EP1537125A1 - Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte mit kohlenstoff-heteroatom-bindungen ber die deprotonierung von heteroatomen - Google Patents

Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte mit kohlenstoff-heteroatom-bindungen ber die deprotonierung von heteroatomen

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EP1537125A1
EP1537125A1 EP03794905A EP03794905A EP1537125A1 EP 1537125 A1 EP1537125 A1 EP 1537125A1 EP 03794905 A EP03794905 A EP 03794905A EP 03794905 A EP03794905 A EP 03794905A EP 1537125 A1 EP1537125 A1 EP 1537125A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
lithium
compounds
substituted
alkyl
carbon
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03794905A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Meudt
Bernd Lehnemann
Michael Erbes
Klaus Forstinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euticals GmbH
Original Assignee
Archimica GmbH
Clariant GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Archimica GmbH, Clariant GmbH filed Critical Archimica GmbH
Publication of EP1537125A1 publication Critical patent/EP1537125A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of organic compounds having carbon-heteroatom bonds, a lithium compound (II) being first generated by reacting aliphatic or aromatic halogen compounds (I) with lithium metal, which compound is then used to deprotonate the compounds (III) or ( V) is used, and the resulting lithium salts of the formulas (IV) or (VI) are finally reacted with suitable carbon electrophiles to form the lower bond of the heteroatom-carbon bond and form the products (VIII) or (VIII). (EQUATION 1).
  • Step 1 creating the base
  • Step 2 deprotonation of the substrate
  • Step 3 implementation with an electrophile
  • organometallic chemistry especially that of the element lithium
  • the boom in organometallic chemistry, especially that of the element lithium, in the production of compounds for the pharmaceutical and agrochemical industry and for numerous other applications has been almost exponential in recent years, given the number of applications and the quantity of products manufactured accordingly plots against a timeline.
  • the main reasons for this are the increasingly complex structures of the required fine chemicals for the pharmaceutical and agro sectors on the one hand and the almost unlimited synthetic potential of lithium organyls for the construction of complex organic structures on the other.
  • a large part of this development is the use of organolithium compounds and alkali metal hydrides as strong, less nucleophilic bases for the deprotonation of alcohols, phenols, thiols, amines etc., ie the generation of heteroatom anions, for the conversion with electrophiles.
  • the present invention solves all of these problems and relates to a method for forming heteroatom-carbon bonds, a lithium compound (II) being first generated by reacting aliphatic or aromatic halogen compounds (I) with lithium metal, which compound is then used to deprotonate the compounds (III ) or (V) is used, and the resulting lithium salts of the formulas (IV) or (VI) are finally linked with suitable carbon electrophiles to form the heteroatom-carbon bond and form the products (VIII) or (VIII) for the reaction brought (equation I).
  • Step 1 creating the base lithium
  • Step 2 deprotonation of the substrate
  • Step 3 implementation with an electrophile
  • R stands for methyl, primary, secondary or tertiary branched and unbranched alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms, phenyl, aryl and heteroaryl radicals, substituted by a radical from the group ⁇ methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, phenyl Phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio ⁇ substituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl having 3 to 8 C atoms,
  • Xi represents an oxygen or sulfur bound by a single bond to R1 or an sp2-hybridized nitrogen bound by a double bond to R1
  • X 2 represents an sp3-hybridized nitrogen
  • R 1 and R 2 radicals independently of one another represent substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radicals having 1 to 20 C atoms, substituted cyclic or acyclic alkyl groups, acyl groups , Alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, imino, sulfone, sulfonyl, phenyl, substituted phenyl, alkylthio, diarylphosphino,
  • Preferred compounds of formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are e.g. Alcohols, thiols, phenols, thiophenols, oximes, hydrazones, preferred compounds of formula (V) are e.g. Amines, carboxamides, sulfonamides and hydrazines, to name but a few.
  • the lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • reaction with carbon electrophiles for example, alkylations to ethers, thioethers, secondary and tertiary amines etc. can be carried out or semi-acetals and their secondary products as well as esters, acid amides and carbonyl derivatives can be prepared by carbonyl additions.
