EP1430052A2 - SUBSTITUIERTE IMIDAZO 1, 2−A −5&comm a; 6, 7, 8− TETRAHYDROPYRIDIN−8−ONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON IMIDAZO 1, 2−A PY RIDINEN - Google Patents

SUBSTITUIERTE IMIDAZO 1, 2−A −5&comm a; 6, 7, 8− TETRAHYDROPYRIDIN−8−ONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON IMIDAZO 1, 2−A PY RIDINEN

Info

Publication number
EP1430052A2
EP1430052A2 EP02776963A EP02776963A EP1430052A2 EP 1430052 A2 EP1430052 A2 EP 1430052A2 EP 02776963 A EP02776963 A EP 02776963A EP 02776963 A EP02776963 A EP 02776963A EP 1430052 A2 EP1430052 A2 EP 1430052A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
imidazo
group
amino
tetrahydropyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02776963A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hagen Weigl
Klaus Ebel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1430052A2 publication Critical patent/EP1430052A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-ones, processes for their preparation and their use for the preparation of imidazo [1,2-a] pyridines.
  • Imidazo [1,2-a] pyridines represent an economically extremely interesting class of compounds in the field of pharmaceuticals, crop protection agents and cosmetics.
  • Imidazo [1,2-a] pyridines are mainly used for the prevention and treatment of various diseases, such as gastrointestinal diseases, cancer or diseases of the central nervous system.
  • diseases such as gastrointestinal diseases, cancer or diseases of the central nervous system.
  • the preparation and use of such compounds is described.
  • gastrointestinal diseases such as gastric ulcers (Kaminski JJ et al.
  • Solimidine® (Zolimidine ® also Zoliridine ®; 2 [4-methyl sulfonyDphenyl] imidazo [1,2-a] pyridine) to call.
  • kardiotoni- ULTRASONIC drug is also of the cAMP phosphodiesterase inhibitor oprinone® to call (Olprinone ®, 1,2-dihydro-5-imidazo [1, 2-a] - pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxo-3 -pyridine carbonitrile).
  • Imidazo [1, 2-a] pyridines are also used in non-benzodiazepine hypnotics such as zolpidem (N, N, 6-trimethyl-2-p-tolyl-imidazo [1,2a] -pyridine-3-acetamide).
  • zolpidem N, N, 6-trimethyl-2-p-tolyl-imidazo [1,2a] -pyridine-3-acetamide.
  • curare mimetic is further Fazadinium- bromide to give (Fazadon ®; 1, l'-azobis [3-methyl-2-phenyl-imidazo [1,2-a] pyridiniumdibromid).
  • Alpidem® is also known as an anxiolytic (Ananxyl®, 6-chloro-2- (4-chlorophenyl) - N, N-dipropyl-imidazo [1,2-a] yridine-3-acetamide).
  • Minodronic Acid (YM-529) is evaluated in clinical studies (1-hydroxy-2-imidazo [1, 2-a] pyridin-3-ylethylidene bisphosphonic acid).
  • imidazo [1, 2a] pyridines are in clinical trials as promising bradikinin (BK) B2 receptor antagonists (8- [[3- (N-acylglycl-N-methylamino) -2, 6-dichlorobenzyl] oxy] 3- halo-2-methylimidazo- [1, 2-a] pyridines; Abe Y et al. (1998) J Med Chem 41: 564-578).
  • imidazo [1,2a] pyridines also go into nucleoside analogues which are used as antiviral therapeutics or in cancer therapy (chemotherapy) (Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39: 8191-8194).
  • interleukin-6 inhibitors for example 2,3,7,8-tetrahydro-4-aryl-1H-cyclopent [e] imidazo [1,2-a] - pyridine-5 (6H) - on; Tagat J et al. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (18): 2143-2146).
  • Imidazo [1,2-a] pyridines are used in cosmetics, for example, as coupling components in oxidative hair colorants (EP 0 930 062).
  • Imidazo [1,2-a] pyridines are also interesting building blocks in crop protection products.
  • Herbicides such as sulfosulfuron ® (Maverick ®, 1- (2-ethylsulphonyl-imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4,6-demethoxypyrimidin-2-yl) -harnstof) or imazosulfuron ® (Takeoff ® , 1- (2-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) urea) include this grouping.
  • WO 98/42707 outlines the preparation of pharmaceuticals based on imidazo- [1,2a] -tetrahydropyridin-8-ones in the context of a hypothetical synthesis process (p. 16 / scheme 8). However, the application does not contain any technical teaching on how these connections are technically accessible.
  • the task was to provide new starting materials and processes for the preparation of imidazo [1,2a] pyridines.
  • a first object of the invention relates to processes for the preparation of imidazo- [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-ones, characterized in that
  • the reaction can take place thermally at temperatures above 100 ° C., preferably at temperatures from 100 to 300 ° C., particularly preferably at temperatures from 150 to 250 ° C., very particularly preferably at temperatures from 190 to 220 ° C.
  • the reaction can be carried out without any additional activation or else by activation by adding bases, acids or catalysts.
  • the activation is preferably base-catalyzed.
  • Preferred bases are potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, DBU (1,5-diaza-bicyclo [5.4.0] undecylene-5), trialkylamines, LDA (lithium diisopropyl amide) and Hunig base (diisopropylethylamine).
  • the reaction of the imidazoles can be carried out with equimolar amounts of butyrolactone or an excess of one of the two starting materials - imidazole or ⁇ -butyrolactone.
  • the excess can be at least 20 mol%, preferably at least 50 mol%, particularly preferably at least 100 mol%, very particularly preferably at least 500 mol%.
  • the preferred range of excess is between 300 mol% and 500 mol%.
  • the reaction is preferably carried out with an excess of ⁇ -butyrolactone, which simultaneously serves as a solvent and for trapping the water of reaction.
  • the excess ⁇ -butyrolactone can possibly be partially or completely distilled off together with the water of reaction formed during or after the reaction.
  • the isolated yield can be increased if part of the butyrolactone is distilled off during or after the reaction.
  • solvents such as, for example, toluene or xylene
  • toluene or xylene can be added to the reaction mixture, which, for example in the function of a tractor, promote the removal of the water of reaction.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure.
  • the pressure can be kept constant during the reaction or else can be modulated, for example for the purpose of distilling off a solvent.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • the response time depends on the speed of implementation. For example, it can be approximately 12 hours.
  • imidazo- [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one can then be precipitated, for example, by cooling the batch and separated by solid / liquid separation (“suction”).
  • the invention 6 7 relates to methods for the preparation of imidazo [1,2-a] -5, 8-tetrahydro- pyridin-8-ones of the formula Ia or Ib, "characterized in that
  • Suitable substituents on the imidazole and / or butyrolactone which are used in the process according to the invention are preferably those which meet the conditions of the invention
  • Educts are preferably used which decompose under the reaction conditions by a maximum of 50%, preferably a maximum of 20%, particularly preferably a maximum of 10%.
  • the starting materials or individual substituents thereof used in the process according to the invention can be derivatized for the period of the reaction in the manner familiar to those skilled in the art or modified by known protective groups in order to improve the stability of the compounds under the conditions of the process according to the invention to increase.
  • Preferred derivatization or modification methods are oxidation, reduction, 0-, S- or N-alkylation or acylation, such as esterification, etherification or acetal formation.
  • hydroxyl groups can be protected by introducing protective groups such as trityl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyloxycarbonyl (BOC), THP ether or benzyl groups.
  • Carbonyl groups can be protected by acetal formation.
  • Thiols as thioesters or thioethers; Amines as carbamates, " amides or benzylamines.
  • the invention further relates to substituted imidazo- [1,2a] - 5,6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one described by the general formula Ia or Ib or salts thereof with the proviso that
  • Rl, R2 and all radicals R3 do not simultaneously represent hydrogen, or
  • R1, R2 or each R3 can in each case and independently of one another be selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, isocyano, thiocyano, amino, nitroso, nitro, carbonyl, alkylcarbonyl, sulfonate, alkylsulfonyl, sulfonamide, Sulfonylurea, carboxyl, alkylcarboxyl, substituted or unsubstituted, branched or unbranched or cyclic alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl.
  • R 1, R 2 or each R 3 are in each case selected independently and independently of one another from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, thiocyanato, branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl, ' C 2 -C 6 -Alkenyl, C -C 6 -alkynyl, C 3 -C -cycloalkyl, C 3 -C 6 -alkadienyl, hydroxy-Ci-Cg-alkyl, halo -CC-C 6 alkyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl-oxy, C -C 6 -alkynyloxy, Ci-Cg-alkyl-oxy-Ci-Cg-alkyl, Ci-C ⁇ -alkyl-oxy-C 2 -C 6 -alkenyl, C ⁇ -C 6 - Alkyl-oxy-C 2 -C 6
  • R1 and R2 can preferably also form a ring system together, so that a bicyclic imidazole is used and a tricyclic imidazo- [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one is obtained.
  • one of the starting materials used contains a chirality center
  • one of the two enantiomers is preferably used in the reaction.
  • the halogen is fluorine
  • b) -C 6 alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methyl-propyl, 2nd -Methyl-propyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-hexyl and iso-hexyl. Most preferred are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl.
  • C 2 -C 6 alkenyl is selected from the group consisting of ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, n-1- (or 2 or 3) -butenyl, iso-butenyl, nl- (or 2 or 3 or 4) pentenyl, iso-pentenyl, n-1- (or 2 or 3 or 3 or 5) -hexenyl and iso-hexenyl. Most preferred are ethenyl, 1-propenyl and 2-propenyl.
  • C 3 -C 6 alkadienyl is selected from the group consisting of 1,2-propadienyl, n-butadien-1, 3-yl, n-butadien-l, 2-yl, n-butadiene-2,3 -yl, iso-butadienyl, n-pentadienyl, iso-pentadienyl, n-hexadienyl and iso-hexadienyl. Most preferred are 1,2-propadienyl and n-butadien-1,3-yl.
  • C -C 6 -alkynyl is selected from the group consisting of ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, n-butyn-1-yl, n-butyn-2-yl, n-butyn-3-yl, l -Methyl-propin-2-yl, n-pentyn-1-yl, isopentinyl, n-hexynyl, iso-hexynyl Most preferred are ethynyl, 1-propynyl and 2-propynyl.
  • C 3 -C -cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl.
  • R1 and R2 can preferably also form a ring system together, so that a bicyclic imidazole is used and a tricyclic imidazo- [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one is obtained.
  • R1 and R2 preferably form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexyl ring system.
  • Halo-C ⁇ -Cg-alkyl is selected from the group consisting of halomethyl, haloethyl, n-halopropyl, iso-halopropyl, n-halobutyl, tert-halobutyl, halo-1-methyl-propyl, halo-2-methyl- propyl, n-halopentyl, iso-halopentyl, n-halohexyl and iso-halohexyl.
  • Halomethyl, haloethyl, n-halopropyl and iso-halopropyl are most preferred.
  • the halogen is preferably fluorine. Most preferred is trifluoromethyl.
  • Hydroxy-Ci-C ß- alkyl is selected from the group consisting of hydroxymethyl, hydroxyethyl, n-hydroxypropyl, iso-hydroxypropyl, n-hydroxybutyl, tert-hydroxybutyl, hydroxy-1-methyl-propyl, hydroxy-2-methyl -propyl, n-hydroxypentyl, iso-hydroxypentyl, n-hydroxyhexyl and iso-hydroxyhexyl. Most preferred are hydroxymethyl, hydroxyethyl, n-hydroxypropyl and iso-hydroxypropyl.
