EP1465613A2 - KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL - Google Patents

KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

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EP1465613A2
EP1465613A2 EP03702391A EP03702391A EP1465613A2 EP 1465613 A2 EP1465613 A2 EP 1465613A2 EP 03702391 A EP03702391 A EP 03702391A EP 03702391 A EP03702391 A EP 03702391A EP 1465613 A2 EP1465613 A2 EP 1465613A2
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EP
European Patent Office
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group
alkyl
phenyl
carbonyl
amino
Prior art date
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Ceased
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EP03702391A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Leo Thomas
Michael Mark
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Priority claimed from DE10256184A external-priority patent/DE10256184A1/de
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Definitions

  • the invention relates to the use of a combination of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors with fibrates for the treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity and pancreatitis for the purpose of mediating the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver Combination with a fibrate and thereby at least to obtain the effect of the MTP inhibitor, pharmaceuticals containing this combination and their preparation.
  • MTP inhibitors reduce lipid concentration in the blood by inhibiting the secretion of apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins in the liver and intestine. This leads to a lipid accumulation (steatosis) in the target organs, which can lead to cell damage, especially in the liver. Cell damage is detectable by positive liver function tests (e.g., transaminase elevation).
  • apoB apolipoprotein B
  • the steatosis caused by MTP inhibitors is reduced in combination with fibrates which stimulate a metabolism of the fatty acids in the liver and that the liver function tests are normalized.
  • this preserves the positive therapeutic effect of the MTP inhibitors, while at the same time preventing the mechanism-related toxicity.
  • the combination with fibrate can enhance the positive lipid-modulating effect of the MTP inhibitor (synergistic effect).
  • the invention relates to all MTP inhibitors.
  • all fibrates are included.
  • the administration of the two active substances can be carried out both simultaneously in a single pharmaceutical preparation or successively in two pharmaceutical preparations.
  • the application is preferably in a single preparation.
  • MTP Microsomal triglyceride transfer protein
  • PDI protein disulfide isomerase
  • MTP is necessary for the intracellular production of apolipoprotein B (apoB) -containing plasma lipoproteins.
  • apoB apolipoprotein B
  • Apolipoprotein B is the major protein component of hepatic VLDL (very low density lipoproteins) and intestinal chylomicrons.
  • Substances that inhibit MTP decrease the secretion of apoB-containing lipoproteins [Haghpassand M et al., J. Lipid Res. 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad. USA 93, 11991-11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Therefore, inhibition of MTP decreases the plasma concentrations of cholesterol and triglycerides in apoB-containing lipoproteins.
  • ApoB-containing triglyceride-rich lipoproteins and their cholesterol-enriched residues are atherogenic and contribute to the morbidity and mortality of coronary heart disease.
  • the relationship between the concentration of LDL cholesterol (or total cholesterol as a closely related deputy Parameters) and clinical findings is generally recognized.
  • Numerous intervention studies have shown a reduction in coronary events with lipid-lowering treatment.
  • An advantage has been shown in the secondary prevention of patients with both elevated cholesterol levels (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383-1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of Internal Medicine 11, 1253-1261 (1998)].
  • CDP [Canner PL et al., J. Am. Coll.Cardiol.
  • Lp (a) apoB-related lipid parameters
  • Lp (a) are risk factors for the development of atherosclerotic cardiovascular disease [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)].
  • substances which inhibit MTP in the liver or intestine are useful for lowering the plasma concentration of apoB-containing lipoproteins. This includes the conditions of general and postprandial hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Also included is the treatment of elevated levels of Lp (a).
  • apoB-containing lipoproteins contribute to the development of atherosclerosis, these substances are also useful for the prevention and treatment of atherosclerotic disorders. Likewise, they are useful for the treatment of dyslipidaemic conditions and complications of related diseases such as diabetes mellitus (type II diabetes), obesity and pancreatitis.
  • the inhibition of intestinal absorption of dietary fats by inhibitors of MTP is useful for the treatment of diseases such as obesity and diabetes mellitus, in which excessive fat intake makes a significant contribution to the development of the disease [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57 (suppl ), 563S-572S (1998)].
  • fibrinic acid represents a class of lipid-lowering drugs that primarily lowers plasma triglycerides and increases HDL cholesterol [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)].
  • the VA-HIT study (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) has for the first time demonstrated that increasing HDL cholesterol reduces morbidity and mortality [New England Journal of Medicine 431, 410-418 (1999)].
  • the class of fibrates on the market include clofibrate [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251, 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], ciprofibrate [Turpin G & Bruckert E, Atherosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], fenofibrate [Balfour JA et al., Drugs 40, 260-290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J19 Suppl A, A62-A65 (1998)] and gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)].
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferator-activated receptor alpha
  • fibrates are PPAR ⁇ agonists [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)].
  • PPAR ⁇ mediates the lipid-modifying effects of fibrates in the treatment of hypertriglyceridemia and hypoalphalipoproteinemia.
  • PPAR ⁇ is considered to be the main regulator of intracellular and extracellular lipid metabolism.
  • PPAR ⁇ downregulates the expression of the apolipoprotein C-III gene and upregulates the expression of the lipoprotein lipase gene, resulting in enhancement of VLDL catabolism.
  • PPAR ⁇ activation results in induction of apolipoprotein Al and A-II genes, resulting in an increase in HDL cholesterol.
  • PPAR ⁇ activation also causes an upregulation of the genes for the cholesterol transporters ABCA-1 and SR-B1 and thus an increase in reverse cholesterol transport.
  • PPAR ⁇ plays in intracellular lipid metabolism [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)].
  • Activation of PPAR ⁇ causes an increase in gene expression of enzymes required for ⁇ -oxidation of fatty acids. These include enzymes of fatty acid activation (acyl-CoA synthetase, fatty acid-binding proteins) and enzymes that mediate the entry of fatty acids into mitochondria (camitin-palmitoyl transferase I).
  • enzymes of the mitochondrial ⁇ -oxidation of fatty acids are induced (eg acyl-CoA dehydrogenase, 3-ketoacyl-CoA thiolase).
  • enzymes of the peroxisomal ⁇ -oxidation of fatty acids eg acyl-CoA oxidase
  • microsomal ⁇ -oxidation of fatty acids eg cytochrome P450 4A1 (lauryl ⁇ -hydroxylase)
  • MTP inhibitors reduce the fasting levels of cholesterol and triglycerides in the blood by inhibiting the secretion of very low density lipoproteins (VLDL) in the liver. This leads to an accumulation of lipids in the hepatocytes (hepatic steatosis). Once a certain degree of steatosis is achieved, this leads to damage to the liver cells. This cell damage can be detected by a release of intracellular enzymes, which then increasingly occur in the blood. These enzymes, which are responsible for hepatocellular damage, include alanine aminotransferase (ALT), aspartate amino transferase (AST), and glutamate dehydrogenase (GLDH). The hepatic steatosis-related cell damage severely restricts the use of effective MTP inhibitors.
  • VLDL very low density lipoproteins
  • the present invention shows a way to reduce the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver.
  • a MTP inhibitor When a MTP inhibitor is combined with a fibrate, ⁇ -oxidation of fatty acids in the liver is stimulated by the PPAR ⁇ agonism of the fibrate.
  • the released from the accumulated triglycerides after hydrolysis fatty acids can thus be increasingly degraded.
  • the liver content of triglycerides and free fatty acids decreases.
  • the hepatic steatosis is thereby reduced to a level that is no longer detrimental to the liver cells. This can be recognized by a normalization of the hepatocellular enzymes in the blood. In this way, the effective lipid lowering that MTP inhibitors cause in the blood can be obtained without toxic side effects in the liver.
  • Another aspect of the invention is that the effects of MTP inhibitors and fibrates complement lipids in the blood.
  • the reduction of cholesterol and triglycerides can be increased by combining the two classes of drugs.
  • fibrates to increase the HDL cholesterol. This allows the effectiveness of MTP inhibitors to reduce triglycerides and atherogenic cholesterol in apolipoprotein B-containing compounds. to combine lipoproteins with a desired increase in HDL cholesterol by fibrates.
  • the invention generally relates to the combination of any MTP inhibitor with any fibrate for preventing the mechanism-induced liver toxicity of MTP inhibitors. At the same time, the desired effect of the MTP inhibitor is enhanced.
  • MTP inhibitors of the general formula I for example, MTP inhibitors of the general formula I.
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one or two of the groups X 1 to X 4 are each a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three or two of the groups CR 1 to CR 4, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 are each independently a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ 3- alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (C 1-3 -alkyl), sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group,
  • a bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C- ⁇ - 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A a not with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R a is linked,
  • R a represents a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group
  • a phenyl ring may be fused and the bicyclic heteroaryl groups thus formed may be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic moiety and
  • phenyl and naphthyl groups as well as the above-mentioned mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d ⁇ alkyl group, by a C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy , C- ⁇ - 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C- ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino, acetylamino, N- (3 C ⁇ - alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (C ⁇ -3 alkyl) -propionyIamino-, acetyl, propionyl, C- ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - 3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) monocarbon
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
  • a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3 group by a
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 5 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a cis-alkyl group, a terminal through. ! amino, C ⁇ -3 -A kylamino-, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or C ⁇ - 5 alkoxy carbonyl-amino group, substituted C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-C ⁇ - 3- alkyl, -C. 3 alkoxy-carbonyl-C ⁇ -3 alkyl, phenyl, phenyl C- ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 5 alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ - 6 alkyl group
  • R 7 is a Ci.g-alkyl group
  • 3- alkoxy-carbonyl group may be replaced or in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a C ⁇ - 6 alkyl, phenyl, C ⁇ -6 alkyl-carbonyl, benzoyl , phenyl- (C ⁇ -3 -AL- alkyl) -carbonyl, C ⁇ _ 6 alkyl-aminocarbonyl, di- aminocarbonyl, phenyl aminocarbonyl, N- (C 1-3 (C ⁇ -C5 alkyl.) - Alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl -C ⁇ . 3 -alkylaminocarbonyl- or N-isis-alky-phen-C 1 -C 6 -alkylamino-carbonyl group-substituted imino group may be replaced or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom through a cis-alkylamino-carbonyl ,.
  • Di- (C ⁇ -5- alkyl) amino-carbonyl-., Phenyl -C ⁇ . 3 -alkylamino-carbonyl or C- ⁇ -5-alkoxycarbonyl group in which terminal methyl groups may each be completely or partially fluorinated, may be replaced,
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • a phenyl-C2-5 alkenylene-CH2-, phenyl-C2-5 alkynylene-CH 2 -, heteroaryl-C 2 -5-alkenylene-CH 2 - or heteroaryl-C 2 - 5 alkynylene CH 2 group in which a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a C- ⁇ - may be replaced 3 alkyl group and independently thereof the phenyl and the heteroaryl moiety by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl C ⁇ - 6 , C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, d-3 alkoxy, phenyl, heteroaryl, or cyano groups may be mono- or di-substituted, wherein the substituents may be the same or different and the disubstitution is excluded by two aromatic groups .
  • heteroaryl is a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • R b is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C ⁇ _ alkyl, C 2 - 7 cycloalkyl, trifluoromethyl - 4 alkenyl, C 2 - alkynyl, C 3 Hydroxy, C 1-3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,.
  • a b represents a bond
  • a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group and / or
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or by an optionally C 1 -C 3 -alkyl radical, C ⁇ . 3 alkyl-carbonyl, C ⁇ -3 alkoxy-carbonyl, C ⁇ -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (C ⁇ - 3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group may be substituted or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced and in the rings thus formed one or two hydrogen atoms may be replaced by C 1-3 -alkyl groups,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms in each case by a C- ⁇ -3 alkyl group may be replaced and / or
  • Imino nitrogen atom linked -CH 2 - group may be replaced by a carbonyl group or an imino nitrogen-linked - (CH 2 ) 2 - group by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
  • R 8 is a hydrogen atom or represents C- ⁇ - 3 alkyl group
  • a b is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfinyl, sulfonyl or a carbonyl group,
  • a bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C- ⁇ - 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A do not b with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R b is linked,
  • E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ . 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, Di- (C 3 -alkyl) amino, amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino -C. 3 -alkyl-, di- (C ⁇ .3-alkyl) amino-C ⁇ . 3 -alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxy, C ⁇ .
  • R c assumes the meanings mentioned above for R b , wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A c ,
  • a c assumes the meanings mentioned above for A b , wherein a reference to R b is to be replaced by a reference to R c ,
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned 5-membered, one or two heteroatom group-containing heteroarylene groups and the above-mentioned 6-membered heteroarylene groups via two adjacent carbon atoms, and the bicyclic heteroarylene groups thus formed may be bonded through the heteroaromatic and / or carbocyclic portion can,
  • R 6 and R 7 together form an n-alkylene bridge having 3 to 6 carbon atoms, in
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group, by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ -3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ - 3 alkoxy , Trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ _ 3 -alkylamino-carbonyl, cyano, phenyloxy or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl groups may be mono- or disubstituted, with a disubstitution is excluded with the latter group, wherein the above-mentioned phenyloxy and phenyl-d- 3 -alkyl in the phenyl part, by a fluorine, chlorine or bromine
  • a methylene group in position 1 in an n-butylene, n-pentylene or n-hexylene group may be replaced by a carbonyl group
  • the hydrogen atoms may be replaced in the mentioned in the definition of the above groups C ⁇ -3 alkyl and alkoxy partially or totally substituted by fluorine atoms, and
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in groups of the formula I defined above may be straight-chain or branched, unless stated otherwise.
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a residue which can be split off in vivo and thus be present in the form of a prodrug residue.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C- ⁇ - 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ - 3 -alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1-3 alkyl, phenyl-3 C ⁇ _ alkyl, phenyl-C ⁇ -3 alkoxy carbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol moiety may additionally be substituted by one or two d-3 alkyl, a C.
