EP1556158A1 - Verfahren zur herstellung pulverförmiger wirkstoff-formulierungen mit kompressiblen fluiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung pulverförmiger wirkstoff-formulierungen mit kompressiblen fluiden

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Publication number
EP1556158A1
EP1556158A1 EP03809268A EP03809268A EP1556158A1 EP 1556158 A1 EP1556158 A1 EP 1556158A1 EP 03809268 A EP03809268 A EP 03809268A EP 03809268 A EP03809268 A EP 03809268A EP 1556158 A1 EP1556158 A1 EP 1556158A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
dispersion
active
weight
solid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03809268A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Klinksiek
Lars Obendorf
Rainer Bellinghausen
Marcus Eichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of EP1556158A1 publication Critical patent/EP1556158A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/003—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic followed by coating of the granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • B01J2/04—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a gaseous medium

Definitions

  • the ner driving is a new type of dispersion process for the production of fine particles
  • Active substance particles using CO 2 and for the production of emulsions from highly viscous oils are Active substance particles using CO 2 and for the production of emulsions from highly viscous oils.
  • the ner driving is a further development of the melt dispersion as described in the German patent application with the file number 10 151 392.5.
  • melt dispersion a solid suspension is heated above the melting point of the suspension, then emulsified in fine particles and then rapidly cooled, so that a fine, amorphous dispersion is formed.
  • Emulsification possible at lower temperatures, so more gentle on the product. This effect is probably due to the fact that the compressible fluid dissolves in the active ingredient, the melting temperature is reduced and the viscosity of the melt is reduced.
  • the CO 2 -based ner driving is therefore a conceivable alternative for temperature-sensitive substances for which conventional melt dispersion cannot be used.
  • the supercritical fluid acts as an antisolvent and the particles are generated by precipitation / crystallization from a substance solution (gas anti-solvent, Precipitation with a compressed Fluid Antsolvent, solution enhanced dispersion of solids),
  • the supercritical fluid is a solvent and the particles form when the fluid is released into a container (RESS),
  • the supercritical fluid is dissolved in substance melts or suspensions and fine particles are formed when the substance-fluid mixture is released into a container (Particle Generation from Gas Saturated Solution, Continuous Powder Coating Spraying Process, Concentrated Powder Forni).
  • the mode of operation of the processes can be attributed to phenomena such as solvent properties of the compressed or supercritical fluids, lowering of melting points, lowering of viscosity, increased diffusion and mass transfer coefficients etc. Since there are usually combinations of the phenomena, the processes cannot always be clearly categorized.
  • Marr and Gamse (Chem. Eng. Proc. 2000, 39, 19-28) provide a general overview of the use of supercritical fluids in industrial processes. Bungert et al. Go into the production of microparticles with compressed gases. (Chem. Ing. Tech. 1997, 69, 298-311).
  • a solid is melted under the gas pressure of a compressible fluid that dissolves in the solid and expanded into a spray tower via a nozzle.
  • the micronization takes place through the explosion effect of the compressible fluid dissolved in the melt.
  • the size of the active ingredient particles is in the range of 10 ⁇ m.
  • a solid is first melted individually and then dispersed in supercritical fluids. The micronization also takes place by relaxing in a spray tower.
  • the individual active ingredient particles being encased by a layer of coating material E), in particular polyvinyl alcohol, in particular in an amorphous state 20 and having an average diameter in the range of at most 1 ⁇ m.
  • a layer of coating material E in particular polyvinyl alcohol, in particular in an amorphous state 20 and having an average diameter in the range of at most 1 ⁇ m.
  • the powdered active substance formulations according to the invention can be prepared by adding 25 a) at least one active substance A) which is solid at room temperature, at least one
  • wrapping material E in particular polyvinyl alcohol, optionally in a mixture with other wrapping material E) and optionally additives C),
  • Drying preferably spray drying or freeze drying, particularly preferably spray drying.
  • powdered active substance formulations according to the invention are very well suited for the application of the active substances contained therein.
  • An amorphous state in the sense of the invention is understood here to mean that no phase change is discernible in the analysis by means of DSC or that essentially no crystal structure results from X-ray diffraction studies.
  • Suitable fluids D) for the purposes of the invention are, in particular, fluids selected from the group consisting of hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms, in particular methane, ethane, propane, butane, pentane, n-hexane, i-hexane, carbon dioxide, freons, nitrogen, noble gases , gaseous oxides, for example N 2 O, CO 2 , ammonia, alcohols with 1 to 4
  • C atoms in particular methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, halogenated hydrocarbons or mixtures of the aforementioned substances.
  • the powdered active ingredient formulations according to the invention are considerably more stable than the structurally most similar, known preparations which are accessible by melt dispersion. are in which the individual particles are not encapsulated.
  • the stability of the formulations according to the invention is also unexpected because it was expected that the polyvinyl alcohol layer would dissolve in water and the active ingredient A) would then recrystallize. Contrary to expectations, this effect does not occur.
  • the powdered active substance preparations according to the invention are also notable for a number of advantages.
  • the proportion of active ingredient is very high in comparison to corresponding previously known formulations. This means that a small amount of formulation is sufficient to achieve the desired one
  • the powdered active substance formulations according to the invention can be redispersed without problems before use and the bioavailability of the active components is maintained at the high level achieved after production. Finally, it is favorable that the thermal stress on the active ingredients A) in the preparation of the formulations is even lower than in the process described in DE 10 151 392.5.
  • Active substances A) which are contained in the powdered formulations according to the invention are pharmaceuticals which are solid at room temperature (25 ° C.)
  • Active substances Active substances, agrochemical active substances, vitamins, carotenoids and flavors in question.
  • carotenoids examples include the known, accessible, natural or synthetic representatives of this class of compounds, for example carotene, lycopene, bixin, zeaxanthin, ctryptoxanthin, citranaxanthin, lutein, canthaxanthin,
  • the technically available representatives, such as ß-carotene, canthaxanthin, ß-apo-8'-carotenal, ß-apo-8'-carotenic acid esters are particularly preferred.
  • Retinoids for example all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and the esters and amides of this acid, can also be used. Compounds of this type that can be used are described by DL Newton, WR Henderson and MB Sporn in Cancer Research 40, 3413-3425.
  • active pharmaceutical ingredients A) include ibuprofen, clotrimazole, fluconazole, indoxacarb, acetylsalicylic acid and ciprofloxazine.
  • agrochemical active ingredients A are understood to mean all substances customary for plant treatment, the melting point of which is above 20 ° C. Fungicides, bactericides, insecticides, acaricides, nematicides, molluscicides, herbicides and plant growth regulators are preferably mentioned.
  • fungicides are:
  • Tebuconazole Tebuconazole, tecloftalam, tecnazen, tetraconazole, thiabendazole, thicyofen, thiophanate-methyl, thiram, tolclophos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxide, trichlamid, tricyclazole, triflumizol, trifazorolitone, trifoxorinol, trifoxorinol, trifoxorinol, trifoxorinol
  • insecticides examples include acaricides and nematicides.
  • Mecarbam Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyde, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Mpnocrotophos,
  • Tebufenozide Tebufenpyrad
  • Tebupirimiphos Teflubenzuron
  • Tefluthrin Temefos
  • Terbam Tetrachlorvmphos
  • Thiacloprid Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Tliiofanox, Thiomethon, Thuringieninin, Tralomhrhrinin, Tralomhrinin
  • Triarathen Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin.
  • molluscicides are metaldehyde and methiocarb.
  • herbicides examples are:
  • Anilides e.g. Diflufenican and Propanil; Aryl carboxylic acids, e.g. Dichloropicolinic acid, dicamba and picloram; Aryloxyalkanoic acids, e.g. 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroxypyr, MCPA, MCPP and triclopyr; Aryloxy-phenoxy-alkanoic acid esters, e.g. Diclofop-methyl, fenoxaprop-ethyl, haloxyfop-methyl and quizalofop-ethyl; Azinones, e.g. Chloridazon and norflurazon; Carbamates, e.g.
  • Ureas e.g. Chlorotoluron, diuron, fluometuron, isoproturon, linuron and methazthiazuron;
  • Hydroxylamines e.g. Alloxydim, clethodim, cycloxydim, sethoxydim and tralkoxydim;
  • Imidazolinones e.g. Imazethapyr, hnazametha- benz, imazapyr and imazaquin;
  • Nitriles e.g. Bromoxyml, dichlobenil and
  • Oxyacetamides such as mefenacet
  • Sulfonylureas such as amidosul- furon, bensulfuron-methyl, chlorimuron-ethyl, chlorosulfuron, cinosulfuron, metsulfuron-methyl, nicosulfuron, primisulfuron, pyrazosulfuron-ethyl, thifensulfuron-methyl, triasulfuron and tribenuron-methyl
  • Thiol carbamates such as butylates, cycloates, dialates, EPTC, esprocarb, molinates, prosulfocarb and triallates
  • Triazines such as atrazine, cyanazine, simazine, simetryne, terbutryne and terbutylazine;
  • Triazinones e.g. Hexazinone, metamitron and metribuzin; Others, such as Aminotriazole, Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate and Tridiphane.
  • Others such as Aminotriazole, Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate and Tridiphane.
  • Chlorcholine chloride and ethephon are examples of plant growth regulators.
  • Suitable dispersants B) for the purposes of the invention are all customary nonionic, anionic, cationic and zwitterionic substances with the desired surface-active properties, which are usually used in such preparations. These substances also include reaction products of fatty acids, fatty acid esters, fatty alcohols, fatty amines, alkylphenols or alkyl arylphenols with ethylene oxide and / or propylene oxide, and also their sulfuric acid esters, phosphoric acid monoesters and phosphoric acid di-esters, as well as reaction products of ethylene oxide with propylene oxide Alkyl sulfonates, alkyl sulfates, aryl sulfates, tetra-alkyl-ammonium halides, trialkylaryl-ammonium halides.
