EP1526831A1 - Retinoid-haltige zubereitungen - Google Patents

Retinoid-haltige zubereitungen

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EP1526831A1
EP1526831A1 EP03766186A EP03766186A EP1526831A1 EP 1526831 A1 EP1526831 A1 EP 1526831A1 EP 03766186 A EP03766186 A EP 03766186A EP 03766186 A EP03766186 A EP 03766186A EP 1526831 A1 EP1526831 A1 EP 1526831A1
Authority
EP
European Patent Office
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weight
preparations
water
oil
retinoid
Prior art date
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Ceased
Application number
EP03766186A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Axel Jentzsch
Andreas Habich
Christian KÖPSEL
Andreas Ernst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1526831A1 publication Critical patent/EP1526831A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations

Definitions

  • the present invention relates to retinoid-containing preparations, their production and use in cosmetics, pharmacy and in the food sector.
  • Retinoids are among the most active ingredients that are used in cosmetics and dermatology. They work among other things regulating normal cell growth and influencing the differentiation of epithelial cells. For example, retinoic acids are used to treat acne and retinol in anti-wrinkle creams.
  • retinoids is severely restricted, which is due, among other things, to the high instability of the compounds. For this reason, strict precautionary measures must be observed when manufacturing preparations containing retinoids. For example, the production must take place completely under protective gas and the finished product must be packaged in an oxygen-impermeable manner.
  • EP-A-1 055 720 discloses the stabilization of oxygen-sensitive compounds by using thio compounds or glycoproteins in the absence of oxygen.
  • both water- and fat-soluble antioxidants are used together with chelating agents to stabilize retinoids.
  • This object was achieved by preparations containing at least one retinoid, at least one water-soluble antioxidant and at least one oil-soluble antioxidant, characterized in that in the preparations, per part by weight of retinoid, at least 1 part by weight of one or more water-soluble antioxidants and 0.1 to 100 parts by weight of one or more Oil-soluble antioxidants are present, the content of one or more water-soluble antioxidants being in the range from 0.05 to 0.8% by weight, based on the total amount of the preparations.
  • the preparations according to the invention are cosmetic and dermatological or pharmaceutical preparations and also preparations for the food sector.
  • Cosmetic preparations in particular skin care preparations, are preferred.
  • An advantageous embodiment of the preparations according to the invention contains 1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 20 parts by weight, particularly preferably 1 to 5 parts by weight, very particularly preferably 2 to 3 parts by weight of one or more water-soluble antioxidants and 1 to 20 parts by weight, preferably 3, per part by weight of retinoid up to 10 parts by weight, particularly preferably 5 to 10 parts by weight, very particularly preferably 8 to 10 parts by weight of one or more oil-soluble antioxidants.
  • retinoids mean vitamin A alcohol (retinol) and its derivatives such as vitamin A aldehyde (retinal), vitamin A acid (retinoic acid) and vitamin A esters such as retinyl acetate and retinyl palmitate.
  • retinoic acid encompasses both all-trans retinoic acid and 13-cis retinoic acid.
  • retinol and retinal preferably include the all-trans compounds.
  • the preferred retinoid used for the preparations according to the invention is all-trans retinol.
  • the water-soluble antioxidants include ascorbic acid,
  • Preferred water-soluble antioxidants are ascorbic acid (L-ascorbic acid) and isoascorbic acid (D-ascorbic acid), particularly preferably L-ascorbic acid.
  • the L-ascorbic acid used with particular preference can be the free acid but also its salts.
  • Examples' games of salts of L-ascorbic acid are alkali metal or alkaline earth metal salts of L-ascorbic acid such as sodium L-ascorbate, potassium L-ascorbate or calcium L-ascorbate, as well as salts of L-ascorbic acid with an organic amine compound such as Choline ascorbate or L-carnitine ascorbate. Still more typically used 'free L-ascorbic acid or sodium L-ascorbate. The same applies to the use of D-ascorbic acid.
  • Oil-soluble antioxidants ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, ⁇ ⁇ -tocopherol, phenyl- ⁇ -naphthylamine or mixtures include butylated hydroxytoluene (BHT), meant thereof.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • the preferred oil-soluble antioxidant is ⁇ -tocopherol, which can be either (R, R, R) - or (all-rac) - ⁇ -tocopherol.
