JPH08501562A

JPH08501562A - 光学的に純粋な（＋）セチリジンを用いたアレルギー疾患の治療のための方法および組成

Info

Publication number: JPH08501562A
Application number: JP6508428A
Authority: JP
Inventors: エム．グレイ，ナンシー
Original assignee: セプラコア，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-09-24
Filing date: 1993-09-22
Publication date: 1996-02-20
Also published as: EP0661975B1; DE69324025T2; ES2128556T3; GR3029927T3; EP0885611A3; ATE177636T1; EP0885611A2; EP0661975A1; DK0661975T3; AU5136193A; CA2145413A1; WO1994006430A1; DE69324025D1; US5627183A

Abstract

(57)【要約】光学的に純粋な（＋）セチリジンを、セチリジンのラセミ混合物に関連する副作用の同時発生を防ぎながら、季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の治療に用いることを開示する。光学的に純粋な（＋）異性体もまた、アレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的募麻疹の治療に有用である。（＋）セチリジンは好酸球化学走性の阻害剤であり、したがって、アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ある種の寄生虫疾患、慢性閉塞性肺疾患及び特定の胃腸管ならびに泌尿器管障害などの好酸球増多症に関連するその他の疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に純粋な（＋）セチリジンを用いたアレルギー疾患の治療のための方法および組成発明の背景本発明は、光学的に純粋な（＋）セチリジンを含有する物質の新規組成物に関するものである。これらの組成物は季節性及び通季性アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息の症状、慢性特発性蕁麻疹、ある種の物理的蕁麻疹、及び好酸球の機能に対する阻害作用から効果が得られる疾患を含むその他の疾患の治療において強い活性を有する。（＋）セチリジンは、好酸球の化学走性及び機能ならびに血中血小板による細胞障害性メディエーターの産生を阻害し、免疫学的に誘発された喘息、特に喘息発作の遅延相において特に有用な療法となる。光学的に純粋な（＋）セチリジンは、以下の副作用、しかしこれに限局したものではないが、セチリジンのラセミ混合物の投与に関連する鎮静及び傾眠、頭痛、胃腸管障害、抗コリン作用、めまい、心不整脈及びその他の心血管作用などの副作用を防ぎながらこの治療を提供する。同様に、当該ヒトにセチリジンの（＋）異性体を投与することによってセチリジンのラセミ混合物に関連する副作用を防ぎながら、ヒトにおける上記疾患の治療法についても開示する。これらの組成物及び方法の活性化合物はセチリジンの光学異性体、アメリカ特許番号4,525,358（Baltes et al．）に記載されている製剤である。セチリジンの薬化学は、Campoli-Richards et al.,［Drugs 40，762-781(1990)］、Snyder and Snowman［Allergy 59 II，4-8(1987)］、及びRihoux and Dupont［Annals of Allergy 59，235-238(1987)］によって記述されている。化学的には、活性化合物は2-［4-［（4-クロロフェニル）フェニルメチル］-1-ピペラジニル］エトキシ酢酸の（＋）異性体であり、以後これをセチリジンと呼ぶ。本発明の主題である（＋）セチリジンは現在市販されていないが；１：１のラセミ化合物のみがその二塩酸塩として市販されている。多くの有機化合物は光学的に活性な形で存在する、すなわちそれらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記述する際には、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳを用いて、その偏光中心に関する分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の様子を示すために用いられ、（−）またはｌはその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞がつけられた化合物は右旋性である。絶対的な立体化学に関する命名法とエナンチオマーの回転との間には相関関係はない。したがって、D-乳酸は（−）乳酸と同じであり、L-乳酸は（＋）と同じである。与えられた化学構造に関しては、これらの偏光化合物は、それらが互いに重ね合わせできない鏡像であることを除いては同一な１対のエナンチオマーとして存在する。特異的な立体異性体もまた１つのエナンチオマーとして呼ばれることがあり、そのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物またはラセミ混合物と呼ばれる。立体化学的純度は製薬学の分野においては重要で、よく処方されている20個の薬剤のうち12個が偏光性を示す。顕著な１例としてβ-アドレナリン遮断薬のL- 型であるプロプラノロールがあり、これはD-エナンチオマーよりも100倍活性が強いことが知られている。さらに、特定の異性体は単に不活性というよりはむしろ実際に有害となることがあるため、光学的純度は重要である。