EP1397376A1 - Verfahren zur herstellung von perbenzylierten 1-o-glycosiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von perbenzylierten 1-o-glycosidenInfo
- Publication number
- EP1397376A1 EP1397376A1 EP02727608A EP02727608A EP1397376A1 EP 1397376 A1 EP1397376 A1 EP 1397376A1 EP 02727608 A EP02727608 A EP 02727608A EP 02727608 A EP02727608 A EP 02727608A EP 1397376 A1 EP1397376 A1 EP 1397376A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- sugar
- mmol
- perbenzylated
- general formula
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 phenyleneoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1CN2 KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N (3s,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N 0.000 description 8
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 6
- JVZRADHKCKKVMW-WZMOCLIOSA-N 2-[(3s,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 JVZRADHKCKKVMW-WZMOCLIOSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- OGOMAWHSXRDAKZ-BKJHVTENSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-BKJHVTENSA-N 0.000 description 4
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OGOMAWHSXRDAKZ-BJPULKCASA-N (3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-BJPULKCASA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRADHKCKKVMW-QJOIIPOXSA-N 2-[(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 JVZRADHKCKKVMW-QJOIIPOXSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OJDZKIIKLJJBRX-NANGHANQSA-N (2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal (2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O OJDZKIIKLJJBRX-NANGHANQSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-TVPFVARWSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-TVPFVARWSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-BWSJPXOBSA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-RUOAZZEASA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-RUOAZZEASA-N 0.000 description 1
- OUHUDRYCYOSXDI-YFRBGRBWSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-hydroxy-2,3,4,6-tetrakis(phenylmethoxy)hexanal Chemical compound C([C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)C=O)OCC1=CC=CC=C1 OUHUDRYCYOSXDI-YFRBGRBWSA-N 0.000 description 1
- NAQUAXSCBJPECG-NITSXXPLSA-N (3r,4r,5r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 NAQUAXSCBJPECG-NITSXXPLSA-N 0.000 description 1
- UHHWQCVQKLCBMI-HENWMNBSSA-N (3r,4s,5s,6r)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 UHHWQCVQKLCBMI-HENWMNBSSA-N 0.000 description 1
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZRADHKCKKVMW-SCSBQZQXSA-N 2-[(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 JVZRADHKCKKVMW-SCSBQZQXSA-N 0.000 description 1
- BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 2-azidoethanol Chemical compound OCCN=[N+]=[N-] BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCBr MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical class C[Si](C)(C)CCS(N)(=O)=O MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- WXYNLXPSTFTJJC-HSDAUYOJSA-N C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)Br)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)Br)OCC1=CC=CC=C1 WXYNLXPSTFTJJC-HSDAUYOJSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- UDCDOJQOXWCCSD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-N'-p-tolylsulfamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 UDCDOJQOXWCCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003691 SiBr Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RGWOAXNKJWTDFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-bromoundecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCBr RGWOAXNKJWTDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAMQJATRWOMHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CBr)C1=CC=CC=C1 ZFAMQJATRWOMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DTBGILDKBIBTGE-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxyethyl)formamide Chemical compound CC(O)NC=O DTBGILDKBIBTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRCVJUSXHXUHS-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromobutyl)-2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(=O)(=O)NCCCCBr XRRCVJUSXHXUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- KUOSNTKAZFIQSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4-methylphenyl)sulfonyloxyhexanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KUOSNTKAZFIQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Definitions
- the invention relates to a new process for the preparation of perbenzylated 1-O-glycosides of the general formula I, which is characterized in more detail in the claims.
- the process according to the invention starts from inexpensive starting materials, delivers good yields and permits the production of perbenzylated saccharides with 1-O-functionalized side chains on a large scale.
- Perbenzylated saccharide derivatives are valuable intermediates in synthetic chemistry. Pharmaceutical chemistry in particular uses such building blocks very frequently, since many highly potent and selective pharmaceuticals carry sugar residues. For example, in the Journal of Drug Targeting 1995, Vol. 3, pp. 111-127 applications of so-called “glycotargeting” are described. So-called “multi-antenna sugar chains” are described in Chemistry Letters 1998, p. 823. The carbohydrate-receptor interaction in cell-cell interaction is significantly improved by clustering sugar units. The synthesis of galactosides with high affinity for the asialoglycoprotein receptor is described in J. Med. Che. 1995, 38, p. 1538 (see also Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1994, p.
- the aim of a group of syntheses is to introduce additional functionality into the sugar molecule via a 1-0 glycosidation reaction.
- Terminal COOH, amino or OH groups are of particular interest here, since these can be implemented in subsequent steps.