  • the dispersants B) can be used individually or in a mixture. Reaction products of castor oil with ethylene oxide in a molar ratio of 1:20 to 1:60, reaction products of C6-C20 alcohols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:50, reaction products of fatty amines with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 2 may be mentioned as preferred to 1:20, reaction products of 1 mol of phenol with 2 to 3 mol of styrene and 10 to 50 mol of ethylene oxide, Reaction products of Cg-Ci 2-alkylphenols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:30, alkyl glycosides, Cg-Cig-alkylbenzene-sulfonic acid salts, such as calcium, monoethanolammonium, di-ethanolammonium and tri-ethanolammonium salts ,
  • non-ionic dispersants B are the products known under the names Pluronic® PE 10 100 and Pluronic® F 68 (from BASF) and Atlox® 4913 (from Uniqema). Tristyrylphenyl ethoxylates are also suitable.
  • dispersants B examples include copolymers
  • Ethylene oxide and propylene oxide reaction products of tristyrylphenol with ethylene oxide and / or propylene oxide, such as tristyrylphenol ethoxylate with an average of 24 ethylene oxide groups, tristyrylphenol ethoxylate with an average of 54 ethylene oxide groups or tristyrylphenol ethoxylate propoxylate with an average of 6 ethylene oxide and 8 propylene oxide groups , further phosphated or sulfated
  • Tristyrylphenol ethoxylates such as phosphated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups, sulfated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups or ammonium salt of phosphated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups, and also lipoids, such as phospholipid sodium Glycolate or lecithin, and also liguinsulfonates.
  • substances with wetting agent properties can also be used.
  • Shell material E) in the sense of the invention are in particular polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, saccharides, preferably glucose, oligomeric saccharides, in particular disaccharides, particularly preferably cane sugar, or polysaccharides.
  • polyvinyl alcohol means both water-soluble polymerization products of vinyl alcohol and water-soluble, partially saponified polymers of vinyl acetate.
  • Polyvinyl alcohol with an average molecular weight (number average) of 10,000 to 200,000 is preferred.
  • Clariant product known under the trade name Mowiol® 3-83.
  • a partially saponified polyvinyl acetate with an average molecular weight (number average) of 13,000 to 130,000 and an acetate group content of between 1 and 28%.
  • polyvinyl alcohols obtained by partial saponification of polyvinyl acetate with a degree of hydrolysis of 72 to 99 mol% and a viscosity of 2 to 40 mPa.s, particularly preferably between 3 and 18 mPa.s, measured on a 4 % aqueous solution at 20 ° C. Both individual partially saponified polyvinyl acetates and mixtures can be considered.
  • additives C which may be included in the inventive formulations, are penetration enhancers, defoamers, antifreeze agents, preservatives, dyes, redispersing, disintegrating agents, inert 'filler materials and film-forming substances in question.
  • R represents straight-chain or branched alkyl having 4 to 20 carbon atoms
  • AO stands for an ethylene oxide residue, a propylene oxide residue, a butylene oxide residue or for mixtures of ethylene oxide and propylene oxide residues and
  • n stands for numbers from 2 to 30.
  • a particularly preferred group of penetration requirements are alkanol alkoxylates of the formula
  • n stands for numbers from 2 to 20.
  • CH 3 p stands for numbers from 1 to 10
  • q stands for numbers from 1 to 10.
  • EO stands for -CH 2 -CH 2 -O-
  • CH 3 r stands for numbers from 1 to 10
  • s stands for numbers from 1 to 10.
  • alkanol alkoxylates of the formula CH 3 - (CH2) t-CH2-O - (- CH 2 -CH2-O-) u -H (Id) in which
  • u stands for numbers from 6 to 17.
  • R preferably for butyl, i-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl, n-octyl, i-octyl, 2-ethyl-hexyl, nonyl, i-nonyl, decyl, n -Dodecyl, i-dodecyl, lauryl, myristyl, i-tridecyl, trimethyl-nonyl, palmityl, stearyl or eicosyl.
  • alkanol alkoxylate of the formula (Ic) is 2-ethylhexyl alkoxylate of the formula
  • EO stands for -CH 2 -CH 2 -O-
  • alkanol alkoxylates of the formula (Id) are compounds of this formula in which
  • u stands for numbers from 7 to 9.
  • the above formulas generally define the alkanol alkoxylates. These substances are mixtures of substances of the specified type with different chain lengths. Average values are therefore calculated for the lidices, which can also deviate from whole numbers.
  • Examples include alkanol alkoxylate of the formula (Id), in which
  • u stands for the average value 8.4.
  • alkanol alkoxylates of the formulas given are generally known or can be prepared by known methods (cf. WO 98-35 553 A1,
  • Defoamers are all substances which can normally be used for this purpose in agrochemical compositions. Silicone oils and magnesium stearate are preferred.
  • Cold stabilizers are all substances which can normally be used for this purpose in agrochemical compositions. Examples include urea, glycerin and propylene glycol. All substances that can normally be used for this purpose in agrochemical compositions of this type are suitable as preservatives. Examples include Preventol® (Bayer AG) and Proxel®.
  • PLURONIC® F 68 Oxirane, methyl, block polymer with oxirane
  • PREVENTOL® D2 B enzylhemiformal
  • PROXEL®GXL 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one
  • SOPROPHOR® FLK Polyethylene glycol mono [tris ( ⁇ -methyl) phenyl] ether phosphate potassium salt.
  • Suitable dyes are all substances which can normally be used for this purpose in agrochemical compositions. Titanium dioxide may be mentioned as an example,
  • redispersants are all substances which can normally be used for this purpose in solid agrochemical compositions. Surfactants, swelling agents and sugar are preferred. Lactose, urea, polyethylene glycol and tetramethylolpropane may be mentioned as examples.
  • Suitable so-called disintegrants are substances which are suitable for accelerating the disintegration of the powder formulations according to the invention when mixed with water. Salts such as sodium chloride and potassium chloride are preferred.
  • Inert fillers are all commonly used for this purpose e.g. substances which can be used in agrochemical compositions and which do not function as thickeners. Inorganic particles, such as carbonates, silicates and oxides, and also organic substances, such as urea-foam aldehyde condensates, are preferred. Examples include kaolin, rutile, silicon dioxide, so-called highly disperse
  • Water-soluble substances that are usually used for this purpose in active substance formulations are suitable as film-forming substances.
  • Gelatin, water-soluble starch and water-soluble copolymers of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone are preferred.
  • the content of the individual components in the powdered active ingredient formulations can be varied within a substantial range. So that is
  • solid active ingredients A) preferably from 10 to 50% by weight, preferably from 15 to 40% by weight, of dispersant B) preferably from 5 to 50% by weight, preferably from 7.5 to 40% by weight,
  • shell material E in particular polyvinyl alcohol, preferably from 10 to 30% by weight, preferably from 15 'to 30% by weight and
  • additives C preferably from 0 to 50% by weight, preferably from 0 to 40% by weight.
  • the powdered active substance formulations according to the invention consist of a large number of individual particles containing active substance and dispersing agent, which are surrounded by a shell made of shell material E), in particular of polyvinyl alcohol.
  • the shell can also contain other water-soluble, film-forming substances.
  • the particles are in the amorphous state and have an average diameter in the nanometer range. The average particle diameter
  • (Number average) of the particles is preferably 10 to 1000 nm, preferably 40 to 500 nm.
  • step (a) is carried out in particular by suspending finely divided, optionally pre-ground active ingredient A) and dispersing agent B) and optionally additives C) in water with stirring. It is generally carried out at a temperature of 10 ° C to 30 ° C, preferably at room temperature.
  • step (b) of the process the resulting suspension is mixed with a compressible fluid D) under pressure.
  • the process is preferably carried out at a pressure of 50,000 to 500,000 hPa, preferably 70,000 to 300,000 hPa.
  • the temperature can correspond to the temperature of the suspension preparation from step (a) of the process, or else can be chosen higher or lower.
  • step (c) of the method is that the solid components used in forming the disperse phase liquid supply and an emulsion is formed, in which the components tröpfchenfb 'RMIG in the water phase dispersed are.
  • the procedure is generally carried out at a temperature below the melting point (under normal conditions) of the particular active substance, in the case of active substance mixtures of the solid having the highest melting point, preferably at a temperature of 40 ° C. to 220 ° C., preferably 50 ° C. to 220 ° C.
  • the mixture is preferably heated so quickly that an emulsion is only briefly present. In the short term this means, for example, in the range of a few milliseconds.
  • step (d) of the process according to the invention e.g. with the help of a jet disperser or other high pressure homogenizer or one
  • Homogenizer based on the rotor / stator principle, homogenized in such a way that a finely divided dispersion is created.
  • the homogenization in the homogenizer or jet disperser is generally carried out at a temperature of 40 ° C to 220 ° C.
  • the pressure is generally applied to the homogenizer, preferably at a pressure difference of 40,000 hPabis 1,600,000 hPa, particularly preferably from 50,000 bPa to 1,000,000 hPa.
  • the very fine-particle dispersion produced is encapsulated in step e) for encapsulation with an aqueous solution of the coating material E), preferably in a container. concentration of 10 to 50 wt .-%, preferably with polyvinyl alcohol, optionally with additives C).
  • step e) of the method according to the invention the dispersion from step d) is suddenly expanded, as a result of which the compressible fluid D) escapes and contributes to the tearing of the particles formed, and preferably at the same time, preferably spray drying with a dry gas, in particular with dry air or inert gas, particularly preferably subjected to nitrogen or an inert gas.
  • the temperature can be varied within a wide range. Preferably carried out at a drying gas inlet temperature of 100 ° C to 200 ° C, more preferably from 120 ° C to 180 ° C, 'and a drying gas outlet temperature of 50 ° C to 100 ° C, preferably from 60 ° C to 90 ° C ,
  • step d) To remove the water contained in step d) by freeze-drying. This method is expediently used when the active compounds are unstable at higher temperatures.