例えば、サリドマイドのD-エナンチオマーは、これを妊娠中の悪阻を抑えるために処方すると、安全で有効な鎮静剤であることが示唆されてきたが、対応するL-エナンチオマーは強力な催奇形物質であると信じられている。（＋）セチリジン及び（−）セチリジンの合成は、イギリス出願2,225,321に記述されているが、個々のエナンチオマーの薬理学は報告されていない。セチリジンのラセミ混合物は現在、季節性及び四季を通じて（通季性）のアレルギー性鼻炎に主に用いられている。アレルギー性鼻炎を含めた即時型アレルギー疾患の症状は、おそらく肥満細胞、及び好塩基性白血球からの抗原による種々の薬理活性物質の放出の結果である。これらの細胞から、またおそらく他の細胞も同様にこのようにして放出された物質はアナフィラキシーの一次メディエーターと呼ばれ、この中にはとりわけヒスタミンがある。急性季節型のアレルギー性鼻炎、枯草熱、及び通季性アレルギー性鼻炎の特徴は、くしゃみ、鼻水、鼻づまり、痒み、結膜炎及び咽頭炎である。急性季節性鼻炎では、鼻、口上部、目及び咽頭がしばしば痒く、流涙、くしゃみおよび透明な水っぽい鼻水が痒みの後に続く。さらに、前頭部頭痛、被刺激性、食欲欠乏、抑欝及び不眠症が起こることがある。通季性の鼻炎では、慢性的な鼻づまりがしばしば顕著で、オイスタヒイ管閉鎖にまで及ぶことがある。ほとんどの患者にとって、局所ステロイド、エアロゾルの血管収縮剤、及び長時間持続型の抗ヒスタミン剤は有意な症状の軽減となる。非免疫媒介（非IgE）過敏反応に対するセチリジンの作用はそれほど明確でないが、労作誘発喘息、寒冷蕁麻疹、及び非特異的気管支過敏症の治療において何らかの活性があることが示唆されている。ラセミ体のセチリジン二塩酸は経口投与で活性を示す、強力な長時間作用持続型の末梢ヒスタミンＨ₁受容体拮抗剤である。この化合物は、Ｈ₁受容体拮抗剤の第一世代の化合物よりも一般的にいくつかの優れた長所を持っている第二世代の一つである。この長所とは、（１）鎮静作用が弱い、（２）抗コリン活性が少ない、及び（３）持続が長いことであり、これによって患者のコンプライアンスが改善する。末端臓器部位でヒスタミンの競合的阻害剤であるばかりでなく、第二世代のヒスタミンＨ₁阻害剤はその他の抗アレルギー的な薬理作用機序を持っているように思われ、そのため季節性及び多年性鼻炎ならびに慢性蕁麻疹と共に、気管支喘息にも用いられるようになった。 Ex vivoでの実験は、ラセミ体のセチリジンが脳血液関門を有意に通過しないことを示唆している。したがって、セチリジンが鎮静的な副作用の発生率を減少させることができるのは、一部は受容体選択性により、又一部はCNSから相対的に排除されている結果かも知れないと示唆されてきた。その他の実験から、セチリジンは肥満細胞の活性化を阻害するのではなく、むしろ抗原または化学剌激後の肥満細胞から放出されたヒスタミンの作用に拮抗することが示唆された。また、ラセミ体のセチリジンは抗IgEによって誘発されるヒト好塩基球の脱顆粒を阻害するという報告もある。セチリジンは、これがなければ喘息の発病に寄与したであろう好酸球の組織への化学走性を阻害することが示されている。セチリジンは経口投与によって速やかに吸収され、食物によって吸収速度が僅かに低下することがあるものの、吸収量は影響を受けない。本化合物は血漿蛋白質に結合し、脳内のセチリジンのピーク濃度は血漿中濃度の10％未満である。セチリジンは大部分が未変化体として尿中に排泄され、消失半減期はおよそ７から 10時間である。セチリジンのラセミ化合物は、アレルギー性肺疾患などの他の疾患の治療、特にアレルギー性気管支喘息の症状の治療に有用であるかも知れない。アレルギー性気管支喘息にかかっている患者は、抗原、環境刺激要因、ウイルス感染、冷気及び運動に曝された後に喘鳴及び呼吸困難などの臨床症状を起こす。多くの症状が平滑筋収縮及び血管拡張の結果で、それが今度は抗原が肥満細胞または好塩基球の表面にあるIgE抗体と反応すると、メディエーターの放出を起こす。これがヒスタミンＨ₁拮抗剤を用いる基礎となる。さらに、ラセミ体のセチリジンは慢性特発性蕁麻疹及びある種の物理的蕁麻疹の治療に有用であるかも知れない。蕁麻疹の特徴は、皮膚の局所丘疹及び紅斑である；急性蕁麻疹は基本的に、皮膚及び皮下組織に限局されるアナフィラキシーである。この疾患は食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫の剌し傷またはそれに類するものから起こることがあり、数週間持続することがある慢性または突発性蕁麻疹とは明らかに異なり、特定の原因によることはまれである。これらの蕁麻疹は多くの症例ではIgE抗体媒介であるように思われるため、症状の多くはセチリジンのようなヒスタミンＨ₁受容体拮抗剤で治療されるかも知れない。セチリジンによる好酸球化学走性の直接的な阻害もまた、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎などの疾患、及び好酸球増多症という特徴を有するその他の疾患における遅延型のアレルギー反応に対しても治療法を提供するかも知れない。第二世代のヒスタミンＨ₁受容体拮抗剤の多くが、鎮静作用及び抗コリン活性が弱いという点において、第一世代のヒスタミン拮抗剤と比べて長所を持っている。しかし、鎮静及び傾眠の発生；不整脈などの心血管作用；頭痛；胃腸管障害；めまい及び吐き気などを含むがこれに限定されない幾つかの副作用を有している。セチリジンのラセミ混合物は、鎮静及び傾眠を含めたこれらの副作用の多くを引き起こすことがわかった。したがって、上述の短所を持たずになおかつセチリジンのラセミ化合物の長所を持つ化合物を見つけることが特に望ましい。発明の要約セチリジンの光学的に純粋な（＋）異性体は、季節性及び通季性アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息の症状、慢性特発性蕁麻疹、ある種の物理的蕁麻疹、及び好酸球増多症及び好酸球機能に対する阻害作用から効果が得られるような疾患を含めたその他の疾患の治療に有効な薬剤であることが現在わかっている。