EP1603574A1 - Medicament ou alicament associant un saccharide soluble mal absorbe et un antiflatulent de la famille des siloxanes - Google Patents

Medicament ou alicament associant un saccharide soluble mal absorbe et un antiflatulent de la famille des siloxanes

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Publication number
EP1603574A1
EP1603574A1 EP03717376A EP03717376A EP1603574A1 EP 1603574 A1 EP1603574 A1 EP 1603574A1 EP 03717376 A EP03717376 A EP 03717376A EP 03717376 A EP03717376 A EP 03717376A EP 1603574 A1 EP1603574 A1 EP 1603574A1
Authority
EP
European Patent Office
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lactulose
simeticone
antiflatulent
pharmaceutical
saccharide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03717376A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Luc Derre
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Original Assignee
Individual
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose

Definitions

  • Constipation is a common disorder affecting a large number of individuals.
  • constipation is defined by a reduced number of bowel movements, equal to or less than 3 per week. However, be aware that constipation often means hard but daily bowel movements, hard-to-pass stools or incomplete exoneration. Drug treatment for constipation should only be used as an adjunct to diet and diet therapy:
  • laxative drugs are useful or even essential in the most serious cases, such as chronic functional constipation or in special situations (such as preparation for certain radiological examinations).
  • the saccharide most used therapeutically in the treatment of constipation is lactulose.
  • Lactulose administered orally generally in the form of a concentrated solution, passes through the upper parts of the digestive tract (stomach, small intestine) without modification and without absorption.
  • lactulose and related substances are generally considered by gastroenterologists to be "mild” laxatives.
  • lactulose is transformed under the effect of the local saccharolytic bacterial flora into short-chain organic acids (mainly lactic acid, accompanied by small amounts of acetic, formic acids, etc.) and this acidification of the intestinal contents stimulates peristalsis intestinal.
  • short-chain organic acids mainly lactic acid, accompanied by small amounts of acetic, formic acids, etc.
  • a recent communication from the INSERM U 290 team on the occasion of the Francophone Days of Digestive Pathology (March 1998) even specified its mechanism of action at the level of the colon, by demonstrating on 18 healthy volunteers that lactulose causes a tonic contraction prolonged; this motor effect should affect colonic propulsion and therefore explain the laxative effect of lactulose.
  • the lactulose will thus reproduce a "carbohydrate malabsorption syndrome" accompanied by an acceleration of the transit which constitutes the therapeutic effect sought.
  • lactulose The colonic metabolism of lactulose and related substances is unfortunately accompanied by the formation of intestinal gases (essentially hydrogen, but also C0 2 or even methane) which is the cause of the most frequent undesirable effects of lactulose (abdominal discomfort with meteorism and flatulence).
  • BIAM Computerized Automatic Drug Database
  • Methodeorism and “Flatulence” as “certain and frequent” side effects of lactulose.
  • These digestive side effects are also mentioned in The Drug Dictionary.
  • the reference article on lactulose mentions: “In humans, however, there are minor side effects; they are quite frequent and can be observed even at low doses (20 to 40 g I day). These are digestive disorders: diarrhea, sometimes accompanied by abdominal pain, and flatulence.
  • the “breath-test” represents the best objective demonstration of the production of intestinal gases and in particular of H 2 , starting on average 2 hours after ingestion of a single intake of lactulose of 10 g.
  • the undesirable digestive effects of lactulose and related substances appear when the saccharide reaches the level of the ascending colon, that is to say 2 to 3 hours after taking the drug.
  • the administration of symptomatic treatment to combat these undesirable effects is doomed to failure, taking into account the time of action of the antiflatulent product in colonic site, also of the order of 2 to 3 hours.
  • the new composition which is the subject of this patent combines, in defined proportions, a soluble saccharide, little or not absorbed (lactulose, lactitol, trehalose ...) with an antiflatulent with recognized efficacy in order to avoid this type of problem.
  • the advantage of this new composition lies in the fact that the simultaneous taking of the laxative active principle (lactulose, lactitol, trehalose ...) and the antiflatulent active principle will allow them to follow the same digestive transit, the antiflatulent active principle then having a optimal action on gases formed by the fermentation of the laxative active ingredient in the colon.
  • the new composition may be in the form of a drug or “food” (food product favorable to health, also called “functional food”), the new composition then being added to a traditional food (fruit compote, yoghurt, etc.) in order to obtain a "food”.
  • food food product favorable to health, also called “functional food”
  • traditional food fruit compote, yoghurt, etc.
  • the antiflatulent active principle must have the following characteristics: ⁇ possess recognized clinical efficacy in digestive disorders linked to an excess of gas; o do not interfere with the mode of action of the laxative, in particular respect the colonic metabolism and therefore the fermentation phenomenon at the base of the laxative action of the saccharide; • have no constipating effect, which would counteract the action of the laxative;
  • the antiflatulent active principle will be chosen from the chemical family of siloxanes and more particularly from polydimethylsiloxanes (simeticone, dimeticone, etc.).
