EP1411893A1 - Flache orale darreichungsformen mit wirkstoffhaltigen partikeln - Google Patents

Flache orale darreichungsformen mit wirkstoffhaltigen partikeln

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Publication number
EP1411893A1
EP1411893A1 EP02791449A EP02791449A EP1411893A1 EP 1411893 A1 EP1411893 A1 EP 1411893A1 EP 02791449 A EP02791449 A EP 02791449A EP 02791449 A EP02791449 A EP 02791449A EP 1411893 A1 EP1411893 A1 EP 1411893A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
particles
liquid
active substance
dosage form
active ingredient
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02791449A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Becher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1411893A1 publication Critical patent/EP1411893A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
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    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Definitions

  • the invention relates to dosage forms for oral administration of active substances, comprising a carrier matrix and at least one active substance contained in particles. It relates in particular to flat oral dosage forms of small thickness.
  • the procedure is often such that the active ingredient is mixed in liquid form, with suitable carriers and auxiliaries, incorporated into the base or matrix material of the pharmaceutical form and then the desired dosage form is produced by further process steps.
  • wafer-like dosage forms also called “wafers”
  • the procedure is such that an active substance in liquid form is incorporated into the material of the carrier layer of the wafer, this can have the consequence that only relatively small amounts of active ingredient can be incorporated. Because of the small thickness of these systems, the mechanical properties of the carrier material, in particular the coherence and flexibility, would be impaired by an excessively high active substance loading.
  • the present invention was therefore based on the object of listing oral dosage forms or pharmaceutical preparations. gene, in the production of liquid active substance preparations can be assumed, but without the disadvantages mentioned above appear.
  • the invention provides that the carrier matrix of a dosage form mentioned in the preamble of claim 1 has a multiplicity of open-porous or capillary-containing particles, these particles serving as the active substance reservoir.
  • a particular advantage of this type of dosage form is that the active substance in question does not have to be uniformly distributed or dissolved in the carrier matrix, but rather is located in many small reservoir particles. This can significantly reduce the total amount of the active ingredient, since it is not necessary to distribute it homogeneously. It is sufficient if it is present in sufficient concentration in many small particles, and only in these, in order to be effective. Another advantage is that the strength of the dosage form or the carrier matrix is not impaired by the active substance in particle form, since the liquid active substance components are bound in the particles.
  • the particles according to the invention can be open-porous or capillary-containing particles with a large inner surface. 2. They can also be particles containing active ingredients which are obtained by the process described in WO 99/17868.
  • the first of these is the shape of the particles.
  • These particles serve as an active substance reservoir and contain at least one active substance, preferably in liquid form.
  • liquid form it is meant that the active ingredient itself is in the liquid state, or that it is present as a solution, dispersion, suspension, emulsion or as a liquid active ingredient preparation.
  • a main advantage of these medicinal preparations is that the particles containing the active substance are first loaded with liquid active substance or a liquid active substance preparation in a form known to the person skilled in the art.
  • this can be done in that the porous or capillary particles have a vacuum (preferably in the
  • This has the particular advantage that air, which is mostly in the capillaries, is removed; as a result, the specific weight of the particles is greater and they no longer float on the surface of the active substance liquid.
  • the particles are effectively washed around with the active ingredient liquid in a vacuum, which can be achieved, for example, by stirring with high-speed stirrers, shaking or in some other suitable manner. If normal pressure ratios are then established, the active substance liquid is pressed into the capillaries or pores by the air pressure.
  • the particles are introduced into the active substance liquid, and this is then placed under elevated pressure (preferably in the range from 2 to 300 bar, more preferably 10 to 200 bar, most preferably 10 to 100 bar), so that the Active substance is pressed into the air-filled pores. During the subsequent relaxation, the air in the pores escapes because the adhesive forces of the liquid are greater.
  • elevated pressure preferably in the range from 2 to 300 bar, more preferably 10 to 200 bar, most preferably 10 to 100 bar
  • the particles are brought to high temperatures (preferably in the range from 40 to 200 ° C., particularly preferably 50 to 150 ° C.), so that the pressure of the air in the pores is low; These hot particles are washed around with cold active ingredient liquid so that they can penetrate into the cavities. "Cold” means that the temperature is lower than that of the particles.
  • the loading of the particles can take place in such a way that the particles are suspended and mixed in the liquid active substance or the liquid active substance preparation under normal pressure and at room temperature (about 20-30 ° C.), preferably with stirring.
  • the loaded particles are separated from the excess active substance liquid, for example by sedimentation or filtration.
  • Particles in solid form are incorporated into the carrier matrix of the respective pharmaceutical preparation. Apart from the active substance liquid enclosed in the particles, no liquid, or only insignificant amounts, are introduced into the carrier matrix mass, so that the structure, consistency, stickiness, elasticity and other properties of the matrix material are not adversely affected. In any case, it is possible in this way to incorporate larger amounts of an active substance present in liquid form into a pharmaceutical preparation than would be the case with conventional production methods. In the manufacture of the Pharmaceutical forms according to the invention can therefore be used essentially the same methods and apparatus that are used for the processing of solid active pharmaceutical ingredients. In particular, the invention enables the production of flat, thin dosage forms based on liquid active substance preparations.
  • the different particles can also be loaded with different active substances, so that combination preparations can be produced in a simple manner.
  • Plasticizers or enhancers can be selected from the following substances or groups of substances:
  • Different particle types and sizes can advantageously be used in order to achieve differentiated release behavior.
  • Another advantage is that the use of liquid-filled particles of active ingredient ensures safety in the Drug production can be improved. This applies in particular if the personnel is at risk of contamination with active substances, in particular with toxic substances.
  • Active ingredient solutions can be loaded, especially those selected from the group consisting of activated carbon particles, particles from porous minerals, in particular diatomaceous earth particles, diatomaceous earth, pumice, lava, bentonite, ceramic or clay particles, silica gel particles, Siliciu - includes monoxide particles, zeolites and particles from natural or synthetic sponges or from solidified foams. Porous particles are also understood to mean those which have a capillary structure.
  • synthetic sponges or foams can be both biodegradable materials (e.g. solidified gelatin or collagen foams) and non-degradable materials (e.g. polyurethane foams, microcellular polyester or polyether foams).
  • superabsorbents such as swellable polymers, as described, for example, in PCT / EP 95/02120.
  • the average particle size of the porous particles is preferably 2 2 mm, more preferably 0,5 0.5 mm, even more preferably 200 200 ⁇ m, in particular ⁇ 50 ⁇ m.
  • the particle size can be adjusted, for example, by grinding and / or sieving, but also by growing suitable crystals or using suitable precipitation processes known to the person skilled in the art.
  • the particles used according to the invention are generally fine-pored, the average pore or capillary diameter preferably being 0,1 0.1 mm, more preferably 20 20 ⁇ m and particularly preferably 1 1 ⁇ m.
  • the proportion of particles loaded with the active ingredient, based on the carrier matrix can be varied within a wide range.
  • the active substance-loaded particles can be contained in a dosage form in a dosage form of up to 95%, depending on the carrier matrix selected in each case.