セチリジンの光学的に純粋な（＋）異性体は、鎮静及び傾眠、頭痛、胃腸管障害、めまい、吐き気、心不整脈及びその他の心血管作用などを含むがこれに限定されない副作用を防ぎながら、この効果的な治療を提供する。本発明はまた、当該ヒトにセチリジンの光学的に純粋な（＋）異性体を投与することによってセチリジンのラセミ体に寄因する副作用を防ぎながら、ヒトにおける上記疾患の治療法を含む。発明の詳細な説明本発明は、ヒトにおける季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の治療法を含み、これはそのような症状軽減療法を必要とするヒトに、一定量の（＋）セチリジン、または（−）立体異性体を実質的に含まない製薬上許容可能なその塩を、季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の軽減に十分な量投与することから成る。この方法は、セチリジンのラセミ化合物に起因する副作用を引き起こすには不十分な量を提供することによって、ラセミ化合物の投与に起因する副作用の同時発生を防いでいる。本発明はまた、抗鼻炎療法を必要とするヒトの治療のための抗鼻炎組成を含み、これは、一定量の（＋）セチリジン、またはその（−）立体異性体を実質的に含まない製薬上許容可能な塩の、当該鼻炎を軽減するには十分であるが、ラセミ体のセチリジンに起因する副作用を引き起こすには不十分な量から成る。本発明はさらに、ヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的蕁麻疹の治療法を含み、そのような喘息または蕁麻疹療法を必要とするヒトに、一定量の（＋）セチリジン、または（−）立体異性体を実質的に含まない製薬上許容可能な塩を、当該喘息または蕁麻疹を軽減するのに十分な量投与することから成る。この方法はラセミ起因体セチリジンの投与に起因する副作用を引き起こすには不十分な量を提供することによって、ラセミ体セチリジンの投与に起因する副作用の同時発生を防いでいる。さらに、本発明はアレルギー性喘息、慢性特発性蕁麻疹及びある種の物理的蕁麻疹を有するヒトの治療のための抗アレルギー及び抗蕁麻疹組成を含み、一定量の（＋）セチリジン、その（−）異性体を実質的に含まない製薬上許容可能な塩の、当該疾患を軽減または一時緩和するには十分であるが、ラセミ体のセチリジンの投与に起因する副作用を引き起こすには不十分な量から成る。本発明の別の局面は、ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはこれに起因する疾患の治療法を含み、これは、そのような療法を必要とするヒトに、一定量の（＋）セチリジン、またはその（−）立体異性体を実質的に含まないその製薬上許容可能な塩を、当該好酸球増多症または好酸球機能の増強を軽減するのに十分な量投与することから成る。本方法はラセミ体のセチリジンの投与に起因する副作用を引き起こすには不十分な量を提供することによってラセミ体のセチリジンの副作用の同時発生を防いでいる。ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の変化に関連する疾患は、アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ある種の寄生虫疾患、及びアレルギー性喘息の明かな証拠を示さない慢性閉塞性肺疾患などであるが、必ずしもこれに限定されるものではない。更に、胃腸管及び泌尿器管に共に好酸球が蓄積することは、これらの管の障害では好酸球機能の制御が望ましいことを示している。さらに本発明は、一定量の（＋）セチリジン、または（−）立体異性体を実質的に含まないその製薬上許容可能な塩の、好酸球増多症または好酸球機能の変化に関連する上記疾患を軽減するには十分であるが、ラセミ体のセチリジンの投与に起因する副作用を引き起こすには不十分な量から成る、ヒトにおける好酸球化学走性の強力な阻害剤から効果が得られるような好酸球増多症または好酸球機能の増強に関連する、またはこれによって悪化する疾患を治療するための組成を含む。市販のセチリジンのラセミ混合物（すなわち、２個のエナンチオマーの１：１混合物）は、末梢のヒスタミンＨ₁受容体部位に対するその選択的及び強力な結合を通じて抗ヒスタミン活性を示し、好酸球の化学走性の阻害を引き起こすことによって療法を提供し、種々の疾患及びアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、幾つかのタイプの蕁麻疹に関連する障害、及び好酸球増多症に関連する疾患の症状の軽減を提供する；しかし、このラセミ混合物は有効であるとの期待を持たれながら、副作用を引き起こす。光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋なセチリジンの（＋）異性体を利用することは、有効性の増強、副作用の減少に至り、したがって治療指標の改善に至る。したがって、ラセミ混合物を投与するよりもセチリジンの（＋）異性体を用いるほうが望ましい。 “副作用”という用語は、鎮静及び傾眠、頭痛、胃腸管障害、めまい、吐き気、心不整脈、及びその他の心血管疾患などを含むが、必ずしもこれに限定されるわけではない。ここに用いられている“その（−）立体異性体を実質的に含まない”という用語は、その組成がセチリジンの（−）異性体と比べて（＋）異性体をより多い比率で含有することを意味する。好ましい態様では、ここで用いられている“その（−）異性体を実質的に含まない”という用語は、その組成が（＋）セチリジンの重量が少なくとも90％以上で（−）セチリジンの重量が10％未満であることを意味する。より好ましい態様では、“その（−）異性体を実質的に含まない”という用語は、その組成が（＋）セチリジンの重量が少なくとも99％で（−）セチリジンの重量が１％未満であることを意味する。