- 1-O-glycosides are produced by traditional methods, such as the one by Koenigs-Knorr, Konich or the trichloroacetimidate method described by RR Schmidt [. Koenigs and E. Knorr, Ber. German chem. Ges. 3_4 (1901) 957; B. Helferich u. J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940) 532; B. Helferich, W. Piel and F. Eckstein, Chem. Ber. 94 (1961) 491; B. Helferich u. WM Müller, Chem. Ber. 1970, 103, 3350; G. Wulff, G. Röhle and W. Krüger, Ang.
- Japanese patent JP 95-51764 describes the reaction of 1-0-acetyl-2,3,4-tri-0-benzyl-L-fucopyranose with polyoxyethylene-30-phytosterol (BPS-30, NIKKO Chem., Japan) described under trimethylsilyl bromide / zinc triflate catalysis.
- BPS-30 polyoxyethylene-30-phytosterol
- p. 1092-6 describe 1-0-glycosidations of perbenzyl sugars under titanium tetrachloride catalysis in dichloromethane.
- a tetrabenzyl derivative containing a terminal carboxyl group protected as a methyl ester is in Carbohydr. Res .; EN; 230; 1; 1992; 117. The carboxyl group can then be released and reacted further.
- Silver carbonate in dichloromethane is used for glycosidation. The usage The expensive silver carbonate limits the batch size and makes economic up-scaling almost impossible. The same problem applies to the subsequent connection that is in Tetrahedron Lett. 30, 44, 1989, p. 6019 has been described.
- the recently described substance libraries for high-throughput screening very often use saccharides (Angew. Chemie 1995, 107, 2912).
- the aim here is to have sugar building blocks in a protected form which carry a functional group, such as -COOH, or -NH 2 , which can be implemented, for example, in an automated synthesis.
- the blocks that are used for this are from Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 (24), p. 3634.
- the 1-O-acetic acid of perbenzyl-glucose is of particular importance here.
- the preparation takes place in two stages, via trichloroacetimidate and reaction with ethyl hydroxyacetate, BF 3 catalysis in THF and subsequent saponification with NaOH in MeOH / THF.
- the overall yield over two stages is only 59%.
- the object of the invention was therefore to provide a process by which perbenzylated saccharides with 1-0- Functionalized side chain can be produced on a larger scale, inexpensive and environmentally friendly.
- sugar 1 in the general formula I is a monosaccharide functionalized in the 1-OH position, which may also be deoxy sugars which contain an H atom instead of one or more OH groups.
- the sugar in the general formula I is a monosaccharide with 5 or 6 carbon atoms, e.g. B. glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxy sugar such as 6-deoxygalactose (fucose) or 6-deoxy-mannose (rhamnose).
- the radical R represents the benzyl group which, depending on the monosaccharide used or its deoxy form, is present at least twice and is accordingly present several times when di-, tri- or polysaccharides are used.
- the radical X means -COO- or -NH-.
- the radical L can be a straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 3 -C 3 carbon chain, which is optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, 1-3 Sulfur atoms, 1-2 phenylene, 1-2 phenyleneoxy, 1-2 phenylene dioxy groups, a thiophene, pyrimidine or pyridine radical and / or optionally substituted with 1-3 phenyl, 1-3 carboxyl, 1- 5 hydroxy, 1-5 O-Ci-Cy-alkyl, 1-3 amino groups, 1-3 CF 3 groups or 1-10 fluorine atoms.
- Preferred radicals L in the sense of the invention are
- a particularly preferred linker L is the -CH 2 group.
- the alkylation reagent of the general formula III can contain, for example, the residues - Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO 2 CF 3 , -OS0 2 CF 9 or -OS0 2 C 8 F 17 as a nucleofuge ,
- the protective group Sg is a customary acid or amine protective group, depending on whether X denotes the radical -COO- or - NH-.
- These protective groups are well known to the person skilled in the art (Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991).
- the reaction according to the invention can take place at temperatures from 0-50 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
- the reaction times are from 10 minutes to 24 hours, preferably from 20 minutes to 12 hours.
- the base is added either in solid form, preferably finely powdered or liquid, or as a 10-70%, preferably 30-50%, aqueous solution.
- NaOH, KOH, cesium carbonate, potassium carbonate, 1, 8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DBN), potassium butoxide are used as preferred bases and sodium butoxide.
- Diethoxy ethane is used as the solvent according to the invention.
- Quaternary ammonium salts with four identical or different hydrocarbon groups on the cation selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl are preferred.
- the hydrocarbon groups on the cation must be large enough to ensure good solubility of the alkylating reagent in the organic solvent. According to the invention, particular preference is given to using N (butyl) + -Cl ⁇ , N (butyl) 4 + -HS0 4 " , but also N (methyl) 4 + -Cl " .
- the reaction mixture can be worked up by isolating the still protected end product and subsequent customary removal of the protective group to give the end product of the general formula I.