  • Simeticone belongs to the class of linear polydimethylsiloxanes, widely used in human medicine for many years. It is the compound most used in therapy within the chemical family of siloxanes. Simeticone is dimeticone to which silica gel is added to promote its dispersion in an aqueous medium; simeticone is listed in the American Pharmacopoeia.
  • simeticone or activated dimeticone
  • simeticone works by dispersing and preventing the formation of gas bubbles surrounded by mucus in the gastrointestinal tract. By reducing the size of air bubbles, simeticone allows gases to pass through the gastrointestinal tract to be eliminated there.
  • simeticone also seems to act by promoting intestinal gas absorption.
  • Simeticone is indicated for the treatment of flatulence and abdominal discomfort due to excess gastrointestinal gas.
  • Simeticone is used as an antiflatulent in doses generally ranging from 250 mg to 2 g per day.
  • Simeticone therefore has excellent safety in use and animal toxicological studies have not made it possible to determine its lethal dose, given its large margin of safety. Simeticone is also a food additive considered to be “GRAS” (“Generally Recognized As Safe”).
  • simeticone Another proof of the safety of simeticone is the fact that several drugs based on simeticone are used in the USA in newborns.
  • simeticone does not modify digestive transit.
  • simeticone is a substance with high chemical inertness, thus limiting the risks of drug interactions, but also the risks of disturbing the phenomenon of colonic fermentation at the base of the laxative action of the saccharide.
  • the safety data from simeticone can be transposed to dimeticone.
  • a drug based on dimeticone having as indication “symptomatic treatment of gastralgia and treatment of intestinal meteorism” has a maximum dosage corresponding to a dose of 13.5 g of dimeticone per day, without limitation of the duration of treatment. Also, to take into account the disparities in national legislations and the therapeutic habits of each country, the doses of antiflatulent will be expressed in "range" of doses (with indication of two extreme values) and not in fixed doses,
  • the new pharmaceutical or dietetic composition is characterized in that it combines a soluble saccharide, little or not absorbed by the body and an antiflatulent with the recognized effectiveness of the family of siloxanes, in proportions such as:
  • the final concentration of the saccharide in the new composition is greater than 80% (w / w) for a solid composition or greater than 40% (w / v) for a liquid or semi-liquid composition, in order to limit the volume of the therapeutically effective daily intake (the volume of the therapeutically effective daily intake constituting one of the major obstacles to good compliance with treatment with saccharides);
  • the amount of antiflatulent per 100 g of saccharide in the new composition is between 0.5 g and 100 g, taking into account the usual and maximum dosages of each active ingredient and depending on the desired therapeutic effect.
  • simeticone, dimeticone or any other polydimethylsiloxane which has demonstrated its antiflatulent efficacy and its safety in humans will be used interchangeably.
  • drugs or "alicaments” with essentially laxative aims, devoid of the usual digestive undesirable effects linked to the use of lactulose or related substances - discomfort abdominal with meteorism and flatulence.
  • these drugs or "alicaments” can be used to promote the development of the saccharolytic intestinal flora, considered as the flora "beneficial" to health.
  • drugs or "alicaments” with an essentially antiflatulent aim intended for patients suffering from functional digestive disorders such as functional colopathy or "bowel syndrome"
  • irritable where intestinal gases have now been shown to play a predominant role, generally associated with constipation, prohibiting the use of“ traditional ”therapies such as activated charcoal or clays which cause a slowing of intestinal transit and therefore worsen constipation pre-existing.
  • the drugs manufactured according to the present invention and combining polydimethylsiloxane and soluble saccharide little or not absorbed may claim therapeutic indications of the type "Symptomatic treatment of functional colopathy with constipation".
  • the pharmaceutical or dietetic composition which is the subject of the present invention will be used for the manufacture of medicaments or “alicaments” useful for preventing and / or treating digestive disorders (such as constipation and / or bloating) or for regenerating the intestinal flora or still to treat hepatic encephalopathy.
  • the new composition may be in liquid or semi-liquid form in which the active ingredients are mixed with one or more excipients (emulsifying agents, stabilizers, thickeners - carbomer type 934P - synthetic high molecular weight copolymer of acrylic acid and d 'a polyalkyl sugar-, sodium carmellose -cellulose carboxymethyl ether, sodium salt-, xanthan gum, purified water .10) giving it a form of stabilized emulsion or oral jelly.
  • excipients emulsifying agents, stabilizers, thickeners - carbomer type 934P - synthetic high molecular weight copolymer of acrylic acid and d 'a polyalkyl sugar-, sodium carmellose -cellulose carboxymethyl ether, sodium salt-, xanthan gum, purified water .
  • the new composition may also be in solid form (powder for oral solution, dispersing powder, tablet, etc.) in which the saccharide is provided in crystallized form and the antiflatulent is provided in liquid form using the saccharide as a support or in solid form (simeticone or dimeticone previously fixed on an inert support).
  • compositions associating a soluble saccharide, little or not absorbed may further comprise a or several excipients (preservative, color, flavor %) and / or one or more other active ingredients, for digestive purposes or not.