  • Ci-Cg-alkoxy is selected from the group consisting of
  • CC 6 _alkenyloxy is selected from the group consisting of ethenoxy, n-propenyloxy, isopropenyloxy, n-butenyloxy and sekiButenyloxy.
  • C 2 -Cg_alkynyloxy is selected from the group consisting of ethynyloxy, n-propynyloxy, isopropynyloxy, n-butynyloxy and sec-butynyloxy.
  • C ⁇ -Cg_Alkyl-oxy-C ⁇ -C 6 alkyl is selected from the group consisting of methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, methyloxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl and propoxypropyl.
  • m) -C-C 5 _Alkyl-oxy-C-Cg-alkenyl is selected from the group consisting of methyloxyethenyl, ethoxyethenyl, propoxy-ethenyl, methoxypropenyl, ethoxypropenyl and propoxypropenyl.
  • n) -C 6 -Alkyloxy-CC 6 -alkynyl is selected from the group consisting of methyloxyethynyl, ethoxyethynyl, propoxyethynyl, methoxypropynyl, ethoxypropynyl and propoxypropynyl.
  • C -C 6 alkenyloxy-C ⁇ -Cg-alkyl is selected from the group consisting of ethenoxymethyl, propenoxymethyl, ethenoxyethyl, propenoxyethyl, ethenoxypropyl and propenoxypropyl.
  • C ⁇ -Cg_Alkyl-oxy-C 2 -C 6 alkynyl is selected from the
  • Cyano-Ci-Cg-alkyl is selected from the group consisting of cyanomethyl (acetonitrile), cyanoethyl, n-cyanopropyl, iso- cyanopropyl, n-cyanobutyl, tert-cyanobutyl, cyano-1-methyl-propyl, cyano-2 -methyl-propyl, n-cyanopentyl, iso-cyano-pentyl, n-cyanohexyl and iso-cyanohexyl. Most preferred are cyanomethyl (acetonitrile), cyanoethyl, n-cyanopropyl and iso-cyanopropyl.
  • Isocyano-Ci-Cg-alkyl is selected from the group consisting of isocyanomethyl, isocyanoethyl, n-isocyanopropyl, iso-isocyanopropyl, n-isocyanobutyl, tert-isocyanobutyl, iso-cyano-1-methyl-propyl, isocyano-2- methyl-propyl, n-isocyano-pentyl, iso-isocyanopentyl, n-isocyanohexyl, iso-isocyano-hexyl. Most preferred are isocyanomethyl, isocyanoethyl, n-isocyanopropyl and iso-isocyanopropyl.
  • amino-Ci-Cg-alkyl is selected from the group consisting of aminomethyl, aminoethyl, n-aminopropyl, iso-aminopropyl, n-aminobutyl, tert-aminobutyl, amino-1-methyl-propyl, amino-2-methyl propyl, n-aminopentyl, iso-aminopentyl, n-aminohexyl, iso-aminohexyl. Most preferred are aminomethyl, aminoethyl, n-aminopropyl and iso-aminopropyl.
  • Amino-CC 6 -alkynyl is selected from the group consisting of aminoethynyl, 1-amino-1-propynyl, l-amino-2-propynyl, n-1-amino-butyn-l-yl, nl-amino-butyne -2-yl, n-1-amino-butyn-3-yl, l-amino-3-methyl-propyn-1-yl, n-1-amino-pentynyl, n-1-amino-hexynyl. Most preferred are aminoethynyl, 1-amino-l-propynyl and l-amino-2-propynyl.
  • C ⁇ -Cg_Alkylcarboxyl is selected from the group consisting of methylcarboxyl, ethylcarboxyl and propylcarboxyl.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, imidazole and piperidine.
  • Ci-Cg-alkylsulfonyl is selected from the group consisting of methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, (1-methyl-propyl) sulfon , 2-methyl-propylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and iso-hexylsulfonyl. Most preferred are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and iso-propylsulfonyl.
  • the alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec -Butyl, tert-butyl, 1-methyl-propyl, 2-methyl-propyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and iso-hexyl, particularly preferably from the group consisting of methyl, ethyl, n- Propyl and isopropyl.
  • Both substituents are very particularly preferably identical with regard to the disubstituted N, N- (C ⁇ -C-alkyl) sulfonamides.
  • y) sulfonylurea can be substituted or unsubstituted, preferably substituted.
  • the substitution can include substituted or unsubstituted alkyls or aryls or heteroaryls.
  • L-Sulfonyl-3 (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) urea is very particularly preferred.
  • Aryl is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted benzyl, substituted and unsubstituted naphthyl, very particularly preferred are phenyl, tolyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl and 2-anthryl ,
  • Heteroaryl is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted aromatic heterocycle, substituted and unsubstituted aromatic or partially aromatic heterobicyclic, the heterocycles being 5 or 6-membered rings and up to 3 heteroatoms selected from the group N, 0, S can contain.
  • the process according to the invention is carried out starting from imidazoles which each have a substitution different from hydrogen in position * 4 and position 5.
  • the process according to the invention is carried out starting from imidazoles, each of which has an identical substitution different from hydrogen in position 4 and position 5.
  • This embodiment is particularly advantageous since only one product is formed and the compounds of the general formulas Ia and Ib correspond. Since the yields on the desired product are particularly good here, this embodiment can be realized in an economically particularly advantageous manner.
  • the substituted imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-ones according to the invention preferably comprise those which each have a substitution different from hydrogen in position 2 and position 3. These substitutions in positions 2 and 3 which are different from hydrogen are very particularly preferably identical.
  • R3 H
  • ⁇ -Butyrolactone and 4,5-dimethylimidazole or derivatives or modifications of the aforementioned are used.
  • 2, 3-Dimethyl-imidazo [1, 2-a] - 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one is formed.
  • ⁇ -Butyrolactone and f4-methylimidazole (or alternatively 5-methylimidazole) are used.
  • ⁇ -Butyrolactone and 4-acetonitrile-5-methylimidazole or 5-acetonitrile-4-methylimidazole or derivatives or modifications of the aforementioned are used.
  • R3 methyl in position 6 of the ImidazopyrimidonsySterns "or ß-position of the ⁇ -butyrolactone, are used
  • R2 4-methylphenyl
  • R N, N-dimethylacetamide.
  • R2 chlorine
  • Rl sulfonyl-3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) urea).
  • ⁇ -Butyrolactone and: (4-ethylsulfonylimidazol-5-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxy-pyrimidin-2-yl) -urea or (5-ethylsulfonylimidazol-4-yl-sulfonyl) -3 are used - (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) urea or derivatives, precursors or modifications of the aforementioned.
  • the sulfonylurea side chain is preferably built up only after the reaction of imidazole and ⁇ -butyrolactone.
  • 1- (2-Ethylsulfonyl-imidazo- [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one-3-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2) is formed -yl) urea and l- (3-ethylsulfonylimidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one-2-ylsulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) urea, where 1- (2-ethylsulfonylimidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyr
  • the amino function can be protected in the form of an amide.
  • the hydroxy function can be protected in the form of an ester.
  • the amino function can be in the form of an amide
  • the carbonyl function can be protected in the form of an acetal 0.
  • imidazoT-4-acetate available, for example, from SIGMA-ALDRICH
  • esters of this compound can also be used, which are reductively converted to formyl after the reaction - if appropriate after saponification.
  • R2 H. 5-formylimidazole or 4-formylimidazole and ⁇ -methyl- ⁇ -butyrolactone or derivatives or modifications of the aforementioned are used.
  • the carbonyl function can be protected in the form of an acetal.
  • R3 H
  • R3 H
  • 4,5- (N, N-diethylamino) carbonylimidazole and ⁇ -butyro-lactone or derivatives or modifications of the aforementioned are used.
  • 2, 3- (N, N-diethylamino) carbonyl-imidazo [1,2-a] - 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one is formed.
  • Derivatives and modifications in relation to the above-mentioned starting materials for the production of the preferred imidazo [1,2-a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one means, for example, such chemical changes that increase the stability of the starting materials under the reaction conditions grant the inventive method.
  • a carbonyl or formyl group can be protected in the form of an acetal.
  • Substituted ⁇ -butyrolactones are accessible in the manner familiar to the person skilled in the art, inter alia from substituted 1,4-butanediols or substituted tetrahydrofurans. Common synthetic processes are described, among others, in Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry” Volume 6/2 Oxygen Compounds I Part 2; Author H. Kröper; Pp. 571ff, 1963. Substituted ⁇ -butyrolactones can be obtained, for example, from tetrahydrofurans or substituted ⁇ -halogenated butyric acid derivatives, such as 4-bromobutyric acid.
  • ⁇ -butyrolactones or ⁇ -butyrolactones derived or derivatized from these by synthetic steps known to the person skilled in the art can be used, which (for the games can be purchased commercially from SIGMA-ALDRICH or FLUKA):
  • Pantolactone (2-hydroxy-3, 3-dimethyl- ⁇ -butyrolactone) ⁇ -acetyl- ⁇ -methyl- ⁇ -butyrolactone ⁇ -phenyl- ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -butyrolactone ⁇ -benzylidene- ⁇ -butyrolactone ⁇ ⁇
  • Another object of the invention relates to the use of the imidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-ones of the formula Ia or Ib according to the invention for the preparation of imidazo [1, 2a] pyridines, preferably according to the general formula IV, and of compounds of the general formula V and their preliminary or intermediate stages.
  • A is 0 or NH
  • R4 is substituted or unsubstituted, branched or unbranched -C-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C-Cg-alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -Cg-alkadienyl, halo-C ⁇ -C 6 -alkyl,
  • R5a and R5b is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, -CC 6 alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkylcarbonyloxy. R5a and R5b together can also be oxygen (oxo group), and
  • R6a and R6b is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkylcarbonyloxy, wherein at least one of the radicals R6a or R6b is hydrogen is.
  • R6a and R6b together can also be oxygen (oxo group)
  • R7 is hydrogen, halogen, Ci-Cg-alkyl, C ⁇ -Cg-alkoxy,
  • R8 is hydrogen, halogen, Ci-Cg-alkyl, C ⁇ -Cg_alkoxy or salts thereof.
  • 5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one can be formed by reaction with alkyl or arylamines to form the base of the ship.
  • the amine is preferably used in excess and the reaction is carried out under acidic catalysis, for example with p-toluenesulfonic acid (as described, for example, in: Organikum, Deutscher Verlag dermaschineen (1990), Chapter 7.1.1).
  • the Schiff's bases (enamines) obtained can then be converted to substituted 8-amino-imidazo [1,2a] pyridines according to Reaction Scheme A (II) by oxidative aromatization.
  • imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one can be converted to ' imidazo [1,2a] pyridines by reaction with ammonia and subsequent oxidative aromatization, and the preferred compounds by reaction, for example obtained with haloalkylene or arylene (Scheme A (I)).
  • 8-Hydroxy-imidazo [1, 2a] pyridines are directly accessible through oxidative aromatization.
  • Oxidative aromatization can be achieved, for example, by reaction with 2,3-dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinone (DDQ) in the manner familiar to the person skilled in the art (review article: Walker D. et al. (1967) Chem. Rev. 67: 153-195 ). Bromination and subsequent HBr cleavage can be used as a further flavoring variant.
