EP1404657A1 - Pyridazinone - Google Patents

Pyridazinone

Info

Publication number
EP1404657A1
EP1404657A1 EP02740725A EP02740725A EP1404657A1 EP 1404657 A1 EP1404657 A1 EP 1404657A1 EP 02740725 A EP02740725 A EP 02740725A EP 02740725 A EP02740725 A EP 02740725A EP 1404657 A1 EP1404657 A1 EP 1404657A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mono
alkyl
substituted
optionally
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02740725A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Wunberg
Ulrich Betz
Sabine Hallenberger
Gerald Kleymann
Thomas Lampe
Susanne Nikolic
Jürgen Reefschläger
Franz Zumpe
Marcus Bauser
Wolfgang Bender
Rolf Grosser
Kerstein Henninger
Guy Hewlett
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Holger Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1404657A1 publication Critical patent/EP1404657A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to new compounds, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antivirals, in particular against cytomegaloviruses.
  • EP-A-071 102 describes benzotriazole substituted pyridazinones for cardiovascular diseases.
  • EP-A-8391 describes benzimidazole substituted pyridazinones for cardiovascular diseases and with antiviral activity.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • A represents oxygen or NR 6 .
  • E represents oxygen, CR 9 R 10 or NR 7 ,
  • Y represents oxygen or NR
  • D and X are the same or different and each represents oxygen or sulfur, G represents hydrogen,
  • G represents C ö -C ⁇ o-aryl, where C 6 -C ⁇ o-aryl can be optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of
  • C ⁇ -C6 alkoxy, Cj-C ö alkoxycarbonyl, mono- or di-C ⁇ -C 6 -alkylamino, mono- or di-C ⁇ -C 6 - alkylaminocarbonyl or C ⁇ -C 6 - alkyl can optionally be substituted with up selected to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, -C ⁇ alkoxy, amino, mono- or di- -C ö alkylamino, hydroxycarbonyl, -Ce-alkoxycarbonyl, mono- or di-alkylaminocarbonyl and CrCö C ⁇ - Cio-aryl,
  • G is C ö -Cio-aryl, wherein C ö - o-aryl optionally may be substituted with phenyl,
  • Phenyl may optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, CrC 6 alkoxy, amino, mono- or di-Ci-Ce-alkylamino, hydroxycarbonyl, Q-Ce-alkoxycarbonyl, mono- or di - -Ce-alkylaminocarbonyl and Ci-C ⁇ - alkyl, Wonn
  • d-C ⁇ -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-Ci-C ö -alkylamino, hydroxycarbonyl, Cj-C 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 - alkylaminocarbonyl,
  • G represents C ⁇ -do-aryl, where C 6 -do-aryl can optionally be substituted by phenyl,
  • Phenyl can optionally be substituted by Cs-C ö heteroaryl or C 5 -C-heterocyclyl,
  • C 5 -C 6 heteroaryl or C 5 -C 7 heterocyclyl may in turn optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, amino, mono- or di- d-Cö-alkylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-d-Ce-alkylarninocarbonyl,
  • G is 6 -C 10 -aryl is C, said C ö -Cio-aryl may be optionally substituted with a group of the following formula
  • G represents Cs-Ciö-heteroaryl or C5-C 7 heterocyclyl, where C5-C 1 0- heteroaryl or Cs-d-heterocyclyl may be optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano , dC 6 -alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxy, amino, mono- or di-C ⁇ -C 6 - alkylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-d-Cö-alkylaminocarbonyl,
  • G -do cycloalkyl is C 3 wherein C 3 may be -do cycloalkyl optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, hydroxy, dC 6 - alkyl, dC 6 alkoxy,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen
  • C 6 -C ⁇ o-aryl can be optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, dC 6 alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 alkylamino, dC 6 alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, -C-C 6 alkoxycarbonyl, mono- or di-d- C 6 - alkylaminocarbonyl and dC ö - alkyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, C ⁇ -C 6 -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6- alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 1 and R 2 or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, the C 3 -C 6 cycloalkyl ring
  • Ring may be optionally substituted with up to three substituents selected from selected the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C 6 - alkyl, dC ö alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 alkylamino, dC 6 alkyl carbonylamino , Hydroxycarbonyl, d-Ce-alkoxycarbonyl and mono- or di-d-Ce-alkylaminocarbonyl,
  • R 1 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached form a C 6 -C 6 -cycloalkyl ring, where the C 6 -C 6 -cycloalkyl ring may optionally be substituted with up to three substituents selected from the group Group consisting of halogen, hydroxyl, dC 6 -alkyl, Cj-C 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, dC 6 -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 Alkylaminocarbonyl,
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, dd-alkoxy, amino, mono- or di- dC ö alkylamino or dC 6 alkyl, where d-Cg-alkoxy, mono- or di-dC 6 alkylamino or dC 6 Alkyl can optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, dC 6 alkoxy, amino, mono- or di-d-Cö-alkylamino,
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each represents hydrogen or dC 6 -alkyl, where dC 6 -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, d- C 6 - Alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, dC 6 -alkylcarbonyl-amino, hydroxycarbonyl, -C-C 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 - alkylaminocarbonyl,
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, NR ⁇ R ! 2 , OR 13 or dC 6 alkyl, where dC 6 alkyl can optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of hydroxy , dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-CrC 6 -alkylamino, d- C6-alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC ö -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R u , R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or dd-alkyl, where d-C ⁇ -alkyl may optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of
  • C 1 -C 3 -alkyl, dC 4 -alkyl, dC 6 -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3, 1 to 4 or 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl, C -C 1 o-cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group having 3 to 6 or 3 to 10 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
  • d-d-alkox represents a straight-chain, branched or cyclic alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which is bonded via an oxygen atom.
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are preferred, e.g. Methoxy and ethoxy.
  • dC 6 -alkoxycarbonyl represents a straight-chain, branched or cyclic alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, which has one
  • Carbonyl group is bound. Examples include: methoxycarbonyl,
  • Ethoxycarbonyl n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • C 6 -CiQ aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • mono-d-d-alkylamino represents an amino group with a straight-chain, branched or cyclic alkyl substituent which has 1 to 6
  • Has carbon atoms examples include: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, cyclopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino, cyclopentylamino and n-hexylamino.
  • di-C 6 -alkylamino represents an amino group with two identical or different straight-chain, branched or cyclic alkyl substituents, each! have up to 6 carbon atoms.
  • Examples include: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-methyl-N-cyclopropylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl- N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Monod-Ce alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group with a straight-chain, branched or cyclic alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and which is bonded via a carbonyl group. Examples include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-
  • Propylaminocarbonyl isopropylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl and n-hexylaminocarbonyl.
  • DiC 6 - alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino
  • Examples include: NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylarninocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-methyl-N-cyclopropylaminocarbonyl, N-isopropyl pyl-Nn-propyl-aminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and
  • Cs-do-heteroaryl stands for 5- to 10-membered aromatic rings containing heteroatoms with at least one aromatic ring, which can contain 1 to 4 heteroatoms, which are selected from O, S and ⁇ .
  • Heteroaryl can itself be substituted by C or ⁇ .
  • Examples include: pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolicenyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, ⁇ aphthyridinyl, quinazolinyl
  • a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle (“C 5 -C - heterocyclyl”) with up to 3 heteroatoms from the series S, ⁇ and / or O in the context of the invention generally represents a heterocycle which is one or can contain several double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Heterocyclyl can itself be substituted by C or ⁇ . Examples include: tetrahydrofuryl, pyrroüdinyl, pyrroline, piperidinyl, dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, diazepinyl. Piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be acid addition salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • salts with customary bases can also be mentioned as salts, for example alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as for example diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine, or derived from natural amino acids such as glycine, lysine, arginine or histidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as for example diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Procaine, dibenzylamine, N-methylmorph
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as prodrugs. This applies in particular to the hydroxy grappe at R 5 , which can be largely esterified without loss of activity.
  • These include, for example, and preferably aliphatic esters, for example butyl esters, aromatic esters, for example benzyl esters, or ⁇ -amino acid esters, for. B. succinic acid monoamide.
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6, and
  • A represents oxygen or NR 6 , represents oxygen, CR 9 R 10 or NR 7 ,
  • Y represents oxygen or NR 8 ,
  • D and X are the same or different and each represents oxygen or sulfur
  • G represents hydrogen
  • G is C 6 -do-aryl where C 6 -C ⁇ 0 aryl may be optionally substituted with up to three substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, Ci- COE Alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-Cö-alkoxycarbonyl, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, mono- or di-dC ö - alkylaminocarbonyl and dC 6 - alkyl,
  • dC 6 -alkoxy, d-Cö-alkoxycarbonyl, mono- or di-dC 6 -alkylamino, mono- or di-dC 6 -alkylaminocarbonyl or dC ö -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, amino, mono- or di-C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, d-Qs-alkoxycarbonyl, mono- or di-d-Ce-alkylaminocarbonyl and C 6 -C 10 aryl,
  • G is C 6 -C ⁇ 0 is aryl, wherein C 6 -C 10 aryl may be optionally substituted with phenyl,
  • Phenyl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, d-Ce Alkoxycarbonyl, mono- or di-dC ö -alkylamino-carbonyl and dC 6 - alkyl,
  • C 1 -C 6 -Alkyl may in turn be optionally substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the
  • G represents C 6 -do-aryl, where C 6 -C 10 -aryl can optionally be substituted by phenyl,
  • Phenyl can optionally be substituted with Cs-C ö heteroaryl or C 5 -C 7 heterocyclyl,
  • C 5 -C 6 heteroaryl or C 5 -C 7 heterocyclyl may in turn optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, Ci-C 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, Amino, mono- or di-CrC 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dd-
  • G represents C 6 -C ⁇ o-aryl, where C 6 -do-aryl may optionally be substituted with a group of the following formula
  • G is d-Cioè-heteroaryl, or Cs-e-heterocyclyl, where C 5 -C 1 0-heteroaryl, or C5-C7 heterocyclyl may be optionally substituted with up to three substituents consisting, which are independently selected from the group from halogen, nitro, cyano, dC 6 -alkyl, dd- alkoxy, amino, mono- or di-CrC ö -alkylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -
  • G represents C 3 -do-cycloalkyl, where d-do-cycloalkyl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, Nitro, cyano, hydroxy, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di- Cj-C ⁇ -alkylamino, dC 6 -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dQ- alkoxycarbonyl and mono- or di-d-Ce-alkylaminocarbonyl .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen
  • d-do-aryl may be optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dd-alkylamino, dd-alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6- alkoxycarbonyl, mono- or di-Ci- C 6 -alkylaminocarbonyl and dd-alkyl,
  • dC 6 -alkyl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, -CC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, dd Alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dd-alkoxycarbonyl and mono- or di-dd-alkylarriinocarbonyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not simultaneously hydrogen, or
  • R 1 and R 2 or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the C 3 -C 6 cycloalkyl ring can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-Cj-C 6 -alkylamino, dd-alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 - alkoxycarbonyl and mono- or di -CC 6 alkylaminocarbonyl,
  • R and R together with the carbon atoms to which they are attached form a C 3 -C 6 -cycloalkyl ring, whereby the dd-cycloalkyl ring can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, dC 6 -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 alkylaminocarbonyl,
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di- d-Ce-alkylamino or -CC 6 alkyl, where dC ö alkoxy, mono- or di-dC 6 -alkylamino or dC 6 -alkyl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each represent hydrogen or dC 6 -alkyl, where dd-alkyl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the Group consisting of hydroxy, dC 6 -alkoxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino, dC 6 -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-C ⁇ -C 6 - alkylaminocarbonyl,
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, NR n R 12 ,
  • dC 6 alkyl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently from the group consisting of hydroxy, dC 6 alkoxy, amino, mono- or di- dd-alkylamino, dd-alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, dC 6 -alkoxycarbonyl and mono- or di-dC 6 - alkylaminocarbonyl,
  • R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and each represent hydrogen or dC 6 -alkyl, where dC 6 -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • A stands for NR 6 .
