EP1401581B1 - Dispensateur de fluide multi-canal - Google Patents

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EP1401581B1
EP1401581B1 EP02740180A EP02740180A EP1401581B1 EP 1401581 B1 EP1401581 B1 EP 1401581B1 EP 02740180 A EP02740180 A EP 02740180A EP 02740180 A EP02740180 A EP 02740180A EP 1401581 B1 EP1401581 B1 EP 1401581B1
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EP
European Patent Office
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duct
dispenser
ducts
cavities
channels
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EP02740180A
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German (de)
English (en)
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EP1401581A1 (fr
Inventor
Marc Boillat
Bart Van Der Schoot
Andreas Kuoni
Roeland Papen
Nico De Rooij
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seyonic SA
Original Assignee
Seyonic SA
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/021—Pipettes, i.e. with only one conduit for withdrawing and redistributing liquids

Definitions

  • the present invention relates to the realization of miniaturized networks to high density of samples of biological substances (oligonucleotides, DNA, ...), often referred to as “biochips", for their treatment.
  • the invention relates to a multi-channel fluid dispenser for taking liquid from a plurality of cavities arranged on a reservoir tray and then depositing a network of micro-drops on a receiving tray so as to constitute a "biochip".
  • the channels are formed of a bundle of capillary threads gathered on a head printing. They are ordered together.
  • the present invention aims at providing a dispenser constituting a version improved systems of the prior art mentioned above.
  • Figures 1 and 2 show in 10 a tank tray, glass or plastic rigid, having a plurality of cavities 12, arranged in a matrix, in each of which is disposed a biological fluid 14 whose samples must to be deposited, in the form of microdrops, on a receiving tray miniaturized 16, also made of glass or rigid plastic (nylon).
  • the reservoir tray 10 has an area of about 100 cm 2 (12.5 cm x 8.5 cm) and has 384 cavities 12, having a volume of about 100 ⁇ l, arranged in a matrix of 16 columns of 24 rows and distant the each other, center to center, about 4.5 mm.
  • the receiver plate 16 has no cavities and has an area of only about 1 cm 2 (1.2 cm ⁇ 0.8 cm).
  • the device according to the invention comprises a plurality of flexible transfer plates 18 assembled between they. These plates are made of polyimide, for example, and have a thickness of the order of 50 to 150 microns.
  • Each plate 18 comprises an isosceles trapezoid-shaped lower portion 20, forming a fluidic interface, the large base of which has substantially the same length as the width I 1 of the reservoir plate 10 and is crenellated so as to end with as many portions of ends 22 that the tank plate comprises columns of cavities 12, 16 in the example described.
  • the slots are sized so that the portions 22 can enter the cavities 12.
  • the fluidic interface 20 in trapezoidal shape is extended, from its small base, by a rectangular portion 24 whose length substantially corresponds to the width I 2 of the receiving plate 16.
  • Each flexible plate 18 is provided with a bundle of channels 26 which take birth in each of its end portions 22 and end, parallel to each other, in the upper part 24. Typically, in the embodiment described, the channels 26 are then distant, each others, center to center, 0.5 mm.
  • the device according to the invention comprises as many identical plates 18 as the tank tray 10 has rows, ie 24 in the example described, the end portions 22 of each plate being intended to take place in one of the tray's columns.
  • the flexible plates 18 are gathered, at their upper part, parallel to each other, in a frame 28, to form a print head whose length substantially corresponds to the length L 2 of the receiving plate 16 and whose width, as already mentioned, corresponds substantially to its width I 2 .
  • the plates could also have a base of length corresponding to the length L1 of the tank plate 10.
  • the reservoir plate 10 is closed, sealingly, by a cover 30 crossed, also so sealed, by the flexible plates 18.
  • the sealing on the periphery is ensured by a bellows 32 whose role will appear later.
  • FIG 4 shows, on a larger scale, the in which the flexible plates 18 and their channels 26 are made. appears that these plates are formed of two thin sheets of plastic 34 and 36, one of which, the upper sheet 34 in the figure, has been previously etched, by any method well known to those skilled in the art, to draw the contour of the channels 26 and which are then assembled to one another by a rolling method, also well known to those skilled in the art.
  • the sheets 34 and 36 have a thickness of 25 to 50 ⁇ m and the total volume of a channel is about 0.5 to 3 ⁇ L.
  • the plates 18 comprise, fixed on their upper sheet 34, opposite each channel 26, a piezoelectric actuator 38 having the role of deforming the sheet at that location in order to reduce the thickness of the channel.