  • Both spray drying and freeze drying preferably work in such a way that only a very low residual moisture remains in the powder formulation. In general, it is dried until the residual moisture is below
  • Residual moisture here means a content of volatile compounds such as
  • step d) If polyvinyl alcohol is already added as additive C) in step a) when carrying out the process according to the invention, it is not necessary to add this capsule-forming shell material E) in step d).
  • Another object of the invention is therefore an alternative method for
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise.
  • a new apparatus is preferably used to carry out the method according to the invention
  • a pump which is suitable for introducing a compressible fluid D) under pressure into a pressure-resistant container provided with an agitator, which is connected via a pump suitable for generating pressure to a heat exchanger to which a jet disperser or homogenizer is connected which leads a pipe which can be closed by a valve back into the container and from which a pipe leads to a metering pump and, if appropriate, is connected to a mixing container and a spray dryer is connected to the pipeline leading therefrom.
  • FIG. 1 Equipment suitable for the process is shown in FIG. 1.
  • FIG. 1 In this figure:
  • valve 7 cooler in the cooling circuit
  • the heat exchanger 4 is a device that is fast
  • the jet disperser 5 is constructed in such a way that the incoming emulsion is dispersed through a nozzle.
  • the fineness of the dispersion produced depends on the homogenization pressure and the nozzle used. The smaller the nozzle bore, the finer the dispersion obtained. In general, nozzles are used whose bores are between 0.1 and 1 mm, preferably between 0.2 and 0.7 mm.
  • the pump 9 is a metering device which is connected to the pipeline leading away from the cooling circuit. An additional mixing tank with agitator can also be installed at this point in the apparatus.
  • the spray dryer 10 is a device of this type, which is designed in such a way that the dispersion can be expanded and thus the compressible fluid D) can escape, and that the water can be extracted from the aqueous solution entering.
  • the spray dryer can also be replaced by a freeze dryer.
  • the procedure is in particular that in the first step one or more solid active ingredients A) with a crystalline structure and, if appropriate, additives C) in a one-piece state in container 2 in a mixture of water and Dispersant B) suspended.
  • the components can be put together in the pre-ground state. Alternatively, however, it is also possible to comminute the components after mixing using a rotor / stator disperser, a colloid mill or a bead mill.
  • a compressible fluid D is added to the container 2 under pressure under pressure.
  • the dispersion produced in this way is conveyed by the pump 3 via the heat exchanger 4 into the downstream jet disperser 5.
  • the pump also has the task of building up the necessary dispersion pressure.
  • the dispersion in the heat exchanger 4 is quickly heated to a temperature above the melting point of the solid phase, so that an emulsion is formed for a short time. This is then homogenized in fine particles in the jet disperser 5 and cooled immediately after passage through the jet disperser in the cooling circuit system 7/8. To keep the cooling time as short as possible, the dispersion is passed into the cooler 7 and recirculated with the pump 8 at about ten times the pumping current based on the dispersion stream leaving the disperser. Through the cooling loop, quenching ensures that the emulsion cools down in a period of milliseconds and the active substance particles solidify amorphously.
  • an aqueous solution of polyvinyl alcohol and optionally further coating materials and / or other additives C) is added to the dispersion of amorphous particles via the metering pump 9.
  • aqueous solution of polyvinyl alcohol and optionally further coating materials and / or other additives C is added to the dispersion of amorphous particles via the metering pump 9.
  • the pre-stabilized solution is then immediately introduced into the spray dryer 10 and expanded, where the compressible fluid D) escapes and the
  • Dispersion is removed from the water and the active ingredient particles are encapsulated by the enveloping material.
  • a free-flowing powder is created in each case.
  • the particle size depends on the atomization conditions in the jet disperser.
  • a partial flow is removed between the jet disperser 5 and the cooling circuit 7/8 and returned to the container 2 via the valve 6.
  • This circulation system makes it possible to homogenize the dispersion several times over the jet disperser. In the circular mode of operation, the
  • the powder formulations according to the invention are stable even after prolonged storage. They can be converted into homogeneous spray liquids by stirring them into water. These spray liquids are used within the application area of application by customary known methods, for example by spraying, pouring or injecting. It is also possible to granulate the powders, process them into tablets, pastes or other dosage forms.
  • the application rate of the powder formulations according to the invention can be varied within a substantial range. It depends on the active ingredients A) present and on their content in the formulations.
  • Active ingredients A can be applied in a particularly advantageous manner with the aid of the powder formulations according to the invention.
  • the active ingredients contained are easily bio-available xmd develop a biological effectiveness that is significantly better than that of conventional formulations in which the active components are in a crystalline state.
  • FIG. 1 The invention is explained in more detail below using FIG. 1 as an example.
  • Example 2 In a container 2, 2.8 kg of a suspension consisting of
  • capsule material 21.6 parts by weight of capsule material (25% by weight dissolution of Mowiol® 3-83 polyvinyl alcohol from Clariant in water),

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Abstract

Es werden pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen beschrieben, die aus mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens einem Dispergiermittel B) Polyvinylalkohol sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen C) bestehen, wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Polyvinylalkohol umhüllt sind, in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nanometer-Bereich aufweisen. Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Formulierungen unter Einsatz kompressibler Fluide und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Wirkstoff sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Herstellungsverfahrens beschrieben.

Description

Nerfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
Das Nerfahren ist ein neuartiges Dispergierverfahren zur Herstellung von feinteiligen
Wirkstoffpartikeln unter Einsatz von CO2 und zur Herstellung von Emulsionen aus hochviskosen Ölen.
Das Nerfahren ist eine Weiterent icklung der Schmelzedispergierung, wie sie in der Deutschen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 10 151 392.5 beschrieben ist.
Bei der Schmelzedispergierung wird eine Feststoff-Suspension oberhalb des Schmelzpunktes der Suspension erhitzt, anschließend feinteilig emulgiert und danach rasch abgekühlt, so dass eine feinteilige, amorphe Dispersion entsteht.
Bei der Dispersionsherstellung mit kompressiblen Fluiden ist das Aufschmelzen und
Emulgieren bei niedrigeren Temperaturen möglich, also produktschonender. Zurückzuführen ist dieser Effekt vermutlich darauf, dass das kompressible Fluid sich im Wirkstoff löst, die Schmelztemperatur herabsetzt und die Viskosität der Schmelze erniedrigt.
Das CO2 basierte Nerfahren ist daher für temperaturempfindliche Substanzen, bei denen die herkömmliche Schmelzedispergierung nicht einsetzbar ist, eine denkbare Alternative.
Durch den Einsatz von CO2 gelingt es ferner, hochviskose Öle feinteilig -zu-emul- gieren. Ursache ist vermutlich die Eignung von kompressiblen Fluiden als Lösungsmittel für das Öl, so dass die hohe Viskosität reduziert wird.
Aus der Literatur (z.B. Chem. Eng. Proc. 2000, 39, 19-28, Chem. Ing. Tech. 1997, 69, 298-311) sind eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung feiner Partikel mit kompressiblen Fluiden bekannt. Im wesentlichen wird zwischen Verfahrensgruppen unterschieden, bei denen
1. das überkritische Fluid als Antisolvent wirkt und die Partikelerzeugung durch Fällung/Kristallisation aus einer Substanzlösung erfolgt (Gas Anti Solvent, Precipitation with a compressed Fluid Antsolvent, Solution enhanced Dispersion of Solids),
2. das überkritische Fluid Lösungsmittel ist und die Partikel beim Entspannen des Fluides in einen Behälter entstehen (RESS),
3. das überkritische Fluid in Substanzschmelzen oder Suspensionen gelöst wird und beim Entspannen des Substanz-Fluid-Gemisches in einen Behälter fein- teilige Partikel entstehen (Particle Generation from Gas Saturated Solution, Continous Powder Coating Spraying Process, Concentrated Powder Forni).
Die Wirkungsweise der Verfahren kann auf Phänomene wie Lösungsmitteleigenschaften der komprimierten bzw. überkritischen Fluide, Absenken von Schmelzpunkten, Viskositätserniedrigung, erhöhte Diffusions- und Stoffübergangskoeffi- zienten etc. zurückgeführt werden. Da meist Kombinationen der Phänomene vorliegen, lassen sich die Verfahren nicht immer eindeutig kategorisieren. Marr und Gamse (Chem. Eng. Proc. 2000, 39, 19-28) geben einen allgemeinen Überblick zur Nutzung von überkritischen Fluiden in industriellen Prozessen. Auf die Herstellung von Mikropartikeln mit komprimierten Gasen gehen Bungert et al. (Chem. Ing. Tech. 1997, 69, 298-311) ein.
Beim PGSS- Verfahren (ER 744 992 AI) wird ein Feststoff unter dem Gasdruck eines kompressiblen Fluids, das sich im Feststoff löst, aufgeschmolzen und über eine Düse in einen Sprühturm entspannt. Die Mikronisierung erfolgt durch die Εxplosionswir- kung des in der Schmelze gelösten, kompressiblen Fluids. Die Größe der Wirkstoffpartikel liegt im Bereich von 10 μm. Beim Verfahren nach Mura (ER 661 091 AI) wird ein Feststoff zunächst einzeln aufgeschmolzen und anschließend in überkritischen Fluiden dispergiert. Die Mikronisie- rung erfolgt ebenfalls über das Entspannen in einen Sprühturm.
Beim Verfahren nach Odell (US 05 487965) wird zunächst eine Suspension von Feststoffpartikeln in einer Trägerflüssigkeit erzeugt. Diese Suspension wird nun ihrerseits in einem überkritischen Fluid dispergiert und anschließend für die Mikro- nisierung entspannt.