  • Stabilized liquid pharmaceutical composition for essentially laxative purposes, the formulation of which is as follows: Lactulose (brought in the form of liquid lactulose Ph. Europ) 10 g
  • Excipient purified water, 934P carbomer, sodium carmellose, xanthan gum, flavor 7.3 qs a 15 ml sachet (average dosage: 1 to 3 sachets / day)
  • Stabilized liquid pharmaceutical composition with an essentially antiflatulent aim the formulation of which is:
  • Solid pharmaceutical composition for essentially laxative purposes the formulation of which is: Lactitol (supplied in crystallized form) 10 g Simeticone (supplied in the form of simeticone fixed on an inert support) 250 mg
  • Excipient (flavor .7) qs a sachet of powder for oral solution (average dosage: 1 to 3 sachets / day)
  • Dietary composition intended essentially to promote the development of intestinal flora beneficial to health, the formulation of which is:
  • Apple compote rich in pectin without adding sugar to a 125 g jar (recommended consumption: 2 to 3 jars / day)

Landscapes

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Abstract

Composition nouvelle associant dans des proportions définies un saccharide soluble, mal absorbé par l'organisme (les plus connus étant les disaccharides comme le lactulose, le lactitol, le tréhalose) et un antiflatulent de la famille des siloxanes (les plus connus étant les polydiméthylsiloxanes comme le siméticone, le diméticone), composition présentée sous forme de médicament ou d'alicament, destinée essentiellement au traitement de la constipation sans provoquer les effets indésirables digestifs à type de météorisme et flatulence des saccharides solubles mal absorbés, mais aussi à la régénération de la flore intestinale ainsi qu'au traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs associant ballonnement et constipation. En faisant varier le ratio antiflatulent /saccharide, on préparera pour les faibles ratios des compositions à visée essentiellement laxative et pour les ratios plus élevés des compositions à visée essentiellement antiflatulente. En faisant varier ce ratio au sein des faibles ratios, on préparera des formulations différentes destinées au traitement d'attaque et au traitement d'entretien de la constipation. Enfin, la composition nouvelle pourra comprendre en outre un ou plusieurs excipients et/ou un ou plusieurs autres principes actifs et pourra se présenter sous forme liquide stabilisée ou sous forme solide.

Description

MEDICAMENT OU ALICAMENT ASSOCIANT
UN SACCHARIDE SOLUBLE MAL ABSORBE ET
UN ANTIFLATULENT DE LA FAMILLE DES SILOXANES
DOMAINE TECHNIQUE ( PATHOLOGIE)
La constipation est un trouble fréquent affectant un grand nombre d'individus.
Médicalement, la constipation est définie par un nombre réduit de défécations, égal ou inférieur à 3 par semaine. Cependant, il convient de savoir que les patients entendent par constipation souvent des selles dures mais quotidiennes, des selles difficiles à émettre ou une exonération incomplète. Le traitement médicamenteux de la constipation ne doit être qu'un adjuvant au traitement hygiéno- diététique:
• enrichissement de l'alimentation en fibres végétales et en boissons ;
• conseils d'activité physique et de rééducation de l'exonération.
Cependant, les médicaments laxatifs sont utiles voire indispensables dans les cas les plus sérieux, comme la constipation fonctionnelle chronique ou dans des situations particulières (comme la préparation à certains examens radiologiques).
TECHNIQUES ANTERIEURES ( THERAPEUTIQUES EXISTANTES )
De nombreuses substances laxatives existent sur le marché et la plupart d'entre elles sont connus depuis très longtemps. Elles peuvent être d'origine végétale, minérale ou synthétique. Malheureusement, à long terme, leur usage entraîne souvent des effets délétères (agression de la muqueuse intestinale -en particulier de la muqueuse colique-, ...) qu'il est intéressant d'éliminer.
A cette fin, l'usage relativement récent de saccharides solubles dans l'eau mais mal absorbés par notre organisme au niveau de l'intestin grêle a constitué un progrès indéniable. Dans le cadre de cette invention, comme saccharide soluble, mal absorbé, on utilisera indifféremment des disaccharides de synthèse non absorbés comme le lactulose ou le lactitol ou des disaccharides naturels peu absorbés comme le trehalose ou tout autre saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme
(substances récentes comme les fructo-oligosaccharides, ...).
Sur le plan international, le saccharide le plus utilisé en thérapeutique dans le traitement de la constipation est le lactulose.
La parenté structurale de tous les saccharides à visée laxative et la similitude de leur mode d'action justifient de ne développer ici que ce qui concerne le lactulose et dans une moindre mesure le lactitol, ces deux substances ayant fait l'objet de nombreuses publications. Le lactulose ou 4-O-β-D-galactopyranosyl-D-fructose a été préparé pour la 1θre fois en 1930 et a été proposé dans les années 1960 pour le traitement de la constipation. De nombreuses études toxicologiques, pharmacologiques ou cliniques ont démontré son efficacité et sa sécurité d'emploi. Des spécialités pharmaceutiques ont été commercialisées dans de nombreux pays, généralement sous forme liquide concentrée (sirop dosé à 10 g/ 15 ml).