  • R p is a Ci-s-AIkyl-, C 5 _ 7 -cycloalkyl, ds-alkyloxy, C 5-7 -cycloalkyloxy, phenyl or
  • R q represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R r is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group represents,
  • a group negatively charged under physiological conditions for example a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C 1-6 -alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C 1-6 -alkylsulfonylaminocarbonyl -, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or perfluoro -C. 6- alkylsulfonylaminocarbonyl group
  • an imino or amino group in vivo radical such as a hydroxy group
  • an acyl group such as a mono- 3 alkoxy optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl or C ⁇ _ or C ⁇ -3 disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C.- 6- alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C 16 -alkoxycarbonyl or C ⁇ . ⁇ 6 -Alkylcarbonyloxy distr, in which hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine or chlorine atoms, such as methoxy
  • 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxyearbonyl group, a 3-amino-propionyl group in which the amino group mono- or disubstituted by G ⁇ - 6 ⁇ Alky!
  • R s and R t which may be the same or different, represent hydrogen atoms or d-3-alkyl groups
  • Xi to X4 are defined as mentioned above,
  • a a is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (d- 3- alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group, one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or - SO 2 -NH-,
  • 3- alkyl group can be replaced and wherein a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
  • R a is a phenyl group
  • a C 3-7 cycloalkyl group wherein the methylene group in the 4-position of a 6-membered cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl group or an optionally by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl, C ⁇ -4 alkyl-carbonyl or C ⁇ - 4 - Alkoxy-carbonyl group substituted imino group may be replaced,
  • one or two hydrogen atoms in each case by a -C. 3- alkyl group may be replaced or / and
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 - group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - May be replaced or a group linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3- group may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a terminal by an amino, C ⁇ -3-alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C 5 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-d- 3- alkyl, C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl -C. 3 -alkyl-, phenyl-, phenyl- C 3 -alkyl, C 5 -alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3 .
  • heteroarylene above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group, by a cyclopropyl, trifluoromethyl, 3 C ⁇ _ alkoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ - 3 alkylamino, di - (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, N- (-C-3-alkyl) -acetylamino, acetyl, d -3 -Al-kylamino-carbonyl or di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino carbonyl group can be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ - 4 alkyl group
  • R 7 is a d. 6- alkyl group, a straight-chain C 2 - 6 alkyl group which is terminally substituted by an amino, C ⁇ . 3- Alkylamino- or di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino group is substituted,
  • Phenyl-C 3 -alkylamino-carbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl may be replaced or
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an optionally substituted by a phenyl, Ci- ⁇ -alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl (C 3 -3 alkyl) carbonyl, Phenylaminocarbonyl- , N- (C ⁇ - 3 alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino-carbonyl or N- (-C 3 alkyl) -phenyl-C ⁇ -3 -alkyl-amino-carbonyl group substituted imino be replaced can or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkylamino-carbonyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or C ⁇ - 5 alkoxy-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced,
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or trifluoromethyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally containing a nitrogen atom,
  • R b is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by d-3-alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, -C. 3 alkyl amino-carbonyl, di- (C ⁇ -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl wherein the substituents may be identical or different,
  • a b represents a bond
  • a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a d -3 -alkyl group and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group
  • a b is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfonyl or a carbonyl group,
  • E b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ , 3- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d- 3 -alkoxycarbonyl, C ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl, aminocarbonyl -, C ⁇ _ 3 -Alkylamino-carbonyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group substituted phenylene group, or
  • R c assumes the meanings mentioned above for R, wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A °,
  • a c is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -N (C 1, 3 -alkyl) - > -NH-CO-, -CO-NH- or carbonyl group,
  • heteroatom of the group A c is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R c , and
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
  • R ⁇ and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .
  • 3- alkyl group may be substituted,
  • the methylene group in position 3 of an n-pentylene group atom by an oxygen may be replaced by a sulfonyl group or an optionally by a C 3 alkyl or C-3 carbonyl-alkyl substituted imino group,
  • carbon skeleton may additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group , by a trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, acetylamino, acetyl, C ⁇ .3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ .3- Alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
  • radicals can each be substituted by a radical cleavable in vivo
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one of the groups X 1 to X 4 is a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three of the groups CR 1 to CR 4,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another in each case a fluorine, chlorine or bromine atom, a d -3 alkyl group, a trifluoromethyl, amino, d- 3- alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group may be substituted by a C 1-3 -alkyl group and the phenyl group and the abovementioned heteroaromatic groups in the carbonyl skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group.
  • trifluoromethyl may be substituted d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .3 -alkylamino, di- (C ⁇ .3-alkyl) amino or cyano group
  • the methylene group in position 4 of a 6-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a methyl group or replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group, or
  • a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 - group or a - (CH 2) 3 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a 3 C ⁇ - alkyl group, a terminal by an amino, C ⁇ -3-alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or C ⁇ - 4 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C- 2-3- alkyl group, a carboxy-C ⁇ - 3 -alkyl, Ci-s-alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl or -C.
  • R 9 represents 3- alkylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P - bridge, in which p denotes the number 2 or 3,
  • heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ alkoxy- -3 -AI-, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino , Di- (d -3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 7 is a C ⁇ -6 alkyl group
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be condensed with a phenyl radical, wherein in a bi-or tricyclic ring system thus formed the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 is replaced by a C 1-3 -alkylamino-carbonyl- or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl group, in which terminal methyl groups may in each case be completely or partially fluorinated, may be replaced,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group by a C ⁇ -3 alkyl or trifluoromethyl group may be substituted and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, d ⁇ Alkoxy-carbonylamino-ds-alkyl, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • Trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
  • R b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d -3- alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or d - 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
  • a b is a bond
  • Alkyl group substituted imino group and two nitrogen atoms an optionally by a.
  • heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom by a C ⁇ - 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C ⁇ -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino; Mono-substituted C 1-3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or acetylamino group, or, with the exception of containing more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl selected by a C ⁇ -4 alkyl group, and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, C1-3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, d-, 3 alkoxy, and trifluoromethoxy may also be disubstituted,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a -C 3 alkyl group and / or in each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino membered 7 by a 4- to Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (C ⁇ -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group may be substituted can or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 , carbonyl, -NH-CO or -CO-NH group,
  • E is an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (C ⁇ - 3- alkyl) amino, acetylamino or d- 3 -alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
  • R c is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C 3-alkyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a c is a bond
  • E c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic moiety and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-6 -alkyl, 3- alkylamino, di- (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, d 3 -alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • 3- alkyl group may be monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
  • phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group. by a trifluoromethyl, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, C ⁇ . 3- alkylamino, acetylamino, C ⁇ _ 3 alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted,
  • the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated, the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one of the groups Xi to X 4 is a nitrogen atom and the remaining groups Xi to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
  • R 1, D R2, n R3 and R each represents a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another each represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, a trifluoromethyl-, Amino, C ⁇ . 3- Alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl , trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ . 3 alkyl) amino or cyano group can be substituted,
  • Group may be replaced by a carbonyl group or one associated with the imino nitrogen atom - (CH 2) 2- group by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
  • R 8 is a hydrogen atom or a -C. Represents 3- alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 7 is a terminal by a C 3 - 7 cycloalkyl substituted d- C4 alkyl group, wherein
  • a hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical through a d -5 -alkoxy-, d. 3 -alkoxy-C ⁇ -3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkoxy-methyl, phenyl-C ⁇ - 3 alkylamino, phenyl-2 C ⁇ - alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenylaminocarbonyl, phenyl C 3 -alkyl-aminocarbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl group may be replaced or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from the position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in which case a bi or a radical formed in such a way Tricyclic ring system bound to the saturated carbon atom in position 1 hydrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkylamino-carbonyl or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced .
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ - 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ -4 alkoxy-carbonylamino-C ⁇ -3 alkyl, amino, d -3 alkylamino, di- (C 1-3 alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • R b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ . 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
  • a b is a bond, may also be bonded via a nitrogen atom and the imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • each of the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, phenyl or 4- (d- 3- alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group can be or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-, -NH-CO- or -CO-NH- group,
  • E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl ), 3 alkyl) amino, acetylamino or C ⁇ -3 alkoxy carbonyl group represents substituted phenylene group, or
  • R G is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a. 3- alkyl, trifluoromethyl, d- 3- alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a d- 3 -Alkyilitis and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a c is a bond
  • E c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom, optionally substituted by a C ⁇ -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms, in
  • a hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part and the phenylene independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ _ 3 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .
  • 3- alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, C ⁇ _3-alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted, or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group through a terminal by an amino, d- 3 alkylamino, di (C ⁇ - 3 alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) acetylamino group or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted C ⁇ monosubstituted -3 alkyl group or may be di-substituted by a phenyl group and a cyano group,
  • phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d. 3- alkyl group, by a trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, d -3 alkylamino, acetylamino, d -3 alkoxy carbonyl or cyano group may be substituted,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 ,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one of the groups R 1 to R represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ -3 alkyl group or a trifluoromethyl group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represents a hydrogen atom,
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (Cl - ⁇ )? .-; i NH->, or -N (C ⁇ -3 alkyl) group,
  • R a represents a phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group
  • nitrogen atom of the pyrrolyl group may be substituted by a C 1-3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group can,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 7 is the group R d -CH 2 - or R d -CH 2 -CH 2 -, in which one hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a C 1-3 alkyl group or a cyclopropyl group and in which
  • R d is a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl group,
  • phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl d-, 3 alkoxy or fluoromethoxy group may be substituted,
  • the group R b -A b -E b -CH 2 - may be replaced a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a methyl group and in the O 03/05720
  • R b is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl-substituted phenyl group,
  • a pyrrolyl pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazole or thiadiazolyl group bonded via a carbon atom or, if A b is a bond, also via a nitrogen atom, in which one to a nitrogen atom -bonded hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of the cyclopentyl group or in the 4-position of the cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • the compounds of general formula I can be prepared by processes known from the literature, for example by the following processes: - 66 -
  • Xi to X 4 , R a , A a , R 5 and Het are defined as mentioned above and Z is a
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned above.
  • reaction is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride of general formula II in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed.
  • an acid activating agent e.g. B.
  • Xi to X 4 , R a and A a are as defined above and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
  • R 5 to R 7 and Het are defined as mentioned above.
  • reaction can be carried out according to the conditions mentioned above in process (a).
  • a compound of the general formula I which contains an olefinic double bond or a C-C triple bond it may be converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding alkyl or alkylene compound of the general formula I.
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N Hydroxysuccin
  • the post-alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is conveniently carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence a hydrogenation catalyst, eg with hydrogen in the presence of palladium / carbon, carried out at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as the reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
  • the subsequent esterification is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, or particularly advantageously in an appropriate alcohol optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole and, if appropriate additionally in the presence of 4-di
  • phosphine / carbon tetrachloride expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, wherein the amine used can simultaneously serve as a solvent, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N
  • the subsequent catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50.degree. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar performed.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50.degree. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar performed.
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction. - 71 -
  • the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
  • protective radicals for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally the phthalyl group for the amino group consideration.
  • cleavage of a used protective moiety takes place; for example, hydrolytically in an aqueous solution !, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid, water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • the cleavage of a silyl group can also be effected by means of tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole. - 72 -
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • sodium hydroxide optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, oluol / water or. Dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization , into their diastereomers - 73 -
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or. • China ⁇ ä .rSi be for example (+) An optically active alcohol - or. (-) - menthol and an optically active acyl group in amides, for example (+) - or (-) - carbonyl Menthyloxy- into consideration.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
  • R 5 and Het are defined as mentioned above and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, followed by removal of the protective group.
  • the amines of general formula III are known from the literature or accessible by literature methods.
  • aromatic or heteroaromatic carboxylic acids according to the general formula IV are known from the literature or can be prepared by literature methods from corresponding aryl or heteroaryl starting materials. - 75 -
  • amino-heteroarylcarbonklarileamide according to the general formula V are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted amino-heteroarylcarbonklaren by reaction with the corresponding amines or nitro-heteroarylcarbonklaren by reaction with the corresponding amines and subsequent reduction of the nitro group.
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties. These represent, in particular, valuable inhibitors of microsomal triglycerides. - 76 -
  • the compounds of the invention can be tested for their biological effects as follows:
  • Inhibitors of MTP were identified by a cell-free MTP activity assay. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as MTP source.
  • Solubilized liver microsomes from different species eg rat, pig
  • MTP source e.g. rat, pig
  • the solution used to make donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 14 C] triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM P osphatidylchoiin, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used.
  • Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the sonicated lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in assay buffer. Substances were added from concentrated stock solutions containing DMSO, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by addition of MTP.