  • the proportion of particles is therefore preferably 0.1 to 95% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, particularly preferably 5 to 25% by weight, in each case based on the overall dosage form. Due to the large range in terms of the particle content and also in terms of the amount or concentration of active substance in the individual particles, the dosage forms according to the invention can cover a wide range in terms of dosage.
  • the loading of these porous or capillary particles with active substance (s) can preferably be carried out in this way. conditions that the liquid active ingredient, an active ingredient solution, dispersion, suspension or emulsion, or a liquid active ingredient preparation, is mixed with a suitable amount of particles, whereby the pore or capillary spaces are filled with active ingredient liquid or solution.
  • the loaded particles can then be separated from the excess active substance liquid or solution by methods known to the person skilled in the art. Optionally, this can be followed by a drying process to remove any remaining liquid or solvent residues.
  • an active ingredient-containing solution which contains at least one solid active ingredient in dissolved form in a suitable solvent.
  • a suitable solvent This can also be a saturated drug solution.
  • CPF particles containing active ingredient which can be obtained by the process described in WO 99/17868 and which are referred to as "Concentrated Powder Form” (CPF) particles.
  • CPF particles are powdery, liquid-laden particles or agglomerates of particles which arise when an inert gas or gas mixture in a liquid active substance, an active substance-containing solution or suspension or other liquid active substance preparation under pressure (preferably about 5 to 500 bar, particularly preferably) in the range of 10 to 250 bar) is dissolved in this liquid, and this solution is then quickly expanded (for example through a nozzle), a powdery solid carrier material (carrier particles) being admixed at the same time.
  • carrier particles carrier particles
  • the powders so obtained are essentially dry and free-flowing and can contain up to 80% by weight of an active ingredient liquid. They have the advantage that they can be processed like solid particles despite a high liquid content.
  • the liquid contained is either in the capillary spaces of the aggregated carrier particles and / or in the pores of the carrier particles if open-pore carrier particles are used.
  • Starch types such as corn, potato, wheat starch
  • silicic acid or silicon dioxide celluloses (e.g. microcrystalline celluloses, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, cellulose fibers) can be used, for example, as powdery carriers or particles.
  • porous particles of the type mentioned at the outset can also be used as carrier particles, such as e.g. Activated carbon, zeolites, silica, or swellable polymers (especially so-called super absorber polymers).
  • Swellable polymers are preferably understood to mean water-swellable polymers, e.g. Polyvinyl alcohol with a high degree of hydrolysis or high molecular weight hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the powdered carrier particles preferably have a particle size of less than 100 ⁇ m.
  • auxiliaries in the production of the powdery liquid-filled particles are: table salt, sugar, dextrin, proteins, titanium dioxide, fats, polyglycols, magnesium stearate, highly disperse silicon dioxide, glutate, lime, kaolin, polylactic acid, fats, waxes, verdik - kungs ittel.
  • emulsifiers such as phospholipids, in particular lecithin, or partial glycerides can also be added during the production.
  • the inert gases are primarily carbon dioxide, gaseous
  • Hydrocarbons e.g. methane, ethane, propane, butane
  • Ether nitrogen, nitrous oxide, ammonia or noble gases.
  • the particles loaded by the described process are also separated from the excess active substance liquid, for example by sedimentation or filtration.
  • the further processing and use of these particles, in particular the production of the dosage forms according to the invention, can be carried out in a corresponding manner as described above for the former form of the particles.
  • the particles, or at least a partial amount thereof are provided with a coating of fat and / or water-soluble substances after the active substance loading.
  • a coating of fat and / or water-soluble substances after the active substance loading.
  • Coats come among other things Considerable: film formers (e.g. polyacrylates, polymethacrylates), polyethylene glycols, vegetable or animal oils, liquid paraffin, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives.
  • film formers e.g. polyacrylates, polymethacrylates
  • polyethylene glycols e.g. polyethylene glycols
  • vegetable or animal oils e.g. polyethylene glycols
  • liquid paraffin e.g., polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives.
  • the particles can be provided with an enteric coating which is soluble in the small intestine after being loaded with active ingredient. This is particularly recommended for active ingredients that Irritating mucous membrane or would be decomposed under the influence of gastric juice.
  • Suitable enteric coatings which are soluble in the small intestine are, in particular, cellulose derivatives such as cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate and hydroxyethyl cellulose, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers and certain copolymers of acrylic acid, methacrylic acid and their esters, which are known to the person skilled in the art.
  • the present invention particularly relates to flat, orally administered dosage forms, e.g. wafer-like shapes; this is the most preferred embodiment.
  • the thickness of these flat pharmaceutical forms is preferably in the size range from 0.1 to 5 mm, particularly preferably in the range from 0.1 to 1 mm.
  • the proportion of the liquid active ingredient can be up to 60 wt. -5s, depending on the thickness and the type of carrier matrix, even up to 80 wt.? S.
  • the materials for the carrier matrix are in particular water-soluble and in particular film-forming polymers, or mixtures of such polymers, which may be synthetic or partially synthetic polymers or biopolymers of natural origin.
  • Particularly suitable are polymers which are preferably selected from the group comprising cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, polyacrylate and polyvinyl pyrrolidone.
  • cellulose derivatives hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose are particularly preferred.
  • water-soluble polysaccharides that are of vegetable or microbial origin. especially pullulan, xanthan, alginates, starch, dextrans and pectins. Proteins, preferably gelatin or other gel-forming proteins, are also suitable.
  • the principle according to the invention can also be used advantageously in the production of other flat oral dosage forms such as tablets, dragées, chewable tablets, lozenges, lozenges or sublingual tablets.
  • the basic substances, binders and other auxiliaries which are suitable for the production of these pharmaceutical forms and which in these cases are used to produce the carrier matrix are known to the person skilled in the art (for example starch, starch hydrolysates, cellulose, cellulose derivatives, sugar, gelatin, synthetic polymers such as Polyethylene glycols, polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidones, poly (meth) acrylates).
  • the invention also includes pharmaceutical forms in which the active substance-loaded particles are applied to at least one surface of a pharmaceutical form. This can be done by providing the surface of the carrier matrix with pressure-sensitive adhesive properties.
  • a further preferred embodiment of the invention relates to oral dosage forms which have mucoadhesive properties and which enable transmucosal administration of active substances.
  • these can be dosage forms to be applied buccally or sublingually.
  • the carrier matrix itself has mucoadhesive properties, or that at least one surface of the dosage form is equipped with mucoadhesive properties, for example a mucoadhesive coating.
  • Mucoadhesive properties can be achieved, for example, by using or adding substances such as starch, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyacrylic acid, polyvinyl pyrrolidones, polyethylene. Lenoxide polymers, ethyl or propyl cellulose, alginates, pecine or natural gums can be achieved.
  • the oral preparations according to the invention in particular flat pharmaceutical forms such as "wafers", can be formulated as preparations which can disintegrate in aqueous media (e.g. saliva).
  • aqueous media e.g. saliva
  • disintegrants e.g. Starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidones.
  • the carrier matrix in which the active ingredient-containing particles are embedded can optionally contain auxiliary substances in addition to the matrix-forming base materials.