- the procedure for removing the protective group and for regenerating the acid, amino, hydroxyl or thiol group is well known to the person skilled in the art.
- the acid is usually regenerated by alkaline hydrolysis.
- the residue is now in a new solvent, e.g. As methanol, ethanol, tetrahydrofuran, isopropanol, butanol or dioxane added.
- An aqueous solution of a base is then added and the alkaline hydrolysis is carried out at temperatures of 0-100 ° C.
- Hydroxyl protective groups (in L) include, for example, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, trityl, diphenylmethyl, trimethylsilyl, dimethyl-tert-butylsilyl or diphenyl-tert-butylsilyl groups.
- the hydroxy groups can also e.g. as THP ether, ⁇ -alkoxyethyl ether, MEM ether or as ester with aromatic or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid or benzoic acid.
- the hydroxy groups can also be in the form of ketals with e.g. B. acetone, acetaldehyde, cyclohexanone or benzaldehyde.
- the hydroxy protecting groups can be according to the literature methods known to those skilled in the art, e.g. B.
- the NH 2 groups can be protected and uncovered in a variety of ways.
- the N-trifluoroacetyl derivative is replaced by potassium or sodium carbonate in water [H. Newman, J. Org. Chem., 30: 287 (1965), ' MA Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc, 95 G12 (1973)] or simply cleaved by ammonia solution [M. Imazama et al. F. Eckstein, J. Org. Chem., 44: 2039 (1979)].
- the tert-butyloxycarbonyl derivative is also easy to split: stirring with trifluoroacetic acid is sufficient [BF Lundt et al., J. Org.
- 9-Fluorenylmethyl carbamate is particularly easy to cleave: Cleavage takes place with amines such as piperidine, morpholine, 4-dimethylaminopyridine, but also with tetrabutylammonium fluoride [L. A. Corpino et al. , J. Org. Chem., 55: 1673 (1990); M. Ueki u. M. Ame iya, Tetrahedron Lett. , 28: 6617 (1987)].
- the solvent is evaporated from the hydrolysis reaction and the residue is taken up in an aprotic solvent.
- the pH is adjusted to about 2-4 by acidification with an aqueous acid solution and then the organic phase is separated off.
- the perbenzylated 1-O-glycoside can now be obtained by crystallization or chromatography.
- the compounds of general formula I obtained can also be converted into their salts in a conventional manner.
- the yields of the compounds of the general formula I which can be achieved by the process according to the invention are good. They are for known connections, where one Comparison with the prior art is possible via the yields of the prior art. For example, for 1-O-acetic acid from perbenzylated glucose, a total yield of 59% in Angew. Chem. 1998, 110 (24), p. 3634 using the process mentioned there, while according to the invention the yield for this compound over two stages is 82% (cf. Example 7 of the present application). The preparation of the compound of Example 12 of the present application is also described in this publication. While the yield of this compound according to the invention is 78% over 2 stages, only 45% is achieved with the process described in the publication.
- the process according to the invention also has the advantage that it starts from inexpensive starting materials, enables a scale-up of the process and allows easy isolation of the end products.
- the raw materials are commodities or readily available from pre-sales stages.
- the Tetra-2, 3, 4, 6-O-benzyl-D-glucopyranose is available from Fluka AG, Buchs, Switzerland. At Fluka, methyl-D-manno-pyranoside and methyl-D-galactopyranoside are also catalog items. By benzylation and cleavage of the glycoside, 2, 3, 4, 6-tetra-O-benzyl-D-mannose or galactose can be obtained.
- perbenzyl-1-OH derivatives of pentoses ribose, arabinose
- hexoses and deoxyhexoses rhamnose, fucose
- pentoses ribose, arabinose
- hexoses hexoses
- deoxyhexoses rhamnose, fucose
- the compounds prepared according to the invention are valuable intermediates in synthetic chemistry. For example, they can be used to build carbohydrate dendrimers Synthesis of NMR contrast agents and for the introduction of sugar residues in pharmaceuticals.
- the residue is taken up in 500 ml of ethanol / 50 ml of water. 60 ml of 50% aqu. Sodium hydroxide solution and boiled under reflux for 4 hours. It is cooled to 0 ° C, with 10% aqu. Hydrochloric acid to pH 8 and then distilled off the solvent (vacuum).
- the residue is taken up in 300 ml of water, 500 ml of ethyl acetate and the pH of the aqueous phase is adjusted to pH 2 (10% aqueous hydrochloric acid) with stirring. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted again with 200 ml of ethyl acetate.
- the solvent of the combined organic phases is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered off and distilled off in vacuo.
