EP1534247A1 - Verfahren zum überziehen von substraten für pharmazeutische anwendungen mit einem gemisch aus zwei filmbildenden überzugsmitteln - Google Patents

Verfahren zum überziehen von substraten für pharmazeutische anwendungen mit einem gemisch aus zwei filmbildenden überzugsmitteln

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EP1534247A1
EP1534247A1 EP03772234A EP03772234A EP1534247A1 EP 1534247 A1 EP1534247 A1 EP 1534247A1 EP 03772234 A EP03772234 A EP 03772234A EP 03772234 A EP03772234 A EP 03772234A EP 1534247 A1 EP1534247 A1 EP 1534247A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
film
drugs
spray
agents
forming coating
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03772234A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Christian Meier
Erna Roth
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Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Roehm GmbH Darmstadt
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Filing date
Publication date
Application filed by Roehm GmbH Darmstadt filed Critical Roehm GmbH Darmstadt
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to a method for coating substrates for pharmaceutical applications with a mixture of two film-forming coating agents.
  • Abletshauser CB in "Film coating of ellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed” in Journal of Controlled Release 27 (1993), pp. 149-156, describes a process in which a film-forming polymer, sodium alginate, in aqueous solution and a crosslinking agent, for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®), are simultaneously sprayed onto pellets containing active ingredient from two separate spray nozzles For example, in a fluidized bed device with two spray nozzles installed in it.
  • the result of the method is approximately equivalent to a sequential application of both components, but has the advantage of saving time.
  • WO 00/05307 describes a process for the production of a coating and binder for oral or dermal pharmaceutical forms consisting of (a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of radically polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers which have functional tertiary ammonium groups and (b) 1-50% by weight of a plasticizer and 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14, components (a), (b) and (c) with or without addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and other customary additives, and the coating and binder are produced by melting, pouring, spreading or spraying, the copolymer (a) being introduced in powder form with an average particle size of 1-40 ⁇ m.
  • EP-A 0 848 960 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a1) 55-99.9% by weight of a (meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers being tertiary or quaternary amino groups have (a2) 0.1-45% by weight of an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or copolymer and (b) 25-80% by weight, based on the sum of (a1) and (a2) , a plasticizer.
  • a transdermal therapy system can be produced by incorporating a pharmaceutical active ingredient by coating or by spraying or brushing on solutions, dispersions, suspensions or melts of an adhesive and binder and then drying or cooling
  • US 6,368,629 describes pH-dependent colon release systems which have a core, an inner polymer coating, e.g. B. have a mixture of EUDRAGIT® E and EUDRAGIT® RS and are coated on the outside by a polymer with anionic groups, for. B. an EUDRAGIT® L. Task and solution
  • the mixture of two (meth) acrylate copolymers described in EP-A 0 848 960 can be used to produce transdermal therapy systems with advantageous properties with regard to the release of the active ingredient. It would be desirable to also apply this release system to coatings for pharmaceutical substrates, such as. B. active ingredient-containing tablet cores.
  • the first film-forming coating agent is a (meth) acrylate copolymer of 30 to 80% by weight of free-radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers with a tertiary amino group in the alkyl radical .
  • the second film-forming coating agent is a polymer with anionic groups
  • the film-forming coating compositions contain no or no more than 20% by weight of a plasticizer and no or no more than 5% by weight of a nonionic emulsifier,
  • the film-forming coating compositions are initially separated from one another as liquid, sprayable solutions or dispersions and
  • the incompatible individual portions mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and then forms a film coating after the water has evaporated off, as a result of which the pharmaceutical form, the dietary supplement or parts thereof, are obtained.
  • the invention relates to a process for the production of pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or nutritional supplements or parts thereof by coating substrates with a mixture of two film-forming coating compositions which may contain further pharmaceutically customary additives, in particular plasticizers and / or a pharmaceutical active ingredient,
  • the first film-forming coating agent comprising a (meth) acrylate copolymer of 30 to 80% by weight of radically polymerized Ci to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers is a tertiary amino group in the alkyl radical,
  • the second film-forming coating agent is a polymer with anionic groups
  • the film-forming coating compositions contain no or no more than 20% by weight of a plasticizer and no or no more than 5% by weight of a nonionic emulsifier,
  • the film-forming coating compositions are initially separated from one another as liquid, sprayable dispersions and
  • the incompatible individual portions mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and then forms a film coating after the water has evaporated off, as a result of which the pharmaceutical form, the dietary supplement or parts thereof, are obtained.
  • the film-forming coating compositions are in the form of solutions or sprayable dispersions. Both coating agents can each be in one form or another.
  • the dispersions can e.g. B contain a solids content of 10 to 60, preferably 20 to 40% by weight of (meth) acrylate copolymer.
  • the (meth) acrylate copolymers are finely distributed in water in the form of particles with particle sizes in the range of, for. B. 5 nm to 30 ⁇ , voruzgt 10nm to 500 nm before.
  • the dispersions are stable on their own. When water is removed by drying after spraying, the particles combine and give continuous (meth) acrylate copolymer coatings on the respective substrate.
  • customary pharmaceutical auxiliaries can be included, but with the proviso that the film-forming coating agents, based on the dry mass of the mixture, contain no or not more than 20% by weight of one Plasticizer and contain no or no more than 5 wt .-% of a nonionic emulsifier.
  • the film-forming coating compositions contain, in total, based on the dry mass of the mixture, no or no more than 20% by weight of a plasticizer and no or no more than 5% by weight of a nonionic emulsifier.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 30 to 80% by weight of radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers with a tertiary amino group in the Alkyl group together.
  • Suitable monomers with functional tertiary amino groups are listed in US Pat. No. 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. Particular mention should be made of dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl acrylate, dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate, (3-diethylamino) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.
  • the content of the monomers with tertiary amino groups in the copolymer can advantageously be between 20 and 70% by weight, preferably between 40 and 60% by weight.
  • the proportions of the C to C 4 alkyl esters of acrylic or Methacrylic acid is 70-30% by weight. Mention should be made of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a suitable (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups can e.g. B. from 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
  • a specifically suitable commercial (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups is e.g. B. from 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate (EUDRAGIT® E100).
  • the (meth) acrylate copolymer can be obtained in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, it can be brought into suitable particle size ranges by suitable grinding, drying or spraying processes.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • the average particle size of the powder can be determined as follows:
  • At least 70, preferably 90% of the particles based on the mass (mass distribution) can preferably be in the size range of 1-40 ⁇ m.
  • (meth) acrylate copolymers with an average particle diameter in the range between 1 and 40, preferably between 5 and 35, in particular between 10 and 20 ⁇ m. (Type EUDRAGIT® EPO).
  • the second film-forming coating agent is the second film-forming coating agent
  • the second film-forming coating agent is a polymer with anionic groups and can be a cellulose derivative, e.g. B. cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelitate (CAT), hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), a polyvinyl acetate derivative, e.g. B. polyvinyl acetate phthalate, (PVAP) or a (meth) acrylate copolymer.
  • a cellulose derivative e.g. B. cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelitate (CAT), hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP)
  • a polyvinyl acetate derivative e.g. B. polyvinyl acetate phthalate, (PVAP) or a (meth) acrylate copolymer.
  • the second film-forming coating agent is preferably a (meth) acrylate copolymer of 40 to 95% by weight of free-radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and contains 5 to 60% by weight of (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60, preferably 1 contain up to 55, in particular 5 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts in the range from 0 to 10 e.g. B. 1 to 5 wt .-% of other vinyl copolymerizable monomers, such as. B. hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl group can e.g. As acrylic acid, but preferably methacrylic acid.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate are also suitable.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate are also suitable.
