EP1490319A2 - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-2-methylbenzoes ure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-2-methylbenzoes ure

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Publication number
EP1490319A2
EP1490319A2 EP03711957A EP03711957A EP1490319A2 EP 1490319 A2 EP1490319 A2 EP 1490319A2 EP 03711957 A EP03711957 A EP 03711957A EP 03711957 A EP03711957 A EP 03711957A EP 1490319 A2 EP1490319 A2 EP 1490319A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
naphthalene
acid
alkali metal
hydroxy
methylbenzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03711957A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Friedrich MÜLLER-HAUCK
Johannes Scherer
Gerhard Schroeder
Horst Behre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saltigo GmbH
Original Assignee
Bayer Chemicals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Chemicals AG filed Critical Bayer Chemicals AG
Publication of EP1490319A2 publication Critical patent/EP1490319A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
    • C07C303/06—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with sulfuric acid or sulfur trioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid by heating naphthalene-l, 3,5-trisulfonic acid or salts thereof in the presence of alkali metal hydroxides.
  • 3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid is a valuable intermediate in the manufacture of drugs such as HIN protease inhibitors and agrochemicals such as insecticides (see e.g. US-A 5 484 926 and EP-
  • 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid can be prepared by using sodium hydrogen-3-amino-naphthalene-1,5-disulfonic acid with two weight equivalents of sodium hydroxide and water at one pressure heated from 40 bar to 275 to 280 ° C and filtered and acidified after cooling the reaction mixture.
  • both methods have the disadvantage that both expensive aminonaphthalene derivatives and large amounts of alkalis have to be used as the starting product, which ensure a large amount of waste salts during processing. Furthermore, a high pressure is created and ammonia is released, which has to be removed.
  • 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid can also be prepared by heating naphthalene-1, 3, 5-trisulfonic acid with two weight equivalents of sodium hydroxide to 150 to 300 ° C. and acidifying after cooling the reaction mixture.
  • a disadvantage of this process is that large amounts of alkalis are used must be and in the workup by the use of the acid large amounts of sulfur dioxide are generated.
  • naphthalene-1, 3, 5-trisulfonic acid or its salts or mixtures thereof are heated in the presence of alkali metal hydroxide, water and optionally alkaline earth metal hydroxide,
  • Naphthalene-l, 3,5-trisulfonic acid can be prepared, for example, by first reacting naphthalene with concentrated sulfuric acid or fuming sulfuric acid to give naphthalene-1,5-disulfonic acid and this without or after intermediate isolation (for example as the free acid or alkali metal salt) to give a naphthalene 1,3,5-trisulfonic acid / sulfier mixture (see, for example, Fierz-David, Basic Reactions in Paint Chemistry, Springer Verlag, Vienna 1952).
  • naphthalene-1,5-disulfonic acid can also be prepared using the so-called cold sulfation process with sulfur trioxide in a solvent, and this with or without intermediate isolation (e.g. as the free acid or alkali metal salt) with further sulfur trioxide to give a naphthalene-1,3,5-trisulfone - implement acid-sulfation mixture (see, for example, EP-A 12 260 and DE-A 29 01 178).
  • Salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid are to be understood, for example and preferably, as ammonium, alkali or alkaline earth metal salts.
  • Ammonium, alkali or alkaline earth metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid can be prepared from the isolated naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid, for example by adding ammonia or aqueous solutions thereof, bases containing alkali metals or alkaline earth metal salts.
  • ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid are understood to mean those naphthalene-1,3,5-trisulfonic acids in which one, two or three protons pass through independently of one another one equivalent of ammonium, an alkali metal or half an equivalent of an alkaline earth metal is replaced.
  • the above-mentioned terms also possibly include hydrates of such salts.
  • alkali metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid can be prepared particularly advantageously by:
  • an alkali metal-containing base In a preferred embodiment for the production of alkali metal salts of naphthalene-1, 3, 5-trisulfonic acid, the procedure is, for example, that initially concentrated sulfuric acid is added and naphthalene and fuming sulfuric acid are added and, after dilution with water, the resulting reaction mixture is reacted with a base containing alkali metal ,
  • concentrated sulfuric acid means, for example, sulfuric acid with 90 to 100% by weight H 2 SO 4 .
  • Smoking sulfuric acid in the context of the invention means a sulfuric acid which has a content of more than 100% by weight, based on H 2 SO 4 , that is to say free SO 3 and / or more condensed
  • sulfuric acids such as disulfuric acid HS 2 O 7 .
  • a common name for fuming sulfuric acid in the sense of the invention is also oleum.
  • free SO 3 (which also includes higher condensed sulfuric acids) is given for oleum, which can be, for example, 30 or 65% by weight.
  • Sufficient oleum is preferably used so that the molar ratio of free SO 3 to naphthalene is between 1.5: 1 and 10: 1, preferably between 2: 1 and 5: 1 and particularly preferably between 2.5: 1 and 4: 1 lies.
  • the temperature during the addition can be, for example, -20 to 70 ° C, 20 to 55 ° C are preferred. .
  • the time for the addition can be, for example, between 10 minutes and 48 hours, 2 hours to 24 hours being preferred.
  • the resulting reaction mixture can then optionally be heated.
  • the temperature can be, for example, between 55 and 150 ° C., preferably between 80 and 100 ° C.
  • suitable alkali metal bases for step ii) are alkali metal carbonates, hydrogen carbonates and hydroxides, which can be used in solid form or as aqueous solutions or dispersions.
  • Alkali metal hydroxides are preferably used as bases containing alkali metals, sodium hydroxide, potassium hydroxide or mixtures thereof being even more preferred, and sodium hydroxide is very particularly preferred.
  • the temperature of the reaction for step ii) can be, for example, 0 to 100 ° C., 80 to 100 ° C. are preferred.
  • the amount of the alkali metal hydroxide used can be, for example, 2 to 10 times based on the molar ratio of the naphthalene used in step i), preferably 2.8 to 3.5 times.
  • alkali metal salts of naphthalene-1, 3, 5-trisulfonic acid can be isolated, which can either be stored or preferably reacted further.
  • alkali metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid are trialkali-naphthalene-1,3,5-trisulfonates such as, for example, trisodium naphthalene-1,3,5-trisulfonate and tripotassium naphthalene-1,3,5 -trisulfonate called.