  • Fillers are used for this (eg SiO 2); Thickeners (eg alginates, pectin); Dyes (eg quinoline yellow or Ti ⁇ ) disintegrants, in particular disintegrants which draw water into the matrix and detonate the matrix from the inside (eg Aerosil); Emulsifiers (eg polyethoxylated sorbitan fatty acid esters such as TWEEN ® or polyethoxylated fatty alcohols such as BRIJ ® ); Plasticizers (eg polyethylene glycol, glycerin); Sweeteners (eg aspartame, saccharin); Preservatives (e.g. sorbic acid and its salts) and flavorings are also considered.
  • Fillers are used for this (eg SiO 2); Thickeners (eg alginates, pectin); Dyes (eg quinoline yellow or Ti
  • the carrier matrix can be, for example, hydrophilic swelling agents such as polyhydroxyalkyl methacrylates with a molecular weight of 5,000 to 5,000,000, mixtures of agar and carboxymethyl cellulose, swellable agents consisting of methyl cellulose mixed with weakly cross-linked agar, tragacanth , Gelatin or swellable ion exchange resins can be added.
  • hydrophilic swelling agents such as polyhydroxyalkyl methacrylates with a molecular weight of 5,000 to 5,000,000
  • mixtures of agar and carboxymethyl cellulose mixtures of agar and carboxymethyl cellulose
  • swellable agents consisting of methyl cellulose mixed with weakly cross-linked agar, tragacanth , Gelatin or swellable ion exchange resins can be added.
  • Active substances are understood to mean all medicinal substances used in the field of human or veterinary medicine, including vitamins, enzymes and hormones, as well as active substances for free metallic treatments and flavors or aromas.
  • the invention relates to active pharmaceutical ingredients that can be absorbed by the oral mucosa or that can be absorbed via the gastrointestinal tract. Active ingredients that are in the liquid state are particularly preferred; in addition, the invention is applicable to a large number of further active ingredients which can be brought into a liquid form, for example as a solution, dispersion, suspension or emulsion.
  • the active ingredient (s) contained in the pharmaceutical forms according to the invention can be released in various ways. After oral administration or application to a mucosal surface, the active ingredient can diffuse out of the particles and subsequently be absorbed. If the dosage form is designed to be disintegrable, the particles can first be released as such, and then the active ingredient contained in the particles can be released. If the particles are made from biodegradable material, the release can be influenced or accelerated by breaking down the particle material. In this way, the invention opens up many possibilities for controlling the release of active substance.
  • the invention further comprises methods for the production of oral pharmaceutical forms, starting from liquid active substances, active substance solutions or preparations.
  • the dosage forms according to the invention can preferably be obtained by first providing a carrier matrix material suitable for the desired pharmaceutical form, as described above, preferably in liquid or semi-solid form (for example as a solution or melt), or as a gel. Furthermore, a liquid active substance, an active substance solution or a liquid active substance preparation is provided. If the active substance is not itself liquid. it is dissolved, dispersed or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture suitable for the active ingredient.
  • the liquid active substance preparations can also contain combinations of active substances.
  • the liquid active substance or the active substance solution is mixed with particles which are open-porous or have capillary spaces (as described above), as a result of which the pore or capillary spaces are filled with active substance liquid or solution.
  • This process can be supported by adding surfactants or emulsifiers.
  • the particles loaded with active substance liquid are introduced into the carrier material mentioned in the first step and incorporated and mixed therein so that the particles are homogeneous are distributed in the carrier matrix.
  • wetting agents surfactants, e.g. SDS
  • emulsifiers e.g. lecithin
  • auxiliaries as mentioned above can be added and incorporated, and further drying can be carried out in order to produce the desired consistency of the carrier matrix by removing solvent.
  • dosage forms can be carried out using conventional methods, e.g. Pressing, punching or coating.
  • wafer-like dosage forms can be obtained by pouring or pouring out the still liquid carrier matrix mass with the porous particles dispersed therein in a thin layer onto a suitable foil-like base (eg polyester foil, PET) is coated. After drying, individual wafers can be produced by cutting or punching.
  • a suitable foil-like base eg polyester foil, PET
  • the porous particles loaded with active ingredient can be provided with a coating before embedding in the carrier matrix, which prevents diffusion of the active ingredient into the matrix (or into the solvent) as long as it has not yet dried or solidified.
  • the particles can be provided with a fat and / or water-soluble coating or with an enteric coating before embedding.
  • This active ingredient-containing powder is then embedded in the carrier material, which is in liquid or semi-solid form; further processing takes place as described above.
  • this manufacturing method can also be modified in various ways, for example by applying coatings or coatings to the particles before embedding.
  • the present invention thus advantageously makes it possible to produce oral dosage forms, in particular flat dosage forms, which can have a high content of an active ingredient in liquid form.

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Abstract

Eine Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, umfassend eine Trägermatrix und mindestens einen Wirkstoff, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform eine Trägermatrix aufweist, die eine Vielzahl von offen porösen oder Kapillarräume aufweisenden Partikeln enthält, welche als Wirkstoffreservoir dienen und mindestens einen Wirkstoff enthalten.

Description

Flache orale Darreichungsformen mit wirkstoffhaltigen Partikeln.
Die Erfindung bezieht sich auf Darreichungsformen zur oralen Applikation von Wirkstoffen, umfassend eine Trägermatrix und mindestens einen in Partikeln enthaltenen Wirkstoff. Sie bezieht sich insbesondere auf flache orale Darreichungsformen von geringer Dicke.
Bei der Herstellung von ArzneiZubereitungen wird vielfach so vorgegangen, daß der Wirkstoff in flüssiger Form, mit geeigneten Trägerstoffen und Hilfsstoffen vermischt, in das Grundoder Matrixmaterial der Arzneiform eingearbeitet wird und so- dann durch weitere Verfahrensschritte die gewünschte Darreichungsform hergestellt wird.
Diese Vorgehensweise ist aber aus verschiedenen Gründen nachteilig, insbesondere bei der Herstellung bestimmter Arten von Darreichungsformen.
Wenn beispielsweise bei der Herstellung von flachen, oral zu verabreichenden Darreichungsformen (oblatenförmige Darreichungsformen, auch "Wafer" genannt) so vorgegangen wird, daß ein in flüssiger Form vorliegender Wirkstoff in das Material der Trägerschicht des Wafers eingearbeitet wird, kann dies zur Folge haben, daß nur relativ geringe Mengen an Wirkstoff eingearbeitet werden können. Aufgrund der geringen Dicke dieser Systeme würden nämlich durch eine zu hohe Wirkstoffbela- dung die mechanischen Eigenschaften des Trägermaterials, ins- besondere die Kohärenz und Flexibilität, beeinträchtigt werden.
Ferner ist dabei zu bedenken, daß bestimmte Wirkstoffe bei den für die Arznei ittelherstellung geeigneten Temperaturen ausschließlich als Flüssigkeiten vorliegen, so daß sie nur in dieser Form verarbeitet werden können.
Der vorliegenden Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, orale Darreichungsformen oder Arzneizubereitungen aufzuzei- gen, bei deren Herstellung von flüssigen WirkstoffZubereitungen ausgegangen werden kann, ohne daß jedoch die vorstehend genannten Nachteile in Erscheinung treten.