  • Y stands for NR 8 , D and X represent oxygen
  • G represents C 6 -C 10 aryl, where C 6 -do-aryl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and dC 6 alkyl,
  • dC 6 - alkyl can optionally be substituted with up to three substituents of halogen
  • G represents C 5 -C 6 heteroaryl, where dd-heteroaryl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen and dC 3 alkyl,
  • G represents d-cycloalkyl, where C 3 -do-cycloalkyl can optionally be substituted with up to three substituents dC 6 -alkyl,
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen or d-
  • R 4 represents hydrogen, C 6 -C 10 aryl or dC 6 alkyl, where dC 6 alkyl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of
  • C 6 -C 10 aryl may optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, dC 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not simultaneously hydrogen
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, mono- or di-dC 6 -alkylamino or dC 6 -alkyl, where dC 6 -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, d-
  • R 'and R s are hydrogen
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • A stands for NR 6 .
  • E stands for NR 7 .
  • Y stands for NR 8 .
  • G represents C 6 -do-aryl, where d-do-aryl may optionally be substituted with up to three substituents selected from the group consisting of
  • dC 6 -alkyl can optionally be substituted with up to three substituents of halogen, preferably fluorine,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen or dC 3 alkyl, R 5 represents hydrogen,
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • A stands for NR 6 .
  • E stands for NR 7 .
  • G is C 6 -C ⁇ o-aryl, where C ö -Cjo-aryl may be optionally substituted with up to three substituents selected from selected the group consisting of halogen or C 6 - alkyl,
  • d-d-alkyl can optionally be substituted with up to three substituents of halogen, preferably fluorine,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen or dC 3 alkyl, where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not simultaneously hydrogen,
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • radical A in the compounds of the general formula (I) is bonded to the aromatic system via position 3.
  • the compounds of the general formula (I) for D and X have oxygen.
  • the compounds of the general formula (I) for A, E and Y have NH.
  • G is substituted phenyl in the compounds of the general formula (I).
  • the compounds of the general formula (I) have hydrogen for R 1 , R 2 and R 5 and methyl for R 3 and R 4 .
  • the compounds of the general formula (I) for R 5 have hydrogen, hydroxy, chlorine or fluorine.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X and Y have the meaning given above,
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, D, G, X and Y have the meaning given above,
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, gly - Koldimethylether or Diethylenglykoldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethyl acetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferred solvents are methylene chloride or m
  • the compounds of the general formula (III) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • L 1 represents p-nitrophenyl or halogen, preferably bromine or chlorine
  • A is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, D, E, G, X and Y have the meaning given above,
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, gly - koldimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethyl acetamide, 2-butanone, acetonitrile or pyridine, preferred solvents are tetrahydrofuran or methylene chloride, if
  • the compounds of the general formula (IV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • -NCD is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , D, X and Y have the meaning given above,
  • M represents oxygen or NR 7 ,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , D, G, M, X and Y have the meaning given above,
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethyl acetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferred solvents are tetrahydrofuran or methylene chloride,
  • NH 2 is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y have the meaning given above,
  • NO 2 is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above,
  • R 8 has the meaning given above
  • Reactions can take place in one or two reaction steps.
  • hydrazine and palladium-on-carbon are used simultaneously in inert solvents, including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, Ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, preferred solvents are ethanol or iso -Propanol, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • solvents including ethers such as diethyl ether, methyl ter
  • hydrazine, hydroxylamine or a compound of the general formula (VIII) in inert solvents including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, acetonitrile or pyridine, preferably ethanol or iso-propanol, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents under normal pressure, are used as solvents.
  • solvents including ethers
  • these include ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or
  • Petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine are preferably ethanol, isopropanol or in the case of tin dichloride in dimethylformamide, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure to 3 bar, implemented.
  • hydrazine, hydroxylamine or a compound of the general formula (VIII) in inert solvents including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, as solvents are preferably ethanol or iso-propanol, preferred in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents at normal pressure.
  • solvents are preferably ethanol or iso-
  • Lawesson's reagent is used in inert solvents, including halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide or pyridine, toluene, xylene or dioxane are preferred, preferably in a temperature range from room temperature to Reflux of the
  • hydrogen donors preferably hydrazine or hydrogen and with palladium on carbon, or with tin dichloride in inert solvents
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, the preferred solvents are ethanol, isopropanol or, in the case of tin dichloride, dimethylformamide, preferably in a temperature
  • NHR 6 is bonded to the aromatics via positions 2, 3, 5 or 6 and
  • R has the meaning given above, and L 2 represents halogen, preferably bromine or iodine,
  • inert solvents including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene,
  • Sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine, potassium tert-butylate or DBU, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents
  • the compounds of the general formula (IX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y have the meaning given above,
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone,
  • Dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, acetonitrile or pyridine implemented.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran or dichloromethane, optionally in the presence of a base, such as, for example, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, preferably in one Temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • fuming nitric acid, concentrated nitric acid or nitrating acid preferably in a temperature range from -30 ° C to 0 ° C at normal pressure.
  • R 5 has the meaning given above
  • Lewis acids preferably aluminum trichloride
  • inert solvents these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, nitrobenzene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine (the preferred solvent is 1,2-dichloroethane) in a temperature range of -20 ° C to room temperature at normal pressure
  • R 2 represents hydrogen, Compounds of the general formula (XHIa),
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, and
  • R 14 represents (Ci-Qd-alkyl, preferably methyl and ethyl,
  • bases such as, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide, in inert solvents, these include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,1 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert , -Butanol, hydrocarbons such as benzene, benz
  • the compounds of the general formula (X) can also be prepared analogously to the synthetic route described for processes of the compounds of the general formula (Xa) from the compounds of the general formula (XIII).
  • compounds of the general formula (XIV) are used
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 14 have the meaning given above,
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether , Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, Dimethylacetamide,
  • R 5 has the meaning given above
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 14 have the meaning given above,
  • inert solvents including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofiiran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene,
  • R 5 has the meaning given above
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone , Di
  • L 3 represents halogen, preferably bromine or iodine
  • inert solvents including ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferred solvents are tetrahydrofuran or toluene, if appropriate in the presence of a base, such as, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, lithium disopropyl amide, or other bases such as sodium hydride, DBU or diisopropylethyl amine, preferably sodium amide, lithium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide or lithium diisopropyl amide, preferably in a temperature range from ether
  • R 1 and R 2 represent hydrogen
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 14 have the meaning given above,
  • reaction is carried out analogously to the first stage of the two-stage process described for the preparation of the compounds of the general formula (Ila).
  • reaction is carried out analogously to the second stage of the two-stage process described for the preparation of the compounds of the general formula (Ila).
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 14 have the meaning given above,
  • the compounds of the general formula (XXII) can be synthesized from the corresponding starting materials by the process described for the compounds of the general formula (XIII).
  • R 15 represents allyl or benzyl, in the case of benzyl with reducing agents.
  • the reaction is carried out analogously to the second stage of the two-stage process described for the preparation of the compounds of the general formula (Ila).
  • N, N-Dimethylbarbiturklare used see F. Garro-Helion, A. Merzouk, F. Guibe, J. Org. Chem. 1993, 58, 6109-6113.
  • the compounds of the general formula (XXLU) can be synthesized from the corresponding starting materials by the process described for the compounds of the general formula (XIII).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable spectrum of active effects. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viridae, in particular diseases caused by human cytomegaloviruses.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the compounds according to the invention are valuable active ingredients for the treatment and prophylaxis of human cytomegalovirus infections and diseases caused thereby.
  • indications which may be mentioned are: 1) Treatment and prophylaxis of HCMV infections in ATDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other antiviral active ingredients such as Gancyclovir or Acyclovir.
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • 96-well plate performed.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l Mediu.
  • Row 12 (without substance) serves as a virus control.
  • the final test concentrations are 250-0.0005 ⁇ M.
  • the plates are incubated for 6 days at 37 ° C / 5% CO 2 , ie until all cells in the virus controls are infected (100% cytopathogenic effect [CPE]).
  • CPE cytopathogenic effect
  • the wells are then fixed by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and in the drying cabinet
  • CC 50 substance concentration in ⁇ M at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen compared to the untreated cell control;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M that inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV).
  • SCID-NOD or SCID-beige are used by commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed).
  • Virus cultivation Human cytomegalovirus (HCMV), DavisSmith strain, is grown in vitro on human embryonic foreskin fibroblasts (NHDF cells). After infection of the NHDF cells with a multiplicity of infection (MOI) of 0.01, the virus-infected cells are harvested 5-7 days later and in the presence of Minimal Essential Medium (MEM), 10% fetal calf serum (FKS) with 10% DMSO at - Store at -40 ° C. After serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten, the titer is determined on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red.
  • MOI multiplicity of infection
  • FKS fetal calf serum
  • the infected sponges are incubated with 25 ⁇ l PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / ⁇ l basic fibroblast growth factor (bFGF).
  • the immunodeficient mice are anesthetized with avertine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges transplanted under the dorsal skin.
  • the surgical wound is closed with tissue glue.
  • the mice were treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.) over a period of 8 days.
  • the dose is 7 or 15 or 30 or 60 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored at -140 ° C. in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO. The evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. The number of infectious virus particles after substance treatment compared to the placebo-treated control group is determined.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • TIPS Triisopropylsilyl titr. titrated
  • Example 8A 4- (4-Chl ⁇ henyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
  • the ester to be saponified is dissolved in a THF / methanol mixture (1: 1) and the solution is cooled to 0 ° C. At this temperature 2 eq. 1 N sodium hydroxide solution slowly added dropwise. After the reaction has ended (reaction control by TLC), equal proportions of an IN sodium hydroxide solution and dichloromethane are added in each case. The organic phase is extracted twice with 1 N sodium hydroxide solution. The combined aqueous phases are then acidified with concentrated hydrochloric acid and the product extracted three times with dichloromethane. After drying over sodium sulfate, filtration and evaporation of the solvent, the product is obtained and used for the next synthesis step without further purification.
  • the reflux condenser was added and 1,2-dichloroethane was added at RT (20 ml per g of aluminum trichloride).
  • the suspension is cooled to 0 ° C. with an ice bath and then the anhydride (1.05 eq.) Is added in portions.
  • stirring is continued for 5 min, and then benzene (1.0 eq.) Is slowly added dropwise.
  • the mixture is slowly warmed to room temperature overnight, then poured onto ice and the precipitate is redissolved with 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The substance is used as a crude product in subsequent reactions.