  • Trialkali-naphthalene-l, 3,5-trisulfonates are characterized by their long shelf life
  • the alkali metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid obtained and isolated according to step ii) can be further purified, for example by recrystallization, but this is not necessary for use in step a) of the process according to the invention.
  • the preparation of alkaline earth metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid is possible, for example, by dissolving the alkali metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid or the free acid itself in water and the desired products by adding solutions of Alkaline earth metal salts such as
  • Step a) of the process according to the invention comprises heating salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid or naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid or mixtures thereof in the presence of alkali metal hydroxide, water and optionally
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid are used, preferably the alkali metal salts of naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid.
  • Trisodium naphthalene-1,3,5-trisulfonate, tripotassium naphthalene-1,3,5-trisulfonate are particularly preferably used, with trisodium naphthalene-1,3,5-trisulfonate being even more preferred.
  • alkali metal hydroxide for example and preferably sodium and potassium hydroxide e.g. be used as a solid or in the form of aqueous solutions or mixtures thereof.
  • the molar ratio of alkali metal hydroxide used to naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid or its alkali metal and alkaline earth metal salts can be, for example, 8 to 14 times, preferably 10 to 13 times.
  • Alkaline earth metal hydroxide can also preferably be added.
  • Suitable alkaline earth metal hydroxides are, for example and preferably magnesium hydroxide and calcium hydroxide, with calcium hydroxide being even more preferred.
  • the molar ratio of alkaline earth metal hydroxide used to naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid or its salts can be, for example, 0.1 to 8 times, preferably 2 to 5 times and particularly preferably 2.5 to 3.0 times ,
  • the weight ratio of water to the sum of alkali metal hydroxide and optionally added alkaline earth metal hydroxide can be, for example, 1: 1.4 to 1: 6.0. A ratio of 1: 1.7 to 1: 5.0 is preferred.
  • the pressure during the reaction can be, for example, from 1 to 200 bar, preferably from 1 to 60 bar and particularly preferably the pressure which arises from the ambient pressure by heating the reaction mixture to the reaction temperature in a closed vessel.
  • An autoclave for example, can be considered as a closed vessel, e.g. out
  • Nickel or other alkaline resistant material is Nickel or other alkaline resistant material.
  • the temperature of the reaction can be, for example, 250 to 320 ° C, preferably 270 to 320 ° C, particularly preferably 305 to 320 ° C.
  • the reaction time can be, for example, 2 to 12, preferably 3 to 10, particularly preferably 4 to 8 hours.
  • the reaction temperature is 270 to 320 ° C. and the reaction time is 4 to 8 hours.
  • Step b) is then carried out, the removal of constituents which are insoluble in the resulting reaction mixture, if appropriate after adding water.
  • the insoluble constituents contain inorganic sulfites, sulfates and / or organic reaction by-products without any claim to completeness.
  • water is preferably added, which e.g. can be done by pouring the resulting reaction mixture into water or on ice.
  • Components which are insoluble in the resulting reaction mixture can be separated off, for example and preferably by filtration, centrifugation, sedimentation and decanting, if appropriate in the presence of auxiliaries.
  • Auxiliaries can be, for example, silica, such as Celite®, activated carbon, such as Norite®, acticarbons, bleaching earth, montmorillonite or bone carbon.
  • Filtration is preferred, particularly preferably filtration in the presence of auxiliaries, preferably activated carbon.
  • soluble, undesirable constituents such as discolorations or organic by-products, can be at least partially removed in step c).
  • This step can be carried out, for example, at a pH of over 3.5 to 14.
  • Acidic salts such as ammonium chloride or acids such as inorganic or organic acids such as carboxylic acids or sulfonic acids are suitable for acidification.
  • Inorganic acids such as, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, and hydrobromic acid or mixtures thereof are preferably used, with sulfuric acid and hydrochloric acid being even more preferred. Sulfuric acid is very particularly preferred.
  • organic solvents are, for example, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, aliphatic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylenes, chlorobenzene, dichlorobenzenes, isopropylbenzene, petroleum ether, hexane, heptane, octane, iso-octane, Cyclohexane, methylcyclohexane, dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether or diisopropyl ether ketones, such as 2-butanone or methyl isobutyl ketone or mixtures of such solvents.
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • aliphatic or aromatic optionally halogenated hydrocarbons
  • reaction solution from b) with a suitable adsorbent e.g. free from discoloration, which is done, for example, and preferably after the above extraction.
  • Suitable adsorbents are, for example, silica gels, aluminum oxides, cellulose or activated carbon.
  • 3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid can be obtained from the reaction solution resulting from b) if appropriate after carrying out step c) by acidification (step d).
  • the pH is brought to 3.5 or below, preferably to 0 to 3.5, particularly preferably to 0.3 to 2.5.
  • the pH values refer to values at room temperature.
  • Acidic salts or acids such as e.g. inorganic or organic acids such as e.g. Carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Inorganic acids such as e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, and hydrobromic acid or mixtures thereof are used, with sulfuric acid and hydrochloric acid being even more preferred. Sulfuric acid is very particularly preferred.
  • 3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid is obtained in the manner according to the invention, which may possibly already precipitate out of solution at least in part.
  • Suitable working-up methods are, for example, extraction with suitable organic solvents, or the removal of precipitated 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid by filtration, if appropriate in the presence of filtration aids, centrifugation or sedimentation and decanting and, if appropriate, subsequent drying.
  • Suitable organic solvents for the extraction of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid are, for example, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and n-butyl acetate, aliphatic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylenes, chlorobenzene, Dichlorobenzenes, iso-propylbenzene, petroleum ether, hexane, heptane, octane, iso-octane, cyclohexane, methylcyclohexane, dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether or diisopropyl ether ketones, such as 2-butanone or methyl isobutyl ketone or mixtures of such solvents.
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate
  • the 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid produced by the processes according to the invention is particularly suitable for use in a process for the production of medicaments such as e.g. HIV protease inhibitors and agrochemicals, such as pesticides and insecticides or intermediates thereof.
  • medicaments such as e.g. HIV protease inhibitors and agrochemicals, such as pesticides and insecticides or intermediates thereof.
  • the 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid prepared by the process according to the invention is also suitable for the preparation of 3-methoxy-2-methylbenzoic acid and 3-acetoxy-2-methylbenzoic acid.