  • the channel 26 opens out of the sheet by a narrowing forming 40, while, on the other side, the channel has a narrowing 42.
  • the nozzle 40 and the narrowing 42 have the same depth, from 10 to 40 ⁇ m, and the same width, from 40 to 90 ⁇ m. The dimensions of the shrinkage can even be lower than those of the beak.
  • FIG. 5 shows that the actuator 38 is formed of a stack which comprises, starting from the sheet 34, a lower metal electrode 44, an insulation layer 46, a layer of piezoelectric material 48, a new insulation layer 50 and an upper metal electrode 52.
  • the two electrodes are associated with electrical conductors 54 allowing control of the actuator.
  • the electrodes 44 and 52 are deposited by evaporation, while the insulation layers 46 and 50 are deposited by plasma and the piezoelectric layer 48 is deposited by vaporization using a magnetron.
  • the electrical supply conductors different actuators 38 lead to a control circuit 56 which, under the command of a computer 58, ensures their excitation.
  • the assembly formed by the transfer plates 18 assembled is placed above the tank plate 10 whose cavities 12 contain the liquids 14 to be transferred to the receiving tray 16.
  • the alignment is made so that after having crossed the lid 30, each of the end portions 22 of the transfer plates 18 is located vertically in a cavity 12.
  • the ends of the plates are immersed in the liquid, it is sucked into the different channels 26 by capillarity.
  • the receiving plate 16 can thus receive a network of micro-drops of liquid formed of the same number of rows and columns as the plateau but, as already mentioned, on a greatly reduced scale.
  • the micro-drops may have a volume of 20 ⁇ L to 1 ⁇ L.
  • the channels 26 could to be subjected to the effect of two identical actuators 38 arranged face to face with the outside of each of the sheets forming the flexible plates. Such a provision makes it possible to better control the direction of ejection of the drops.
  • the plate could be formed of three leaves, the central leaf of which would be pierced with openings through forming the channels.

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Description

La présente invention se rapporte à la réalisation de réseaux miniaturisés à haute densité d'échantillons de substances biologiques (oligonucléotides, DNA,...), souvent désignés "biochips", en vue de leur traitement.
De tels réseaux sont des outils particulièrement utiles dans le domaine de la biologie moléculaire, ainsi que l'attestent, notamment, les publications "High-density oligonucleotides arrays" (A. P. Blanchard et Al. - Biosensors & Biolectronics, Vol. 11, N° 6/7, pp. 686-690, 1996) et "Array of hope" (E. S. Lander - Nature Genetics Supplement, Vol. 21, January 1999).
L'invention concerne, plus particulièrement, un dispensateur de fluide multi-canal permettant de prélever du liquide dans une pluralité de cavités ménagées sur un plateau réservoir puis d'en déposer un réseau de micro-gouttes sur un plateau récepteur de manière à constituer un "biochip".
Le dispensateur selon l'invention est du type comportant:
  • une pluralité de canaux souples disposés en un faisceau convergent, dont les premières extrémités sont destinées à être plongées dans les cavités du plateau réservoir et dont les deuxièmes extrémités sont assemblées en un réseau miniaturisé,
  • des moyens de remplissage des canaux, à partir de leurs premières extrémités, par le liquide contenu dans les cavités, et
  • des moyens d'expulsion d'une goutte de liquide de la deuxième extrémité de chaque canal en direction du plateau récepteur.
Un dispositif de ce type est décrit dans le document WO 98/29736. Les canaux sont formés d'un faisceau de fils capillaires rassemblés sur une tête d'impression. Ils sont commandés tous ensemble.
Les documents US 4 058 146 et EP 0 955 084 proposent des réalisations semblables, mais l'expulsion du liquide s'effectue alors par simple contact avec le plateau récepteur. Il en est de même pour le dispositif décrit dans le document US 4 621 665 mais, dans ce cas, il n'y a pas de changement de format entre le plateau réservoir et le plateau récepteur.
La présente invention vise à fournir un dispensateur constituant une version améliorée des systèmes de l'art antérieur susmentionnés.
Pour atteindre cet objectif, le dispensateur selon l'invention est caractérisé en ce que :
  • les canaux sont formés dans une pluralité de plaques souples de façon à converger de leurs premières extrémités vers leurs deuxièmes extrémités ;
  • ces plaques sont liées ensemble par leur partie qui comporte les deuxièmes extrémités des canaux ;
  • chaque plaque est formée de deux feuilles polymériques scellées ensemble et dont l'une, au moins, est dotée d'un réseau de rainures convergentes formant les canaux,
  • chaque canal comporte un premier rétrécissement situé à proximité de sa deuxième extrémité et un deuxième rétrécissement situé à ladite extrémité ; et
  • lesdits moyens d'expulsion comportent un actionneur piézo-électrique disposé sur une paroi extérieure du canal, entre ses deux rétrécissements, et ayant pour rôle de la déformer à cet endroit afin de réduire l'épaisseur du canal.