  • fuming nitric acid is cooled in a flask to -15 ° C and the aromatic is added in portions at this temperature in counter-argon (300 mg per 1 ml nitric acid). After 30 min the mixture is poured onto ice, and
  • nitro compound (1.0 eq.) And hydrazine monohydrate (20.0 eq.) are placed in ethanol at RT (0.1 M solution), then 10% by weight of palladium-carbon (10% by weight) are added and the mixture is heated under reflux overnight. Then the
  • the catalyst is filtered off, washed with ethanol and then the solvent is removed in vacuo.
  • the product is purified by repeated recrystallization from ethanol or by column chromatography (silica gel for separating the o-isomer, preparative HPLC (method 12) for separating the p-isomer).
  • the target compound is obtained quantitatively as a crude product, which is reacted without further purification.
  • example 44A is also prepared from 4- (2-hydroxy-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid (example 42A) according to the same synthesis instructions.
  • 3-bromophenyl isocyanate is stirred overnight at room temperature. A white solid precipitates out. Filtration gives 48.4 mg (84% of theory) of product as a white solid.
  • the target compound is prepared as a racemate from the corresponding educts and then separated from the other enantiomer by an HPLC method (Method 9) developed specifically for this enantiomer separation.
  • the target compound is prepared as a racemate from the corresponding educts and then separated from the other enantiomer by an HPLC method (Method 9) developed specifically for this enantiomer separation.
  • Example 61 The examples in Table 1 can be obtained according to the general working procedure [H].
  • Example 61 The examples in Table 1 can be obtained according to the general working procedure [H].
  • N-methacrylacyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide flow 15 ml / min eluent: iso-hexane / ethyl acetate 20:80

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

Pyridazinone
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Her- Stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
EP-A-071 102 beschreibt Benztriazol substituierte Pyridazinone für kardiovaskuläre Erkrankungen. EP-A-8391 beschreibt Benzimidazol substituierte Pyridazinone für kardiovaskuläre Erkrankungen und mit antiviraler Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
A für Sauerstoff oder NR6 steht,
E für Sauerstoff, CR9R10 oder NR7 steht,
Y für Sauerstoff oder NR steht,
D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen, G für Wasserstoff steht,
oder
G für Cö-Cϊo-Aryl steht, wobei C6-Cιo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C Cβ-
Alkoxycarbonyl, Amino, mono- oder di-CrCβ-Alkylamino, mono- oder di- - C6- Alkylaminocarbonyl und C \ -C6- Alkyl,
wonn
Cι-C6-Alkoxy, Cj-Cö-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, mono- oder di-Cι-C6- Alkylaminocarbonyl oder Cι-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, -Cδ-Alkoxy, Amino, mono- oder di- -Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, -Ce-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-CrCö-Alkylaminocarbonyl und Cβ-Cio-Aryl,
oder
G für Cö-Cio-Aryl steht, wobei Cö- o-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
wonn
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Ci-Ce-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Q-Ce-Alkoxycarbonyl, mono- oder di- -Ce-Alkylaminocarbonyl und Ci-Cβ- Alkyl, wonn
d-Cβ-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6- Alkoxy, Amino, mono- oder di-Ci-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Cj-C6- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
G für Cό-do-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
wonn
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Cs-Cö-Heteroaryl oder C5- C -Heterocyclyl,
wonn
C5-C6-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di- d-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylarninocarbonyl,
oder
G für C6-C10-Aryl steht, wobei Cö-Cio-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel
oder
G für Cs-Ciö-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl steht, wobei C5-C10- Heteroaryl oder Cs-d-Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, d-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d- Cö-Alkylaminocarbonyl,
oder
G für C3-do-Cycloalkyl steht, wobei C3-do-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, d-C6- Alkyl, d-C6-Alkoxy,
Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Cö-Alkyl- aminocarbonyl,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Amino, mono- oder di-d-d-Alkylamino, d-Cö-Alkylcarbonylamino, C6- C10-Aryl oder d-C6-Alkyl, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-d-Q-Alkylamino, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-AJkylaminocarbonyl, stehen, und
wobei C6-Cιo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d- C6- Alkylaminocarbonyl und d-Cö- Alkyl,
wonn
Cι-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylamino- carbonyl,
oder
R1 und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl-
Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, d-Cö-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di- d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C -C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C -C6-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, Cj-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, d-d-Alkoxy, Amino, mono- oder di- d-Cö-Alkylamino oder d-C6-Alkyl steht, wobei d-Cg-Alkoxy, mono- oder di-d-C6-Alkylamino oder d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cö-Alkylamino,
Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Ci-Cö-Alkyl- ammocarbonyl,
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-C6- Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d- C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonyl- amino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, NRπR!2, OR13 oder d-C6-Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-CrC6-Alkylamino, d- C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Cö-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
Ru, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-d-Alkyl stehen, wobei d-Cβ-AIkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cö-Alkylamino, d-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Cö-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylammocarbonyl,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.
C1-C3- Alkyl, d-C4- Alkyl, d-C6- Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3, 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-ButyL Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
C3-C6-Cycloalkyl, C -C 1 o-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 6, bzw. 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
d-d-Alkox steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Wenn nicht anders angegeben, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z.B. Methoxy und Ethoxy.
d-C6-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, ver- zweigten oder cyclischen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine
Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Wenn nicht anders angegeben, sind geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. C6-CiQ-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Mono-d-d-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, der 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.
Di-d -C6- Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, die jeweils ! bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl- N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t- Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- d-Ce- Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-
Propylaminocarbonyl, Isopropylarninocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, t-Butyl- aminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl und n-Hexyl- aminocarbonyl.
Di- d-C6- Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-
Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: NN-Dime- thylaminocarbonyl, NN-Diethylarninocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclopropylaminocarbonyl, N-Isopro- pyl-N-n-propyl-aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pen- tylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und
Chlor.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ("Cs-do-Heteroaryl") steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Ringe mit wenigstens einem aromatischen Ring, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und Ν. Heteroaryl kann seinerseits noch über C oder Ν substituiert sein. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Νaphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus ("C5-C - Heterocyclyl") mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, Ν und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Heterocyclyl kann seinerseits noch über C oder Ν substituiert sein. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrroüdinyl, Pyrro- linyl, Piperidinyl, Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Diazepinyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin, oder abgeleitet von natürlichen Aminosäuren wie beispielsweise Glycin, Lysin, Arginin oder Histidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Prodrugs vorliegen. Dies gilt insbesondere für die Hydroxy-Grappe an R5, die weitgehend ohne Verlust der Aktivität verestert sein kann. Dazu gehören beispielsweise und vorzugsweise aliphatische Ester, z.B. Butylester, aromatische Ester, z.B. Benzylester, oder α-Aminosäureester, z. B. Bernsteinsäuremonoamid.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
A für Sauerstoff oder NR6 steht, für Sauerstoff, CR9R10 oder NR7 steht,
Y für Sauerstoff oder NR8 steht,
D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen,
G für Wasserstoff steht,
oder
G für C6-do-Aryl steht, wobei C6-Cι0-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci- Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, mono- oder di- d-C6-Alkylamino, mono- oder di-d-Cö- Alkylaminocarbonyl und d-C6- Alkyl,
wonn
d-C6-Alkoxy, d-Cö-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl oder d-Cö-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Qs-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl und C6-C10- Aryl,
oder G für C6-Cι0-Aryl steht, wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
wonn
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-Cö-Alkylamino- carbonyl und d-C6- Alkyl,
wonn
Cι-C6-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d- Cö-Alkylaminocarbonyl,
oder
G für C6-do-Aryl steht, wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
worin
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Cs-Cö-Heteroaryl oder C5- C7-Heterocyclyl,
worin C5-C6-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci- C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-CrC6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-d-
Alkylaminocarbonyl,
oder
G für C6-Cιo-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel
oder
G für d-Ciö-Heteroaryl oder Cs-d-Heterocyclyl steht, wobei C5-C10- Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, d-C6-Alkyl, d-d- Alkoxy, Amino, mono- oder di-CrCö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-
Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-AJJ<ylaminocarbonyl,
oder
G für C3-do-Cycloalkyl steht, wobei d-do-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, d-C6- Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di- Cj-Cό-Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Q- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, C6- C10-Aryl oder d-d-Alkyl, wobei Cι-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-d-C6-Alkylamino, d-Cö-Alkylcarbonylamino,
Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl, stehen,
und
wobei d-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-d-Alkylamino, d-d-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-Ci- C6-Alkylaminocarbonyl und d-d-Alkyl,
wonn
d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Sub- stituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkyl- amino, d-d-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-d-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-d-Alkylarriinocarbonyl,
wobei R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder
R1 und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl- Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cj- C6-Alkylamino, d-d-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
oder
R und R bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der d-d-Cycloalkyl-Ring gegeben- enfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkyl- amino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di- d-Ce-Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei d-Cö-Alkoxy, mono- oder di-d-C6-Alkylamino oder d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-C6- Alkyl stehen, wobei d-d-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6- Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxy- carbonyl und mono- oder di-Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, NRnR12,
OR13 oder Cι-C6-Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-d-Alkylamino, d-d-Alkylcarbonylamino, Hy- droxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-d-Alkylamino, C[-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
A für NR6 steht,
E für NR 7' steht
Y für NR8 steht, D und X für Sauerstoff stehen,
G für C6-C10-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano und d-C6- Alkyl,
wonn
d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten von Halogen,
oder
G für C5-C6-Heteroaryl steht, wobei d-d-Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und d-C3- Alkyl,
oder
G für d-Cio-Cycloalkyl steht, wobei C3-do-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten d-C6-Alkyl,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für d-
C3-Alkyl stehen,
R4 für Wasserstoff, C6-C10-Aryl oder d-C6-Alkyl steht, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, d-d-Alkoxy, Amino, mono-oder di-d-Cö-Alkylamino, d-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cι-C6-AIkylaminocarbonyl,
und
wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkoxy und Cι-C6- Alkyl,
wobei R1 , R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, mono- oder di-d-C6- Alkylamino oder d-C6-Alkyl steht, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-
C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d- Cö-AIkoxycarbonyl und mono- oder di-d-d-Alkylaminocarbonyl,
R >6°, R' und Rs für Wasserstoff stehen,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
A für NR6 steht,
E für NR7 steht,
Y für NR8 steht,
D und X für Sauerstoff stehen,
G für C6-do-Aryl steht, wobei d-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen oder Cι-C6- Alkyl,
worin
d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten von Halogen, bevorzugt Fluor,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für d-C3-Alkyl stehen, R5 für Wasserstoff steht,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
A für NR6 steht,
E für NR7 steht,
Y für NR 8Ö steht
D und X für Sauerstoff stehen,
G für C6-Cιo-Aryl steht, wobei Cö-Cjo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder d-C6- Alkyl,
wonn
d-d-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten von Halogen, bevorzugt Fluor,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für d-C3-Alkyl stehen, wobei R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5 für Wasserstoff steht,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest A über die Position 3 an den Aromaten gebunden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für D und X Sauerstoff auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für A, E und Y NH auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den Verbindungen der allge- meinen Formel (I) G substituiertes Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für R1, R2 und R5 Wasserstoff und für R3 und R4 Methyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für R5 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor auf.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Bei Verfahren [A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R1, R2, R3, R4, R5, A, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
D=C=N— G (III) in welcher
D und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, A, D, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Gly- koldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden im Folgenden als (Ha), (Ilb) und (IIc) dargestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Bei Verfahren
[B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
in welcher
D, E und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
L1 für p-Nitrophenyl oder Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Fonnel (I),
4 in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und R1, R2, R3, R4, R5, A, D, E, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Gly- koldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Bei Verfahren
[C] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in welcher
-NCD über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, D, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
H-M-G (VI)
in welcher
G die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
M für Sauerstoff oder NR7 steht,
worin
R die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in welcher
-NH-C(D)-M-G über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, D, G, M, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diiso- propylethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ha),
in welcher
NH2 über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R1, R2, R3, R4, R5, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
in welcher
NO2 über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
im Falle, wenn für X Sauerstoff steht, zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII),
H„N— N— R' (VIII) 2 H in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
um und reduziert anschließend die Nitrogruppe zur Aminogruppe. Diese beiden
Reaktionen können in ein oder zwei Reaktionsschritten stattfinden.