  • the advantage of the processes according to the invention is the use of inexpensive naphthalene or salts of 1,3,5-naphthalene trisulfonic acid which are easily obtainable in accordance with the invention as starting material, the high yields and purities of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid and the effective use of hydroxides , which leads to a reduced salt load.
  • 1,3,5-naphthalene trisulfonate was saturated (content 24.3%), after. 2329 g are obtained a greyish-white, fine crystalline, water-moist solid (content 69.2% trisodium 1,3,5-naphthalene trisulfonate, 1.4% other trisodium trisulfonates). This corresponds to an isolated yield of 81.2% of theory. Th.
  • 3640 g of the reaction mixture from Example 1 are diluted in a flask with 1219 g of distilled water. 1107 g of sodium hydroxide solution (50%) are added at 90 to 100 ° C and the mixture is allowed to cool to 50 ° C. The solid which precipitates out is filtered off and washed with 500 g of sulfuric acid (5% strength), which has been saturated with trisodium 1,3,5-naphthalene trisulfonate (content 24.3%). 1768 g of a white, finely crystalline, water-moist solid (content 67.9% trisodium 1,3,5-naphthalene trisulfonate, 2.1% other trisodium trisulfonates) are obtained. This corresponds to an isolated yield of 50.9% of theory. Th.
  • Example 7 500.0 g of mother liquor from Example 7 are placed in a flask and a pH of 7.4 is set with 108.0 g of sulfuric acid (100% strength), the reaction mixture being allowed to warm to 80.degree. 5.0 g of activated carbon are added and the mixture is heated to reflux.
  • the reaction solution is clarified and washed with 250.0 g of water.
  • the clarified reaction solution is heated to 95 ° C. and a pH of 0.4 is established by metering in 129.5 g of sulfuric acid (100%). Annealing is carried out for 4 hours at 90 ° C., allowing a vigorous stream of nitrogen to bubble through the solution.
  • the mixture is then cooled to 45 ° C. in the course of 2 h.
  • the product precipitates as a white precipitate.
  • the product is suctioned off on a glass filter and with
  • Washed 340.0 g of water Washed 340.0 g of water.
  • the precipitate is dried in a vacuum drying cabinet at 60 ° C. for 16 h.
  • 903.6 g of mother liquor (0.3% 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid) and 369.1 g of wash liquor (1.5% 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid) and 25.4 g of 3-hydroxy-2- methylbenzoic acid (95.6% content). This corresponds to an isolated yield of 74.5% of theory.
  • the product is suctioned off on a glass filter and washed with 400.0 g of aqueous solution of 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid (1.67% 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid).
  • the precipitate is dried in a vacuum drying cabinet at 60 ° C. for 16 h. You get
  • the product precipitates as a white precipitate.
  • the product is suctioned off on a glass filter and washed with 350.0 g of water.
  • the precipitate is dried in a vacuum drying cabinet at 60 ° C. for 16 h. 1170.0 g of mother liquor (0.2% 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid) and 391.2 g of wash liquor are obtained

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure bzw. Lösungen enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure ausgehend von Naphthalin, das im Wesentlichen die Schritte Sulfonierung, Umsetzung mit Alkalien bei hohen Temperaturen und die vorteilhafte Aufarbeitung der resultierenden Reaktionsmischung umfasst.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure durch Erhitzen von Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure oder Salzen davon in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden.
3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln wie zum Beispiel HIN-Protease-Inhibitoren und Agrochemikalien wie zum Beispiel Insektiziden (siehe z.B. US-A 5 484 926 und EP-
A 639 559).
Gemäß Dean et al. (J. Chem. Soc, 1961, 2773) kann man 3-Hydroxy-2-methyl- benzoesäure herstellen, indem man Νatrium-hydrogen-3-amino-naphthalin-l,5- disulfonsäure mit zwei Gewichtsäquivalenten Natriumhydroxid und Wasser bei einem Druck von 40 bar auf 275 bis 280°C erhitzt und nach Abkühlen des Reaktionsgemisches filtriert und ansäuert.
Ein ähnliches Verfahren (DE 197 30 848 A) geht ebenfalls von Salzen der 3-Amino- naphthalin-l,5-disulfonsäure aus.
Beide Methoden besitzen jedoch den Nachteil, dass als Aμsgangsprodukt sowohl teure Aminonaphthalinderivate als auch große Mengen von Alkalien eingesetzt werden müssen, die bei der Aufarbeitung für eine große Menge an Abfallsalzen sorgen. Weiterhin entsteht ein hoher Druck und es wird Ammoniak frei, der abgeführt werden muss.
Gemäß DRP 91201 kann man 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure auch herstellen, indem man Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäure mit zwei Gewichtsäquivalenten Natrium- hydroxid auf 150 bis 300°C erhitzt und nach Abkühlen des Reaktionsgemisches ansäuert. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass große Mengen an Alkalien eingesetzt werden müssen und bei der Aufarbeitung durch den Einsatz der Säure große Mengen an Schwefeldioxid erzeugt werden.
Es bestand daher das Bedürfiiis, ein Verfahren zu entwickeln, das ausgehend von einfach verfügbaren Ausgangsverbindungen die Herstellung von Lösungen enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure oder 3-Hydroxy-2-methylbenzoe- säure in vorteilhafter Weise ermöglicht.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure bzw. Lösungen enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
a) Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäure oder deren Salze oder Mischungen davon in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid, Wasser und gegebenenfalls Erdalkali- metallhydroxid erhitzt werden,
b) die in der resultierenden Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteile, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, abgetrennt werden und
c) gegebenenfalls aus der aus Schritt b) resultierenden Reaktionslösung lösliche, unerwünschte Bestandteile abgetrennt werden und
d) gegebenenfalls angesäuert wird.
Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure kann man beispielsweise herstellen indem man zunächst Naphthalin mit konzentrierter Schwefelsäure oder rauchender Schwefelsäure zur Naphthalin- 1,5-disulfonsäure umsetzt und diese ohne oder nach Zwischenisolierung (z.B. als freie Säure oder Alkalimetallsalz) zu einer Naphthalin-l,3,5-trisul- fonsäure-Sulfiermischung umsetzt (siehe z.B. Fierz-David, Grundlegende Reaktionen der Farbenchemie, Verlag Springer, Wien 1952). Man kann beispielsweise auch nach dem sogenannten Kaltsulfierverfahren mit Schwefeltrioxid in einem Lösungsmittel zunächst Naphthalin- 1, 5 -disulfonsäure herstellen und diese ohne oder nach Zwischenisolierung (z.B. als freie Säure oder Alkalimetallsalz) mit weiterem Schwefeltrioxid zu einer Naphthalin- 1,3,5 -trisulfon- säure-Sulfiermischung umsetzen (siehe z.B. EP-A 12 260 und DE-A 29 01 178).