  • DDQ 2,3-dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinone
  • reaction scheme A (I) or B The reactions of 8-hydroxy-imidazo [1,2a] pyridines or 8-amino-imidazo [1,2a] pyridines according to reaction scheme A (I) or B are carried out using hydroxy- or haloalkylene or -arylene - optionally after in situ Derivatization or activation - is described for example in US 6,124,313, EP 0 033 094, EP 0 308 917 or EP 0 268 989.
  • 2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetra-hydropyridin-8-one can be reacted with alkyl or aryl halides, preferably alkyl or aryl bromides, and then aromatized by oxidation to 2, 3-dimethyl-8-alkyl / aryloxy-imidazo- [1, 2-a] pyridines.
  • 2-methyl-3-acetonitrile-imidazo [1,2-a] pyridin-8-one can be converted into 2-methyl-8- (phenylmethoxy) imidazo [1,2-a] by reaction with bromomethylbenzene and subsequent aromatization by oxidation.
  • - Pyridine-3-acetonitrile are implemented.
  • the compound is known under the name SCH-28080 and acts as an inhibitor of gastric H +, K + -ATPase.
  • N, N, 6-trimethyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] -5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one-3-acetamide can be reduced by reducing the oxo Group and subsequent elimination and aromatization to N, N, 6-trimethyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3-acetamide.
  • the compound is commercially available under the name Zolpidem (Arabia ® ) as a non-benzodiazepine benzodiazepine agonist.
  • 3-Amino-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one can be converted to 3-amino-2-methyl- by reaction with, for example, phenylmethylbromide and subsequent aromatization by oxidation.
  • 8— (phenylmethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine can be reacted.
  • a reaction with 2-phenylethylmagnesium bromide leads to 3-amino-2-methyl-8- (2-phenylethyl) imidazo [1,2-a] pyridine after subsequent elimination of the hydroxy group and aromatization.
  • 3-formylimidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one can be converted to 3-formyl-8-methylimidazo [1,2.
  • methylmagnesium bromide followed by aromatization with elimination of the hydroxy group -a] pyridine are implemented.
  • This compound is suitable as an intermediate for the production of C-nucleoside analogs (as described in Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39: 8191-8194).
  • 3-Formyl-7-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahyropyridin-8-one can be reduced to 3-formyl-7-methyl after reduction of the keto group and subsequent aromatization with elimination of the hydroxy group -imidazo- [1, 2-a] pyridine are implemented.
  • This compound is suitable as an intermediate for the production of C-nucleoside analogs (as described in Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39: 8191-8194).
  • Preferred compounds of the general formula V are mentioned in 5 WO 98/42707.
  • the compounds according to the invention 3-formyl-2-methylimidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one, 3-hydroxymethyl-2-methylimidazo [1, 2-a] -5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one or 2,3-dimethyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one according to reaction scheme C. be converted to one of the following 0 connections: ⁇ ⁇
  • the formyl group is preferably used as acetal in a protected manner.
  • the two isomeric reaction products were isolated by bulb tube distillation of the bottom at 180 ° C. and 0.4 mbar. 4.5 g (0.03 mol; 20% of the theoretical maximum yield) of 2-methylimidazo [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one and 3-methylimidazo [1,2a ] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one in the ratio of approx. 1: 1 (according to NMR) as a light oil 5 .

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Imidazo-[1m 2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one durch Umsetzung von gamma-Butyrolactonen mit Imidazolen, neue Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2-a]pyridinen.

Description

Substituierte Imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zur ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo [1,2-a] pyridinen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substituierte Imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8- tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zur ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo [1,2-a] pyridinen.
Imidazo [1,2-a] pyridine stellen eine wirtschaftlich außerordentlich interessante Klasse von Verbindungen im Bereich der Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel und der Kosmetik dar.
Imidazo [1,2-a] pyridine finden vor allem ihre Anwendung zur Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie beispielsweise gastrointestinaler Erkrankungen, Krebs oder Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Herstellung und Verwendung derartiger Verbindungen ist beschrieben. Zum Beispiel zur Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen wie Magengeschwüren (Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046; DE 28 20 938, WO 98/54188, WO 98/37080, DE 19602853, EP 0 308 917, EP 0 268 989, US 6,124,313, US 6,096,758, US 6,132,768, WO 96/03*405, WO 96/03402, US 5574042, WO 95/10518, EP 596 406, WO 94/18199, WO 89/00570, EP 0 290 003, EP 0 228 006, EP 0 204 285, EP 068 378, EP 033 094). Als Produkt ist beispielsweise Solimidine® (Zolimidine® auch Zoliridine®; 2[4-Methyl- sulfonyDphenyl] imidazo [1,2-a] pyridin) zu nennen. Als kardiotoni- sches Medikament ist ferner der cAMP Phosphodiesteraseinhibitor oprinone® zu nennen (Olprinone®, 1,2-Dihydro-5-imidazo [1, 2-a] - pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril) . Weiterhin finden Imidazo [1, 2-a] pyridine Eingang in nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zolpidem (N,N, 6-Trimetyl-2-p-tolyl-imidazo [1,2a] - pyridin-3-acetamid) . Als Curare-Mimetikum ist ferner Fazadinium- bromid zu nennen (Fazadon®; 1, l'-Azobis [3-methyl-2-phenyl- imidazo [1,2-a] pyridiniumdibromid) . Als Anxiolytikum ist darüber hinaus Alpidem® bekannt (Ananxyl®, 6-Chloro-2- (4-chlorophenyl) - N,N-dipropyl-imidazo [1,2-a] yridin-3-acetamid) . Zur Behandlung von Osteoporose wird Minodronic Acid (YM-529) in klinischen Untersuchungen evaluiert (1-Hydroxy-2-imidazo [1, 2-a]pyridin- 3-ylethyliden)bisphosphonsäure) . Andere Imidazo [1, 2a] pyridine sind als vielversprechende Bradikinin (BK) B2-Rezeptor- antagonisten in klinischer Erprobung (8- [ [3- (N-Acylglycl-N- methylamino) -2, 6-dichlorobenzyl] oxy] 3-halo-2-methylimidazo- [1, 2-a] pyridine; Abe Y et al. (1998) J Med Chem 41:564-578). Schließlich gehen Imidazo [1,2a] pyridine auch in Nukleosidanaloga ein, die als antivirale Therapeutika oder in der Krebstherapie (Chemotherapie) ihre Anwendung finden (Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194). Weitere Verbindungen dieses Strukturtypes sind als Interleukin-6-Inhibitoren beschrieben (z.B. 2,3,7,8-Tetrahydro-4-aryl-lH-cyclopent [e] imidazo [1,2-a] - pyridin-5 (6H)-on; Tagat J et al. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett. 5(18) :2143-2146) .
In der Kosmetik werden Imidazo [1,2-a] pyridine beispielsweise als Kopplungskomponenten in oxidativen Haarfärbemitteln eingesetzt (EP 0 930 062) .
Imidazo [1,2-a] pyridine sind ferner interessante Synthesebausteine in Pflanzenschutzmitteln. Herbizide wie Sulfosulfuron® (Maverick®, 1- (2-Ethylsulfonyl-imidazo [l,2-a]pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4,6-demethoxypyrimidin-2-yl) -harnstof ) oder Imazosulfuron® (Takeoff®, 1- (2-Chlor-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff) beinhalten diese Gruppierung.
Die Synthese dieser Verbindungen geht i.a. von den entsprechenden Pyridinderivaten aus, an die unter Verwendung verschiedener Reaktionswege der I idazolring annelliert wird (Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046; siehe auch die obengenannten Schutzrechte) . Die Reaktion beinhalten in der Regel mehrere Reaktionsschritte und setzen die Verfügbarkeit meist teurer Edukte voraus .
WO 98/42707 skizziert im Rahmen eines hypothetischen Synthese- Verfahrens (S.16/Schema 8) die Darstellung von Arzneimitteln ausgehend von Imidazo- [1,2a] -tetrahydropyridin-8-onen. In der Anmeldung ist jedoch keinerlei technische Lehre enthalten, wie diese Verbindungen technisch zugänglich sind.
In der Literatur ist als Imidazo- [1,2a] -tetrahydropyridin-8-on lediglich der Naturstoff Sibyllimycin (3-Methyl-imidazo- [1, 2a] - tetrahydro-pyridin-8-on) sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben (Hafenbradl et al. (1996) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33 (5) :545-547) . Diese Synthese ist aufwendig, verläuft über mehrere Stufen und basiert auf der N-Alkylierung von 4-Methylimi azol mit 4-Bromobutyronitril, Zyklisierung unter Verwendung von Butyllithium und abschließender Hydrolyse des entstehenden Imins. Die thermische Umsetzung von γ-Butyrolactonen mit 4, 5-unsubsti- tuierten Imidazolen ist beschrieben und führt dort zu N-alkylier- ten oder N-acylierten Imidazolen, ohne dass ein Ringschluss beobachtet wird. Erhöhte Temperaturen (220°C) führen zur Addition mehrerer Butyrolactonmoleküle und - bei längeren Reaktionszeiten - zur Teerbildung (Shecchenko OK et al. (1992) Khi Geterotskikl Soedin 11, 1491-1493) .
Es stellte sich die Aufgabe neue Edukte und Verfahren zur Her- Stellung von Imidazo [1,2a] pyridinen zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise gelang dies durch Bereitstellung von Imidazo [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-onen sowie neuer Verfahrens zur Herstellung derselben.
Ein erster Gegenstand der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Imidazo- [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein γ-Butyrolacton mit einem Imidazol, das mindestens eine Substitution in Position 4 oder 5 aufweist, umsetzt, und
b) das Imidazo- [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on isoliert.
Die Reaktion kann thermisch bei Temperaturen über 100°C erfolgen, bevorzugt bei Temperaturen von 100 bis 300°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 150 bis 250°C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von 190 bis 220°C.
Die Umsetzung kann ohne jegliche zusätzliche Aktivierung oder aber auch durch Aktivierung durch Zusatz von Basen, Säuren oder Katalysatoren erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Aktivierung basenkatalysiert. Bevorzugte Basen sind Kaliumkarbonat, Cäsiu - carbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, DBU (1, 5-Diaza-bi- cyclo [5.4.0] undecylen-5) , Trialkylamine, LDA (Lithiumdiisopropyl - amid) und Hünig-Base (Diisopropylethylamin) .
Die Umsetzung der Imidazole kann mit äquimolaren Mengen an Butyrolacton oder einem Uberschuss eines der beiden Edukte - Imidazol oder γ-Butyrolacton - durchgeführt werden. Dabei kann der uberschuss mindestens 20 Mol-%, bevorzugt mindestens 50 Mol-%, besonders bevorzugt mindestens 100 Mol-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 500 Mol- betragen. Der bevorzugte Bereich des Überschusses liegt zwischen 300 Mol-% und 500 Mol-%. Bevorzugt wird die Reaktion mit einem Uberschuss an γ-Butyrolacton durchgeführt, das gleichzeitig als Lösungsmittel und zum Abfangen des Reaktionswassers dient. In einer vorteilhaften Ausführungsform kann das überschüssige γ-Butyrolacton eventuell zusammen mit entstehendem Reaktionswasser während oder nach der Reaktion teilweise oder ganz abdestilliert werden. Die isolierte Ausbeute lässt sich erhöhen, wenn während bzw. nach der Reaktion ein Teil des Butyrolactons abdestilliert wird.
