EP1526855A2 - Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'incontinence urinaire - Google Patents

Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'incontinence urinaire

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Publication number
EP1526855A2
EP1526855A2 EP03756527A EP03756527A EP1526855A2 EP 1526855 A2 EP1526855 A2 EP 1526855A2 EP 03756527 A EP03756527 A EP 03756527A EP 03756527 A EP03756527 A EP 03756527A EP 1526855 A2 EP1526855 A2 EP 1526855A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
compositions according
oxybutynin
estriol
hours
Prior art date
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Ceased
Application number
EP03756527A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Caroline Rougaignon
Michel Lanquetin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R & D Pharma - Sam
Original Assignee
R & D Pharma - Sam
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Filing date
Publication date
Application filed by R & D Pharma - Sam filed Critical R & D Pharma - Sam
Publication of EP1526855A2 publication Critical patent/EP1526855A2/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic chemistry and in particular to the field of pharmacotechnology.
  • compositions intended for the treatment of urinary incontinence containing a cholinergic and musculotropic substance, associated or not with a moderate estrogenic agent, little resorbed locally, characterized in that the cholinergic substance is oxybutynin, the slightly absorbed estrogen agent is an estrogen derivative chosen from estriol, 16-epiestriol, estradiol and their esterified and / or etherified derivatives and in that the administration takes place in one of the forms suitable for the route vaginal or rectal.
  • urinary incontinence affects around 20% of adults, and mainly women, and has a significant psychosocial impact, since it is a condition that affects all activities of daily life . It particularly affects women.
  • Treatment of incontinence involves administering a smooth muscle relaxant, such as oxybutynin which acts directly on the site distal to the cholinergic receptor.
  • a smooth muscle relaxant such as oxybutynin which acts directly on the site distal to the cholinergic receptor.
  • the usual dose in drug therapy is repeated doses of oxybutynin two to four times a day.
  • This type of administration is difficult to carry out because the administration requires compliance with the therapeutic regimen and it is unfavorable from the point of view of costs.
  • oxybutynin is adversely affected by light and needs protection from air. These properties do not help the formulation of a drug in a form of administration thanks to which one can administer the oxybutynin which resorbs it at a controlled and known rate, per unit of time, to produce the intended therapy.
  • Oxybutynin is the active ingredient in DITROPAN®. It is chemically 4- (diethylarnino) -2-butynyl -cyclohexyl oc-hydroxyphenyl acetate hydrochloride.
  • the molecule has an asymmetric carbon atom.
  • the compound and its desethylated metabolite have already been split into (R) - and (S) -oxybutynin or into (R) - or (S) -desethyloxybutynin (Sepracor EP914113).
  • S-oxybutynin has also been used in the treatment of urinary incontinence.
  • oxybutynin hydrochloride in the absence of oxybutynin hydrochloride, another therapeutically acceptable salt of oxybutynin can be used with the same efficiency, chosen in particular from the group consisting of acetate, bitartrate, citrate, edetate , edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, hydrobromide, iodhydrate, lactate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylnitrate, mucate, napsylate, nitrate, pamoate, pantothenate, phosphate, salicylate, stearate, succinate, tannate and tartrate.
  • solubility or absorption rate factors The only factors involved are the choice of solubility or absorption rate factors.
  • WO 95/23593 constitutes the closest prior art.
  • This document proposes a treatment for urinary incontinence in women, and in particular in menopausal women, by an association containing a substrate for oxide.
  • the substrate for nitric oxide synthase is arginine.
  • the nitric oxide donor is sodium nitroprusside.
  • NOD is administered orally or transdermally.
  • the estrogen used in this combination is preferably an estradiol ester such as estradiol valerate or estradiol benzoate, conjugated equine estrogens, 17 ⁇ -estradiol or even estrone or estriol.
  • estradiol ester such as estradiol valerate or estradiol benzoate, conjugated equine estrogens, 17 ⁇ -estradiol or even estrone or estriol.
  • patent US 6,262,115 (Alza Corp.) describes a method of treating incontinence which consists in administering orally a dose of oxybutynin presented in a sustained release form.
  • oxybutynin a musculotropic drug widely used for the treatment of urinary incontinence
  • drawbacks reside in the fact that it is a drug rapidly metabolized in the body to its more toxic desethylated derivative. and having largely lost musculotropic activity (Hughes, Xenobiotica (1992) 7 859-869). Therefore, to maintain effective blood levels for a long time, it is necessary to achieve a two-tablet system whose active ingredient is oxybutynin, a first tablet ensures a release of oxybutynin for a short period of time. (for example less than 6 hours) and a second tablet releases oxybutynin for an extended period, for example from 18 to 24 hours (see US patent 6,148,359).
  • oxybutynin has bothersome side effects of the cholinergic type, such as dry mouth, difficulty in accommodating, constipation, tachycardia, dizziness, worsening of psychiatric disorders (Jonville AP et al. Therapy 1992, 47 389-392) . Increasing the doses of oxybutynin is therefore not an easy problem to solve.
  • the object of this patent application is to develop a long-acting galenic preparation, administered vaginally or rectally, of an active principle: oxybutynin, associated or not with an estrogenic derivative such as example estriol.
  • Administering oxybutinyne vaginally or rectally has two advantages:
  • the objective is also to develop a galenical formulation ensuring a prolonged release as regular as possible of the active principle with systemic action during nycthememer, so as to compensate for the short half-life of oxybutynin and to avoid the need for taken repeatedly during the day.
  • the object of the invention is therefore to provide a dosage form which guarantees the prolonged release of oxybutynin or one of its salts, so as to provide therapeutic cover for at least twelve hours. This is the advantage of vaginal or rectal administration.
  • Another object of the invention lies in the fact that one can associate with oxybutynin or with one of its salts an estrogen such as estriol, the trophic effects of which are added in a synergistic manner to those of oxybutynin, direct mediator of the musculature.
  • estriol is preferably used because it is a moderate estrogen, used in the treatment of local menopausal disorders, and the general distribution of which is of little importance when it is administered vaginally.
  • estriol is preferably used because it is a moderate estrogen, used in the treatment of local menopausal disorders, and the general distribution of which is of little importance when it is administered vaginally.