Unter Salzen der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure sind beispielsweise und bevorzugt Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze zu verstehen.
Die Herstellung von Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen der Naphthalin- 1,3, 5-trisulfonsäure kann aus der isolierten Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäure beispielsweise durch Zugabe von Ammoniak oder wässrigen Lösungen davon, alkalimetallhaltigen Basen oder Erdalkalimetallsalzen erfolgen.
Unter Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen der Naphthalin-l,3,5-trisul- fonsäure sind im Rahmen der Erfindung solche Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäuren zu verstehen, in denen eins, zwei oder drei Protonen jeweils unabhängig voneinander durch ein Äquivalent Ammonium-, eines Alkalimetalls oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkalimetalls ersetzt sind. Im Rahmen der Erfindung sind von den ge- nannten Begriffen gegebenenfalls auftretende Hydrate solcher Salze ebenfalls um- fasst.
Überraschenderweise können Alkalimetallsalze der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure besonders vorteilhaft hergestellt werden, indem man
i) Naphthalin mit rauchender Schwefelsäure umsetzt
ii) Die aus 1) resultierende Sulfiermischung gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser direkt mit einer alkalimetallhaltigen Base versetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von Alkalimetall salzen der Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäure geht man beispielsweise so vor, dass man zunächst konzentrierte Schwefelsäure vorlegt und Naphtalin und rauchende Schwefelsäure zugibt und die resultierende Reaktionsmischung nach Verdünnung mit Wasser mit einer alkalimetallhaltigen Base umsetzt.
Konzentrierte Schwefelsäure bedeutet im Rahmen der Erfindung beispielsweise eine Schwefelsäure mit 90 bis 100 Gew.-% H2SO4. Rauchende Schwefelsäure bedeutet im Rahmen der Erfindung eine Schwefelsäure, die einen Gehalt von über 100 Gew.-% bezogen auf H2SO4 besitzt, das heißt freies SO3 und/oder höher kondensierte
Schwefelsäuren wie z.B. Dischwefelsäure H S2O7 enthält. Eine gängige Bezeichnung für rauchende Schwefelsäure im Sinne der Erfindung ist auch Oleum.
Üblicherweise wird bei Oleum der Gehalt an freiem SO3 angegeben (der auch höher kondensierte Schwefelsäuren umfasst), der beispielsweise 30 oder 65 Gew.-% betragen kann.
Bevorzugt verwendet man soviel Oleum, dass das molare Verhältnis von freiem SO3 zu Naphthalin zwischen 1,5:1 und 10:1, bevorzugt zwischen 2:1 und 5:1 und be- sonders bevorzugt zwischen 2,5:1 und 4:1 liegt.
Die Temperatur bei der Zugabe kann beispielsweise -20 bis 70°C betragen, 20 bis 55°C sind bevorzugt. ,
Die Zeit für die Zugabe kann beispielsweise zwischen 10 min und 48 h liegen, bevorzugt sind 2 h bis 24 Stunden.
Anschließend kann die resultierende Reaktionsmischung gegebenenfalls noch erhitzt werden. Die Temperatur kann dabei beispielsweise zwischen 55 und 150°C bevor- zugt zwischen 80 und 100°C liegen. Als alkalimetallhaltigen Basen für Schritt ii) eignen sich beispielsweise Alkalimetall- carbonate, hydrogencarbonate und -hydroxide, die in fester Form oder als wässrige Lösungen oder Dispersionen eingesetzt werden können.
Bevorzugt werden als alkalimetallhaltige Basen Alkalimetallhydroxide eingesetzt wobei Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Mischungen davon noch weiter, Natriumhydroxid ganz besonders bevorzugt ist.
Die Temperatur der Umsetzung für Schritt ii) kann beispielsweise 0 bis 100°C be- tragen, bevorzugt sind 80 bis 100°C.
Die Menge des eingesetzten Alkalimetallhydroxids kann beispielsweise das 2 bis 10 fache bezogen auf das molare Verhältnis des in Schritt i) eingesetzten Naphtalins sein, bevorzugt das 2,8 bis 3,5 fache.
Nach in an sich bekannter Aufarbeitung, die zum Beispiel durch Filtration und gegebenenfalls Waschen und Trocknung des ausgefallenen Feststoffs erfolgen kann man Alkalimetallsalze der Naphthalin- 1, 3, 5-trisulfonsäure isolieren, die entweder gelagert oder vorzugsweise weiter umgesetzt werden können.
Als Alkalimetallsalze der Naphthalin- 1,3, 5 -trisulfonsäure seien beispielsweise die Trialkali-naphthalin-l,3,5-trisulfonate wie zum Beispiel Trinatrium-naphthalin- 1,3,5- trisulfonat und Trikalium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat genannt.
Trialkali-naphthalin-l,3,5-trisulfonate zeichnen sich durch hohe Lagerbeständigkeit
(z.B. ohne Zusammenbacken) und leichte Handhabung aus.
Gegebenenfalls können die gemäß Schritt ii) erhaltenen und isolierten Alkalimetallsalze der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure z.B. durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden, für den Einsatz in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dies jedoch nicht nötig. Die Herstellung von Erdalkalimetallsalzen der Naphthalin- 1,3, 5 -trisulfonsäure ist beispielsweise dadurch möglich, dass man die Alkalimetallsalze der Naphthalin- 1,3,5-trisulfonsäure oder die freie Säure selbst in Wasser löst und die gewünschten Produkte durch Zugabe von Lösungen von Erdalkalimetallsalzen, wie zum Beispiel
Calciumchlorid, fällt.
Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Erhitzen von Salzen der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure oder der Naphthalin- 1, 3, 5 -trisulfonsäure oder Mi- schungen davon in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid, Wasser und gegebenenfalls
Erdalkalimetallhydroxid.