In einer weiteren Ausführungsform können dem Reaktionsgemisch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, zugesetzt werden, die zum Beispiel in der Funktion eines Schleppers die Entfernung des Reaktionswassers begünstigen.
Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Dabei kann der Druck während der Reaktion konstant gehalten oder aber auch - beispielsweise zum Zwecke des Abdestillierens eines Lösungsmittels - moduliert werden. Bevorzugt wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Die Reaktionszeit richtet sich nach der Umsetzungsgeschwindig- keit. Sie kann beispielsweise ungefähr 12 Stunden betragen.
Anschließend kann das Imidazo- [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-on beispielsweise durch Abkühlen des Ansatzes ausgefällt und durch fest/flüssig-Trennung ("Absaugen") separiert werden.
Als Methoden zur Reinigung des Rohproduktes kommen dem Fachmann geläufige Verfahren wie Säulenchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder Umkristallisation, Umfallen, Zonenschmelzen, Destillation, Waschen mit geeigneten Lösemitteln wie zum Beispiel Aceton, Dibutylether, Dibutylketon, Isobutylmethyl- keton zum Einsatz.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Imidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-onen der Formel Ia oder Ib, dadurch gekennzeichnet", dass
a) γ-Butyrolactone der Formel III mit Imidazolen der Formel Ha oder Ilb, wobei das Imidazol mindestens eine Substitution in Position 4 oder 5 aufweist, umsetzt, und
b) Imidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro-pyridinone der Formel Ia oder Ib isoliert werden.
Ia ib
Dem Fachmann ist bekannt, dass Imidazole der allgemeinen Formel Ha und Ilb infolge einer Tauto erie ineinander überführt werden können.
Als Substituenten am Imidazol und/oder Butyrolacton, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, kommen bevorzugt solche in Frage, die den Bedingungen des erfindungsgemäßen
Verfahrens standhalten, ohne zu einem erhöhten Anteil an Nebenoder Zersetzungsprodukt zu führen. Vorzugsweise werden Edukte verwendet, die sich unter den Reaktionsbedingungen um maximal 50 %, bevorzugt zu maximal 20 %, besonders bevorzugt zu maximal ιo % zersetzen.
In einer besonderen Ausführungsform können die im erfindungs- gemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden Edukte bzw. einzelne Substituenten derselben für den Zeitraum der Reaktion in der dem Fachmann geläufigen Weise derivatisiert oder durch bekannte Schutzgruppen modifiziert werden, um die Stabilität der Verbindungen unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhöhen. Bevorzugte Derivatisierungs- oder Modifikationsmethoden sind Oxidation, Reduktion, 0-, S- oder N-Alkylierung bzw. -Acylierung, wie Veresterung, Veretherung oder Acetalbildung. So können Hydroxygruppen beispielsweise durch Einführung von Schutz- gruppen wie Trityl-, tert .-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyloxy- carbonyl (BOC) , THP-Ether oder Benzyl-Gruppen geschützt werden. Carbonylgruppen können durch Acetalbildung geschützt werden. Thiole als Thioester bzw. Thioether; Amine als Carbamate, "Amide oder Benzylamine. Die Erfindung betrifft ferner substituierte Imidazo- [1,2a] - 5,6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one beschrieben durch die allgemeine Formel Ia oder Ib oder Salze desselben mit der Maßgabe, dass
a) Rl, R2 und alle Reste R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen, oder
b) wenn Rl und alle Reste R3 Wasserstoff darstellen, dann ist R2 nicht Methyl, oder
c) wenn R2 und alle Reste R3 Wasserstoff darstellen, dann ist Rl nicht Methyl,
wobei die Anzahl der Substituenten R3 einen Wert n zwischen 1 und 6 annehmen kann.
Dabei gilt für die erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungs- gemäßen substituierte Imidazo- [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-one bevorzugt in den oben genannten allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ha, Ilb oder III:
Rl, R2 oder jedes R3 können jeweils und unabhängig von einander ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Isocyano, Thiocyano, Amino, Nitroso, Nitro, Carbonyl, Alkylcarbonyl , Sulfonat-, Alkylsulfonyl, Sulfon- amid, Sulfonylhamstoff, Carboxyl, Alkylcarboxyl, substituiertem oder nicht-substituiertem, verzweigtem oder nicht-verzweigtem oder zyklischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, substituiertem oder nicht-substituiertem Aryl oder Heteroaryl .
Bevorzugt sind Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Thiocyanato, verzweigtem oder nicht-verzweigtem, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl,' C2-C6-Alkenyl, C -C6-Alkinyl, C3-C -Cycloalkyl, C3-C6-Alkadienyl, Hydroxy-Ci-Cg-alkyl, Halo-Cι-C6-alkyl, Ci-Cε-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl- oxy, C -C6-Alkinyloxy, Ci-Cg-Alkyl-oxy-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cδ-Alkyl- oxy-C2-C6-alkenyl, Cι-C6-Alkyl-oxy-C2-C6-alkinyl, Cyano-Ci-Cg- alkyl, Isocyano-Ci-Cß-alkyl, Amino-Cι-C6-alkyl, Amino-C2-Cg- Alkinyl, CO-Cι-C6-Alkyl, Ci-Cß-Alkylsulfonyl, mono- oder disubsti - tuiertes N- (Ci-Cß-Alkyl) sulfonamid, Sulfonylhamstoff, Sulfonat, Carboxyl, Cι-C6-Alkylcarboxyl, Carbonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl, wobei bevorzugte Substituenten Halogen, Hydroxy, Cyano, Isocyano, Thiocyano, Amino, Nitroso, Nitro, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl oder Alkylcarbonyl, Carboxyl oder Alkylcarboxyl sind. Bevorzugt können Rl und R2 auch gemeinsam ein Ringsystem bilden, so dass ein bizyklisches Imidazol eingesetzt wird und ein trizyklisches Imidazo- [1 , 2a] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahydropyridin-8-on erhalten wird.
Enthält eines der eingesetzten Edukte ein Chiralitätszentrum, so wird bevorzugt eines der beiden Enantiomeren in die Reaktion eingesetzt .
Ganz besonders gilt für die Auswahl von Rl , R2 oder j edem R3 j eweils und unabhängig von einander :
a) das Halogen ist Fluor.
b) Cι-C6-Alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methyl-propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, n-Hexyl und iso-Hexyl. Am meisten bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
c) C2-C6-Alkenyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, n-1- (oder 2 oder 3)-Butenyl, iso-Butenyl, n-l-(oder 2 oder 3 oder 4)-Pentenyl, iso- Pentenyl, n-1- (oder 2 oder 3 oder 3 oder 5)-Hexenyl und iso-Hexenyl. Am meisten bevorzugt sind Ethenyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl. , i d) C3-C6-Alkadienyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Propadienyl, n-Butadien-1, 3-yl, n-Butadien-l,2-yl, n-Butadien-2,3-yl, iso-Butadienyl, n-Pentadienyl, iso-Penta- dienyl, n-Hexadienyl und iso-Hexadienyl . Am meisten bevorzugt sind 1, 2-Propadienyl und n-Butadien-1, 3-yl.
e) C -C6-Alkinyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, n-Butin-1-yl, n-Butin-2-yl, n-Butin-3-yl, l-Methyl-propin-2-yl, n-Pentin-1-yl, iso- Pentinyl, n-Hexinyl, iso-Hexinyl. Am meisten bevorzugt sind Ethinyl, 1-Propinyl- und 2-Propinyl.
f) C3-C -Cycloalkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclo- hexyl. Bevorzugt können Rl und R2 auch gemeinsam ein Ring- system bilden, so dass ein bizyklisches Imidazol eingesetzt wird und ein trizyklisches Imidazo- [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on erhalten wird. Dabei bilden Rl und R2 bevorzugt ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexyl-Ringsystem. g) Halo-Cχ-Cg-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halomethyl, Haloethyl, n-Halopropyl, iso-Halopropyl, n-Halobutyl, tert-Halobutyl, Halo-1-methyl-propyl, Halo-2- methyl-propyl, n-Halopentyl, iso-Halopentyl, n-Halohexyl und iso-Halohexyl . Am meisten bevorzugt sind Halomethyl, Haloethyl, n-Halopropyl und iso-Halopropyl. Dabei sind ein oder mehr Halogensubstitutionen erlaubt. Das Halogen ist bevorzugt Fluor. Am meisten bevorzugt ist Trifluoromethyl.
h) Hydroxy-Ci-Cß-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxymethyl, Hydroxyethyl , n-Hydroxypropyl, iso- Hydroxypropyl , n-Hydroxybutyl, tert-Hydroxybutyl, Hydroxy- 1-methyl-propyl, Hydroxy-2-methyl-propyl, n-Hydroxypentyl , iso-Hydroxypentyl, n-Hydroxyhexyl und iso-Hydroxyhexyl. Am meisten bevorzugt sind Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, n-Hydroxypropyl und iso-Hydroxypropyl.
i) Ci-Cg-Alkoxy ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Propoxy, n-Butoxy, sek.Butoxy, tert.Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy und tert .Amyloxy. Am meisten bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy.
j) C-C6_Alkenyloxy ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenoxy, n-Propenyloxy, lsopropenyloxy, n-Butenyloxy und sekiButenyloxy.
k) C2-Cg_Alkinyloxy ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyloxy, n-Propinyloxy, lsopropinyloxy, n-Butinyloxy und sek.Butinyloxy.
1) Cι-Cg_Alkyl-oxy-Cι-C6-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxymethyl, Ethoxymethyl , Propoxymethyl , Methyloxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl , Methoxypropyl , Ethoxypropyl und Propoxypropyl .
m) Cι-C5_Alkyl-oxy-C-Cg-alkenyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyloxyethenyl, Ethoxyethenyl , Propoxy- ethenyl, Methoxypropenyl, Ethoxypropenyl und Propoxypropenyl .
n) Cι-C6_Alkyl-oxy-C-C6-alkinyl ist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyloxyethinyl, Ethoxyethinyl, Propoxyethinyl, Methoxypropinyl, Ethoxypropinyl und Propoxy- propinyl . o) C -C6-Alkenyl-oxy-Cι-Cg-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenoxymethyl, Propenoxymethyl, Ethenoxyethyl , Propenoxyethyl, Ethenoxypropyl und Propenoxypropyl .
p) Cι-Cg_Alkyl-oxy-C2-C6-alkinyl ist ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Ethinoxymethyl, Propinoxymethyl, Ethin- oxyethyl, Propinoxyethyl, Ethinoxypropyl und Propinoxypropyl .
q) Cyano-Ci-Cg-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanomethyl (Acetonitril) , Cyanoethyl, n-Cyanopropyl, iso- Cyanopropyl, n-Cyanobutyl, tert-Cyanobutyl, Cyano-1-methyl- propyl, Cyano-2-methyl-propyl, n-Cyanopentyl, iso-Cyano- pentyl, n-Cyanohexyl und iso-Cyanohexyl. Am meisten bevorzugt sind Cyanomethyl (Acetonitril) , Cyanoethyl, n-Cyanopropyl- und iso-Cyanopropyl.
r) Isocyano-Ci-Cg-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isocyanomethyl, Isocyanoethyl, n-Isocyanopropyl, iso- Isocyanopropyl, n-Isocyanobutyl, tert-Isocyanobutyl, Iso- cyano-1-methyl-propyl, Isocyano-2-methyl-propyl, n-Isocyano- pentyl, iso-Isocyanopentyl, n-Isocyanohexyl, iso-Isocyano- hexyl. Am meisten bevorzugt sind Isocyanomethyl, Isocyanoethyl, n-Isocyanopropyl und iso-Isocyanopropyl.