Bei einem einstufigen Verfahren wird mit Hydrazin und mit Palladium auf Kohle gleichzeitig in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldi- methylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umgesetzt.
Bei einem zweistufigen Verfahren wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umgesetzt.
In der zweiten Stufe wird mit Wasserstoffdonoren, bevorzugt Hydrazin oder Wasserstoff und mit Palladium auf Kohle, oder mit Zinndichlorid in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, umgesetzt.
Im Falle, wenn für X Schwefel steht,
wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt, dann mit Lawesson-Reagenz der Sauerstoff gegen
Schwefel ausgetauscht und anschließend die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.
In der ersten Stufe wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umgesetzt.
In der zweiten Stufe wird mit Lawesson-Reagenz in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder Pyridin, bevorzugt sind Toluol, Xylol oder Dioxan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, durchgeführt.
In der dritten Stufe wird mit Wasserstoffdonoren, bevorzugt Hydrazin oder Wasser- stoff und mit Palladium auf Kohle, oder mit Zinndichlorid in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können in zwei verschiedenen Formen vorliegen. Im Verlaufe der Beschreibung der Verfahren wird nur die Offenkettige- Form gezeichnet.
(Offenkettige-Form) (Lacton-Form)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ilb),
in welcher
NHR6 über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R , R , R , R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
L2— R6 (IX) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung aufweist, und L2 für Halogen, bevorzugt Brom oder lod, steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetradydrofuran oder Diethylether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie
Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin, Kalium-tert-butylat oder DBU, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei
Normaldruck, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIc),
in welcher OH über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R1, R2, R3, R4, R5, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
stellt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) zunächst die Diazonium- verbindungen nach den dem Fachmann bekannten Methoden her und verkocht diese anschließend zu den Phenolen (vgl. Organikum, 17. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, S. 543).
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila)
mit Chlorameisensäuretrichlormethylester
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin umgesetzt. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise l,8-Bis-(dimethyl- amino)naphthalin, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt 1,8- Bis-(dimethylamino)naphthalin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (X), in welcher
R . 1 , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, um.
Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können in zwei verschiedenen Formen vorliegen. Im Verlaufe der Beschreibung der Verfahren wird nur die Offenkettige-
Form gezeichnet.
(Offenkettige-Form) (Lacton-Form)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII),
R
ÜCN (XII) k^^ in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Lewissäuren, bevorzugt Aluminiumtrichlorid,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitrobenzol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder anderen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel ist bevorzugt 1,2-Dichlorethan) bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20 °C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Als alternativen Syntheseweg setzt man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa), welches Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind, in denen
R2 für Wasserstoff steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (XHIa),
(Xllla)
in welcher
R1, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R14 für (Ci-Qd-Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht,
mit Basen, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln (als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol) bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können auch analog zu dem für Verfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa) beschriebenen Syntheseweg aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XHIa) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV),
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Tetrabutylammoniumfluorid
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel ist bevorzugt Tetrahydrofuran) bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck um.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XTV) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI),
in welcher
R1, R3, R4 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofiiran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol,
Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, als Lösungsmittel sind bevorzugt Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie bei- spielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropyl- amid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Lithiumdusopropylamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlorrnethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl- tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Buta- non, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel bevorzugt ist Tetrahydrofuran) bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck, um. Die Verbindungen der -allgemeinen Formel (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xffl),
in welcher
R ,ι , R , R , R , R und R , 14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XNIII),
(XVIII) in welcher
R ,3 , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX),
in welcher R1, R2 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
L3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithium- hexamefhyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdusopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdi- isopropylamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XVIII) vgl. M.R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79; Robl, et al, Synthesis 1991, 56; J. Org. Chem. 1996, 61, 607).
In einem alternativen Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ilaa), welches Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) sind, in denen
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), in welcher
R3, R4, R5 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Hydrazin um. Die Umsetzung erfolgt analog der ersten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) be- schieben ist.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI),
in welcher
R , R , R und R » 14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Reduktionsmitteln um. Die Umsetzung erfolgt analog der zweiten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) beschieben ist.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII), in welcher
R3, R4, R5 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure analog des Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) beschieben ist, um.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) lassen sich nach dem für die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) beschreibenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII),
(XXJJf)
in welcher
R , R , R und R » 14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und
R15 für Allyl oder Benzyl steht, im Falle von Benzyl mit Reduktionsmitteln um. Die Umsetzung erfolgt analog der zweiten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) beschieben ist.
Im Falle von Alfyl wird ein Verfahren mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium und
N,N-Dimethylbarbitursäure verwendet, vergl. F. Garro-Helion, A. Merzouk, F. Guibe, J. Org. Chem. 1993, 58, 6109-6113.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXLU) lassen sich nach dem für die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) beschreibenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Sch
NaOH (aq) THF/MeOH 0°C
H2NNH2
Pd-C
EtOH
1)H2NNH2 Pd-C rentrennung
0°C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares übenaschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren hervorgerufen werden, geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen
Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalievirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden: 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei ATDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis,
-Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMN-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
Biologische Testbeschreibungen;
in vitro-Wirkung:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie- Virus) Zytopathogenitätstests:
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethy- sulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppel- bestimmung werden 1:2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der
96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Mediu . In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Hautfibroblasten [NHDF = normal human dermal fibroblasts]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV- infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei
50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
In vivo-Wirkung:
HCMV Xenograft-Gelfoam®-ModeU:
Tiere: 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder
Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht: Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0.01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei - -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung: lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr.
407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicro- bial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepuf- ferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (In- fektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1% BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht.
Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24- Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
Repräsentative Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben:
Tabelle 1
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl acac Acetylacetonyl
AÜ3N α, α -Azobis(isobutyronitril)
Aloe Allyloxycarbonyl aq. wässrig
9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1 ]nonan
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
Born B enzyloxymethyl
BOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
Bu Butyl
Bz Benzoyl
CAN Cerammoniumnitrat
Cbz B enzyloxycarbonyl
CDI N N -Carbonyldiimidazol
CH Cyclohexan
Cp Cyclopentadienyl
CSA 10-Camphersulfonsäure
Dabco 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DBN 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCE 1,2-Dichlorethan
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
DEAD Azodicarbonsäurediethylester de. Diastereomerenüberschuß dest. destilliert
DHP 3 ,4-Dihydro-2H-pyran
DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester
DΓBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DIC Diisopropylcarbodiimid
DIEA N,N-Diisopropylethylamin DMA N N-Dimethylacetamid
DMAP 4-N N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N N-Dimethylformamid
DMPU N N -Dimethy lpropylenharnstoff
DMSO Dimethylsulfoxid
DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin
DPPA Diphenylphosphorylazid
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl e.e. Enantiomerenüberschuß
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl fl. flüssig
Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl
Fp. Schmelzpunkt
Fr. Fraktion
GC Gaschromatographie ges. gesättigt
HATU O-(7- Azabenzotriazol- 1 -yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N, N', N -tetramethyluronium-
Hexafiuorphosphat
HMDS 1,1, 1 ,3 ,3 ,3-Hexamethyldisilazan
HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HOSu N-Hydroxysuccinimid
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Im Imidazol-1-yl
IR Infrarotspektroskopie konz. konzentriert
Kp. Siedepunkt krist. kristallin / kristallisiert
LAH Lithiumaluminiumhydrid
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-N N-diisopropylamid
LiHMDS Lithium-N N-bistrimethylsilylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung m meta mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
MEK Methylethylketon
MEM Methoxyethoxymethyl
MG Molekulargewicht
MOM Methoxymethyl
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektroskopie
MTBE Methyl-tert.butylether
NBS N-Bromsuccinimid
NCS N-Chlorsuccinimid
Nd. Niederschlag
NIS N-Iodsuccinimid
NMM N-Methylmorpholin
NMO N-Methylmorpholin-N-oxid
NMR Kernresonanzspektroskopie o ortho
P para p.A. pro analysi
PCC Pyridiniumchlorochromat
PDC Pyridiniumdichromat
Pfp Pentafluorphenyl
Ph Phenyl
Piv Pivaloyl
PMB p-Methoxybenzyl
PNB p-Νitrobenzyl
PPA Polyphosphorsäure
PPTS Pyridmium-p-toluolsulfonat
Pr Propyl
PS Polystyrol (-Harz) py Pyridin
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
RF Rückfluß
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SEM 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyI subl. sublimiert