最も好ましい態様では、ここに用いられている“その（−）立体異性体を実質的に含まない”という用語は、その組成が（＋）セチリジンの重量で99％以上を含むことを意味する。これらの百分率はその組成におけるセチリジンの総量に基づいている。“実質的に光学的に純粋なセチリジンの（＋）異性体”、または“実質的に光学的に純粋な（＋）セチリジン”及び“光学的に純粋なセチリジンの（＋）異性体”および“光学的に純粋な（＋）セチリジン”という用語も同様に、上記の量を意味する。ここに用いられている“季節性及び通季性鼻炎の症状を治療する”という用語は、そのような疾患を治療、軽減、または一時緩和し、その結果、くしゃみ、鼻水、鼻づまり、痒み、結膜炎、咽頭炎、流涙、前頭部頭痛、被刺激性、食欲欠乏、抑欝、不眠症、オイスタヒイ管閉鎖、及びこれに類する症状の軽減を提供することを意味する。ここに用いられている“ヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的蕁麻疹の治療法”という用語は、そのような疾患を治療、軽減、または一時緩和し、その結果喘鳴、呼吸困難、咳、息切れ、呼吸器粘液過分泌、気道炎症、局所皮膚丘疹、紅斑及びこれに類する症状の軽減を提供することを意味する。ここに用いられている“ヒトにおける好酸球増多症、または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはそれが一因である疾患の治療”という用語は、好酸球増多症に関連するそのような疾患を治療、軽減、または一時緩和し、それによって前述の疾患の症状の軽減を提供することを意味する。アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、およびある種の寄生虫疾患に関連する症状、胃腸管及び泌尿器管障害は、好酸球増多症によって引き起こされる、またはそれに起因する疾患である。セチリジンのラセミ混合物の化学合成は、先に引用したアメリカ特許4,525,35 8に記載の方法、またはイギリス出願2,225,320に開示されている改善法によって実施することができる。セチリジンの（＋）異性体は、光学活性分解酸などの従来の手段を用いて、セチリジンのエナンチオマーまたはその前駆体を分解することによって、そのラセミ混合物から得ることができる。例えば、本明細書中に参照により導入されているイギリス出願2,225,321（Cossement et al.）は、酒石酸のエタノール溶液を用いて1-［（4-クロロフェニル）フェニルメチル］ピぺラジン前駆体を分解する方法を開示している。単純な結晶化及びクロマトグラフィー分離法などのその技術分野で知られているその他の標準的な分解法も用いることができるが、これに限定されるわけではない（例えば、E.L.Eliel,Stereochem istry of Carbon Compounds（炭素化合物の立体化学）、McGraw Hill（1962）及び［Wilen and Lochmuller“物質分解表”Journal ofChromatography 113,283-3 02（1975）参照］。さらに、光学的に純粋な（＋）異性体は、酵素的な生物触媒分解によってラセミ混合物から調製することができる。例えばアメリカ特許番号 5,057,427及び5,077,217の、本明細書中に参照により導入されている開示を参照。疾患の急性または慢性的な処置における（＋）セチリジンの予防または治療用量は、治療すべき疾患の重症度及び投与経路によって異なるだろう。用量及びおそらく投与回数もまた、個々の患者の年齢、体重及び反応性によって異なるだろう。一般に、ここに記載した疾患のための（＋）セチリジンの１日の総投与量は単回または分割投与で約1.0mgから約25mgである。好ましい１日の用量範囲は単回または分割投与で約2.0mgから約20mgでなければならず、最も好ましい１日の用量範囲は単回または分割投与で５mgから約10mgである。患者の処置にあたって、療法はおそらく約２mgから約５mgという低い用量から始めるべきで、患者の総合的な反応に応じて10mgまで増加する。さらに、子供及び年齢65歳以上の患者ならびに腎または肝機能障害がある患者にはまず低用量を投与し、個々の反応及び血中濃度に基づいて用量設定することを勧める。幾つかの症例では、その技術分野では明らかなように、これらの範囲を超えた用量を用いる必要があるかも知れない。さらに、臨床医または治療担当医は、個々の患者の反応に関連してどのように、またはいつ中止、補正、または治療終了するかを知るように留意する。“ 季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状を軽減または一時緩和するのに十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量”、“アレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的募麻疹の症状を軽減または一時緩和するには十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量”及び“アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、寄生虫疾患、慢性閉塞性肺疾患、胃腸管及び泌尿器管障害の好酸球増多症から生じる症状を軽減または一時緩和するには十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量”という用語は、上記の投与量及び投与回数スケジュールに含まれる。患者に（＋）セチリジンの有効量を提供するためには、適したいかなる投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮及びこれに類する投与経路を用いてよい。投与剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、パッチ及びこれに類するものである。