  • the preparations according to the invention generally contain 0.005 to 0.5% by weight, preferably 0.01 to 0.5% by weight, particularly preferably 0.03 to 0.15% by weight, very particularly preferably 0.04 up to 0.12% by weight of one or more retinoids, in particular all-trans-retinol, 0.05 to 0.8% by weight, preferably 0.1 to 0.5% by weight, particularly preferably 0.15 up to 0.3% by weight of one or more water-soluble antioxidants, in particular L-ascorbic acid, 0.0005 to 2% by weight, preferably 0.01 to 1.8% by weight, particularly preferably 0.1 to 1, 5 wt .-%, very particularly preferably 0.4 to 1.2 wt .-% of one or more oil-soluble antioxidants, in particular ⁇ -tocopherol.
  • the preparations of the invention are distinguished inter alia by the fact that can be omitted in their manufacture, bottling and storage of the use of inert gas' while ensuring a sufficient stability.
  • Sufficient stability in the sense of the invention is understood to mean that at least 90% of the retinoid is found in the preparation after 12 weeks of storage at 40 ° C. Further there are no undesirable color changes when the preparations according to the invention are stored.
  • the oxygen-impermeable packaging can be all commercially available packaging suitable for this purpose, e.g. Glass containers or aluminum packaging.
  • Aluminum tubes are preferably used, particularly preferably those aluminum tubes whose inside is additionally provided with a protective lacquer.
  • the cosmetic as well as the dermatological or pharmaceutical preparations are generally based on a carrier which contains at least one oil phase.
  • a carrier which contains at least one oil phase.
  • preparations on an aqueous basis alone are also possible. Accordingly, oils, creams, pastes or fat-free gels or preferably emulsions are suitable.
  • emulsions 0 / W emulsions, W / O emulsions, microemulsions or multiple emulsions such as O / W / O emulsions or W / O / W emulsions with one or more of the retinoids according to the invention, present in dispersed form, come in as emulsions Question, the emulsions are obtainable for example by phase inversion technology, according to DE-A-197 26 121.
  • Typical cosmetic auxiliaries which can be considered as additives to the cosmetic or pharmaceutical preparations are, for example, co-emulsifiers, fats and waxes, stabilizers, thickeners, biogenic active ingredients, film formers, fragrances, dyes, pearlescent agents, preservatives, pigments, electrolytes (e.g. Magnesium sulfate) and pH regulators.
  • co-emulsifiers for example, co-emulsifiers, fats and waxes, stabilizers, thickeners, biogenic active ingredients, film formers, fragrances, dyes, pearlescent agents, preservatives, pigments, electrolytes (e.g. Magnesium sulfate) and pH regulators.
  • co-emulsifiers e.g., sorbitan esters or partially esterified glycerides are preferred as co-emulsifiers.
  • Typical examples of fats are glycerides; waxes include beeswax, paraffin wax or microwaxes, optionally in combination with hydrophilic waxes.
  • Metal salts of fatty acids such as magnesium, aluminum and / or zinc stearate can be used as stabilizers.
  • Suitable thickeners are, for example, crosslinked polyacrylic acids and their derivatives, polysaccharides, in particular xanthan gum, guar guar, agar agar, alginates and tyloses, carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose, and also fatty alcohols, monoglycerides and fatty acids, polycrylates, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • Plant extracts, protein hydrolyzates and vitamin complexes are among the biogenic active ingredients understand.
  • Common film formers are, for example, hydrocolloids such as chitosan, microcrystalline chitosan or quaternized chitosan, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polymers of the acrylic acid series, quaternary cellulose derivatives and similar compounds.
  • Suitable preservatives are, for example, formaldehyde solution, p-hydroxybenzoate or sorbic acid.
  • Suitable pearlizing agents are, for example, glycol distearic acid esters such as ethylene glycol distearate, but also fatty acids and fatty acid monoglycol esters.
  • the dyes which can be used are those which are suitable and approved for cosmetic purposes, as compiled, for example, in the publication "Cosmetic Dyes” by the Dye Commission of the German Research Foundation, published by Verlag Chemie, Weinheim, 1984. These dyes are usually used in a concentration of 0.001 to 0.1% by weight, based on the mixture as a whole.
  • antioxidants are beneficial in many cases.
  • all antioxidants suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, lipoic acid and their derivatives (e.g. dihydroliponic acid), aurothioglucose, propylthipuracil and other thiols (e.g.