  • n is the number 2, 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group,
  • Y a is a carbonyl or sulfonyl group
  • Yb represents the group - (CH 2) m -, where m is the number 2 or 3 and in which one hydrogen atom is replaced by a C 3 alkyl group or a nitrogen atom linked to a methylene group may be replaced by a carbonyl group,
  • R a is a d- ⁇ -alkoxy, phenyl-d -3 -alkoxy or amino group, wherein the amino group by C. May be mono- or disubstituted 3- alkyl, phenyl-d- 4- alkyl or phenyl groups and the substituents may be the same or different,
  • a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenoxy or heteroaryl group an optionally represented by a hydroxy, d- 3- alkoxy, C ⁇ - 4 alkoxycarbonyl or - 78 -
  • Ci-g-alkyl group substituted in the alkyl moiety by a -C 3 alkyl group, by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3-7 cycloalkyl group may be, or substituted by a phenyl group C 3 - 7 cycloalkyl group,
  • a phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, phenoxy carbonyl or heteroarylcarbonyl group an alkylcarbonyl group C ⁇ - 9, which in the alkyl moiety by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3 - 7 -cycloalkyl group may be substituted, or substituted by a phenyl group C 3 _ 7 -cycloalkylcarbonyl group,
  • R a phenyl, naphthyl and heteroaryl parts may be substituted by the radicals Ri and R 2 , wherein
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ -3 alkyl, hydroxy or C ⁇ _4-alkoxy wherein in the above-mentioned alkyl and Alk 2 oxy turnover of the radicals R 1 and R are hydrogen atoms in each case wholly or partly replaced by fluorine atoms, or
  • Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • R a may each be substituted by three chlorine or bromine atoms or by three to five fluorine atoms, - 79 -
  • R b is a carboxy, C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl, C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl -C. 3 -alkylcarbonyl, C 3 - 7 -cycloalkoxycarbonyl or phenyl-d- 3- alkoxycarbonyl group or an R 3 NR -CO-group in which
  • R 3 and R 4 which may be identical or different, are hydrogen atoms, d- 6 alkyl groups, in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially and the alkyl portion of a C ⁇ -3 C ⁇ - 3 alkylamino group by Carboxy- or d- 3 alkoxycarbonyl or in the 2- or 3-position may also be substituted by an amino, C ⁇ -3 -alkylamino or di- (C ⁇ -3 alkyl) - amino group, C 3-7 -cycloalkyl -, pyridyl, pyridinyl- d- 3 -alkyl, phenyl, naphthyl or phenyl -C ⁇ .
  • Alkyl groups 3 wherein the aforementioned phenyl groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, by a hydroxy, d- 3 - alkoxy, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C ⁇ - 3 alkyl, N, N-di- (3 C ⁇ - alkyl) -aminocarbonyl or N, N-di- (C ⁇ - 3- alkyl) - amino group may be substituted, or
  • R 3 and R 4 together with the intervening nitrogen atom, a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group additionally by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C ⁇ -3 alkyl) may be substituted imino, showing,
  • R c represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 -Alkylgmppe
  • tricyclic group in the above-mentioned general formula I may additionally be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, - 80 -
  • heteroaryl groups a 6-membered heteroaryl group containing one, two or three nitrogen atoms, or
  • a 5-membered heteroaryl group containing an optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Residues mentioned carboxy group may also be replaced by a in vivo into a carboxy group convertible group or by a negatively charged group under physiological conditions,
  • a very particularly preferred embodiment relates to combinations of one of the following MTP inhibitors with fibrates, in particular with fenofibrate:
  • MTP inhibitors can also be used according to the invention:
  • fibrates invention for example the following compounds can be used (International Nonproprietary Name): bezafibrate ciprofibrate clofibrate fenofibrate gemfibrozil '
  • the substances generally and specifically mentioned in the invention are administered systemically, e.g. oral or parenteral. Preference is given to oral administration. They may be included in systemic formulations such as tablets, capsules, powders, solutions, suspensions, injection formulations or the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers that can be used with the substances of this invention include, for example, inert solid fillers or diluents, as well as sterile aqueous or organic solutions. If necessary, other substances may be added to the pharmaceutical compositions, such as anti-oxidants, lubricants, buffers, fragrances and sweeteners.
  • MTP inhibitors and fibrates can be administered either in separate systemic formulations or in a single formulation.
  • the dosage in which a substance of this invention is administered to warm-blooded animals, including humans, may be varied according to the physical condition. This includes consideration of, for example - 84 -
  • the dosage is further determined by the mode of administration.
  • the daily dose of MTP inhibitor will be between about 0.5 mg and about 500 mg, preferably between 1 mg and 200 mg. Particularly preferred is the range between 1 mg and 50 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
  • the daily dose of fibrate will be between about 50 mg and about 5000 mg, preferably between 50 mg and 1000 mg. Particularly preferred is the range between 50 and 600 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
  • Hyperlipemic rats eg the rat strain fa / fa
  • the concentrations of cholesterol and triglycerides as well as the activities of the liver enzymes are determined by well-known methods of clinical chemistry.
  • These substrates and enzymes in the plasma can be measured, for example, with a HITACHI 917 Automatic Analyzer using reagents from Roche Diagnostics (Mannheim) in accordance with the following protocols from Roche Diagnostics: ALT: BM / HITACHI 917 / Keysys no. 1876805
  • Triglycerides BM / HITACHI 917, Boehringer Mannheim System No. 1,730,711.
  • the liver can be harvested to detect hepatic steatosis by measuring the lipid content (triglycerides, free fatty acids, cholesterol) in this organ.
  • lipid content triglycerides, free fatty acids, cholesterol
  • 200 mg of liver are homogenized after addition of 2 ml of isopropanol and extracted with shaking for 10 min. The extract is centrifuged for 10 min at 4 ° C and 4000 rpm and an aliquot of the supernatant used to determine the lipid parameters.
  • the measurement of the lipids in the liver is carried out using commercially available test kits according to the manufacturer's instructions (for triglycerides: triglyceride Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschleissheim, for cholesterol: cholesterol Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschl oftenheim for free fatty acids: NEFA C from Wako Chemicals GmbH, Neuss).
  • FIG. 1a shows the plasma content of cholesterol following administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a MTP inhibitor alone Combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content of an untreated control group.
  • Figure 1b shows the plasma content of triglycerides after administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content one untreated control group.
  • the numbers above the bar of the chart indicate the percentage changes from the control group.
  • Figures 2a and 2b also relate to the first pharmacological example (Example A) and show in the blood plasma of the activity of alanine aminotransferase (ALT, Figure 2a) and glutamate dehydrogenase (GLDH, Figure 2b), which is a characteristic sign of the Damage to liver cells is the side effects of administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) and a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) in comparison - 86 -
  • MTP inhibitor alone M
  • F fibrate alone
  • M + F combination of MTP inhibitor and fibrate
  • FIGS. 3a and 3b show the content of triglycerides or of free fatty acids in the liver, respectively, after administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) or a combination of MTP inhibitor and fibrate ( M + F) according to pharmacological Example B compared to a control group.
  • the fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. Twenty four hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of the fibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured. Compared with the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered the triglycerides in the plasma by 84%, the fibrate by 56% and the combination of both by 91%. Plasma cholesterol was lowered by 29% by the MTP inhibitor, by 47% by the fibrate and by 76% by the combination. This shows that the effects of MTP inhibitor and fibrate complement the plasma lipid levels ( Figures 1a and 1b). The numbers above the bar of the graph indicate the percentage change from the control group.
  • MTP inhibitor was 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluoren-9-carboxamide at a dose of 0.3 mg / kg.
  • the fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after ;
  • the MTP inhibitor leads to an increase of the triglycerides and the free fatty acids in the liver (FIGS. 3a and 3b).
  • the lipid accumulation caused by the MTP inhibitor is reduced by about 50% (triglycerides in the liver) or by about 80% (free fatty acids in the liver).
  • MTP inhibitor was N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl- pyrrole-2-carboxylic acid amide (compound (c)) at a dosage of 10 mg / kg.
  • the fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last dose of the MTP inhibitor or 15 hours after the last dose of 88
  • Fenofibrate was bled from the animals and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
  • the MTP inhibitor Compared to the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered plasma cholesterol by 58%, fenofibrate by 15% and the combination of both by 68%. Plasma triglycerides were reduced by 94% by the MTP inhibitor, by 20% by fenofibrate and by 87% by combination of both. As in Example A, these data demonstrate that the effects of MTP inhibitor and fibrate can complement plasma lipid levels.
  • liver enzymes in plasma The effects of the treatment on the activity of liver enzymes in plasma can be found in the following table: 89
  • the side effects of the MTP inhibitor on the liver are indicated by a 4.5-fold (AST) and a 3.6-fold increase in the activity of these transaminases in plasma. Combined with fenofibrate, this increase is completely normalized.
  • MTP inhibitor was N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide (Compound (a)) in a dosage of 3 mg / kg.
  • the fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of fenofibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
  • the side effects of the MTP inhibitor on the liver are due to a 6.7-fold (AST) or a 5-fold increase in the activity of these transaminases in the plasma 91 -
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the remaining materials for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press into round, flat tablets with facet.
  • Diameter of the tablet 7 mm; Weight of one tablet: 120 mg 92 -
  • a starch paste is made by swelling some of the cornstarch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and the mixture is sufficiently mixed with water to obtain a homogeneous wet mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves of mesh sizes 1, 2 and 0.8 mm. Fumed silica is mixed in a suitable mixer in 3 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled with the aid of a capsule filling machine into empty capsule capsules of size 1 gelatin. - 93 -
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained.
  • the wet mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.2 x 7.9 mm).
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. The mixture gives a clear solution after cooling.
  • the active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm. - 95 -
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves of mesh size 1, 2 and 0.8 mm.
  • Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is mixed in a suitable mixer for 15 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.5 x 8.5 mm). Weight of one tablet: 615 mg
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-phenylbenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-benzoylaminobenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • Catalyst is filtered off and the solution is evaporated.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 5- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. - 104 -
  • Example 11 Prepared analogously to Example 11 from 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) -benzylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
  • Example 11 Prepared analogously to Example 11 from 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8 ⁇ yS) -benzyIamin and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxylic acid in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic anhydride and N-methylmorpholine.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N- Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fibraten zur Senkung der Lebertoxizität von MTP-inhibitoren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen MTP-inhibitor und ein Fibrat.

Description

Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-lnhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid Transfer Proteins (MTP) mit Fibraten zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis mit dem Zweck, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber durch Kombination mit einem Fibrat zu reduzieren und dabei die Wirkung des MTP Inhibitors mindestens zu erhalten, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung. MTP Inhibitoren senken die Lipidkonzentration im Blut, indem sie die Sekretion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Lipoproteinen in der Leber und im Darm hemmen. Dabei kommt es zu einer Lipidakkumulation (Steatose) in den Zielorganen, die speziell in der Leber zu einer Zellschädigung führen kann. Die Zellschädigung ist an positiven Leberfunktionstesten (z.B. Transaminasen-Erhöhung) erkennbar.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die durch MTP-inhibitoren verursachte Steatose in Kombination mit Fibraten, die eine Verstoffwechselung der Fettsäuren in der Leber stimulieren, vermindert wird und daß die Leberfunktionstests normalisiert werden. Damit wird einerseits die positive therapeutische Wirkung der MTP Inhibitoren erhalten, dabei aber gleichzeitig die Mechanismus-bedingte Toxi- zität verhindert. Durch die Kombination mit Fibrat kann darüber hinaus die positive lipidmodulierende Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt werden (synergistische Wirkung). Die Erfindung bezieht sich auf alle MTP Inhibitoren. Ebenso sind alle Fibrate mit eingeschlossen. Die Gabe der beiden Wirkstoffe kann sowohl gleichzeitig in einer einzigen Arzneimittelzubereitung oder nacheinander in zwei Arzneimittelzubereitungen erfolgen. Bevorzugt ist die Applikation in einer einzigen Zubereitung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid-Transfer-Proteins Mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP) katalysiert den Transport von Lipiden zwischen Phospholipidoberflächen [Wetterau JR et al., Biochim Biophys Acta 1345, 136-150 (1997)]. Das Protein befindet sich im Lumen von Leber- und Darmmikrosomen. MTP ist ein Heterodimer, das aus einer MTP-spezifischen großen Untereinheit (97 kD) und aus Proteindisulfidisomerase (PDI, 58 kD) besteht. PDI ist ein weit verbreitetes Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER) und ein für die strukturelle und funktionelle Integrität von MTP essentieller Bestandteil. MTP ist notwendig für die intrazelluläre Produktion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Plasma-Lipoproteinen. Obwohl die genaue Rolle von MTP beim Zusammenbau der Lipoproteine nicht bekannt ist, transportiert es sehr wahrscheinlich Lipide aus der Membran des ER zu den sich im Lumen des ER bildenden Lipo- proteinpartikeln.
Apolipoprotein B ist die Hauptproteinkomponente hepatischer VLDL (very low density lipoproteins) and intestinaler Chylomikronen. Substanzen, die MTP hemmen, vermindern die Sekretion apoB-haltiger Lipoproteine [Haghpassand M et al., J Lipid Res 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad Sei USA 93, 11991- 11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Deshalb erniedrigt eine Hemmung des MTP die Plasmakonzentrationen von Cholesterol und Triglyze- riden in apoB-haltigen Lipoproteinen. Dies konnte in Hamstern und Kaninchen [Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)], in heterozygoten MTP-defizien- ten Mäusen [Raabe M et al., Proc Natl Acad Sei USA 95, 8686-8691 (1998)] und in klinischen Studien am Menschen [Roevens P et al., Atherosclerosis 144, 38-39 (1999); Wilder DE, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001 , Abstract; Farnier M, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001 , Abstract] gezeigt werden.
ApoB-haltige Triglyzerid-reiche Lipoproteine und ihre mit Cholesterol angereicherten Überreste (z.B. LDL) sind atherogen and tragen zur Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit bei. Der Zusammenhang zwischen der Konzentation an LDL-Cholesterol (oder an Gesamtcholesterol als nahe verwandter stellvertretender Parameter) und klinischen Befunden ist aligemein anerkannt. Zahlreiche Interventionsstudien haben eine Verminderung koronarer Ereignisse unter Lipid-senkender Behandlung gezeigt. Ein Vorteil ergab sich in der Sekundärprävention von Patienten sowohl mit erhöhten Cholesterolspiegeln (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383- 1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of internal Medicine 11 , 1253- 1261 (1998)], CDP [Canner PL et al., J.Am.Coll.Cardiol. 6, 1245-1255 (1986)]) als auch mit normalen bis grenzwertigen Cholesterolspiegeln (LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1998)], GARE [Pfeffer MA et al., Journal of the American College of Cardiology 1 , 125-130 (1999)], LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7, 1399-1410 (1992)], Helsinki Heart Study [Frick MH et al., New England Journal of Medicine 20, 1237-1245 (1987)]), und ebenso in der Primärprävention von Personen mit erhöhten Cholesterolspiegeln (WOSCOPS [Shepherd J et al., New England Journal of Medicine 20, 1301-1307 (1995)]) und ohne erhöhte Cholesterolspiegel (AFCAPS [Downs JR et al., JAMA 20, 1615-1622 (1998)]).