s) Amino-Ci-Cg-alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminomethyl, Aminoethyl, n-Aminopropyl, iso-Aminopropyl, n-Aminobutyl, tert-Aminobutyl, Amino-1-methyl-propyl, Amino-2-methyl-propyl, n-Aminopentyl , iso-Aminopentyl-, n-Aminohexyl, iso-Aminohexyl. Am meisten bevorzugt sind Aminomethyl, Aminoethyl-, n-Aminopropyl- und iso-Aminopropyl.
t) Amino-C-C6-alkinyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminoethinyl, 1-Amino-1-propinyl, l-Amino-2-propinyl, n-1-Amino-butin-l-yl, n-l-Amino-butin-2-yl, n-1-Amino- butin-3-yl, l-Amino-3-methyl-propin-l-yl, n-1-Amino-pentinyl, n-1-Amino-hexinyl. Am meisten bevorzugt sind Aminoethinyl, 1-Amino-l-propinyl und l-Amino-2-propinyl .
u) Cχ-Cg_Alkylcarboxyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarboxyl, Ethylcarboxyl und Propylcarboxyl . "
v) C3-C6-Cycloalkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl , Imidazol und Piperidin. w) Ci-Cg-Alkylsulfonyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, iso-Butylsulfonyl, sec- Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, (1-Methyl-propyl) sulfonyl, 2-Methyl-propylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl, iso-Pentyl- sulfonyl, n-Hexylsulfonyl und iso-Hexylsulfonyl. Am meisten bevorzugt sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl und iso-Propylsulfonyl.
x) Bezüglich des mono- oder disubstituierten N- (Ci-Cg-Alkyl) - sulfonamid ist das Alkyl aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methyl-propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, n-Hexyl und iso-Hexyl, besonders bevor- zugt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl. Ganz besonders bevorzugt sind bezüglich der disubstituierten N,N- (Cχ-C -Alkyl) sulfonamide beide Substituenten identisch.
y) Sulfonylhamstoff kann substituiert oder nicht substituierte sein, bevorzugt substituiert. Die Substitution kann substituierte oder nicht substituierte Alkyle oder Aryle oder Heteroaryle umfassen. Ganz besonders bevorzugt sind l-Sulfonyl-3 (4, 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff.
z) Aryl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituier tem und nicht-substituiertem Benzyl , substituiertem und nicht-substituiertem Naphthyl , ganz besonders bevorzugt sind Phenyl , Tolyl , Xylyl , 1-Naphthyl , 2-Naphthyl , 1-Anthryl und 2-Anthryl .
aa) Heteroaryl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituiertem und nicht-substituiertem aromatischen Hetero- zyklus, substituiertem und nicht-substituiertem aromatischen oder teilaromatischen Heterobizyklus, wobei die Heterozyklen 5- oder 6-gliedrige Ringe sind und bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N,0,S enthalten können.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von Imidazolen, die sowohl in Position* 4 als auch Position 5 jeweils eine von Wasserstoff unterschiedliche Substitution tragen, durchgeführt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von Imidazolen, die sowohl in Position 4 als auch Position 5 jeweils eine von Wasserstoff unterschiedliche, identische Substitution tragen, durchgeführt. Diese Ausführungsform ist besonders vorteilhaft, da lediglich ein Produkt entsteht und sich somit die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib entsprechen. Da hier die Ausbeuten an dem gewünschten Produkt besonders gut sind, lässt sich diese Aus- führungsform wirtschaftlich besonders vorteilhaft realisieren.
Die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-one umfassen bevorzugt solche, die sowohl in Position 2 als auch Position 3 jeweils eine von Wasserstoff unterschiedliche Substitution tragen. Ganz besonders bevorzugt sind diese von Wasserstoff unterschiedlichen Substitutionen in Position 2 und 3 identisch.
Ganz besonders bevorzugte Kombinationen von Rl, R2 und R3 be- züglich der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Imidazo [1, 2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-one sind nachfolgend genannt :
1. R3 = H, Rl = R2 = Methyl. Eingesetzt werden γ-Butyrolacton und 4,5-Dimethylimidazol oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entsteht 2, 3-Dimethyl-imidazo [1, 2-a] - 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on.
2. R3 = H, Rl = H, R2 = Methyl. Eingesetzt werden γ-Butyrolacton und f4-Methylimidazol (oder alternativ 5-Methylimidazol) .
Es entstehen 2-Methylimidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on und 3-Methylimidazo [1, 2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on.
3. R3 = H, R2 = Methyl, Rl = Acetonitril (Cyanomethyl). Eingesetzt werden γ-Butyrolacton und 4-Acetonitril-5-methyl- imidazol bzw. 5-Acetonitril-4-methylimidazol oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Die Reaktion ergibt 2-Methyl-3-acetonitril-imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on als auch 3-Methyl-2-acetonitril-imidazo [1,2-a] - 5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 2-Methyl-3-acetonitril- imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
4. R3 = Methyl in Position 6 des ImidazopyrimidonsySterns" bzw. ß-Position des γ-Butyrolactons, R2 = 4-Methylphenyl, Rl = N,N-Dimetylacetamid. Eingesetzt werden ß-Methyl-γ-butyro- lacton und 5-N,N-Dimetylacetamid-4- (4-methylphenyl) -imidazol oder 4-N,N-Dimetylacetamid-5- (4-methylphenyl) -imidazol oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entsteht N,N,6-Trimethyl-2- (4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] -5,6,7,8- tetrahydropyridin-8-on-3-acetamid als auch N,N, 6-Trimethyl- 3- (4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-on-2-acetamid, wobei N,N, 6-Trimethyl-2- (4-methylphenyl) - imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on-3-acetamid das bevorzugte Produkt ist.
5. R3 = H, R2 = Chlor, Rl = Sulfonyl-3- (4, 6-dimethoxypyrimidin- 2-yl) -harnstoff) . Eingesetzt werden γ-Butyrolacton und (4-Chlorimidazol-5-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-
2-yl) -harnstoff oder (5-Chlorimidazol-4-yl-sulfonyl) -3- (4, 6- dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff oder Derivate, Vorprodukte bzw. Modifikationen der vorgenannten. Bevorzugt wird die Sulfonylhamstoffseitenkette erst nach der Reaktion von Imidizol und γ-Butyrolacton aufgebaut. Dazu würde als Edukt die entsprechende Verbindung mit Rl = Sulfonyl eingesetzt werden. Es entsteht 1- (2-Chlor-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetra- hydropyridin-8-on-3-yl-sulfonyl) -3- (4 , 6-dimethoxypyrimidin- 2-yl) -harnstoff und 1- (3-Chlor-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetra- hydropyridin-8-on-2-yl-sulfonyl) -3- (4 , 6-dimethoxypyrimidin- 2-yl) -harnstoff , wobei 1- (2-Chlor-imidazo [1, 2-a] -5, 6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on-3-yl-sulfonyl) -3- (4 , 6-dimethoxy- pyrimidin-2-yl) -harnstoff das bevorzugte Produkt ist.
6. R3 = H, R2 = Ethylsulfonyl, Rl = Sulfonyl-3- (4, 6-dimethoxy- pyrimidin-2-yl) -harnstoff) . Eingesetzt werden γ-Butyrolacton und : (4-Ethylsulfonylimidazol-5-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxy- pyrimidin-2-yl) -harnstoff oder (5-Ethylsulfonylimidazol-4-yl- sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff oder Derivate, Vorprodukte bzw. Modifikationen der vorgenannten. Bevorzugt wird die Sulfonylhamstoffseitenkette erst nach der Reaktion von Imidazol und γ-Butyrolacton aufgebaut. Dazu würde als Edukt die entsprechende Verbindung mit Rl=Sulfonyl eingesetzt werden. Es entsteht 1- (2-Ethylsulfonyl-imidazo- [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on-3-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff und l-(3-Ethyl- sulfonyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on-2-yl- sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff, wobei 1- (2-Ethylsulfonyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-on-3-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff das bevorzugte Produkt ist.
. R3 = H, R2 = Methyl, Rl = Amino. Eingesetzt werden 4-Methyl- 5-aminoimidazol oder 5-Methyl-4-aminoimidazol und γ-Butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Aminofunktion in Form eines Amides geschützt vorliegen. Es entsteht 3-Amino-2-methyl-imidazo-
[1, 2-a] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahydropyridin-8-on und 2-Amino-3-methyl- imidazo [1 , 2-a] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 3-Amino-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-on das bevorzugte Produkt ist.
8. R3 = H, Rl = Formyl, R2 = Methyl. Eingesetzt werden
5 4-Methyl-5-Formylimidazol oder 5-Methyl-4-Formylimidazol und γ-Butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Carbonylfunktion in Form eines Acetals geschützt vorliegen. Es entsteht 3-Formyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin- 10 8-on und 2-Formyl-3-methyl-imidazo [1, 2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on, wobei 3-Formyl-2-methyl-imidazo [1, 2-a] - 5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
9. R3 = H, Rl = Hydroxymethyl, R2 = Methyl. Eingesetzt werden 15 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol oder 5-Methyl-4-hydroxy- methylimidazol und γ-Butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Hydroxyfunktion in Form eines Esters geschützt vorliegen. Es entsteht 3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] - 20 5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on und 2-Hydroxymethyl-3-methyl- imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
25 10. R3 = Methyl in Position 7 des Imidazopyrimidonsystems, R2 = Methyl, Rl = Amino. Eingesetzt werden 4-Amino-5-methyl- imidazol oder 5-Amino-4-methyl-imidazol und α-Methyl-γ-butyro- lacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Aminofunktion in Form eines Amides
30 geschützt vorliegen. Es entstehen 3-Amino-2, 7-dimethyl- imidazo [1, 2-a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on und 2-Amino- 3,7-dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 3-Amino-2, 7-dimethyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist. 5
11. R3 = H, Rl = Formyl (Carbonyl), R2 = H. Eingesetzt werden 5-Formylimidazol oder 4- Formylimidazol und γ-Butyrolacton und Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Carbonylfunktion in Form eines Acetals 0 geschützt vorliegen. Beispielsweise kann auch ImidazoT-4- acetat (beispielsweise erhältlich von SIGMA-ALDRICH) oder Ester dieser Verbindung eingesetzt werden, die nach der Reaktion - ggf. nach Verseif ng - reduktiv zum Formyl umgesetzt werden. Es entstehen 3-Formylimidazo [1, 2-a] -5, 6, 7, 8- 5 tetrahydropyridin-8-on und 2-Formylimidazo [1, -a] -5, 6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on, wobei 3-Formylimidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
12. R3 = Methyl in Position 7 des Imidazopyrimidonsystems, Rl =
5 Formyl (Carbonyl) , R2 = H. Eingesetzt werden 5-Formylimidazol oder 4-Formylimidazol und α-Methyl-γ-butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Beispielsweise kann die Carbonylfunktion in Form eines Acetals geschützt vorliegen. Beispielsweise kann auch Imidazol-4-acetat
10 (erhältlich von SIGMA-ALDRICH) oder Ester dieser Verbindung eingesetzt werden, die nach der Reaktion - gegebenenfalls nach Verseifung - reduktiv zum Formyl umgesetzt werden. Es entstehen 3-Formyl-7-methyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetra- hydropyridin-8-on und 2-Formyl-7-methyl-imidazo [1,2-a] -
15 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 3-Formyl-7-methyl- imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
13. R3 = H, Rl = R2 = Ethoxycarbonyl . Eingesetzt werden 4,5-Di- 20 ethoxycarbonylimidazol und γ-Butyrolacton oder Derivate bzw.