10
Es wurden nun neue, pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen gefunden, die aus
mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), mindestens einem Dispergiermittel B), 15. - Hüllmaterial E) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen C)
bestehen, wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Hüllmaterial E) insbesondere Polyvinylalkohol umhüllt sind, insbesondere in amorphem Zustand 20 vorliegen und einen mittleren Durchmesser im Bereich von maximal 1 μm aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass sich die erfmdungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen herstellen lassen, indem man 25 a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), mindestens ein
Dispergiermittel B) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) insbesondere bei
Raumtemperatur in wässriger Phase suspendiert,
30 b) der dabei entstehenden Suspension mindestens ein kompressibles Fluid D) im überkritischen Zustand unter Druck hinzusetzt, c) die in b) entstehende Mischung soweit aufheizt, dass die darin enthaltenen festen Komponenten verflüssigen,
d) die anfallende Dispersion homogenisiert und dann eine wässrige Lösung von
Hüllmaterial E), insbesondere von Polyvinylalkohol, gegebenenfalls im Gemisch mit anderem Hüllmaterial E) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) zugibt,
e) die Dispersion schlagartig entspannt und, insbesondere gleichzeitig, einer
Trocknung, bevorzugt einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung, besonders bevorzugt einer Sprühtrocknung unterwirft.
Schließlich wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen, pulverformigen Wirkstoff- Formulierungen sehr gut zur Applikation der darin enthaltenen Wirkstoffe geeignet sind.
Unter amorphem Zustand im Sinne der Erfindung wird hier verstanden, dass bei der Analyse mittels DSC keine Phasenumwandlung erkennbar ist oder sich aus Röntgen- beugungsuntersuchungen im wesentlichen keine Kristallstruktur ergibt.
Geeignete Fluide D) im Sinne der Erfindung sind insbesondere Fluide ausgewählt aus der Gruppe Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere Methan, Ethan, Propan, Butan, Pentan, n-Hexan, i-Hexan, Kohlendioxid, Freone, Stickstoff, Edelgase, gasförmige Oxide, z.B. N2O, CO2, Ammoniak, Alkohole mit 1 bis 4
C-Atomen, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, halo- genierte Kohlenwasserstoffe oder Mischungen der vorgenannten Stoffe.
Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, dass die erfϊndungsgemäßen, pulver- formigen Wirkstoff-Formulierungen wesentlich stabiler sind als die konstitutionell ähnlichsten, vorbekannten Zubereitungen, die durch Schmelzedispergierung zugäng- lich sind, in denen die einzelnen Partikel aber nicht eingekapselt sind. Unerwartet ist die Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen auch deshalb, weil damit zu rechnen war, dass sich die Polyvinylalkohol-Schicht in Wasser löst und der Wirkstoff A) dann rekristallisiert. Im Gegensatz zu den Erwartungen tritt dieser Effekt aber nicht ein.
Die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Zubereitungen zeichnen sich außerdem durch eine Reihe von Vorteilen aus. So ist der Wirkstoffanteil im Vergleich zu entsprechenden vorbekannten Formulierungen sehr hoch. Das bedeutet, dass bereits eine geringe Menge an Formulierung ausreicht, um das gewünschte
Quantum an aktiver Komponente zu applizieren. Vorteilhaft ist auch, dass sich die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen vor der Anwendung problemlos wieder dispergieren lassen und die Bioverfügbarkeit der aktiven Komponenten auf dem nach der Herstellung erreichten, hohen Niveau erhalten bleibt. Günstig ist schließlich, dass die thermische Belastung der Wirkstoffe A) bei der Herstellung der Formulierungen noch niedriger ist als in dem in DE 10 151 392.5 beschriebenen Verfahren ist.
Als Wirkstoffe A), die in den erfindungsgemäßen, pulverförmigen Formulierungen enthalten sind, kommen jeweils bei Raumtemperatur (25 °C) feste pharmazeutische
Wirkstoffe, agrochemische Wirkstoffe, Vitamine, Carotinoide und Aromen in Frage.
Beispiele für verwendbare Carotinoide sind die bekannten, zugänglichen, natürlichen oder synthetischen Vertreter dieser Verbindungsklasse, beispielsweise Carotin, Lycopin, Bixin, Zeaxanthin, Ctryptoxanthin, Citranaxanthin, Lutein, Canthaxanthin,
Astaxanthin, ß-Apo-4'-Carotinal, ß-Apo-8'-Carotinal, ß-Apo-12'-Carotin, ß-Apo-8'- Carotinsäure sowie Ester von hydroxy- oder carboxyhaltigen Verbindungen dieser Gruppe, beispielsweise niedere Alkylester; vorzugsweise Methyl- und Ethylester. Besonders bevorzugt sind die technisch erhältlichen Vertreter, wie ß- Carotin, Canthaxanthin, ß-Apo-8'-Carotinal, ß-Apo-8'-Carotinsäureester. Ebenfalls verwendbar sind Retinoide, beispielsweise All-Trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und die Ester und Amide dieser Säure. Verwendbare Verbindungen dieser Art sind beschrieben von D.L. Newton, W.R. Henderson und M.B. Sporn in Cancer Research 40, 3413-3425.
Als Beispiele für pharmazeutische Wirkstoffe A) seien Ibuprofen, Clotrimazol, Fluconazol, Indoxacarb, Acetylsalicylsäure und Ciprofloxazin genannt.
Unter agrochemischen Wirkstoffe A) sind im vorliegenden Zusammenhang alle zur Pflanzenbehandlung üblichen Substanzen zu verstehen, deren Schmelzpunkt oberhalb von 20°C liegt. Vorzugsweise genannt seien Fungizide, Bakterizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Molluskizide, Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren.
Als Beispiele für Fungizide seien genannt:
2-Anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidin; 2',6'-Dibromo-2-methyl-4,-trifluoro- methoxy-4'-trifluoromethyl-l,3-thiazol-5-carboxanilid; 2,6-Dichloro-N-(4-trifluoro- methylbenzyl)-benzamid; (E)-2-Methoximino-N-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)-acet- amid; 8-Hydroxychinolinsulfat; Methyl-(E)-2- {2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4- yloxy]-phenyl}-3-methoxyacrylat; Methyl-(E)-methoximino[alpha-(o-tolyloxy)-o- tolyl]-acetat; 2-Phenylphenol (OPP), Ampropylfos, Anilazin, Azaconazol, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate, Calciumpolysulfid, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Chinomethionat (Quinomethionat), Chloroneb, Chloropicrin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Cufraneb,
Cymoxanil, Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid,
Dichlorophen, Diclobutrazol, Dichlofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodine, Drazoxolon, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazol, Fenarimol, Fenbuconazole, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fentinacetat, Fentin- hydroxyd, Ferbam, Ferimzone, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromide, Fluquincona- zole, Flusilazole, Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alumimum,
Fthalide, Fuberidazol, Furalaxyl, Furmecyclox, Fenhexamid, Guazatine,
Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,
Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprobenfos (IBP), Iprodion, Isoprothiolan,
Iprovalicarb,
Kasugamycin, Mancopper, Mancozeb, Maneb, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol,
Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metsulfovax, Myclobutanil,
Nickeldimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol,
Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin,
Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propiconazole, Propineb, Pyra- zophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon,
Quintozen (PCNB), Quinoxyfen,
Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetraconazol, Thiabendazol, Thicyofen, Thio- phanat-methyl, Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Trifloxystro- bin,
Validamycin A, Vinclozolin,
Zineb, Ziram,
2-[2-(l-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyρropyl]-2,4-dihydro-[l,2,4]- triazol-3-thion
3-(l-[2-(4-[2-Chlorphenoxy)-5-fluorpyrimid-6-yloxy)-phenyl]-l-(methoximino)- methyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin und
2-(2-[6-(3-Chlor-2-methyl-phenoxy)-5:fluor-pyrimid-4-yloxy]-phenyl)-2-methox- imino-N-methyl-acetamid. . Als Beispiele für Bakterizide seien genannt:
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Tecloftalam.
Als Beispiele für Insektizide, Akarizide und Nematizide seien genannt:
Abamectin, Acephat, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, 4-Bromo-2-(4-chlorphenyl)-l-(ethoxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-lH-pyrrole-3- carbonitrile, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Betacyfluthrin, Bifentl rin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloetho- carb, Chloretoxyfos, Chlorfluazuron, Chlormephos, N-[(6-Chloro-3-pyridinyl)- methyl]-N'-cyano-N-methyl-ethanimidamide, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Cis-
Resmethrin, Clocythrin, Clofentezin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypemiethrin, Cyromazin,
Deltamethrin, Demeton-M, Demeton-S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos, Dicliphos, Dicrotophos, Diethion, Difluben- zuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion,
Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethofenprox, Ethoprophos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenvalerate, Fipronil, Fluazuron, Flucyclo- xuron, Flucythrinat, Flufenoxuron, Flufenprox, Fluvalinate, Fonophos, Formothion, Fosthiazat, Fubfenprox, Furathiocarb,
HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox,
Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathion, Ivermectin,
Lambda-cyhalothrin, Lufenuron,
Mecarbam, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Mpnocrotophos,
Moxidectin, Naled, NC 184, Nitenpyram, ■ Oxamyl, Oxydeprofos,
Permethrin, Phosalon, Phosmet, Phosphamidon, Pirimicarb, Profenophos, Prome- carb, Propaphos, Propoxur, Prothiophos, Prothoat, Pymetrozin, Pyrachlophos, Pyri- daphenthion, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen,
Quinalphos,
Salithion, Sebufos, Silafluofen, Sulfotep,
Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Teme- phos, Terbam, Tetrachlorvmphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Tliiofanox, Thiomethon, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin,
Triarathen, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin.
Als Beispiele für Molluskizide seien Metaldehyd und Methiocarb genannt.