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TB AI Tetrabutylammoniumiodid
TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl
TBDPS tert.-Butyldiphenylsilyl
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N N' N'-tetramethy luronium-
Tetrafluoroborat
TEA Triethylamin techn. technisch
Teoc 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
TES Triethylsilyl
Tf Trifluormethansulfonyl
TFA Trifluoressigsäure
TFAA Trifluoracetanhydrid
TfOH Trifluormethansulfonsäure
THF Tetrahydrofuran
THP Tetrahydropyranyl
TIPS Triisopropylsilyl titr. titriert
TMEDA N N N' N'-Tetramethylethylendiamin
TMOF Trimethylorthoformiat
TMS Trimethylsilyl
TPP Triphenylphosphin
TPPO Triphenylphosphinoxid
Trt Trityl
Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
TsOH p-Toluolsulfonsäure v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt vgl. vergleiche
Vol. Volumen w/w Gewicht-zu-Gewicht- Verhältnis (einer Lösung) wäßr. wässrig
Z Benzyloxycarbonyl
Zers. Zersetzung Ausgangsverbindungen:
Allgemeine Arbeitsvorschrift [AI:
Synthese von TMS-Cyanhydrinen
Unter einer Argonatmosphäre werden in einem ausgeheizten 100 ml Dreihalskolben 55 mmol Trimethylsilylcyanid mit einer Spatelspitze wasserfreiem Zinkiodid versetzt. Bei RT werden 50 mmol der flüssigen Aldehyde langsam (exotherme Reaktion) zugetropft (feste Aldehyde werden bei 60°C als Feststoff portionsweise zugegeben). Die erhaltene braune Reaktionsmischung wird für 7-8 Stunden auf 95°C erwärmt. Danach wird das Produkt im Hochvakuum mit Hilfe eines Kugelrohrofens destilliert. Die dabei erhaltenen farblosen oder leicht gelben Flüssigkeiten werden ohne weitere Reinigung für die nächsten Umsetzungen verwendet.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt
Beispiel 1A
Phenyl[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 5,31 g (50 mmol) Benzaldehyd 8,80 g (86% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,38 min MS (DCI): m/z = 223 (M+NH4)+ Beispiel 2A 4-Chlorphenyl[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 7,03 g (50 mmol)
4-Chlorbenzaldehyd 10,84 g (90% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3,96 min MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+
Beispiel 3A
4-Methoxyphenyl[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 6,81 g (50 mmol)
4-Methoxybenzaldehyd 10,23 g (87% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,56 min MS (EI): m/z = 235 (M)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [B]:
Umsetzung von TMS-Cyanhydrinen mit 3-Methyl-2-butensäuremethylester
1 eq. des entsprechenden TMS-Cyanhydrins wird in einem ausgeheizten 250 ml Dreihalskolben unter Argon in absolutem Diethylether gelöst und die erhaltene
Lösung auf -78°C abgekühlt. Dazu werden 1,05 eq. 2 M LDA-Lösung in THF/Heptan/Ethylbenzol innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt noch 30 min bei dieser Temperatur rühren bevor 1 eq. 3-Methyl-2-butensäuremethyIester, gelöst in wenig absolutem Diethylether, zugetropft wird. Innerhalb von 5 Stunden lässt man auf 0°C bis 10°C erwärmen. Daraufhin wird gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die etherische Phase noch 2x mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und man erhält das Produkt, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Syntheseschritt eingesetzt wird.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt :
Beispiel 4A
4-Cyano-3,3-dimethyl-4-phenyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester
Ausgehend von 8,80 g (43 mmol) Phenyl[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril werden, nach Deprotonierung mit 22,5 ml 2 M LDA-Lösung, mit 5,04 g (43 mmol) 3- Methyl-2-buten-säuremethylester 13,69 g (67% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 5,53 min MS (DCI): m/z = 337 (M+NH )+ Beispiel 5A
4-(4-Chloφhenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-butansäuremethyl- ester
Ausgehend von 4,80 g (20 mmol) 4-Chloφhenyl[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril werden, nach Deprotonierung mit 10,5 ml 2 M LDA-Lösung, mit 2,28 g (20 mmol) 3-Methyl-2-buten-säuremethylester 7,48 g (76% d. Th.) der Titelverbindung als Roh- produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 5,64 min MS (DCI): m/z = 371 (M+NH4)+
Beispiel 6A 4-Cyano-4-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]butansäure- methylester
Ausgehend von 10,23 g (43,5 mmol) 4-Methoxyphenyl[(trimethylsilyl)oxy]aceto- nitril werden, nach Deprotonierung mit 22,8 ml 2 M LDA-Lösung, mit 4,96 g (43,5 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester 14,60 g (96% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. MS (DCI): m/z = 367 (M+NH4)+ Allgemeine Arbeitsvorschrift fCl:
Desilylierung mit Hilfe von TBAF
1 eq. der Butansäuremethylesterderivate wird unter einer Argonatmosphäre in absolutem THF (0,25 M) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 1,1 eq. einer 1 M TBAF-Lösung in THF langsam zugetropft. Man lässt noch 3 Stunden rühren, gibt dann Wasser zu und extrahiert 3x mit Dichlormethan. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch (Kieselgel: Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat =
85:15) oder mittels Kugelrohrdestillation gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt :
Beispiel 7A
3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäuremethylester
Ausgehend von 13,44 g (42 mmol) 4-Cyano-3,3-dimethyl-4-phenyl-4-[(trimethyl- silyl)oxy]butansäuremethylester werden mit 46,3 ml (46,3 mmol) einer 1 M TBAF- Lösung 6,54 g (62 % d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 4,25 min MS (DCI): m/z = 238 (M+NHU)+
Alternative Synthesemethode:
48,4 ml (24,20 mmol; 0,5 M Lösung in Toluol) Kaliumhexamethyldisilazid werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -78°C mit 3,26 g (22 mmol) Isobutyro- phenon in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 Stunden werden 4,04 g (26,40 mmol) Bromessigsäuremethylester dazugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird mit 50 ml IN Salzsäure versetzt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach präparativer Normal-Phasen-HPLC (Säule: Kieselgel,
Fluß: 150ml/min, Eluent: iso-Hexan/Essigsäureethylester = 9:1) erhält man die Zielverbindung in einer Ausbeute von 26 %. HPLC (Methode 3) Rt= 4,60 min MS (DCI/NH3): m/z = 238 (M+NH4)+
Die nachfolgenden Beispiele werden nach der Allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] dargestellt:
Beispiel 8A 4-(4-Chlθφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 6,15 g (17,4 mmol) 4-(4-Chloφhenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[(tri- methylsilyl)oxy]butansäuremethylester werden mit 19,1 ml (19,1 mmol) einer 1 M
TBAF-Lösung 4,79 g (90% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 4,64 min MS (DCI): m/z = 272 (M+NH )* Beispiel 9A
4-(4-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 14,48 g (41,4 mmol) 4-Cyano-4-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-4- [(trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester werden mit 45,6 ml (45,6 mmol) einer 1 M TBAF-Lösung 5,45 g (42% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 4,24 min MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [D]:
Estervers eifung
Der zu verseifende Ester wird in einem THF/Methanol-Gemisch (1:1) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2 eq. 1 N Natronlauge langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC) werden jeweils gleiche Anteile einer IN Natronlauge und Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit 1 N Natronlauge extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten und ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Syntheseschritt verwendet.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 10A
5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldihydro-2(3H)-furanon
Ausgehend von 6,52 g (29,6 mmol) 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäuremethyl- ester werden 5,20 g (83% d. Th.) Produkt erhalten. ΗPLC (Methode 3): Rt= 3,88 min MS (DCI): m/z = 224 (M+NΗ4)+
Beispiel 11 A
5-(4-Chlθφhenyl)-5-hydroxy-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon
Ausgehend von 5,11 g (20 mmol) 4-(4-Chlθφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure- methylester werden 3,60 g (72% d. Th.) Produkt erhalten. ΗPLC (Methode 3): Rt= 4,22 min MS (DCI): m/z = 258 (M+NE )+ Beispiel 12A
5-Hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon
Ausgehend von 5,22 g (20,9 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden 4,97 g (97% d. Th.) Produkt erhalten. ΗPLC (Methode 3): Rt= 3,95 min MS (ESIpos): m/z = 237 (M+Η)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [El:
Friedel-Crafts-Acylierung von Aromaten mit Carbonsäureanhydriden
Unter Argon wird Aluminiumtrichlorid (2,4 eq.) in einem Dreihalskolben mit
Rückflußkühler vorgelegt und bei RT mit 1,2-Dichlorethan versetzt (20 ml pro g Aluminiumtrichlorid). Die Suspension wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt und anschließend das Anhydrid (1,05 eq.) portionsweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird 5 min nachgerührt, und dann langsam Benzol (1,0 eq.) zugetropft. Über Nacht wird der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend auf Eis gegossen und der Niederschlag mit IN Salzsäure wieder aufgelöst. Die wässerige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Substanz wird als Rohprodukt in Folgereaktionen eingesetzt.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 13A
2,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure
Ausgehend von 1,4g Benzol werden mit 2,46g 2,3-Dimethylbutandicarbonsäure- anhydrid 0,3g (12% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 6): Rt = 3,42 min MS (ESI-POS) : m/z = 207 (M+H+)
Beispiel 14A
2,2-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure
Ausgehend von 5,8 g Benzol werden mit 10,0g 2,2-Dimethylbutandicarbonsäurean- hydrid 12,6 g (82% d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 174°C
HPLC (Methode 3): Rt = 3,91 min
MS (DCI) : m/z = 207 (M+H+), 224 (M+NE )+
Beispiel 15A cis-2-Benzoylcyclohexancarbonsäure
Ausgehend von 10,0 g Benzol werden mit 20,7g cis-Cyclohexan-l,2-carbonsäure- anhydrid werden 19,7g (60 % d. Th.) Produkt als Enantiomerengemisch erhalten. HPLC (Methode 8): Rt = 2,89 min MS (ESI-POS) : m z = 233 (M+H+)
Beispiel 16A trans-2-Benzoylcyclohexancarbonsäure
Ausgehend von 4,8 g Benzol werden mit 10,0g trans-Cyclohexan-l,2-carbonsäure- anhydrid 3,75g (45,5% d. Th.) als Enantiomerengemisch erhalten. HPLC (Methode 8): Rt = 2,91 min MS (ESI-POS) : m/z = 233 (M+H+)
Beispiel 17A
3 ,3 -Dimethy l-4-phenyl-4-oxobutansäureethylester
In 300 ml Toluol werden 38,20 g (489,55 mmol) Natriumamid vorgelegt und bei Raumtemperatur 32,98 g (222,52 mmol) Isobutyrophenon in 50 ml Toluol dazuge- tropft. Nach 3 h werden bei 0°C 50,00g (233,65 mmol) lodessigsäureethylester in 50 ml Toluol dazugetropft und 2 h nachgerührt. Anschließend wird mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung eingeengt und der Rückstand bei 152-158°C (10 mbar) destilliert. Es werden 36,7 g (70 %) der Zielverbindung erhalten. LCMS (Methode 10): Rt= 2,93 min MS (ESIpos): m/z = 235 (M+H)+
Beispiel 18A 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure und 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldi- hydro-2(3H)-furanon
12 g (51,22 mmol) 3,3-Dimethyl-4-phenyl-4-oxobutansäureethylester werden in 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methanol vorgelegt und mit 4,10 g (102,44 mmol) Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2N Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abgesaugt und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dabei werden 8,90 g (84 %) der Zielverbindungen als Gemisch erhalten. LC-MS (Methode 10): Rt= 2,31 min MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [FI:
Nitrierung von Aromaten
Unter Argon wird rauchende Salpetersäure in einem Kolben auf -15°C gekühlt und bei dieser Temperatur im Argongegenstrom portionsweise der Aromat zugegeben (300 mg pro 1 ml Salpetersäure). Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, und
2x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt. Das Produkt fällt als Gemisch des m-Isomeren mit dem p-Isomer und/oder dem o-Isomer an und wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Nach dieser Vorschrift werden folgende Verbindungen hergestellt :
Beispiel 19A
2,3-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure
Ausgehend von 300 mg 2,3-Dimethyl-4-(phenyl)- 4-oxobutansäure werden 280 mg
Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 8): Rt = 2,43 min, 2,46 min (Diastereomerenmischung)
MS (ESI-POS): m/z = 252 (M+H+)
Beispiel 20A
2,2-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure
Ausgehend von 5,0 g 2,2-Dimethyl-4-(phenyl)-4-oxobutansäure werden 5,1 g
(83,9 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt = 3,95 min
MS (DCI) : m/z = 252 (M+H+), 269 (M+NE )* Beispiel 21A cis-2-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäure
Ausgehend von 5,0g der eis 2-Benzoylcyclohexancarbonsäure werden 5,0 g Rohprodukt als Enantiomerengemisch erhalten. HPLC (Methode 6): Rt = 3,66 min, 3,74 min (m- und p-Produkt) MS (ESI-POS) : m/z = 278 (M+H+)
Beispiel 22A trans-2-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäure
Ausgehend von 3,75g der trans-2-Benzoylcyclohexancarbonsäure werden 3,5 g
Rohprodukt als Enantiomerengemisch erhalten.