Modifikationen der vorgenannten. Es entsteht 2, 3-Diethoxy- carbonyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on.
14. R3 = H, Rl = R2 = (N,N-diethylamino) carbonyl . Eingesetzt 25 werden 4,5- (N,N-diethylamino) carbonylimidazol und γ-Butyro- lacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entsteht 2, 3- (N,N-diethylamino) carbonyl-imidazo [1,2-a] - 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on.
30 15. R3 = Dimethylaird.no in Position 7 des Imidazopyrimidonsystems, Rl = Methyl, R2 = H. Eingesetzt werden 4-Methylimidazol oder 5-Methylimidazol und α-Dimethylamino-^y-butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entstehen 7-Dimethylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro-
35 pyridin-8-on und 7-Dimethylamino-3-methyl-imidazo [1, 2-a] - 5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 7-Dimethylamino-2- methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
40 16. R3 = Methyl in Position 7 des Imidazopyrimidonsystems",™ Rl = R2 = Ethoxycarbonyl. Eingesetzt werden 4, 5-Diethoxyimidazol und α-Methyl-γ-butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entsteht 2, 3-Diethoxycarbonyl-7-methyl- imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on.
45 17. R3 = Methyl in Position 7 des Imidazopyrimidonsystems, Rl = Methyl, R2 = H. Eingesetzt werden 4-Methylimidazol oder 5-Methylimidazol und α-Methyl-γ-butyrolacton oder Derivate bzw. Modifikationen der vorgenannten. Es entstehen 2,7-Di- ethyl-imidazo [1, 2-a] -5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on und
3, 7-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on, wobei 2, 7-Dirnethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on das bevorzugte Produkt ist.
Derivate und Modifikationen meint in bezug auf die obengenannten Edukte zur Herstellung der bevorzugten Imidazo [1,2-a] -5, 6,7, 8- tetrahydropyridin-8-one beispielsweise solche chemischen Veränderungen, die eine erhöhte Stabilität der Edukte unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens gewähren. So kann beispielsweise eine Carbonyl- oder Formyl-Gruppe in Form eines Acetals geschützt werden.
4, 5-substituierte Imidazole sind auf verschiedene dem Fachmann bekannte Weise zugänglich. Synthesen sind beschrieben bei Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E8c, Hetarene III - Teil 3, 4. Auflage, Hrsg. E. Schaumann, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, Kapitel 1, S. 1-192. Weitere Methoden sind beschrieben bei M. Ross Grimmett (1997) Imidazole and Benz- imidazole Synthesis, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA. Verschiedene Imidazole können kommerziell erworben werden (z.B. 4-Methylimidazol, 4-Phenylimidazol, Imidazol-4, 5-dicarbonsäure, Imidazol-4-acetat bei SIGMA-ALDRICH/Fluka, Histamin, Histidin bei Aldrich) .
Substituierte γ-Butyrolactone sind in der dem Fachmann geläufigen Weise unter anderem aus substituierten 1,4-Butandiolen oder substituierten Tetrahydrofuranen zugänglich. Gängige Syntheseverfahren sind unter anderem beschrieben bei Houben-Weyl "Methoden der org. Chemie" Band 6/2 SauerstoffVerbindungen I Teil 2; Autor H. Kröper; S. 571ff, 1963. Substituierte γ-Butyrolactone sind beispielsweise aus Tetrahydrofuranen oder substituierten γ-halogenierten Buttersäurederivaten, wie 4-Brombuttersäure zugänglich. Dem Fachmann sind verschiedene Synthesen bekannt (JACS 51; 260 (1929); JACS 52; 3702-4 (1930); JACS 63; 2488 (1941); JACS 71; 2825-26 (1949); JACS 80; 6682-84; CA 53;"15050; CA 54; 4393i; CA 59; 11234e) .
Beispielsweise können nachfolgende γ-Butyrolactone oder von diesen durch dem Fachmann geläufige Syntheseschritte abgeleitete oder derivatisierte γ-Butyrolactone eingesetzt werden, die (zum Bei- spiels über die Firmen SIGMA-ALDRICH oder FLUKA) kommerziell erworben werden können:
γ-Butyrolacton α-Methyl-γ-butyrolacton γ-Methy1-γ-butyro1acton (γ-Valero1acton) α-Methylen-γ-butyrolacton (Tulipane) γ-Methylen-γ-butyrolacton (a' -Angelicalacton) γ-Ethyl-γ-b tyrolacton (γ-Caprolacton) γ-Propyl-γ-butyrolacton γ-Penty1-γ-butyro1acton γ-Hexyl-γ-b tyrolacton γ-Hepty1-γ-butyrolacton γ-Octyl-γ-b tyrolacton γ-Phenyl-γ-butyrolacton
R (-) -γ-Ethoxycarbonyl-γ-butyrolacton γ-Jasmolacton (cis-γ- (3-Hexen-l-yl)butyrolacton) γ- (2-Naphthyl) -γ-b tyrolacton α,α-Diphenyl-γ-butyro1acton α-Acryloyloxy-ß, ß-dimethyl-γ-butyrolacton α-Hydroxy-ß, ß-dimethyl-γ-butyrolacton
4-Hydroxy-2 , 2-diphenyl-γ-butyrolacton α-Amino-γ-butyro1acton
(S) -2-Amino-4-butyrolacton (L-Homoserinlacton) 2- (Z-Amino) -4-butyrolacton α-Hydroxy-γ-butyro1acton ß-Hydroxy-γ-butyrolacton γ-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton γ-Trityloxymethyl-γ-butyrolacton γ-Tosyloxymethyl-γ-butyrolacton γ-Ethoxycarbonyl-γ-butyrolacton γ-Carboxy-γ-butyrolacton
2-Acetylbutyrolacton
2-Bromo-γ-butyrolacton α-Bromo-α-methyl-γ-butyrolacton
2-Bromo-4-hydroxy-γ-butyrolacton
Pantolacton (2-Hydroxy-3 , 3-dimethyl-γ-butyrolacton) α-Acetyl-α-methyl-γ-butyrolacton γ-Phenyl-α-trifluoromethyl-γ-butyrolacton α-Benzyliden-γ-butyrolacton ~~
Enthalten das einzusetzende γ-Butyrolacton ein Chiralitätszentrum, so wird bevorzugt eines der beiden Enantiomeren eingesetzt. Eine weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Imidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin- 8-one nach Formel Ia oder Ib zur Herstellung von Imidazo [1, 2a] - pyridinen, bevorzugt nach der allgemeinen Formel IV, sowie von Verbindungen der allgemeinen Formel V und deren Vor- oder Zwi s chens tuf en .
IV V
Dabei gilt für die allgemeine Formel IV:
a) für die Reste Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander die oben gegebenen Definitionen, und
b) A ist 0 oder NH, und
c) R4 ist substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cg-Alkyl,C2-Cg-Alkenyl, C-Cg-Alkinyl, C3-G7-Cycloalkyl, C3-Cg-Alkadienyl, Halo-Cι-C6-alkyl,
Ci-Cg-Alkoxy, C2-Cg-Alkenyloxy, C2-Cg-Alkinyloxy, Ci-Cg-Alkyl- oxy-Ci-Cg-alkyl, Cι-Cg-Alkyl-oxy-C2-Cg-alkenyl, Ci-Cß-Alkyl- oxy-C2-Cg-alkinyl, Cyano-Ci-Cg-alkyl, Isocyano-Ci-Cg-alkyl, Amino-Ci-Cg-alkyl, Amino-C-Cg-Alkinyl, CO-Ci-Cg-Alkyl, Carboxyl, Ci-Cg-Alkylcarboxyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl .
Dabei gilt für die allgemeine Formel V:
a) für die Reste Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander die oben gegebenen Definitionen, und
b) R5a und R5b ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Cι-C6-Alkoxy, Ci-Cg-Alkoxy- Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-Alkylcarbonyloxy ist. R5a und R5b können auch zusammen Sauerstoff (Oxo-Gruppe) sein, und
c) R6a und R6b ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkoxy- Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-Alkylcarbonyloxy ist, wobei mindestens einer der Reste R6a oder R6b Wasserstoff ist. R6a und R6b können auch zusammen Sauerstoff (Oxo-Gruppe) sein, und d) R7 ist Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Cχ-Cg-Alkoxy,
Cι-Cg_Alkoxycarbonylamino, Cι-C6-Alkoxy-Cχ-C6-alkoxycarbonyl- amino oder Trifluoromethyl, und
e) R8 ist Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Cι-Cg_Alkoxy oder Salze derselben.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind genannt in Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046; DE 28 20 938, WO 98/54188, WO 98/37080, DE 19602853, EP 0 308 917, EP 0 268 989, US 6,124,313, US 6,096,758, WO 96/03405, WO 96/03402, US 5,574,042, WO 95/10518, EP 596 406, WO 94/18199, WO 89/00570, EP 0 290 003, EP 0 228 006, EP 0 204 285, EP 068 378, EP 033 094, US 6,132,768.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind in WO 98/42707 genannt.
Diese Verbindungen sind unter Verwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren gemäß den in Schemata A bis C dargestellten Umsetzungen zugänglich.
So kann beispielsweise ausgehend von einem Imidazo [1,2-a] -
5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on durch Umsetzung mit Alkyl- oder Arylaminen die Bildung Schiff sehen Basen erfolgen. Bevorzugt wird das Amin im Uberschuss eingesetz und die Reaktion unter saurer Katalyse z.B. mit p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden (wie beispielsweise beschrieben in: Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften (1990), Kapitel 7.1.1). Die erhaltenen Schiff'sehen Basen (Enamine) können dann durch oxidative Aromati - sierung zu substituierten 8-Amino-imidazo [1,2a] pyridinen gemäß ReaktionsSchema A(II) umgesetzt werden. Alternativ können Imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-one durch Umsetzung mit Ammoniak und anschließender oxidativer Aromatisierung zu' imidazo [1,2a] pyridinen umgesetzt werden und die bevorzugten Verbindungen durch Umsetzung beispielsweise mit Halogenalkylen oder -arylen erhalten werden (Schema A(I)). 8-Hydroxy-imidazo [1, 2a] - pyridinen sind direkt durch oxidative Aromatisierung zugänglich.
Oxidative Aromatisierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit 2,3-Dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinon (DDQ) in der dem Fachmann geläufigen Weise realisiert werden (Übersichtsartikel: Walker D. et al. (1967) Chem. Rev. 67:153-195). Als weitere Aromatisierungsvariante kann Bromierung und anschließende HBr Abspaltung verwendet werden. Die Umsetzungen von 8-Hydroxy-imidazo [1,2a] pyridinen oder 8-Amino-imidazo [1,2a] pyridinen gemäß Reaktionsschema A(I) oder B erfolgen unter Einsatz von Hydroxy- oder Halogenalkylen oder -arylen - gegebenenfalls nach in situ Derivatisierung bzw. Aktivierung - ist beispielsweise in US 6,124,313, EP 0 033 094, EP 0 308 917 oder EP 0 268 989 beschrieben.