Son intérêt thérapeutique a justifié son inscription dans les Pharmacopées les plus importantes (américaine, européenne, japonaise ...).
Le lactulose administré par voie orale, généralement sous forme de solution concentrée, traverse sans modification et sans résorption les parties hautes du tube digestif (estomac, intestin grêle).
Le mécanisme d'action laxative du lactulose est original et complexe, mettant en jeu plusieurs processus, ce qui explique que le lactulose et les substances apparentées n'appartiennent pas à une classe distincte de laxatifs mais sont rangés dans la classification internationale des médicaments EPHMRA comme
« autres laxatifs ».
Cependant, le lactulose et les substances apparentées sont généralement considérés par les gastro- entérologues comme des laxatifs « doux ».
Au niveau du colon : « le lactulose augmente l'hydratation et donc le volume du contenu colique par effet osmotique ;
• le lactulose se transforme sous l'effet de la flore bactérienne saccharolytique locale en acides organiques à courte chaîne (principalement acide lactique, accompagné de petites quantités d'acides acétique, formique ....) et cette acidification du contenu intestinal stimule le péristaltisme intestinal. Une communication récente de l'équipe INSERM U 290 à l'occasion des Journées Francophones de Pathologie Digestive (Mars 1998) a même précisé son mécanisme d'action au niveau du colon, en démontrant sur 18 volontaires sains que le lactulose entraîne une contraction tonique prolongée ; cet effet moteur devrait retentir sur la propulsion colique et donc expliquer l'effet laxatif du lactulose.
Au niveau du colon, le lactulose va reproduire ainsi un « syndrome de malabsorption des glucides » accompagné d'une accélération du transit qui constitue l'effet thérapeutique recherché.
Le métabolisme colique du lactulose et des substances apparentées s'accompagne malheureusement de la formation de gaz intestinaux (essentiellement de l'hydrogène, mais aussi du C02 voire du méthane) à l'origine des effets indésirables les plus fréquents du lactulose (inconfort abdominal avec météorisme et flatulence). La BIAM (Banque de données Informatisée Automatique du Médicament) classe « Météorisme » et « Flatulence » comme des effets secondaires « certains et fréquents » du lactulose. Ces effets indésirables digestifs sont également mentionnés dans Le Dictionnaire des Médicaments. De plus, l'article de référence sur le lactulose (réf. 1) mentionne : « Chez l'homme, il y a cependant des effets secondaires sans gravité ; ils sont assez fréquents et peuvent être observés même à des doses faibles (20 à 40 g I jour). Il s'agit de troubles digestifs : diarrhée, parfois accompagnée de douleurs abdominales, et flatulences. ». Ce même article précise que « le lactitol a les mêmes caractéristiques de tolérance que le lactulose ». L'étude clinique qui semble évaluer le plus précisément la tolérance d'un disaccharide de synthèse est l'étude de Goovaerts L et Ravelli GP (réf. 2). Dans cette étude, la tolérance du lactitol est évaluée sur 136 patients : au cours de la 1ère semaine de traitement à la posologie usuelle (20 g / jour), 27,2 % des patients se plaignent de météorisme et/ou de flatulence. Parmi les patients poursuivant le traitement sans diminuer la dose, 27,9 % des patients se plaignent également de météorisme et/ou de flatulence au cours de la 2ème et 3éme semaine de traitement. Par ailleurs, 7 patients (5,1 %) ont arrêté le traitement pour des raisons liées à la tolérance digestive. Cette étude a le mérite d'évaluer la fréquence des effets indésirables digestifs liés à un excès de gaz (plus d'un patient sur 4) et aussi de combattre une « idée reçue » selon laquelle la tolérance digestive des disaccharides de synthèse s'améliorerait au cours du traitement.
Enfin, des publications récentes comparant la tolérance digestive du trehalose et des fructo- oligosaccharides à celle du lactulose concluent à des effets indésirables digestifs de même nature, de même intensité et de même fréquence. En résumé, les substances apparentées au lactulose (lactitol, trehalose, fructo-oligosaccharides ...) présentent les mêmes effets indésirables digestifs dus à la production de gaz intestinaux.
Ces effets indésirables sans gravité ne doivent pas faire oublier que le lactulose et les substances apparentées présentent une toxicité très faible (LD 50 du lactulose = 28 ml / kg de poids) et donc une marge de sécurité importante. Aux USA, le lactitol est d'ailleurs un additif alimentaire considéré comme « GRAS » (« Generally Recognized As Safe »).