  • estriol a weak estrogen, known for its ability to locally improve urethral trophicity and to stimulate alpha-adrenergic receptors, responsible for the closure of the bladder neck, is likely to manifest its action on urinary incontinence with weak vaginal diffusion in the circulating systems.
  • the active ingredients are directed towards the vaginal route for women.
  • the rectal route as far as it is intended for the man, does not contain an estrogenic agent.
  • oxybutynin used in the treatment of urinary incontinence, is administered orally, the products marketed being tablets containing 5 mg immediate release.
  • DITROPAN® XL which reduces the number of incontinent episodes but which however does not prevent the appearance of undesirable effects
  • transdermal route (patent WO01 / 80796).
  • this route makes it possible to have an efficacy comparable to that of the oral route, but does not significantly eliminate the undesirable effects inherent in the systemic passage of oxybutynin which lead certain patients to abandon their treatment (Ho C, Issues Health. Technol., (24), 1-4, 2001 Oct).
  • Vesical administration of oxybutynin via a catheter is used in some patients. This route of administration makes it possible to obtain a local action of the product, directly at the level of the bladder muscle and consequently makes it possible to reduce the intensity of the undesirable effects (Lethoranta K. Scand. J. Urol. Nephrol., 36, 18- 24,2002 / Ferrera P. et al., BJU Int., 87 (7), 674-8, 2001 May / Distasi SM et al., J. Urol., 165 (2), 491-8, 2001 Feb. ).
  • the vaginal ring is a device which is implanted in the vaginal cavity of the patient and which will release oxybutynin continuously for 28 days (patent WO 01/70154) (Schroder A. et al., Urology, 56 (6), 1063-7, 2000 Dec.).
  • the Applicant has developed a vaginal or rectal ovum of oxybutynin, or of a salt thereof, associated or not with an estgrogenic derivative, which is easily administrable and which is well tolerated, both locally systemically.
  • the present invention therefore relates to the vaginal or rectal administration of an ovum containing oxybutynin, associated or not with an estrogen derived from estradiol. or estriol. Indeed, to agree all the hypotheses, the choice of an extended-release formulation seems to be the most suitable.
  • vaginal or rectal routes of administration have so far been little used for this type of medication.
  • Experience has already made it possible to achieve an effective form of an active ingredient salt.
  • This formulation allows, thanks to a prolonged contact time with the mucosa, to obtain a more regular passage of oxybutynin in the circulating systems and a less metabolism, and, in the case of estriol, it is also directly absorbed at its site of action by the vaginal route.
  • the formulation according to the invention is composed of a combination of semi-synthetic glycerides with suitable melting points, having different lipophilic characters, characterized by their hydroxyl index, knowing that these are known to modify the profiles of release of certain active ingredients.
  • Silica is added to it. Silica is used, for two very precise purposes: a) to maintain homogeneous the suspension of the active ingredient insoluble in fatty substances, b) to give the formulation a bio-adhesive character during the fusion of the fatty mass in the vagina or the rectal cavity, by hydrogen bonds between the proteins of the vaginal or rectal mucus and the acid groups of silicic acids.
  • the object of the invention is therefore defined by the production of a pharmaceutical form allowing administration which is best suited to the pathology of an incontinent patient, with attenuated side effects.
  • the active ingredients are oxybutynin in base form, or salt, with a therapeutically compatible mineral or organic acid, in racemic or optically active form (epimers) and, in the case of a combination, an estrogenic active ingredient derived from estradiol or estriol, dissolved in a excipient or a fatty vehicle, suitable for vaginal administration and the other in suspension (oxybutynin hydrochloride).
  • a therapeutically compatible mineral or organic acid in racemic or optically active form (epimers) and, in the case of a combination, an estrogenic active ingredient derived from estradiol or estriol, dissolved in a excipient or a fatty vehicle, suitable for vaginal administration and the other in suspension (oxybutynin hydrochloride).
  • estradiol esters mention may be made of acetates, butyrates, propionates, nicotinates, salicylates, cyclopentyl propionates, enanthates, hemisuccinate and cyclohexyl acetates.
  • estradiol ethers mention will be made of the symmetrical di-ethers of the two alcohol or phenol functions, for example 3, 17 - dimethoxy-estradiol or of different ethers such as, for example, 3-propyloxy 17-methoxy estradiol or else mixed ether / ester structures such as 3-acetoxy, 17-methoxy estratriene or 3-propionoyloxy 17-methoxy estratriene.
  • estriol derivatives mention may be made of 3-methoxy 16, 17-dinicotinoyloxy estratriene or 3, 16-diacetoxy estra 1, 3, 5 (10) - triene 17 -one.
  • the solid semi-synthetic glycerides are chosen from Witepsol® WS or WH19 and Suppocire® NA 16, NA I 50. They are used as fatty masses for the production of ova.
  • the choice is determined by the level of the melting point (in general as close as possible to 37 ° C.), the nature of the viscosity near the melting point and their hydroxyl number.
  • Hydrophilic agents of the PEG 4000 to 6000 type can be added to the fatty masses in order to exert an influence on the melting points of the semi-synthetic glycerides and to modify the release profiles.
  • suspending agents incorporated into the formulation, various qualities of silica will be noted, such as, for example, AEROSIL® 200, AEROSIL® R992, the products COR84 and 300 from the company Degussa which differ from one another by the lipophilic nature or hydrophilic of each.
  • the percentage of suspending agent may be between 0 and 10% but preferably between 1.5% and 5% depending on the desired release profile.
  • the formulation according to the invention also contains one or more gelling agents which improve the adhesion of the forms to the vaginal or rectal wall.
  • the gelling agents according to the invention are derivatives of cellulose and in particular alkylated or hydroxyalkylated derivatives of cellulose.
  • Hydroxypropyl celluloses (HPC), (hydroxypropyl) methyl celluloses (HPMC) and hydroxyethyl methyl cellulose are mentioned in this regard. They are present in amounts ranging from 5 to 20% of the formulation.
  • HPMCs are preferably used, such as those of the SM4000 or 6J-60-90 SM4000 type, as well as those called 90 SH 100,000.
  • hydrogels formed from these gelling agents are quite sensitive to shearing and require a very complicated industrial application.