Da gemäß Erdmann, Nieszytka (Liebigs Ann. Chem., 361, 171, 1908) die freie Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure hygroskopisch ist, zum Zusammenbaden neigt und daher schwieriger zu handhaben ist, werden im Schritt a) bevorzugt Ammonium-,
Alkali- oder Erdalkalimetallsalze der Naphthalin- 1,3, 5 -trisulfonsäure eingesetzt, bevorzugt die Alkalimetallsalze der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure. Besonders bevorzugt werden Trinatrium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat, Trikalium-naphthalin-l,3,5-tri- sulfonat eingesetzt, wobei Trinatrium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat noch weiter bevor- zugt ist.
Als Alkalimetallhydroxid können beispielsweise und bevorzugt Natrium- und Kaliumhydroxid z.B. als Feststoff oder in Form wässriger Lösungen oder Mischungen davon eingesetzt werden.
Das molare Verhältnis von eingesetztem Alkalimetallhydroxid zu Naphthalin-1,3,5- trisulfonsäure bzw. deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen kann beispielsweise das 8 bis 14 fache bevorzugt das 10 bis 13 fache betragen.
Bevorzugt kann weiterhin auch der Zusatz von Erdalkalimetallhydroxid erfolgen.
Geeignete Erdalkalimetallhydroxide sind beispielsweise und bevorzugt Magnesium- hydroxid und Calciumhydroxid, wobei Calciumhydroxid noch weiter bevorzugt ist. Das molare Verhältnis von eingesetztem Erdalkalimetallhydroxid zu Naphthalin- 1,3, 5 -trisulfonsäure bzw. deren Salzen kann beispielsweise das 0,1 bis 8 fache bevorzugt das 2 bis 5-fache und besonders bevorzugt das 2,5 bis 3,0-fache betragen.
Das Gewichtsverhältnis von Wasser zu der Summe aus Alkalimetallhydroxid und gegebenenfalls zugesetztem Erdalkalimetallhydroxid kann beispielsweise 1:1,4 bis 1 :6,0 betragen bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 1 ,7 bis 1 :5,0.
Der Druck bei der Reaktion kann beispielsweise 1 bis 200 bar betragen, bevorzugt bei 1 bis 60 bar und besonders bevorzugt demjenige Druck, der sich durch Aufheizen des Reaktionsgemisches auf die Reaktionstemperatur in einem geschlossenen Gefäß ausgehend von Umgebungsdruck einstellt.
Als geschlossenes Gefäß kommt zum Beispiel ein Autoklav in Frage, der z.B. aus
Nickel oder anderen, gegen Alkalien resistenten Material sein kann.
Die Temperatur der Umsetzung kann beispielsweise 250 bis 320°C betragen, bevorzugt 270 bis 320°C, besonders bevorzugt 305 bis 320°C.
Die Reaktionszeit kann beispielsweise 2 bis 12, bevorzugt 3 bis 10, besonders bevorzugt 4 bis 8 Stunden betragen.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Reaktionstem- peratur 270 bis 320°C und die Reaktionszeit 4 bis 8 Stunden.
Anschließend wird Schritt b) durchgeführt, die Abtrennung von in der resultierenden Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteilen, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser. Die unlöslichen Bestandteile enthalten ohne Anspruch auf Vollständigkeit anorganische Sulfite, Sulfate und/oder organische Reaktionsnebenprodukte.
Bevorzugt wird nach Abkühlen der Reaktionsmischung Wasser zugegeben, was z.B. durch Eingießen der resultierenden Reaktionsmischung in Wasser oder auf Eis erfolgen kann.
Die Abtrennung von in der resultierenden Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteilen kann beispielsweise und bevorzugt durch Filtration, Zentrifugation, Sedimentation und Dekantieren gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsmitteln erfolgen.
Hilfsmittel können beispielsweise sein K-ieselgure, wie zum Beispiel Celite®, Aktivkohle, wie zum Beispiel Norite®, Acticarben, Bleicherde, Montmorillonit oder Knochenkohle.
Bevorzugt ist die Filtration, besonders bevorzugt die Filtration in Gegenwart von Hilfsmitteln, bevorzugt Aktivkohle.
Auf diese Weise wird eine Lösung enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methyl- benzoesäure erhalten, die gegebenenfalls Schritt c) unterworfen werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können lösliche, unerwünschte Bestandteile wie zum Beispiel Verfärbungen oder organische Nebenprodukte im Schritt c) zumindest teilweise entfernt werden.
Dieser Schritt, kann beispielsweise bei einem pH- Wert von über 3,5 bis 14 durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform man z.B. so vor, dass zunächst auf einen pH-
Wert von 3,5 bis 12, bevorzugt 5 bis 10,5 angesäuert wird. Für das Ansäuern eignen sich beispielsweise saure Salze wie z.B. Ammoniumchlorid oder Säuren wie z.B. anorganische oder organische Säuren wie z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Bevorzugt werden anorganische Säuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und Bromwasserstoffsäure oder Mischungen davon eingesetzt, wobei Schwefelsäure und Salzsäure noch weiter bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt ist Schwefelsäure.
Anschließend kann mit einem organischen Solvens extrahiert werden. Geeignete organische Solventien sind beispielsweise Ester wie Essigester und Butylacetat, ali- phatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Iso- propylbenzol, Petrolether, Hexan, Heptan, Octan, iso-Octan, Cyclohexan, Methyl- cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether oder Diisopropyl ether Ketone, wie 2-Butanon oder Methyl-isobutyl-ke- ton oder Mischungen solcher Lösungsmittel.
Weiterhin kann die resultierende Reaktionslösung aus b) mit einem geeigneten Adsorbens z.B. von Verfärbungen befreien, was beispielsweise und bevorzugt nach obiger Extraktion erfolgt.
Geeignete Adsorbentien sind beispielsweise Kieselgele, Aluminiumoxide, Cellulose oder Aktivkohle.
3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure kann aus der aus b) resultierenden Reaktionslösung gegebenenfalls nach Durchführung des Schrittes c) durch Ansäuern gewonnen werden (Schritt d).
Dabei wird beispielsweise der pH- Wert auf 3,5 oder darunter, bevorzugt auf 0 bis 3,5, besonders bevorzugt auf 0,3 bis 2,5 gebracht. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass sich die Angabe der pH-Werte auf Werte bei Raumtemperatur beziehen.