Als Beispiele für Herbizide seien genannt:
Anilide, wie z.B. Diflufenican und Propanil; Arylcarbonsäuren, wie z.B. Dichlor- picolinsäure, Dicamba und Picloram; Aryloxyalkansäuren, wie z.B. 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, Fluroxypyr, MCPA, MCPP und Triclopyr; Aryloxy-phenoxy-alkan- säureester, wie z.B. Diclofop-methyl, Fenoxaprop-ethyl, Haloxyfop-methyl und Qui- zalofop-ethyl; Azinone, wie z.B. Chloridazon und Norflurazon; Carbamate, wie z.B. Chlorpropham, Desmedipham, Phenmedipham und Propham; Chloracetanilide, wie z.B. Alachlor, Metazachlor, Pretilachlor und Propachlor; Dinitroaniline, wie z.B. Oryzalin, Pendimethalin und Trifluralin; Diphenylether, wie z.B. Acifluorfen,
Bifenox, Fluoroglycofen, Fomesafen, Halosafen, Lactofen und Oxyfluorfen; Harnstoffe, wie z.B. Chlortoluron, Diuron, Fluometuron, Isoproturon, Linuron und Metha- benzthiazuron; Hydroxylamine, wie z.B. Alloxydim, Clethodim, Cycloxydim, Sethoxydim und Tralkoxydim; Imidazolinone, wie z.B. Imazethapyr, hnazametha- benz, Imazapyr und Imazaquin; Nitrile, wie z.B. Bromoxyml, Dichlobenil und
Ioxynil; Oxyacetamide, wie z.B. Mefenacet; Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Amidosul- furon, Bensulfuron-methyl, Chlorimuron-ethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron, Metsul- furon-methyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Pyrazosulfuron-ethyl, Thifensulfuron- methyl, Triasulfuron und Tribenuron-methyl; Thiolcarbamate, wie z.B. Butylate, Cycloate, Diallate, EPTC, Esprocarb, Molinate, Prosulfocarb und Triallate; Triazine, wie z.B. Atrazin, Cyanazin, Simazin, Simetryne, Terbutryne und Terbutylazin;
Triazinone, wie z.B. Hexazinon, Metamitron und Metribuzin; Sonstige, wie z.B. Aminotriazol, Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomazone, Clopyralid, Difen- zoquat, Dithiopyr, Ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Iso- xaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate und Tridiphane. Desweiteren seien 4-Amino-N-(l , 1 -dimethylethyl)-4,5-dihydro-3-(l -metylethyl)-5-oxo- 1H-1 ,2,4- triazole-1-carboxamide und Benzoesäure,2-((((4,5-dihdydro-4-methyl-5-oxo-3- propoxy- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-,methylester genannt.
Als Beispiele für Pflanzenwuchsregulatoren seien Chlorcholinchlorid und Ethephon genannt.
Als Dispergiermittel B) kommen im Sinne der Erfindung alle üblichen nichtiono- genen, anionischen, kationischen und zwitterionischen Stoffe mit den gewünschten oberflächenaktiven Eigenschaften in Frage, die üblicherweise in derartigen Zuberei- tungen eingesetzt werden. Zu diesen Stoffen gehören Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettalkoholen, Fettaminen, Alkylphenolen oder Alkyl- arylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, sowie deren Schwefelsäureester, Phosphorsäure-mono-ester und Phosphorsäure-di-ester, ferner Umsetzungsprodukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid, weiterhin Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Tetra-alkyl-ammoniumhalogenide, Trialkylaryl-ammonirunhalogenide . und Alkyla in-sulfonate. Die Dispergiermittel B) können einzeln oder auch in Mischung eingesetzt werden. Vorzugsweise genannt seien Umsetzungsprodukte von Rizinusöl mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1:20 bis 1:60, Umsetzungsprodukte von C6-C20-Al oholen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1:5 bis 1:50, Umsetzungspro- dukte von Fettaminen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1:2 bis 1:20, Umsetzungsprodukte von 1 Mol Phenol mit 2 bis 3 Mol Styrol und 10 bis 50 Mol Ethylenoxid, Umsetzungsprodukte von Cg-Ci 2-Alkylphenolen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1:5 bis 1:30, Alkylglykoside, Cg-Cig-Alkylbenzol-sulfonsäuresalze, wie z.B. Calcium-, Monoethanolammonium-, Di-ethanolammonium- und Tri-ethanolammo- nium-Salze.
Als Beispiele für nicht-ionische Dispergiermittel B) seien die unter den Bezeichnungen Pluronic® PE 10 100 und Pluronic® F 68 (Fa. BASF) und Atlox® 4913 (Fa. Uniqema) bekannten Produkte genannt. Ferner infrage kommen Tristyryl-phenyl- ethoxylate. Als Beispiele für anionische Dispergiermittel B) seien das unter der Bezeichnimg Baykanol SL (= Kondensationsprodukt von sulfoniertem Ditolylether mit Formaldehyd) im Handel befindliche Produkt der Bayer AG genannt sowie phosphatierte oder sulfatierte Tristyryl-phenol-ethoxylate, wobei Soprophor® FLK und Soprophor® 4D 384 (Fa. Rhodia) speziell genannt seien.
Beispielhaft genannt als Dispergiermittel B) seien außerdem Copolymerisate aus
Ethylenoxid und Propylenoxid, Umsetzungsprodukte von Tristyrylphenol mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, wie Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 24 Ethylenoxid-Gruppen, Tristyrylphenolethoxylat mit durchschnittlich 54 Ethylen- oxid-Gruppen oder Tristyrylphenol-ethoxylät-propoxylat mit durchschnittlich 6 Ethylenoxid- und 8 Propylenoxid-Gruppen, weiterhin phosphatierte oder sulfatierte
Tristyrylphenol-ethoxylate, wie phosphatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, sulfatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen oder Ammonium-Salz von phosphatiertem Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, ferner Lipoide, wie Phospholipid-Natrium-Glycolat oder Lecithin, und auch Liguinsulfo- nate. Darüber hinaus kommen auch Stoffe mit Netzmittel-Eigenschaften in Betracht. Vorzugsweise genannt seien Alkylphenol-ethoxylate, Dialkyl-sulfosuccinate, wie Di-isooctyl-sulfosuccinat-Natrium, Laurylethersulfate und Polyoxyethylen-sorbitan- Fettsäureester. Hülhnaterial E) im Sinne der Erfindung sind insbesondere Polyvinylalkohol, Poly- vinylpyrrolidon, Saccharide, bevorzugt Traubenzucker, oligomere Sacchariden, insbesondere Disaccharide, besonders bevorzugt Rohrzucker, oder Polysaccharide.
Unter dem Begriff "Polyvinylalkohol" sind im vorliegenden Fall sowohl wasserlösliche Polymerisationsprodukte des Vinylalkohols als auch wasserlösliche, teilverseifte Polymerisate des Vinylacetats zu verstehen. Bevorzugt ist Polyvinylalkohol mit einem mittleren Molekulargewicht (Zahlenmittel) von 10 000 bis 200 000.
Als Beispiel genannt sei das unter dem Handelsnamen Mowiol® 3-83 bekannte Produkt der Fa. Clariant. Bevorzugt ist außerdem ein teilverseiftes Polyvinylacetat mit einem mittleren Molekulargewicht (Zahlenmittel) von 13 000 bis 130 000 einem Acetatgruppen-Anteil zwischen 1 und 28 %.
Im Falle von Mowiol® 3-83 haben die angegebenen Zahlen die folgenden Bedeutungen: 3 beschreibt die Viskosität einer 4 %-igen wässrigen Lösung bei 20°C in mPa.s, 83 gibt den Verseifungsgrad in mol-% an.
Im vorliegenden Fall besonders gut verwendbar sind durch Teilverseifung von Poly- vinylacetat erhaltene Polyvinylalkohole mit einem Hydrolysegrad von 72 bis 99 mol-% und einer Viskosität von 2 bis 40 mPa.s, besonders bevorzugt zwischen 3 und 18 mPa.s, gemessen an einer 4 %-igen, wässrigen Lösung bei 20°C. In Betracht kommen dabei sowohl einzelne dieser teilverseiften Polyvinylacetate als auch Gemische.
Als Zusatzstoffe C), die in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten sein können, kommen Penetrationsförderer, Entschäumer, Kältestabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Redispergiermittel, Sprengmittel, inerte' Füllmaterialien und filmbildende Stoffe in Frage.
Als Penetrationsforderer kommen im vorliegenden Zusammenhang alle diejenigen
Substanzen in Betracht, die üblicherweise eingesetzt werden, um das Eindringen von agrochemischen Wirkstoffen in Pflanzen zu verbessern. Bevorzugt sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-AO)mH (I) in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
AO für einen Ethylenoxid-Rest, einen Propylenoxid-Rest, einen Butylenoxid-Rest oder für Gemische aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Resten steht und
m für Zahlen von 2 bis 30 steht.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsforderem sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-EO-)n-H (Ia) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-O- steht und
n für Zahlen von 2 bis 20 steht.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsforderem sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-EO-)p-(-PO-)q-H (Ib) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-O- steht,
PO für CH— CH-O — steht5
CH3 p für Zahlen von 1 bis 10 steht und
q für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsforderem sind Alkanol- Alkoxylate der Formel
R-O-(-PO-)r-(EO-)s-H (Ic) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-O- steht,
PO für CH— CH-O — stehtj
CH3 r für Zahlen von 1 bis 10 steht und
s für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsforderem sind Alkanol- Alkoxylate der Formel CH3-(CH2)t-CH2-O-(-CH2-CH2-O-)u-H (Id) in welcher
für Zahlen von 8 bis 13 steht
und
u für Zahlen von 6 bis 17 steht.
In den zuvor angegebenen Formeln steht
R vorzugsweise für Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, n-Octyl, i-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, Nonyl, i-Nonyl, Decyl, n-Dodecyl, i-Dodecyl, Lauryl, Myristyl, i-Tridecyl, Trimethyl-nonyl, Palmityl, Stearyl oder Eicosyl.
Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (Ic) sei 2-Ethyl-hexyl-alkoxylat der Formel
CH3— CH— CHs-CH— CH-CHrO— (PO)8-(EO)B-H
I (J-C_i) C*H* in welcher
EO für -CH2-CH2-O- steht,
PO für — CH -CH-O— steht und
2 I CH3 die Zahlen 8 und 6 Durchschnittswerte darstellen. Besonders bevorzugte Alkanol-Alkoxylate der Formel (Id) sind Verbindungen dieser Formel, in denen
t für Zahlen von 9 bis 12 steht und
u für Zahlen von 7 bis 9 steht.
Die Alkanol-Alkoxylate sind durch die obigen Formeln allgemein definiert. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Gemische von Stoffen des angegebenen Typs mit unterschiedlichen Kettenlängen. Für die Lidices errechnen sich deshalb Durchschnittswerte, die auch von ganzen Zahlen abweichen können.
Beispielhaft genannt sei Alkanol-Alkoxylat der Formel (Id), in welcher
t für den Durchschnittswert 10,5 steht und
u für den Durchschnittswert 8,4 steht.
Die Alkanol-Alkoxylate der angegebenen Formeln sind grandsätzlich bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. WO 98-35 553 AI,
WO 00-35 278 AI und EP 0 681 865 AI).
Als Entschäumer kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht. Bevorzugt sind Silikonöle und Magne- siumstearat.
Als Kältestabilisatoren kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe in Frage. Beispielhaft genannt seien Harnstoff, Glycerin und Propylenglykol. Als Konservierungsmittel kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln dieses Typs einsetzbaren Substanzen in Frage. Als Beispiele genannt seien Preventol® (Fa. Bayer AG) und Proxel®.
Die chemische Bezeichnung der vorgenannten Handelsprodukte ist:
ATLOX® 4913:
2-Propenoic-acid, 2-Methyl-, Blockcopolymer mit α-Methyl-Ω-hydroxypoly(oxy-
1,2-ethanediyl) und Methyl-2-methyl2-propenoate,
PLURONIC® 10100:
Oxirane, Methyl-, Blockpolymer mit Oxiran,
PLURONIC® F 68: Oxirane, Methyl-, Blockpolymer mit Oxiran,
PREVENTOL® D2: B enzylhemiformal,
PROXEL®GXL: l,2-Benzisothiazol-3(2H)-on,
SOPROPHOR® 3D384:
Polyethylene-glycol-mono[tris(α-methylberizyl)phenyl]ether-sulfat-ammoniumsalz,
SOPROPHOR® FLK: Polyethylen-glycol-mono[tris(α-methyl)phenyl]ether-phoshat-kaliumsalz.
Als Farbstoffe kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Frage. Beispielhaft genannt seien Titandioxid,
Farbruß, Zinkoxid und Blaupigmente sowie Permanentrot FGR. Als Redispergiermittel kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in festen agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht. Bevorzugt sind Tenside, Quellmittel und Zucker. Beispielhaft genannt seien Lactose, Harnstoff, Polyethylen- glykol und Tetramethylolpropan.
Als sogenannte Sprengmittel kommen Substanzen in Frage, die geeignet sind, den Zerfall der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen beim Vermengen mit Wasser zu beschleunigen. Bevorzugt sind Salze wie Natriumchlorid und Kaliumchlorid.
Als inerte Füllmaterialien kommen alle üblicherweise für diesen Zweck z.B. in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht, die nicht als Verdickungs- mittel fungieren. Bevorzugt sind anorganische Partikel, wie Carbonate, Silikate und Oxide, sowie auch organische Substanzen, wie Harnstoff-Foimaldehyd-Kondensate. Beispielhaft erwähnt seien Kaolin, Rutil, Siliziumdioxid, sogenannte hochdisperse
Kieselsäure, Kieselgele sowie natürliche und synthetische Silikate, außerdem Talkum.
Als filmbildende Stoffe kommen üblicherweise für diesen Zweck in Wirkstoff-For- mulierungen eingesetzte, wasserlösliche Substanzen in Frage. Bevorzugt sind Gelatine, wasserlösliche Stärke sowie wasserlösliche Copolymere von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon.
Der Gehalt an den einzelnen Komponenten kann in den pulverförmigen Wirkstoff- Formulierungen innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. So beträgt die
Konzentration
an festen Wirkstoffen A) bevorzugt von 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 40 Gew.-%, an Dispergiermittel B) bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 7,5 bis 40 Gew.-%,
an Hüllmaterial E), insbesondere an Polyvinylalkohol, bevorzugt von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 15'bis 30 Gew.-% und
an Zusatzstoffen C) bevorzugt von 0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 0 bis 40 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen bestehen aus einer Vielzahl von einzelnen Wirkstoff- und dispergiennittelhaltigen Partikeln, die von einer Hülle aus Hüllmaterial E), insbesondere aus Polyvinylalkohol umgeben sind. Dabei kann die Hülle auch zusätzlich andere wasserlösliche, filmbildende Substanzen enthalten. Die Partikel liegen im amorphen Zustand vor und weisen einen mittleren Durchmesser im Nanometer-B ereich auf. Der mittlere Teilchendurchmesser
(Zahlenmittel) der Partikel beträgt bevorzugt 10 bis 1000 nm, vorzugsweise 40 bis 500 nm.
Der mittlere Durchmesser der Hüllen aus Hüllmaterial E), insbesondere der Poly- vinylalkohol-Hüllen (= Kapseln) beträgt bevorzugt 5 bis 500 μm, besonders bevorzugt 10 bis 150 μm.
Bei der Diurchführung des Verfahrens geht man im Schritt (a) insbesondere so vor, dass man feinteiligen, gegebenenfalls vorgemahlenen Wirkstoff A) sowie Disper- giermittel B) und gegebenenfalls Zusatzstoffe C) unter Rühren in Wasser suspendiert. Dabei arbeitet man im allgemeinen bei einer Temperatur von 10°C bis 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Der Begriff feinteilig bedeutet hier, dass eine mittlere Korngröße des Wirkstoffs A) mit einem Durchmesser von maximal 50 μm angewendet wird. Die entstandene Suspension wird im folgenden Schritt (b) des Verfahrens unter Druck mit einem kompressiblem Fluid D) versetzt. Dabei arbeitet man bevorzugt bei einem Druck von 50.000 bis 500.000 hPa, vorzugsweise von 70.000 bis 300.000 hPa. Die Temperatur kann bei diesem Vorgang der Temperatur der Suspensionsher- Stellung aus Schritt (a) des Verfahrens entsprechen, als auch höherer oder niedriger gewählt werden.
Die im Schritt b) entstandene Mischung wird im Schritt (c) des Verfahrens so weit erhitzt, dass die eingesetzten festen Komponenten, die die disperse Phase bilden ver- flüssigen und sich eine Emulsion bildet, in der die Komponenten tröpfchenfb'rmig in der Wasserphase verteilt sind. Dabei arbeitet man im allgemeinen bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes (bei Normalbedingungen) des jeweiligen Wirkstoffes, bei Wirkstoffmischungen des Feststoffes mit dem höchsten Schmelzpunkt, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C bis 220°C, vorzugsweise 50°C bis 220°C. Das Aufheizen der Mischung erfolgt vorzugsweise so schnell, dass nur kurzfristig eine Emulsion vorliegt. Kurzfristig heißt hier z.B. im Bereich einiger Millisekunden.
Die anfallende Emulsion (= Dispersion von tröpfchenformiger Schmelze in der Wasserphase) wird im Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens zunächst, z.B. mit Hilfe eines Strahldispergators oder anderen Hochdruckhomogenisators oder eines
Homogenisators nach dem Rotor/Stator-Prinzip, so homogenisiert, dass eine feintei- lige Dispersion entsteht. Die Homogenisierung im Homogenisator oder Strahl- dispergator erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 40°C bis 220°C.
Bei der Durchführung der Homogenisierung in Schritt d) arbeitet man im allgemeinen unter einer Druckdifferenz am Homogenisator, vorzugsweise bei einer Druckdifferenz von 40.000 hPabis 1.600.000 hPa, besonders bevorzugt von 50.000 bPa bis 1.000.000 hPa.
Anschließend wird die hergestellte, sehr feinteilige Dispersion in Schritt e) zur Ein- kapselung mit einer wässrigen Lösung des Hüllmaterials E), bevorzugt in einer Kon- zentration von 10 bis 50 Gew.-%, bevorzugt mit Polyvinylalkohol, gegebenenfalls mit Zusatzstoffen C) versetzt.
Im Schritt e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Dispersion aus Schritt d) schlagartig entspannt, wodurch das kompressible Fluid D) entweicht und zum Zerreißen der entstehenden Partikel beiträgt, und bevorzugt gleichzeitig einer Sprühtrocknung mit einem Trockengas, insbesondere mit trockener Luft oder Inertgas, besonders bevorzugt mit Stickstoff oder einem Edelgas unterworfen.
Bei der Sprühtrocknung kann die Temperatur innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Bevorzugt arbeitet man bei einer Trockengaseintrittstemperatur von 100°C bis 200°C, besonders bevorzugt von 120°C bis 180°C,' und einer Trocken- gasaustrittstemperatur von 50°C bis 100°C, vorzugsweise von 60°C bis 90°C.
In einer besonderen bevorzugten Variante des Verfahrens ist es möglich, das in der
Emulsion aus Schritt d) enthaltene Wasser durch Gefriertrocknung zu entziehen. Diese Methode wird zweckmäßigerweise angewandt, wenn die Wirkstoffe bei höheren Temperaturen instabil sind.