  • the carbon electrophiles come in particular from one of the following categories (the product groups in brackets):
  • Aryl or alkyl cyanates, isocyanates (carbonic acid derivatives) Oxirane, substituted oxiranes (2-hydroxyethers, amines, thioethers, etc.) aziridines, substituted aziridines (2-aminoethers, amines, thioethers, etc.) imines, aldehydes, ketones (hemiacetals, aminals, thioacetals, etc.) organic halogen compounds, triflates, other sulfonates, sulfates (substitution products / alkylation products) ketenes (carboxylic acid derivatives) carboxylic acid chlorides (carboxylic acid derivatives) carboxylic acid esters, thioesters and amides (carboxylic acid derivatives) carbonic acid esters and phosgene derivatives (carboxylic acid derivatives)
  • fluorine, chlorine, bromine or iodine compounds can be used as halogen aliphates or aromatics, since lithium metal in ethereal solvents reacts easily and in almost all cases with quantitative yields with all halogen aromatics and aliphates.
  • Chlorine or bromoaliphatics are preferably used here, since iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous workups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously.
  • alkyl or aryl halides which can be converted to liquid alkanes or aromatics after deprotonation.
  • Chloro- or bromocyclohexane, benzyl chloride, tert-butyl chloride, chlorhexanes, chlorheptanes or chloroctanes as well as chloro- and bromobenzenes, -toluenes and -xylenes are particularly preferably used.
  • reaction is carried out in a suitable organic solvent; ethereal solvents, for example tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, glyme, diglyme, dibutyl diglyme or anisole are preferred, tetrahydrofuran is particularly preferably used.
  • ethereal solvents for example tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, glyme, diglyme, dibutyl diglyme or anisole are preferred, tetrahydrofuran is particularly preferably used.
  • Another advantage of the method according to the invention is that it is possible to work with organolithium compounds at very high concentrations. Concentrations of the aliphatic or aromatic intermediates of formula (II) of 5 to 30% by weight, in particular 12 to 25% by weight, are preferred.
  • halogen compound (R-Hal) and substrate to be deprotonated (III or IV) are metered in simultaneously or as a mixture to lithium metal in the ether.
  • the organolithium compound first forms, which then immediately deprotonates the substrate.
  • the preferred reaction temperatures are in the range from -100 to +70 ° C, and temperatures from -80 to -25 ° C are particularly preferred when deprotonation not at the same time as the lithiation, but in a second step.
  • the particularly preferred temperature range is between -40 and +40 ° C.
  • the lithium can be used as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in some other form, the size of the lithium particles not being quality-relevant but merely influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
  • organic redox systems by adding, for example biphenyl, 4,4 '-di-tert-butylbiphenyl or anthracene, substantial increases in reaction rates are observed. The addition of such systems proved to be particularly advantageous when the lithiation times were> 12 h without this catalysis.
  • Substrates that can be used for deprotonation are initially all oxygen, sulfur and nitrogen compounds which carry a sufficiently acidic hydrogen atom on the corresponding heteroatom in order to be deprotonated under the reaction conditions.
  • the lithium compounds generated according to the invention can be converted using the methods familiar to the person skilled in the art with electrophilic carbon compounds (electrophilic) to give products with newly formed heteroatom-carbon bonds which are of great interest for the pharmaceutical and agrochemical industry.
  • the workups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is adjusted here.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors).
  • the yields of the reaction products are between 70 and 99%, typical yields are in particular 80 to 95%.
  • the method according to the invention opens up a very economical method for the transformation of acidic hydrogen into any residues in a highly selective, economical way.
  • Tetrahydrofuran is cooled to -35 ° C and 13.29 g (0.105 mol) of 4-chlorotoluene are slowly added. The mixture is stirred at this temperature until the conversion of the 4-chlorotoluene is at least 97% a / a It. GC (approx. 8 h). 9.81 g (0.100 mol) of 2-furylmethanol are added, the mixture is allowed to warm to room temperature, 14.28 g (0.120 mol) of propargyl bromide are added and the mixture is boiled under reflux for 2 h. To
  • a suspension of 1.45 g (0.210 mol) of lithium granules in 150 ml of tetrahydrofuran and 19.63 g (0.100 mol) of benzaldehyde phenylhydrazone is mixed with 15.61 g (0.105 mol) of octyl chloride at -40 ° C. and at - 30 ° C stirred until the conversion of the octyl chloride It. GC at min. 97% a / a is (approx. 8 h). Then 11.34 g (0.120 mol) of methyl chloroformate are added dropwise and the reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of toluene.