- the residue is taken up in 500 ml of ethanol. 40 ml of 50% are added. aqueous sodium hydroxide solution and boiled under reflux for 0.5 hours cooled to 0 ° C, with 10% aqu. Hydrochloric acid to pH 8 and then distilled off the solvent (vacuum).
- the residue is taken up in 300 ml of water, 500 ml of ethyl acetate and the pH of the aqueous phase is adjusted to pH 2 (10% aqueous hydrochloric acid) with stirring.
- the solvent of the combined organic phases is dried over sodium sulfate, filtered off with a drying agent and distilled off in vacuo.
- the residue is taken up in 500 ml of ethanol. 40 ml of 50% strength aqu Sodium hydroxide solution and boiled under reflux for 0.5 hours, the mixture was cooled to 0 ° C., adjusted to pH 8 with 10% aqueous hydrochloric acid and then the solvent was distilled off (vacuum), and the residue was taken in 300 ml of water, 500 ml of ethyl acetate and, while stirring, adjust the pH of the aqueous phase to pH 2 (10% aqueous hydrochloric acid).
- aqueous phase is extracted twice with 200 ml of methyl tert-butyl ether and the solvent of the combined organic phases is dried over sodium sulfate, filtered off from the drying agent and distilled off in vacuo and the residue is taken up in 500 ml of ethanol % aqueous sodium hydroxide solution and boiled under reflux for 0.5 hours, the mixture was cooled to 0 ° C., adjusted to pH 8 with 10% aqueous hydrochloric acid and then the solvent was distilled off (vacuum) Water, 500 ml of ethyl acetate and, while stirring, adjust the pH of the aqueous phase to pH 2 (10% aqueous hydrochloric acid), the organic phase is separated off, the aqueous phase is still extracted once with 200 ml of ethyl acetate.
- a mixture of 500.0 g (924.2 mmol) 2, 3, 4, 6-tetra-O-benzylmannopyranose and 50.00 g (147.1 mmol) tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 2500 ml diethoxymethane is brought to a temperature of 0 ° C cooled. 121.77 g (217.0 mmol) of finely powdered potassium hydroxide are then added and stirring is continued for 10 minutes. At a temperature between 0 ° and 5 ° C., 180.39 g (1608 mmol) of tert-butyl bromoacetic acid are added dropwise with vigorous stirring over the course of 30 minutes. And stir for two hours at 0 ° C.
- the residue is extracted 3 times with 500 ml of hexane.
- the aqueous phase is mixed with 500 ml of MTB and adjusted to pH 2 with vigorous stirring with 37% hydrochloric acid.
- the aqueous phase is then extracted twice with 1000 ml MTB.
- the organic phases are combined, dried and evaporated to dryness on a rotary evaporator at a bath temperature of 50 ° C. and a pressure of 70 mbar.
- the residue is chromatographed on 1000 g of silica gel 60 (grain size 40-63 ⁇ m). 2700 ml of n-hexane, 5400 ml of dichloromethane and 1500 ml of methanol are used as eluents.
- the product-containing fractions are combined and evaporated to dryness in vacuo. Yield:
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten
1 -O-Glycosiden
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden der allgemeinen Formel I, das in den Patentansprüchen näher gekennzeichnet ist. Das erfindungsgemäße Verfahren geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert gute Ausbeuten und erlaubt die Herstellung von perbenzylierten Sacchariden mit 1-O-funktionali- sierten Seitenketten im großen Maßstab.
Perbenzylierte Saccharid-Derivate sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthesechemie. Vor allem die pharmazeutische Chemie verwendet derartige Bausteine sehr häufig, da viele hochpotente und selektive Pharmaka Zuckerreste tragen. So sind beispielsweise im Journal of Drug Targeting 1995, Vol. 3, pp. 111-127 Anwendungen des sogenannten „Glycotargetings" beschrieben. Sogenannte „multi-antennary sugar chains" sind in Chemistry Letters 1998, S. 823 beschrieben. Durch Clustering von Zuckereinheiten wird die Carbohydrat-Rezeptor-Wechsel- wirkung bei der Zell-Zell-Interaktion wesentlich verbessert. Die Synthese von Galaktosiden mit hoher Affinität zum Asialoglycoprotein Receptor ist im J. Med. Che . 1995, 38, p. 1538 publiziert worden (siehe auch Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1994, p. 477). Hier werden derivatisierte Galactosen mit funktionalisierten Seitenketten hergestellt, die anschließend an verschiedene andere Moleküle gehängt werden können. Eine gute Übersicht über die Verwendung von Saccha-
riden als Basis der Glycobiologie ist in Acc. Chem. Res. 1995, 321 gegeben worden . Auch für die Synthese von LewisX Mimetika (Tet. Lett. Vol. 31, 5503) dienen funktionalisierte Mono- saccharide als Vorstufen (siehe auch JACS 1996, 118, 6826) .