Cette production en excès de gaz intestinaux après ingestion orale de lactulose a servi de base à une épreuve portant le nom de « breath-test » ou « test respiratoire à l'hydrogène » utilisée en Exploration Fonctionnelle Digestive comme méthode de diagnostic (mesure du temps nécessaire au lactulose pour parvenir en site colique, c'est à dire mesure du temps de transit oro-caecal) ou en Recherche Clinique comme méthode d'évaluation pour les médicaments antiflatulents (capacité pour un médicament revendiquant un effet antiflatulent à réduire la quantité de H2 expiré mesurée par le « breath-test »). Tous les antiflatulents -le charbon activé, le simeticone, les argiles, les extraits enzymatiques pancréatiques ...- ont subi l'épreuve du « breath-test ». Il faut souligner que dans ce cadre de Recherche Clinique, le lactulose joue un rôle strictement expérimental (le lactulose permettant de reproduire artificiellement la production colique de gaz intestinaux) sans aucune finalité thérapeutique.
Le « breath-test » représente la meilleure démonstration objective de la production de gaz intestinaux et en particulier de H2 , débutant en moyenne 2 heures après ingestion d'une prise unique de lactulose de 10 g.
Ces effets indésirables digestifs sont à l'origine d'une mauvaise observance du traitement, compromettant l'efficacité de celui-ci et entraînant un recours à des thérapeutiques plus onéreuses et ayant souvent un rapport bénéfice - risque moins favorable.
En effet, les effets indésirables digestifs du lactulose et des substances apparentées apparaissent lorsque le saccharide arrive au niveau du colon ascendant, c'est à dire 2 à 3 heures après la prise du médicament. A ce moment, l'administration d'un traitement symptomatique pour lutter contre ces effets indésirables est vouée à l'échec, compte tenu du délai d'action du produit antiflatulent en site colique, également de l'ordre de 2 à 3 heures.
EXPOSE DE L' INVENTION
La composition nouvelle objet du présent brevet associe dans des proportions définies un saccharide soluble, peu ou pas absorbé (lactulose, lactitol, trehalose ...) à un antiflatulent à l'efficacité reconnue afin d'éviter ce type de problème. L'intérêt de cette composition nouvelle réside dans le fait que la prise simultanée du principe actif laxatif (lactulose, lactitol, trehalose ...) et du principe actif antiflatulent leur permettra de suivre le même transit digestif, le principe actif antiflatulent ayant alors une action optimale sur les gaz formés par la fermentation du principe actif laxatif au niveau du colon.
Compte tenu de la pathologie digestive à laquelle elle s'adresse, la nouvelle composition pourra se présenter sous forme de médicament ou d'« alicament » (produit alimentaire favorable à la santé, aussi appelé « aliment fonctionnel »), la composition nouvelle étant alors additionnée à un aliment traditionnel (compote de fruits, yoghourt, ....) afin d'obtenir un « alicament ».
Dans le cadre de l'invention, le principe actif antiflatulent devra présenter les caractéristiques suivantes : © posséder une efficacité clinique reconnue sur les troubles digestifs liés à un excès de gaz ; o ne pas interférer sur le mode d'action du laxatif, en particulier respecter le métabolisme colique et donc le phénomène de fermentation à la base de l'action laxative du saccharide ; • ne pas avoir d'effet constipant, qui contrarierait l'action du laxatif ;
• ne pas être résorbé par la muqueuse digestive, afin de pouvoir atteindre son site d'action (le colon) et jouer ainsi une action optimale dans la lumière intestinale ;
• présenter une grande inertie chimique, évitant les interactions médicamenteuses ;
• bénéficier d'une grande sécurité d'emploi (absence d'effets indésirables) ; • si possible, être accepté comme additif alimentaire.
Pour toutes ces raisons, le principe actif antiflatulent sera choisi dans la famille chimique des siloxanes et plus particulièrement au sein des polydimethylsiloxanes (simeticone, dimeticone ...).
Le simeticone appartient à la classe des polydimethylsiloxanes linéaires, largement utilisés en médecine humaine depuis de nombreuses années. Il s'agit du composé le plus utilisé en thérapeutique au sein de la famille chimique des siloxanes. Le simeticone est du dimeticone auquel on additionne du gel de silice pour favoriser sa dispersion en milieu aqueux ; le simeticone figure à la Pharmacopée américaine.
La parenté structurale du simeticone et du dimeticone et la similitude de leur mode d'action justifient de ne développer ici que ce qui concerne le simeticone, celui-ci ayant fait l'objet de publications plus nombreuses. Le simeticone (ou dimeticone activé) est un agent tensioactif qui agit comme un « anti-mousse ». Il n'est pas résorbé par la muqueuse digestive et son action antimousse locale est visualisée lorsqu'il est utilisé comme préparation à la radiographie, l'échographie ou l'endoscopie du tube digestif.
L'action antimousse du simeticone agit en dispersant et prévenant la formation de bulles de gaz entourés de mucus dans le tractus gastro-intestinal. En réduisant la taille des bulles d'air, le simeticone permet aux gaz de traverser le tractus gastro-intestinal pour y être éliminés.
Au niveau colique, le simeticone semble agir également en favorisant la résorption intestinale des gaz.
Le simeticone est indiqué dans le traitement des flatulences et de l'inconfort abdominal dû à un excès de gaz gastro-intestinaux.