本発明の製薬学的組成は、活性成分として（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩から成り、また製薬上許容可能な担体、及び随意に他の治療成分を含んでもよい。 “製薬上許容可能な塩”または“その製薬上許容可能な塩”という用語は、無機酸及び塩基、ならびに有機酸及び塩基を含む製薬上許容可能な毒性のない酸または塩基から調製した塩をさす。本発明の化合物は塩基性であるため、無機及び有機酸などの製薬上許容可能な毒性のない酸から塩を調製してもよい。本発明の化合物に適した製薬上許容可能な酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、林檎酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、燐酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸及びこれに類するものである。本発明の組成は、懸濁液、溶液、エリクシル剤、エアロゾル、または固体投与剤形である。澱粉、糖類、微小結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等などの担体は、経口固形製剤（散剤、カプセル剤、及び錠剤）の場合に適しており、経口固形製剤は経口液体製剤より好ましい。最も好ましい経口固形製剤は錠剤である。投与のしやすさから、錠剤及びカプセル剤は最も使いやすい投与剤形であり、この場合製薬学的な固形担体が用いられる。希望するならば、錠剤を標準的な水性または非水性技法によってコーティングしてもよい。上述の通常の投与剤形に加えて、本発明の化合物もまた、アメリカ特許番号： 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及び4,008,719のここに引用として記載されている開示に記載の徐放手段及び投与方法によって投与してもよい。経口投与に適した本発明の製薬学的組成は、それぞれが予め決められた量の活性成分を粉末または顆粒、または非水性溶液、水中油型乳化剤、または油中水型乳化剤として含むカプセル剤、オブラート剤、錠剤、またはエアロゾル噴霧器などの剤形で与えてもよい。そのような組成はいずれの製造法によって調製してもよいが、全ての方法は活性成分を１個以上の必要な成分で構成される担体と結合させる工程を含む。一般に、組成は活性成分を液体担体または細かく砕いた固体担体またはその両方に均一にかつ十分に混合して調製し、必要に応じて製品を望ましい剤形に成型する。例えば、錠剤は場合によっては１個以上の付属成分と共に圧縮または成型して調製してもよい。圧縮錠剤は、適当な機械で粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮して調製する。成型錠は適当な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型して作ってよい。各錠剤は約２mgから約10mgの活性成分を含有することが望ましく、各オブラート剤またはカプセル剤は約２mgから約10mgの活性成分を含有することが望ましい。最も望ましいのは、錠剤、オブラート剤、またはカプセル剤は３つの投与量、すなわち約２mg、約５ mg及び約10mgの経口投与用の（＋）セチリジン塩酸のいずれかを含有することである。本発明をさらに、化合物の調製及び本発明の組成を、その利用法とともに詳細に記述した以下の例を参考にして定義する。変更は、材料及び方法に対するものもいずれも、本発明の目的及び関心から逸脱しなければ、多くの変更を行ってもよいことは、この技術分野では明かである。例例１セチリジンのラセミ体及びエナンチオマーの抗ヒスタミン活性は、Snyder and Snowman（op cit）法に従って、洗浄したモルモット脳及び肺組織膜による受容体結合アッセイで調べる。組織を用いてラセミ体のセチリジンのマイクロモル濃度（IC₅₀）で表される阻害濃度の値を確立し、そのエナンチオマーを用いてトリチウムメピラミンの結合を阻害する。これらの組織を選択することによって、中枢及び末梢のＨ₁受容体結合に関する情報が得られる。次に、Ｈ₁受容体結合の特異性をその他の中枢メディエーターに対する放射リガンド標識受容体での結合と比較してもよい。例２セチリジンの異性体の抗ヒスタミン活性も同様に、Staff［Pharmacological E xperiments on Isolated Preparations（単離標本での薬理実験）、E & S．Livi ngstone Ltd.，Edinburgh（1968）］が記述したin vitroでのモルモット回腸標本で調べる。例３セチリジン異性体の活性は同様に、Campoli-Richards et al．［Drugs 40,762 -781（1990）］及びWardell et al．［J.Pharm.Exp.Ther.167-184（1974）］の方法に従って単離したモルモット気管支平滑筋標本で調べる。これらの標本は、in vivoでのヒスタミン誘発障害の抑制に適したモデルにおいて、ヒスタミン誘発収縮に対して競合的拮抗を示す。次に主たる抗ヒスタミン活性を、同じ組織においてセチリジンの相対的な抗コリン活性（“副作用”）と比較する。抗コリン活性は組織にコリン作動薬を与えることによって評価する。例４バラバラにした心室心筋細胞を単離したネコ心臓から従来の方法で得る。桿状のバラバラの細胞をHEPES緩衝液で維持し、吸引ピペットを用いて“パッチクランプ”を行う。パッチクランプL/M-PEC ７増幅器を用いて電流のトレーシングを記録し、記録電極にはアスパラギン酸カリウムを満たす。電圧クランプパルス及びデータ獲得は、Sperry PC/ITコンピューターでパッチクランプソフトウェアを作動させて制御する。