Für das Ansäuern eignen sich beispielsweise saure Salze oder Säuren wie z.B. anorganische oder organische Säuren wie z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Bevorzugt werden anorganische Säuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und Bromwasserstoffsäure oder Mischungen davon eingesetzt, wobei Schwefelsäure und Salzsäure noch weiter bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt ist Schwefelsäure.
Auf erfindungsgemäße Weise wird 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure gewonnen, die gegebenenfalls zumindest teilweise bereits aus der Lösung ausfallen kann.
Geeignete Aufarbeitungsmethoden sind beispielsweise Extraktion mit geeigneten organischen Solventien, oder die Abtrennung ausgefallener 3-Hydroxy-2-methyl- benzoesäure durch Filtration gegebenenfalls in Gegenwart von Filtrationshilfsmitteln, Zentrifugieren oder Sedimentation und Dekantieren und gegebenenfalls anschließender Trocknung.
Geeignete organische Solventien für die Extraktion der 3-Hydroxy-2-methylbenzoe- säure sind beispielsweise, Ester wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester und Essigsäure-n-butylester, aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Iso-propylbenzol, Petrolether, Hexan, Heptan, Octan, iso-Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether oder Diisopropylether Ketone, wie 2-Butanon oder Me- thyl-isobutyl-keton oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Die 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure kann nach Extraktion in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Zur weiteren Reinigung kann 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure gegebenenfalls umkristallisiert oder umgefällt werden.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 3-Hydroxy-2-methylbenzoe- säure eignet sich insbesondere zur Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln wie z.B. HIV-Pro teaseinhibitoren und Agrochemikalien, wie zum Beispiel Pflanzenschutzmitteln und Insektiziden oder Zwischenprodukten davon.
Weiterhin eignet sich die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 3- Hydroxy-2-methylbenzoesäure zur Herstellung von 3-Methoxy-2 -methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren ist die Verwendung von preiswertem Naphthalin bzw. von auf erfindungsgemäße Weise einfach erhältlichen Salzen der 1,3,5-Naphtalintrisulfonsäure als Ausgangsmaterial, die hohen Ausbeuten und Reinheiten der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und der effektive Einsatz von Hydroxiden, der zu einer verminderten Salzfracht führt.
Beispiele
Beispiel 1
Sulfonierung von Naphthalin
In einem Kolben werden 3961 g Schwefelsäure (100 %ig) vorgelegt. Dazu dosiert man innerhalb von 15 h 1844 g Naphthalin und 5613 g Oleum (65 %) simultan so zu, dass die Temperatur zwischen 20 und 55°C bleibt. Nach beendeter Zugabe heizt man auf 92°C auf und rührt bei dieser Temperatur 6 h nach. Man erhält 11355 g Reak- tionsgemisch.
Beispiel 2
Herstellung von Trinatrium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat (Methode I) In einem Kolben werden 3602 g des Reaktionsgemisches aus Beispiel 1 mit 1207 g destilliertem Wasser verdünnt. Dazu gibt man bei 90 bis 100°C 1095 g Natronlauge (50 %ig) und lässt auf 40°C abkühlen. Den dabei ausfallenden Feststoff filtriert man ab und wäscht mit 1000 g Schwefelsäure (10 %ig) nach. Man erhält 1651 g eines gelblich-weißen, feinkristallinen, wasserfeuchten Feststoffs (Gehalt 62,0 % Tri- natrium-l,3,5-naphthalin-trisulfonat, 2,2 % andere Trinatriumtrisulfonate). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 51,6 % d. Th.
Beispiel 3
Herstellung von Trinatrium-naphthalin-1 ,3,5-trisulfonat (Methode II)
In einem Kolben werden 3602 g des Reaktionsgemisches aus Beispiel 1 mit 2268 g Waschwassers aus Beispiel 1 und 148 g destilliertem Wasser verdünnt. Dazu gibt man bei 90 bis 100°C 1096 g Natronlauge (50 %ig) und lässt auf 40°C abkühlen. Den dabei ausfallenden Feststoff filtriert man ab und wäscht zuerst mit 396 g Schwe- feisäure (10 %ig) und dann mit 500 g Schwefelsäure (5 %ig), die mit Trinatrium-
1,3,5-naphthalin-trisulfonat gesättigt wurde (Gehalt 24,3 %), nach. Man erhält 2329 g eines gräulich-weißen, feinkristallinen, wasserfeuchten Feststoffs (Gehalt 69,2 % Trinatrium- 1,3, 5-naphthalin-trisulfonat, 1,4 % andere Trinatriumtrisulfonate). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 81,2 % d. Th.
Beispiel 4
Herstellung von Trinatrium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat (Methode III)
In einem Kolben werden 3640 g des Reaktionsgemisches aus Beispiel 1 mit 1219 g destilliertem Wasser verdünnt. Dazu gibt man bei 90 bis 100°C 1107 g Natronlauge (50 %ig) und lässt auf 50°C abkühlen. Den dabei ausfallenden Feststoff filtriert man ab und wäscht zuerst mit 500 g Schwefelsäure (5 %ig), die mit Trinatrium-1,3,5- naphthalin-trisulfonat gesättigt wurde (Gehalt 24,3 %), nach. Man erhält 1768 g eines weißen, feinkristallinen, wasserfeuchten Feststoffs (Gehalt 67,9 % Trinatrium- 1,3,5- naphthalin-trisulfonat, 2,1 % andere Trinatriumtrisulfonate). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 50,9 % d. Th.
Beispiel 5
Umsetzung mit Alkalien (Methode I) In einem Nickelautoklaven werden in einem Gemisch aus 232,0 g wässriger Natronlauge (45 %ig, 2,6 mol), 194,0 g Natriumhydroxid (99 %ig, 4,8 mol) und 300,0 g Trinatrium- 1, 3, 5-naphthalintrisulfonat (83,6 %ig, 2,6 % andere Trisulfonate, 13 % Wässer, 0,58 mol Edukt, 0,60 mol Trisulfonate) so eingerührt, dass eine gut rührbare, breiartige Suspension entsteht. Der Autoklav wird verschlossen, ohne Rühren auf 190°C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 30 Minuten temperiert. Danach wird der
Rührer eingeschaltet und auf 280°C aufgeheizt. Der Innendruck (Eigendruck) steigt dabei auf 18,4 bar. Es wird 6h bei der Reaktionstemperatur nachgerührt und danach auf 90°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 200,0 g Wasser eingepumpt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und mit 442,6 g Wasser nachgewaschen. Man erhält 176,1 g eines bräunlich- weißen, feinteiligen Feststoffs und 1061,2 g einer dunkelbraunen Mutterlauge (Produktgehalt 3 -Hydroxy-2 -methylbenzoesäure ca. 6,6 %). Das entspricht einer Ausbeute von 79,5 % d. Th.