  • (Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granulate strands or by hot cutting.
  • powders can be particularly advantageous when mixed with other powders or liquids.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable grinder for industrial large quantities is Example a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated with approx. 6 bar overpressure.
  • the film-forming polymers are each in the form of a solution or aqueous disperse system which allows film formation under the usual conditions of pharmaceutical coating processes.
  • HPMCP Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • PVAP Polyvinyl acetate phthalate
  • Vinyl acetate-vinyl pyrolidone copolymer (PVAc, Kollidon® VA64)
  • the substrates for pharmaceutical applications can be active substance crystals, active substance-containing cores, granules, tablets, pellets or capsules. These can be of regular or irregular shape.
  • the size of granules, pellets or crystals is between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • Capsule consist e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives.
  • the substrates can contain a biologically active substance (active ingredient) up to 95% and further pharmaceutical auxiliaries up to 99.9% by weight.
  • Usual manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
  • binders such as cellulose and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrators, lubricants, disintegrants, (meth) acrylates, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • Those with two or more two-substance nozzles or one or more three-substance nozzles can be used or used as the spray device.
  • one of the nozzle openings for compressed air is used to atomize the simultaneously sprayed liquid.
  • the further or the two further spray nozzles serve to eject the respective film-forming coating agent.
  • either at least two two-substance nozzles are required, one spraying the first film-forming coating agent and the liquid with the other substance, or a three-substance nozzle spraying both at the same time.
  • the flow rates of the sprayed liquids can be adjusted independently of one another by setting parameters such as. B. the Influence pump performance or spray pressure and / or air flow rates.
  • the settings of the spray devices can be made manually during the spraying process.
  • it is preferred to influence the delivery quantities of the sprayed liquids by means of defined programs, e.g. B. to control or regulate electronically.
  • spray gun Pilot SIL XII two-substance nozzle; manufacturer: Walther, Wuppertal, Germany
  • model “Concentric Dual-Feed Nozzle” three-substance nozzle, manufacturer: ShinEtsu, Japan
  • model 946-S15 three-substance nozzle, Manufacturer: Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Germany
  • the spray application is carried out by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and overlap their spray jets.
  • the two film-forming coating agents are initially separated from one another as sprayable dispersions and are simultaneously sprayed in such a way that the incompatible individual portions mix when sprayed, hit the substrate and then form a uniform film coating after the water contained has evaporated.
  • the spray solutions are fed to the nozzles through hoses using pumps that generate low shear forces. Peristaltic pumps are preferred.
  • the simultaneous spraying is preferably carried out at a respective spray pressure in the range from 0.8 to 1.5 bar.
  • the film-forming coating compositions are preferably used in a mixing ratio of 9 to 1 to 1 to 9, based on the total polymer mass of the film coating.
  • the spray application can e.g. B. in a drum coater, a coating pan, a fluidized bed device or a spray classifier.
  • the spray application can be carried out by means of hand-operated spray devices. However, better and more reproducible results are usually achieved by means of permanently installed spray devices, so that these are preferred.
  • Drum coaters, coating pans, fluidized bed devices or spray classifiers containing one or more, in particular permanently installed, three-substance nozzles as the spray device are particularly preferred for carrying out the method.
  • coated pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or dietary supplements or parts thereof can be produced or obtained by means of the method according to the invention.
  • the sprayed individual portions are mixed with one another in fractions of a second during the spray application and form a polymer matrix on the practically simultaneous evaporation of the water Surface of the substrates.
  • the molecular matrix structure obtained is therefore likely to be different from a matrix structure which is formed when both film-forming coating agents are already contained in a polymer dispersion before spraying.
  • the quality of the coating e.g. B. gloss or uniformity, no impairments compared to conventional methods found, but get new, different properties from the starting polymers. It is surprising that sustained-release forms which release pH independently and have partially sigmoid release profiles are obtained.
  • the amount of polymer applied depends on the shape and size of the substrate. A complete coating is generally necessary for reliable release control. This amount of polymer is above 1% by weight for tablets and above 5% by weight for granules, powders or pellets, in each case based on the uncoated substrate.
  • the air pressure generating the spray mist is between 0.5 and 3 bar, preferably between 1 and 2 bar. Only in rare cases where the viscosity of one or both spray liquids is significantly higher than that of water may it be necessary to further increase the spray pressure.
  • the spraying speed of the two individual components can be different and depends heavily on the batch size, the individual recipe and the drying capacity of the device used, which is determined by the air throughput.
  • the sum of the spraying rates of the two liquids is 1 to 15 g / kg cores x min, preferably 5 to 10 g / kg cores x min).
  • the product temperature to be maintained during spraying depends on the formulation of the individual components used and the properties of the film former determined as a result. 15 to 50 ° C., preferably 20 to 40 ° C., particularly preferably 25 to 35 ° C. are used as guide values.
  • the active ingredient is embedded in a water-soluble binder.
  • the dosage form can a drug from the class analgesics, antiallergics, antiarrhythmics, antibiotics, chemotherapeutics, antidiabetics, antidotes, antiepileptics, antihypertensives, antihypotensives, anticoagulants, antifungal, anti-inflammatory drugs, beta-blockers, calcium antagonists and ACE inhibitors, bronchodilators / anti-asthmatics, cholinergics, corticoids ( interna), diuretics, enzyme inhibitors, enzyme preparations and transport proteins, expectorants, geriatrics, gout remedies, flu remedies, hormones and their inhibitors, hypnotics / sedatives, cardiac, lipid-lowering drugs, parathyroid hormones / calcium metabolism regulators, psychopharmaceuticals, sex hormones and their inhibitors, spasmolytics, sympatholytic, sympathomimetics, vitamins , Wound treatment agents, cytostatics, nucleic acids, proteins or peptide
  • the medicinal substances used in the sense of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to 1. heal, alleviate, prevent or recognize diseases, ailments, physical damage or pathological complaints. 2. reveal the nature, state or functions of the body or mental states.
  • the formulation according to the invention is suitable for the administration of any pharmaceutical active substances or biologically active substances which can preferably be administered in a delayed form.
  • These pharmaceutically active substances can belong to one or more classes of active substance, such as ACE inhibitors, adrenergics, adrenocorticosteroids, acne therapeutics, aldose reductase inhibitors, aldosterone antagonists, alpha-glucosidase inhibitors, alpha-1 antagonists, agents for alcohol abuse, amino acids, amoebicides, anabolic steroids , analeptics, anesthetic additions, anesthetics (non-inhalational), anesthetics (local), analgesics, androgens, angina therapeutic agents, antagonists, antiallergics, antiallergics such as PDE inhibitors, antiallergics for asthma treatment, further antiallergics (for example leukotriene antagonists antianaemic, antiandrogens Antianxiolytika, Antiarthritic, antiarrhythmic, antiatheriosclerotic, antibiotic, anticholinergic, anticonvulsant, antidepressant, antidia
  • Suitable active ingredients are acarbose, acetylsalicylic acid, aclarubicin, acyclovir, cisplatin, actinomycin, adenosylmethionine, adrenaline and adrenaline derivatives, alemtuzumab, allopurinol, almotriptan, alosetron, amprostadil, amantadine, ambroxol, amiodinylinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxinoxin, Anastrozole, androgen and Androgen derivatives, atenolol, atorvastatin, azathioprine, azelaic acid, barbituric acid derivatives, balsalazide, beclomethasone, benzodiazepines, betahistine, bezafibrate, bicalutamide, bimato
  • the active compounds can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, and in the case of chiral active compounds both optically active isomers and racemates or mixtures of diastereoisomers can be used.