以下の薬剤の各試験濃度について、少なくとも４個の細胞を調べる：ラセミ体セチリジン、（＋）セチリジン、（−）セチリジン及びキニジン（対照化合物として）。経口製剤カプセル剤：（＋）セチリジン、乳糖及びコーンスターチは均一になるまで混ぜ、次にこの粉末にステアリン酸マグネシウムを混ぜ、これを篩いにかけて従来の装置を用いて適当な大きさの２つの硬ゼラチンカプセルの中に入れる。他の用量は、充填重量を変えて、必要であればこれに合わせてカプセルサイズを変化させて調製してもよい。経口製剤錠剤：（＋）セチリジンを均一な混合物が得られるまで乳糖と混ぜる。コーンスターチの少量を水と混ぜて、コーンスターチペーストを作る。次にこれを、均一な湿った塊ができるまで均一な混合物と混ぜる。得られた湿った塊に残りのコーンスターチを加えて均一な顆粒が得られるまで混合する。次に顆粒を1/4インチのステンレススチールスクリーンを用いて適当な製粉器を通して選別する。製粉した顆粒は、望ましい水分含量が得られるまで、これを適当な乾燥器で乾燥させる。次に乾燥した顆粒を適当な製粉器を通して製粉し、ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、得られた混合物を望ましい形、厚さ、硬さ、及び崩壊の錠剤に圧縮する。活性成分と賦形剤または錠剤の最終重量との比を変えて、別の強度の錠剤を調製してもよい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年４月２１日【補正内容】請求の範囲１．ヒトにおける季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の治療方法であって、同時にラセミ体のセチリジンに起因する望ましからぬ副作用を減少または消失させる方法において、そのような症状軽減療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない治療有効量の（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含んで成る上記方法。２．ヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的蕁麻疹の治療方法であって、同時にラセミ体のセチリジンに関連する望ましからぬ副作用を減少または消失させる方法において、そのような症状軽減療法を必要とするヒトに、（ −）立体異性体を実質的に含まない治療有効量の（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含んで成る上記方法。３．ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはそれに起因する疾患を治療する方法であって、同時にラセミ体のセチリジンに起因する望ましからぬ副作用を減少または消失させる方法において、好酸球増多症療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない治療有効量の（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含んで成る上記方法。４．当該疾患をアレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、寄生虫疾患、アレルギー性喘息の明確な証拠がない慢性閉塞性肺疾患、胃腸管疾患及び泌尿器疾患からなるグループから選択する請求項３に記載の方法。５．（＋）セチリジンを静脈内注入、経皮投与、または錠剤またはカプセル剤として経口投与する請求項１から４のいずれかに記載の方法。６．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の投与量が、１日当たり約１mgから約25mgである請求項１から４のいずれかに記載の方法。７．投与量が１日当たり約５mgから約10mgである請求項６に記載の方法。８．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量が、セチリジンの総重量のおよそ90重量％より多い請求項１から４のいずれかに記載の方法。９．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項１から４のいずれかに記載の方法。 10．治療有効量の（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項１から４のいずれかに記載の方法。 11．ヒトにおける季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の治療用で、しかも同時にラセミ体のセチリジンに関連する望ましからぬ副作用を減少または消失させる薬剤の製造のための、（−）セチリジンを実質的に含まない（＋）セチリジンの使用。 12．ヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的蕁麻疹の治療用で、しかも同時にラセミ体のセチリジンに関連する望ましからぬ副作用を減少または消失させる薬剤の製造のための、（−）セチリジンを実質的に含まない（＋）セチリジンの使用。 13．ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはこれに起因する疾患の治療用で、しかも同時にラセミ体のセチリジンに関連する望ましからぬ副作用を減少または消失させる薬剤の製造のための、（ −）セチリジンを実質的に含まない（＋）セチリジンの使用。 14．当該疾患をアレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、寄生虫疾患、アレルギー性喘息の明確な証拠がない慢性閉塞性肺疾患、胃腸管疾患及び泌尿器疾患からなるグループから選択する請求項13に記載の使用法。 15．（＋）セチリジンを静脈内注入、経皮投与、または錠剤またはカプセル剤として経口投与する請求項11から14のいずれかに記載の使用。 