HPLC (Methode 8): Rt = 2,54 min, 2,62 min (m- und p-Produkt)
MS (ESI-POS) : m/z = 278 (M+H")
Beispiel 23A
5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(3-nitrophenyl)dihydro-2(3H)-furanon und 3,3-Dimethyl-
4-(3-nitrophenyI)-4-oxobutansäure
Es werden 8,65 g (41,94 mmol) einer Mischung aus 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenyl- butansäure und 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldihydro-2(3H)-furanon in 20 ml Schwefelsäure vorgelegt und mit 5,49 g Salpetersäure (65 %ig) in 10 ml Schwefelsäure bei -15 °C versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels kristallisiert das Produktgemisch aus. Die Ausbeute ist 10,5 g (quantitativ). LC-MS (Methode 6): Rt= 3,40/3,50 min MS (ESIneg): m/z = 250 (M-H)~
Beispiel 24A
5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(3-nitrophenyl)dihydro-2(3H)-furanon und 5-Ηydroxy- 4,4-dimethyl-5-(4-nitrophenyl)dihydro-2(3H)-furanon
Rauchende Salpetersäure (12 ml) wird in einem Kolben unter Argon auf -15°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 5 g (24,5 mmol) 5-Ηydroxy-4,4-dimethyl-
5-phenyldihydro-2(3H)-furanon als Feststoff portionsweise zugegeben. Es wird noch eine halbe Stunde bei -15°C nachgerührt, dann auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan- Methanol 97:3). Es werden 6,23 g eines Produktgemisches der Titelverbindungen als Rohprodukt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 4,06 min
MS (DCI): m/z = 269 (M+NIL
Beispiel 25A 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-hydroxy-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon
Rauchende Salpetersäure (7 ml) wird in einem Kolben unter Argon auf -15°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 3,42 g (14,2 mmol) 5-(4-Chloφhenyl)-5- hydroxy-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon als Feststoff portionsweise zugegeben.
Es wird noch 45 min bei -15°C nachgerührt (bis der gesamte Feststoff in Lösung geht), dann auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,89 g (87 % d. Th., 91 %ige Reinheit) Produkt.
HPLC (Methode 3): Rt= 4,20 min MS (DCI): m/z = 303 (M+NH4)+ Beispiel 26A
5-Hydroxy-5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-füranon
Da 5-Hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon nicht als Feststoff sondern als relativ viskoses Öl anfällt, wird bei -15°C die rauchende Salpetersäure langsam zur Substanz gegeben. Nach kurzer Zeit setzt eine heftige Reaktion ein (Entwicklung nitroser Gase). Es wird noch für 30 min nachgerührt, dann auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 5,65 g der Titelverbindung als Rohprodukt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung in Folgereaktionen eingesetzt. MS (DCI): m/z = 299 (M+NFL;)*
Allgemeine Arbeitsvorschrift [Gl:
Cyclisierung zum Pyridazinon und gleichzeitige Reduktion einer Nitrogruppe
Die Nitroverbindung (1,0 eq.) und Hydrazinmonohydrat (20,0 eq.) werden in Ethanol bei RT vorgelegt (0,1 M Lösung), dann 10 Gew.-% Palladium-Kohle (10 Gew.-%) zugegeben und der Ansatz über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der
Katalysator abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ethanol oder säulenchromatographisch (Kieselgel für das Abtrennen des o- Isomers, präparative HPLC (Methode 12) für das Abtrennen des p-Isomers) ge- reinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 27A 6-(3-Aminophenyl)-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Ausgehend von 500 mg 2,3-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure werden 210 mg Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. HPLC (Methode 6): Rt = 0,85 min; 1,10 min (Diastereomerengemisch) MS (ESI-POS): m/z = 218 (M+H+)
Beispiel 28A
6-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Ausgehend von 4,95 g 2,2-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure werden 1,24 g (28 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 2,90 min MS (ESI-POS) : m/z = 218 (M+H+)
Als Nebenprodukt konnte bei der Chromatographie das o-Isomer isoliert werden (HPLC Methode 3: Rt = 3,10 min) Beispiel 29A
4-(3-Aminophenyl)-cis-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-l(2H)-phthalazinon
Ausgehend von 500 mg cis-2-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäure wird quantitativ die Zielverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
HPLC (Methode 6):Rt = 2,32 min, 2,55 min, 3,34 min, 3,40 min MS (ESI-POS) : alle m z = 244 (M+H1")
Beispiel 30A
4-(3-Aminophenyl)-trans-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-l(2H)-phthalazinon
Ausgehend von 3,5 g Rohprodukt trans-2-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäure wird quantitativ die Zielverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. HPLC (Methode WTB): Rt = 1,91 min Beispiel 31A
6-(3 - Aminophenyl)-5 , 5 -dimethy 1-4,5 -dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 6-(4- Amino- phenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
2,98 g (11,9 mmol) eines Gemisches aus 5-Ηydroxy-4,4-dimethyl-5-(3-niüOphe- nyl)dihydro-2(3H)-furanon und 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(4-nitrophenyl)dihydro-2- (3H)-furanon werden in 40 ml Ethanol bei RT gelöst und mit 8,91 g (178 mmol)
Hydrazinmonohydrat versetzt. Daraufhin werden 300 mg Palladium Kohle (10 Gew.-%) zugegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird heiss über Celite filtriert, mit heissem Ethanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Aus Ethanol wird kristallisiert. Man erhält 1,09 g (34 % d. Th.) eines Produktgemisches mit 80 % meta- und 20 % para-Produkt. Erneute
Kristallisation aus der Mutterlauge ergibt 1,03 g (30 % d. Th.) eines Produktgemisches mit 74 % para- und 26 % meta-Produkt. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und an einer präparativen HPLC (Methode 12). in das para- und metaProdukt getrennt. HPLC (Methode 3): Rt= 2,53 min (para), bzw. 2,83 min (meta)
MS (EI): m/z = 217 (M)+ Beispiel 32A 6-(3-Amino-4-chloφhenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
3,86 g (13,5 mmol) 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-hydroxy-4,4-dimethyldihydro- 2(3H)-furanon werden in 40 ml Ethanol bei RT gelöst und mit 10,14 g (203 mmol) Hydrazinmonohydrat versetzt. Daraufhin werden 350 mg Palladium/Kohle (10 %) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. An- schliessend wird heiss über Celite filtriert, mit heissem Ethanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Aus Ethanol wird kristallisiert. Man erhält 1,66 g (48 % d. Th.) des Produktes. Kristallisation aus der Mutterlauge ergibt nochmals 0,34 g (10 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 3): Rt= 3,56 min MS (DCI): m/z = 269 (M+NH4)+
Beispiel 33A
6-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon
5,40 g (19,2 mmol) 5-Ηydroxy-5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro- 2(3H)-furanon werden in 60 ml absolutem Ethanol bei RT gelöst, mit 3,84 g (77 mmol) Hydrazinmonohydrat versetzt und für 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Beim Entfernen des Lösungsmittels fällt ein brauner Feststoff aus, der filtriert und getrocknet wird. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 1,80 g (34 % d. Th.)
Produkt.
HPLC (Methode 3): Rt= 3,80 min
MS (DCI): m z = 295 (M+NH4)+
Beispiel 34A
6-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon
1,77 g (6,4 mmol) 6-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3-(2H)- pyridazinon werden in 50 ml absolutem Ethanol bei RT gelöst und mit 3,20 g (64 mmol) Hydrazinmonohydrat und 170 mg Palladium/Kohle (10 Gew.-%) versetzt. Man erhitzt für 10 Stunden zum Rückfluss, engt dann die Reaktionsmischung ein und reinigt säulenchromatographisch (Essigsäureethylester-Cyclohexan 7:3). Man erhält 0,7 g (24 % d. Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 3): Rt= 2,91 min MS (EI): m/z = 247 (M)+ Beispiel 35A 6-(3-Amino-4-methylphenyl)-5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog zu Beispiel 36A aus 15,00 g (53,71 mmol) 5-Ethyl-5-methyl-6-(4- methyl-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 26,89 g (537,08 mmol) Hydrazinhydrat in 82 % Ausbeute.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.72 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.35-1.80 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.30 (q, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.89 (br.s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 10.83 (br.s, 1H).
Beispiel 36A
5-Ethyl-6-(3-isocyanato-4-methylphenyl)-5-methyI-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
In 200 ml Dichlormethan werden 4,91 g (20 mmol) 6-(3-Amino-4-methylphenyl)-5- ethyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon vorgelegt und bei 0°C zunächst mit 8,57 g (40 mmol) l,8-Bis-(dimethylamino)naphthalin, anschließend mit 2,85 g (14,40 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester in 80 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit Eiswasser, 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung und Verrühren des Rückstandes mit n-Heptan wird die Zielverbindung in einer Ausbeute von 5,30 g (98 %) isoliert. MS (DCI/NH3): m/z = 272 (M+H+)
Beispiel 37A
(4-Bromphenyι)- [(trimethylsily l)oxy] acetonitril
Nach einer Vorschrift von K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem.
Ber. 1979, 112, 2045-2061 werden unter einer Argonatmosphäre 2,73 g (27,5 mmol) Trimethylsilylcyanid mit einer kleinen Spatelspitze Zinkiodid als Katalysator versetzt und auf 60°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4,23 g (25 mmol) 4-Brom- benzaldehyd als Feststoff portionsweise zugegeben. Daraufhin wird die Temperatur auf 95 °C erhöht und 8 Stunden gehalten. Reinigung erfolgt danach durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum (220-230°C). Es werden 6,11 g (85 % d. Th.) Produkt als gelbes Öl erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,88 min MS (ESIpos): m/z = 306 (M+Na)+
Beispiel 38A
4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäure- methylester
Nach einer Vorschrift von S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323 werden 6 g (21,11 mmol) (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril unter einer Argonatmosphäre in 21 ml trockenem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 20 min werden 11,1 ml (22,2 mmol) einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamidlösung zugetropft. Nach 30 min wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,48 g (21,11 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester in
2 ml trockenem Diethylether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung im Kühlbad innerhalb von 4-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Danach werden 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und noch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird über Magnesiumsulfat ge- trocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,48 g
Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthese verwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt= 5,72 min MS (EI): m/z = 397 (M)+
Beispiel 39A
4-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Unter einer Argonatmosphäre werden 8,65 g (Rohprodukt) 4-(4-Bromphenyl)-4- cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester in 87 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 21,7 ml (21,7 mmol) einer 1 molaren Tetrabutylammonium- fluorid-Lösung langsam zugetropft. Nach 4,5 Stunden bei 0°C wird mit 75 ml
Wasser versetzt und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels Säulen-chromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 85:15), wobei 4,25 g (57% d. Th. über 2 Stufen) Produkt erhalten werden.
HPLC (Methode 3): Rt= 4,84 min MS (EI): m/z = 298 (M)+
Beispiel 40A 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Unter Argon werden 6 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3,71 g (12,4 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3,3- dimethyl-4-oxobutansäuremethylester versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei -30°C bevor man auf Eis gießt und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 9:1). Es werden 2,83 g (66% d. Th.) Produkt als gelbes Öl erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 4,75 min
MS (DCI): m/z = 361 (M+NIL;)* Beispiel 41A
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
0,85 g (2,46 mmol) 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethyl- ester werden in 12 ml entgastem Ethanol gelöst, mit 131 mg Palladium auf Kohle
(10 %) versetzt und so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis Reaktionskontrolle mit Hilfe analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Es wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 0,52 g (83 % d. Th.) Produkt, das als Rohprodukt für die weitere Synthesen verwendet wird.