Beispiel 6
Umsetzung mit Alkalien (Methode II)
In einem Nickelautoklaven werden in einem Gemisch aus 356,0 g wässriger Natronlauge (45 %ig, 4,0 mol), 126,0 g Natriumhydroxid (99 %ig, 3,1 mol) und 127,0 g Calciumhydroxid (99 %ig, 1,7 mol), 300,0 g Trinatrium-l,3,5-naphthalintrisulfonat (83,6 %ig, 2,6 % andere Trisulfonate, 13 % Wasser, 0,58 mol Edukt, 0,60 mol Trisulfonate) so eingerührt, dass eine gut rührbare, breiartige Suspension entsteht. Der Autoklav wird verschlossen, ohne Rühren auf 190°C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 30 Minuten temperiert. Danach wird der Rührer eingeschaltet und auf 280°C aufgeheizt. Der Innendruck (Eigendruck) steigt dabei auf 29,3 bar. Es wird 15 h bei der Reaktionstemperatur nachgerührt und danach auf 90°C abgekühlt. Bei dieser
Temperatur werden 200,0 g Wasser eingepumpt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und mit 500,0 g Wasser nachgewaschen. Man erhält 299,6 g eines bräunlich-weißen, feinteiligen Feststoffs (Produktgehalt ca. 0,3 %) und 1287,5 g einer dunkelbraunen Mutterlauge (Produktgehalt 5,25 %). Das entspricht einer Ausbeute von 76,9 % d. Th.
Beispiel 7
Umsetzung mit Alkalien (Methode III) In einem Nickelautoklaven werden in einem Gemisch aus 356,0 g wässriger Natronlauge (45 %ig, 4,0 mol), 126,0 g Natriumhydroxid (99 %ig, 3,1 mol) und 127,0 g Calciumhydroxid (99 %ig, 1,7 mol), 300,0 g Trinatrium- 1, 3, 5-naphthalintrisulfonat (83,6 %ig, 2,6 % andere Trisulfonate, 13 % Wasser, 0,58 mol Edukt, 0,60 mol Trisulfonate) so eingerührt, dass eine gut rührbare, breiartige Suspension entsteht. Der Autoklav wird verschlossen, ohne Rühren auf 190°C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 30 Minuten temperiert. Danach wird der Rührer eingeschaltet und auf 310°C aufgeheizt. Der Innendruck (Eigendruck) steigt dabei auf 50 bar. Es wird 5 h bei der Reaktionstemperatur nachgerührt und danach auf 90°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 200,0 g Wasser eingepumpt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und mit 548,3 g Wasser nachgewaschen. Man erhält 336,1 g eines bräunlich-weißen, feinteiligen Feststoffs (Produktgehalt ca.
0,11 %) und 1310,3 g einer dunkelbraunen Mutterlauge (Produktgehalt 5,22 %). Das entspricht einer Ausbeute von 77,8 % d. Th.
Beispiel 8
Aufarbeitung (Methode I)
In einem Kolben werden 500,0 g Mutterlauge aus Beispiel 7 vorgelegt und mit 108,0 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH- Wert von 7,4 eingestellt, wobei man die Reaktionsmischung auf 80°C erwärmen lässt. Man gibt 5,0 g Aktivkohle zu und er- hitzt zum Rückfluss. Man klärt die Reaktionslösung und wäscht mit 250,0 g Wasser nach. Die geklärte Reaktionslösung wird auf 95°C aufgeheizt und durch Zudosieren von 129,5 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH von 0,4 eingestellt. Man tempert 4 h bei 90°C, wobei man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung perlen lässt. Dann wird innerhalb von 2 h auf 45 °C abgekühlt. Dabei fällt das Produkt als weißer Niederschlag aus. Das Produkt wird auf einer Glasfiltemutsche abgesaugt und mit
340,0 g Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuumtrockenschrank 16 h bei 60°C getrocknet. Man erhält 903,6 g Mutterlauge (0,3 % 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure) und 369,1 g Waschlauge (1,5 % 3 -Hydroxy-2 -methylbenzoesäure) und 25,4 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (Gehalt 95,6 %). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 74,5 % d. Th.
Beispiel 9
Aufarbeitung (Methode II) In einem Kolben werden 500,0 g Mutterlauge aus Beispiel 7 (Produktgehalt ca.
6,6 %o) vorgelegt und mit 108,0 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH- Wert von 7,4 eingestellt, wobei man die Reaktionsmischung auf 80°C erwärmen lässt. Man gibt 5,0 g Aktivkohle zu und erhitzt zum Rückfluss. Man klärt die Reaktionslösung und wäscht mit 250,0 g Wasser nach. Die geklärte Reaktionslösung wird auf 95°C aufgeheizt und durch Zudosieren von 123,9 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH von 0,4 eingestellt. Man tempert 4 h bei 90°C, wobei man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung perlen lässt. Dann wird innerhalb von 2 h auf 45 °C abgekühlt. Dabei fällt das Produkt als weißer Niederschlag aus. Das Produkt wird auf einer Glasfiltemutsche abgesaugt und mit 400,0 g wässriger Lösung von 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure (1,67 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure) nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuumtrockenschrank 16 h bei 60°C getrocknet. Man erhält
925,7 g Mutterlauge (0,3 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure) und 404,1 g Waschlauge (1,8 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure) und 28,8 g 3-Hydroxy-2-methyl- benzoesäure (3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, Gehalt 95,6 %). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 84,4 % d. Th.