  • the preferred products are those marketed under the brand Métolose (Shin Etsu).
  • the dose of oxybutynin, or one of its salts, contained in the ova is between 1 and 25 mg and more particularly between 5 and 15 mg of Oxybutynin hydrochloride.
  • the dose of moderate, poorly absorbed estrogen is between 0.01 and 5 mg.
  • the dose of estriol or its esters or ethers is between 0, 1 mg and 2 mg. It is preferably between 0.2 mg and 1 mg per unit dose.
  • Another object of the invention is to produce a formulation whose administration by the rectal or vaginal route to the patient is easy.
  • Another object of the invention lies in the fact that it is thus possible to reduce the administrable doses of oxybutynin during a nycthemera.
  • Another object of the invention lies in the fact of developing a form of administration of a prolonged duration of action, the side effects of which linked to the presence of oxybutynin are significantly reduced and even eliminated.
  • the clinical study was carried out in comparison between vaginal administration and oral administration. It was conducted cross-over on six randomized patients, with a period of seven-day wash-out between the two treatment periods. Each patient receives the two drug forms, dosed at 5 mg.
  • the subjects referenced 2A, 3A and 6A are those which started with period 2.
  • Desethyloxybutynm blood levels are measured over a period of 36 hours. During the first eighteen hours, blood levels of desethyloxybutynm are noticeable after administration of the commercial form of oxybutynin.
  • the blood levels of desethyloxybutynme are very low and it is the blood levels of oxybutynin which are truly significant, as can be seen in Figures 1 and 2. They show the rapidity of absorption and metabolization of the commercial product while absorption with the ova according to the invention show a maximum peak in oxybutynin much more flattened and appreciably delayed, with resorption still perceptible after thirty-six hours, the maximum absorption of between six and eight hours, as can be seen in Figures 3 and 4 illustrating these results.
  • Gynecological capsule for vaginal administration Unit formulation for one capsule Oxybutynin drop 5 mg
  • Witepsol® H37 1.6 g qs for a suppository weighing 3.0055 g
  • Vaginal suppositories with an average weight of 3.3085 g are thus prepared.
  • This gel is divided into doses using a dosing pump fitted with a 4 g cannula EXAMPLE V
  • Colloidal silica (Aérosil®200) 0.070 g
  • Witepsol® H 19 1.4525 g to 1.4325 g
  • Aérosil® 200 0.0900 g to 0, 1200 g

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et en particulier au domaine de la pharmacotechnie.Elle concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'incontinence urinaire par substance cholinergique et musculotrope, associée ou non ô un agent estrogène peu résorbé, par voie locale caractérisée en ce que la substance cholinergique et musculotrope est l'oxybutynine, ou un de ses sels, et que l'agent estrogène peu résorbé est choisi parmi l'estriol, le 16-epiestriol ou l'estradiol sous forme libre, estérifiée et/ou éthérifiée.L'invention se caractérise, en outre, par le fait que l'administration s'effectue sous une des formes appropriées pour la voie vaginale ou la voie rectale pour la femme et la voie rectale chez l'homme, la forme administrée ô l'homme étant dénuée d'estrogène.Utilisation de ces compositions pharmaceutiques par voie vaginale ou par voie rectale.

Description

NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES AU TRAITEMENT DE L'INCONTINENCE URINAIRE
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et en particulier au domaine de la pharmacotechnie.
Elle a plus particulièrement de nouvelles formes galéniques destinées au traitement de l'incontinence urinaire, notamment d'impériosité et d'instabilité chez la femme.
Elle concerne spécifiquement de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'incontinence urinaire renfermant une substance cholinergique et musculotrope, associée ou non à un agent estrogène modéré, peu résorbé par voie locale, caractérisées en ce que la substance cholinergique est l'oxybutynine, que l'agent estrogène peu résorbé est un dérivé estrogénique choisi parmi l'estriol, le 16-épiestriol, l'estradiol et leurs dérivés estérifiés et/ ou êthérifiés et en ce que l'administration s'effectue sous une des formes appropriées pour la voie vaginale ou la voie rectale.
Dans une association de deux principes actifs de nature chimique très différente, le problème se pose toujours de pouvoir réaliser une libération des principes actifs qui soit équilibrée, en réduisant la vitesse d'absorption d'un des principes actifs et/ ou en adaptant la diffusion du principe actif le plus rapidement diffusible à celle du principe actif mons diffusible.
Cependant, ce principe technique est difficile à mettre en pratique et on constate, surtout par voie générale, que dans un mélange de principes actifs, l'un des principes actifs est résorbé plus rapidement que l'autre ou bien que le principe actif peu résorbé influe défavorablement sur la résorption de l'autre principe actif.
C'est la raison pour laquelle le problème de la résorption simultanée de plusieurs principes actifs est souvent un problème difficile à résoudre.
Le problème du traitement de l'incontinence urinaire par administration d'oxybutynine réside dans le fait que c'est un principe actif très rapidement résorbé par voie digestive, et que son absorption est irrégulière et demande l'adjonction d'un autre principe actif, notamment un de ceux qui ralentissent la résorption.
On sait que l'incontinence urinaire affecte environ 20 % des adultes, et principalement les femmes, et comporte un impact psychosocial qui n'est pas négligeable, car il s'agit d'une affection qui retentit sur toutes les activités de la vie quotidienne. Elle touche plus particulièrement les femmes.
Il existe deux types d'incontinence urinaire chez la femme :
1. L'incontinence d'effort, caractérisée par des fuites urinaires involontaires, survenant, quel que soit le remplissage vésical, au cours de l'effort, et cessant avec lui. Elle a pour cause un défaut de fonctionnement du sphincter vésical.
2. L'incontinence par impériosité mictionnelle qui se manifeste par des fuites urinaires précédées ou accompagnées de besoins impérieux. Elle est la traduction d'une instabilité du détrusor (muscle lisse de la vessie), qui se contracte de manière anarchique et incontrôlable, au cours de la phase de remplissage de la vessie.
La prévalence de l'incontinence augmente avec l'âge et, après cinquante ans, il est fréquent d'observer des incontinences mixtes associant les deux types décrits ci-dessus.