Die Verwendung von derivatisierten Monosacchariden als Zwischenstufen für potentielle Pharmazeutika ist in Current Medicinal Chemistry, 1995, 1, 392 gut dargestellt worden . Perbenzylierte-1-OH-Zucker-Derivate (Galactose, Glucose) werden auch in der Synthese MOTI herzaktiven Glycosiden (Digitoxin-Konjugate) eingesetzt. Die 1-O-Glycosidierung erfolgt hier via Trichloracetimidat und BF3-Katalyse (J. Med. Chem. 1986, 29, p. 1945). Zur Herstellung immobilisierter Zucker-Liganden (z. B. Verknüpfung an HSA) werden funktionalisierte, geschützte Monosaccharide eingesetzt (Chemical Society Reviews 1995, p. 413) .
Ziel einer Gruppe von Synthesen ist es, über eine 1-0- Glycosidierungsreaktion zusätzlich Funktionalität ins Zuckermolekül einzuführen. Hier sind vor allem endständige COOH-, Amino- oder OH-Gruppen von Interesse, da diese in Folgeschritten weiter umgesetzt werden können.
Die Herstellung von 1-O-Glycosiden erfolgt in den meisten Fällen nach klassischen Methoden, wie z.B. nach der von Koenigs-Knorr, Helferich oder der von R.R. Schmidt beschriebenen Trichloracetimidat-Methode [ . Koenigs und E. Knorr, Ber. dtsch. chem. Ges. 3_4 (1901) 957; B. Helferich u. J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940) 532; B. Helferich, W. Piel und F. Eckstein, Chem. Ber. 94 (1961), 491; B. Helferich u. W.M. Müller, Chem. Ber. 1970, 103, 3350; G. Wulff, G. Röhle und W. Krüger, Ang. Chem. Internat. Edn., 1970, 9, 455; J. M. Berry u. G.G.S. Duthon, Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R. R. Schmidt, Angew. Chem. 1986, 98, 213.] .
Allen diesen Methoden ist gemeinsam, daß die 1-Hydroxylgruppe in eine reaktive Form überführt wird, die letztlich als Abgangsgruppe dient. Unter Lewissäure-Katalyse (teilweise in stöchiometrischer Menge) , erfolgt die eigentliche Umsetzung mit einem Alkohol zum 1-O-Glycosid. Für derartige Umsetzungen gibt es zahlreiche Beispiele in der Literatur.
So ist bei der Herstellung des Immunostimulans KRN-7000 (Kirin Brewery) die Kondensation von Tetra-O-benzyl-ß-D-galacto- pyranosyl-bromid mit einem primären Alkohol, dessen Hydroxylgruppe am Ende einer di-Hydroxy-Amido-C-Kette sitzt (in DMF/Toluol unter Lewissäure Katalyse) ein zentraler Schritt (Drug of the Future 1997, 22(2), p. 185). In dem japanischen Patent JP 95-51764 ist die Umsetzung von 1-0- Acetyl-2, 3 , 4-tri-0-benzyl-L-fucopyranose mit Polyoxyethylen- 30-Phytosterol (BPS-30, NIKKO Chem., Japan) unter Trimethyl- silylbromid/Zinktriflat-Katalyse beschrieben worden. In Bull. Chem. Soc. 1982, 55(4), p. 1092-6 sind 1-0-Glycosidierungen von Perbenzyl-Zuckern unter Titantetrachlorid-Katalyse in Dichlormethan beschrieben.
In Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995; 1673-1680 ist die Herstellung von - 3, 4, 5-Trisbenzyloxy-2-benzyloxymethyl-6- (2-hexadecyloxyethoxy) -tetrahydropyran beschrieben. Ausgehend von 2, 3,4, 6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose wird die 1-0- Glycosidierung unter Verwendung von Bu4NBr, CoBr2, Me3SiBr und Molekularsieb in Methylenchlorid innerhalb von 60 Stunden durchgeführt .
Ein Tetrabenzylderivat, das eine endständige, als Methylester geschützte Carboxylgruppe enthält, ist in Carbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117 beschrieben. Die Carboxylgruppe kann danach freigesetzt und weiter umgesetzt werden. Zur Glycosidierung wird Silbercarbonat in Dichlormethan verwendet. Die Verwendung
des teuren Silbercarbonats limitiert die Ansatzgröße und macht ein wirtschaftliches up-scaling fast unmöglich. Das gleiche Problem gilt für die nachfolgende Verbindung, die in Tetrahedron Lett. 30, 44, 1989, p. 6019 beschrieben worden ist. Hier wird 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl-D-mannosyl-bromid in Nitromethan mit 2-Benzyloxyethanol unter Zurhilfenahme von Quecksilbercyanid zum 1-O-Glycosid umgesetzt. Die Verwendung von Quecksilbercyanid in pilot-plant-Anlagen ist problematisch und aus umweltpolitischer Sicht abzulehnen.