Beispiel 42A 4-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
In 100 ml Wasser werden 10,00 g (37,14 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3- dimethyl-4-oxobutansäure und 7,02 g (83,57 mmol) Natriumhydrogencarbonat vorgelegt, mit 11,46 g (81,72 mmol) Ammoniumhydroxid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen wird mit IN Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels wird aus Methylenchlorid/n-Pentan umkristallisiert und im Vakkum getrocknet. Es werden 6,52 g (66 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,90 min MS (DCI NH3): m/z =285 (M+NBU .
Beispiel 43A
4-(2-Cyano-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
Die Herstellung von 4-(2-Cyano-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure erfolgt aus 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure in Anlehnung an die Literatur Heterocycles 1987, 26, 1227 und Synth. Commun. 1985, 15, 479.
Beispiel 44A 6-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
In 400 ml Ethanol werden 26,00 g (94,12 mmol) 4-(2-Cyano-5-nitrophenyl)-3,3- dimethyl-4-oxobutansäure (Beispiel 43 A) gelöst und unter Rückfluß 47,12 g (941,19 mmol) Hydrazinhydrat zugetropft. Es wird 5 h in der Siedehitze gerührt und anschließend die Lösung bis auf 100 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Volumen auf 200 ml eingeengt. Anschließend werden die Kristalle abgesaugt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum werden 20,03 g (81 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 3,50 min MS (DCI/NH3): m/z =281 (M+NH )+ .
Alternativ wird Beispiel 44 A nach derselben Synthesevorschrift auch aus 4-(2- Hydroxy-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure (Beispiel 42A) hergestellt.
Beispiel 45A 6-(5-Amino-2-hydroxyphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
In 150 ml Ethanol werden 3,00 g (11,40 mmol) 6-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-5,5-di- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (Besipiel 45A) gelöst und mit 0,30 g Palladium/Kohle (10 %) versetzt. In der Siedehitze werden 5,70 g (113, 96 mmol)
Hydrazinhydrat zugetropft. Nach 18 h Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand aus Diethylether kristallisiert. Es wird mit Wasser verrührt und die Kristalle abgesaugt. Nach Waschen mit Diethylether wird im Vakuum getrocknet. Es werden 1,84 g (69 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 2.30 min
MS (ESI pos): m/z =234 (M+H)+ . Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]hamstoff
Bei Raumtemperatur werden 50 mg (0,23 mmol) 6-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon mit 2 ml abs. TΗF versetzt und anschließend werden
71,4 mg (0,46 mmol) 2,4-Difluoφhenylisocyanat zugegeben. Anfangs löst sich das
6-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon nicht vollständig.
Erst nach Zugabe des Isocyanates erhält man nach kurzer Zeit eine klare gelbe
Lösung, aus der jedoch rasch ein weißer Niederschlag ausfällt. Man lässt über Nacht rühren und filtriert dann den Niederschlag ab. Mit Diethylether wird nachgewaschen und der weiße Feststoff im Vakuum getrocknet. Es werden 46,4 mg (54 % d. Th.)
Produkt erhalten.
Fp.: 213°C
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.16 (s, 6Η), 2.35 (s, 2H), 6.97-7.11 (m, 2H), 7.25- 7.39 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.99-8.17 (m, 1H), 8.50 (s, br 1H), 9.12 (s, br 1 H), 10.99
(s, 1H).
HPLC (Methode 3): Rt= 4.12 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 2
N-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-N*-[3-(4,4-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3- pyridazinyl)phenyl]harnstoff
30 mg (0,14 mmol) 6-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida- zinon und 47,4 mg (0,28 mmol) 3-Chlor-4-fluoφhenylisocyanat werden mit 1 ml abs. TΗF versetzt (etwas trübe Lösung) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird mit je 1 ml Dichlormethan und Diethylether versetzt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Es werden 40,2 mg (75 % d. Th.) Produkt erhalten.
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.16 (s, 6Η), 2.35 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). HPLC (Methode 3): Rt= 4,32 min MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+ Beispiel 3
N-(3-Bromphenyl)-N,-[3-(4,4-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]harnstoff
30 mg (0,14 mmol) 6-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida- zinon werden in 1ml absolutem TΗF gelöst. Nach Zugabe von 54,7 mg (0,28 mmol)
3-Bromphenylisocyanat wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt ein weißer Feststoff aus. Durch Filtration erhält man 48,4 mg (84 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff.
Fp.: 207°C
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.16 (s, 6Η), 2.35 (s, 2H), 6.99-7.45 (m, 6H), 7.64
(s, 1H), 7.85 (s, 1 H), 8.90 (s, br 2H), 10.99 (s, br 1H). HPLC (Methode 3): Rt= 4,32 min
MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+
Beispiel 4
N-(4-Chlor-2-methylρhenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3- pyridazinyl)phenyl]harnstoff
46,3 mg (0,28 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat werden in 1 ml Essigsäureethylester vorgelegt (nicht vollständig löslich), mit 30 mg (0,14 mmol) 6-(3-Amino- phenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtete man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Da das Produkt noch Verunreinigungen zeigt, wird mittels RP- ΗPLC gereinigt. So erhält man 25,6 mg (48 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff. Fp.: 232°C.
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.16 (s, 6Η), 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, IH), 7.15-7.40 (m, 4H), 7.66 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.99 (s, IH), 9.16 (s, IH), 10.99 (s, IH).
HPLC (Methode 3): Rt= 4,30 min MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)+ Beispiel 5
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[2-(5,5-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3- pyridazinyl)phenyl]harnstoff
20,3 mg (0,09 mmol) 6-(2-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida- zinon werden in 1 ml Essigsäureethylester suspendiert und bei Raumtemperatur mit 29 mg (0, 18 mmol) 2,4-Difluoφhenylisocyanat versetzt. Nach einiger Zeit klart sich die Reaktionsmischung völlig auf und die erhaltene farblose, klare Lösung wird über
Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels RP-ΗPLC gereinigt. Dabei erhält man 26,1 mg (75 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.10 (s, 6Η), 2.83 (s, 2H), 6.98-7.14 (m, 2H), 7.24- 7.40 (m, 2 H), 7.43-7.50 (m, IH), 7.82-7.96 (m, IH), 8.02-8.09 (m, 1 H), 9.07 (s, IH), 9.50 (s, IH), 10.77 (s, IH). HPLC (Methode 3): Rt= 4,32 min MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 6
N-(3,4-Difluoφhenyl)-Nl-[3-(5,5-dimethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]harastoff
42,8 mg (0,28 mmol) 3,4-Difluoφhenylisocyanat werden in 0,5 ml Essigsäureethylester gelöst, mit einer Lösung von 30 mg (0,14 mmol) 6-(3-Aminophenyl)-5,5- dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-ρyridazinon in 0,5 ml Essigsäureethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mittels RP- ΗPLC gereinigt. So erhält man 48 mg (93 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff . Fp.: 200°C
1H-NMR (200 MΗz, DMSO): δ = 1.08 (s, 6Η), 2.1 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, IH), 7.26- 7.44 (m, 4H), 7.60-7.74 (m, IH), 7.97 (s, IH), 8.89 (s, 2H), 10.90 (s, IH). HPLC (Methode 3): Rt= 4,28 min MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Allgemeine Arbeitsvorschrift [H]: Umsetzung von Anilinen mit Isocyanaten
Unter Inertgas- Atmosphäre werden zu einer Lösung von 1,0 eq. Anilin in Tetrahydrofuran (0,2 M Lösung) bei Raumtemperatur 1,2 eq. Isocyanat (gelöst im gleichen Volumen absolutem Tetrahydrofuran) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid/Diethylether (1:1) versetzt und 1 h geschüttelt, bevor der ausgefallene Feststoff durch Filtration gewonnen wird. Zur Reinigung wird mit Diethylether gewaschen, oder alternativ erfolgt eine Reinigung entweder durch Kristallisation aus Methylenchlorid oder durch präparative HPLC.
Nach dieser Methode wurden folgende Verbindungen hergestellt
Beispiel 7
N-(2,4-Dichloφhenyl)-N'-[3-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)phenyl]- harnstoff
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2.45-2.60 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.07 (s,
IH), 7.15-7.50 (m, 4H), 7.96 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.23 (d, IH), 9.33 (s, IH), 10.52
(s, IH).
HPLC (Methode 3): Rt= 4,40 min
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ Beispiel 8
N-(3,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]harnstoff
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.10 (d, 3H), 2.26 (d, IH), 2.60-2.80 (m, IH), 3.20-3.45 (m, IH), 7.10-7.21 (m, IH), 7.22-7.48 (m, 4H), 7.57-7.73 (m, IH), 7.99 (s, IH), 8.89 (s, 2H), 10.99 (s, IH). HPLC (Methode 3): Rt= 4,10 min MS (DCI/NH3): m/z = 376 (M+NIL;)+
Beispiel 9
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]harnstoff
Enantiomer A:
Die Zielverbindung wird als Racemat aus den entsprechenden Edukten hergestellt und anschließend nach einer eigens für diese Enantiomeren-Trennung entwickelten HPLC Methode (Methode 9) von dem anderen Enantiomer abgetrennt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.10 (d, 3H), 2.25 (d, IH), 2.61-2.80 (m, IH), 3.26-3.42 (m, IH), 7.00-7.15 (m, IH), 7.28-7.51 (m, 4H), 7.95-8.20 (m, 2H), 8.49 (s, lH), 9.15 (s, IH), 10.99 (s, IH). HPLC (Methode 9): Rt= 23,63 min MS (DCI/NH3): m/z = 376 (M+NH )+
Beispiel 10
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl]harnstoff
Enantiomer B:
Die Zielverbindung wird als Racemat aus den entsprechenden Edukten hergestellt und anschließend nach einer eigens für diese Enantiomeren-Trennung entwickelten HPLC Methode (Methode 9) von dem anderen Enantiomer abgetrennt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.10 (d, 3H), 2.25 (d, IH), 2.61-2.80 (m, IH),
3.26-3.42 (m, IH), 7.00-7.15 (m, IH), 7.28-7.51 (m, 4H), 7.95-8.20 (m, 2H), 8.49 (s,
IH), 9.15 (s, IH), 10.99 (s, IH).
HPLC (Methode 9): Rt= 27,13 min MS (DCI/NH3): m/z = 376 (M+NH +
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] können die Beispiele der Tabelle 1 erhalten werden. Beispiel 61
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[5-(4-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-3- pyridazinyl)-2-methylphenyl]harnstoff
In 5 ml Tetrahydrofuran werden 79,3 mg (0,60 mmol) 4-Amino-3-methylbenzonitril vorgelegt und mit 135,66 mg (0,50 mmol) 5-Ethyl-6-(3-isocyanato-4-methylphenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon sowie 1 Tropfen Triethylamin versetzt. Nach 20 Stunden bei 50°C wird die Ziel Verbindung abgesaugt und mit Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen. Die Ausbeute beträgt 28 mg (14 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0.73 (t, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.44-1.55 (m, IH), 1.65- 1.78 (m, IH), 2.23 (d, IH), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s,lH), 2.43 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.96 (d, IH), 8.21 (d, IH), 8.58-8.62 (m, 2H), 10.91 (s, IH).