  • amino acids eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles eg urocanic acid
  • peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L
  • ⁇ -hydroxy fatty acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid Bile acid, bile extracts, biliburin, biliverdin, EDTA and their derivatives
  • unsaturated fatty acids and their derivatives eg ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid
  • folic acid and its derivatives and coniferyl benzoate Benzoin, rutinic acid and its derivatives, ⁇ -glycosylrutin, ferulic acid, furfurylidene glucitol, carnosine, nordihydroguajak resin acid, nordihydrogua aretic acid, trihydroxybutyrophenone, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, zinc and its derivatives,
  • the total amount of the aforementioned antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.075 to 30% by weight, particularly preferably 0.1 to 20% by weight, in particular 0.55 to 10% by weight, based on the Total weight of the preparation.
  • Typical oil components in cosmetics are, for example, paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, 2-ethylhexanoic acid cetyl stearyl ester, hydrogenated polyisobutene, petrolatum, caprylic acid / capric acid triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid.
  • the preparations according to the invention are suitable inter alia. as an additive for food, for example for the vitaminization of beverages and for the production of nutritional supplements in the human and animal sector.
  • retinoid-containing preparations in foods.
  • emulsions, solubilisates or water-dispersible dry powders in which mixtures of at least one retinoid, at least one water-soluble antioxidant and at least one oil-soluble antioxidant are present, can be used to vitaminize beverages.
  • milk products such as yogurt, milk mix drinks or milk ice cream.
  • the invention also relates to food supplements, animal feed, foodstuffs and pharmaceutical and cosmetic preparations containing the retinoid-containing preparations according to the invention.
  • Dietary supplements and pharmaceutical preparations which contain the retinoid mixture according to the invention include . To understand tablets, coated tablets and hard and soft gelatin capsules.
  • Phases A and B were heated separately to approx. 80 ° C. Phase B was then stirred into phase A and homogenized. Phase C was neutralized and post-homogenized. The cream was cooled to about 40 ° C. with stirring, phase D was stirred in and homogenized again.
  • the cream was then filled into aluminum tubes with an internal protective varnish.
  • Vitamin E acetate 0.30
  • Vitamin E acetate 0.50
  • Sun protection lotion (W / O emulsion)
  • PEG-7 hydrogenated castor oil 0.75 PEG-45 / dodecyl glycol copolymer 2.00
  • Liposome gel hydrophilic gel
  • Macadamia nut oil 5.00 propylene glycol 5.00
  • Macadamia nut oil 5.00 propylene glycol 5.00

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Abstract

Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Retinoid, mindestens ein wasserlösliches Antioxidans und mindestens ein öllösliches Antioxidans, dadurch gekennzeichnet, dass in den Zubereitungen pro Gewichtsteil Retinoid mindestens 1 Gewichtsteil eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 0,1 bis 100 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien vorliegen, wobei der Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Antioxidantien im Bereich von 0,05 bis 0,8 Gew.-% liegt, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitungen.

Description

etinoid-haltige Zubereitungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Retinoid-haltige Zubereitungen, deren Herstellung und Verwendung in der Kosmetik, Pharmazie sowie im Nahrungsmittelbereich.
Retinoide zählen mit zu den aktivsten Wirkstoffen, die in der Kosmetik und in der Dermatologie eingesetzt werden. Sie wirken u.a. regulierend auf das normale Zellwachstum und beeinflussen die Differenzierung von Epithelzellen. So werden Retinsäuren zur Behandlung von Akne und Retinol in Antifaltencremes eingesetzt.
Die Verwendung der Retinoide ist jedoch stark eingeschränkt, was unter anderem auf die hohe Instabilität der Verbindungen zurückzuführen ist. Aus diesem Grund müssen bei der Herstellung Retinoid-haltiger Zubereitungen strenge Vorsichtsmaßnahmen ein- gehalten werden. Beispielsweise muss die Herstellung vollständig unter Schutzgas erfolgen und das fertige Produkt Sauerstoffundurchlässig verpackt werden.
Diese Anforderungen setzen eine anspruchsvolle technologische Ausstattung des Herstellers voraus und sind so mit hohen Herstellkosten verbunden.
Es sind eine Reihe von Verfahren zur Stabilisierung von Retinoiden beschrieben worden. So offenbart EP-A-1 055 720 die Stabilisierung von sauerstoffempfindlichen Verbindungen durch Verwendung von Thioverbindungen oder Glycoproteinen unter Aus- schluss von Sauerstoff.
Gemäß WO 93/00085 und EP-A-0 440 398 werden sowohl wasser- als auch fettlösliche Antioxidantien zusammen mit Chelat-bildenden Mitteln zur Stabilisierung von Retinoiden eingesetzt.