Die in neuester Zeit beschriebenen Substanzbibliotheken für das Hochdurchsatz-Screening verwenden sehr häufig Saccharide (Angew. Chemie 1995, 107, 2912). Hier ist es das Ziel, Zuckerbausteine in geschützter Form vorliegen zu haben, die eine funktioneile Gruppe, wie z.B. -COOH, oder -NH2 tragen, welche z.B. in einer automatisierten Synthese umgesetzt werden können. Die Bausteine , die dafür Verwendung finden, sind von Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110(24), S. 3634 beschrieben worden. Vor allem die 1-O-Essigsäure von Perbenzyl-Glucose ist hier von Bedeutung. Die Herstellung erfolgt über 2 Stufen, via Trichloracetimidat und Umsetzung mit Hydroxyessigsäureethyl- ester, BF3-Katalyse in THF und anschließender Verseifung mit NaOH in MeOH/THF. Die Gesamtausbeute über 2 Stufen beträgt allerdings nur 59 %.
In der gleichen Publikation wird auch die Herstellung eines 1- 0- (Aminoethyl) -Glycosids der perbenzylierten Glucose beschrieben. Die Umsetzung erfolgt, wieder ausgehend vom Trichloracetimidat, durch Umsetzung mit N-Formylaminoethanol unter BF3-Katalyse in THF und anschließender Verseifung in MeOH/THF. Die Gesamtausbeute ist auch hier relativ gering, sie beträgt 45 %.
Ein 1-0- (Aminoethyl) -Derivat der Perbenzylxylose wird in Carbohydrate Research 1997, 298, p. 173 als Zwischenprodukt durchlaufen. Die Synthese ist jedoch sehr langwierig, da sie vom 1-Brom-peracetat der Xylose startet. Die eigentlliche 1-0- Glycosidierung erfolgt über einen 1-Phenylthioether, der mit 2-Azidoethanol unter DMTST-Katalyse (= Dimethyl (methyltio)- sulfonium-triflat) in Dichlormethan umgesetzt wird (Gesamt- stufenzahl: 7) . Die Gesamtausbeute ist mit unter 40 % für eine industrielle Anwendung nicht geeignet.
Im Übersichtsartikel von R.R. Schmidt in Angew. Chem. 1986, 98, S. 213-236 werden direkte Umsetzungen von 1-OH-Perbenzyl- glucose und -ribose mit 2-Halogenestern und Triflaten beschrieben. Als Base wird Natriumhydrid in THF oder Benzol verwendet (Chem. Ber. 1982, 115), die Ausbeuten liegen zwischen 40 und 55 %. Auch der Einsatz von Natriumhydrid in Dioxan oder Kalium-tert . -butylat in THF (beides bei Raumtemperatur) ist zur 1-O-Alkylierung mit Triflaten beschrieben (Angew. Chem. 1986, 98, S. 218) . Die strengstens einzuhaltenden wasserfreien Reaktionsbedingungen stellen eine große Hürde beim up-scaling derartiger Alkylierungen dar.
Alle bisher bekannten Verfahren haben den großen Nachteil, daß sich ein up-scaling des Prozesses nicht ohne weiteres bewerkstelligen läßt. Die Verwendung von Lewis-Säuren bei der 1-O-Glycosidierung sowie von Natriumhydrid bei der 1-0- Alkylierung erfordert stets wasserfreie Reaktionsbedingungen, was bei großen Ansätzen immer mit Schwierigkeiten verbunden ist. Auch die Aufarbeitung und Entsorgung der Reaktions- hilfsstoffe (Hg/Cyanid/etc. ) ist in vielen Fällen ein Problem.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem perbenzylierte Saccharide mit 1-0-
funktionalisierter Seitenkette in größerem Maßstab, preiswert und umweltfreundlich hergestellt werden können.
Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß dem in den Ansprüchen angegebenen Verfahren gelöst, mit welchem perbenzylierte 1-0- Glycoside der allgemeinen Formel I
Zucker1 - 0 - L - X - H
I (I)
(OR)„
hergestellt werden können. Gemäß Definition der Erfindung bedeutet Zucker1 in der allgemeinen Formel I ein in 1-OH- Position funktionalisiertes Monosaccharid, wobei es sich hierbei auch um Desoxyzucker handeln kann, die anstelle einer oder mehrerer OH-Gruppen ein H-Atom enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet der Zucker in der allgemeinen Formel I ein Monosaccharid mit 5 oder 6 C- Ato en, z. B. Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6- Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxy-Mannose (Rhamnose) .