  • the compositions according to the invention can also contain two or more active pharmaceutical ingredients. It is preferably a multiparticulate dosage form for. B. in the form of capsules, sachets, dry juices or disintegrating tablets.
  • the film-forming coating compositions should contain no or no more than 20% by weight of a plasticizer and no or no more than 5% by weight of a nonionic emulsifier.
  • Plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, propylene glycol, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. Usual amounts are between 1 and 20, preferably 2 to 10 wt .-%, based on the (meth) acrylate copolymer.
  • emulsifiers are contained in the coating agents, they should be toxicologically safe. In principle, nonionic emulsifiers are preferred for pharmaceuticals. Suitable emulsifier classes are ethoxylated fatty acid esters or ethers, ethoxylated sorbitan ethers, ethoxylated alkylphenols, glycerol or sugar esters or wax derivatives
  • Suitable emulsifiers are, for example, polyoxyethylene glycerol monolaurate, polyoxyethylene glycerol monostearate, polyoxyethylene 25-cetyl stearate, polyoxyethylene (25) oxypropylene monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16-tert.-octylphenol, polyoxyethylene-20-methylene glycol, ethoxylated ethoxylate (1000) methylene glycol, ethoxylated ethoxylated ethoxylated ether , Polyoxyethylene sorbitol wool wax derivatives, polyoxyethylene (25) propylene glycol stearate, polyoxyethylene sorbitol ester polyoxyethylene 25 cetyl stearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16 tert-octylphenol and polyoxyethylene 20 cetyl ether.
  • polyoxyethylene glycerol monolaurate polyoxyethylene
  • Drying agents have the following properties: they have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. Because of these properties, they can advantageously be distributed homogeneously in melts and reduce the stickiness of polymers which contain highly polar comonomers as functional groups.
  • drying agents are:
  • release agents are:
  • auxiliaries B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. Further pharmaceutically customary auxiliaries can be present in amounts of 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the copolymer.
  • Preferred active ingredients are:
  • Morphine and its derivatives tramadol, acetyisalicylic acid, diclofenac, indomethacin, lonazolac, ibuprofen, ketoprofen, propyphenazone, naproxen, paracetamol, flurbiprofen, dimetindene, quinidine, metoprolol, propranolol, oxprenolol, pololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololpolol , nifedipine, nicardipine, nisoldipine, nimodipine, amlodipine, theophylline, salbutamol, terbutaline, ambroxo
  • EUDRAGIT ® E PO copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 with a mean particle size of 15 ⁇
  • 8.0 g sodium lauryl sulfate, 17.1 g of dibutyl sebacate, 693.2 g of water and magnesium stearate 34.2 g are converted into a polymer dispersion by simple stirring at room temperature.
  • 114.0 g of talc are dispersed in 836.0 g of water with a homogenizer (Ultra Turrax) and in 760.0 g of EUDRAGIT ® L 30 D-55 (copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid) stirred.
  • a homogenizer Ultra Turrax
  • EUDRAGIT ® L 30 D-55 copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid
  • a three - component nozzle e.g. Walther Pilot SIL XII, in which the EUDRAGIT ® E PO dispersion and the EUDRAGIT ® L 30 D55 suspension are added separately and mixed immediately after the nozzle exit, it can be used in a conventional coating pan at a tablet bed temperature of approx 33- 41 ° C. the recipe described above is sprayed onto a 3 kg tablet (diameter 10 mm) with a spray pressure of approx. 1.2 bar within 117 min to form a homogeneous film. After drying for 15 minutes, smooth and shiny films are obtained which do not dissolve in water
  • Example 3 (exemption tests for tablets from example 1):
  • Curve with diamonds uncoated tablets, curve with squares: 2.6 mg / cm 2 polymer from EUDRAGIT® L 30 D-55 and 1.3 mg polymer from EUDRAGIT® E PO Curve with triangles: 5.3 mg / cm 2 polymer from EUDRAGIT L 30 D-55 and 2.6 mg polymer from EUDRAGIT® E PO Curve with circles: 8.0 mg / cm 2 polymer from EUDRAGIT® L 30 D-55 and 4.0 mg polymer from EUDRAGIT® E PO
  • Example 4 (Release studies of tablets from Example 2: in a paddle apparatus with 700 ml of 0.1 N hydrochloric acid, 37 ° C. and 100 rpm, an approximately 300 mg coated quinidine sulfate tablet with 5% active ingredient content is added and over 2
  • the active substance release after 10, 20, 30, 60, 90 and 120 min in this medium was tested via photometric absorption at a wavelength of 250.0 nm, after 120 min in 0.1N HCl with 200 ml of 0.2 N Na 3 P0 4 is set to pH 6.8
  • the release test is also carried out by means of photometric determination, at the wavelength 234.0 nm after 135, 150, 180, 210, 240, 300 and 360 minutes, followed by homogenization and the total concentration of active substance normalized this value as a 100% value.
  • a film-forming dispersion (cationic polymer dispersion) is prepared from 114.0 g of EUDRAGIT ® E PO, 1.14 g of sodium lauryl sulfate and 651.8 g of water by stirring at room temperature.
  • a fine-particle suspension is prepared from 17.1 g of triethyl citrate, 57.0 g of talc and 486.4 g of water at room temperature using a homogenizer (Ultra Turrax), added to 380.0 g of EUDRAGIT ® L 30 D 55 and mixed by simple stirring (anionic polymer dispersion). Both liquids are fed and atomized via separate hose pumps to the nozzle heads of a multi-component nozzle (e.g.
  • a film-forming dispersion is produced from 114.0 g EUDRAGIT ® E PO, 1.14 g sodium lauryl sulfate and 651.8 g water by stirring at room temperature (cationic polymer dispersion).
  • Both suspensions are fed from separate vessels via peristaltic pumps to a modified two-substance spray gun NBA 1 (Walther Trowal) so that the mixing of the two suspensions within the
  • Spray gun i.e. shortly before the spray nozzle.
  • the spray application cannot take place due to the formation of coagulum in the spray gun.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon, durch Überziehen von Substraten mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln, die weitere pharmazeutisch übliche Zusatzstoffe, insbesondere Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten können.

Description

Verfahren zum Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln.
Stand der Technik
Abletshauser C.B., beschreibt in „Film coating of ellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed" in Journal of Controlled Release 27 (1993), S. 149 - 156, ein Verfahren, bei dem ein filmbildendes Polymer, Natrium-Alginat, in wäßriger Lösung und ein Vernetzungsmittel, z. B. eine CaCI2-Lösung oder ein (Meth)acrylat-Copolymer mit tertiären Aminogruppen- Resten (EUDRAGIT E®), gleichzeitig aus zwei getrennten Spraydüsen auf wirkstoffhaltige Pellets aufgesprüht werden. Der Filmauftrag kann z. B. in einem Wirbelschichtgerät mit zwei darin installierten Sprühdüsen erfolgen. Das Verfahren ist gegenüber einem sequentiellen Auftrag beider Komponenten im Ergebnis annähernd gleichwertig, erbringt jedoch den Vorteil der Zeitersparnis.
WO 00/05307 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für orale oder dermale Arzneiformen bestehend aus (a) 35 - 98 Gew.-% eines Copolymers, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estem der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat- Monomeren, die funktioneile tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen und (b) 1 - 50 Gew.-% eines Weichmachers sowie 1 - 15 Gew.-%, eines Emulgators mit einem HLB-Wert von mindestens 14 wobei die Komponenten (a), (b) und (c) mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und weiterer üblicher Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt wird, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 - 40 μm eingebracht wird.