Die beschriebenen Verfahren führen jedoch nicht immer zu einer ausreichenden Stabilisierung im Sinne der Erfindung. Vielmehr zeigen sowohl wasserlösliche Antioxidantien, insbesondere Ascorbinsäure, als auch fettlösliche Antioxidantien, insbesondere Tocopherol, im Zusammenhang mit Retinoiden in bestimmten Konzentrationsbereichen destabilisierende Wirkung.
Zudem kann es unter Umständen bei der Verwendung bestimmter Anti- oxidantienkombinationen zusammen mit Retinoiden zu unerwünschten Nebeneffekten, z.B. gelbliche Verfärbungen der Zubereitungen kommen, die die Verwendung dieser Systeme in der Kosmetik oder im Nahrungsmittelbereich unbrauchbar werden lassen.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Retinoid-haltige Zubereitungen bereitzustellen, die die oben genannten Nachteile bezüglich Stabilität und Verfärbung nicht aufweisen und die einfach herzustellen sind.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Retinoid, mindestens ein wasserlösliches Antioxidans und mindestens ein öllösliches Antioxidans, dadurch gekennzeichnet, dass in den Zubereitungen pro Gewichtsteil Retinoid mindestens 1 Gewichtsteil eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 0,1 bis 100 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien vorliegen, wobei der Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Antioxidantien im Bereich von 0,05 bis 0,8 Gew.-% liegt, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitungen.
Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen handelt es sich um kosmetische und dermatologische bzw. pharmazeutische Zubereitungen sowie um Zubereitungen für den Nahrungsmittelbereich. Bevorzugt sind kosmetische Zubereitungen, insbesondere Hautpflegezubereitungen.
Eine vorteilhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält pro Gewichtsteil Retinoid 1 bis 100 Gewichtsteile, bevorzugt 1 bis 20 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gewichtsteile, ganz besonders bevorzugt 2 bis 3 Gewichts- teile eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 1 bis 20 Gewichtsteile, bevorzugt 3 bis 10 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 5 bis 10 Gewichtsteile, ganz besonders bevorzugt 8 bis 10 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien.
Unter Retinoide sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Vitamin A Alkohol (Retinol) und seine Derivate wie Vitamin A Aldehyd (Retinal) , Vitamin A Säure (Retinsäure) und Vitamin A Ester wie Retinylacetat und Retinylpalmitat gemeint. Der Begriff Retinsäure umfasst dabei sowohl all-trans Retinsäure als auch 13-cis Retinsäure. Die Begriffe Retinol und Retinal umfassen bevorzugt die all-trans Verbindungen. Als bevorzugtes Retinoid verwendet man ür die erfindungsgeiäßen Zubereitungen all-trans-Retinol .
Als wasserlösliche Antioxidantien sind u.a. Ascorbinsäure,
Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumthio- sulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat, Isoascorbinsäure, Thio- glycerin, Thiosorbit, Thioharnstoff, Thioglykolsäure, Cystein- hydrochlorid, l,4-Diazobicyclo-(2 ,2,2)-oktan oder Mischungen davon gemeint.
Bevorzugte wasserlösliche Antioxidantien sind Ascorbinsäure (L-Ascorbinsäure) und Isoascorbinsäure (D-Ascorbinsäure) , besonders bevorzugt L-Ascorbinsäure.
Bei der besonders bevorzugt verwendeten L-Ascorbinsäure kann es sich um die freie Säure aber auch um deren Salze handeln. Bei- ' spiele für Salze der L-Ascorbinsäure sind Alkali- oder Erdalkalimetallsalze der L-Ascorbinsäure wie Natrium-L-ascorbat , Kalium-L- ascorbat oder Calcium-L-ascorbat, aber auch Salze der L-Ascorbinsäure mit einer organischen Aminverbindung wie Cholinascorbat oder L-Carnitinascorbat . Ganz besonders bevorzugt verwendet man' die freie L-Ascorbinsäure oder Natrium-L-ascorbat. Entsprechendes gilt für die Verwendung von D-Ascorbinsäure.
Als öllösliche Antioxidantien sind u.a. butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, ■ α-Tocopherol, Phenyl-α-naphthylamin oder Mischungen davon gemeint.
Bevorzugtes öllösliches Antioxidans ist α-Tocopherol, wobei es sich dabei sowohl um (R,R,R)- als auch um (all-rac) -α-Tocopherol handeln kann.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten in der Regel 0,005 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,03 bis 0,15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,04 bis 0,12 Gew.-% eines oder mehrerer Retinoide, insbesondere all- trans-Retinol, 0,05 bis 0,8 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 0,3 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien, insbesondere L-Ascorbinsäure, 0,0005 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 1,8 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,4 bis 1,2 Gew.-% eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien, insbesondere α-Tocopherol .