Der Rest R stellt die Benzylgruppe dar, die in Abhängigkeit vom eingesetzten Monosaccharid oder dessen Desoxyform mindestens zweifach vorhanden ist und beim Einsatz von Di-, Tri- oder Polysacchariden entsprechend mehrfach vorhanden ist.
Der Rest X bedeutet -COO- oder -NH- . Im Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also Alkohole, Carbonsäuren oder Amine der allgemeinen Formel I erhalten.
Der Rest L kann eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Cι-C3o-Kohlenstoffkette bedeuten, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-3
Schwefelatome, 1-2 Phenylen-, 1-2 Phenylenoxy-, 1-2 Phenylen- dioxygruppen, einen Thiophen-, Pyrimidin- oder Pyridinrest und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Phenyl-, 1-3 Carboxyl-, 1-5 Hydroxy-, 1-5 O-Ci-Cy-alkyl-, 1-3 Aminogruppen, 1-3 CF3-Gruppen oder 1-10 Fluoratomen. Im Sinne der Erfindung bevorzugte Reste L sind
wobei γ die Verknüpfungsstelle am Zucker bedeutet und δ die Verknüpfungsstelle zum Rest X ist. Ein besonders bevorzugter Linker L ist die -CH2-Gruppe.
Zur Herstellung der perbenzylierten 1-O-Glycoside der allgemeinen Formel I wird ein perbenzylierter 1-OH-Zucker der allgemeinen Formel II
Zucker1 - OH
I
(OR)n (II),
worin Zucker, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, in dem organischen Lösungsmittel Diethoxymethan gelöst und mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel III
Nu - L - X - Sg ( III ) ,
worin Nu ein Nucleofug bedeutet, L und X die genannte Bedeutung haben und Sg eine Schutzgruppe ist, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Phasentransfer-Katalysators umgesetzt. Als Nucleofug können im Alkylierungs- reagenz der allgemeinen Formel III beispielsweise die Reste - Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OS02CF9 oder -OS02C8F17 enthalten sein.
Bei der Schutzgruppe Sg handelt es sich um eine übliche Säureoder Amin-Schutzgruppe, je nachdem ob X den Rest -COO- oder - NH- bedeutet. Diese Schutzgruppen sind dem Fachmann gut vertraut (Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991) .
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann bei Temperaturen von 0- 50°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktionszeiten betragen von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 20 Minuten bis 12 Stunden.
Die Base wird entweder in fester Form, vorzugsweise fein gepulvert oder flüssig oder als 10-70%ige, vorzugsweise 30- 50%ige, wäßrige Lösung zugesetzt. Als bevorzugte Basen dienen NaOH, KOH, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, 1, 8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) , 1, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan (DBN) , Kalium t butoxid und Natrium t butoxid.
Als erfindungsgemäßes Lösungsmittel wird Diethoxy ethan verwendet. Als Phasentransfer-Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren die für diesen Zweck bekannten quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalze oder auch
Kronenether wie z. B. [15] -Krone-5- oder [18] -Krone-6. Vorzugsweise kommen quartäre Ammoniumsalze mit vier gleichen oder verschiedenen Kohlenwasserstoffgruppen am Kation, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl in Frage. Die Kohlenwasserstoffgruppen am Kation müssen groß genug sein, um eine gute Löslichkeit des Alkylierungsreagenzes im organischen Lösungsmittel zu gewährleisten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird N(Butyl) +-Cl~, N(Butyl)4 +-HS04 ", aber auch N(Methyl) 4 +-Cl" eingesetzt.
Nach erfolgter Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Isolierung des noch geschützten Endproduktes und nachfolgende übliche Abspaltung der Schutzgruppe zum Endprodukt der allgemeinen Formel I erfolgen. Bevorzugt ist es jedoch, das noch geschützte Endprodukt nicht zu isolieren, sondern das Lösungsmittel zu entfernen, den Rückstand in einem neuen, für die Abspaltung der Schutzgruppe geeigneten Lösungsmittel aufzunehmen und hier die Abspaltung durchzuführen. Die Verfahrensweise zur Abspaltung der Schutzgruppe und zur Regenerierung der Säure-, Amino-, Hydroxy- oder Thiol- gruppe ist dem Fachmann gut bekannt.
Handelt es sich z. B. bei der Schutzgruppe Sg um eine Säureschutzgruppe, die das acide Proton der Carboxygruppe blockiert, also z. B. um Methyl, Ethyl, Benzyl oder um tert- Butyl, so wird die Säure üblicherweise durch alkalische Hydrolyse regeneriert. In dem Verfahren der Erfindung wird für diesen Fall nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Alkylierungsreaktion nun der Rückstand in einem neuen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Isopropanol, Butanol oder Dioxan aufgenommen. Es wird dann eine wäßrige Lösung einer Base zugesetzt und bei Temperaturen von 0-100°C die alkalische Hydrolyse durchgeführt.