Diese Aufgabe wird durch Darreichungsformen gemäß Anspruch 1 und die Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 19 bis 23 gelöst, sowie durch die in den abhängigen Ansprüchen beschriebenen, besonders bevorzugten Ausführungsformen.
Die Erfindung sieht vor, daß die Trägermatrix einer im Oberbegriff des Anspruchs 1 genannten Darreichungsform eine Vielzahl von offen-porösen oder Kapillarräume enthaltenden Partikeln aufweist, wobei diese Partikel als Wirkstoffreservoir dienen.
Ein besonderer Vorteil dieser Art von Darreichungsformen liegt darin, daß der jeweilige Wirkstoff nicht gleichmäßig in der Trägermatrix verteilt oder gelöst aufgebracht werden muß, sondern sich in vielen kleinen Reservoirpartikeln befindet. Dadurch kann die Gesamtmenge des Wirkstoffes erheblich reduziert werden, da es nicht notwendig ist, ihn homogen zu verteilen. Es genügt, wenn er in vielen kleinen Partikeln, und zwar nur in diesen, in hinreichender Konzentration vorliegt, um seine Wirksamkeit zu entfalten. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Festigkeit der Darreichungsform bzw. der Trägermatrix durch den in Partikelform vorliegenden Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird, da die flüssigen Wirkstoff-Anteile in den Partikeln gebunden sind.
1. Die erfindungsgemäßen Partikel können offen-poröse oder Kapillarräume enthaltende Partikel mit großer innerer Oberfläche sein. 2. Sie können auch solche wirkstoffhaltigen Partikel sein, die durch das in WO 99/17868 beschriebene Verfahren gewon- nen werden.
Nachstehend wird zunächst auf die erstgenannte Form der Partikel eingegangen. Diese Partikel dienen als Wirkstoffreservoir und enthalten mindestens einen Wirkstoff, vorzugsweise in flüssiger Form. Unter "flüssiger Form" wird verstanden, daß der Wirkstoff selbst im flüssigen Aggregatszustand vorliegt, oder daß er als Lösung, Dispersion, Suspension, Emulsion oder als flüssige WirkstoffZubereitung vorliegt.
Ein Hauptvorteil dieser ArzneiZubereitungen besteht darin, daß die wirkstoffhaltigen Partikel zunächst mit flüssigem Wirkstoff oder einer flüssigen WirkstoffZubereitung in einer dem Fachmann bekannten Form beladen werden.
Dies kann insbesondere in einer besonders bevorzugten Ausführungsform dadurch geschehen, daß die porösen oder Kapil- larräume aufweisenden Partikel in ein Vakuum (vorzugsweise im
Bereich von ca. 100 bis 10~3 bar, stärker bevorzugt 10 bis 0,01 mbar, am meisten bevorzugt 1 bis 0,1 mbar) verbracht werden. Dies hat den besonderen Vorteil, daß Luft, die sich meist in den Kapillaren befindet, entfernt wird; dadurch ist das spezifische Gewicht der Partikel größer und sie schwimmen nicht mehr auf der Oberfläche der Wirkstoffflüssigkeit. Noch im Vakuum werden die Partikel mit der Wirkstoffflüssigkeit quasi umspült, was z.B. durch Rühren mit Hochgeschwindig- keitsrührern, Schütteln oder in sonstiger geeigneter Weise erreicht werden kann. Werden danach normale Druckverhältnisse hergestellt, so wird die Wirkstoffflüssigkeit vom Luftdruck in die Kapillaren oder Poren hineingepreßt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Partikel in die Wirkstoffflüssigkeit eingebracht, und diese wird dann unter erhöhten Druck (vorzugsweise im Bereich von 2 bis 300 bar, stärker bevorzugt 10 bis 200 bar, am meisten bevorzugt 10 bis 100 bar) gesetzt, so daß die Wirkstoffflüssigkeit in die luftgefüllten Poren hineingepreßt wird. Bei der anschließenden Entspannung dringt die in den Poren befindliche Luft heraus, weil die Adhäsionskräfte der Flüssigkeit größer sind. Man kann die dem Fachmann bekannten Verfahren zur Imprägnierung einsetzen (wie die Kesseldruckimprägnierung von Holz) .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Par- tikel auf hohe Temperaturen (vorzugsweise im Bereich von 40 bis 200 °C, besonders bevorzugt 50 bis 150 °C) gebracht, so daß der Druck der in den Poren befindlichen Luft gering ist; diese heißen Partikel werden mit kalter Wirkstoffflüssigkeit umspült, so daß sie in die Hohlräume eindringen kann. "Kalt" bedeutet, daß die Temperatur niedriger ist als diejenige der Partikel .
Ferner kann die Beladung der Partikel in der Weise geschehen, daß die Partikel unter Normaldruck und bei Raumtemperatur (ca. 20-30 °C) in dem flüssigen Wirkstoff bzw. der flüssigen Wirkstoffzubereitung suspendiert und vermischt werden, vorzugsweise unter Rühren.
Die oben angegebenen Verfahren lassen sich in dem Fachmann bekannter Weise kombinieren, beispielsweise durch abwechselnde Druck- und Vakuum-Imprägnierung.
Die beladenen Partikel werden, soweit erforderlich, von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit abgetrennt, beispielsweise durch Sedimentation oder Filtration.
Anschließend können die mit flüssigem Wirkstoff beladenen
Partikel in fester Form, z.B. als Pulver, in die Trägermatrix der jeweiligen ArzneiZubereitung eingearbeitet werden. Dabei wird außer der in den Partikeln eingeschlossenen Wirkstoff- flüssigkeit keine Flüssigkeit, oder nur unwesentliche Mengen, in die Trägermatrix-Masse eingetragen, so daß die Struktur, Konsistenz, Klebrigkeit, Elastizität und sonstige Eigenschaften des Matrixmaterials nicht nachteilig beeinflußt werden. Jedenfalls ist es auf diese Weise möglich, größere Mengen ei- nes in flüssiger Form vorliegenden Wirkstoffes in eine Arzneizubereitung einzuarbeiten, als dies bei konventioneller Herstellungsweise der Fall wäre. Bei der Herstellung der er- findungsgemäßen Arzneiformen können deshalb im wesentlichen dieselben Methoden und Apparaturen verwendet werden, die für die Verarbeitung fester Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden. Insbesondere wird durch die Erfindung die Herstellung von flachen, dünnen Darreichungsformen, ausgehend von flüssigen WirkstoffZubereitungen, ermöglicht .
Besonders vorteilhaft ist es, daß die verschiedenen Partikel auch mit verschiedenen Wirkstoffen beladen werden können, so daß in einfacher Weise Kombinationspräparate hergestellt werden können.
Besonders vorteilhaft ist es auch, daß man andere Partikel auch zusätzlich mit flüssigen Weichmachern und/oder (Hautpe- netrations-)Enhancern beladen kann. Alternativ können diese Substanzen aber auch gemeinsam mit dem Wirkstoff in denselben Partikeln enthalten sein.