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeichnen sich u.a. dadurch aus, dass bei deren Herstellung, Abfüllung und Lagerung auf die Verwendung von Schutzgas' verzichtet werden kann bei gleichzeitiger Gewährleistung einer ausreichenden Stabilität.
Unter ausreichender Stabilität im Sinne der Erfindung wird ver- standen, dass das Retinoid in der Zubereitung nach 12 Wochen Lagerung bei 40°C zu mindestens 90% wiedergefunden wird. Ferner kommt es bei der Lagerung der erfindungsgemäßen Zubereitungen zu keinen unerwünschten Farbveränderungen.
Von Vorteil ist es, wenn man die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Sauerstoff-undurchlässigen Verpackungen aufbewahrt.
Bei den Sauerstoff-undurchlässigen Verpackungen kann es sich um alle für diesen Zweck geeigneten handelsüblichen Verpackungen handeln wie z.B. Glasbehälter oder Aluminiumverpackungen. Bevor- zugt verwendet man Aluminiumtuben, besonders bevorzugt solche Aluminiumtuben, deren Innenseite zusätzlich mit einem Schutzlack versehen ist.
Die kosmetischen sowie die dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen sind in der Regel auf der Basis eines Trägers, der mindestens eine Ölphase enthält. Es sind aber auch Zubereitungen allein auf wäεsriger Basis möglich. Demgemäß kommen Öle, Cremes, Pasten oder fettfreie Gele oder bevorzugt Emulsionen in Betracht.
Als Emulsionen kommen 0/W-Emulsionen, W/O-Emulsionen, Mikro- emulsionen oder multiple Emulsionen wie O/W/O-Emulsionen oder W/O/W-Emulsionen mit einem oder mehreren der in dispergierter Form vorliegenden, erfindungsgemäßen Retinoiden in Frage, wobei die Emulsionen beispielsweise durch Phaseninversionstechnologie, gemäß DE-A-197 26 121 erhältlich sind.
Übliche kosmetische Hilfsstoffe, die als Zusätze zu den kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen in Betracht kommen können, sind z.B. Co-Emulgatoren, Fette und Wachse, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, biogene Wirkstoffe, Filmbildner, Duftstoffe, Farbstoffe, Perlglanzmittel, Konservierungsmittel, Pigmente, Elektrolyte (z.B. Magnesiumsulfat) und pH- Regulatoren. Als Co-Emulgatoren kommen vorzugsweise bekannte W/0- und daneben auch O/W-Emulgatoren wie etwa Polyglycerinester, Sorbitanester oder teilveresterte Glyceride in Betracht. Typische Beispiele für Fette sind Glyceride; als Wachse sind u.a. Bienenwachs, Paraffinwachs oder Mikrowach.se gegebenenfalls in Kombination mit hydrophilen Wachsen zu nennen. Als Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren wie z.B. Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinkstearat eingesetzt werden. Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise vernetzte Polyacrylsäuren und deren Derivate, Polysaccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ferner Fettalkohole, Monoglyceride und Fettsäuren, Polycrylate, Polyvinylalkohol und Polyvinyl- pyrrolidon. Unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Pflanzenextrakte, Eiweißhydrolysate und Vitaminkomplexe zu verstehen. Gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Hydro- colloide wie Chitosan, mikrokristallines Chitosan oder quater- niertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinyl- acetat-Copolymerisate, Polymere der Acrylsäurereihe, quaternäre Cellulose-Derivate und ähnliche Verbindungen. Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Formaldehydlösung, p-Hydroxy- benzoat oder Sorbinsäure. Als Perlglanzmittel kommen beispielsweise Glycoldistearinsäureester wie Ethylenglycoldistearat , aber auch Fettsäuren und Fettsäuremonoglycolester in Betracht. Als Farbstoffe können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zugelassenen Substanzen verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Publikation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoff- koimmission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, veröffentlicht im Verlag Chemie, Weinheim, 1984, zusammengestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentration von 0,001 bis 0,1 Gew. -%, bezogen auf die gesamte Mischung, eingesetzt.
Die Verwendung weiterer Antioxidantien ist in vielen Fällen von Vorteil. So können zusätzlich zu den eingangs genannten erfindungsgemäßen Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeignete oder gebräuchliche Antioxidantien verwendet werden.