Sowohl bei der Sprühtrocknung als auch bei der Gefriertrocknung arbeitet man bevorzugt so, dass nur eine sehr geringe Restfeuchte in der Pulver-Formulierung verbleibt. Im allgemeinen wird soweit getrocknet, dass die Restfeuchte unter
1 Gew.-% liegt. Restfeuchte bedeutet hier ein Gehalt an flüchtigen Verbindungen wie
Wasser oder gegebenenfalls Lösungsmittel
Wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bereits im Schritt a) Polyvinylalkohol als Zusatzstoff C) zugefügt, so kann man auf die Zugabe dieses kapselbildenden Hüllmaterials E) im Schritt d) verzichten.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein alternatives Verfahren zur
Herstellung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen durch eine Kombination aus Schmelzedispergierung und -homogemsierang von Wirkstoffen mit anschließender Trocknung dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), mindestens ein Dispergiermittel B) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) und wenigstens ein
Hüllmaterial E) in wässriger Phase suspendiert, b) der dabei entstehenden Suspension mindestens ein kompressibles Fluid D) im überkritischen Zustand unter Druck hinzusetzt, c) die in b) entstehende Mischung soweit aufheizt, dass die darin enthaltenen festen Komponenten verflüssigen, d) die anfallende Dispersion homogenisiert und dann e) die Dispersion schlagartig entspannt und, insbesondere gleichzeitig, einer Trocknung, bevorzugt einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung, besonders bevorzugt einer Sprühtrocknung unterwirft.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden.
Zur Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens dient bevorzugt eine neue Apparatur, mindestens umfassend
eine Pumpe, die geeignet ist, um ein kompressibles Fluid D) unter Druck einzubringen in einen mit einem Rührwerk versehenen, druckfesten Behälter, der über - eine zur Druckerzeugung geeignete Pumpe mit einem Wärmeaustauscher verbunden ist, an welchen ein Strahldispergator oder Homogenisator angeschlossen ist, von dem eine mit einem Ventil verschließbare Rohrleitung zurück in den Behälter führt und von dem eine Rohrleitung zu einer Dosierpumpe sowie gegebenenfalls mit einem Mischbehälter verbunden ist und wobei an die davon weiterführende Rohrleitung ein Sprühtrockner angeschlossen ist.
Eine schematische Darstellung einer für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens geeigneten Apparatur ist in Figur 1 wiedergegeben. In dieser Figur bedeuten:
1 = Dosierpumpe für kompressibles Fluid D) 2 = mit Rührwerk versehener, druckfester Behälter
3 = zur Druckerzeugung geeignete Pumpe
4 = Wärmeaustauscher
5 = Strahldispergator
6 = Ventil 7 = Kühler im Kühlkreislauf
8 = in den Kühlkreislauf eingebaute Pumpe
9 = Dosierpximpe für die Zufuhr von Lösung 10 = Sprühtrockner
Bei dem Wärmeaustauscher 4 handelt es sich um ein Gerät, das ein schnelles
Erhitzen der eintretenden Suspension auf die gewünschte Temperatur ermöglicht.
Der Strahldispergator 5 ist so konstruiert, dass die eintretende Emulsion über eine Düse dispergiert wird. Die Feinteihgkeit der erzeugten Dispersion ist abhängig vom Homogenisierdruck und von der verwendeten Düse. Je kleiner die Düsenbohrung ist, desto feinteiliger ist die erhaltene Dispersion. Im allgemeinen verwendet man Düsen, deren Bohrungen zwischen 0,1 und 1 mm, vorzugsweise zwischen 0,2 und 0,7 mm liegen. Bei der Pumpe 9 handelt es sich um eine Dosiervorrichtung, die an der vom Kühlkreislauf wegführenden Rohrleitung angeschlossen ist. Dabei kann an dieser Stelle der Apparatur auch ein zusätzlicher Mischbehälter mit Rührwerk eingebaut sein.
Bei dem Sprühtrockner 10 handelt es sich um eine Vorrichtung dieses Typs, die so beschaffen ist, dass die Dispersion entspannt werden kann und somit das kompressible Fluid D) entweicht, und dass der eintretenden wässrigen Lösung das Wasser entzogen werden kann. Der Sprühtrockner kann auch durch einen Gefriertrockner ersetzt sein.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung der genannten Apparatur geht man insbesondere so vor, dass man im ersten Schritt einen oder mehrere feste Wirkstoffe A) mit kristalliner Struktur sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) in f einteiligem Zustand im Behälter 2 in einem Gemisch aus Wasser und Dispergiermittel B) suspendiert. Dabei können die Komponenten in vorgemahlenem Zustand zusammengegeben werden. Es ist aber auch alternativ möglich, eine Zerkleinerung der Bestandteile nach dem Vermischen mit Hilfe eines Rotor/ Stator-Dispergators, einer Kolloidmühle oder einer Perlmühle durchzuführen.
Zu der so hergestellten Suspension wird mit der Pumpe 1 ein kompressibles Fluid D) in den Behälter 2 unter Druck zugesetzt.
Die so hergestellte Dispersion wird mit der Pumpe 3 über den Wärmeaustauscher 4 in den nachgeschalteten Strahldispergator 5 gefördert. Dabei hat die Pumpe neben der Förderung auch die Aufgabe, den notwendigen Dispergierdruck aufzubauen.
Vor Eintritt in den Strahldispergator 5 wird die Dispersion im Wärmeaustauscher 4 schnell auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der festen Phase erhitzt, so dass kurzzeitig eine Emulsion entsteht. Diese wird dann im Strahldispergator 5 fein- teilig homogemsiert und unmittelbar nach der Passage durch den Strahldispergator im Kühlkreislaufsystem 7/8 abgekühlt. Um die Abkühlzeit möglichst kurz zu halten, wird die Dispersion in den Kühler 7 geleitet und mit der Pumpe 8 mit etwa dem zehnfachen Umpumpstrom bezogen auf den Dispersionsstrom, der den Dispergator verlässt, rezirkuliert. Durch die Kühlschleife wird durch Quenchen erreicht, dass eine Abkühlung der Emulsion in einem Zeitraum von Millisekunden erfolgt und die Wirkstoffpartikel amorph erstarren.
Nach dem Passieren des Kühlkreislaufes wird über die Dosierpumpe 9 eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol sowie gegebenenfalls weiteren Hüllmaterialien und/oder anderen Zusatzstoffen C) zu der Dispersion von amorphen Partikeln gege- ben. In einer besonderen Variante des Verfahrens ist es aber auch möglich, die zum
Einkapseln der amorphen Partikel dienende Polyvinylalkohol-Lösung bereits im Kühlkreislauf 7/8 oder schon im Ansatzbehälter 2 zuzugeben.
Die so vorstabilisierte Lösung wird unmittelbar anschließend in den Sprühtrockner 10 eingeleitet und entspannt, wo das kompressible Fluid D) entweicht und der
Dispersion das Wasser entzogen und die Wirkstoffpartikel von Hüllmaterial eingekapselt werden.
Es entsteht jeweils ein freifließendes Pulver. Die Partikelgröße hängt in der angege- benen Weise von den Verdüsungsbedingungen im Strahldispergator ab.
In einer Variante des Verfahrens wird zwischen dem Strahldispergator 5 und dem Kühlkreislauf 7/8 ein Teilstrom entnommen und über das Ventil 6 in den Behälter 2 zurückgeführt. Durch diese Kreislaufführung ist es möglich die Dispersion mehrfach über den Strahldispergator zu homogenisieren. Bei der Kreislauffahrweise kann die
Temperierung der Dispersion statt über den Wärmetauscher 4 auch über den Behälter 2 erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen sind auch bei längerer Lagerung sta- bil. Sie lassen sich durch Einrühren in Wasser in homogene Spritzflüssigkeiten überführen. Die Anwendung dieser Spritzflüssigkeiten erfolgt innerhalb des Anwen- dungsgebietes nach üblichen bekannten Methoden, also zum Beispiel durch Versprit- zen, Gießen oder Injizieren. Außerdem ist es möglich, die Pulver zu granulieren, zu Tabletten, Pasten oder anderen Darreichungsformen zu verarbeiten.
Die Aufwandmenge an den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Sie richtet sich nach den jeweils vorhandenen Wirkstoffen A) und nach deren Gehalt in den Formulierungen.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen lassen sich Wirkstoffe A) in besonders vorteilhafter Weise ausbringen. Die enthaltenen Wirkstoffe sind leicht bio-verfügbar xmd entfalten eine biologische Wirksamkeit, die wesentlich besser ist als diejenige herkömmlicher Formulierungen, in denen die aktiven Komponenten in kristallinem Zustand vorliegen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand der Figur 1 beispielhaft näher erläutert.
Beispiel 1
In einem Behälter 2 wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
5 Gewichtsteilen des Wirkstoffes der Fonnel
5 Gewichtsteilen Emulgator ( Phosphorsäure-Mono-Diester-Gemisch eines
Tristyrylphenolethoxylates mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Einheiten, Handelsname Soprophor® 3D33), 90 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe eines Rotor/Stator-Systems so dispergiert, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm lag. In dem Druckbehälter 2 wurden zu der so hergestellten Suspension 600 g CO2 eingepumpt. Die Dispersion wurde bei einem Kreislaufstrom von 180 1/h, einem Systemdruck von 54.000 hPa xmd einer Temperierung auf 70°C unter einem Homogenisierdruck von 50.000 hPa mittels Pumpe 3 über einen Strahldispergator 5 mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm gefördert. Nach ca. 5
Umpumpzyklen wurde die Pumpe 3 abgestellt und der Behälterinhalt mit 1,2 Litern einer 25 gew.-%igen Lösung von Polyvinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in Wasser aus Leitung 9 vermischt xmd unmittelbar anschließend über eine Hohlkegeldüse in einen Sprühtrockner 10 entspannt, wobei das CO2 entwich, und bei einer Abluft-Temperatur von <80°C getrocknet. Man erhielt ein frei fließendes Pulver mit einer Korngröße von etwa 20 μm, das in Wasser redispergiert werden konnte. Die Partikelgröße der wirkstoffhaltigen Partikel in der Dispersion betrug 0,2 μm. Die Partikelmorphologie war amorph.