La FDA (Food and Drug Administration) a examiné en 1996 puis en 1999 l'ensemble des principes actifs présentés comme ayant des propriétés antiflatulentes. De cet examen, il ressort que le simeticone est la seule substance à pouvoir revendiquer cette propriété (réf. 3 et 4).
De nombreuses spécialités à base de simeticone sont commercialisées dans de nombreux pays.
Le simeticone est utilisé comme antiflatulent à des doses variant généralement de 250 mg à 2 g par jour.
Aux Etats Unis, pour les médicaments OTC (Over-the-Counter, c'est à dire vendus librement au public) à base de simeticone, la dose journalière maximale est de 500 mg (au Canada, 640 mg). En revanche, pour les médicaments à base de simeticone prescrits par le Corps Médical, il n'y a pas de limite pour la dose journalière.
Le simeticone a donc une excellente sécurité d'emploi et les études toxicologiques animales n'ont pas permis de déterminer sa dose létale, tant sa marge de sécurité est grande. Le simeticone est également un additif alimentaire considéré comme « GRAS » (« Generally Recognized As Safe »).
Une autre preuve de la sécurité d'emploi du simeticone est le fait que plusieurs médicaments à base de simeticone sont utilisés aux USA chez le nouveau-né.
Par ailleurs, le simeticone ne modifie pas le transit digestif.
Enfin, le simeticone est une substance présentant une grande inertie chimique limitant ainsi les risques d'interactions médicamenteuses, mais aussi les risques de perturbation du phénomène de fermentation colique à la base de l'action laxative du saccharide.
Les données de sécurité du simeticone sont transposables au dimeticone.
En France, un médicament à base de dimeticone ayant comme indication « traitement symptomatique des gastralgies et traitement du météorisme intestinal » a une posologie maximale correspondant à une prise de 13,5 g de dimeticone par jour, sans limitation de la durée du traitement. Aussi, pour tenir compte des disparités des législations nationales et des habitudes thérapeutiques de chaque pays, les doses d'antiflatulent seront exprimées en « fourchette » de doses (avec indication de deux valeurs extrêmes) et non en doses fixes,
Ainsi, la composition pharmaceutique ou diététique nouvelle est caractérisée en ce qu'elle associe un saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme et un antiflatulent à l'efficacité reconnue de la famille des siloxanes, dans des proportions telles que :
• la concentration finale du saccharide dans la composition nouvelle est supérieure à 80 % (p/p) pour une composition solide ou supérieure à 40 % (p/v) pour une composition liquide ou semi-liquide, afin de limiter le volume de la prise quotidienne thérapeutiquement efficace (le volume de la prise quotidienne thérapeutiquement efficace constituant l'un des obstacles majeurs à la bonne observance du traitement par les saccharides) ;
• la quantité d'antiflatulent pour 100 g de saccharide dans la composition nouvelle est comprise entre 0,5 g et 100 g, compte tenu des posologies usuelles et maximales de chaque principe actif et en fonction de l'effet thérapeutique recherché.
Dans le cadre de l'invention, on utilisera indifféremment du simeticone, du dimeticone ou tout autre polydiméthylsiloxane ayant démontré son efficacité antiflatulente et sa sécurité chez l'Homme.
MEILLEURE MANIERE DE REALISER L'INVENTION
En faisant varier le ratio des quantités Antiflatulent (simeticone, dimeticone ...) / Saccharide (lactulose, lactitol, trehalose ...) à l'intérieur d'une fourchette allant de 0,5:100 à 100:100 -ratio exprimé en gramme d'Antiflatulent par gramme de Saccharide-, on préparera dans le cadre de la présente invention :
• pour les faibles ratios (par exemple entre 0,5:100 et 7:100), des médicaments ou « alicaments » à visée essentiellement laxative, dénués des effets indésirables digestifs habituels liés à l'usage du lactulose ou des substances apparentées -inconfort abdominal avec météorisme et flatulence-. De même, ces médicaments ou « alicaments » pourront être utilisés pour favoriser le développement de la flore intestinale saccharolytique, considérée comme la flore « bénéfique » à la santé.
• pour les ratios plus élevés (par exemple entre 7:100 et 100:100), des médicaments ou « alicaments » à visée essentiellement antiflatulente destinés aux patients souffrant de troubles fonctionnels digestifs (à type de colopathie fonctionnelle ou « syndrome de l'intestin irritable » où il est maintenant démontré que les gaz intestinaux jouent un rôle prépondérant, généralement associés à une constipation, interdisant le recours à des thérapeutiques « traditionnelles » comme le charbon activé ou les argiles qui provoquent un ralentissement du transit intestinal et donc aggravent la constipation préexistante). Dans ce cadre, les médicaments fabriqués selon la présente invention et associant polydiméthylsiloxane et saccharide soluble peu ou pas absorbé pourront revendiquer des indications thérapeutiques du type « traitement symptomatique de la colopathie fonctionnelle avec constipation ».