So kann beispielsweise 2,3-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetra- hydropyridin-8-on durch Reaktion mit Alkyl- oder Arylhalogeniden, bevorzugt Alkyl- oder Arylbromiden, und anschließender Aromatisierung durch Oxidation zu 2, 3-Dimethyl-8-alkyl/aryloxy-imidazo- [1, 2-a] pyridinen umgesetzt werden. Weiterhin kann eine Umsetzung von 2 , 3-Dimethyl-imidazo [1 , 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-ön mit Alkyl- oder Arylaminen und anschließender Aromatisierung durch Oxidation zu 2,3-Dimethyl-8-alkyl/arylamino-imidazo [1, 2-a] - pyridinen erfolgen.
2-Methyl-3-acetonitril-imidazo[l,2-a]pyridin-8-on kann durch Reaktion mit Brommethylbenzen und anschließender Aromatis erung durch Oxidation zu 2-Methyl-8- (phenylmethoxy) imidazo [1,2-a] - pyridine-3-acetonitril umgesetzt werden. Einer vielversprechenden Verbindung zur Behandlung von Magengeschwüren. Die Verbindung ist unter der Bezeichnung SCH-28080 bekannt und fungiert als Inhibitor der gastrischen H+,K+-ATPase. N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] -5, 6,7, 8-tetra- hydropyridin-8-on-3-acetamid kann durch Reduktion der Oxo-Gruppe und anschließender Elimination und Aromatisierung zu N,N,6-Tri- methyl-2- (4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine-3-acetämid umgesetzt werden. Die Verbindung ist unter dem Namen Zolpidem (Arabien®) als nicht-Benzodiazepin Benzodiazepinagonist im Handel.
1- (2-Chlor-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on-3-yl- sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff kann durch Reduktion der Oxo-Gruppe und anschließender Elimination und Aromatisierung zu Imazosulfuron® (1- (2-Chlor-imidazo [1,2-a] - pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff) umgesetzt werden.
1- (2-Ethylsulfonyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin- 8-on-3-yl-sulfonyl) -3- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff kann durch Reduktion der Oxo-Gruppe und anschließender Elimination und Aromatisierung zu Sulfosulfuron® (1- (2-Ethylsulfonyl- imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-sulfonyl) -3- (4 , 6-demethoxypyrimidin- 2-yl) -harnstoff) umgesetzt werden.
3-Amino-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on kann durch Umsetzung beispielsweise mit Phenylmethylbromid und anschließender Aromatisierung durch Oxidation zu 3-Amino-2- methyl-8— (phenylmethoxy) imidazo [1,2-a] -pyridin umgesetzt werden. Eine Umsetzung mit 2-Phenylethylmagnesiumbromid führt nach anschließender Elimination der Hydroxygruppe und Aromatisierung zu 3-Amino-2-methyl-8- (2-phenylethyl) imidazo [1,2-a] -pyridin.
3-Formylimidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on kann unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid und anschließender Aromatisierung unter Elimination der Hydroxygruppe zu 3-Formyl-8-methyl- imidazo [1,2-a] pyridin umgesetzt werden. Diese Verbindung ist als Zwischenprodukt geeignet zur Herstellung von C-Nukleosidanalbga (wie beschrieben in Pan SF et al . (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194) .
3-Formyl-7-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahyropyridin-8-on kann nach Reduktion der Ketogruppe, anschließender Aromatisierung unter Elimination der Hydroxygruppe zu 3-Formyl-7-methyl-imidazo- [1, 2-a] pyridin umgesetzt werden. Diese Verbindung ist als Zwischenprodukt geeignet zur Herstellung von C-Nukleosidanaloga (wie beschrieben in Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194) . Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Herstellung der in EP 0 930 062 genannten, bevorzugt der nachfolgender beschriebenen Verbindungen zur Verwendung in der Haarkosmetik ausgehend von den erfindungsgemäßen Imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahyropyridin-8-onen:
1. 8-Hydroxy-2, 3-dimethyl-imidazo [1, 2-a] pyridin. Herstellung aus
2, 3-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahyropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
2. 8-Amino-2, 3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridin. Herstellung aus 2, 3-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahyropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
3. 8-Hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin. Herstellung aus 3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -
5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
4. 2-Methyl-3-hydroxymethyl-8-amino-imidazo [1,2-a] yridin. Herstellung aus 3-Hydroxymethy1-2-methy1-imidazo [1,2-a] -
5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
5. 8-Hydroxy-2, 3-diethoxycarbonyl-imidazo [1, 2-a] pyridin. Her- Stellung aus 2, 3-Diethoxycarbonyl-imidazo [1,2-a] -5,6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
6. 8-Amino-2, 3-diethoxycarbonyl-imidazo [1, 2-a] pyridin. Herstellung aus 2, 3-Diethoxycarbonyl-imidazo [1,2-a] -5,6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
7. 8-Hydroxy-7-dimethylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin. Herstellung aus 7-Dimethylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a] - 5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
8. •8-Amino-7-dimethylamino-2-methyl-imidazo [1, 2-a] pyridin. Herstellung aus 7-Dimethylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a] - 5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
9. 8-Hydroxy-2 , 3-diethoxycarbonyl-7-methyl-imidazo [1,2-a] - pyridin. Herstellung aus 2, 3-Diethoxycarbonyl-7-methyl- imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung. 10. 8-Amino-2, 3-diethoxycarbonyl-7-methyl-imidazo [1, 2-a] yridin.
Herstellung aus 2, 3-Diethoxycarbonyl-7~methyl-imidazo-
[1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung. 5
11. 2, 7-Dimethyl-8-hydroxy-imidazo [1,2-a] pyridin. Herstellung aus
2,7-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
10 12. 2, 7-Dimethyl-8-amino-imidazo [1,2-a] pyridin. Herstellung aus 2,7-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
13. 8-Hydroxy-2, 3-bis (N,N-diethylamino) carbonyl-imidazo [1, 2-a] - 15 pyridin. Herstellung aus 2,3- (N,N-diethylamino) carbonyl- imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
14. 8-Amino-2,3-bis (N,N-diethylamino) carbonyl-imidazo [1,2-a] - 0 pyridin. Herstellung aus 2,3- (N,N-diethylamino) carbonyl- imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
15. (8-Hydroxy-2-methyl-imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) -acetonitril . 5 Herstellung aus 2-Methyl-3-acetonitril-imidazo [1,2-a] -
5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels oxidativer Aromatisierung.
16. (8-Amino-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -acetonitril . 0 Herstellung aus 2-Methyl-3-acetonitril-imidazo [1,2-a] -
5, 6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on mittels Umsetzung mit Ammoniak und oxidativer Aromatisierung.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind in 5 WO 98/42707 genannt. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-Formyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on, 3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7,8- tetrahydropyridin-8-on oder 2, 3-Dimethyl-imidazo [1, 2-a] -5,6,7,8- tetrahydropyridin-8-on gemäß Reaktionsschema C zu einer der nach- 0 folgenden Verbindungen umgesetzt werden: ~~
2, 3-Dimethyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on zu:
a) 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h] [1,7]- 5 naphthyridin-7-on. b) 9- (2-Chlorophenyl) -2, 3-dimethyl-7, 8,9, 10-tetrahydroimidazo- [1,2-h] [l,7]naphthyridin-7-on.
c) 9- (2 , 6-Dichlorophenyl) -2 , 3-dimethyl-7 ,8,9, 10-tetrahydro- imidazo [1, 2-h] [1, 7] naphthyridin-7-on.
d) 9- (2-Trifluoromethylphenyl) -2 , 3-dimethyl-7 ,8,9, 10-tetra- hydroimidazo [1, 2-h] [1,7] naphthyridin-7-on.
e) 7-Hydroxy-2 , 3-dimethyl-9-phenyl- ,8,9, 10-tetrahydroimidazo- [1,2-h] [l,7]naphthyridin.
f) 9- (2-Chlorophenyl) -7-hydroxy-2 , 3-dimethyl-7 ,8,9, 10-tetra- hydroimidazo [1,2-h] [1,7] naphthyridin.
g) 9- (2 , 6-Dichlorophenyl) -7-hydroxy-2 , 3-dimethyl-7 ,8,9, 10-tetra- hydroimidazo [1, 2-h] [1,7] naphthyridin.
h) 9- (2-Trifluoromethylphenyl) -7-hydroxy-2 , 3-dimethyl-7 ,8,9, 10- tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naphthyridin.
i) 8-Hydroxy-2 , 3-dimethyl-9-phenyl-7 ,8,9, 10-tetrahydroimidazo- [1,2-h] [l,7]naphthyridin-7-on.
j) 7,8-Dihydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro- imidazo [1,2-h] [1,7] naphthyridin.
k) 7, 8-Isopropylidendioxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7, 8,9, 10-tetra- hydroimidazo [1 , 2-h] [1,7] naphthyridin.
3-Formyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on zu:
a) 3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7 ,8,9, 10-tet a- hydroimidazo [1,2-h] [1, 7] naphthyridin.
Bevorzugt wird hier die Formylgruppe als Acetal geschützt eingesetzt.
3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] -5,6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on zu:
a) 3-Hydroxymethyl-7, 8-dihydroxy-2-methyl-9-phenyl-7, 8,9 , 10- tetrahydroimidazo [1,2-h] [1, 7] naphthyridin. Bevorzugt wird die Hydroxymethyl -Gruppe geschützt in Form eines Ethers oder Esters eingesetzt .
Beispiel 1 : Herstellung von 2 , 3-Dimethyl-imidazo [1 , 2a] - 5 , 6 , 7 , 8- tetrahydro-pyridin-8-on
In einem 4-1-Vierhalskolben wurden 25 Mol (2130 g) destilliertes γ-Butyrolacton dest. (entsprechend 1,89 1) vorgelegt und 5 Mol (500 g) 4, 5-Dimethylimidazol (96%ig) eingetragen. Unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoffström von ca 15 1/h überleiten) wurde auf 190°C bis 200°C aufgeheizt und 10 Stunden gerührt, wobei -die Temperatur kontinuierlich auf 215°C erhöht wurde. Dabei wurden das entstehende Reaktionswasser sowie, überschüssiges Butyrolacton abdestilliert (Destillatmenge: ca. 1000 g) .
Nach 10 Stunden wurde eine Probe des Reaktionsgemisches gas- chromatografisch hinsichtlich des gewünschten Produktes untersucht. Bei positivem Befund wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 8 Stunden auf 25°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine 18 cm Porzellannutsche filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 g γ-Butyrolacton über den Reaktionskolben gewaschen und gut trocken gesaugt. Der Filterkuchen wurde nun in 450 g Aceton aufgerührt, erneut abgesaugt und mit 50 g Aceton nachgewaschen. Nach dem Trockensaugen wird der Filterkuchen bei 70°C im Vakuum getrocknet. Dies Ausbeute betrug 30 % bezogen auf das Imidazol.