Weichmacher bzw. Enhancer können aus den folgenden Stoffen bzw. Stoffgruppen ausgewählt werden:
Gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigtkettige Fettalkohole, Dimethylsul- foxid, Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-0ctyldodecanol, Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethy- lenglycol-monoethylether) , DEET (= N,N-Diethyl-m-Toluolamid) , Solketal, Ethanol, 1,2-Propandiol oder andere Alkohole, Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle, Laurinsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol und Dexpan- thenol; die vorstehende Aufzählung ist nicht abschließend.
Man kann vorteilhaft verschiedene Partikel-Typen und -Größen einsetzen, um ein differenziertes Freisetzungsverhalten zu erreichen.
Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Verwendung von flüssigkeitsgefüllten Wirkstoffpartikeln die Sicherheit bei der Produktion von Arzneimitteln verbessert werden kann. Dies gilt insbesondere dann, wenn für das Personal das Risiko einer Kontamination mit Wirksubstanzen, insbesondere mit toxischen Substanzen, besteht.
Als poröse Partikel, welche mit flüssigen Wirkstoffen oder
Wirkstofflösungen beladen werden können, eignen sich vor allem solche, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aktivkohle-Partikel, Partikel aus porösen Mineralien, insbesondere Kieselgur-Partikel, Diatomeenerde, Bims, Lava, Bentonit, Keramik- oder Tonpartikel, Kieselgel-Partikel, Siliciu - Monoxid-Partikel, Zeolithe sowie Partikel aus natürlichen oder synthetischen Schwämmen oder aus verfestigten Schäumen umfaßt. Unter porösen Partikeln werden auch solche verstan- den, die eine Kapillarstruktur aufweisen.
Eine gemeinsame Eigenschaft der genannten Partikel ist, daß sie durch die vorhandenen Poren oder Kapillaren eine große innere Oberfläche aufweisen, welches eine Grundvoraussetzung für eine hohe Wirkstoffbeladung ist. Als synthetische Schwämme oder Schäume kommen, abhängig von der beabsichtigten Anwendung, sowohl biodegradierbare Materialien (z.B. verfestigte Gelatine- oder Kollagen-Schäume) als auch nicht degradierbare Materialien (z.B. Polyurethan- Schäume, mikrozellulare Polyester- oder Polyetherschäume) in Betracht .
Ferner kommen auch Superabsorber, wie quellbare Polymere, in Betracht, wie sie beispielsweise in PCT/EP 95/02120 beschrieben sind.
Bei der Auswahl der Partikel ist darauf zu achten, daß der gewählte Typ für die beabsichtigte Applikationsart (z.B. oral, transmucosal) unter pharmakologisehen und toxikologischen Gesichtspunkten geeignet und unbedenklich ist. Dabei sind auch mögliche Wechselwirkungen mit dem verwendeten Wirk- stoff, welche dem Fachmann bekannt sind, zu berücksichtigen und möglichst zu vermeiden. Die durchschnittliche Teilchengröße der porösen Partikel ist vorzugsweise ≤ 2 mm, stärker bevorzugt ≤ 0,5 mm, noch stärker bevorzugt ≤ 200 um, insbesondere ≤ 50 um. Die Partikelgröße kann z.B. durch Mahlen und/oder Sieben, aber auch durch Züchten geeigneter Kristalle oder durch dem Fachmann bekannte geeignete Fällungsverfahren eingestellt werde .
Die erfindungsgemäß verwendeten Partikel sind im allgemeinen feinporig, wobei der durchschnittliche Poren- oder Kapillarendurchmesser bevorzugt ≤ 0,1 mm, stärker bevorzugt ≤ 20 um und besonders bevorzugt ≤ 1 um ist.
Der Anteil der wirkstoffbeladenen Partikel, bezogen auf die Trägermatrix, kann in einem weiten Bereich variiert werden. Um eine hohe Wirkstoffbeladung zu erreichen, können die wirkstoffbeladenen Partikel in einem Anteil von bis zu 95 Gew. - in einer Darreichungsform enthalten sein, abhängig von der jeweils ausgewählten Trägermatrix. Der Partikelanteil beträgt deshalb bevorzugt 0,1 bis 95 Gew. -5s, stärker bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-Ss, jeweils bezogen auf die gesamte Darreichungsform. Durch die große Spannbreite hinsichtlich des Partikel-Gehalts, wie auch bezüglich der Wirkstoffmenge bzw. -konzentration in den einzelnen Partikeln können die erfindungsgemäßen Darreichungsformen einen breiten Bandbereich hinsichtlich der Dosierung abdecken.
Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, daß ein übermäßig hoher Anteil an wirkstoffbeladenen Partikeln sich nachteilig auf die physikalischen Eigenschaften der Trägermatrix auswirken kann. Die Obergrenze für diesen Anteil läßt sich im Einzelfall leicht experimentell ermitteln.
Die Beladung dieser porösen oder Kapillaren aufweisenden Partikel mit Wirkstoff (en) kann bevorzugt auf die Weise erfol- gen, daß der flüssige Wirkstoff, eine Wirkstofflösung, -dispersion, -Suspension oder -emulsion, oder eine flüssige WirkstoffZubereitung, mit einer geeigneten Menge von Partikeln vermischt wird, wodurch die Poren- oder Kapillarräume mit Wirkstoffflüssigkeit oder -lösung gefüllt werden. Anschließend können die beladenen Partikel durch dem Fachmann bekannte Methoden von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit bzw. -lösung abgetrennt werden. Wahlweise kann sich daran ein Trockenvorgang anschließen, um noch vorhandene Flüssigkeits- oder Lösemittelreste zu entfernen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine wirkstoffhaltige Lösung verwendet, welche mindestens einen festen Wirkstoff in gelöster Form in einem geeigneten Lösemittel enthält . Hierbei kann es sich auch um eine gesättigte Wirk- stofflösung handeln.
Um bei der Beladung der Partikel das Eindringen der Wirkstoffflüssigkeit in das Innere der Partikel zu erleichtern, kann es notwendig sein, geringe Mengen von Tensiden oder Emulgatoren hinzuzufügen.
Neben den bereits genannten porösen Partikeln werden für die
Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen insbesondere auch solche Wirkstoffhaltige Partikel bevorzugt, die durch das in WO 99/17868 beschriebene Verfahren erhalten wer- den können und als "Concentrated Powder Form" (CPF) -Partikel bezeichnet werden. Dabei handelt es sich um pulverförmige, flüssigkeitsbeladene Partikel oder Agglomerate von Partikeln, welche entstehen, wenn ein inertes Gas oder Gasgemisch in einem flüssigen Wirkstoff, einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension oder sonstigen flüssigen WirkstoffZubereitung unter Druck (vorzugsweise ca. 5 bis 500 bar, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 250 bar) in dieser Flüssigkeit gelöst wird, und diese Lösung anschließend schnell entspannt wird (beispielsweise durch eine Düse) , wobei gleichzeitig ein pulverförmiges festes Trägermaterial (Trägerpartikel) beigemischt wird. Die so erhaltenen Pulver sind im wesentlichen trocken und rieselfähig und können bis zu 80 Gew.-% einer Wirkstoffflüssigkeit enthalten. Sie haben den Vorteil, daß sie trotz eines hohen Flüssigkeitsgehaltes wie Feststoffpartikel verarbeitet werden können. Die enthaltene Flüssigkeit befindet sich entweder in den Kapillarräumen der aggregierten Trägerpartikel, und/oder in den Poren der Trägerpartikel, falls offenporige Trägerpartikel verwendet werden.