Après la ménopause, l'arrêt de la sécrétion d'estrogènes par l'ovaire, qui est responsable à terme de l'atrophie vulvo-vaginale, touche aussi la muqueuse de l'urètre et du trigone vésical, qui sont riches en récepteurs estrogéniques. Il en résulte une diminution de l'épaisseur de la muqueuse et des modifications du chorion qui diminuent la souplesse de l'urètre et aggravent les troubles urinaires.
Le traitement de l'incontinence consiste à administrer un agent relaxant des muscles lisses, tel que l'oxybutynine qui agit directement sur le site en position distale par rapport au récepteur cholinergique. La dose usuelle dans le traitement médicamenteux consiste en des doses répétées d'oxybutynine de deux à quatre fois par jour. Ce type d'administration est difficile à réaliser car l'administration nécessite une mise en conformité avec le schéma thérapeutique et c'est défavorable du point de vue des coûts. De plus, l'oxybutynine est affectée défavorablement par la lumière et a besoin d'une protection vis-à-vis de l'air. Ces propriétés n'aident pas à la formulation d'un médicament sous une forme d'administration grâce à laquelle on peut administrer l'oxybutynine qui le résorbe à une vitesse contrôlée et connue, par unité de temps, pour produire la thérapie projetée.
Compte tenu de la présentation du problème thérapeutique qui précède, les Scientifiques ont recours aux techniques de distribution médicale et de distribution pharmaceutique auxquelles appartient la présente invention et sont d'accord pour considérer qu'il existe un besoin urgent de disposer d'une forme d'administration qui puisse délivrer le médicament précieux qu'est l'oxybutynine, à une dose à débit contrôlé, aux patients en besoin clinique de traitement de l'incontinence. Il existe également un besoin urgent de disposer d'une forme d'administration originale et de pouvoir disposer des moyens de mise en œuvre d'un mode de traitement thérapeutique permettant la délivrance de l'oxybutynine à une vitesse contrôlée sans que ce médicament ne manifeste d'effets secondaires gênants.
L'oxybutynine est le principe actif de la spécialité DITROPAN®. Il s'agit chimiquement du chlohydrate de -cyclohexyl oc-hydroxyphenyl acétate de 4-(diéthylarnino)-2-butynyle.
La molécule comporte un atome de carbone asymétrique. Le composé ainsi que son métabolite déséthylé ont déjà été dédoublés en (R)- et en (S)-oxybutynine ou en (R)- ou (S)-déséthyloxybutynine (Sepracor EP914113). La S-oxybutynine a été utilisée également dans le traitement de l'incontinence urinaire.
Il va de soi qu'à défaut de chlorhydrate d'oxybutynine, on peut utiliser avec la même efficacité un autre sel thérapeutiquement acceptable d'oxybutynine, choisi notamment dans le groupe constitué par l'acétate, le bitartrate, le citrate, l'édétate, l'édisylate, l'estolate, l'ésylate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glutamate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le lactate, le malate, le maléate, le mandélate, le mésylate, le méthylnitrate, le mucate, le napsylate, le nitrate, le pamoate, le pantothénate, le phosphate, le salicylate, le stéarate, le succinate, le tannate et le tartrate. Seuls interviennent dans le chois des facteurs de solubilité ou de vitesse de résorption.
La demande de brevet internationale WO 95/23593 constitue l'art antérieur le plus proche. On propose dans ce document un traitement de l'incontinence urinaire chez la femme, et notamment chez la femme ménopausée, par une association contenant un substrat pour l'oxyde nitrique - Synthase (NOSS) ou un donneur d'oxyde nitrique (NOD) et un progestatif, un estrogène et ou un agoniste partiel d'estrogène.
Le substrat pour l'oxyde nitrique synthase est l'arginine. Le donneur d'oxyde nitrique est le nitroprussiate de sodium.
Le NOD est administré par voie orale ou par voie transdermique.
L'estrogène utilisé dans cette association est de préférence un ester d'estradiol comme le valérate d'estradiol ou le benzoate d'estradiol, les estrogènes équins conjugués, le 17β-estradiol ou encore l'estrone ou l'estriol..
Egalement le brevet US 6.262.115 (Alza Corp.) décrit une méthode de traitement de l'incontinence qui consiste à administrer par voie orale une dose d'oxybutynine présentée sous une forme à libération prolongée.
En effet, l'oxybutynine, médicament musculotrope largement utilisé pour le traitement de l'incontinence urinaire, comporte des inconvénients qui résident dans le fait qu'il s'agit d'un médicament rapidement métabolisé dans l'organisme en son dérivé déséthylé plus toxique et ayant perdu largement l'activité musculotrope (Hughes, Xenobiotica (1992) 7 859-869). De ce fait, pour maintenir des taux sanguins efficaces pendant une longue période, il est nécessaire de réaliser un système à deux comprimés dont le principe actif est l'oxybutynine, un premier comprimé assure une libération de l'oxybutynine pendant une courte période de temps (par exemple moins de 6 heures) et un second comprimé libère de l'oxybutynine pendant une période prolongée par exemple de 18 à 24 heures (voir brevet US 6.148.359).
Cependant, l'oxybutynine présente des effets secondaires gênants du type cholinergique, tels que sécheresse de la bouche, difficultés d'accommodation, constipation, tachycardie, vertiges, aggravation de troubles psychiatriques (Jonville A.P. et coll. Thérapie 1992, 47 389-392). L'augmentation des doses d'oxybutynine n'est donc pas un problème facile à résoudre.
L'objet de la présente demande de brevet consiste à développer une préparation galénique de longue durée d'action, administrable par voie vaginale ou par voie rectale, d'un principe actif : l'oxybutynine, associé ou non à un dérivé estrogénique comme par exemple l'estriol. L'administration de l'oxybutinyne par voie vaginale ou rectale a deux avantages :
1. Elle permet une résorption du principe actif au voisinage même de l'organe cible, le muscle vésical.
2. Elle évite l'effet de premier passage hépatique, obligatoire après une prise orale, elle diminue par conséquent la quantité de principe actif détruit par le foie et elle réduit, de ce fait, les doses thérapeutiques nécessaires.
L'administration par voies vaginale et rectale permet ainsi d'utiliser des doses moindres en augmentant l'effet local du produit, tout en réduisant ses effets secondaires cholinergiques dus à son action sur les organes autres que la vessie.