In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse von 17 prospektiven Studien waren erhöhte Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit [Austin MA et al., American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998)]. Die ARIC Studie hat gezeigt, daß erhöhte postprandiale Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose sind, sogar nach Berücksichtigung der im nüchternen Zustand vorliegenden Lipidspiegel [Sharrett AR et al., Arterioscier Thromb Vase Biol 15, 2122-2129 (1995)]. In den Richtlinien des National Cholesterol Education Program des National Heart, Lung and Blood Instituts der USA (Adult Treatment Panel III, ATP III) werden erhöhte Triglyzerid-Spiegel als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit angesehen [JAMA 285, 2486-2497 (2001)]. Weiterhin gibt es Hinweise darauf, daß auch andere mit apoB in Zusammenhang stehende Lipidparameter wie Lp(a) Risikofaktoren für die Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen sind [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)]. Substanzen, die MTP in der Leber oder im Darm hemmen, sind demzufolge nützlich für die Erniedrigung der Konzentration von apoB-haltigen Lipoproteinen im Plasma. Dies schließt die Zustände allgemeiner und postprandialer Hypercholesterolämie und Hypertriglyzeridämie ein. Ebenfalls eingeschlossen ist die Behandlung erhöhter Spiegel von Lp(a). Weil apoB-haltige Lipoproteine zur Entwicklung der Atherosklerose beitragen, sind diese Substanzen auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung atherosklerotischer Erkrankungen. Ebenso sind sie nützlich zur Behandlung dyslipidämischer Zustände und Komplikationen bei verwandten Erkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ II Diabetes), Adipositas und Pankreatitis. Die Hemmung der intestinalen Resorption von Fetten aus der Nahrung durch Inhibitoren des MTP ist nützlich zur Behandlung von Erkrankungen wie Adipositas und Diabetes mellitus, bei denen eine übermäßige Fettaufnahme einen signifikanten Beitrag zur Entwicklung der Krankheit leistet [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57(suppl), 563S-572S (1998)].
2. Fibrate
Derivate der Fibrinsäure (Fibrate) stellen eine Substanzklasse von Lipidsenkern dar, die vor allem Triglyzeride im Plasma erniedrigen und das HDL-Cholesterol erhöhen [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)]. Die Effekte auf LDL-Cholesterol dagegen sind weniger ausgeprägt und stärker variabel. Die VA-HIT Studie (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) hat erstmals gezeigt, daß eine Erhöhung des HDL- Cholesterols Morbidität und Mortalität erniedrigt [New England Journal of Medicine 431 , 410-418 (1999)]. Zur Klasse der auf dem Markt befindlichen Fibrate gehören Clofibrat [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251 , 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], Ciprofibrat [Turpin G & Bruckert E, Athe- rosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], Fenofibrat [Balfour JA et al., Drugs 40, 260- 290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J 19 Suppl A, A62-A65 (1998)] und Gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51 , 982-1018 (1996)].
Die klinischen Wirkungen der Fibrate werden durch Veränderungen in der Transkription von Genen hervorgerufen, die wichtige Rollen im Lipidstoffwechsel spielen. Den Veränderungen der Transkription liegt die Aktivierung eines Transkriptionsfaktors zugrunde, des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα). Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der nuklearen Hormonrezeptoren. PPARα, das als erstes identifizierte Mitglied dieser Familie, wird hauptsächlich in Geweben exprimiert, die eine hohe Rate an ß-Oxida- tion aufweisen (Leber, Niere, Herz, Muskel). PPARα wird durch Fettsäuren in der Nahrung, durch Eicosanoide und pharmakologisch durch Fibrate aktiviert. Mechanistisch gesehen sind Fibrate PPARα Agonisten [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)]. PPARα vermittelt die Lipid-modifizierenden Wirkungen der Fibrate bei der Behandlung von Hypertriglyzeridämie und Hypoalphalipoprotein- ämie. PPARα wird als Hauptregulator des intra-und extrazellulären Lipidstoffwech- sels betrachtet. Nach Aktivierung durch Fibrate reguliert PPARα die Expression des Apolipoprotein C-Ill Gens herunter und die Expression des Lipoprotein Lipase Gens hoch, was zu einer Verstärkung des VLDL Katabolismus führt. Zusätzlich führt die Aktivierung von PPARα zu einer Induktion der Gene für Apolipoprotein A-l und A-Il, was in einem Anstieg des HDL-Cholesterols resultiert. PPARα Aktivierung bewirkt auch eine Hochregulation der Gene für die Cholesteroltransporter ABCA-1 und SR- B1 und damit eine Steigerung des reversen Cholesteroltransports.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besonders wichtig ist die Rolle, die PPARα beim intrazellulären Lipidstoffwechsel spielt [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)]. Aktivierung von PPARα bedingt eine Erhöung der Genexpression von Enzymen, die für die ß-Oxidation von Fettsäuren benötigt werden. Dazu gehören zunächst Enzyme der Fettsäure-Aktivierung (Acyl-CoA Synthetase, Fettsäurebindende Proteine) und Enzyme, die den Eintritt der Fettsäuren in Mitochondrien vermitteln (Camitin-Palmitoyl Transferase I). Darüber hinaus werden Enzyme der mitochondrialen ß-Oxidation von Fettsäuren induziert (z.B. Acyl-CoA Dehydro- genase, 3-Ketoacyl-CoA Thiolase). Insbesondere in Nagern werden auch Enzyme der peroxisomalen ß-Oxidation von Fettsäuren (z.B. Acyl-CoA Oxidase) und der mikrosomalen ω-Oxidation von Fettsäuren (z.B. Cytochrom P450 4A1 (Lauryl ω- Hydroxylase)) hoch reguliert. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
MTP Inhibitoren senken die Nüchternkonzentration von Cholesterol und Triglyzeriden im Blut, indem sie die Sekretion von Lipoproteinen in der Leber (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) hemmen. Dabei kommt es zu einer Akkumulation der Lipide in den Hepatozyten (hepatische Steatose). Sobald ein bestimmter Grad an Steatose erreicht ist, führt dies zu einer Schädigung der Leberzellen. Diese Zellschädigung ist an einer Freisetzung intrazellulärer Enzyme erkennbar, die dann vermehrt im Blut auftreten. Zu diesen Enzymen, die eine hepatozelluläre Schädigung anzeigen, gehören die Alanin-Aminotransferase (ALT), die Aspartat-Amino- transferase (AST) und die Glutamatdehydrogenase (GLDH). Die durch hepatische Steatose bedingte Zellschädigung schränkt den Einsatz von wirksamen MTP Inhibitoren sehr stark ein.
Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg auf, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber zu vermindern. Bei Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat wird die ß-Oxidation von Fettsäuren in der Leber durch den PPARα Agonismus des Fibrats stimuliert. Die aus den akkumulierten Triglyzeriden nach Hydrolyse freigesetzten Fettsäuren können damit vermehrt abgebaut werden. Der Gehalt der Leber an Triglyzeriden und freien Fettsäuren sinkt. Die hepatische Steatose wird dadurch auf ein Maß reduziert, das nicht mehr schädlich für die Leberzellen ist. Dies kann an einer Normalisierung der hepatozellulären Enzyme im Blut erkannt werden. Auf diese Weise kann die effektive Lipidsenkung, die MTP Inhibitoren im Blut hervorrufen, ohne toxische Nebenwirkungen in der Leber erhalten werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitoren und Fibraten auf Lipide im Blut ergänzen. Die Senkung von Cholesterol und Triglyzeriden kann durch Kombination der beiden Wirkstoffklassen verstärkt werden. Darüber hinaus ist es eine spezielle Eigenschaft der Fibrate, das HDL-Cho- lesterol zu erhöhen. Dies ermöglicht es, die Wirksamkeit von MTP Inhibitoren auf Senkung von Triglyzeriden und atherogenem Cholesterol in Apolipoprotein B-halti- gen Lipoproteinen mit einer erwünschten Erhöhung des HDL-Cholesterols durch Fibrate zu kombinieren.
Die Erfindung bezieht sich allgemein auf die Kombination eines beliebigen MTP Inhibitors mit einem beliebigen Fibrat zur Verhinderung der Mechanismus-bedingten Lebertoxizitat von MTP Inhibitoren. Dabei wird gleichzeitig die erwünschte Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt.
Erfindungsgemäß können beispielsweise MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel I
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, verwendet werden.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine oder zwei der Gruppen X1 bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di- (Cι-3-alkyi)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι_3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine d^-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionyIamino-, Acetyl-, Propionyl-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfo- nylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci.s-Alkyl-, Phenyl-, Cι.4-Alkyl-carbonyl-, C-M-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-,. Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-|.5-Alkyl-, Phenyl-, C-ι-4-AI- kyl-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C-t_3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Imino- stickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C-i-s-Alkylgruppe, eine terminal durch . eine Amino-, Cι-3-A!kylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-C-ι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C-ι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)- acetylamino, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe,
R7 eine Ci.g-Alkylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C-3-g-Alkenyl- oder C3-g-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3.7-Cycloalkylrest substituierte C-i-β-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3- alkyl, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι_5-alkyl)amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-C1-3-alkyl, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonylamino-Cι_3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C-|.3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- restes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-6-Alkyl-, Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cι-3-al- kyl)-carbonyl-, Cι_6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- carbonyl- oder N-^i-s-Alky -phen^-Ci-s-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C-i-s-Alkylamino-carbonyl-, . Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-., Phenyl-Cι.3-alkylamino-carbonyl- oder C-ι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methyigruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C-|.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- C-ι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatdme ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hy- droxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-|.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylami- no-C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-C1.3-alkyl-, C-i-s-Alkoxy-carbonylamino- Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-AlkyIgruppe,
eine Phenyl-C-2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
die im C1.3-Alkylt.eil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Aikyl- oder C3_5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-E -Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι_ -Alkyl-, C-2-4-Alkenyl-, C-2- -Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, . Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-C-|.3-alkyl, Aminocarbonyl-, C-ι-3-Alkylamiho-carbonyh Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine 1 . Cι- ~A!ky!-, C2-4-Alkeny!-, C2-4-Aikinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-Cι..3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-, Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C-ι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem
Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellt,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, C -3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Ci^-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι.3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
Ec einö über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylen- reste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine C-3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-aIkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist, wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-d-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-ι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n- Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(C-|.3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/- Cι-3-Alkyl-/V-(Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-,Di-(Cι-3-al- kyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Ci-s-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-AIkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C-|.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug-Restes vorliegen. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-ι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkoxy- carbonyl- oder C-2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alki- nol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei d.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine Ci-s-AIkyl-, C5_7-Cycloalkyl-, d-s-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder
Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, Cs^-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe beispielsweise eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonyl- amino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-AlkylsuIfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfo- nylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι.6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι.-|6-Alkanoyl- gruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoyl- gruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-16-Alkoxycarbonyl- oder Cι.ι6-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbo- nyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-d.6-alkoxy- carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl- propoxyearbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Gι-6~Alky!- oder Cs^-Cycloalkylgruppeπ mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp- CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder d-e-Alkyl-CO-O- (RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder d-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen
Xi bis X4 wie oben erwähnt definiert sind,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe, eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder Cι-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-äminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder . ■
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-d-3-alkyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-AikyIgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, d-3-AI- kylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-4-Alkylgruppe,
R7 eine d.6-Alkylgruppe, eine geradkettige C-2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte d-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine d-5-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, d-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-,
Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Ci-β-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cι-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(Cι.3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch d-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, C3-7-CycloaIkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(C1.3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-A!kyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, d-3-Alkyl-amino- carbonyi- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C≡C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe RC~AC-Ec-Cι 3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für R erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf A° zu ersetzen ist,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1.3-Alkyl)-> -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Aikylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-AlkyIamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, d-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-d.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoff- atom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Imino- gruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenyigruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohienstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C-2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-carbonyl-Ci-s-alkyl- oder Cι.3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, R7 eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine terminal durch einen C3.7-Cycloalkylrest substituierte C-u-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem - Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3.5-Cycloalkylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder d.3-Alkoxycarbonylgruppe oder
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, d^-Alkoxy-carbonylamino-d-s-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig.der-Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyi-,. Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-d-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι. -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-; C1-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, d-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
E eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder d-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-Ec-C -3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe,. durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R )1 , D R2 , n R3 und R jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyigruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte d-4-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrest.es durch eine d-5-AI- koxy-, d.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe, die
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine d-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3~alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C-u-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, d_3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(d-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
RG eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι_3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkyigruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Gι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Ci-s-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι_3-AIkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d.3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Forme! I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohienstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen X-i die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen R1 bis R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(Cl-^)?.-; iNH->, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe R5 ein Wasserstoffatom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denen
Rd eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
bedeutet,
eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der O 03/05720
- 57 -
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroaryireste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine d-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
eine Cs-β-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Steliung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der - 60 -
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-cärbonsäureamid,
N-(4,-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(6-MethyIpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrolr2-carbon-säureamid,
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-ch!nolin-1-y!)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorrnethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyi-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yI)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,
N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1 -methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, - 61
N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluorrriethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid und
N-[4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonyIamino)-1-methyl-pyrro!~2-carbonsäureamid sowie deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für die erfindungsgemäße Kombination ganz besonders geeignet:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
(b) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 62
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid 63
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
(g) N-(4,-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
(h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 64 -
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
(j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
(k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid 65
sowie deren Salze, insbesondere jedoch
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyi-2" carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und
k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren: - 66 -
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Xi bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- - 67 -
sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosph in/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Xi bis X4, Ra und Aa wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R5 bis R7 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung - 68 -
oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chloramei- sensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- aminopyridin, N,N'-Carbonyidiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- - 69 -
stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Al- kylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr- aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- - 70 -
phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N\N'-tetramethyluronium-f.etrafluöroborat, N,N!-Dicyclo- . hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyciohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder . 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- amino-pyridin, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. - 71 -
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt; beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmitte!, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/ Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Tetrabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. - 72 -
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oluol/Wasser oder . Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auf- - 73 -
trennen, die, falls sie in raeemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der raeemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder . •Chinaεä .rSi Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder.(-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxy- carbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. - 74 -
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Xi bis X4, λa und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.