Als pulverför ige Trägerstoffe bzw. -partikel können beispielsweise Stärke-Arten (wie Mais-, Kartoffel-, Weizenstärke), Kieselsäure bzw. Siliciumdioxid, Cellulosen (z.B. mikrokristalline Cellulosen, Cellulosederivate wie Carboxymethyl- cellulose, Cellulosefasern) verwendet werden; darüber hinaus können als Trägerpartikel auch poröse Partikel der eingangs erwähnten Art verwendet werden, wie z.B. Aktivkohle, Zeolithe Kieselsäure, oder quellbare Polymere (insbesondere sogenannte Superabsorber-Polymere) . Als quellbare Polymere werden vorzugsweise wasserquellbare Polymere verstanden, z.B. Po- lyvinylalkohol mit hohem Hydrolysegrad oder hochmolekulare Hydroxypropylmethylcellulose.
Die pulverförmigen Trägerpartikel weisen vorzugsweise eine Partikelgröße von weniger als 100 um auf.
Als weitere Hilfsstoffe bei der Herstellung der pulverförmigen flüssigkeitsgefüllten Partikel kommen in Betracht: Kochsalz, Zucker, Dextrin, Proteine, Titandioxid, Fette, Polygly- kole, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Gluta- at, Kalk, Kaolin, Polymilchsäure, Fette, Wachse, Verdik- kungs ittel .
Um ein nachfolgendes Resuspendieren der flüssigkeitsgefüllten Partikel zu erleichtern, können bei der Herstellung auch Emulgatoren wie z.B. Phospholipide, insbesondere Lecithin, oder Partialglyceride zugesetzt werden. Als inerte Gase kommen vor allem Kohlendioxid, gasförmige
Kohlenwasserstoffe (z.B. Methan, Ethan, Propan, Butan),
Ether, Stickstoff, Distickstoffoxid, Ammoniak oder Edelgase in Betracht.
Auch die nach dem beschriebenen Verfahren beladenen Partikel werden, soweit erforderlich, von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit abgetrennt, beispielsweise durch Sedimentation oder Filtration. Die weitere Verarbeitung und Verwendung dieser Partikel, insbesondere die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen, kann auf entsprechende Weise erfolgen wie weiter oben für die erstgenannte Form der Partikel beschrieben.
Die nachfolgenden Ausführungen gelten für alle verschiedenen beschriebenen Typen von Partikeln:
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist des weiteren vorgesehen, daß die Partikel, oder zumindest eine Teilmenge da- von, nach der Wirkstoffbeladung mit einem Überzug aus fett- und/oder wasserlöslichen Stoffen versehen werden. Auf diese Weise kann beispielsweise eine Steuerung der Wirkstofffrei- setzung, insbesondere eine Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit, erreicht werden, oder es kann die Wasserbe- netzbarkeit verbessert werden. Als Materialien für solche
Überzüge kommen u.a. in Betracht: Filmbildner (z.B. Polyacry- late, Polymethacrylate) , Polyethylenglykole, pflanzliche oder tierische Öle, flüssiges Paraffin, Polyvinylpyrrolidon, Cel- lulosederivate.
Um zu verhindern, daß der in den Partikeln enthaltene Wirkstoff nach oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Arzneiform schon im Magen freigesetzt wird, können die Partikel nach der Beladung mit Wirkstoff mit einem magensaft- resistenten, dünndarmlöslichen Überzug versehen werden. Dies empfiehlt sich insbesondere bei Wirkstoffen, die die Magen- Schleimhaut reizen oder unter dem Einfluß des Magensaftes zersetzt würden.
Als magensaftresistente, dünndarmlösliche Überzüge eignen sich vor allem Cellulosederivate wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat und Hydroxyethylcellulose, Methacryl- säure/Ethylacrylat-Copolymere sowie bestimmte Copolymerisate von Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Estern, welche dem Fachmann bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf flache, oral zu verabreichende Arzneiformen, z.B. oblatenartige Formen ("wafer"); dies ist die am meisten bevorzugte Ausführungsform. Die Dicke dieser flachen Arzneiformen liegt vorzugsweise im Größenbereich von 0,1 bis 5 mm, besonders bevor- zugt im Bereich von 0,1 bis 1 mm. Bei derartig flachen und dünnen Darreichungsformen kommen die durch die Erfindung bewirkten Vorteile besonders zum Tragen, weil sie es ermöglicht, Wafer mit einem hohen Anteil an einem flüssigen Wirkstoff herzustellen, ohne daß die physikalischen Eigenschaften der Trägermatrix wesentlich beeinträchtigt werden. Der Anteil des flüssigen Wirkstoffs kann bis zu 60 Gew. -5s betragen, in Abhängigkeit von der Dicke und der Art der Trägermatrix sogar bis zu 80 Gew. -?s.
Als Materialien für die Trägermatrix kommen hierbei vor allem wasserlösliche und insbesondere filmbildende Polymere, oder Mischungen solcher Polymere in Betracht, wobei es sich um synthetische oder teilsynthetische Polymere oder um Biopolymere natürlichen Ursprungs handeln kann. Besonders geeignet sind Polymere, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyacryla- te und Polyvinylpyrrolidon umfaßt. Unter den Cellulosederiva- ten werden Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellu- lose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind wasserlösliche Polysaσ- charide, die pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs sind. insbesondere Pullulan, Xanthan, Alginate, Stärke, Dextrane und Pektine. Ferner sind auch Proteine, vorzugsweise Gelatine oder andere gelbildende Proteine, geeignet.
Das erfindungsgemäße Prinzip kann aber auch bei der Herstellung anderer flacher oraler Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kautabletten, Lutschtabletten, Pastillen oder Sublingualtabletten vorteilhaft angewandt werden. Die bei der Herstellung dieser Arzneiformen geeigneten Grundstoffe, Bin- demittel und sonstigen Hilfsmittel, welche in diesen Fällen zur Herstellung der Trägermatrix dienen, sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt (z.B. Stärke, Stärkehydrolysate, Cellu- lose, Cellulosederivate, Zucker, Gelatine, synthetische Polymere wie Polyethylenglykole, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyr- rolidone, Poly(meth)acrylate) .