Vorteilhafterweise werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin) , Carotinoide, Carotine (z.B. ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure) , Aurothioglucose, Propyl- thipuracil und andere Thiole (z .B. " Thiorodoxin, Glutathion, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Ayl-, Butyl-, und Lauryl-, Pal itoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat , Distearylthiodipropionat, Thiodi- propionsäuure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoxi ine, Homocysteinsulfoximine, Buthionin- sulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg) , ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin) , α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure) , Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Biliburin, Biliverdin, EDTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure) , Folsäure und deren Derivate sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Nordihydroguajak- harzsäure, Nordihydrogua aretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04) , Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin) , Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) .
Die Gesamtmenge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,075 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,55 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Übliche Ölkomponenten in der Kosmetik sind beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyl- adipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Poly- isobuten, Vaseline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich u.a. als Zusatzstoff für Lebensmittel, beispielsweise zur Vitaminierung von Getränken und für die Herstellung von Nahrungsergänzungs- präparaten im Human- und Tierbereich.
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Retinoid-haltigen Zubereitungen in Lebensmitteln eignen sich prinzipiell alle der oben genannten Formulierungsarten. So können zum Vitaminieren von Getränken beispielsweise Emulsionen, Solubilisate oder auch wasser-dispergierbare Trockenpulver verwendet werden, in denen Mischungen von mindestens einem Retinoid, mindestens einem wasserlöslichen Antioxidans und mindestens einem öllöslichen Antioxidans vorliegen.
Es ist aber auch möglich Emulsionen, die die erfindungsgemäßen Retinoid-haltigen Zubereitungen enthalten, Milchprodukten wie Joghurt, Milchmixgetränken oder Milchspeiseeis zuzugeben.
Gegenstand der Erfindung sind auch Nahrungsergänzungsmittel, Tierfuttermittel, Lebensmittel sowie pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen, enthaltend die erfindungsgemäßen Retinoid-haltigen Zubereitungen. Unter Nahrungsergänzungspräparaten sowie pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäße Retinoidmischung enthalten, sind u.a.. Tabletten, Dragees sowie Hart- und Weichgelatinekapseln zu verstehen.
Herstellverfahren:
Es bestehen zahlreiche Möglichkeiten zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung. So kommen das Heiß/Heiß-Verfahren, das Heiß/Kalt-Verfahren oder das Kalt/Kalt-Verfahren, wie sie zum Beispiel in "Kosmetik - Entwicklung, Herstellung und Anwendung kosmetischer Mittel", Hrsg. Wilfried Umbach, Thieme Verlag, 1995, Seite 511 beschrieben sind, zur Verwendung. Mit Hilfe dieser Verfahren lassen sich Öl-in-Wasser (0/W-) , Wasser-in-Öl (W/0-) , aber auch multiple Emulsionen sowie Cremegele und Gele herstellen. Die Einarbeitung der Wirkstoffe erfolgt dabei bevorzugt nach dem Abkühlen der Formulierung auf unter 40°C, in besonders empfindlichen Fällen bevorzugt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur. Für die dieser Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde eine 0/W- Emulsion im Heiß/Heiß-Verfahren hergestellt und die Wirkstoffe anschließend bei Raumtemperatur in die fertige Formulierung eingearbeitet.
Die verwendete Rezeptur:
Inhaltsstoff INCI
Phase A 2.00 Cremophor A 6 Ceteareth-β , Stearyl Alcohol
2.00 Cre ophor A 25 Ceteareth-25
3.00 Jojobaöl Simmondsia Chinensis (Jojoba) Seed Oil
3.00 Cetylstearyl Alcohol Cetearyl Alcohol
10.00 Paraffinöl, dickflüssig Mineral Oil
5.00 Vaseline Petrolatum
4.00 Miglyol 812 Caprylic/Capric Tri- glyceride
0.10 BHT BHT Phase B 5.00 1, 2-Propylenglykol Propylene Glycol USP
0.10 Edeta BD Disodium EDTA
20.00 Carbopol 934, Carbomer
1% in Wasser dem.
0.30 Chemag 2000 ad 100 Water dem. Aqua dem.
Phase C 0.80 Natriumhydroxyd, Sodium Hydroxide
10% in Wasser dem.
Phase D 0.50 Vitamin E-Acetat Tocopheryl Acetate
0.20 Phenoxyethanol Phenoxyethanol q.s. Parfümöl Herstellung:
Die Phasen A und B wurden getrennt auf ca. 80°C erwärmt. Phase B wurde dann in Phase A eingerührt und homogenisiert. Mit Phase C wurde neutralisiert und nachhomogenisiert. Unter Rühren wurde die Creme auf ca. 40°C abgekühlt, Phase D eingerührt und nochmals homogenisiert .