EP-A 0 848 960 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a1) 55 - 99,9 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymer aus strukturellen und funktioneilen Monomeren, wobei die funktionellen Monomeren tertiäre oder quaternäre Aminogruppen aufweisen, (a2) 0,1 - 45 Gew.-% eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren und (b) 25 - 80 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a1) und (a2), eines Weichmachers. Die Herstellung eines transdermalen Therapiesystems kann erfolgen, indem ein pharmazeutischer Wirkstoff durch Beschichtung oder durch Sprühen oder Bestreichen von Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Schmelzen eines Haft- und Bindemittels und anschließendes Trocknen bzw. Abkühlen eingearbeitet wird
US 6,368,629 beschreibt pH-abhängige Colonfreigabesysteme, die einen Kern, einen inneren Polymerüberzug, z. B. eine Mischung aus EUDRAGIT® E und EUDRAGIT® RS aufweisen und außen von einem Polymer mit anionischen Gruppen umhüllt sind, z. B. einem EUDRAGIT® L. Aufgabe und Lösung
Mittels der in EP-A 0 848 960 beschriebenen Mischung zweier (Meth)acrylat- Copolymere lassen sich transdermale Therapiesysteme mit vorteilhaften Eigenschaften bezüglich der Wirkstofffreigabe herstellen. Es wäre wünschenswert, dieses Freigabesystem auch auf Überzugsmittel für pharmazeutische Substrate, wie z. B. wirkstoffhaltige Tablettenkerne, übertragen zu können.
Dies ist im Prinzip problemlos möglich, wenn man organische Lösungen beider Bestandteile mischt und damit Sprühaufträge ausführt. Der Nachteil dieser Vorgehensweise liegt in der Verwendung organischer Lösemittel, die bekanntermaßen Probleme in der Arbeitsicherheit und im Umweltschutz mit sich bringen.
Wählt man anstelle von organischen Lösungen wäßrige Dispersionen der (Meth)acrylat-Copolymere als Ausgangsbasis, ergibt sich die Schwierigkeit, daß sich Mischungen beider (Meth)acrylat-Copolymere unverträglich verhalten und sich nur kurzzeitig sprühfähig bleiben. Dies bedeutet, daß sich gemischte Dispersionen bereits nach kurzer zeit instabil werden, zur Verklumpung oder Koagulation neigen. Da bereits geringe Aggregatbildung zu einer Verstopfung von Sprühdüsen führen, sind solche Mischung derzeit nicht in akzeptabler Weise technisch einsetzbar.
Die erwähnte Aggregatbildung kann in wäßrigen Systemen zwar vermieden werden, indem vergleichsweise hohe Mengen, 10 Gew.-% oder mehr, an nicht- ionischen Emulgatoren zugesetzt werden. Dies ist jedoch problematisch, da man bei pharmazeutischen Anwendungen stets bestrebt ist, den Einsatz von Emulgatoren gering zu halten. Das Vorhandensein hoher Mengen dieser Stoffe führt häufig zu Problemen bei der Langzeitstabilität der hergestellten Arzneiformen. So können in Zuge der Lagerung unerwünschte Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff auftreten. Auch können Entmischungserscheinung in den Polymerüberzügen vorkommen. Beides ist unerwünscht und für Pharmazeutika natürlich inakzeptabel.
Es wurde daher als Aufgabe gesehen (Meth)acrylat-Copolymer-Mischungen, wie Sie in der EP-A 0848 960 für transdermale Systeme beschrieben sind, auch für wäßrige Sprühauftragssysteme verfügbar zu machen. Dabei soll der Einsatz von nicht-ionischen Emulgatoren entweder völlig vermeidbar sein oder nur in geringen Mengen stattfinden. Die erhalten Überzüge sollen von einwandfreier Qualität, nicht klebrig und langzeitstabil sein.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein
Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,
durch Überziehen von Substraten mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln, die weitere pharmazeutisch übliche Zusatzstoffe, insbesondere Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten können
wobei das erste filmbildende Überzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest ist,
und das zweite filmbildende Überzugsmittel ein Polymer mit anionischen Gruppen ist,
mit der Maßgabe, daß die filmbildenden Überzugsmittel bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nicht ionischen Emulgators enthalten,
dadurch gekennzeichnet, daß
die filmbildenden Überzugsmittel zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Lösungen oder Dispersionen vorliegen und
durch Sprühauftrag mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen Flüssigkeiten separiert vernebeln und deren Sprühstrahlen überlappen,
gleichzeitig so versprüht werden, daß sich die unverträglichen Einzelportionen beim Sprühvorgang vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen des Wassers einen Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform das Nahrungsergänzungsmittel oder deren Teile erhalten werden.
Durch das erfindungsgemäße simultane Versprühen der ansonsten miteinander unverträglichen Komponenten und deren Vermischung im Sprühstrahl ist es möglich die Polymermischung im Sprühauftrag anzuwenden. Ein weiterer Vorteil dieser Verfahrensweise besteht unter anderem darin, daß Zusatzstoffe wie Weichmacher oder nicht-ionische Emulgatoren mengenmäßig gering gehalten oder ganz vermieden werden können.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon durch Überziehen von Substraten mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln, die weitere pharmazeutisch übliche Zusatzstoffe, insbesondere Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten können,
wobei das erste filmbildende Überzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten Ci- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest ist,
und das zweite filmbildende Überzugsmittel ein Polymer mit anionischen Gruppen ist,
mit der Maßgabe, daß die filmbildenden Überzugsmittel bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nicht-ionischen Emulgators enthalten,
dadurch gekennzeichnet, daß die filmbildenden Überzugsmittel zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Dispersionen vorliegen und
durch Sprühauftrag mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,
gleichzeitig so versprüht werden, daß sich die unverträglichen Einzelportionen beim Sprühvorgang vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen des Wassers einen Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform das Nahrungsergänzungsmittel oder deren Teile erhalten werden.
Die filmbildenden Überzugsmittel
Die filmbildenden Überzugsmittel liegen in Form von Lösungen oder versprühbaren Dispersionen vor. Beide Überzugsmittel können jeweils in der einen oder anderen Form vorliegen. Die Dispersionen können z. B einen Feststoffgehalt von 10 bis 60, bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat- Copolymer enthalten. Im Wasser fein verteilt liegen die (Meth)acrylat- Copolymere in Form von Teilchen mit Teilchengrößen im Bereich von z. B. 5 nm bis 30 μ , bevoruzgt 10nm bis 500 nm vor. Die Dispersionen sind für sich jeweils stabil. Bei Wasserentzug durch Trocknung nach dem Sprühen, vereinen sich die Teilchen und ergeben durchgehende (Meth)acrylat-Copolymer- Überzüge auf dem jeweiligen Substrat.
Desweiteren können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten sein, jedoch mit der Maßgabe, daß die filmbildenden Überzugsmittel bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nicht-ionischen Emulgators enthalten.
Die filmbildenden Überzugsmittel (Dispersionen) enthalten, in Summe, bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nichtionischen Emulgators.
Das erste filmbildende Überzugsmittel
Das (Meth)acrylat-Copolymer setzt sich aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest zusammen.
Geeignete Monomere mit funktionellen tertiären Aminogruppen sind in US 4 705695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2- Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3- Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2- dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.
Der Gehalt der Monomere mit tertiären Aminogruppen im Copolymeren kann vorteilhafterweise zwischen 20 und 70 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 60 Gew.-% liegen. Der Anteile der C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder Methacrylsäure beträgt 70 - 30 Gew.-%. Zu nennen sind Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein geeignetes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20 - 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 - 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein.