L'objectif est également de mettre au point une formulation galénique assurant une libération prolongée la plus régulière possible du principe actif à action systémique au cours du nycthémère, de façon à compenser la demi-vie courte de l'oxybutynine et à éviter la nécessité de prises répétées dans la journée.
L'objet de l'invention est donc de réaliser une forme galénique qui garantisse la libération prolongée de l'oxybutynine ou d'un de ses sels, de manière à assurer une couverture thérapeutique pendant au moins douze heures. C'est l'intérêt de l'administration par voie vaginale ou par voie rectale.
Un autre objet de l'invention réside dans le fait que l'on peut associer à l'oxybutynine ou à un se ses sels un estrogène comme l'estriol dont les effets trophiques s'ajoutent d'une manière synergique à ceux de l'oxybutynine, médiateur direct de la musculature.
Par ailleurs, parmi les dérivés estrogéniques, on utilise de préférence l'estriol car c'est un estrogène modéré, utilisé dans le traitement des troubles locaux de la ménopause, et dont la diffusion générale est peu importante lorsqu'il est administré par voie vaginale. A - Association de deux principes actifs :
Le Demandeur a étudié l'oxybutynine actuellement commercialisée et présentée sous forme de comprimés dosés à 5mg avec une posologie journalière chez l'adulte, de 2 à 4 comprimés.
Par voie orale, celle-ci est rapidement absorbée et, aux doses préconisées, la mesure des taux plasmatiques a mis en évidence des maximums de 8 à 18 ng/ml en un temps' max (T' max) compris entre 0,5 et 1,4 heures. L'oxybutynine subit en outre, un important effet de premier passage hépatique et il en résulte une bio-disponibilité systémique voisine de 6 %.
On a constaté d'autre part que l'estriol, estrogène faible, connu pour sa capacité d'améliorer localement la trophicité urétrale et de stimuler les récepteurs alpha-adrénergiques, responsables de la fermeture du col vésical, était susceptible de manifester son action sur l'incontinence urinaire avec une faible diffusion vaginale dans les systèmes circulants.
La solution du problème de la biodisponibilité de l'invention a consisté à faire passer pour la femme, soit par voie vaginale soit par voie rectale, et pour l'homme par voie rectale, l'oxybutynine, ou un de ses sels, pour obtenir une action systémique prolongée, avec des taux circulants pharmacologiquement acceptables, et aussi d'associer, éventuellement, chez la femme, une substance estrogénique qui stimule localement les récepteurs oc-adrénergiques responsables de la fermeture du col vésical, à une substance comme l'oxybutynine active par voie orale, donc d'action systémique ; on associe ainsi à un principe actif connu pour améliorer une trophicité locale et de ce fait on a une action bénéfique sur l'incontinence urinaire. B - Choix de la voie d'administration :
En fonction de leur mode d'administration, ainsi que de leur comportement pharmacologique, les principes actifs sont orientés vers la voie vaginale pour la femme. La voie rectale, pour autant qu'elle est destinée à l'homme, ne contient pas d'agent estrogène.
Pour l'oxybutynine on réalise ainsi une diminution de sa métabolisation rapide due au premier passage hépatique et on augmente ainsi sa biodisponibilité en recherchant des taux circulants moins élevés que ceux rencontrés au T' max. Ils sont plus constants dans la durée. Les absorptions vaginale ou rectale constituent des possibilités pour atteindre ces résultats.
Quant aux dérivés estrogéniques, compte tenu de leur faible absorption vaginale et de leur activité pharmacologique essentiellement locale, la voie vaginale est dans ce cas la mieux adaptée. C - L'oxybutynine par voie générale :
Aujourd'hui, l'oxybutynine, utilisée dans le traitement de l'incontinence urinaire, est administrée par voie orale, les produits commercialisés étant des comprimés dosés à 5 mg à libération immédiate.
Ce type de galénique, associé au fait que la molécule d'oxybutynine a une demi-vie d'élimination courte (2 heures), oblige à de multiples prises quotidiennes (jusqu'à 4) pour avoir une action tout au long de la journée (mentions légales DITROPAN®, dictionnaire Vidal 2001).
Il en résulte un inconfort inhérent à l'obligation de ces nombreuses prises quotidiennes, et ces répétitions entraînent à chaque fois un pic plasmatique important du produit (l'oxybutynine subissant une importante dégradation hépatique par effet de premier passage), ceci ayant pour conséquence d'entraîner des effets indésirables bien connus, qui son très gênants pour les patients (dictionnaire Vidal 2001 DITROPAN®). Les patients, de ce fait, abandonnent souvent le traitement.
Actuellement, aucune forme à libération prolongée n'est disponible auprès du corps médical. Cependant, un certain nombre de ces formes sont à l'étude. Elles seront sans doute prochainement commercialisées.
Il s'agit notamment du DITROPAN® XL qui réduit le nombre d'épisodes incontinents mais qui cependant ne permet pas d'éviter l'apparition d'effets indésirables (Gleason et coll., Urology, 54(3), 420-3, 1999 sept.), ce qui s'explique par le passage systémique du produit équivalent à celui du DITROPAN®.
D'autres voies d'administration sont en cours de développement qui permettront d'avoir une diffusion continue du produit : par exemple la voie transdermique (brevet WO01/80796).
D'après certains auteurs, cette voie permet d'avoir une efficacité comparable à celle de la voie orale, mais ne supprime pas de manière significative les effets indésirables inhérents au passage systémique de l'oxybutynine qui conduisent certains patients à abandonner leur traitement (Ho C, Issues Health. Technol., (24), 1-4, 2001 oct). D - L'oxybutinine par voie locale (urogénitale) :
L'administration vésicale d'oxybutynine par l'intermédiaire d'un cathéter est utilisé chez certains patients. Cette voie d'administration permet d'obtenir une action locale du produit, directement au niveau du muscle vésical et par conséquent permet de diminuer l'intensité des effets indésirables (Lethoranta K. Scand. J. Urol. Nephrol., 36, 18-24,2002 / Ferrera P. et coll., B. J. U. Int., 87(7), 674-8, 2001 May / Distasi S.M. et coll., J.Urol., 165(2), 491-8, 2001 Feb.).