Die Amine der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren zugänglich.
Die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Aryl- oder Heteroaryl-Edukten herstellen. - 75 -
Die Amino-heteroarylcarbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel V sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten Amino-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen oder aus Nitro-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe herstellen.
Ausgangsverbindungen der Formel V, in denen Het eine 5-gliedrige Heteroarylengruppe bedeutet, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe enthält, wobei R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, erhält man beispielsweise analog dem folgenden Syntheseschema:
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- - 76 -
rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht werden:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donor- vesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidylcholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [14C]-Triolein (68,8 μCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eineiLösung aus 1 ,2 mM P osphatidylchoiin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H]-Dipalmi- toylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopulationen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptor- vesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustauscher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations-Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. - 77 -
Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Kombinationen enthaltend MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel VIII
die aus der WO 01/47899 bereits bekannt sind, sowie deren Isomere und deren Salze verwendet werden. Auf die WO 01/47899 wird diesbezüglich vollinhaltlich Bezug genommen.
In der allgemeinen Formel VIII bedeuten
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-iminogruppe,
Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ra eine d-β-Alkoxy-, Phenyl-d-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Amino- gruppe durch Cι.3-Alkyl-, Phenyl-d-4-alkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, d-3-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxycarbonyl- oder - 78 -
Cι-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituierte Ci-g-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyi-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, Phenoxy- carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine Cι-9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyi-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cycloalkylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste Ri und R2 substituiert sein können, wobei
•:«-''Rι ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Cι-3-Alkyl-, - : C2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-4-Aikoxy-, Phenyϊ-Cι-3-a!koxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di- (Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-Alkyl)- amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, N-(Cι-3-AIkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-Cι-3-alkylcarbonylamino-, d-3-Alkyl- sulfonylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylsulfonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alk- oxyteilen der Reste R1 und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
R-i und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor- oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können, - 79 -
Rb eine Carboxy-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-d-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR -CO-Gruppe, in der
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, d-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der Cι-3-Alkylteil einer Cι-3-Alkylamino- gruppe durch eine Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cycloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl- d-3-alkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-, N,N-Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(Cι-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgmppe,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, - 80 -
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Stick- stoffatom zu verstehen ist,
wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylen- gruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann,
und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten. Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann,
und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind in Kombination mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat, besonders wertvoll und daher erfindungsgemäß bevorzugt:
9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyI}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid
9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid - 81 -
9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
9-{4-[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid
9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-
(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Kombinationen einer der folgenden MTP-inhibitoren mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyiτol-2-carbonsäureamid, • , •
(c) N'-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid oder k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidsowie deren Salze.
Darüber hinaus können beispielsweise auch folgende MTP Inhibitoren erfindungsgemäß verwendet werden:
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS-201038; Verbindung 9 aus Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998); Verbindung 1 aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001 )) - 82 -
9-[4-[2,5-Dimethyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1 H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS- 212122; Verbindung 3g aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001 ))
2(S)-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl]-N-(2- hydroxy-1 (R)-phenylethyl)acetamid (Implitapide, BAY-13-9952; Sorbera LA et al., Drugs of the Future 25 (11 ): 1138-1144 (2000))
2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2'- phenylacetohydrazid (WO 00/71502)
2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyl}-3-methyl-2'-phenyl- butanhydrazid (WO 01/74817)
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3- yl)thiolmethylj-1 (3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydrQ» 2-(1-rhethy!propyl)-3 7-1 ,2,4-triazol-3-on (R-103757; Verbindung 40 aus WO 96/13499) sowie deren Sulfoxide wie z.B. (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4- Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]methyl]-1 ,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1 -piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1 -methylpropyl)-3H-1 ,2,4- triazol-3-on usw. (WO 00/37463)
Verbindungen aus WO 00/05201 :
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-
5-yl)-amid (Beispiel 13b)
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 13i) sowie (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonyl- amino-indan-5-yl)-amid
(R)-4-Fluor-4x-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid (Beispiel 13al) sowie (S)-4-Fluor-4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino- indan-5-yl)-amid - 83 -
6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 2ey)
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-346086; WO 97/41111 und WO 96/40640) 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-395919; WO 98/23593 und EP 0 887 345)
Als Fibrate können erfindungsgemäß beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden (Internationale Freinamen): Bezafibrat Ciprofibrat Clofibrat Fenofibrat Gemfibrozil '
Die in der Erfindung allgemein und speziell genannten Substanzen werden systemisch verabreicht, z.B. oral oder parenteral. Bevorzugt ist die orale Gabe. Sie können in systemische Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Injektionsformulierungen oder dergleichen eingeschlossen werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, die zusammen mit den Substanzen dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise inerte feste Füllstoffe oder verdünnende Mittel sowie sterile wässrige oder organische Lösungen. Falls notwendig können weitere Stoffe den pharmazeutischen Zusammensetzungen beigefügt werden, wie beispielsweise Anti-Oxidantien, Gleitmittel, Puffer, Duftstoffe und Süßstoffe.
MTP Inhibitoren und Fibrate können entweder in getrennten systemischen Formulierungen oder in einer gemeinsamen Formulierung verabreicht werden.
Die Dosierung, in der eine Substanz dieser Erfindung an warmblütige Tiere einschließlich des Menschen verabreicht wird, kann entsprechend dem physischen Zustand variiert werden. Dies schließt eine Berücksichtigung von beispielsweise - 84 -
Alter, Gewicht, Geschlecht, Rasse und allgemeinem Gesundheitszustand ein. Die Dosierung wird weiterhin durch die Art der Verabreichung bestimmt.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des MTP Inhibitors zwischen etwa 0,5 mg und etwa 500 mg liegen, bevorzugt zwischen 1 mg und 200 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 1 mg und 50 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des Fibrats zwischen etwa 50 mg und etwa 5000 mg liegen, bevorzugt zwischen 50 mg und 1000 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 50 und 600 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.
Testbeschreibung
Die Wirksamkeit der Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat und der Einfluß auf hepatische Steatose Und Lebertoxizitat kann auf folgende Art und Weise in vivo getestet werden. Hyperlipämische Ratten (z.B. der Rattenstamm fa/fa) erhalten die Wirksubstanzen als Suspension in 0,45% NaCI und 5% Polyethylenglycol 400 oral mit einer Schlundsonde appliziert (5 ml/kg KGW). Die Applikationen :' können einmal oder mehrmals am Tag erfolgen für eine Dauer von 4 Tagen, alternativ auch über einen längeren Zeitraum. Am Tag nach der letzten Applikation werden Blutproben durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen und Plasma präpariert. Im Plasma werden die Konzentrationen an Cholesterol und Triglyzeriden sowie die Aktivitäten der Leberenzyme (z.B. ALT, AST, GLDH) nach wohlbekannten Methoden der klinischen Chemie bestimmt. Diese Substrate und Enzyme im Plasma können beispielsweise mit einem HITACHI 917 Automatic Ana- lyzer gemessen werden, wobei Reagenzien der Fa. Röche Diagnostics (Mannheim) entsprechend den folgenden Protokollen von Röche Diagnostics verwendet werden: ALT: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876805
AST: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876848
GLDH: Glutamat-Dehydrogenase, Nr. 1929992
Cholesterol: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 491 458 - 85 -
Triglyzeride: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 730 711.
Zusätzlich kann die Leber entnommen werden, um die hepatische Steatose durch Messung des Lipidgehalts (Triglyzeride, freie Fettsäuren, Cholesterol) in diesem Organ zu ermitteln. Dazu werden 200 mg Leber nach Zusatz von 2 ml Isopropanol homogenisiert und für 10 min unter Schütteln extrahiert. Der Extrakt wird für 10 min bei 4°C und 4000 Upm zentrifugiert und ein Aliquot des Überstandes zur Bestimmung der Lipidparameter eingesetzt. Die Messung der Lipide in der Leber erfolgt mit kommerziell erhältlichen Test-Kits nach Angaben des Herstellers (für Triglyzeride: Triglyzerid-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für Cholesterol: Cholesterin-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für freie Fettsäuren: NEFA C der Fa. Wako Chemicals GmbH, Neuss).
Beschreibung der Zeichnungen
Die .Figuren 1a. und 1 b stellen den Befund des ersten pharrhakologischen Beispiels (Beispiel A) graphisch dar. Figur 1a zeigt den Plasma-Gehalt an Cholesterol nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Figur 1b zeigt den Plasma- Gehalt an Trigyceriden nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben jeweils die prozentualen Änderungen gegenüber der Kontrollgruppe an.
Die Figuren 2a und 2b beziehen sich ebenfalls auf das erste pharmakoiogische Beispiel (Beispiel A) und zeigen anhand der Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT, Figur 2a) bzw. Glutamatdehydrogenase (GLDH, Figur 2b) im Blutplasma, die ein charakteristisches Anzeichen für die Schädigung von Leberzellen sind, die Nebenwirkungen einer Verabreichung eines MTP- Inhibitors allein (M), eines Fibrats allein (F) und einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) im Vergleich - 86 -
zu einer Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.
Die Figuren 3a und 3b geben den Gehalt an Triglyceriden bzw. an freien Fettsäuren in der Leber wieder, der sich nach Verabreichung eines MTP- Inhibitors allein (M), einer Fibrats allein (F) bzw. einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) gemäß dem pharmakologischen Beispiel B im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergibt.
Beispiel A
Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat.- Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4-Trifiuor ethy!pheny!)benzoylamino]- • piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 1 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen. Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor die Triglyzeride im Plasma um 84%, das Fibrat um 56% und die Kombination von beiden um 91 %. Cholesterol im Plasma wurde durch den MTP Inhibitor um 29% gesenkt, durch das Fibrat um 47% und durch die Kombination um 76%. Dies zeigt, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen (Figuren 1a und 1b). Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die prozentuale Änderung gegenüber der Kontrollgruppe an.
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leberwerden deutlich an einer 5,2- fachen Steigerung der ALT Aktivität und einer 7,7-fachen Steigerung der GLDH Aktivität im Blutplasma gegenüber der Kontrollgruppe. Durch Kombination mit dem Fibrat werden diese Steigerungen entweder vollständig normalisiert (ALT) oder - 87 -
deutlich reduziert (GLDH) (Figuren 2a und 2b). Die horizontale Linie im Diagramm zeigt das dreifache des Wertes der Kontrollgruppe an und wird als Grenzwert für eine eindeutig toxische Nebenwirkung interpretiert. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.
Beispiel B
Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 38 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]pi- peridin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 0,3 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach; der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren die Leber entnommen und darin der Gehalt an Triglyzeriden und freien Fettsäuren bestimmt. Der MTP Inhibitor führt zu einem Anstieg der Triglyzeride und der freien Fettsäuren in der Leber (Figuren 3a und 3b). Durch Kombination mit dem Fibrat wird die durch den MTP Inhibitor verursachte Li- pidakkumulation um etwa 50% (Triglyzeride in der Leber) oder um etwa 80% (freie Fettsäuren in der Leber) gesenkt.
Beispiel C
Männliche fa/fa Ratten im Alter von 32 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N-[4-(3-Aza-spiro- [5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (Verbindung (c)) in einer Dosierung von 10 mg/kg. Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von 88
Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Gegenüber der Kontroligruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 58%, Fenofibrat um 15% und die Kombination von beiden um 68%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 94% gesenkt, durch Fenofibrat um 20% und durch die Kombination von beiden um 87%. Wie schon in Beispiel A zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden: 89
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 4,5fachen (AST) bzw. einer 3,6fachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normalisiert.
• Beispiel D '■'>.
Männliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N-[3-(Biphenyl-4- yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäureamid (Verbindung (a)) in einer Dosierung von 3 mg/kg. Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgenden Tabelle dargestellt: - 90
Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 26%, Fenofibrat führte zu einer Steigerung von 10% und die Kombination von beiden zu einer Senkung um 55%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 76% gesenkt, durch Fenofibrat um 38% gesteigert und durch die Kombination von beiden um 73% gesenkt, Wie schon in Beispiel A und C zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden:
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 6,7fachen (AST) bzw. einer 5, Ifachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma 91 -
deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normalisiert.
Im folgenden sind vier spezifische Beispiele für Tabletten und Kapseln, die eine oder zwei Wirksubstanzen dieser Erfindung enthalten, angegeben.