Ein konkret geeignetes handelsübliches (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen ist z. B. aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut (EUDRAGIT® E100).
Das (Meth)acrylat-Copolymere kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten werden. Es kann vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in geeignete Teilchengrößenbereich gebracht werden.
Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Die mittlere Teilchengröße der Pulver kann wie folgt bestimmt werden:
- Durch Luftstrahlsiebung zur einfachen Aufteilung des Mahlproduktes in wenige Fraktionen. Diese Methode ist in diesem Meßbereich etwas ungenauer als die Alternativen. - Eine weitere gut geeignete Meßmethode ist die Laserbeugung zur Bestimmung der Korngrößenverteilung. Handelsübliche Geräte erlauben die Messung in Luft (Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer) oder bevorzugt in flüssigen Medien (Fa. LOT, Galai CIS 1). Voraussetzung für die Messung in Flüssigkeiten ist, das sich das Polymer darin nicht löst oder die Teilchen auf eine andere Weise während der Messung verändern. Ein geeignetes Medium ist z. B. eine stark verdünnte (ca. 0,02%ige) wäßrige Polysorbat 80 Lösung.
- Mindestens 70, bevorzugt 90 % der Teilchen bezogen auf die Masse (Masseverteilung) können bevorzugt im Größenbereich von 1 - 40 μm liegen.
Bevorzugt sind (Meth)acrylat-Copolymere mit einem mittleren Teilchendurchmesser muß im Bereich zwischen 1 und 40, bevorzugt zwischen 5 und 35, insbesondere zwischen 10 und 20 μm liegen. (Typ EUDRAGIT® EPO).
Das zweite filmbildende Überzugsmittel
Das zweite filmbildende Überzugsmittel ist ein Polymer mit anionischen Gruppen und kann ein Cellulosederivat, z. B. Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimelitat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), ein Polyvinylacetatdenvat , z. B. Polyvinylacetatphthalat, (PVAP) oder ein (Meth)acrylat-Copolymer sein.
Das zweite filmbildende Überzugsmittel ist bevorzugt ein (Meth)acrylat- Copolymer aus 40 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und enthält 5 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C bis C - Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.
C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55). EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Die filmbildenden Polymere liegen jeweils als Lösung oder wässriges disperses System vor, das eine Filmbildung unter den üblichen Bedingungen pharmazeutischer Überzugsverfahren erlaubt.
Weitere handelsübliche anionische Polymere:
Celluloseglycolat (Duodcell®)
Celluloseacetatphthalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric®)
Celluloseacetatsuccinat (CAS)
Celluloseacetattrimeliate (CAT)
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, HP 50. HP 55)
Polyvinylacetatphthalat (PVAP)
Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer (PVAc, Kollidon® VA64)
Substrate
Die Substrate für pharmazeutische Anwendungen können Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, Granulate, Tabletten, Pellets oder Kapseln sein. Diese können von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form sein.
Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Kapsel bestehen z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten.
Die Substrate können eine biologisch aktive Substanz (Wirkstoff) bis zu 95 % sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe bis zu 99,9 Gew.-% enthalten. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.
Neben dem Wirkstoff können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten sein, wie z. B. Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.
Sprühvorrichtung
Als Sprüh Vorrichtung können solche mit zwei oder mehreren Zweistoffdüsen oder eine oder mehreren Dreistoffdüsen eingesetzt bzw. verwendet werden.
Bei einer Zweistoffdüse oder einer Dreistoffdüse ist jeweils eine der Düsenöffnungen für Druckluft zur Zerstäubung der gleichzeitig versprühten Flüssigkeit belegt. Die weitere bzw. die beiden weiteren Sprühdüsen dienen zum Ausstoß des jeweiligen filmbildenden Überzugsmittels. Zur Ausführung des Verfahrens benötigt man daher entweder zumindest zwei Zweistoffdüsen, wobei je eine das erste filmbildende Überzugsmittel und die Flüssigkeit mit der weiteren Substanz versprüht oder eine Dreistoffdüse, die beide gleichzeitig versprüht.
Die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten lassen sich unabhängig voneinander durch die Einstellung von Parametern wie z. B. der Pumpenleistungen bzw. den Sprühdruck und/oder die Luftfördermengen beeinflussen. Im Prinzip können die Einstellungen der Sprühvorrichtungen manuell, während des Sprühvorgangs vorgenommen werden. Um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, ist es bevorzugt die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten beeinflussenden Parameter mittels festgelegter Programme z. B. auf elektronischem Wege zu steuern bzw. zu regeln.
Beispiele für handelsübliche Sprühvorrichtungen sind z. B. die Sprühpistole Pilot SIL XII, (Zweifach-Zweistoffdüse; Hersteller Fa. Walther, Wuppertal, Deutschland), das Modell „Concentric Dual-Feed Nozzle" (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. ShinEtsu, Japan) oder Modell 946-S15 (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Deutschland).
Sprühauftrag
Der Sprühauftrag erfolgt mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen.
Die beiden filmbildenden Überzugsmittel liegen zunächst voneinander getrennt als versprühbare Dispersionen vor und werden gleichzeitig so versprüht, daß sich die unverträglichen Einzelportionen beim Versprühen vermischen, auf das Substrat auftreffen und darauf nach dem Abdampfen des enthaltenen Wassers einen gleichmäßigen Filmüberzug ausbilden.
Die Zuführung der Sprühlösungen zu den Düsen erfolgt durch Schläuche mittels Pumpen, die geringe Scherkräfte erzeugen. Bevorzugt sind Schlauchpumpen. Um eine gute Mischung zu gewährleisten erfolgt das simultane Versprühen bevorzugt bei einem jeweiligen Sprühdruck im Bereich von 0,8 bis 1 ,5 bar.
Die filmbildenden Überzugsmittel werden bevorzugt in einem Mischungsverhältnis von 9 zu 1 bis 1 zu 9 bezogen auf die Gesamtpolymermasse des Filmüberzugs eingesetzt.
Der Sprühauftrag kann z. B. in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgen.
Der Sprühauftrag kann mittels von Hand geführter Sprühvorrichtungen erfolgen. Bessere und reproduzierbarere Resultate werden jedoch meist mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erzielt, so daß diese bevorzugt sind.
Gerätschaften
Besonders bevorzugt zur Ausführung des Verfahrens sind Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgeräte oder Sprühsichter, enthaltend als Sprühvorrichting eine oder mehrere, insbesondere fest installierte, Dreistoffdüsen.
Überzogene Arzneiform oder überzogenes Nahrungsergänzungsmittel
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere überzogene Arzneiformen oder Teile von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmittel oder Teile davon, herstellbar bzw. erhältlich. Die versprühten Einzelportionen werden dabei während des Sprühauftrags in Bruchteilen von Sekunden miteinander vermischt und bilden durch das praktisch gleichzeitige einhergehende Abdampfen des Wassers eine Polymermatrix auf der Oberfläche der Substrate. Die erhaltene molekulare Matrixstruktur dürfte daher von einer Matrixstruktur, die entsteht wenn beide filmbildende Überzugsmitteln bereits vor dem Versprühen in einer Polymerdispersion enthalten ist, verschieden sein. Trotz dieses Unterschieds werden bei der Qualität des Überzugs, z. B. Glanz oder Gleichmäßigkeit, keine Beeinträchtigungen im Vergleich zu konventionellen Verfahren festgestellt, sondern neue, von den Ausgangspolymeren unterschiedliche Eigenschaften erhalten. Überraschend ist, dass pH-unabhängig freisetzende Retardarzneiformen erhalten werden, die partiell sigmoidale Freigabeprofile aufweisen.