  • the combined organic phases are concentrated and the crude product is recrystallized from ethanol.
  • the product is obtained in the form of colorless, flake-like crystals with a yield of 20.85 g (0.082 mol, 82%) and an HPLC purity of> 98.5% a / a.

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Abstract

Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I).

Description

Beschreibung
Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff- Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden. (GLEICHUNG 1 ).
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *- R— LI
I II
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
R-Li + R1 — X H ^ R1 — Xrü
II III IV
R1 R1
\
R— Li x2 -H X -Li
R2 R2
V VI
Schritt 3: Umsetzung mit einem Elektrophil
R1-X Li ElΘktrθ h 1 il R1-XrEi
IV VII
R1 R1
X2— Li Elektr°Phil X2— El
R2 R2
VI VIII
(GLEICHUNG I)
Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenigen des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits. Einen großen Anteil an dieser Entwicklung hat der Einsatz von Organolithium- Verbindungen und Alkalimetallhydriden als starke, wenig nukleophile Basen zur Deprotonierung von Alkoholen, Phenolen, Thiolen, Aminen etc., d.h. die Erzeugung von Heteroatom-Anionen, zum Umsatz mit Elektrophilen.
Für den größten Teil dieser Chemie ist der Einsatz von käuflichen Alkyl- oder Aryllithium-Verbindungen erforderlich, wobei hier meistens n-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium eingesetzt werden. Die Synthese von derartigen Lithiumaromaten und Lithiumaliphaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-how, wodurch Methyllithium, n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert- Butyllithium, Phenyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieser ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren starken Basen. Alkalimetallhydride sind zwar preiswerter, haben jedoch aufgrund ihrer erheblich geringeren Basizität den Nachteil einer erheblich geringeren Anwendungsbreite.
Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur von Lithiumorganylen sind bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung erforderlich. Ähnliches gilt für die Alkalimetallhydride, die in reiner Form ebenfalls pyrophor sind und häufig mit Mineralöl phlegmatisiert werden. Die Verarbeitung dieser sehr schlecht in organischen Lösungsmitteln löslichen Feststoffe unter den entsprechenden Bedingungen ist ein technisch kaum gelöstes Problem.
Des weiteren entstehen bei der Deprotonierung H-acider Verbindungen mit Methyllithium Methangas sowie bei Verwendung von n-, s- und tert.-Butyllithium Butane, die bei Raumtemperatur ebenfalls gasförmig sind und während der Reaktion oder bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium an, die zwar keine Butane entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind als Butyllithium. Der Einsatz von Phenyllithium hingegen führt zur Entstehung des humancancerogenen Benzols, was den technischen Einsatz häufig ausschließt. Alternativen wie 4-Tolyllithium sind auf dem Markt kaum erhältlich, vor allem nicht im für Produktionsaufgaben benötigten Volumen.
Noch größere Schwierigkeiten als bei den niederen Alkyllithiumverbindungen bereitet das Arbeiten mit Alkalimetallhydriden, da bei deren Einsatz Wasserstoff entsteht, der insbesondere bei hohen Temperaturen zusätzlich zur Abluftproblematik (Gefahr der Knallgasbildung) noch zu Werkstoffschäden, v.a. Versprödung von Metallen durch Diffusion und Einlagerung, führen kann.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Lithiumorganylen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette von Alkyllithium- Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten
Kohlenwasserstoffen und Ether-Kohlenwasserstoff-Gemischen an. Daher erhält man nach Hydrolyse allerdings wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Dies gilt ebenso für das Mineralöl, in dem die Alkalimetallhydride meist geliefert werden. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem eine zur Deprotonierung einzusetzende Alkyllithiumverbindung, die die erwähnten Nachteile möglichst umgeht, ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan oder Halogenaromat und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem zu deprotonierenden Substrat umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung der genannten Lithiumverbindungen umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom- Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I).