De façon avantageuse, le dispensateur selon l'invention présente encore les principales caractéristiques suivantes.
  • Le plateau réservoir est fermé, de façon étanche, par un couvercle que traversent les canaux et les moyens de remplissage sont agencés de manière à établir une surpression dans l'espace compris entre le couvercle et les cavités.
  • Les moyens de remplissage comportent un soufflet réunissant le couvercle et son plateau par leur périphérie.
  • Les moyens d'expulsion comportent un deuxième actionneur piézo-électrique identique au premier et disposé en face de lui sur l'autre paroi extérieure du canal.
  • L'actionneur piézo-électrique est formé d'un empilement qui comporte, en partant de la paroi extérieure du canal, une électrode métallique inférieure, une couche d'isolation, une couche de matériau piézo-électrique, une nouvelle couche d'isolation et une électrode métallique supérieure.
  • Les moyens d'expulsion sont agencés de manière à pouvoir agir individuellement sur chaque canal.
D'autres caractéristiques de l'invention ressortiront de la description qui va suivre, faite en regard du dessin annexé, sur lequel:
  • les figures 1 et 2 représentent, respectivement vu de face et de côté, un dispensateur selon l'invention,
  • la figure 3 montre, disposés côte à côte, en respectant le rapport de leurs dimensions, un plateau réservoir et un plateau récepteur;
  • la figure 4 est une vue en coupe d'un canal, et
  • la figure 5 montre, en coupe, la structure de l'actionneur associé à chaque canal.
Les figures 1 et 2 montrent en 10 un plateau réservoir, en verre ou plastique rigide, doté d'une pluralité de cavités 12, disposées en matrice, dans chacune desquelles est disposé un liquide biologique 14 dont des échantillons doivent être déposés, sous forme de micro-gouttes, sur un plateau récepteur miniaturisé 16, également en verre ou plastique rigide (nylon).
On notera immédiatement, en se référant à la figure 3 car, pour d'évidentes raisons, cela n'apparaít pas sur les figures 1 et 2, que les deux plateaux ont des dimensions très différentes. Typiquement, le plateau réservoir 10 a une surface d'environ 100 cm2 (12.5 cm x 8.5 cm) et possède 384 cavités 12, ayant un volume d'environ 100 µl, disposées en une matrice de 16 colonnes de 24 rangées et distantes les unes des autres, centre à centre, d'environ 4.5 mm. Par contre, le plateau récepteur 16 ne possède pas de cavités et a une surface d'environ seulement 1 cm2 (1.2 cm x 0.8 cm).
Pour prélever du liquide contenu dans les cavités 12 et en projeter un réseau de micro-gouttes sur le plateau récepteur 16, le dispositif selon l'invention comporte une pluralité de plaques de transfert souples 18 assemblées entre elles. Ces plaques sont réalisées en polyimide, par exemple et ont une épaisseur de l'ordre de 50 à 150 µm.
Chaque plaque 18 comporte une partie inférieure en forme de trapèze isocèle 20, formant une interface fluidique, dont la grande base a sensiblement la même longueur que la largeur I1 du plateau réservoir 10 et est crénelée de manière à se terminer par autant de portions d'extrémités 22 que le plateau réservoir comporte de colonnes de cavités 12, soit 16 dans l'exemple décrit.
Les créneaux sont dimensionnés de manière à ce que les portions 22 puissent pénétrer dans les cavités 12.
L'interface fluidique 20 en forme de trapèze est prolongée, à partir de sa petite base, par une partie rectangulaire 24 dont la longueur correspond sensiblement à la largeur I2 du plateau récepteur 16.
Chaque plaque souple 18 est dotée d'un faisceau de canaux 26 qui prennent naissance dans chacune de ses portions d'extrémités 22 et se terminent, parallèlement les uns aux autres, dans la partie supérieure 24. Typiquement, dans l'exemple de réalisation décrit, les canaux 26 sont alors distants, les uns des autres, centre à centre, de 0.5 mm.
Le dispositif selon l'invention comporte autant de plaques identiques 18 que le plateau réservoir 10 comporte de rangées, soit 24 dans l'exemple décrit, les portions d'extrémités 22 de chaque plaque étant destinées à prendre place dans l'une des colonnes du plateau.