Au sein des faibles ratios, en faisant varier le ratio Antiflatulent / Saccharide à l'intérieur de la « fourchette » allant de 0,5:100 à 7:100, on préparera des formulations différentes destinées soit au « traitement d'attaque », soit au « traitement d'entretien » de la constipation, la posologie du principe actif laxatif et la fréquence de ses effets indésirables digestifs évoluant généralement en cours de traitement. Par exemple, on préparera deux formulations différentes dans lesquelles la quantité de simeticone est de 2,5 g à 7 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au « traitement d'attaque » de la constipation et de 0,5 g à 2,5 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au « traitement d'entretien » de la constipation.
POSSIBILITES D' APPLICATION INDUSTRIELLE
La composition pharmaceutique ou diététique objet de la présente invention sera utilisée pour la fabrication de médicaments ou d'« alicaments » utiles pour prévenir et/ou traiter les troubles digestifs (à type de constipation et/ou ballonnement) ou pour régénérer la flore intestinale ou encore pour traiter Pencéphalopathie hépatique.
La composition nouvelle pourra se présenter sous forme liquide ou semi-liquide dans laquelle les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs excipients (agents émulsifiants, stabilisants, épaississants -type carbomere 934P -copolymère synthétique de haut poids moléculaire de l'acide acrylique et d'un polyalkyl sucre-, carmellose sodique -cellulose carboxyméthyl élher, sel de sodium-, gomme xanthane, eau purifiée ....) lui conférant une forme d'émulsion stabilisée ou de gelée orale.
La composition nouvelle pourra se présenter aussi sous forme solide (poudre pour solution buvable, poudre à disperser, comprimé ...) dans laquelle le saccharide est apporté sous forme cristallisée et l'antiflatulent est apporté sous forme liquide en utilisant le saccharide comme support ou sous forme solide (simeticone ou dimeticone préalablement fixé sur un support inerte).
Enfin, les compositions pharmaceutiques ou diététiques associant un saccharide soluble, peu ou pas absorbé (lactulose, lactitol, trehalose ...) à un antiflatulent aux propriétés reconnues de la famille des siloxanes (simeticone, dimeticone ...) pourront comprendre en outre un ou plusieurs excipients (conservateur, colorant, arôme ...) et/ou un ou plusieurs autres principes actifs, à visée digestive ou non.
Exemples de médicaments ou « alicaments » fabriqués selon la présente invention :
Composition pharmaceutique liquide stabilisée à visée essentiellement laxative dont la formulation est la suivante : Lactulose (apporté sous forme de lactulose liquide Ph. Europ) 10 g
Simeticone (apporté sous forme d'émulsion à 30% USP) 250 mg
Excipient (eau purifiée, carbomere 934P, carmellose sodique, gomme xanthane, arôme...) qsp un sachet de 15 ml (posologie moyenne : 1 à 3 sachets /jour)
Composition pharmaceutique liquide stabilisée à visée essentiellement antiflatulente dont la formulation est :
Simeticone (apporté sous forme d'émulsion à 30% USP) 400 mg
Lactulose (apporté sous forme de lactulose liquide Ph. Europ) 5 g Excipient (eau purifiée, carbomere 934P, carmellose sodique, gomme xanthane, arôme...) qsp une dose-mesure de 10 ml (posologie moyenne : 2 à 3 doses-mesures /jour)
Composition pharmaceutique solide à visée essentiellement laxative dont la formulation est : Lactitol (apporté sous forme cristallisé) 10 g Simeticone (apporté sous forme de simeticone fixé sur support inerte) 250 mg
Excipient (arôme ....) qsp un sachet de poudre pour solution buvable (posologie moyenne : 1 à 3 sachets /jour)
Composition diététique destinée essentiellement à favoriser le développement de la flore intestinale bénéfique pour la santé dont la formulation est :
Lactitol 5 g
Simeticone 50 mg
Compote de pomme riche en pectine sans addition de sucre qsp un pot de 125 g (consommation recommandée : 2 à 3 pots /jour)
Bibliographie :
1. Prat F, Lambert R : Le lactulose. Gastroenterol Clin Biol, 1990 ; 14 : 567-575
2. Goovaerts L, Ravelli GP : Lactitol for the treatment of chronic constipation. Acta Ther., 1993 ; 19 : 61-71
3. Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services, Fédéral Register / Vol. 61, No. 44 / March 5, 1996 / Rules and Régulations / 21 CFR Part 332 / Antiflatulent Drug Products for
Over-the-Counter Human Use ; Final Rule / page 8835-8839.
4. Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services, Fédéral Register / April 1, 1999 / Rules and Régulations / 21 CFR Ch. I Part 332 / Antiflatulent Drug Products for Over-the-Counter Human Use / page 228-229.

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition pharmaceutique ou diététique nouvelle, caractérisée en ce qu'elle associe un saccharide soluble, peu ou pas absorbé par l'organisme et un antiflatulent de la famille chimique des siloxanes, dans des proportions telles que :
• la concentration finale du saccharide dans la composition nouvelle est supérieure à 80 % (p/p) pour une composition solide ou supérieure à 40 % (p/v) pour une composition liquide ou semi- liquide ;
• la quantité d'antiflatulent pour 100 g de saccharide dans la composition nouvelle est comprise entre 0,5 g et 100 g.
2) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est choisi parmi les disaccharides comme le lactulose, le lactitol, le trehalose ... ou les fructo-oligosaccharides, ainsi que leurs dérivés thérapeutiquement acceptables (hydrates, ...) ou encore un mélange de lactulose - trehalose ou un mélange de lactulose - fructo- oligosaccharides.
3) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 dans laquelle l'antiflatulent de la famille des siloxanes est un polydiméthylsiloxane ayant démontré son efficacité antiflatulente et sa sécurité chez l'Homme, comme le simeticone, le dimeticone ou un mélange de ceux-ci.
4) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 présentée sous forme liquide ou semi-liquide dans laquelle les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs excipient (agents émulsifiants, stabilisants, épaississants -type carbomere 434P, carmellose sodique, gomme xanthane -, eau purifiée ....) lui conférant une forme d'émulsion stabilisée ou de gelée orale.
5) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 présentée sous forme solide (poudre pour solution buvable, poudre à disperser, comprimé ...) dans laquelle le saccharide est apporté sous forme cristallisée et l'antiflatulent est apporté sous forme liquide en utilisant le saccharide comme support ou sous forme solide (par exemple, simeticone ou dimeticone préalablement fixé sur un support inerte).
6) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 contenant en outre un ou plusieurs excipients (conservateur, colorant, arôme ....), lui conférant une bonne acceptabilité.
7) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 contenant en outre un ou plusieurs autres principes actifs.
8) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est du lactulose ou un dérivé thérapeutiquement acceptable (hydrate, ...) et l'antiflatulent est du simeticone.
9) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 8 dans laquelle le ratio des quantités simeticone / lactulose (exprimé en g de simeticone par g de lactulose) est compris entre 0,5:100 et 100:100, préférentiellement entre 0,5:100 et 7:100 pour le traitement de la constipation et entre 7:100 et 100:100 pour le traitement des ballonnements avec constipation.
10) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 8 dans laquelle la quantité de simeticone est de 2,5 g pour 100 g de lactulose.
11) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 9 présentée sous deux formulations différentes dans lesquelles la quantité de simeticone est de 2,5 g à 7 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au « traitement d'attaque » de la constipation et de 0,5 g à 2,5 g pour 100 g de lactulose pour la formulation destinée au « traitement d'entretien » de la constipation.
12) Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 dans laquelle le saccharide soluble peu ou pas absorbé est du lactitol ou un dérivé thérapeutiquement acceptable (hydrate, ...) et l'antiflatulent est du simeticone, le ratio des quantités simeticone / lactitol (exprimé en g de simeticone par g de lactitol) étant compris entre 0,5:100 et 100:100, préférentiellement entre 0,5:100 et 7:100 pour le traitement de la constipation et entre 7:100 et 100:100 pour le traitement des ballonnements avec constipation.
13) Composition diététique selon la revendication 1 destinée à être additionnée à un aliment traditionnel (compote de fruits, yoghourt ...) et dans laquelle le saccharide peu ou pas absorbé est choisi parmi le lactulose, le lactitol, le trehalose, les fructo-oligosaccharides ainsi que leurs dérivés acceptables en alimentation humaine (hydrates, ...) ou encore un mélange de lactulose - trehalose ou un mélange de lactulose - fructo-oligosaccharides et l'antiflatulent est du simeticone ou du dimeticone.
14) Utilisation d'une composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour la fabrication de médicaments et/ou d'« alicaments » utiles pour prévenir et/ou traiter les troubles digestifs (à type de constipation et/ou ballonnement) ou pour régénérer la flore intestinale ou encore pour traiter l'encéphalopathie hépatique.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006001199A1 (de) * 2006-01-10 2007-07-12 Medicoforum Gmbh Fixe Kombination von Substanzen unter Beigabe von Entschäumern zum Einsatz als Darmspüllösung und/oder Laxans
DE102012024434A1 (de) 2012-12-14 2014-06-18 Regalismons S.A. Verstärkung der entschäumenden Wirkung von Polysiloxanen, zugehöriger Zusammensetzungen und Lösungen
RU2555349C2 (ru) * 2013-08-22 2015-07-10 Открытое акционерное общество "АВВА РУС" Способ получения фармацевтической эмульсии лактулозы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI73121C (fi) * 1985-08-08 1987-09-10 Valio Meijerien Vaextbefraemjande foder och tillsatsaemne foer anvaendning daeri.
EP0478837B1 (fr) * 1990-10-04 1995-01-25 Laevosan-Gesellschaft m.b.H. Préparation de lactulose et son procédé de fabrication
JP3022699B2 (ja) * 1993-02-02 2000-03-21 森永乳業株式会社 ラクチュロース無水物の製造法
US5418220A (en) * 1994-03-08 1995-05-23 Schmidt; Alfred Method for treating constipation using dimethicone
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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See references of WO2004078182A1 *

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