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
R-Ha! R— Li I II
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
R— Li R1 — Xr-H R1 — X— Li
IM IV
R1
R1\
R— Li XM— H X
/2 /,2— Li
R2 R2 VI
Schritt 3: Umsetzung mit einem Elektrophil
Elektrophil
R1 — X— Li R1 — X-El
IV VII
R1\ R1
XM— Li Elektrophil
/2 X— El
R2 R2
VI VIII
(GLEICHUNG I)
Dabei steht R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre verzweigte und unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste, mit einem Rest aus der Gruppe {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen,
Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod, Xi steht für einen durch eine Einfachbindung an R1 gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder einen durch eine Doppelbindung an R1 gebundenen sp2- hybridisierten Stickstoff, und X2 für einen sp3-hybridisierten Stickstoff,
die Reste Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Acylgruppen, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Imino, Sulfon, Sulfonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino,
Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, Alkylarylaminocarbonyl, Alkoxyalkyl, Carboxylat, Alkylcarboxylat, CN oder CHO, Heteroaryl}, wobei zwei benachbarte Reste Ri und R2 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring entsprechen können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Alkohole, Thiole, Phenole, Thiophenole, Oxime, Hydrazone, bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind z.B. Amine, Carbonsäureamide, Sulfonamide und Hydrazine, um nur einige zu nennen.
Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise Alkylierungen zu Ethern, Thioethem, sekundären und tertiären Aminen etc. vorgenommen werden oder durch Carbonyladditionen Halbacetale und deren Folgeprodukte sowie Ester, Säureamide und Carbonylderivate hergestellt werden.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produktgruppen):
Aryl- oder Alkylcyanate, -isocyanate (Kohlensäurederivate) Oxiran, substituierte Oxirane (2-Hydroxyether, -amine, -thioether usw.) Aziridine, substituierte Aziridine (2-Aminoether, -amine, -thioether usw.) Imine, Aldehyde, Ketone (Halbacetale, -aminale, -thioacetale usw.) organische Halogenverbindungen, Triflate, andere Sulfonate, Sulfate (Substitutionsprodukte/Alkylierungsprodukte) Ketene (Carbonsäurederivate) Carbonsäurechloride (Carbonsäurederivate) Carbonsäureester, -thioester und -amide (Carbonsäurederivate) Kohlensäureester und Phosgenderivate (Carbonsäurederivate)
Als Halogenaliphaten oder -aromaten können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodverbindungen eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaromaten und -aliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt solche Alkyl- oder Arylhalogenide eingesetzt, die nach der Deprotonierung zu flüssigen Alkanen oder Aromaten umgesetzt werden können. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, tert.-Butylchlorid, Chlorhexane, Chlorheptane oder Chloroctane sowie Chlor- und Brombenzole, -toluole und -xylole eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt sind etherische Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether, Glyme, Diglyme, Dibutyldiglyme oder Anisol, besonders bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden kann. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte der Formel (II) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
In der bevorzugten Ausführungsform werden Halogenverbindung (R-Hal) und zu deprotonierendes Substrat (III oder IV) gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether zudosiert. Bei dieser Eintopfvariante bildet sich zunächst die Organolithiumverbindung, die dann sofort das Substrat deprotoniert. Es ist aber auch möglich (sinnvoll vor allem dann, wenn das Substrat mit metallischem Lithium Nebenreaktionen eingehen kann), zunächst durch Reaktion der Halogenverbindung und Lithium die Organolithiumverbindung in Ether zu erzeugen und erst anschließend das Substrat zuzudosieren.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von -100 bis +70 °C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von -80 bis -25 °C, wenn die Deprotonierung nicht gleichzeitig mit der Lithiierung, sondern in einem zweiten Schritt erfolgt. Bei der Variante gleichzeitiger Lithiierung und Deprotonierung liegt der besonders bevorzugte Temperaturbereich zwischen -40 und +40 °C.