Die aufgetragene Polymermenge hängt von Form und Größe des Substrates ab. Grundsätzlich ist ein vollständiger Überzug für eine verlässliche Freigabesteuerung nötig. Diese Polymermengemenge liegt bei Tabletten oberhalb 1 Gew.-% und bei Granulaten, Pulvern oder Pellets oberhalb 5 Gew- %, jeweils bezogen auf das unüberzogene Substrat.
Der den Sprühnebel erzeugende Luftdruck liegt zwischen 0,5 und 3 bar, bevorzugt zwischen 1 und 2 bar. Nur in seltenen Fällen einer gegenüber Wasser deutlich erhöhten Viskosität einer oder beider Sprühflüssigkeiten kann es erforderlich sein den Sprühdruck weiter zu erhöhen.
Die Sprühgeschwindigkeit der beiden Einzelkomponenten kann unterschiedlich sein und hängt stark von der Chargengröße, der individuellen Rezeptur und der durch den Luftdurchsatz bestimmten Trockenkapazität des verwendeten Gerätes ab. In der Regel liegt die Summe der Sprühgeschwindigkeiten der beiden Flüssigkeiten bei 1 bis 15 g/kg Kerne x min, bevorzugt bei 5 bis 10 g/kg Kerne x min) . Die während des Sprühens einzuhaltende Produkttemperatur hängt von der Rezeptur der verwendeten Einzelkomponenten ab und den dadurch bestimmten Eigenschaften des Filmbildners. Als Richtwerte gelten 15 bis 50°C, bevorzugt 20 bis 40°C, besonders bevorzugt 25 bis 35°C.
Gegebenenfalls kann auch eine schnell freisetzende Initialdosis aufgetragen werden. Der Wirkstoff ist dabei eingebettet in ein wasserlösliches Bindemittel.
Die Arzneiform kann einen Wirkstoff aus der Klasse Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE- Hemmer, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine, Expectorantien, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker, Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren, Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Zytostatika, Nukleinsäuren, Proteine oder Peptide enthalten.
Gebräuchliche Arzneistoffe sind in Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen.
Biologisch aktive Substanzen:
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um 1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen. 2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe oder biologisch aktiver Substanzen, die vorzugsweise in retardierter Form verabreicht werden können.
Diese pharmazeutisch aktiven Substanzen können einer oder mehrerer Wirkstoffklassen angehören, wie ACE-Hemmer, Adrenergika, Adrenocortikosteroide, Aknetherapeutika, Aldose-Reduktase-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten, Alpha-Glucosidasehemmer, Alpha 1- Antagonisten, Mittel gegen Alkoholabusus, Aminosäuren, Amöbizide, Anabolika, Analeptika, Anaesthetika-Zusätze, Anaesthetika (nicht inhalativ), Anaesthetika (lokal), Analgetika, Androgene, Anginatherapeutika, Antagonisten, Antiallergika, Antiallergika wie PDE-Hemmer, Antiallergika zur Asthmabehandlung, Weitere Antiallergika (z.B. Leukotrienantagonisten, Antianämika, Antiandrogene, Antianxiolytika, Antiarthritika, Antiarrhythmika, Antiatheriosklerotika, Antibiotika, Anticholinergika, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antidiuretika, Antidots, Antiemetika, Antiepileptika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antihelmintika, Antihistaminika, Antihypotensiva, Antihypertensiva, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantien, Antimykotika, Antiöstrogene, Antiöstrogene (Nicht-Steroide), Antiparkinson- Mittel, Antiphlogistika, Antiproliferative Wirkstoffe, Antiprotozoen Wirkstoffe, Antirheumatika, Antischistosomizide, Antispasmolytika, Antithrombotika, Antitussiva, Appetitzügler, Arteriosklerosemittel, Bakteriostatika, Betabiocker, Betarezeptorenblocker, Bronchodilatoren, Carboanhydrase-Hemmer, Chemotherapeutika, Choleretika, Cholinergika, Cholinergische Agonisten, Cholinesterase-Hemmer, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Diuretika, Ektoparasitizide, Emetika, Enzyme, Enzym-Hemmer, Enzyminhibitoren, Wirkstoffe gegen Erbrechen, Fibrinolytika, Fungistatika, Gichtmittel, Glaukomtherapeutika, Glucocorticoide, Glucocortikosteroide, Hämostatika, Herzglykoside, Histamin H2-Antagonisten, Hormone und deren Hemmstoffe, Immuntherapeutika, Kardiotonika, Kokkidiostatika, Laxantien, Lipidsenker, Magen-Darmtherapeutika, Malariatherapeutika, Migränemittel, Mikrobiozide, Morbus Crohn, Metastasenhemmer, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Motilitätssteigernde Wirkstoffe, Muskelrelaxantien, Neuroleptika, Wirkstoffe zur Behandlung der Oestrogene, Osteoporose, Otologika, Parkinsonmittel, Phytopharmaka, Protonenpumpenhemmer, Prostaglandine, Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperblasie, Wirkstoffe zur Behandlung des Pruritus, Psoriasis Wirkstoffe, Psychopharmaka, Radikalfänger, Renin- Antagonisten, Schilddrüsentherapeutika, Wirkstoffe zur Behandlung von Seborrhoe, Wirkstoffe gegen Seekrankheit, Spasmolytika, alpha- und beta- Sympatomimetika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tranquilizer, Ulkustherapeutika, Weitere Ulkustherapeutika, Mittel zur Behandlung der Urolithiasis, Virustatika, Virustatika, Vitamine, Zytokine, Wirkstoffe für die Kombinationstherapie mit Zytostatika, Zytostatika.
Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind Acarbose, Acetylsalicylsäure, Aclarubicin, Acyclovir, Cisplatin, Actinomycin, Adenosylmethionin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Alemtuzumab, Allopurinol, Almotriptan, Alosetron, Alprostadil, Amantadin, Ambroxol, Amiodipin, Amoxicillin, 5-Aminosalicylsäure, Amitriptylin, Amiodipin, Amoxicillin, Anastrozol, Androgen und Androgenderivate, Atenolol, Atorvastatin, Azathioprin, Azelainsäure, Barbitursäurederivate, Balsalazid, Beclomethason, Benzodiazepine, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Bimatoprost, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Bupropion, Butizin, Calciumantagonisten, Calciumsalze, Candesartan, Capecitabin, Captopril, Carbamazepin, Caspofungin, Cefadroxil, Cefalosporine, Cefditoren, Cefprozil, Celetoxib, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Ciclosporin, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Codein, Coffein, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cotrimoxazol, Cumarin und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desipramin, Desogestrel, Desonid, Disoproxil, Diazepam und Diazepamderivate, Dihydralazin, Diltiazem, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipyridarnoi, Domperidon und Domperidanderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Diclofenac, Divalproex, Drospirenon, Econazol, Emtricitabin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoetinderivate, Eprosartan, Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Ethenzamid, Ethinöstradiol, Etofenamat, Etofibrat, Etofyllin, Etonorgestrel, Etoposid, Famciclovir, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Fexofenadin, Fluconazol, Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Flupirtin, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formoterol, Fosfomicin, Frovatriptan, Furosemid, Fusidinsäure, Galantamin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Gestagen und Gestagenderivate, Ginkgo, Glibenclamid, Glucagon, Glucitol und Glucitolclerivate, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glykosidantibiotika, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glutathion, Glycerol und Glycerolderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Gyrasehemmer, Guanethidin, Gyrasehemmer, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinderivate, Herzglykoside, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Hydroxyomeprazol, Hydroxyzin, Ibuprofen, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Irinotecan, Isoconazol, Isoprenalin, Itraconazol, Ivabradine, Jod und Jodderivate, Johanniskraut, Kaliumsalze, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Letrozol, Levodopa, Levomethadon, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Magnesiumsalze, Makrolidantibiotika, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat.Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Methadon, Methotrexat, Methylnaloxon, Methylnaltrexone, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Modafinil, Moexipril, Morphinane, Morphin und Morphinderivate, Mutterkomalkaloide, Nalbuphin, Naloxon, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, neramexan, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nesiritid, Nisoldipin, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat, Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Peginterferon, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Peptidantibiotika, Perindopril, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Phenytoin, Phenothiazine, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Ranolazine, Reproterol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Riluzole, Risedronat, Risperidon, Ritonavir, Ropinirol, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rosuvastatin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salicylate, Salmeterol, Schilddrüsenhormone, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralion, Sildenafil, Silikate, Simvastatin, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Tadalafil, Taliolol, Talsaclidin, Tamoxifen, Tazaroten, Tegaserod, Temazepam, Teniposid, Tenofovir, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Testosteron und Testosteronderivate, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Theophyllinderivate, Trypsine, Thiamazol, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Tilidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topiramat, Topotecan, Torasemid, , Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimetazidine, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin , Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin Ursodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valdecoxib, Valganciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Vardenafil, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Vitamin D und Derivate von Vitamin D, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zanamivir, Zidovudin, Ziprasidon, Zoledronsäure, Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und dergleichen.
Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Bevorzugt handelt es sich um eine multipartikuläre Arzneiformen z. B. in Form von Kapseln, Sachets, Trockensäften oder zerfallenden Tabletten.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Die filmbildenden Überzugsmittel sollen bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nicht ionischen Emulgators enthalten.
Weichmacher: Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat , Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Übliche Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 20, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% .-%, bezogen auf das (Meth)acrylat- Copolymere.
Emulgatoren
Sofern Emulgatoren in den Überzugsmitteln enthalten sind, sollen sie toxikologisch unbedenklich sein. Für Pharmazeutika werden im Prinzip nichtionische Emulgatoren bevorzugt. Geeignete Emulgatorklassen sind ethoxylierte Fettsäureester oder -ether, ethoxylierte Sorbitanether, ethoxylierte Alkylphenole, Glycerin- oder Zuckerester oder Wachsderivate
Geeignete Emulgatoren sind zum Beispiel Polyoxyethylenglycerinmonolaurat, Polyoxyethylenglycerinmonostearat, Polyoxyethylen-25-cetylstearat, Polyoxyethylen(25)oxypropylenmonostearat, Polyoxyethylen-20- sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.-octylphenol, Polyoxyethylen-20- cetylether, Polyethylenglykol(1000)monocetylether, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylensorbitol-Wollwachs-Derivate, Polyoxyethylen(25)propylenglykolstearat, Polyoxyethylensorbitester Polyoxyethylen-25-cetylstearat, PoIyoxyethylen-20-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.oktylphenol und Polyoxyethylen-20-cetylether.
Trockenstellmittel (Antihaftmittel): Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften lassen sie sich vorteilhaft in Schmelzen homogen verteilen und erniedrigen die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktioneile Gruppen stark polare Comonomere enthalten.
Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile),
Bariumsulfat, Ruß und Cellulose. Trennmittel (Formtrennmittel)
Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..
Weitere Hilfsstoffe: Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.
Bevorzugte Wirkstoffe sind:
Morphin und dessen Derivate.Tramadol, Acetyisalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Ibuprofen, Ketoprofen, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Xantinol, Metoclopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Lithium, Nitrofurantoin, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure und Kalium und deren pharmazeutisch verwendete Salze.
BEISPIELE
Beispiel 1:
1.1 Herstellung der kationischen Sprühsuspension (erstes filmbildendes
Überzugsmittel):
114,0 g EUDRAGIT® E PO (Copolymer aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 mit einer mittleren Teilchengröße von 15 μ ), 8,0 g Natriumlaurylsulfat, 17,1 g Dibutylsebacat, 693,2 g Wasser und Magnesiumstearat 34,2 g werden durch einfaches Rühren bei Rauntemperatur in eine Polyerdispersion überführt.
Herstellung der anionischen Sprühdispersion (zweites filmbildendes Überzugsmittel):
114,0 g Talkum werden in 836,0 g Wasser mit einem Homogenisator (Ultra Turrax) dispergiert und in 760,0 g EUDRAGIT® L 30 D-55 (Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure) eingerührt.
Mit Hilfe einer Dreistoffstoffdüse , z.B. Walther Pilot SIL XII, bei der die EUDRAGIT® E PO- Dispersion und die EUDRAGIT® L 30 D55-Dispersion (Suspension) getrennt zugeführt und unmittelbar nach dem Düsenausgang gemischt wird, kann in einem konventionellen Dragierkessel, bei einer Tablettenbetttemperatur von ca. 30- 45°C°C die oben beschriebene Rezeptur innerhalb von 170 min mit einem Sprühdruck von ca. 1 ,2 bar auf 3 kg Tabletten (Durchmesser 10 mm) zu einem homogenen Film versprüht werden. Nach einem Nachtrocknen von 15 Minuten erhält man glatte, und glänzende. Filme, die sich in Wasser nicht auflösen. Beispiel 2:
Herstellung der kationischen Sprühsuspension (erstes filmbildendes
Überzugsmittel):
114,0 g EUDRAGIT® E PO, 1 ,14 g Natriumlaurylsulfat, 17,1 g Dibutylsebacat,
651 ,8 g Wasser und Magnesiumstearat 34,2 g werden durch einfaches
Rühren bei Raumtemperatur in eine Polymerdispersion überführt.
Herstellung der anionischen Sprühdispersion:
57,0 g Talkum und 17,1 g Triethylcitrat werden in 486,4 g Wasser mit einem
Homogenisator (Ultra Turrax) dispergiert und in 380,0 g EUDRAGIT® L 30 D-55 eingerührt.
Mit Hilfe einer Dreistoffdüse , z.B. Walther Pilot SIL XII, bei der die EUDRAGIT® E PO- Dispersion und die EUDRAGIT® L 30 D55-Suspension getrennt zugeführt und unmittelbar nach dem Düsenausgang gemischt wird, kann in einem konventionellen Dragierkessel, bei einer Tablettenbetttemperatur von ca. 33- 41 °C die oben beschriebene Rezeptur innerhalb von 117 min mit einem Sprühdruck von ca. 1 ,2 bar auf 3 kg Tabletten (Durchmesser 10 mm) zu einem homogenen Film versprüht werden. Nach einem Nachtrocknen von 15 Minuten erhält man glatte, und glänzende Filme, die sich in Wasser nicht auflösen
Beispiel 3 (Freiqabeuntersuchungen von Tabletten aus Beispiel 1 ):
In einer Paddle- Apparatur mit 700 ml 0,1 N Salzsäure, 37°C und 100 U/min wird eine ca. 300 mg überzogene Chinidinsulfat- Tablette mit 5 % Wirkstoffgehalt gegeben und über 2 Stunden in diesem Medium die Wirkstofffreigabe nach 10, 20, 30, 60, 90 und 120 min über eine photometrische Absorption bei der Wellenlänge 250,0 nm getestet. Nach 120 min in 0,1 N HCI wird mit 200 ml 0,2 N Na P04auf pH 6,8 eingestellt. Nun erfolgt die Freigabeuntersuchung ebenfalls über die photometrisch Bestimmung, bei der Wellenlänge 234 nm nach 135, 150, 180, 210, 240, 300 und 360 min. Anschließend wird homogenisiert und die gesamten Wirkstoffkonzentration auf diesen Wert als 100% -Wert normiert.