Les plaques souples 18 sont rassemblées, à leur partie supérieure, parallèlement les unes aux autres, dans un cadre 28, pour former une tête d'impression dont la longueur correspond sensiblement à la longueur L2 du plateau récepteur 16 et dont la largeur, comme déjà mentionné, correspond sensiblement à sa largeur I2.
Il va de soi que les plaques pourraient aussi avoir une base de longueur correspondant à la longueur L1 du plateau réservoir 10.
Ainsi que le montrent les figures 1 et 2, le plateau réservoir 10 est fermé, de manière étanche, par un couvercle 30 traversé, également de manière étanche, par les plaques souples 18. L'étanchéité sur la périphérie est assurée par un soufflet 32 dont le rôle apparaítra plus loin.
On se référera maintenant à la figure 4 qui montre, à plus grande échelle, la façon dont sont réalisées les plaques souples 18 et leurs canaux 26. Il apparaít que ces plaques sont formées de deux minces feuilles de plastique 34 et 36 dont l'une, la feuille supérieure 34 sur la figure, a été préalablement gravée, par tout procédé bien connu de l'homme de métier, pour dessiner le contour des canaux 26 et qui sont ensuite assemblées l'une à l'autre par un procédé de laminage, également bien connu de l'homme de métier.
Typiquement, les feuilles 34 et 36 ont une épaisseur de 25 à 50 µm et le volume total d'un canal est d'environ 0.5 à 3 µL.
Dans leur partie rectangulaire 24, les plaques 18 comportent, fixé sur leur feuille supérieure 34, en face de chaque canal 26, un actionneur piézo-électrique 38 ayant pour rôle de déformer la feuille à cet endroit afin de réduire l'épaisseur du canal.
Au-dessus de l'actionneur 38, le canal 26 débouche à l'extérieur de la feuille par un rétrécissement formant bec 40, tandis que, de l'autre côté, le canal présente un rétrécissement 42. Dans l'exemple décrit, le bec 40 et le rétrécissement 42 ont la même profondeur, de 10 à 40 µm, et la même largeur, de 40 à 90 µm. Les dimensions du rétrécissement peuvent même être inférieures à celles du bec.
La figure 5 montre que l'actionneur 38 est formé d'un empilement qui comporte, en partant de la feuille 34, une électrode métallique inférieure 44, une couche d'isolation 46, une couche de matériau piézo-électrique 48, une nouvelle couche d'isolation 50 et une électrode métallique supérieure 52. Les deux électrodes sont associées à des conducteurs électriques 54 permettant la commande de l'actionneur.
Les électrodes 44 et 52 sont déposées par évaporation, tandis que les couches d'isolation 46 et 50 sont déposées par plasma et la couche piézo-électrique 48 est déposée par vaporisation à l'aide d'un magnétron.
Comme représenté sur la figure 1, les conducteurs électriques d'alimentation des différents actionneurs 38 aboutissent à un circuit de commande 56 qui, sous les ordres d'un ordinateur 58, assure leur excitation.
En fonctionnement, l'ensemble formé par les plaques de transfert 18 assemblées est placé au-dessus du plateau réservoir 10 dont les cavités 12 contiennent les liquides 14 à transférer sur le plateau récepteur 16. L'alignement est réalisé de manière à ce qu'après avoir traversé le couvercle 30, chacune des portions d'extrémités 22 des plaques de transfert 18 se trouve à la verticale d'une cavité 12. Lorsque les extrémités des plaques sont immergées dans le liquide, celui-ci est aspiré dans les différents canaux 26 par capillarité.
Il est nécessaire ensuite d'appuyer sur le couvercle 30 pour comprimer le soufflet 32 afin d'établir dans l'enceinte une surpression de quelques millibars, dont la valeur est lue sur un manomètre 60. Du fait de cette surpression, le liquide continue sa montée dans les canaux 26, traverse les rétrécissements 42 et se trouve stoppé au niveau des becs 40 par l'effet de tension de surface.
Pour éjecter le liquide en direction du plateau récepteur 16, il suffit alors de donner l'ordre à l'ordinateur 58 d'appliquer aux bornes des électrodes 44 et 52 de chaque actionneur 38 une impulsion électrique qui provoque un rétrécissement du canal 26 correspondant. Une partie du liquide qui s'y trouve, empêchée de revenir en arrière par le rétrécissement 42, est ainsi éjectée par le bec 40 et projetée sur le plateau récepteur 16, à un endroit bien déterminé.
Le plateau récepteur 16 peut ainsi recevoir un réseau de micro-gouttes de liquide formé du même nombre de rangées et de colonnes que le plateau réservoir mais, comme déjà mentionné, à une échelle fortement réduite.