Überraschenderweise haben wir gefunden, dass bei der bevorzugten Ausführungsform als Eintopf in vielen Fällen deutlich höhere Ausbeuten und kürzere Reaktionszeiten beobachtet werden, als wenn man zunächst RLi generiert und anschließend erst das zu deprotonierende Substrat zugibt.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1 ,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1 ,98 bis 2,15 Mol. In allen Fällen können durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren.
Für die Deprotonierung einsetzbare Substrate sind zunächst alle Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoff-Verbindungen, die am entsprechenden Heteroatom ein hinreichend acides Wasserstoffatom tragen, um unter den Reaktionsbedingungen deprotoniert zu werden.
Hier sind zunächst alle Alkohole, Thiole und nichttertiären Amine zu nennen. Die Basizität der gebildeten Organolithiumverbindung ist in nahezu jedem Falle ausreichend, um diese Verbindungen zu deprotonieren. Besonders leicht zu deprotonieren sind Verbindungen (III) oder (V), wenn sie über Gruppen R1 und R2 verfügen, die die entstehende negative Ladung durch mesomere und/oder induktive Effekte zu stabilisieren vermögen. Dies betrifft z.B. Carbonsäureamide, Arylamine, Phenole, Thiophenole, Naphtole sowie konjugierte Oxime, Hydrazone usw.
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumverbindungen können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Kohlenstoffverbindungen (Elektrophil) zu Produkten mit neu geknüpften Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen umgesetzt werden, die für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von großem Interesse sind.
Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden. Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen zwischen 70 und 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 80 bis 95 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von acidem Wasserstoff in beliebige Reste auf einem hochselektiven, wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Furylmethyl-propargylether aus Furylmethanol und
Propargylbromid (zweischrittige Durchführung)
Eine Suspension von 1 ,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 170 ml
Tetrahydrofuran wird auf -35°C gekühlt und langsam mit 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol versetzt. Man rührt bei dieser Temperatur, bis der Umsatz des 4-Chlortoluols mindestens 97 % a/a It. GC beträgt (ca. 8 h). Man gibt 9,81 g (0,100 mol) 2-Furylmethanol zu, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, ergänzt 14,28 g (0,120 mol) Propargylbromid und kocht 2 h unter Rückfluss. Nach
Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml 2 N Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Toluol reextrahiert, die vereinigten organischen Phasen eingeengt und das Rohprodukt im Vakuum bei max. 70°C über eine Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 12,66 g (0,093 mol, 93 %) 2-Prop-2-ylyloxymethyl-furan in einer HPLC-Reinheit von > 97 % a/a.
Beispiel 2
Herstellung von N'-Benzyliden-N-phenylhydrazincarbonsäuremethylester (Acylierung von Benzaldehyd-phenylhydrazon, Eintopf-Variante)
Eine Suspension von 1 ,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 150 ml Tetrahydrofuran und 19,63 g (0,100 mol) Benzaldehyd-phenylhydrazon wird bei -40°C mit 15,61 g (0,105 mol) Octylchlorid versetzt und bei -30°C gerührt, bis der Umsatz des Octylchlorids It. GC bei min. 97 % a/a liegt (ca. 8 h). Dann werden 11 ,34 g (0,120 mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser hydrolysiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in Form farbloser, blättchenartiger Kristalle mit einer Ausbeute von 20,85 g (0,082 mol, 82 %) und einer HPLC-Reinheit von > 98,5 % a/a. Beispiel 3
Herstellung von N,N-Diphenyl-carbaminsäuremethylester aus Diphenylamin
(Eintopf-Variante, katalysierte Lithiierung)
16,92 g (0,100 mol) Diphenylamin, 25 mg Biphenyl als Redox-Katalysator und 1 ,45 g (0,105 mol) Lithium-Granalien werden in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben und die entstehende Suspension auf -25°C gekühlt. Es werden über 60 min 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol zugetropft. Man rührt, bis die GC- Umsatzkontrolle einen Umsatz von > 97 % a/a anzeigt (ca. 4 h), und versetzt das Reaktionsgemisch dann tropfenweise mit 11 ,34 g (0,120 mol)
Chlorameisensäuremethylester. Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel und nicht umgesetzten Chlorameisensäureester ab und fraktioniert den Rückstand über eine kurze Kolonne. Man erhält 19,77 g (0,087 mol, 87 %) des N,N-Diphenyl- carbaminsäuremethylesters.