Beispiel 2 In einem Behälter 2 wurden 2,8 kg einer Suspension bestehend aus
5,4 Gewichtsteilen des Wirkstoffes Ibuprofen
5,4 Gewichtsteilen Emulgator (Tween 80),
21,6 Gewichtsteilen Kapselmaterial (25 gew.-%igen Lösxing von Polyvinylalkohol Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant in Wasser),
67,6 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe eines Rotor/Stator-Systems so dispergiert, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm lag. In dem Drackbehälter 2 wurden zu der so herge- stellten Suspension 470 g CO2 eingepumpt. Die Dispersion wurde bei einem Kreislaufstrom von 120 kg/h, einem mit Stickstoff aufgeprägten Systemdruck von 80.000 hPa und einer Temperierung auf 60 °C unter einem Homogenisierdrack von 50.000 hPa über einen Strahldispergator 5 mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm gefördert. Nach ca. 20 Umpumpzyklen wurde die Dispersion über eine Hohlkegeldüse in einen Sprühtrockner 10 entspannt, wobei das CO2 entwich, und bei einer Abluft-Temperatur von <80°C getrocknet. Man erhielt ein frei fließenden Pulver, dass in Wasser redispergiert werden konnte. Die Partikelgröße der Dispersion betrug 0,2 μm. Die Partikelmorphologie war amorph. Durch die Trocknung des Pulvers blieb die Morphologie erhalten - . . .• • •

Claims

Patentansprtiche
1. Pulverfb'rmige Wirkstoff-Formulierangen, bestehend aus
- mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), mindestens einem Dispergiermittel B), Hüllmaterial E) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen C),
wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Hüllmaterial E) insbesondere Polyvinylalkohol umhüllt sind, insbesondere in amorphem Zustand vorliegen und einen mittleren Durchmesser im Bereich von maximal 1 μm aufweisen.
2. Wirkstoff-Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff A) bei Raumtemperatur feste pharmazeutische Wirkstoffe, bevorzugt Ibuprofen, Clotrimazol, Fluconazol, Indoxacarb, Acetylsalicylsäure oder Ciprofloxazin, agrochemische Wirkstoffe, bevorzugt Fungizide, Bakterizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Molluskizide, Herbizide xmd Pflan- zenwuchsregulatoren, Vitamine, Carotinoide oder Aromen enthalten.
3. Wirkstoff-Formulierungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Dispergiermittel B) nichtionogene, anionische, kationische oder zwitterionische Stoffe mit oberflächenaktiven Eigenschaften enthalten.
4. Wirkstoff-Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Zusatzstoffe C) Penetrationsförderer, Entschäumer, Kältestabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Redispergiermittel, Sprengmittel, inerte Füllmaterialien oder filmbildende Stoffe enthal- ten.
5. Wirkstoff-Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hüllmaterial E) Polyvinylalkohol, Polyvinyl- pyrrolidon, Saccharide, bevorzugt Traubenzucker, oligomere Saccharide, insbesondere Disaccharide, besonders bevorzugt Rohrzucker, oder Polysaccha-
5 ride enthalten.
6. Wirkstoff-Formulierangen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie
}0 - an festen Wirkstoffen A) von 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 40 Gew.-%, an Dispergiermittel B) bevorzugt im allgemeinen von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 7,5 bis 40 Gew.-%, an Hüllmaterial E), insbesondere an Polyvinylalkohol, bevorzugt im
15 allgemeinen von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 15 -bis
30 Gew.-% und- an Zusatzstoffen C) im allgemeinen von 0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 0 bis 40 Gew.-% enthalten.
0 7. Wirkstoff-Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoffpartikel mit einem mittleren Teilchendurchmesser (Zählenmittel) von 10 bis 1 000 nm, besonders bevorzugt 40 bis 500 nm enthalten.
25 8. Wirkstoff-Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Kapseln aus Hüllmaterial E), insbesondere Poly- vinylalkohol-Hüllen aufweisen mit einem mittleren Durchmesser der Kapseln von 50 bis 500 μm, besonders bevorzugt 10 bis 150 μm.
30 9. Verfahren zur Herstellung von pulverformigen Wirkstoff-Formulierungen insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, durch eine Kombination aus Schmelzedispergierung und -homogemsierang von Wirkstoffen mit anschließender Trocknung dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), min- 5 destens ein Dispergiennittel B) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) in wässriger Phase suspendiert, b) der dabei entstehenden Suspension mindestens ein kompressibles Fluid D) im überkritischen Zustand unter Druck hinzusetzt, c) die in b) entstehende Mischung soweit aufheizt, dass die darin enthal- }0 ^ tenen festen Komponenten verflüssigen, d) die anfallende Dispersion homogenisiert und dann eine wässrige Lösung von Hüllmaterial E), insbesondere von Polyvinylalkohol, gegebenenfalls im Gemisch mit anderem Hüllmaterial E) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) zugibt,
15 e) die Dispersion schlagartig entspannt und, insbesondere gleichzeitig, einer Trocknung, bevorzugt einer Sprühtrocknxing oder Gefriertrocknung, besonders bevorzugt einer Sprühtrocknung unterwirft.
10. Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen 0 insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, durch eine Kombination aus Schmelzedispergierung und -homogemsierang von Wirkstoffen mit anschließender Trocknung dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff A), min- 25 destens ein Dispergiermittel B) sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe C) und wenigstens ein Hüllmaterial E) in wässriger Phase suspendiert, b) der dabei entstehenden Suspension mindestens ein kompressibles Fluid D) im überkritischen Zustand unter Druck hinzusetzt, c) die in b) entstehende Mischung soweit aufheizt, dass die darin enthal- 30 tenen festen Komponenten verflüssigen, d) die anfallende Dispersion homogenisiert und dann e) die Dispersion schlagartig entspannt und, insbesondere gleichzeitig, einer Trocknung, bevorzugt einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung, besonders bevorzugt einer Sprühtrocknung unterwirft.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man
Schritt a) bei einer Temperatxxr von 10°C bis 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur d chführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt b) bei einem Druck von 50.000 bis 500.000 hPa, vorzugsweise von 70.000 bis 300.000 hPa durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt c) bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes (bei Normalbedingungen) des jeweiligen Wirkstoffes, bei Wirkstoffmischungen des Feststoffes mit dem höchsten Schmelzpunkt, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C bis 220°C, vorzugsweise 50°C bis 220°C durchführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt d) die Emulsion mit Hilfe eines Strahldispergators oder anderen Hochdruckhomogenisators oder eines Homogenisators nach dem Rotor/Stator-Prix zip, so homogenisiert, dass eine feinteilige Dispersion entsteht.
15. Verfahren nach Ansprach 14, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt d) unter einer Druckdifferenz am Homogenisator von 40.000 hPa bis 1.600.000 hPa, besonders bevorzugt von 50.000 hPa bis 1.000.000 hPa arbeitet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) die Dispersion zur Einkapselung mit einer wässrigen Lösung des Hüllmaterials E) in einer Konzentration von 10 bis 50 Gew.-%, gegebenenfalls mit Zusatzstoffen C) versetzt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) die Dispersion aus Schritt d) schlagartig entspannt, und bevorzugt gleichzeitig einer Sprühtrocknung mit einem Trockengas, insbesondere mit trockener Luft oder Inertgas, besonders bevorzugt mit Stickstoff oder einem Edelgas unterwirft.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) bei einer Trockengaseintrittstemperatur von 100°C bis 200°C, bevorzugt von 120°C bis 180°C, und einer Trockengasaustrittstemperatxir von 50°C bis 100°C, vorzugsweise von 60°C bis 90°C sprühtrocknet.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) das in der Emulsion aus Schritt d) enthaltene Wasser durch Gefriertrocknxmg entzieht.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass Fluide D) ausgewählt sind aus der Gruppe: Kohlenwasserstoffe mit 1 bis
6 C-Atomen, insbesondere Methan, Ethan, Propan, Butan, Pentan, n-Hexan, i-Hexan, Kohlendioxid, Freone, Stickstoff, Edelgase, gasförmige Oxide, z.B. N2O, CO2, Ammomak, Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, halogenierte Kohlenwasser- Stoffe oder Mischungen der vorgenannten Stoffe.
21. Verwendung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Applikation der darin enthaltenen Wirkstoffe.
22. Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man pulverformige Wirkstoff-Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls nach vorherigem Verdünnen mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen auf den Zielorganismus und/oder dessen Lebensraum ausbringt.
23. Apparatxir zxir Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 9 bis 20, mindestens umfassend eine Vorrichtung zum Eindosieren eines kompressiblen Fluids D) unter Druck in einen drackfesten, mit Rührwerk versehenen Behälter (2), der über eine zur Drackerzeugung geeignete Pumpe (3) mit einem Wärmeaustauscher (4) verbunden ist, an welchen eine Homogeni- siereinrichtung (5), insbesondere ein Strahldispergator angeschlossen ist, von dem eine mit einem Ventil verschließbare Rohrleitung zurück in den Behälter (2) führt und von dem gegebenenfalls eine Rohrleitung zu einem mit Pumpe versehenen Kühlkreislauf führt, dessen Ausgangsleitung mit einer Dosierpumpe (9) sowie gegebenenfalls mit einem Mischbehälter verbunden ist und wobei an die davon weiterführende Rohrleitung ein Sprühtrockner (10) angeschlossen ist.
EP03809268A 2002-10-18 2003-10-06 Verfahren zur herstellung pulverförmiger wirkstoff-formulierungen mit kompressiblen fluiden Withdrawn EP1556158A1 (de)

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DE10248619A DE10248619A1 (de) 2002-10-18 2002-10-18 Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
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