16．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の投与量が、１日当たり約１mgから約25mgである請求項11から14のいずれかに記載の使用。 17．投与量が１日当たり約５mgから約10mgである請求項16に記載の使用法。 18．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量が、セチリジンの総重量のおよそ90重量％より多い請求項11から14のいずれかに記載の使用。 19．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項11から14のいずれかに記載の使用。 20．薬剤が治療有効量の（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩に加えて製薬上許容可能な担体を含む請求項11から14のいずれかに記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ

Claims

【特許請求の範囲】１．季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の軽減療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩の当該アレルギー性鼻炎を軽減または一時緩和するのに十分な量を投与することを含んで成るヒトにおける季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の治療法。２．季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状の軽減療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を、当該アレルギー性鼻炎を軽減または一時緩和するのに十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量で投与することを含んで成る、ラセミ体のセチリジンに関連する副作用の同時発生を防ぎながらヒトにおける季節性及び通季性アレルギー性鼻炎の症状を治療する方法。３．（＋）セチリジンを静脈内注入、経皮輸送、または錠剤またはカブセル剤として経口投与する請求項２に記載の方法。４．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の投与量が、１日当たり約１mgから約25mgである請求項３に記載の方法。５．投与量が１日当たり約２mgから約20mgである請求項４に記載の方法。６．投与量が１日当たり約５mgから約10mgである請求項５に記載の方法。７．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量がセチリジンの総重量のおよそ90重量％より多い請求項２に記載の方法。８．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）当該セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項２に記載の方法。９．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項２に記載の方法。 10．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、当該鼻炎を軽減するのに十分な量で含む鼻炎療法を必要とするヒトの治療のための抗鼻炎薬剤組成物。 11．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量を、当該鼻炎を軽減するには十分であるが、ラセミ体のセチリジンの投与に関連する副作用を引き起こすには不十分な量で含む、鼻炎療法を必要とするヒトの治療のための抗鼻炎薬剤組成物。 12．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項11に記載の組成物。 13．当該組成物を経口投与用に応用する請求項11に記載の組成物。 14．非経口投与に応用する請求項11に記載の組成物。 15．筋肉内投与に応用する請求項14に記載の組成物。 16．経皮投与に応用する請求項11に記載の組成物。 17．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項９に記載の組成物。 18．療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、アレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的尊麻疹の症状を軽減するのに十分な量で投与することを含んで成るヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的尊麻疹の治療法。 19．療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、アレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的尊麻疹の症状を軽減するのに十分であるが、当該副作用を引き起こすには不十分な量で投与することを含んで成る、ラセミ体のセチリジンに関連する副作用の同時発生を避けながら、ヒトにおけるアレルギー性喘息及び慢性ならびに物理的尊麻疹を治療する方法。 20．（十）セチリジンを静脈内注入、経皮投与、または錠剤またはカプセル剤として経口投与する請求項19に記載の方法。 21．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量が、１日当たり約１ mgから約25mgである請求項20に記載の方法。 22．投与量が１日当たり約２mgから約20mgである請求項21に記載の方法。 