L'inconvénient de la voie vésicale réside dans le fait que cette voie d'administration n'est possible qu'en utilisant un cathéter intra urétral, ce qui limite par définition le nombre de patients qui peuvent en bénéficier.
L'administration du produit dans une cavité voisine, le vagin, doit être est envisagée. Elle peut se réaliser par différentes formes :
1 - L'anneau vaginal
L'anneau vaginal est un dispositif que l'on implante dans la cavité vaginale de la patiente et qui va libérer l'oxybutynine de manière continue pendant 28 jours (brevet WO 01/70154) (Schroder A. et coll., Urology, 56(6), 1063-7, 2000 Dec.) .
L'inconvénient majeur est la présence permanente de l'anneau et de tout ce que cela implique en matière d'inconfort, d'asepsie ou de réaction locale.
2 - L'ovule vaginal ou rectal
Pour éviter cet inconvénient majeur, le Demandeur a développé un ovule vaginal ou rectal d'oxybutynine, ou d'un de ses sels, associé ou non à un dérivé estgrogénique,qui est facilement administrable et qui est bien toléré, aussi bien au niveau local qu'au niveau systémique.
L'intérêt de l'association et de la forme pharmaceutique sont expliqués dans les paragraphes suivants.
La présente invention se rapporte donc à l'administration par voie vaginale ou rectale d'un ovule contenant de l'oxybutynine, associé ou non à un estrogène dérivé de l'estradiol. ou de l'estriol. En effet, pour mettre en accord toutes les hypothèses, le choix d'une formulation à libération prolongée paraît être la mieux adaptée.
Les voies d'administration vaginale ou rectale ont été jusqu'ici peu utilisées pour ce type de médicament. L'expérience a déjà permis de réaliser une forme efficace d'un sel de principe actif. Cette formulation permet, grâce à un temps de contact prolongé avec la muqueuse, d'obtenir un passage d'oxybutynine plus régulier dans les systèmes circulants et une métabolisation moindre, et, dans le cas de l'estriol, celui-ci est, par ailleurs, directement résorbé sur son site d'action par la voie vaginale.
La formulation selon l'invention, est composée d'une association de glycérides semi-synthétiques de points de fusion adaptés, ayant des caractères lipophiles différents, caractérisés par leur indice d'hydroxyle, sachant que ceux-ci sont connus pour modifier les profils de libération de certains principes actifs. On y ajoute de la silice. La silice est utilisée, à deux fins bien précises : a) maintenir homogène la suspension de l'actif insoluble dans les corps gras, b) donner à la formulation un caractère bio-adhésif lors de la fusion de la masse grasse dans le vagin ou la cavité rectale, par des liaisons hydrogène entre les protéines du mucus vaginal ou rectal et les groupements acides des acides siliciques.
L'avantage d'une telle formulation réside dans le fait d'avoir, dans le cas d'une association, un principe actif dissous dans la phase grasse (estriol) et un autre maintenu en suspension (chlorhydrate d'oxybutynine).
Par suite de leurs structures chimiques respectives, dans le cas d'une association, on ne prévoit pas de rencontrer d'incompatibilité entre ces deux substances. La vérification a été effectuée au cours d'essais de stabilité de la forme, aux conditions ICH. Méthodes d'étude et d'évaluation de la formulation :
Celles-ci sont réalisées "in vitro" par des études comparatives de dissolution (lyodisponibilité) .
Les formulations sélectionnées "in vitro" ont été confirmées par des études "in vivo", présentées dans la partie expérimentale.
La recherche des doses définitives a été effectuée une fois les premières cinétiques d'absorption des principes actifs réalisées.
L'objet de l'invention se définit donc par la réalisation d'une forme pharmaceutique permettant l'administration la mieux adaptée à la pathologie d'un malade incontinent , avec des effets secondaires atténués.
Selon un mode d'exécution préféré, les principes actifs sont l'oxybutynine sous forme de base, ou de sel, avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, sous forme racémique ou optiquement active (épimères) et, dans le cas d'une association, un principe actif estrogénique dérivé de l'estradiol ou de l'estriol, dissout dans un excipient ou un véhicule gras, adapté pour l'administration par voie vaginale et l'autre en suspension (chlorhydrate d'oxybutynine).
Parmi les esters d'estradiol, on pourra citer les acétates, les butyrates, les propionates, les nicotinates, les salicylates, les cyclopentyl propionates, les enanthates, l'hemisuccinate et les cyclohexyl acétates. Parmi les éthers d'estradiol, on citera les di-éthers symétriques des deux fonctions alcool ou phénol comme par exemple le 3, 17 - diméthoxy- estradiol ou d'éthers différents comme par exemple le 3-propyloxy 17-methoxy estradiol ou bien encore des structures mixtes éther/ester comme le 3-acétoxy, 17- méthoxy estratriène ou le 3-propionoyloxy 17-méthoxy estratriène.
Parmi les dérivés de l'estriol , on pourra citer le 3-méthoxy 16, 17-dinicotinoyloxy estratriène ou la 3, 16-diacetoxy estra 1, 3, 5 (10)- triene 17 -one.
Les glycérides semi-synthétiques solides sont choisis parmi les Witepsol® WS ou WH19 et le Suppocire® NA 16, NA I 50. Ils sont utilisés comme masses grasses pour la réalisation d'ovules.
Le choix est déterminé par le niveau du point de fusion (en général le plus voisin possible de 37° C), de la nature de la viscosité au voisinage du point de fusion et de leur indice d'hydroxyle.
L'optimisation de la libération entre les matières grasses, en variant les proportions de l'une et de l'autre, a montré que la fraction la plus favorable en terme de libération lente du principe actif était un mélange en proportions sensiblement égales de Witepsol® WH 19 et de Suppocire® NAI 50.
On peut adjoindre aux masses grasses des agents hydrophiles du type PEG 4000 à 6000 pour exercer une influence sur les points de fusion des glycérides semi-synthétiques et pour modifier les profils de libération.
Parmi les agents de suspension incorporés dans la formulation, on relèvera différentes qualités de silice comme par exemple l'AEROSIL® 200, l'AEROSIL® R992, les produits COR84 et 300 de la société Degussa qui se différencient entre eux par le caractère lipophile ou hydrophile de chacun.