Beispiel 10
Aufarbeitung (Methode III)
In einem Kolben werden 930,0 g Mutterlauge aus Beispiel 8 (Produktgehalt ca. 5,25 %o) vorgelegt und mit 150,6 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH- Wert von 7,2 eingestellt, wobei man die Reaktionsmischung auf 80°C erwärmen lässt. Man gibt 8,0 g Aktivkohle zu und erhitzt zum Rückfluss. Man klärt die Reaktionslösung und wäscht mit 100,0 g Wasser nach. Die geklärte Reaktionslösung wird auf 95°C aufgeheizt und durch Zudosieren von 199,2 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH von 0,5 eingestellt. Man tempert 4 h bei 90°C, wobei man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung perlen lässt. Dann wird innerhalb von 2 h auf 45°C abgekühlt. Dabei fällt das Produkt als weißer Niederschlag aus. Das Produkt wird auf einer Glasfiltemutsche abgesaugt und mit 350,0 g Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuumtrockenschrank 16 h bei 60°C getrocknet. Man erhält 1170,0 g Mutterlauge (0,2 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure), 391,2 g Waschlauge
(1,1 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure) und 42,5 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoe- säure (3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, Gehalt 95,9 %). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 83,5 % d. Th.
Beispiel 11
Aufarbeitung (Methode IV)
In einem Kolben werden 655,0 g Mutterlauge aus Beispiel 9 (Produktgehalt ca. 5,25 %o) vorgelegt und mit 107,8 g Schwefelsäure (100 %ig) ein pH- Wert von 7,1 eingestellt, wobei man die Reaktionsmischung auf 80°C erwärmen lässt. Man gibt 5,0 g Aktivkohle zu und erhitzt zum Rückfluss. Man klärt die Reaktionslösung und wäscht mit 150,0 g Wasser nach. Die geklärte Reaktionslösung wird auf 95°C aufgeheizt und durch Zudosieren von 117,2 g Schwefelsäure (100 %ig) wird ein pH von 0,4 eingestellt. Man tempert 4 h bei 90°C, wobei man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung perlen lässt. Dann wird innerhalb von 2 h auf 45 °C abgekühlt. Dabei fällt das Produkt als weißer Niederschlag aus. Das Produkt wird auf einer
Glasfiltemutsche abgesaugt und mit 300,0 g wässriger Lösung von 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure (1,7 % 3-Hydroxy-2 -methylbenzoesäure) nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuumtrockenschrank 16 h bei 60°C getrocknet. Man erhält 914,7 g Mutterlauge (0,2 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure), 328,4 g Waschlauge (1,7 % 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure) und 31,8 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoe- säure (3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, Gehalt 95,7 %). Das entspricht einer isolierten Ausbeute von 89,0 % d. Th.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure oder Lösungen enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass
a) Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure oder deren Salze oder Mischungen davon in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid und Wasser erhitzt werden und
b) die in der resultierenden Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteile abgetrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass aus der aus b) resultierenden Reaktionslösung lösliche, unerwünschte Bestandteile abgetrennt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abtrennung von in der Reaktionslösung löslichen, unerwünschten Bestandteile durch Extraktion bei einem pH- Wert von über 3,5 bis 14 erfolgt.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die aus b) resultierenden Reaktionslösung mit einem sauren Salz oder einer Säure angesäuert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf einen pH-Wert von 3,5 oder darunter angesäuert wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge- kennzeichnet, dass im Schritt a) Alkalimetallsalze der Naphthalin-l,3,5-tri- sulfonsäure eingesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalimetallsalze der Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure hergestellt werden durch
i) Umsetzung von Naphthalin mit rauchender Schwefelsäure und
ii) Umsetzung der resultierenden Sulfiermischung mit einer alkalimetallhaltigen Base.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt 1) konzentrierte Schwefelsäure vorlegt und Naphtalin und rauchende Schwefelsäure zugegeben wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 8, dadurch ge- kennzeichnet, dass im Schritt i) das molare Verhältnis von freiem SO3 aus der rauchenden Schwefelsäure zu Naphthalin zwischen 1,5:1 und 10:1 liegt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt ii) die resultierende Sulfiermischung aus Schritt i) mit Alkalimetallhydroxiden oder wässrigen Lösungen davon umgesetzt wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) Alkalimetallsalze der Naphthalin- 1,3, 5-tri- sulfonsäure eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) Trinatrium-naphthalin-l,3,5-trisulfonat eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) in Gegenwart von Erdalkalimetallhydroxid durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) das molare Verhältnis von eingesetztem Erdalkalimetallhydroxid zu Naphthalin- 1,3,5-trisulfonsäure bzw. deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen das 0,1 bis 8 fache beträgt.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) in Gegenwart von Calciumhydroxid durchgeführt wird.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch ge- kennzeichnet, dass im Schritt a) das molare Verhältnis von eingesetztem
Alkalimetallhydroxid zu Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure bzw. deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen das 8 bis 14 fache bevorzugt das 10 bis 13 fache beträgt.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) das Gewichtsverhältnis von Wasser zu der Summe aus Alkalimetallhydroxid und gegebenenfalls zugesetztem Erdalkalimetallhydroxid 1:1,4 bis 1:6,0 beträgt.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) der Druck bei der Reaktion 1 bis 200 bar beträgt.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch ge- kennzeichnet, dass im Schritt a) die Temperatur der Umsetzung 250 bis
320°C beträgt.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die Reaktionszeit 2 bis 12 Stunden beträgt.
21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) die Abtrennung von in der Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteilen nach Zugabe von Wasser erfolgt.
22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) die Abtrennung von in der Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteilen durch Filtration erfolgt.
23. Lösungen enthaltend Salze der 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure dadurch erhältlich, dass
a) Naphthalin- 1,3, 5 -trisulfonsäure oder deren Salze oder Mischungen davon in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid und Wasser erhitzt werden und
b) die in der resultierenden Reaktionsmischung unlöslichen Bestandteile abgetrennt werden.
24. Verwendung von Lösungen gemäß Anspruch 23 zur Herstellung von Arzneimitteln, Agrochemikalien oder Zwischenprodukten davon.
25. Verwendung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, die gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 hergestellt wurde zur Herstellung von Arzneimitteln, Agrochemikalien oder Zwischenprodukten davon.
26. Verwendung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, die gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 hergestellt wurde zur Herstellung von Insektiziden.
I 27. Verwendung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, die gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 hergestellt wurde zur Herstellung von 3- Methoxy-2-methylbenzoesäure oder 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure.
EP03711957A 2002-03-22 2003-03-10 Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-2-methylbenzoes ure Withdrawn EP1490319A2 (de)

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