Neben Darreichungsformen, bei denen die wirkstoffhaltigen porösen Partikel in eine Trägermatrix eingebettet sind, umfaßt die Erfindung auch solche Arzneiformen, bei denen die wirk- stoffbeladenen Partikel auf mindestens eine Oberfläche einer Arzneiform aufgebracht sind. Dies kann dadurch erfolgen, daß die Oberfläche der Trägermatrix mit haftklebenden Eigenschaften ausgestattet wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft orale Darreichungsformen, die mucoadhäsive Eigenschaften haben und welche eine transmucosale Verabreichung von Wirkstoffen ermöglichen. Hierbei kann es sich insbesondere um buccal oder sublingual zu applizierende Arzneiformen handeln. In diesem Fall ist vorgesehen, daß entweder die Trägermatrix selbst mucoadhäsive Eigenschaften aufweist, oder daß zumindest eine Oberfläche der Darreichungsform mit mucoadhäsiven Eigenschaften, z.B. einer mucoadhäsiven Beschichtung, ausgestattet ist. Mucoadhäsive Eigenschaften können beispielsweise durch Verwendung oder Zusatz von Stoffen wie Stärke, Carboxy- methylcellulose-Natriu , Carboxymethylcellulose, Hydroxypro- pylcellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidone, Polyethy- lenoxid-Polymere, Ethyl- oder Propylcellulose, Alginate, Pec- ine oder natürliche Gummen erreicht werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen oralen Zubereitungen, insbesondere flache Arzneiformen wie "wafer", als in wassrigen Medien (z.B. Speichel) zerfallsfähige Zubereitungen formuliert sein. Dies kann dadurch erreicht werden, daß wasserlösliche Grundstoffe für die Herstellung der Trägermatrix verwendet werden und Zerfallshilfsmittel hinzugefügt werden, z.B. Stärke, quervernetzte Polyvinylpyrrolidone.
Die Trägermatrix, in der die wirkstoffhaltigen Partikel eingebettet sind, kann neben den matrixbildenden Grundmaterialien wahlweise Hilfsstoffe enthalten. Hierfür kommen Füllstoffe (z.B. Siθ2); Verdickungsmittel (z.B. Alginate, Pectin) ; Farbstoffe (z.B. Chinolingelb oder Tiθ ) Sprengmittel, insbesondere Sprengmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen (z.B. Aerosil); Emulga- toren (z.B. polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester wie TWEEN® oder polyethoxylierte Fettalkohole wie BRIJ®) ; Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol, Glycerin) ; Süßstoffe (z.B. Aspartam, Saccharin); Konservierungsmittel (z.B. Sorbinsäure und deren Salze) und Aromastoffe in Betracht.
Falls eine in wassrigen Medien quellfähige Arzneiform hergestellt werden soll, können der Trägermatrix beispielsweise hydrophile Quellmittel wie Polyhydroxyalkyl-methacrylate mit einem Molekulargewicht von 5.000 bis 5.000.000, Gemische aus Agar und Carboxymethylcellulose, quellfähige Mittel bestehend aus Methylcellulose im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, Tragant, Gelatine oder quellfähige Ionenaustauscherharze beigefügt werden.
Unter Wirkstoffen werden alle im Bereich der Human- oder Tiermedizin eingesetzten Arzneistoffe verstanden, einschließlich Vitamine, Enzyme und Hormone, sowie Wirkstoffe für kos- metische Behandlungen und Geschmacks- oder Aromastoffe. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Arzneimittelwirkstoffe, die von der Mundschleimhaut resorbiert werden können, oder die über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden können. Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe, die im flüssigen Zustand vorliegen; darüber hinaus ist die Erfindung auf eine Vielzahl weiterer Wirkstoffe anwendbar, die in eine flüssige Form gebracht werden können, beispielsweise als Lösung, Dispersion, Suspension oder Emulsion.
Die Abgabe des/der in den erfindungsgemäßen Arzneiformen enthaltenen Wirkstof s/Wirkstoffe kann auf verschiedene Weise erfolgen. Nach oraler Verabreichung oder Applikation auf eine Schleimhautoberfläche kann der Wirkstoff aus den Partikeln herausdiffundieren und nachfolgend resorbiert werden. Falls die Darreichungsform zerfallsfähig gestaltet ist, können die Partikel zunächst als solche freigesetzt werden, und nachfolgend der in den Partikeln enthaltene Wirkstoff freigesetzt werden. Falls die Partikel aus biodegradierbarem Material hergestellt sind, kann die Freisetzung durch Abbau des Partikelmaterials beeinflußt bzw. beschleunigt werden. Auf diese Weise werden durch die Erfindung vielerlei Möglichkeiten zur Steuerung der Wirkstoffabgäbe eröffnet.
Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren zur Herstellung von oralen Arzneiformen, wobei von flüssigen Wirkstoffen, Wirkstofflösungen oder -Zubereitungen ausgegangen wird.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können vorzugsweise auf die Weise erhalten werden, daß zunächst ein für die gewünschte Arzneiform geeignetes Trägermatrix-Materials - wie oben beschrieben - bereitgestellt wird, vorzugsweise in flüssiger oder halbfester Form (z.B. als Lösung oder Schmelze), oder als Gel. Des weiteren wird ein flüssiger Wirkstoff, eine Wirkstofflösung oder eine flüssige WirkstoffZubereitung bereitgestellt. Falls der Wirkstoff nicht selbst flüssig vorliegt. wird dieser in einem pharmazeutisch akzeptablen und für den Wirkstoff geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch gelöst, dispergiert oder suspendiert. Die flüssigen Wirkstoff- Zubereitungen können ferner auch Wirkstoffkombinationen ent- halten.
In einem nächsten Arbeitsschritt wird der flüssige Wirkstoffs bzw. die Wirkstofflösung mit offen-porösen oder Kapillarräume aufweisenden Partikeln (wie oben beschrieben) vermischt, wodurch die Poren- oder Kapillarräume mit Wirkstoffflüssigkeit oder -lösung gefüllt werden. Dieser Vorgang kann durch Zusatz von Tensiden oder Emulgatoren unterstützt werden. Nach dem Abtrennen der Partikel von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit bzw. -lösung, wahlweise gefolgt von einem Trocknungsschritt, werden die mit Wirkstoff-Flüssigkeit bela- denen Partikel in das im ersten Schritt genannte Trägermaterial eingebracht und in dieses eingearbeitet und gemischt, so daß die Partikel homogen in der Trägermatrix verteilt sind. Falls erforderlich, können Netzmittel (Tenside, z.B. SDS), Emulgatoren (z.B. Lecithin) etc. beigemischt werden, um die Dispergierung der Partikel in dem Trägermatrix-Material zu verbessern.
Schließlich können, abhängig von der Art der herzustellenden Arzneiform, Hilfsstoffe (wie oben erwähnt) hinzugegeben und eingearbeitet werden, und es kann eine weitere Trocknung vorgenommen werden, um durch Lösemittelentzug die gewünschte Konsistenz der Trägermatrix herzustellen.
Die weitere Verarbeitung der Arzneiformen kann mittels konventioneller Methoden erfolgen, z.B. Pressen, Stanzen oder Beschiσhtung.
Flache orale Darreichungsformen, z.B. oblatenförmige Darreichungsformen ("wafer") können erhalten werden, indem die noch flüssige Trägermatrix-Masse mit den darin dispergierten porösen Partikeln in dünner Schicht auf eine geeignete folienför- mige Unterlage (z.B. Polyesterfolie, PET) ausgegossen oder beschichtet wird. Nach dem Trocknen können durch Schneiden oder Stanzen einzelne Wafer hergestellt werden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann auf verschiedene Weise abgewandelt werden. Beispielsweise können die mit Wirkstoff beladenen porösen Partikel vor der Einbettung in die Trägermatrix mit einem Überzug versehen werden, der eine Diffusion des Wirkstoffs in die Matrix (oder in das Lösemittel) verhindert, solange diese noch nicht getrocknet oder erstarrt ist. Ebenso können die Partikel, wie oben erwähnt, vor dem Einbetten mit einem fett- und/oder wasserlöslichem Überzug, oder mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden.