Le pourcentage d'agent de suspension pourra être compris entre 0 et 10 % mais de préférence entre 1,5 % et 5 % en fonction du profil de libération recherché.
La formulation selon l'invention contient aussi un ou des agents gélifiants qui améliorent l'adhésion des formes à la paroi vaginale ou rectale. Les agents gélifiants selon l'invention sont des dérivés de la cellulose et notamment des dérivés alkylés ou hydroxyalkylés de la cellulose. On citera à cet égard les hydroxypropyl celluloses (HPC), les (hydroxypropyl) méthyl celluloses (HPMC), l'hydroxy éthyl méthyl cellulose. Elles sont présente en des quantités allant de 5 à 20 % de la formulation. On utilise de préférence des HPMC comme celles du type SM4000 ou 6J-60-90 SM4000, ainsi que celles dénommées 90 SH 100 000.
Les hydrogels formés à partir de ces agents gélifiants sont assez sensibles au cisaillement et nécessitent une application industrielle très compliquée. Les produits préférés sont ceux commercialisés sous la marque Métolose (Shin Etsu). On peut utiliser également comme agent gélifiant des carbomères et plus particulièrement le Polycarbophil qui forme un gel "in situ" avec les liquides aqueux du milieu vaginal ou anal.
La dose d'oxybutynine, ou d'un de ses sels, contenue dans les ovules est comprise entre 1 et 25 mg et plus particulièrement entre 5 et 15 mg de chlorhydrate d'Oxybutynine. En association, la dose d'estrogène modéré, peu résorbé est comprise entre 0,01 et 5 mg. La dose d'estriol ou de ses esters ou éthers est comprise entre 0, 1 mg et 2 mg. Elle est de préférence comprise entre 0,2 mg et 1 mg par prise unitaire.
Un autre objet de l'invention est de réaliser une formulation dont l'administration par voie rectale ou vaginale au patient soit facile.
Un autre objet de l'invention réside dans le fait qu'il soit possible ainsi de diminuer les doses administrables d'oxybutynine pendant un nycthémère.
Un autre objet de l'invention réside dans le fait de mettre au point une forme d'administration d'une durée d'action prolongée, dont les effets secondaires liés à la présence d'oxybutynine soient sensiblement diminués et même supprimés. Résultats de la pharmacocinétique :
Etude de phamacocinétique avec les compositions selon l'invention en comparaison avec une forme spécialisée de chlorhydrate d'oxybutynine.
L'étude clinique a été effectuée en comparaison entre l'administration par voie vaginale et l'administration par voie orale. Elle a été conduite en cross-over sur six patients randomisés, avec une période de wash-out de sept jours entre les deux périodes de traitement. Chaque patient reçoit les deux formes médicamenteuses, dosées à 5 mg.
Résultats.
Les tableaux I et II annexés rassemblent les résultats des taux sanguins de métabolite d'oxybutynine en fonction du temps.
Les sujets référencés 2A, 3A et 6A sont ceux qui ont commencé par la période 2.
Les taux sanguins en deséthyloxybutynme sont mesurés sur une période de trente-six heures. Pendant les dix-huit premières heures, les taux sanguins de deséthyloxybutynme sont perceptibles après administration de la forme commerciale d'oxybutynine.
Par contre, par administration d'ovules selon l'invention, les taux sanguins de deséthyloxybutynme sont très faibles et ce sont les taux sanguins d'oxybutynine qui sont véritablement significatifs, ainsi qu'on peut le constater aux figures 1 et 2. Ils montrent la rapidité d'absorption et de métabolisation du produit commercial alors que l'absorption avec les ovules selon l'invention montrent un pic maximum en oxybutynine beaucoup plus aplati et sensiblement retardé, avec une résorption encore perceptible au bout de trente-six heures, le maximum d'absorption se situant entre six et huit heures, tel qu'on peut le constater aux figures 3 et 4 illustrant ces résultats.
On peut donc constater qu'au contraire de l'administration par voie orale de l'oxybutynine, qui donne naissance au métabolite N-désethylé, l'administration par voie vaginale ou par voie rectale conduit à des taux sanguins élevés et prolongés en oxybutynine.
Exemples :
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I
Capsule gynécologique pour l'administration vaginale Formulation unitaire pour une capsule Chte d'Oxybutynine 5 mg
Estriol 1 mg
Vaseline 0,200 g
Silice colloïdale 0, 100 g
Sesquioleate de Sorbitol 0,05 g Perhydrosqualène qsp.
Enrobage : Gélatine, glycérol, agent conservateurs qsp une capsule d'un poids de 1,85 g
EXEMPLE II Suppositoire vaginal
Formulation unitaire pour un suppositoire
Chte d'Oxybutynine 5 mg
Estriol 0,5 mg
Witepsol® H35 1,4 g
Witepsol® H37 1,6 g qs pour un suppositoire pesant 3,0055 g
EXEMPLE III
Suppositoire vaginal à libération prolongée
Formulation unitaire
Estradiol 1,0 mg
Chte d'Oxybutynine 7,5 mg
Witepsol® H 19 1,5 g
Witepsol® H35 1,2 g
Suppocire® BM 0,3 g
Precirol® 0,3 g
On prépare ainsi des suppositoires vaginaux d'un poids moyen de 3,3085 g.