50 100 150 200 250 300 350 400
Freigabezeit [min]
Diagramm 1 : Freigabe von Chinidinsulfattabletten,
2 Stunden in 0,1 N HCI und 4 Stunden in pH 6,8
Kurve mit Rauten: unüberzogenen Tabletten, Kurve mit Quadraten: 2,6 mg / cm2 Polymer aus EUDRAGIT® L 30 D-55 und 1 ,3 mg Polymer aus EUDRAGIT® E PO Kurve mit Dreiecken: 5,3 mg / cm2 Polymer aus EUDRAGIT L 30 D-55 und 2,6 mg Polymer aus EUDRAGIT® E PO Kurve mit Kreisen: 8,0 mg / cm2 Polymer aus EUDRAGIT® L 30 D-55 und 4,0 mg Polymer aus EUDRAGIT® E PO
Beispiel 4 (Freigabeuntersuchungen von Tabletten aus Beispiel 2: In einer Paddle- Apparatur mit 700 ml 0,1 N Salzsäure, 37°C und 100 U/min wird eine ca. 300 mg überzogene Chinidinsulfat- Tablette mit 5 % Wirkstoffgehalt gegeben und über 2 Stunden in diesem Medium die Wirkstofffreigabe nach 10, 20, 30, 60, 90 und 120 min über eine photometrische Absorption bei der Wellenlänge 250,0 nm getestet. Nach 120 min in 0,1N HCI wird mit 200 ml 0,2 N Na3P04 auf pH 6,8 eingestellt. Nun erfolgt die Freigabeuntersuchung ebenfalls über die photometrisch Bestimmung, bei der Wellenlänge 234,0 nm nach 135, 150, 180, 210, 240, 300 und 360 min. Anschließend wird homogenisiert und die gesamten Wirkstoffkonzentration auf diesen Wert als 100% -Wert normiert.
50 100 150 200 250 300 350 400
Freigabezeit [min] Diagramm 2 Freigabe von Chinidinsulfattabletten ,
2 Stunden in 0,1 N HCI und 4 Stunden in pH 6,8
Kurve mit Rauten: unüberzogenen Tabletten,
Quadrat: 2,0 mg / cm2 Polymer aus EUDRAGIT® L30 D-55 und 2,0 mg Polymer aus EUDRAGIT® E PO
Dreiecke: 4,0 mg / c 2 Polymer aus EUDRAGIT® L 30 D-55 und 4,0 mg Polymer aus EUDRAGIT® E PO
Beispiel 5:
Aus 114,0 g EUDRAGIT® E PO , 1 ,14g Natiumlaurylsulfat und 651,8 g Wasser wird durch Rühren bei Raumtemperatur eine filmbildende Dispersion hergestellt, (kationische Polymerdispersion). Aus 17,1g Triethylcitrat, 57,0 g Talkum und 486,4 g Wasser wird bei Raumtemperatur mittels Homogenisator (Ultra Turrax) eine feinteilige Suspension hergestellt, in 380,0 g EUDRAGIT® L 30 D 55 eingetragen und durch einfaches Rühren vermischt (anionische Polymerdispersion). Beide Flüssigkeiten werden über getrennte Schlauchpumpen den Düsenköpfen einer Mehrstoffdüse (, z.B. Walther Pilot SIL XII, zugeführt und zerstäubt, so dass sich die Nebel der Dispersionen unmittelbar nach dem Düsenausgang vermischen. Der Überzugsprozess wird auf 3 kg Placebotabletten (Durchmesser 10 mm) in einem konventionellen Dragierkessel (35 cm Durchmesser) unter Zuführung von Warmluft durchgeführt. Die Tablettenbetttemperatur wird bei ca. 33 - 41 °C gehalten. Der Sprühdruck beider Köpfe wurde auf ca. 1 ,2 bar eingestellt. Der Sprühprozess dauerte ca. 117 min. Nach einem Nachtrocknen von 15 Minuten erhält man glatte, glänzend pigmentierte Filme, die sich in Wasser nicht auflösen. Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel):
Aus 114,0 g EUDRAGIT® E PO , 1,14g Natiumlaurylsulfat und 651,8 g Wasser wird durch Rühren bei Raumtemperatur eine filmbildende Dispersion hergestellt, (kationische Polymerdispersion).
Aus 17,1g Triethylcitrat, 57,0 g Talkum und 486,4 g Wasser wird bei
Raumtemperatur mittels Homogenisator (Ultra Turrax) eine feinteilige
Suspension hergestellt, in 380,0 g EUDRAGIT® L 30 D 55 eingetragen und durch einfaches Rühren vermischt (anionische Polymerdispersion).
Beide Suspensionen werden aus getrennte Gefäßen über Schlauchpumpen einer modifizierten Zweistoffsprühpistole NBA 1 (Firma Walther Trowal) so zugeführt, das die Vermischung der beiden Suspensionen innnerhalb der
Sprühpistole, also kurz vor der Sprühdüse erfolgt. Wegen Koagulatbildung in der Sprühpistole kann der Sprühauftrag nicht erfolgen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,
durch Überziehen von Substraten mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln, die weitere pharmazeutisch übliche Zusatzstoffe, insbesondere Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten können
wobei das erste filmbildende Überzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest ist,
und das zweite filmbildende Überzugsmittel ein Polymer mit anionischen Gruppen ist,
mit der Maßgabe, daß die filmbildenden Überzugsmittel bezogen auf die Trockenmasse der Mischung keinen oder nicht mehr als 20 Gew.-% eines Weichmachers und keinen oder nicht mehr als 5 Gew.-% eines nicht ionischen Emulgators enthalten,
dadurch gekennzeichnet, daß
die filmbildenden Überzugsmittel zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Lösungen oder Dispersionen vorliegen und durch Sprühauftrag mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen Flüssigkeiten separiert vernebeln und deren Sprühstrahlen überlappen,
gleichzeitig so versprüht werden, daß sich die unverträglichen Einzelportionen beim Sprühvorgang vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen des Wassers einen Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform das Nahrungsergänzungsmittel oder deren Teile erhalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Substrate Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, mit einem wirkstoffhaltigen Bindemittel überzogene Kerne, Tabletten, Granulate, Pellets oder Kapseln sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erste filmbildende Überzugsmittel ein Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat , 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite filmbildende Überzugsmittel ein Polymer mit anionischen Gruppen ist, das ein Cellulosederivat, ein Polyvinylacetatdenvat oder ein (Meth)acrylat-Copolymer ist.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die filmbildenden Überzugsmittel in einem Mischungsverhältnis von 9 zu 1 bis 1 zu 9 bezogen auf den Gesamtpolymeranteil des Filmüberzugs vorliegen.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Sprühvorrichtung zwei oder mehrere Zweistoffdüsen oder einer oder mehrere Dreistoffdüsen eingesetzt werden.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erfolgt.
9. Arzneiform, Teile von Arzneiformen, Nahrungsergänzungsmittel oder Teilen davon, herstellbar nach einem Verfahren nach oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8.
0. Arzneiform oder Teile von Arzneiformen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff aus der Klasse Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine, Expectorantien, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker, Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren, Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Zytostatika, Nukleinsäuren, Proteine oder Peptide enthalten ist.
11. Arzneiform oder Teile von Arzneiformen nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um multipartikuläre Arzneiformen handelt.
12. Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgerät oder Sprühsichter, geeignet zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend als Sprühvorrichtung eine oder mehrere Dreistoffdüsen
13. Verwendung einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8.
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