23．投与量が１日当たり約５mgから約10mgである請求項22に記載の方法。 24．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量が、セチリジンの総重量のおよそ90％重量％より多い請求項19に記載の方法。 25．（−）立体異性体を実質的に含まない一定量の当該（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項19に記載の方法。 26．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項19に記載の方法。 27．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、当該アレルギーまたは蕁麻疹を軽減するのに十分な量で含むアレルギー療法または尊麻疹療法を必要とするヒトの治療のための抗喘息または抗蕁麻疹薬剤組成物。 28．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、当該アレルギーまたは蕁麻疹を軽減するのに十分であるが、ラセミ体のセチリジンの投与に関連する副作用を引き起こすには不十分な量で含むアレルギー療法または蕁麻疹療法を必要とするヒトの治療のための抗喘息または抗蕁麻疹薬剤組成物。 29．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項28に記載の組成物。 30．当該組成が経口投与に応用される請求項28に記載の組成物。 31．非経口投与に応用される請求項28に記載の組成物。 32．筋肉内投与に応用される請求項31に記載の組成物。 33．経皮投与に応用される請求項28に記載の組成物。 34．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項28に記載の組成物。 35．好酸球増多症療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を、当該好酸球増多症または好酸球機能の増強を軽減するのに十分な量で投与することを含んで成る、ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはそれに起因する疾患の治療法。 36．好酸球増多症療法を必要とするヒトに、（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジン、またはその製薬上許容可能な塩を、当該好酸球増多症または好酸球機能の増強を軽減するのに十分であるが、当該副作用を引き起こすには不十分な量で投与することを含んで成り、ラセミ体のセチリジンに関連する副作用の同時発生を防ぎながら、ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはそれに起因する疾患の治療法。 37．当該疾患が、アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、寄生虫疾患、アレルギー性喘息の明白な証拠がない慢性閉塞性肺疾患、胃腸管疾患及び泌尿器疾患から成るグループから選択される請求項36に記載の方法。 38．（＋）セチリジンを静脈内注入、経皮輸送、または錠剤またはカプセル剤として経口投与する請求項36に記載の方法。 39．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量が、１日当たり約１ mgから約25mgである請求項38に記載の方法。 40．投与量が１日当たり約２mgから約20mgである請求項39に記載の方法。 41．投与量が１日当たり約５mgから約10mgである請求項40に記載の方法。 42．（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩の量がセチリジンの総重量のおよそ90重量％より多い請求項36に記載の方法。 43．（−）立体異性体を実質的に含まない当該（＋）セチリジンまたはその製薬的に許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項36に記載の方法。 44．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項36に記載の方法。 45．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、当該疾患を軽減するのに十分な量で含む、ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはこれに起因する疾患の治療のための薬剤組成物。 46．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を、当該疾患を軽減するのに十分であるが、ラセミ体のセチリジンの投与に関連する副作用を引き起こすには不十分な量で含む、ヒトにおける好酸球増多症または好酸球機能の増強によって引き起こされる、またはこれに起因する疾患の治療のための組成物。 47．当該疾患を、アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、寄生虫疾患、アレルギー性喘息の明白な証拠がない慢性閉塞性肺疾患、胃腸管疾患及び泌尿器疾患から成るグループから選択する請求項46に記載の組成物。 48．（＋）セチリジンを塩酸塩として投与する請求項46に記載の組成物。 49．当該組成が経口投与に応用される請求項46に記載の組成物。 50．非経口投与に応用される請求項46に記載の組成物。 51．筋肉内投与に応用される請求項50に記載の組成物。 52．経皮投与に応用される請求項46に記載の組成物。 53．（−）立体異性体を実質的に含まない（＋）セチリジンまたはその製薬上許容可能な塩を製薬上許容可能な担体と共に投与する請求項46に記載の組成物。