Die wasserlöslichen sowie die öllöslichen Antioxidantien wurden anschließend, nach Abkühlen der Creme auf Raumtemperatur in die fertige Emulsion eingearbeitet. Dabei wurde zunächst D,L-alpha- Tocopherol zugegeben, dann die Ascorbinsäure und anschließend Retinol (Retinol 15D®, BASF; 15 %ige Lösung von Retinol in einem mittelkettigen Triglycerid) unter Rühren eingearbeitet.
Anschließend wurde die Creme in Aluminiumtuben mit Innenschutz- lack abgefüllt.
Nach dem oben beschriebenen Herstellverfahren wurden Cremes mit unterschiedlichen Mengen an Retinol, (all-rac) -α-Tocopherol und L-Ascorbinsäure hergestellt und für Stabilitätsuntersuchungen
12 Wochen bei 40°C gelagert. Das Ergebnis dieses Stabilitätstests findet sich in der folgenden Tabelle: Anhand der folgenden Beispielformulierungen wird der Gegenstand der Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
Hautlotion (O/W-Eulsion)
% W/W Ceteareth-6 und Stearylalkohol 2,50
Ceteareth-25 2,50
Hydriertes Cocoglycerid 1,50
PEG-40 Dodecyl Glykol Copolymer 3,00
Dirnethicone 3,00 Phenethyl Dimethicone 2,00
Cyc1omethicone 1,00
Cetearyloctanoat 5,00
Avocadoöl 1,00
Mandelöl 2,00 eizenkeimöl 0,80
Panthenol USP 1,00
Phytantriol 0,20
Vitamin E-Acetat 0,30
Propylenglyko1 5,00 Parfüm q.s.
Konservierungsmittel q.s.
Ascorbinsäure 0,20
Retinol 15D® 0,20
Tocopherol 0,10 Wasser ad 100
Beispiel 2
Handcreme (W/O-Emulsion)
% W/W
Cetearylalkohol 1,00
Glycerylstearat 1,50
Stearylalkohol 1,50
Cetylpalmitat 2,00
Vitamin E-Acetate 0,50
Dimethicone 8,00
Ceteareth-6 and Stearylalkohol 3,00
Octyl Methoxycinnamate 5,00
Propylenglykol 8,00
Panthenol 1,00
Nachtkerzenöl 3,00 PEG-7 Hydriertes Castoröl 6,00 Glycery1o1eat 1,00 Phenethyl Dimethicone 3,00 Bienenwachs 1,50 Johannisbrotkernmehl 0,80 Seidenpuder 0,80 Konservierungsmittel q.s. Parfüm, q.s. Borax 0,10 Natriumascorbat 0,30 Tocopherol 0,60 Retinol 15D ,® 0,66 Wasser ad 100
Beispiel 3
Sonnenschutzlotion (W/O-Emulsion)
% W/W PEG-7 Hydriertes Castoröl 6,00
PEG-40 Hydriertes Castoröl 0,50
Isopropylpalmitat 7,00
PEG-45/Dodecyl Glykol Coplymer 2,00
Jojobaöl 3,00 Magnesiumstearat 0,60
Octyl Methoxycinna ate 8,00
C 12-15 Alkyl Benzoat 5,00
Titaniumdioxid 4,00
Propylene Glykol 5,00 EDTA 0,20
Konservierungsmittel q. s.
Retinol 15D® 0,33
Wasser ad 100
Natriumascorbylphospat 1,00 Vitamin E-Acetat 0,50
Natriumascorbat 0,20
Tocopherol 1,00
Parfüm q.s. Beispiel 4
Multiple Emulsion (W/O/W-Emulsion)
% W/W
Parafinöl 7,50
Cetearyloctanoat 2,50
Aluminiumstearat 0,25
Magnesiumstearat 0,25 Mikrokristallines Wachs H 0,50
Cetearylalkohol 1,00
Lanolinalkohol 1,50
Wollwachsalkoholsalbe 1,50
PEG-7 Hydriertes Castoröl 0,75 PEG-45/Dodecyl Glyokol Copolymer 2,00
Ceteareth-6 and Stearylalkohol 2,00
Ceteareth-25 2,00
Trilauret-4 Phosphat 1,00
Hydroxyethylcellulose 0,20 Propylenglykol 7,50
Magnesiumsulfat 0,25
Ascorbinsäure 0,30
Tocopherol 0,01
Retinol 15D -.ees) 0,40 Wasser ad 100
Beispiel 5
Microemulsion
% W/W
Ceteareth-25 13,00
PEG-7 Glycerylcocoat 20,00
Octyldodecanol 5,00 Konservierungsmittel q.s.