Typiquement, dans l'exemple décrit, les micro-gouttes peuvent avoir un volume de 20 pL à 1 nL.
Les plaques 18 contenant un volume de liquide largement supérieur à celui des micro-gouttes éjectées, plusieurs plateaux récepteurs 16 peuvent être ensuite utilisés à la suite les uns des autres.
Dans une variante de réalisation non représentée, les canaux 26 pourraient être soumis à l'effet de deux actionneurs identiques 38 disposés face à face à l'extérieur de chacune des feuilles formant les plaques souples. Une telle disposition permet de mieux maítriser la direction d'éjection des gouttes.
La présente description a été faite en se référant à une plaque souple formée de deux feuilles scellées ensemble. En variante, la plaque pourrait être formée de trois feuilles, dont la feuille centrale serait percée d'ouvertures traversantes formant les canaux.
Ainsi est réalisé un dispensateur de liquide qui présente les principaux avantages suivants:
  • du fait que la tête d'impression 24 et l'interface fluidique 20 sont réunies une seule pièce, les plaques 18, le trajet du liquide est parfaitement homogène et il ne subsiste qu'un volume mort minimum ;
  • du fait que les plaques 18 sont souples, l'adaptation à des plateaux réservoirs 10 et des plateaux récepteurs 16 de différentes dimensions est facilitée;
  • du fait que les plaques souple 18 sont formées de deux feuilles polymériques assemblées par laminage et non collées, toute contamination par la colle des liquides traversant les canaux est éliminée;
  • du fait que chaque canal 26 peut être commandé individuellement par une impulsion qui éjecte une seule micro-goutte, l'homogénéité en volume des micro-gouttes peut être assurée.

Claims (6)

  1. Dispensateur de fluide multi-canal permettant de prélever du liquide (14) dans une pluralité de cavités (12) ménagées sur un plateau réservoir (10) et de le projeter sur un plateau récepteur (16), comportant:
    une pluralité de canaux souples (26) disposés en un faisceau convergent, dont les premières extrémités sont destinées à être plongées dans lesdites cavités et dont les deuxièmes extrémités sont assemblées en un réseau miniaturisé,
    des moyens de remplissage desdits canaux, à partir de leurs premières extrémités, par le liquide contenu dans les cavités, et
    des moyens d'expulsion d'une goutte de liquide de la deuxième extrémité de chaque canal en direction du plateau récepteur,
    caractérisé en ce que :
    lesdits canaux (26) sont formés dans une pluralité de plaques souples (18) de façon à converger de leurs premières extrémités vers leurs deuxièmes extrémités ;
    lesdites plaques (18) sont liées ensemble par leur partie (24) qui comporte les deuxièmes extrémités des canaux,
    chaque plaque est formée de deux feuilles polymériques (34, 36) scellées ensemble et dont l'une, au moins, est dotée d'un réseau de rainures convergentes formant lesdits canaux ;
    chaque canal (26) comporte un premier rétrécissement (42) situé à proximité de sa deuxième extrémité et un deuxième rétrécissement (40) situé à ladite extrémité ; et
    lesdits moyens d'expulsion comportent un actionneur piézo-électrique (38) disposé sur une paroi extérieure du canal, entre ses deux rétrécissements, et ayant pour rôle de la déformer à cet endroit afin de réduire l'épaisseur du canal.
  2. Dispensateur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le plateau réservoir (10) est fermé, de manière étanche, par un couvercle (30) que traversent les canaux et en ce que lesdits moyens de remplissage sont agencés pour établir une surpression dans l'espace compris entre le couvercle et les cavités.
  3. Dispensateur selon la revendication 2, caractérisé en ce que lesdits moyens de remplissage comportent un soufflet (32) réunissant le couvercle (30) et son plateau (10) par leur périphérie.
  4. Dispensateur selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits moyens d'expulsion comportent un deuxième actionneur piézo-électrique (38) identique au premier et disposé en face de lui sur l'autre paroi extérieure du canal.
  5. Dispensateur selon l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce que ledit actionneur est formé d'un empilement qui comporte, en partant de la paroi extérieure du canal, une électrode métallique inférieure (44), une couche d'isolation (46), une pastille de matériau piézo-électrique (48), une nouvelle couche d'isolation (50) et une électrode métallique supérieure (52).
  6. Dispensateur selon l'une des revendications 1, 4 et 5, caractérisé en ce que lesdits moyens d'expulsion (38) sont agencés de manière à pouvoir agir individuellement sur chaque canal.
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