EXEMPLE IV
Gel bio-adhésif compact pour usage gynécologique
Chte d'Oxybutynine 5,00 mg
Estriol 1,00 mg
Polyéthylène glycol 4000 1,00 g
Transcutol® 5,00 g
Polymère d'acide polyvinyl carboxylique 1,000 g Agent conservateur 0,30 mg
Triéthanolamine qs pour pH 6,5 Eau purifiée qsp 100 g
Ce gel est réparti en doses à l'aide d'une pompe doseuse munie d'une canule 4 g EXEMPLE V
Pour un ovule de 2gr (ovule 3)
Witepsol® H 19 0,965 g
Suppocire® NAI 50 0,965 g
Aérosil® 200 0,060 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g
Estriol 1,5 mg
PF de l'ovule 34,9° C Temps de fusion 23min PA actif libéré en 6 H = 30 %
EXEMPLE VI
Pour un ovule de 2gr (ovule 4)
Witepsol® H 19 0,995 g
Suppocire® 0,995 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g
Estriol 0,005 g
PF de l'ovule 34,5° C Temps de fusion 19 min PA. libéré en 6 H = 75 %
EXEMPLE VII
Pour un ovule de 2gr (ovule 1)
Witepsol® H 19 0,960 g
PEG 6000 0,010 g
Aérosil® 300 0,060 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g
Estriol 0,001 g
Suppocire® NAI 50 0,959 g
PF 36° C
Temps de fusion 38 min PA. libéré en 6 H = 52 % EXEMPLE VIII
Pour un ovule de 2gr (ovule 2
Witepsol® H 19 0,960 g
PEG 4000 0,010 g
Aérosil® 200 0,060 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g
Ether méthylique d' Estradiol 0,002 g
Suppocire® NAI 50 0,958 g
PF 35° C
Temps de fusion 30 min
PA. libéré en 6 H = 60 %
EXEMPLE IX
Capsule molle
Chte d'Oxybutynine 10 mg
Huile d'arachide 100 mg
Polycarbopb.il 60 mg
Enveloppe
Gélatine, colorant
EXEMPLE X
Pour un ovule de 2gr
Witepsol® H 19 0,950 g
Suppocire® NAI 15 0,950 g
Silice colloïdale (Aérosil®200) 0,070 g
Acide polyvinyl carboxylique
(Carbopol 1382) 0,019 g
Estriol 0,001 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g
EXEMPLE XI
Pour un ovule de 2gr
Witepsol® S590 0,950 g Suppocire® NAI 50 0,950 g H.P.M.C (Hydroxypropyl méthyl cellulose). 0,078 g Chte d'Oxybutynine 0,020 g
Estriol 0,002 g
EXEMPLE XII
Pour un ovule de 2 gr
Witepsol® H 19 0,960 g
Suppocire® NAI 50 0,960 g
3-propyloxy 17-méthoxy estradiol 0,002 g
Chte d'Oxybutynine 0,015 g Polycarbophil sous forme de sel de calcium (Goodrich) 0,063 g
EXEMPLE XIII
Pour un ovule vaginal de 3 gr
Witepsol® H 19 1,4525 g à 1,4325 g
Suppocire® NAI 50 1,4525 g à 1,4325 g
Aérosil® 200 0,0900 g à 0, 1200 g
Chte d'Oxybutynine 0,0050 g à 0,0150 g
EXEMPLE XIV
Pour un suppositoire rectal de 2 gr
Witepsol® H 19 0,935 g
Suppocire® NAI 50 0,935 g
Aérosil® 200 0, 120 g
Chte d'Oxybutynine 0,010 g Pour un suppositoire terminé à 2 g environ
TABLEAU I
1 = Sujet 1 période 1 1A = Sujet 1 période 2
Dosage de la deséthyloxybutynme après administration d'oxybutynint
TABLEAU II
1 = Sujet 1 période 1 1A = Sujet 1 période 2
Dosage de l'oxybutynine dans le sang après administration par voie vaginale selon l'invention ou par voie orale (Ditropan®)

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1°) Compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'incontinence urinaire caractérisées en ce qu' elles contiennent comme principe actif l'oxybutynine, en association ou non avec un estrogène modéré, en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable, destiné à la voie vaginale ou à la voie rectale.
2°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'Oxybutynine est choisie parmi l'Oxybutynine base, ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique et les épimères de ceux-ci.
3°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que l' estrogène modéré est choisi dans le groupe formé de l' Estriol, de l'Estradiol et des esters, éthers et éthers mixtes d'Estriol ou d'Estradiol.
4°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu' elles sont formulées sous forme d'ovules, de suppositoires, de capsules vaginales, de capsules rectales ou de gels.
5°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu' elles contiennent de 1 à 25 mg d'Oxybutynine ou ses sels.
6°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu' elles contiennent de 5 à 15 mg de chlorhydrate d'Oxybutynine.
7°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendication 1 à 6, caractérisées en ce qu' elles renferment une dose d'estrogène modéré peu résorbé allant de 0,01 à 5 mg par prise unitaire.
8°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce que l'estrogène modéré est l'estriol à la dose de 0, 1 à 2 mg.
9°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisées en ce que la dose unitaire d'estriol s'échelonne de 0,2 mg à 1 mg.
10°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu' elles contiennent en outre un ou plusieurs agents de suspension.
11°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce que le ou les agents de suspension sont des dérivés d'acide silicique bioadhésifs et notamment la silice colloïdale commercialisée sous la marque Aérosil®.
12°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce que l'excipient est une phase grasse formée de glycérides semi-synthétiques.
13°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce que les glycérides semi-synthétiques sont ceux choisis parmi les produits dénommés Witepsol® et les produits dénommés Suppocire®.
14°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que les formulations contiennent en outre un ou des agents gélifiants.
15°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce que le ou les agents gélifiants sont des dérivés de la cellulose et notamment des dérivés alkylés et/ou hydroxyalkylés de la cellulose.
16°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, dans lesquelles l'agent gélifiant est un carbomère.
17°) Compositions pharmaceutique selon la revendication 16, dans lesquelles l'agent gélifiant est le polycarbophil sous forme acide ou sous forme salifiée.
18°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 ou la revendication 17, dans lesquelles l'agent gélifiant est le polycarbophil sous forme de sel de calcium.
19°) Compositions pharmaceutiques selon l'un des revendications précédentes, qui provoquent une libération prolongée des principes actifs, étalée sur plus de vingt-quatre heures, caractérisées en ce que l'excipient est une matière grasse dans laquelle le Chlorydrate d'oxybutynine est mis en suspension.
20°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, permettant d'obtenir des Tmax en oxybutynine compris entre environ deux heures et environ seize heures et de préférence entre six heures et douze heures, caractérisées en ce que l'excipient ou le véhicule sont choisis de telle sorte que la vitesse de libération soit la plus longue possible.
21°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est choisi de telle sorte que l'administration d'oxybutynine ait lieu une fois, ou éventuellement deux fois, par vingt- quatre heures.
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