Ascorbinsäure 0,10
Tocopherol 0,10
Retinol 15D -,5® 0,66
Wasser ad 100 Beispiel 6
Liposomgel (hydrophiles Gel)
% W/W
PEG-40 Hydriertes Castoröl 1,00
Bisabolol rac. 0,10
Propyleneglykol 8,00
Panthenoi 0,50
Wasser, Vitamim E-Acetat, Polysorbate 80 and Caprylic/Capric
Triglyceride und Lecithin 3,00
Konservierungsmittel q.s.
Parfüm q.s.
Carbomer 0,50
Ascorbinsäure 0,15
Tocopherol 0,15
Triethanolamin 0,70
Retinol 15D® 0,33 Wasser ad 100
Beispiel 7
Cooling Body Splash (wässrige Kosmetik)
% W/W
PEG-40 Hydriertes Castoröl 2,00
Menthyllac at 0,20
Alkohol 5,00 PEG-7 Glycerylcocoate 2,00
Hamamelis 5,00
Allantoin- 0,10
Bisabolol rac. 0,20
Propylenglykol 5,00 Panthenol USP 0,50
Milchsäure (80%ig) 0,20
Ascorbinsäure 0,50
Tocopherol 0,30
Parfüm q.s. Retinol 15D® 0,20
Wasser ad 100 Beispiel 8
Make-up (Dekorative Kosmetik)
% W/W
Ceteareth-6 and Stearylalkohol 9,00
Dimethicone 5,00
Cetearyloctanoat 8,00
Makadamianussöl 5,00 Propylenglykol 5,00
Retinol 15D® 0,66
Wasser ad 100
Sicovit Weiss E 171 8,00
Sicomet Braun 70 13E 3717 2,00 Ascorbinsäure 0,20
Tocopherol 0,50
Parfüm q.s.
Benzophenone-3 5,00
Beispiel 9
Fluid Make-up (Dekorative Kosmetik)
% W/W Ceteareth-6 and Stearylalkohol 7,00
Ceteareth-25 5,00
Dimethicone 5,00
Cetearyloctanoat 8,00
Makadamianussöl 5,00 Propylenglykol 5,00
Retinol 15D® 0,33
Wasser ad 100
Sicovit Weiss E 171 8,00
Sicomet Braun 70 13E 3717 1,00 Ascorbinsäure 0,10
Tocopherol 0,01
Parfüm q.s.
Benzophenone-3 5,00

Claims

Patentansprüche
1. Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Retinoid, min- destens ein wasserlösliches Antioxidans und mindestens ein öllösliches Antioxidans, dadurch gekennzeichnet, dass in den Zubereitungen pro Gewichtsteil Retinoid mindestens 1 Gewichtsteil eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 0,1 bis 100 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien vorliegen, wobei der Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Antioxidantien im Bereich von 0,05 bis 0,8 Gew.-% liegt, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitungen.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen oder um Nahrungsmittelzubereitungen handelt.
3. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 , enthaltend pro Gewichtsteil Retinoid 1 bis 5 Gewichtsteile eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 5 bis 10 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien.
4. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , enthaltend pro Gewichtsteil Retinoid 2 bis 3 Gewichtsteile eines oder mehrerer wasserlöslicher Antioxidantien und 8 bis 10 Gewichtsteile eines oder mehrerer öllöslicher Antioxidantien.
5. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , enthaltend als wasserlösliches Antioxidans L-Ascorbinsäure oder Salze der L-Ascorbinsäure.
6. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als öllösliches Antioxidans α-Tocopherol.
7. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Retinoid um all-trans- Retinol handelt.
8. Zubereitungen nach Anspruch 7, enthaltend 0,005 bis 0, 5 Ge . -% all-trans-Retinol.
9. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form einer O/W-, W/O- oder multiplen Emulsion.
10. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Sauerstoff-undurchlässigen Verpackungen ohne Zusatz von Schutzgas aufbewahrt werden.
11. Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verpackung um eine Aluminiumtube handelt.
12. Zubereitungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Innenseite der Aluminiumtube mit einem Schutzlack versehen ist.
13. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Hautpflegezubereitungen handelt .
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