In einem weiteren bevorzugten Herstellungsverfahren für Arz- neiformen zur transdermalen, transmucosalen oder epikutanen Verabreichung ist in Abwandlung zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren vorgesehen, daß die Herstellung der wirkstoffbeladenen Partikel nach dem in WO 99/17868 beschriebenen Verfahren erfolgt, wie oben beschrieben ("Concentrated Powder Form" (CPF) -Partikel) .
Dieses wirkstoffhaltige Pulver wird sodann in das in flüssiger oder halbfester Form vorliegende Trägermaterial eingebettet; die weitere Verarbeitung erfolgt wie oben beschrieben. Weiterhin kann auch dieses Herstellungsverfahren auf verschiedene Weise abgewandelt werden, beispielsweise durch Aufbringen von Beschichtungen oder Überzügen auf die Partikel vor dem Einbetten.
Somit ermöglicht die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise die Herstellung von oralen Arzneiformen, insbesondere von flachen Arzneiformen, welche einen hohen Gehalt eines in flüssiger Form vorliegenden Wirkstoffs aufweisen können.

Claims

Ansprüche
1. Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstof- fen, umfassend eine Trägermatrix und mindestens einen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform eine Trägermatrix aufweist, die eine Vielzahl von offen-porösen oder Kapillarräume aufweisenden Partikeln enthält, welche als Wirkstoffreservoir dienen und mindestens einen Wirkstoff ent- halten.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die porösen Partikel aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aktivkohle-Partikel, Partikel aus porösen Mineralien, insbesondere Kieselgur-Partikel, Keramik- oder Tonpartikel, Siliσagel-Partikel, Zeolith-Partikel, sowie Partikel aus natürlichen oder synthetischen Schwämmen oder aus verfestigten Schäumen umfaßt.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Teilchengröße der Partikel ≤ 2 mm, vorzugsweise ≤ 0,5 mm, stärker bevorzugt ≤ 200 um ist.
4. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die porösen oder Kapillarräume aufweisenden Partikel feinporig sind, mit einem durchschnittlichen Poren- bzw. Kapillarendurchmesser von ≤ 0,1 mm, vorzugsweise von ≤ 20 um, insbesondere von ≤ 1 um.
5. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Partikel, bezogen auf die Trägermatrix, 0,1 bis 95 Gew. -5s, vorzugsweise 5 bis 60 Gew. -5≤ beträgt.
6. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel pulverförmige, flüs- sigkeitsbeladene Partikel oder Partikel-Agglomerate sind, die hergestellt wurden durch das Lösen eines inerten Gases in einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension unter Druck und anschließende Entspannung der Lösung oder Suspension, unter gleichzeitiger Beimischung eines pulverförmigen festen Trägermaterials .
7. Darreichungsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel als Trägermaterial σuellbare, flüssigkeitsabsorbierende Polymere, vorzugsweise superabsorbierende Polymere enthalten.
8. Darreichungsform nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel den/die Wirkstoff (e) in flüssiger Form enthalten, oder eine wirkstoffhaltige Lösung enthalten, welche mindestens einen festen Wirkstoff in gelöster Form in einem geeigneten Lösemittel enthält, vorzugsweise eine gesättigte Wirkstofflösung.
9. Darreichungsform nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel auf mindestens einer Oberfläche der Trägermatrix aufgebracht sind.
10. Darreichungsform nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest eine Teilmenge der Partikel mit einem Überzug aus fett- und/oder wasserlöslichen Stoffen versehen ist, vorzugsweise einem ma- gensaftresistenten Überzug.
11. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Partikel enthalten, die mit verschiedenen Wirkstoffen beladen sind.
12. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß unterschiedliche Partikel-Typen und -Größen eingesetzt werden.
13. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorange- henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Partikel enthalten, die mit flüssigen Weichmachern und/oder Permea- tions-Enhancern beladen sind.
14. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorange- henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Partikel enthalten, die wasserlöslich oder biodegradierbar sind.
15. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mucoadhäsive Eigenschaften aufweist und für die buccale oder sublinguale Applikation geeignet ist.
16. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen flach ist, wobei die Dicke vorzugsweise 0,1 bis 5 mm beträgt.
17. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette, Dragee, Kautablette, Lutschtablette, Pastille oder Sublingualtablette formuliert sind.
18. Darreichungsformen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als obla- tenförmige Arzneiformen ("wafer") formuliert sind.
19. Verfahren zur Herstellung einer ArzneiZubereitung zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, gekennzeichnet durch folgende Arbeitsschritte: a) Bereitstellen des Trägermatrix-Materials in flüssiger oder halbfester Form, oder als Gel; b) Bereitstellung eines flüssigen Wirkstoffes oder einer Wirkstofflösung oder einer flüssigen WirkstoffZubereitung; c) Mischen des flüssigen Wirkstoffs bzw. der Wirkstofflösung mit offen-porösen oder Kapillarräume aufweisenden Parti- kein, wodurch die Poren- oder Kapillarräume mit Wirkstoffflüssigkeit oder -lösung gefüllt werden; d) Abtrennen der Partikel von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit bzw. -lösung; e) Einbringen der wirkstoffhaltigen Partikel in das im ersten Schritt genannte Trägermaterial und Mischen; f) falls erforderlich, Einstellung der gewünschten Konsistenz des Trägermaterials durch Lösemittelentzug, insbesondere durch Trocknen, oder Abkühlen.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die in Schritt (c) beschriebene Beladung der Partikel bei erhöhtem Druck oder unter Vakuumbedingungen erfolgt, vorzugsweise durch Kesseldrucki prägnierung.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die in Schritt (c) beschriebene Beladung der Partikel auf die Weise erfolgt, daß die Partikel enthaltende Wirkstoffflüssigkeit einem erhöhten Druck ausgesetzt und anschließend entspannt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die in Schritt (c) beschriebene Beladung der Partikel auf die Weise erfolgt, daß die Partikel erhitzt werden und anschließend mit Wirkstoffflüssigkeit vermischt werden.
23. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, gekennzeichnet durch folgende Arbeitsschritte: a) Bereitstellen des Trägermatrix-Materials in flüssiger oder halbfester Form, oder als Gel; b) Bereitstellung eines flüssigen Wirkstoffes oder einer Wirkstofflösung oder einer flüssigen WirkstoffZubereitung in einem Druckbehälter; σ) Auflösen eines inerten Gases in dem flüssigen Wirkstoff oder der Wirkstofflösung, unter erhöhtem Druck; d) Entspannung der unter Druck stehenden Lösung aus Schritt (c), unter gleichzeitiger Beimischung eines festen, pul- verförmigen Trägerstoffes, wobei ein flüssigkeitsbeladenes Wirkstoffhaltiges Pulver entsteht; e) Einbringen des wirkstoffhaltigen Pulvers aus Schritt (d) in das im ersten Schritt genannte Trägermaterial und Mischen; f) falls erforderlich, Einstellung der gewünschten Konsistenz des Trägermaterials durch Lösemittelentzug, insbesondere durch Trocknen, oder Abkühlen.
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