Beispiel 2: Herstellung von 2-Methylimidazo [1,2a] -5 , 6, 7, 8- tetrahydropyridin-8-on und 3-Methylimidazo[l, 2a] -
5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on
In einem 250-ml-Dreihalskolben wurden 0,75 mol (64,5 g) destilliertes γ-Butyrolacton vorgelegt und 0,15 mol (12,3 g) 4-Methylimidazol (97%ig) eingetragen. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff inertisiert und während der Reaktion ein kontinuierlicher Stickstoffström von ca. 10 1/h übergeleitet. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb 2 Stunden unter Rühren auf 190°C erhitzt und weitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Während der Reaktionszeit wurden ca. 5 g Destillat bestehend aus Wasser, das bei der Reaktion entsteht sowie γ-Butyrolacton gesammelt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Austrag am Rotationsverdampfer soweit eingeengt, bis kein γ-Butyrolacton mehr überging. Die Isolierung der beiden isomeren Reaktions- produkte erfolgte durch Kugelrohrdestillation des Sumpfes bei 180°C und 0,4 mbar. Es wurden 4,5 g (0,03 mol; 20 % der theoretischen Maximalausbeute) 2-Methylimidazo[l,2a] -5, 6, 7, 8-tetra- hydropyridin-8-on und 3-Methylimidazo [1,2a] -5, 6,7, 8-tetrahydro- pyridin-8-on im Verhältnis von ca. 1:1 (nach NMR) als helles Öl erhalten5.
Beispiel 3: Herstellung von 2 , 3-Diphenyl-5 , 6, 7, 8-tetrahydroimi- dazo [1, 2a]pyridin-8-on
In einem 100 ml Vierhalskolben wurden 0,3 mol (26 g) destillier- tes-Butyrolacton (entsprechend 23 ml) vorgelegt und 0,1 mol (22 g) 4, 5-Diphenylimidazol eingetragen. Unter Schutzgasatmosphäre wurde auf 180°C aufgeheizt und 20 Stunden gerührt.. Dabei wurde das entstehende Reaktionswasser abdestilliert.
Nach 20 Stunden wurde eine Probe des Reaktionsgemisches gaschro- atografisch hinsichtlich des gewünschten Produktes untersucht. Bei positivem Befund wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Stunden auf 80°C abgekühlt. Der Ansatz wurde bei 80°C überfeine 5,5 cm Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 10 g Butyrolacton über den Reaktionskolben gewaschen und gut trocken gesaugt. Der Filterkuchen wurde nun mit 15 g Aceton gewaschen. Nach dem Trockensaugen wurde der Filterkuchen bei 70°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute bei diesem Versuch betrug 19% bezogen auf das Imidazol. Es wurde 2 , 3-Diphenyl-5 ,6,7, 8-tetrahydroimidazo [1 , 2a] pyridin-8-on erhalten und NMR spktroskopisch identifiziert.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung Imidazo- [1 , 2a] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro - pyridin-8-onen, dadurch gekennzeichnet , dass
a) man ein γ-Butyrolacton mit einem Imidazol , das mindestens eine Substitution in Position 4 oder 5 aufweist, umsetzt, und
b) das Imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch auf Temperaturen über 100°C erhitzt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 150°C bis 250°C erhitzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das γ-Butyrolacton im Uberschuss eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das γ-Butyrolacton als Lösungsmittel verwendet und während oder nach der Umsetzung das Reaktions- wasser und einen Teil oder die Gesamtmenge des überschüssigen γ-Butyrolacton entfernt .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin- 8-on die allgemeine Formel Ia oder Ib aufweist, das Imidazol die allgemeine Formel Ha oder Ilb aufweist und das γ-Butyrolacton die allgemeine Formel III aufweist,
Ia Ib
Ha Hb III
und Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Isocyano, Thiocyano, Amino, Nitroso, Nitro, Carbonyl, Alkylcarbonyl, Sulfonat, Alkylsulfonyl, Sulfonamid, Sulfonylhamstoff, Carboxyl, Alkylcarboxyl, substituiertem oder nicht-substituiertem, verzweigtem oder nicht-verzweigtem oder zyklischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, substituiertem oder nicht-substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wobei die Anzahl der Substituenten R3 einen Wert n von 1 bis 6 annehmen kann.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet dass Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Thiocyanato, verzweigtem oder nicht-verzweigtem, gegebenenfalls substituierten Cι-Cg-Alkyl,C2-Cg-Alkenyl,
C-C -Alkinyl, C3-C-Cycloalkyl, C3-Cg-Alkadienyl, Hydroxy- Cχ-C6-alkyl, Halo-Cχ-Cg-alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, C2-Cg-Alkenyloxy, . C -C6-Alkinyloxy, Ci-Cg-Alkyl-oxy-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-Alkyl-oxy- C2-C6-alkenyl, Cι-Cg-Alkyl-oxy-C2-Cg-alkinyl, Cyano-Ci-Cg- alkyl, Isocyano-Ci-Cg-alkyl, Amino-Ci-Cg-alkyl, Amino-C2-Cg- Alkinyl, CO-Cι-Cg_Alkyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, mono- oder di- substituiertes N- (Ci-Cg-Alkyl) sulfonamid, Sulfonylhamstoff, Sulfonat, Carboxyl, Cι-Cg_Alkylcarboxyl, Carbonyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl , wobei bevorzugte Substituenten Halogen, Hydroxy, Cyano, Iso¬ cyano, Thiocyano, Amino, Nitroso, Nitro, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl oder Alkylcarbonyl, Carboxyl oder Alkylcarboxyl .
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn- zeichnet, dass Rl und R2 nicht Wasserstoff sind.
9.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R2 identisch und nicht Wasserstoff sind.
10. Substituiertes Imidazo- [1,2a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on beschrieben durch die allgemeine Formel Ia oder Ib oder Salze desselben mit der Maßgabe, dass
a) Rl, R2 und alle Reste R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen, oder
b) wenn Rl und alle Reste R3 Wasserstoff darstellen, dann ist R2 nicht Methyl, oder
c) wenn R2 und alle Reste R3 Wasserstoff darstellen, dann ist Rl nicht Methyl, wobei
Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig von einander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Thiocyanato, verzweigtem oder nichtverzweigtem, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl, C2-Cg- Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C3-C-Cycloalkyl, C3-Cg-Alkadienyl, Hydroxy-Ci-Cg-alkyl, Halo-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, C2-Cg- Alkenyloxy, C2-Cg-Alkinyloxy, Ci-Cg-Alkyl-oxy-Ci-Cg-alkyl,
Cι-Cg-Alkyl-oxy-C2-Cg-alkenyl, Cι-Cg-Alkyl-oxy-C2-Cg-alkinyl, Cyano-Ci-Cg-alkyl, Isocyano-Ci-Cg-alkyl, Amino-Ci-Cg-alkyl, Amino-C2-Cg-Alkinyl, CO-Cχ-C -Alkyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, mono- oder disubstituiertes N- (Ci-Cg-Alkyl) sulfonamid, Sulfonylharnstoff, Sulfonat, Carboxyl, Cι-C6-Alkylcarboxyl, Carbonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl, wobei bevorzugte Substituenten Halogen, Hydroxy, Cyano, Isocyano, Thiocyano, Amino, Nitroso, Nitro, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl oder Alkyl - carbonyl, Carboxyl oder Alkylcarboxyl, wobei die Anzahl der Substituenten R3 einen Wert n von 1 bis 6 annehmen kann.
11. Substituiertes Imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on nach Ansprüche 10, dadurch gekennzeichnet, dass Rl, R2 oder jedes R3 jeweils und unabhängig voneinander sein kann
i a) Ci-Cg-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
b) C2-Cg-Alkenyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl.
c) C3-Cg-Alkadienyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propadienyl und n-Butadien-1, 3-yl .
d) C2-Cg-Alkinyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl.
e) Halo-Ci-Cg-alkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluoromethyl, Fluoroethyl, n-Fluoropropyl und iso-Fluoro- propyl, wobei ein oder mehr Fluorsubstitutionen erlaubt sind. Am meisten bevorzugt ist Trifluoromethyl .
f) Hydroxyalkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, n-Hydroxypropyl und iso- Hydroxypropyl . f g) '' Cι-Cg_Alkoxy ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und iso-Propoxy.
h) Cyano-Ci-Cg-alkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanomethyl, Cyanoethyl, n-Cyanopropyl und iso-Cyano- propyl .
i) Isocyano-Ci-Cg-alkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isocyanomethyl, Isocyanoethyl, n-Isocyanopropyl und iso-Isocyanopropyl.
j) Amino-Ci-Cg-alkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminomethyl, Aminoethyl, n-Aminopropyl und iso-Aminopropyl .
k) Amino-C2-Cg-alkinyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminoethinyl, 1-Amino-l-propinyl und l-Amino-2- propinyl .
1) Alkylsufonyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl . m) N-mono- oder N-disubstituierte (Ci-Cg-Alkyl) sulfonamide mit der Maßgabe, dass
der"" Alkylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe 5 bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl oder
beide Substituenten am Stickstoff identisch sind.
10 n) l-Sulfonyl-3 (4, 6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) -harnstoff .
o) Aryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl und 2-Anthryl. 15
12. Substituiertes Imidazo- [1,2a] -5,6,7, 8-tetrahydropyridin-8-on nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R2 nicht Wasserstoff sind.
20 13. Substituiertes Imidazo- [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R2 identisch und nicht Wasserstoff sind.
14. Verwendung eines Imidazo [1,2a] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyridin-8-on 25 gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung von
Imidazo [1,2a] -pyridinen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Imidazo [1,2a] -pyridin durch die allgemeine Formel IV beschrieben wird
30
und
0 a) für die Substituenten Rl, R2 oder jedes R3 die Definition gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11 gilt, wobei die Anzahl der Substituenten R3 einen Wert n von 1 bis 3 annehmen kann und
5 b) A ist 0 oder NH, und c) R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder unverzweigten Ci-Cg-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, C3-C7- Cycloalkyl, C3-C6-Alkadienyl, Halo-Cι~C6-alkyl, Ci-Cg-Al- koxy, C2-C6_Alkenyloxy, C2-Cg_Alkinyloxy, Ci-Cg-Alkyl-oxy- Ci-Cg-alkyl, Cι-Cg_Alkyl-oxy-C2-Cg-alkenyl, Cι-C6_Alkyl- oxy-C2-Cg-alkinyl, Cyano-Ci-Cg-alkyl, Isocyano-Ci-Cg-al- kyl, Amino-Ci-Cg-alkyl, Amino-C2-Cg-Alkinyl, Carboxyl, Ci-Cg-Alkylcarboxyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl .
16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Imidazo [1,2a] -pyridin durch die allgemeine Formel V beschrieben wird
und'
a) für die Substituenten Rl, R2 und R3 die Definition gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11 gilt wobei die Anzahl der Substituenten R3 einen Wert n von 1 oder 2 annehmen kann und
b) R5a und R5b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-Cg-Alkoxy-Cι-Cg_al - koxy, Ci-Cg-Alkylcarbonyloxy, wobei R5a und R5b auch' zu- sammen Sauerstoff (Oxo-Gruppe) sein können, und
c) R6a und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Cι-Cg_Alkoxy, Cι-Cg_Alkoxy-Cι-Cg_al- koxy, Ci-Cg-Alkylcarbonyloxy, wobei mindestens einer der Reste R6a oder R6b Wasserstoff ist und wobei R6a "und R6b auch zusammen Sauerstoff (Oxo-Gruppe) sein können, und
d) R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Cι-Cg_Alkoxy, Cι-Cg_Alkoxy- carbonylamino, Cι-Cg_Alkoxy-Cι-Cg-alkoxycarbonylamino oder Trifluoromethyl, und R8 ist ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Cι-Cg_Alkoxy.
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