Nach der allgemeinen Arbeits orschrift [H] können die Beispiele der Tabelle 2 erhalten werden.
Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:
HPLC-Parameter: Methode 1 (HPLC): Säule: Kromasil CI 8, L-R
Temperatur: 30°C Fluss= 0,75 ml/min
Eluent: A = 0,01 M HClO4, B = CH3CN Gradient: → 0,5 min 98 %A → 4,5 min 10 %A → 6,5 min 10 %A
Methode 2 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2, L-R
Temperatur: 30°C
Fluss= 0,75 ml/min Eluent: A = 0,01 M H3PO4, B = CH3CN
Gradient: - 0,5 min 90 %A → 4,5 min 10 %A -> 6,5 min 10 %A
Methode 3 (HPLC): Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C
Fluss= 0,75 ml/min
Eluent: A = 0,005 M HClO4, B = CH3CN Gradient: - 0,5 min 98 %A → 4,5 min 10 %A → 6,5 min 10 %A
Methode 4 (HPLC):
Säule: Symmetry C18 2,1x150 mm
Säulenofen: 50°C
Fluss= 0,6 ml/min
Eluent: A = 0,6 g 30 %ige HCl/ 1 Wasser, B = CH3CN Gradient: 0,0 min 90 %A → 4,0 min 10 %A → 9 min 10 %A Methode 5 (LC-MS):
MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm Temperatur: 40°C Fluss = 0,5 ml/min
Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 %
Ameisensäure
Gradient: 0,0 min 10 % A → 4 min 90 % A → 6 min 90 % A
Methode 6 (LC-MS):
MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm
Temperatur: 40°C
Fluss = 0,5 ml/min Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 %
Ameisensäure
Gradient: 0,0 min 10 % A → 4 min 90 % A -> 6 min 90 % A
Methode 7 (LC-MS): MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm
Temperatur: 40°C
Fluss = 0,5 ml/min
Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 % Ameisensäure
Gradient: 0,0 min 5 % A → 1 min 5 % A → 5 min 90 % A → 6 min 90 % A
Methode 8 (HPLC): Säule: Symmetry C18 2,1x150 mm Säulenofen: 50°C
Fluss = 0,9 ml/min Eluent: A = 0,3 g 30 %ige HCl/ 1 Wasser, B = CH3CN Gradient: 0,0 min 90 %A → 3,0 min 10 %A → 6,0 min 10 %A
Methode 9 (HPLC): Säule: chirale stationäre Kieselgelphase, basierend auf dem optisch aktiven Monomer
N-Methacrylacyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid Fluss = 15 ml/min Eluent: iso-Hexan/Essigsäureethylester 20:80
Methode 10 (HPLC):
Säule: Symmetry C18 2,1x150 mm
Säulenofen: 50°C
Fluss = 0,9 ml/min
Eluent: A = CH3CΝ, B = 0,3 g 30 %ige HCl/ 1 Wasser Gradient: 0,0 min 10 %A → 3,0 min 90 %A → 6,0 min 90 %A
Methode 11 (HPLC): Säule: Symmetry C18 2,1x150 mm Säulenofen: 70°C Fluss = 0,9 ml/min
Eluent: A = CH3CN, B = 0,3 g 30 %ige HCl/ 1 Wasser Gradient: 0,0 min 2 %A → 2,5 min 95 %A → 5,0 min 95 %A
Methode 12 (Präparative HPLC): Für die Abtrennung des para-Isomeren entwickelte Spezialmethode:
Säule: YMC Kieselgel ODS AQ, 1 lμm; 250 x 30 mm
Fluß= 45 ml/min
Eluent: 0,2 %ige Trifluoressigsäure/Acetonitril 85/15 (v/v)
Detektion: UN @ 220 nm Probenaufgabe: 2,25 ml einer Lösung von 60g Produkt gelöst in 300 ml DMSO und
350 ml 0,2 %iger Trifluoressigsäure Zykluszeit: 6,1 min
Methode WTB (HPLC): HP1100, Säule: LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP- 18 5 μm
Säulenofen: 40°C Fluss= 2,5 ml/min
Eluent: A = Wasser mit 0,05 % TFA, B = CH3CN mit 0,05 % TFA Gradient: 0,0 min 90 %A → 0,05 min 90 %A -» 5,0 min 5 %A → 7,0 min 5 %A -> 7,05 min 90 %A → 8,0 min 90 %A
Präparative HPLC oder RP-HPLC: Reverse Phase
Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE 10 μm, 250* 30 mm Eluent: ACN/Wasser-Gradient

Claims

I
- 117 -
Patentansnrüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
A für Sauerstoff oder NR6 steht,
E für Sauerstoff, CR9R10 oder NR7 steht,
Y für Sauerstoff oder NR8 steht,
D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen,
G für Wasserstoff steht,
oder
G für C6-C10-Aryl steht, wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, CrCό-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cj-Ce-Alkoxycarbonyl, Amino, mono- oder di-d- C6-Alkylamino, mono- oder di-CrC6- Alkylaminocarbonyl und -C6- Alkyl,
wonn
CrC6-Alkoxy, Q-Ce-Alkoxycarbonyl, mono- oder di- -Cβ-
Alkylamino, mono- oder di- -Ce-Alkylaminocarbonyl oder Q-CÖ-
Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, d-Cδ-Alkoxy, Amino, mono- oder di- -Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, CrCö-Alkoxycarbonyl, mono- oder di- -Q- Alkylaminocarbonyl und C6-Cι0-Aryl,
oder
G für Q-Cio-Aryl steht, wobei Ce- o-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
worin
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Q-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-Q-Ce-
Alkylaminocarbonyl und CrC6- Alkyl,
worin
Ci-Cβ-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
für C6-C10-Aryl steht, wobei Cö-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
worin
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit C5-C6-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl,
worin
d-Cό-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-
Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
G für Cö-do-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel
oder
für C5-C10-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl steht, wobei C5-C10- Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Ci-Cβ- Alkyl, d-Cö-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
G für C3-do-Cycloalkyl steht, wobei C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Ci-Cβ- Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6- Alkylcarbonylamino, C6-do-Aryl oder d-C6-Alkyl, wobei d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d- Cö-Alkoxy, Amino, mono-oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-
Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-AIkylaminocarbonyl, stehen, und
wobei Cö-Cio-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cό-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Cö-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-Cβ- Alkylaminocarbonyl und d-C6-Alkyl,
worin
Cι-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6- Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cö-Alkylamino, d-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6- Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6- Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-
Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, Cj- Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino oder d-C6-Alkyl steht, wobei d-C6- Alkoxy, mono- oder di-d-C6-Alkylamino oder d-C6-Alkyl gegebe- nenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxy- carbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-Ce-Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Cβ- Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
NRUR12, OR13 oder d-Ce-Alkyl stehen, wobei d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy,
Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, d-C6-
Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R11, Rl2 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff oder d-C6- Alkyl stehen, wobei d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-AIkylamino, d-Ce-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cj-C6- Alkylaminocarbonyl,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
A für S auerstoff oder NR6 steht,
für Sauerstoff, CR9R10 oder NR7 steht,
Y für Sauerstoff oder NR8 steht,
D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder
Schwefel stehen,
G für Wasserstoff steht,
oder
G für C6-C10-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, d-Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylaminocarbonyl und d-Gβ-Alky!,
wonn
d-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-Cβ- Alkylamino, mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl oder d-Ce- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Ci-Ce-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Cβ- Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl und C6-do- Aryl,
oder
G für Ce-Cio-Aryl steht, wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
worin
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei
Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxy- carbonyl, mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl und d-C6-Alkyl,
wonn
d-C6-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cj-Ce- Alkylaminocarbonyl,
oder
für Cö-Cio-Aryl steht, wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
worin
Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Cs-Ce-Heteroaryl oder d-d-Heterocyclyl,
worin
C5-C6-Heteroaryl oder Cs-d-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-Ce-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-
Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
oder
für Cö-Cio-Ar l steht, wobei Ce- o-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel
oder
G für C5-C]0-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl steht, wobei C5-C10- Heteroaryl oder C5-C -Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, d-C6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-C i -C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
G für d-dö-Cycloalkyl steht, wobei C -C10-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Cβ- Alkylaminocarbonyl,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-
Alkylcarbonylamino, C6-C10-Aryl oder d-C6-Alkyl, wobei d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei
Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- d-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d- C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Gβ- Alkylaminocarbonyl, stehen,
und
wobei C6-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkoxycarbonyl, mono- oder di-d-C6- Alkylaminocarbonyl und d-C6- Alkyl,
worin
d-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
wobei R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
oder
Rl und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-Ce-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6- Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ct-Cβ-Alkyl, d-C6- Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-Alkylamino, d-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-C6-Alkyl- aminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino oder d-C6-Alkyl steht, wobei d-C6- Alkoxy, mono- oder di-d-C6-Alkylamino oder d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-
Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-C ι -C6- Alkylaminocarbonyl,
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl stehen, wobei d-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6- Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-AJkylarninocarbonyl, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
NRπR12, OR13 oder d-C6-Alkyl stehen, wobei d-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-C6-
Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
Ru, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl stehen, wobei d-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-Alkylamino, d-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce- Alkylaminocarbonyl,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
für NR6 steht,
E für NR7 steht,
Y für NR8 steht,
D und X für Sauerstoff stehen, G für C6-do-Aryl steht, wobei Ce-do-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano und Ci-Cβ- Alkyl,
worin
d-Ce- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten von Halogen,
oder
G für d-Ce-Heteroaryl steht, wobei d-Ce-Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen und d-C3-Alkyl,
oder
G für C3-Cιo-Cycloalkyl steht, wobei C3-do-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten d-C6- Alkyl,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für d-d-Alkyl stehen,
R4 für Wasserstoff, Ce-do-Aryl oder d-Ce-Alkyl steht, wobei d-Ce- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- d-Ce-Alkylamino, d-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, d-
Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, und
wobei Ce-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy und d-C6-Alkyl,
wobei R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, mono- oder di-d-C6- Alkylamino oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei d-C6- Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-d-Ce-
Alkylamino, Hydroxycarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin der Rest A über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin D und X für Sauerstoff steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
A, E und Y für NH stehen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin G für substituiertes Phenyl steht.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
R1, R2 und R5 für Wasserstoff und R3 und R4 für Methyl stehen.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und
R , R , R , R4, R5, A, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
D=C=N-G (III) in welcher
D und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, A, D, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
D, E und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
L1 für p-Νitrophenyl oder Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, A, D, E, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
-NCD über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, D, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), H-M-G (VI)
in welcher
G die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
M für Sauerstoff oder NR7 steht,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),
in welcher
-NH-C(D)-M-G über die Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R2, R3, R4, R5, D, G, M, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
11. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung als Arzneimittel zur Behandlung von viralen Erkrankungen.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12. zur Behandhmg von viralen Erkrankungen.
14. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4561698B2 (ja) * 2002-02-19 2010-10-13 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
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DE10300109A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Methode zur Inhibition der Replikation von Herpesviren
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670043C3 (de) * 1966-01-07 1975-05-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminophenyl)-pyridazon-(6)-derivaten
IL37788A0 (en) * 1970-10-09 1971-12-29 American Cyanamid Co New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung

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