1. Tablette mit 5 mg Wirkstoff
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose Monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm; Gewicht einer Tablette: 120 mg 92 -
2. Kapsel mit 50 mg Wirkstoff
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wirdin einem geeigneten -Mischer mit Lactose Monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 ,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Siliciumdioxid wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. - 93 -
Tablette mit 200 mg Wirkstoffen
HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 ,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 94
Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480mg
4. Tablette mit 500 mg Wirkstoffen
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 ,6 mm gege- - 95 -
ben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,5 x 8,5 mm). Gewicht einer Tablette: 615 mg
- 96 -
Weitere Beispiele
Beispiel 1
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphe thiazol-4-carbonsäureamid
a. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -yl)-benzonitril
Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 mg Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 22.2 g (73 % der Theorie), RrWert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1) Cι7H13N3 (259.31 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 260
b. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -yl)-phenylmethylamin
22.2 g (0.086 mol) 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4:1 eluiert wird. Ausbeute: 22 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C17H17N3 (263.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 264
M+ = 263
c. 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester - 97 -
7.2 g (0.094 mol) Thioharnstoff werden in 100 ml Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 12.0 g (0.086 mol) Brombrenztraubensäureethylester versetzt und danach 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 12.5 g (84 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C6H8N2θ2S (172.21 ) Massenspektrum: (M-H)" = 171
(M+H)+ = 173
(M+Na)+ = 195
d. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester
1.0 g (5.0 mmol) 2-Biphenylcarbonsäure werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 0.9 g (5.45 mmol) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethyl- ester, 1 ,8 g (5.60 mmol) Ö-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TBTU) und 2.9 ml (15.4 mmol) N-Ethyl-diisop opyl-amin 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10-30%) eluiert wird. Ausbeute: 0.5 g (28 % der Theorie), RrWert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester= 7:3) C19H16N2θ3S (352.41) Massenspektrum: (M+H)" = 351
(M+Na)+ = 375
e. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure
0.5 g (1.4 mmol) 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol und 1.6 ml 2 molarer Natronlauge 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.
Ausbeute: 0.3 g (72 % der Theorie), RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) - 98 -
C17H12N2θ3S (324.36) Massenspektrum: (M-H)" = 323
f. N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2- carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-car- bonsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 23 % der Theorie, RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C34H27N5O2S (569.69) Massenspektrum: (M-H)" = 568
(M+Na)+ = 592
Beispiei'2 .
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Phenylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in
Dimethylformamid.
Ausbeute: 86 % der Theorie,
RrWert: 0.40 (Kieselgel; DichIormethan/Ethanol= 19:1 )
C30H23N3O2S (489.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 488
Beispiel 3
N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl)-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4- carbonsäureamid - 99 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Benzoylaminobenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 25 % der Theorie, RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C31H24N4O3S (532.62) Massenspektrum: (M-H)" = 531
(M+H)+ = 533
(M+Na)+ = 555
Beispiel 4
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid •
a. N-(Biphenyl-4-yl)methyi-5-nitro-thiophen-2-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 766 mg (4.0 mmol) 5-Nitrothiophen-2-carbon-säurechlorid, 733 mg (4.0 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 1 ml Triethylamin werden in 45 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 540 mg (40 % der Theorie), RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan) Cι8H14N2θ3S (338.39) Massenspektrum: (M-H)" = 337
b. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2-carbonsäureamid
500 mg (1.47 mmol) N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid werden in 35 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von
300 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 400 mg (88 % der Theorie),
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) - 100 -
c. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2- carbonsäureamid, 4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 43 % der Theorie
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C32H23F3N2O2S (556.61)
Massenspektrum: (M-H)" = 555
Beispiel 5
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1»yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid •
a. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril
5.3 g (0.04 mol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst,
7.1 g (0.064 mol) Kalium-tert.butylat zugesetzt und 20 Minuten gerührt.
Anschließend werden 7.7 g (0.064 mol) 4-Fluorbenzonitril in Dimethylsulfoxid zugetropft und drei Tage bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichlormethan 1 :1 eluiert wird.
Ausbeute: 4.5 g (48 % der Theorie),
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 1 :1)
Cι6H14N2 (234.30)
Massenspektrum: (M-H)" = 233
b. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril, Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff. - 101 -
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
Cι6H18N2 (238.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 239
c. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-phenylmethyl]-6-chlor-pyrimidin-4- carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 6- Chlorpyrimidin-4-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 69 % der Theorie
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1 )
C12H19CIN4O (378.86)
Massenspektrum: (M-H)" = 377/79 (Chlorisotope)
d. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolinj1 :yl)-pheήySmethy!3-6-(2,3-dimethoxy-' phenylmethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
300 mg (0.79 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor- pyrimidin-4-carbonsäureamid und 500 mg (3.0 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin werden zwei Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 380 mg (94 % der Theorie), RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C30H31N5O3 (509.61) Massenspektrum: (M-H)" = 508
(M+Na)+ = 532
e. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4- carbonsäureamid
350 mg (0.68 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dime- thoxy-benzylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 7 ml Trifluoressigsäure zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit methanolischem Ammoniak alkalisch gestellt - 102 -
und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 99:1 eluiert wird.
Ausbeute: 130 mg (53 % der Theorie),
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C21H21N5O (359.43)
Massenspektrum: (M-H)" = 358
f. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid ■
Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)~ phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4-carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2- carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 17 % der Theorie
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1) . C35H28F3N5θ2 (607.63) Massenspektrum: M+ = 607
(M+Na)+ = 630
Beispiel 6
N-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-benzylamin,
TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der Theorie
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
C36H31F3N4O2 (608.67)
Massenspektrum: (M-H)+ = 609
(M-H)" = 607
(M-HCOOy = 653 - 103 -
Beispiel 7
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus δ-^'-Trifluormethyl-biphenyl^-carbonylamino)- nicotinsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl-formamid. Ausbeute: 26 % der Theorie
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 564
(M+Na)+ = 588
Beispiel 8
N-(4-Phenylaminocarbonyl-phenylmethyl)-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-nicotinsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylaminocarbonyl-benzylamin, 5-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-nicotinsäure, TBTU und N-
Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21 % der Theorie
RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 594
Beispiel 9
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]- 5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-nicotinsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yI)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. - 104 -
Ausbeute: 32 % der Theorie
RrWert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C37H28F3N5O2 (631.66)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 654
Beispiel 10
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazoI-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 10 % der Theorie
RrWert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1.) Massenspektrum:. . (M-H)" = 567
(M+Na)+ = 591
Beispiel 11
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 100 mg (0.25 mmol) 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure, 48 mg (0.25 mmol) 4- Phenylbenzylamin und 0.2 ml (1.5 mmol) N-Methylmorpholin in 6 ml Dichlormethan wird bei -10°C mit 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wird mit 2 molarer Salzsäure und 2 molarer Natronlauge gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.12 g (84 % der Theorie), RrWert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) - 105 -
Massenspektrum: (M-H)" = 553
(M+H)+ = 555 (M+Na)+ = 577
Beispiel 12
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Piperidino)-benzylamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methylimidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.53 (Kieselgel: Dichlormethan/Ethanol= 9:1) Massenspektrum: (M-H)" . = 560
Beispiel 13
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yI)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin und 4-(4,-TrifluormethylbiphenyI-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 85 % der Theorie
RrWert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 608 - 106 -
Beispiel 14
N-(4,-Trifluormethybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4I-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4,-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 83 % der Theorie
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 621
Beispiel 15
N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin und 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in
Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-
Methylmorpholin.
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethano 9: 1 )
C32H24CIF3N4O2 (589.02)
Massenspektrum: (M-H)" = 587/89 (Chlorisotope) - 107 -
Beispiel 16
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in
Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-
Methylmorpholin.
Ausbeute: 94 % der Theorie
RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C3ιH24F3N5θ2 (555.56).
Massenspektrum: (M-H)" = 554
Beispiel 17
N-[4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-benzylamin und 4-(4'~ Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H2iF3N6O2S (562.57) Massenspektrum: (M-H)" = 561
Beispiel 18
N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid - 108 -
a. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril
875 mg (6.8 mmol) 3-Chlor-6-methylpyridazin und 237 mg (0.2 mmol) Tetrakis- triphenylphosphin-palladium(O) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, eine Lösung von
1.0 g (6.8 mmol) 4-Cyano-phenylboronsäure in 20 ml Methanol und 1.4 g (13.6 mmol) Natriumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit
Dichlormethan/Ethanol = 9:1 eluiert wird.
Ausbeute: 340 mg (26 % der Theorie),
RrWert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
C12H9N3 (195.23)
Massenspektrum: (M+H)+ = 196
b. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril und
Raney-Nickel in methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff (3 bar).
Ausbeute: 73 % der Theorie,
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 75:25)
C12Hι3N3 (199.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 200
c. N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3ιH25F3N6θ2 (570.57) Massenspektrum: (M-H)" = 569
(M+H)+ = 57.1 - 109 -
(M+Na)+ = 593
Beispiel 19
N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl- imidazol-2-carbonsäureamid
a. N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin
6.9 g (0.12 mol) Propargylamin wird in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C wird eine Lösung aus 27.3 g (0.12 mol) Di-tert.butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf - 20°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Ausbeute; 18.2 g (94 % der Theorie), .
b. N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inyiamin
Ein Gemisch aus 1.3 g (5.3 mmol) 4-Brombiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) Kupfer-(l)- iodid, 0.6 g (0.53 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) und 2.2 ml (16.1 mmol) Triethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach wird mit 1.0 g (6.4 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin versetzt und weitere 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 96:4 eluiert wird. Ausbeute: 370 mg (22 % der Theorie), RrWert: 0.62 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3) Massenspektrum: (M+Na)+ = 330
c. 3-(4-Biphenyl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat
365 mg (1.1 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin werden in 20 ml Dichlormethan und 2 ml Tri-fluoressigsäure 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt. - 110 -
Ausbeute: 381 mg (quantitativ),
RrWert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
d. N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiph
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-Biphenyl-4-yl-prop-2-inylamin-trifluoracetat und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 58 % der Theorie
RrWert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 577
(M+H)+ = 579 .
(M+Naf = 601
Beispiel 20
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der Theorie
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 569
Beispiel 21
N-[3-(4-TrifluormethyIphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- - 111 -
amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 71 % der Theorie
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethano 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 569
(M+Na)+ = 593
Beispiel 22
N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carboriylamiriθ)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid _ _1 .
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8τyS)-benzyIamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 67 % der Theorie
RrWert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H33F3N4O4 (618.66) Massenspektrum: (M-H)" = 617
Beispiel 23
N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphen
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin. - 112 -
Ausbeute: 33 % der Theorie
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 557
(M+Na)+ = 581
Beispiel 24
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisόpropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) •C3 H28F3N3O2 (567.61 ) Massenspektrum: (M-H)" = 566
(M+Na)+ = 590
Beispiel 25
N-(4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylcarbonylamino-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 62 % der Theorie
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H2 F3N4O3 (596.61) Massenspektrum: (M-H)" = 595
(M+Na)+ = 619 - 113 -
Beispiel 26
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 632
(M+Na)+ = 656
Beispiel 27
N-(4,-Methylbiphenyl-4-yi.)methyl-4-(biphenyi-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrπöl- .
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(Biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 99 % der Theorie
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
CssHsgNsOs (499.61)
Massenspektrum: M+ = 499
Beispiel 28
N-Benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus Benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. - 114 -
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 476
(M+Na)+ = 490
Beispiel 29
N-Pyridin-2-ylmethyl-4-(4'-trifIuormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.50 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol •= 9:1)
C26H21 3N4O2 (478.47) . ;
Massenspektrum: (M-H)" = 477
Beispiel 30
N-Pyridin-3-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.40 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 477
(M+Na)+ = 501 - 115 -
Beispiel 31
N-Pyridin-4-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 477
(M+Na)+ = 501
Beispiel 32
N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4,-trϊfluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus Glycinmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C23H2oF3N3θ4 (459.42) Massenspektrum: (M-H)" = 458
(M+Na)+ = 482
Beispiel 33
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 116 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus ß-Alaninmethylester-hydrochlorid, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-24H22F3N3θ4 (473.45) Massenspektrum: (M-H)" = 472
(M+Na)+ = 496
Beispiel 34
N-(4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-benzylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyi-2-carbonyl"amino)-1 -methyl-pyrroϊ-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ.
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
CzgHz∑FsNgOzS (561.59)
Massenspektrum: (M-H)" = 560
Beispiel 35
N-[2-(4-Methyl phenyl )pyrid i n-5-yl methyl]-4-(4'-triflu amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-methylamin, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C-33H27F3N4θ2 (568.60) - 117 -
Massenspektrum: (M-H)" = 567
(M+Na)+ = 591
Beispiel 36
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 553 .
Beispiel 37
N-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)- benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 98 % der Theorie
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C35H35F3N4O3 (616.68)
Massenspektrum: (M-H)" = 615
Beispiel 38
N-(4-Bromphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 118 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Brombenzylamin-hydro-chlorid, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C27H2ιBrF3N3θ2 (556.38)
Massenspektrum: (M-H)" = 554/56 (Bromisotope)
Beispiel 39
N-(4,-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum: (M-H)" = 620
Beispiel 40
N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyI-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C33H25CIF3N3O2 (588.03)
Massenspektrum: (M-H)" = 586/88 (Chlorisotope) - 119 -
Beispiel 41
N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 57 % der Theorie
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C30H24F3N3O2 (515.54)
Massenspektrum: (M-H)" = 514
Beispiel 42
N-[3-(4~lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid .
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 82 % der Theorie
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 542
Beispiel 43
N-Hydroxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie - 120 -
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H18F3N3θ4 (445.40) Massenspektrum: (M-H)" = 444
(M+Na)+ = 468
Beispiel 44
N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel le aus N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 67 % der Theorie RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H20F3N3O4 (459.42) Massenspektrum: . (M-H)" = 458
Beispiel 45
N-(Biphenyl-3-methyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Phenylbenzylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
CssHseFsNsOz (553.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 552 - 121 -
Beispiel 46
N-(2'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 566
Beispiel 47
N-(4VIv1ethoxycarbonylbiphenyϊr4-yi)methyl-4-(4,-trifluormethyl~bipheny!-2-caä,bΘnyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid .__
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C35H28F3N3θ4 (611.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 610
Beispiel 48
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl)-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidino)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ - 122 -
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C32H31F3N4O2 (560.62) Massenspektrum: (M-H)" = 559
Beispiel 49
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldi-isopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C35H34F3N3O,4 (617.67)
Massehspektrum: . (M+Na)+ = 640 -
Beispiel 50
N-(4-tert.Butylphenylmethyl)-4-(4'-trifIuormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C31H30F3N3O2 (533.59)
Beispiel 51
N-(4-Chlorphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 123 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlorbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C27H2iCIF3N302 (511.93)
Massenspektrum: (M-H)' = 510/12 (Chlorisotope)
Beispiel 52
N-(2-Phenylthiazol-4-ylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäu reamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-Phenylthiazol-4-yl)-methylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbipheny!-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-
Ethyldiisopropylamin in Dϊmethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C30H23F3N4O2S (560.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 559
Beispiel 53
N-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methylamin,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C27HιgCIF6N4θ2 (580.92)
Massenspektrum: (M-H)" = 579/81 (Chlorisotope) - 124 -
Beispiel 54
N-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-methylamin, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 76 % der Theorie
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 544
Beispiel 55
N-[4-(Pyrimidin-4-yl-carbonyiamino)-phenylmet,hyl]-4.-(4'-trif!uormethylbiphenyl-
2-carbbnylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-benzylamin,
4-(4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 99 % der Theorie
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 597
Beispiel 56
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-N-methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyIamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-4-phenylbenzylamin, 4-(4*-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 77 % der Theorie - 125 -
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C34H28F3N3θ2 (567.61) Massenspektrum: (M-H)" = 566
Beispiel 57
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" - = 607
Beispiel 58
N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 37 % der Theorie
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 553
Beispiel 59
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 126 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Fluorbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C33H28FN3θ2 (517.60)
Beispiel 60
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Methyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 512
Beispiel 61
N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl)methyl-4-
(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 596 - 127 -
Beispiel 62
N-(4l-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbony!amino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 58 % der Theorie
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 568
Beispiel 63
N-(4-Methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl)-4-(4'-trifluormethyi-bipheny!-2-carbonyl-.. . amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid ' ■. ,
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Amino-2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethyl- ester, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure,
TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21 % der Theorie
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3)
C34H34F3N3θ4 (605.66)
Massenspektrum: (M-H)" = 604
Beispiel 64
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H-pyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 17 % der Theorie - 128 -
RrWert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C33H26F3N3O2 (553.58) Massenspektrum: (M-H)" = 552
Beispiel 65
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethy
1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-
Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 78 % der Theorie
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C35H30F3N3O2 (581.64)
Mässenspektrum: (M-H)" = 580
Beispiel 66
N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyI]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethyIbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 28 % der Theorie
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C32H26F3N5O2 (569.59)
Massenspektrum: (M-H)" = 568
(M+H)+ = 570
(M+Na)+ = 592 - 129 -
Beispiel 67
N-[4-(Pyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-2-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 553
(M+Na)+ = 577
Beispiel 68
N-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-(4"-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
50 mg (0.097 mmol) N-[3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 40 mg (79 % der Theorie),
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
CsoHssFsNsOz (519.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 518
Beispiel 69
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 130 -
a. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester
Ein Gemisch aus 1.7 ml (10.6 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 1.0 ml (11.0 mmol) Morpholin, 5.4 g (16.5 mmol) Cäsiumcarbonat, 75 mg (0.33 mmol) Palladium-ll-acetat und 270 mg (0.43 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1 '- binaphthyl werden in 30 ml Xylol 12 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 9:1 eluiert wird. Ausbeute: 0.6 g (25 % der Theorie), RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Cι3Hι7NO3 (235.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 236
(M+Na)+ = 258
b. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure
Hergestellt, analog Beispiel 1e aus 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 90 % der Theorie,
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8 : 4 : 0.2) CnH^NOa (207.23) Massenspektrum: (M-H)" = 206
(M+H)+ = 208
c. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbon- säuremethylester
0.2 g (0.89 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure werden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 90 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingedampft, 0.2 g (0.89 mmol) 1-Methyl-4-amino-pyrrol-2- carbonsäuremethylester, 0.4 ml (2.7 mmol) Triethylamin und 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.3 g (100 % der Theorie), - 131 -
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 342
(M+Na)+ = 366
d. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 328
(M+Na)+ = 352
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yi)methyl-4-[2-(morph
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrroI-2-carbonsäure, 4'-Methylbi-phenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 94 % der Theorie
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C3ιH32N4θ3 (508.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 507
Beispiel 70
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure und N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol- 2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. - 132 -
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C4ιH4iF3N4O4 (710.80) Massenspektrum: (M-H)" = 709
(M+Na)+ = 733
Beispiel 71
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-N-methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-(4-Benzyloxy-benzyl)-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der Theorie
RrWert: 0,54 (Kieseigei; Petroiβther/Essigester = 1 :2) C35H3oF3N3θ3 (597.64) - = . . • - •
Massenspektrum: (M-H)" = 596
(M+H)+ = 598
Beispiel 72
N-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 85 % der Theorie
RrWert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-3iH28F3N3θ4 (563.58) Massenspektrum: (M-H)" = 562
(M+H)+ = 564 - 133 -
Beispiel 73
N-Methyl-N-benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 79 % der Theorie
RrWert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H_4F3N302 (491.52) Massenspektrum: (M-H)" = 490
(M+H)+ = 492
Beispiel 74
N-(2-Difluormethoxy-phenyimethyl)-4r(4'-trifluormethyL
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Difluormethoxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 69 % der Theorie
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 542
(M+H)+ = 544
(M+Na)+ = 566
Beispiel 75
N-(2-Methyl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 134 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 66 % der Theorie
RrWert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 490
(M+H)+ = 492
Beispiel 76
N-[2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 - methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-(Biphenyi-4-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in
Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C34H28F3N3O2 (567.61 )
Massenspektrum: (M-H)" = 566
(M+H)+ = 568
(M+Na)+ = 590
Beispiel 77
N-[4-(4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und
Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 48 % der Theorie
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) - 135 -
C33H33F3N4O2 (574.65) Massenspektrum: (M-H)" = 573
(M+H)+ = 575
Beispiel 78
N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid ■
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 90 % der Theorie
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C34H33F3N4θ4 (618.66) •
Massenspektrum: ■ ■•■ • (M-H)" = 617
(M+H)+ = 619
Beispiel 79
N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorm
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Azä-spiro[5.5]undec-3-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65 % der Theorie
RrWert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2)
C37H3 F3N4O2 (628.74)
Massenspektrum: (M+H)+ = 629 - 136 -
Beispiel 80
N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 100 % der Theorie RrWert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope)
(M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)
Beispiel 81
N-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yi)methyl-phen phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-benzylamin,
TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 84 % der Theorie
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 572
(M+H)+ = 574
(M+Na)+ = 596
Beispiel 82
N-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 137 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 62 % der Theorie
RrWert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C2gH30F3N3O4 (541.57) Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+H)+ = 542
Beispiel 83
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methy!-pyrro!-2-carbonsäure, 4-BenzySoxy-benzylamin, TBTU und Triethyiamtn. in .
Teträhyärofuran.
Ausbeute: 83 % der Theorie
RrWert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C34H28F3N3θ3 (583.61 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 584
(M+Na)+ = 606
(M-H)" = 582
(M+HCOO)" = 628
Beispiel 84
N-[4-(3-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 16 % der Theorie - 138 -
RrWert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H33F3N4O2 (574.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 575
(M+HCOO)" = 619
Beispiel 85 I
N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid und N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid im Verhältnis 1 :1
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, einem 1:1 Gemisch aus 1 -(4-Methoxy-phenyl)- butyla in und C-CycIopropyl-C-(4-methoxy-phenyl)-methylamin, TBTU und
Triethylamin fn Tetrahydrofuran. - .'. . . -• • . ' • ■"-.
Ausbeute: 100 % . der Theorie
RrWert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyI]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
C31H28F3N3O3 (547.58)
Massenspektrum: (M)+ = 547
(M+H)+ = 548
(M+Na)+ = 570
(M-H)" = 546 N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid C31H3oF3N3O3 (549.59) Massenspektrum: (M)+ = 549
(M+H)+ = 550
(M+Na)+ = 572
(M-H)" = 548 - 139 -
Beispiel 86
N-[5-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor-methyl- biphenyl-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyano-4-phenyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 67 % der Theorie
RrWert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 555
(M+H)+ = 557
Beispiel 87
N-[4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 677
(M+Na)+ = 701
Beispiel 88
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(3-aminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid - 140 -
Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)- pyrrol-2-carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) Massenspektrum: (M-H)" = 609
(M+H)+ = 611
Beispiel 89
N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- .
1 -methyl-pyrrol-2-carbon säure, 4-(5-Dimethylamino-pyridin-2-y!)-bepzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in. Dimethylformamid.
Ausbeute: 57 % der Theorie
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 596
(M+H)+ = 598
(M+Na)+ = 620
Beispiel 90
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat,
TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 22 % der Theorie
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) - 141 -
C35H26F3N3O2 (577.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 576
(M+H)+ = 578
Beispiel 91
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 24 % der Theorie
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-3iH27F3N4O2 (544.58) Massenspektrum: (M-H)" = 543 . : . .
(M+Na)+ = 567
Beispiel 92
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl-carbony
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methyl-biphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C31H32N4O2 (492.62) Massenspektrum: (M-H)" = 491
(M+Na)+ = 515 - 142 -
Beispiel 93
N-[5-(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 70 % der Theorie
RrWert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 502
(M+H)+ = 504
Beispiel 94 • < •
N-[5-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yi]-4,-trifluormeth.yl- ■ . biphenyl-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2,3-Dihydro-1 H-isoindol, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der Theorie
RrWert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 488
(M+H)+ = 490
(M+Na)+ = 512
Beispiel 95
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 143 -
a. 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
Ein Gemisch aus 1.1 g (4.58 mmol) 2-Brom-6-methyl-benzoesäuremethylester, 0.9 g (4.7 mmol) 4-(Trifluormethyl)-benzolboronsäure, 0.3 g (0.26 mmol) Tetrakis- triphenyl-phosphin-palladium(O) und 0.2 g (0.24 mmol) 2,2'-Bis-(diphenyl- phosphino)-1 ,1'-binaphthyl werden in 150 ml Dimethoxyethan vorgelegt, nach 10
Minuten mit 7 ml (7 mmol) 1 molarer Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan verteilt, die vereinigten organischen
Extrakte getrocknet und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit
Essigester/Petrolether 95:5 eluiert wird.
Ausbeute: 1.1 g (83 % der Theorie),
RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
Massenspektrum: (M+Na)+ = 317 .
b. 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethyl-ester
0.5 g (1.7 mmol) 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbon-säuremethylester werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (2.57 mmol) N-Bromsuccinimid und 10 mg (0.06 mmol 2,2-Azoisobuttersäurenitril 7
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichloremethan 8:2 eluiert wird.
Ausbeute: 0.4 g (62 % der Theorie),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
C16H12BrF3θ2 (373.17)
Massenspektrum: M+ = 372/74 (Bromisotope)
c. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäuremethylester
0.4 g (1.0 mmol) 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.0 mmol) 4-Amino- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester 3.5 Stunden bei 80°C gerührt. Das - 144 -
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 85:15 und 75:25 eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (43 % der Theorie),
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 413
(M+H)+ = 415
(M+Na)+ = 437
d. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 85 % der Theorie
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
C2iH15F3N2O3 (400.36)
Massenspektrum: (M-H)" = 399
(M+H)+ = 401
(M+Na)+ = 423
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, C-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)methylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylaminin Dimethylformamid.
Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H28F3N3O2 (579.62) Massenspektrum: (M+H)+ = 580
(M+Na)+ = 602 - 145 -
Beispiel 96
N-(4-Dimethylaminobutyl)-4-(4 τifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-Amino-4-(dimethylamino)-butan, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5) C26H29F3N4O2 (486.54) Massenspektrum: (M-H)" = 485
(M+H)+ = 487
Beispiel 97
N-(4,-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2- carbonsäure und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 80 % der Theorie
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C37H32F3N3O4 (639.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 640
Beispiel 98
N-(4-Hydroxycarbonylcyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus N-(4-MethoxycarbonylcycIohexylmethyl)-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonyIamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und Natronlauge in Methanol. - 146 -
Ausbeute: 88 % der Theorie
RrWert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H28F3N3O4 (527.54) Massenspektrum: (M-H)- = 526
(M+H)+ = 528
Beispiel 99
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-(2-hydroxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(2-methoxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäure- amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 62 % der Theorie
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C36H3oF3N3O4 (625.65)
Massenspektrum: (M-H)- = 624
(M+H)+ = 626
(M+Na)+ = 648
Beispiel 100
1-Methyl-2-[4-(piperidin-1-yl)methyl-piperidinocarbonyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-pyrrol
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidin-1-yl)methyl-piperidin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C31H35F3N4O2 (552.64) Massenspektrum: (M-H)" = 551
(M+H)+ = 553 - 147 -
Beispiel 101
2-[4-(N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl)piperidinocarbonyl]-1-methyl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)methyl-acetamid, 4- (4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ C29H31F3N4O3 (540.59) Massenspektrum: (M-H)" = 539
(M+H)+ = 541
Beispiel 102
2-[7-(4-Cyano-phenoxy)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl]-1-methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 7-(4-Cyanophenoxy)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C36H27F3N4O3 (620.63) Massenspektrum: (M-H)" = 619
(M+H)+ = 621
Beispiel 103
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 148 -
a. 1 -lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester
0.5 g (2.7 mMol) 4-Nitropyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach portionsweiser Zugabe von 73 mg (3 mMol) Natirumhydrid 45 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 0.29 ml (2.9 mMol) Isopropyliodid zugegeben und 12 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.32 g (49 % der Theorie) RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
b. 4-Amino-1 -isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester
0.32 g (1.4 mMol) 1-lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.15 g. Palladium auf Aktivkohle 10 % bei
Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung eingedampft.