Beispiel 4
Herstellung von Dihexylthioether aus Hexanthiol und Bromhexan
1 ,45 g (0,105 mol) Lithium-Granalien werden in einer Lösung von 50 mg Biphenyl in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Bei -30°C werden 13,29 g (0,105 mol) des technischen Isomerengemisches der Monochlortoluole zugetropft und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur gerührt, bis die Lithiumgranalien weitgehend aufgelöst sind (ca. 6 h). Dann werden 11 ,82 g (0,100 mol) Hexanthiol zugetropft, das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt, 16,51 g (0,100 mol)
Bromhexan zugegeben und unter Rückfluss gekocht, bis die GC-Umsatzkontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 50 ml Toluol reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 17,81 g (0,085 mol, 85 %) des Dihexylthioethers mit einer GC-Reinheit von > 98 %. Beispiel 5
Herstellung von N-Benzyl-N-benzolsulfonylcarbaminsäurebenzylester aus
N-Benzylbenzolsulfonamid
Eine Suspension von 1 ,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 150 ml
Tetrahydrofuran und 24,73 g (0,100 mol) N-Benzyl-benzoIsulfonamid wird bei -40°C tropfenweise mit 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol versetzt und bei dieser Temperatur gerührt, bis der Umsatz des Tolylchlorids It. GC bei min. 97 % a/a liegt (ca. 6 h). Dann werden 11 ,34 g (0,120 mol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser hydrolysiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Toluol reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhält 26,30 g (0,069 mol, 69 %) des Produkts mit einer HPLC-Reinheit von > 96 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I).
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *- R— Li
I II
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
R— Li + R1 — XrH ^ R1 — X Li II III IV
R1 R1
\ \
R— Li + X -j2 — H ■ ■ > - X Λ2 — L l_il
R2 R2
II V VI
Schritt 3: Umsetzung I mit einem Elektrophil
Elektrophil
R1— X— Li R1 — XrEI
IV VII
R1 R1 X— Li Elektrophil X— El
R2 R2
VI VIII
(GLEICHUNG I) dabei steht R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre verzweigte und unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste, mit einem Rest aus der Gruppe {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen;
Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod,
Xi steht für einen durch eine Einfachbindung an R1 gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder einen durch eine Doppelbindung an R1 gebundenen sp2- hybridisierten Stickstoff, und X2 für einen sp3-hybridisierten Stickstoff;
die Reste Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Acylgruppen, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Imino, Sulfon, Sulfonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl,
Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, Alkylarylaminocarbonyl, Alkoxyalkyl, Carboxylat, Alkylcarboxylat, CN oder CHO, Heteroaryl}, wobei zwei benachbarte Reste Ri und R2 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring entsprechen können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel (III), vorzugsweise Alkohole, Thiole, Phenole, Thiophenole, Oxime, Hydrazone, und als Verbindungen der Formel (V) vorzugsweise Amine, Carbonsäureamide, Sulfonamide und Hydrazine, umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus folgender Gruppe eingesetzt wird: Aryl- oder Alkylcyanate, -isocyanate, Oxiran, substituierte Oxirane, Aziridine, substituierte Aziridine, Imine, Aldehyde, Ketone, organische Halogenverbindungen, Triflate, andere Sulfonate, Sulfate, Ketene, Carbonsäurechloride, Carbonsäureester, -thioester und -amide, Kohlensäureester und Phosgenderivate.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von -100 bis +70°C liegt.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der aliphatischen oder aromatischen
Zwischenprodukte der Formel (II) im Bereich von 5 bis 30 Gew. % liegt.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Lithiummenge je Mol umgesetztes Halogen 1 ,95 bis 2,5 Mol beträgt.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch organische Redoxsysteme zugesetzt werden.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE10150610A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101432188B (zh) * 2006-05-02 2012-08-15 西门子公司 运行具有废热回收的船舶驱动系统的方法以及具有废热回收的船舶驱动系统

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