Ausbeute: 0.26 g (94 % der Theorie)
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
c. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure- ethylester
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-TrifluormethylbiphenyI-2-carbonsäurechlorid, 4-Amino-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65 % der Theorie
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
d. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie - 149 -
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4'-Methylbiphenyl-4-yl)-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 94 % der Theorie
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 594
(M+H)+ = 596
Beispiel 104
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 103b aus N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyI-imidazol-2-carbonsäureamid und Palladium auf Aktivkohle 10 % in Ethanol. Ausbeute: 99 % der Theorie RrWert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C34H29F3N4θ2 (582.63) Massenspektrum: (M-H)" = 581
(M+H)+ = 583
Beispiel 105
N-(Cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 150 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (Aminomethyl)-cyclohexan, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)" = 482
(M+H)+ = 484
Beispiel 106
N-(4'-MethyIbiphenyl-4-yl)methyl-4-(2-phenoxyphenyl-carbonylam pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Phenoxybenzoesäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) C33H2gN3O3 (515.61 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 516
(M+HCOO)- = 560
Beispiel 107
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(2-ph methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Phenylethyl)benzoesäure, N-(4'-
Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und
N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) - 151 -
Massenspektrum: (M-H)- = 526
(M+H)+ = 528
Beispiel 108
N-[4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C33H33F3N4O4 (606.65)
Massenspektrum: (M-H)- = 605
(M+Na)+ = 629 ,
Beispiel 109
N-(4-Aminomethyl)phenylmethyl-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-[4-(tert.ButoxycarbonylaminomethyI)- phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0. 7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) Massenspektrum: (M-H)- = 505
(M+H)+ = 507 - 152 -
Beispiel 110
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[3-methyl-2-(piperidin-1-yl)-phenyl-carbonyl- amino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-2-(piperidin-1-yl)-benzoesäure, N-(4'-
Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyI-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und
Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 66 % der Theorie
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C33H36N402 (520.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 521
Beispiel 111
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(benzyiamino)-phenyl-carbonylamino]-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid =
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Benzylanthranilsäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid . Ausbeute: 74 % der Theorie
RrWert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M-H)- = 527
(M+H)+ = 529
Beispiel 112
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(4- henylcarbonylamino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methyl-phenylsulfonylamino)-benzoesäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. - 153 -
Ausbeute: 5 % der Theorie
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C34H32N4O4S (592.72)
Massenspektrum: (M-H)" = 591
Beispiel 113
N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Propylpiperidino)-benzylamin, TBTU und
Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der Theorie
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 603
Beispiel 114
N-{4-[4-(Pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-phenylmethyl}-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid - 154 -
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 115
N-[4-(4-Phenylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Phenylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 116
N-{4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]-ph methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-TrifluormethyI-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]- benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 117 - 155 -
N-[4-(4,4-Dimethylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4,4-Dimethylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 118
N-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-phenylmethyl}-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 119
(S)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyI-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 120
(R)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 98 % der Theorie RrWert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) - 156 -
C32H26CIF3N3O2 (541.58) Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+H)+ = 542
(M+HCOO)- = 586
Beispiel 121 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)
(S)-N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 77 % der Theorie
RrWert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope) (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)
Beispiel 122 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)
(R)-N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 56 % der Theorie
RrWert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope) (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope) - 157 -
Beispiel 123
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 5.0 mg
Lactose-monohydrat 70.8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3.0 mg Magnesiumstearat 1.2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristal-- linerCellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
- 158 -
Beispiel 124
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg
Lactose-monohydrat 130.0 mg
Maisstärke 65.0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2.5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein TeiS der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose-monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1.2 und 0.8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. - 159 -
Beispiel 125
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 200.0 mg
Lactose-mMonohydrat 167.0 mg
Microkristalline Cellulose 80.0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10.0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg
Herstellung:
HPMC wird in heißem Wässer dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1.2 und 0.8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16.2 x 7.9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

- 160 -Patentansprüche
1. Verwendung eines Fibrats zur Senkung der Lebertoxizitat von MTP-inhibitoren.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus Bezafibrat,
Ciprofibrat, Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil ausgewählt ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I
in der
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder - 161 -
eine oder zwei der Gruppen Xi bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di- (d-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alky!)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die - 162 -
eine gegebenenfalls durch eine d.4-Alkyl- oder Cι-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι- -alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei - 163 -
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-güedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyI)amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyI)-aminocarbonyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-AI- kyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι_3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann, - 164 -
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι_3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit Rδ eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, - 165 -
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-β-Alkylgruppe,
R7 eine Cι-9-A!kylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι.3-Alky(amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte Cι-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3- alkyl, d-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-d-3-alkyl, Phenyl-Cι_3-alkoxy-Cι.3-alkyl, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)amino-, Phenyl-Cι.3-aIkylamino-, d-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-Cι.3-alkyl, Cι_3-Alkylamino-Cι-3-alkyl, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, - 166 -
Phenyl-Cι.3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d_6-Alkyl-, Phenyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(d.3-al- kyl)-carbonyl-, d-β-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, PhenyI-Cι-3-alkylamino- carbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-d.3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyciischen. Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-5-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl- oder Cι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3.7-CycloalkyIgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die - 167 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, • . .
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylami- no-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, d-5-Alkoxy-carbonylamino- C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gIiedrigen Heteroarylresten, - 168 -
durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkiny|en-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-6-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, - 169 -
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι_4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-; Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyi)amino-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, - 170 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teii gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, C - -Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und - 171 -
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι_3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-6-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-, Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- oder N-(d_3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, d-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-d.3-alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl- - 172 -
aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch d-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem
Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, . - 173 -
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,
die im Cι_3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine d-4-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι.3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder - 174 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Hetero- atome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, - 175 -
d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,
wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-Cι-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n- Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl~, Amino-Cι_3-aiky!-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/- Cι-3-Alkyl-/V-(Cι.3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-,Di-(C1-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)- aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen - 176 -
oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. - 177 -
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der
Xi bis X4 wie in Anspruch 3 erwähnt definiert sind,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa; nicht mit einem Stickstoffatorn einer S^gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine d- -Alkyl- oder C -4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1- -Alkylgruppe, - 178 -
durch eine C3.7-CycloalkyI-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, C-u-Alkyl-carbonyl- oder d-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein iikönnen oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, - 179 -
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-arnino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, Cι-3-AI- - 180 -
kylamino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_4-Alkylgruppe,
R7 eine Cι_6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3- -Cycloalkylrest substituierte d-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Cι-5-Alkoxy-, Pheny!-Cι-3-alkoxy-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, C1-5-Aikyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-d-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-,
. Phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(d-3-alkyl)~carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyIamino-carbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl-, - 181 -
Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cι.5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
fe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-d-3-alkyl-, Cι.5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die - 182 -
vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert, sein kann,
die im d.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die - 183 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-aIkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls - 184 -
durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt ,. sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-AlkyI-amino- carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder - 185 -
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C≡C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und •
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe, - 186 -
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der - 187 -
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-s-Aikyigruppe, durch eine Phenyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl- oder C -3-AlkyI-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AlkyIgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, - 188 -
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Imino- gruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der
X-i die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatorn und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4, - 189 -
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
.. wobei ein. Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AIkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der - 190 -
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C -3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, ■
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino- oder d-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyI- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet, - 191 -
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 eine Ci-e-Alkylgruppe,
eine geradkettige C-2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine/terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte Cι-4-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die - 192 -
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι_3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, Trifluormethyl-, C-|.3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, d^-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-AIkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- - 193 -
methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
i eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-AlkyIamino-, Di- (d-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei - 194 -
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι_3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils . durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι_3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der - 195 -
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, •
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, - 196 -
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-AIkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann, - 197 -
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-AlkyIamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und * •.
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X die Gruppe CR3 und - 198 -
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatorn und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, - 199 -
Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine 'mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatorn durch eine Cι-3-AlkyIgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine d-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,
R7 eine terminal durch einen C -7-Cycloalkylrest substituierte d-4-Alkylgruppe, wobei - 200 -
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, d.3-Alkoxy-Cι..3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, Phenyl-d-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycioalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, die
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazoiylgruppe durch eine d-3-AIkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι- -Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist, - 201 -
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Ci-e-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluors Chlor- oder Bromatom, durch eine : Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C ι_3~Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder - 202 -
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C -3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι_4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3_6-CycIoalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen - 203 -
Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder d-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung, - 204 -
E° eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oder
eine gegebenenfalls durch eine C .3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
fein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei - 205 -
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C .3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und - 206 -
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der
X-i die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-AlkyIgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe,
wobei ein Stickstoffatorn der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe, - 207 -
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
wobei das Stickstoffatorn der Pyrrolylgruppe durch eine C -3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe
R5 ein Wasserstoffatom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatorn durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C _3-Alkylgruppe,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denen
Rd eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, - 208 -
durch eine Cι.4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
bedeutet,
eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, - 209 -
Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
eine C5-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Aikylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-glied- rigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-EthyIendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine 1 ,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C _3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-E°-C1-3-aIkyl-, in der - 210 -
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1 ,3 gebundene Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1 ,3,4]-Oxadiazolen- oder [1 ,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine 1 ,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und - 211 -
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, o
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der MTP-Inhibitor eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ist:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(b) N-[4-( ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pheny!methyl]~4-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrroI-2-carbonsäureamid,
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(g) N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, - 212 -
(h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,
(j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und
(k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
sowie deren Salze.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der MTP-Inhibitor eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ist:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und
k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid - 213 -
sowie deren Salze.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der MTP Inhibitor aus der ; Gruppe bestehend aus
9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ι ethyl)-amid,
9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid,
9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-.{4^[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluorenr9-carbonsäure-(252,2-triflü r- ethyl)-amid,
9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-
(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2- trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, g-μ-p.δ-DimethyW-t Htrifluormethy tl .l'-biphenylj^-yllcarbonyljaminoj-I H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,
2(S)-Cyclopentyl-2-(4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl)-N-(2- hydroxy-1 (R)-pheny!ethyl)acetamid,
2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2,- phenylacetohydrazid,
2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1 ,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyi}-3-methyl-2'-phenyi- butanhydrazid, - 214 -
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4r/-1 ,2,4-triazol-3- yl)thio]methyl]-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-
2-(1-methylpropyl)-3 - -1 ,2,4-triazol-3-on,
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4r/-1 ,2,4-triazol-3- yl)sulfonyl]methyl]-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4- dihydro-2-(1-methylpropyl)-3r/-1 ,2,4-triazol-3-on,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-
5-yl)-amid,
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
(R)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid, . .
(S)-4-Flüör-4,;-frifiuormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid,
6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquino!in-6-yl]-amid und
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4-tetra- hydro-isoquinolin-6-yl]-amid sowie deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren
Gemische und deren Salze ausgewählt ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei der MTP Inhibitor aus der Gruppe bestehend aus
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, g-μ-p.δ-Dimethyl^-tfμ'-^rifluormethy tl ,1 '-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1 H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, - 215 -
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4-te- trahydro-isoquinolin-6-yl]-amid und
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4-tetrahy- dro-isoquinolin-6-yl]-amid sowie deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren
Gemische und deren Salze ausgewählt ist.
12. Verwendung von Bezafibrat zur Senkung der Lebertoxizitat von 9-[4-[4-[2-(4-Tri- fluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluo- ren-9-carboxamid.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen MTP-Inhibitor in Kombination mit einem Fibrat.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 enthaltend mindestens einen MTP-Inhibitor in Kombination mit a) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat oder e) Gemfibrozil.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird. - 216 -
18. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 18 zur oralen Gabe.
20. Erzeugnisse, enthaltend einen MTP-Inhibitor und ein Fibrat als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Lipidsenkung.
21. Erzeugnis gemäß Anspruch 20, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus ä) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat und e) Gemfibrozil ausgewählt ist.
22. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.
23. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.
24. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.
25. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat. - 217 -
26. Erzeugnis nach einem der Ansprüche 20 bis 25 zur oralen Anwendung.
27. Verwendung eines Fibrats zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend einen oder mehrere MTP-Inhibitoren, wobei durch den Fibrat-Zusatz die Lebertoxizitat des MTP-Inhibitors vermindert wird.
28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus a) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat und e) Gemfibrozil ausgewählt ist.
29. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
30. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
31. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
32. Verwendung von Bezafibrat zu Herstellung eines Arzneimittels enthaltend 9-[4- [4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, wobei durch den Zusatz von Bezafibrat die Lebertoxizitat von 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1 -yl]butyl]-N- (2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid vermindert wird.
33. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 27 bis 32, wobei das Arzneimittel zur oralen Applikation bestimmt ist. - 218 -
34. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitor der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der die Reste Xi, X2, X3, X4, Ra, Aa, R5, Het, R6 und R7 wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 erwähnt definiert sind, mit einem Fibrat zur Behandlung von Erkrankungen.
35. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 mit einem Fibrat zur Behandlung von Erkrankungen.
36. Verwendung einer Kombination einem der Ansprüche 34 oder 35 mit einem Fibrat gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas oder Pankreatitis.
37. Verwendung einer Kombination einem der Ansprüche 34 oder 35 mit einem Fibrat gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas oder Pankreatitis.
38. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man einen MTP- Inhibitor und ein Fibrat mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
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