Als Hydroxyschutzgruppen (in L) kommen z.B. Benzyl-, 4- Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert-butylsilyl oder Diphenyl-tert- butylsilylgruppen in Frage.
Die Hydroxygruppen können auch z.B. als THP-Ether, α- Alkoxyethylether, MEM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Benzoesäure, vorliegen. Im Fall von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z. B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclohexanon oder Benzaldehyd geschützt sein. Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Literaturmethoden, z. B. durch Hydrogenolyse, Säurebehandlung der Ether und Ketale, Alkalibehandlung der Ester oder Behandlung der Silylschutgruppen mit Fluorid freigesetzt werden (siehe z. B. Protective Groups in Organic Syntheses, secon Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New Yourk, 1991).
Die NH2-Gruppen lassen sich in vielfältiger Weise schützen und wieder freilegen. Das N-Trifluoracetylderivat wird durch Kalium- oder Natriumcarbonat in Wasser [H. Newman, J. Org. Chem., 30:287 (1965),' M. A. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc, 95 G12 (1973)] oder einfach durch Ammoniaklösung gespalten [M. Imazama u. F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)]. Ebenfalls milde zu spalten ist das tert-Butyloxy- carbonylderivat : es genügt Rühren mit Trifluoressigsäure [B. F. Lundt et al., J. Org. Chem., 43:2285 (1978)]. Sehr groß ist die Gruppe der hydrogenolytisch oder reduzierend zu spaltenden NH2~Schutzgruppen: Die N-Benzylgruppe ist bequem mit Wasserstoff/Pd-C zu spalten [W.H. Härtung und R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)], was auch für die Tritylgruppe [L. Zervas, et al., J. Am. Chem. Soc, 78:1359 (1956)] und die
Benzyloxycarbonylgruppe gilt [M.Bergmann u. L. Zervas Ber. 65:1192 (1932)].
Von den Silylderivaten werden die leicht spaltbaren tert- Butyldiphenylsilylverbindungen [L. E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27:4391 (1986)], wie auch die 2- (Trimethylsilyl) - ethyl carbamate [L. Grehn et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 23:296 (1983)] und die 2-Trimethylsilylethansulfonamide [R.S. Garigipati u. S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134 (1988)] verwendet, die mit Fluoridionen gespalten werden können. Besonders leicht spaltbar ist das 9-Fluorenylmethyl-carbamat : Die Spaltung erfolgt mit Aminen wie Piperidin, Morpholin, 4- Dimethylaminopyridin, aber auch mit Tetrabutylammoniumfluorid [L. A. Corpino et al . , J. Org. Chem., 55:1673 (1990); M. Ueki u. M. Ame iya, Tetrahedron Lett . , 28:6617(1987)].
Die Isolierung des erhaltenen Endproduktes der allgemeinen Formel I (Amin oder Carbonsäure) erfolgt ebenfalls nach üblichen und dem Fachmann gut bekannten Methoden.
So wird beispielsweise im Fall der Säureschutzgruppe das Lösungsmittel aus der Hydrolysereaktion abgedampft und der Rückstand in einem aprotischen Lösungsmittel aufgenommen. Durch Ansäuern mit einer wäßrigen Säurelösung wird der pH auf ca. 2-4 eingestellt und danach die organische Phase abgetrennt. Mittels Kristallisation oder Chromatographie kann nun das perbenzylierte 1-O-Glycosid gewonnen werden.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in üblicher Weise in ihre Salze überführt werden.
Die Ausbeuten der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt werden können, sind gut. Sie liegen für bekannte Verbindungen, bei denen ein
Vergleich mit dem Stand der Technik möglich ist, über den Ausbeuten des Standes der Technik. So wird beispielsweise für 1-O-Essigsäure von perbenzylierter Glucose eine Gesamtausbeute von 59% in Angew. Chem. 1998, 110 (24), S. 3634 mit dem dort genannten Verfahren beschrieben, während erfindungsgemäß die Ausbeute für diese Verbindung über 2 Stufen 82% beträgt (vgl. Beispiel 7 der vorliegenden Anmeldung) . Auch die Herstellung der Verbindung des Beispiels 12 der vorliegenden Anmeldung wird in dieser Publikation beschrieben. Während die Ausbeute an dieser Verbindung erfindungsgemäß 78% über 2 Stufen beträgt, werden mit dem in der Publikation beschriebenen Verfahren lediglich 45% erreicht.
Neben den hohen Ausbeuten bietet das erfindungsgemäße Verfahren auch den Vorteil, daß es von kostengünstigen Startmaterialien ausgeht, ein scale-up des Prozesses ermöglicht und eine leichte Isolierung der Endprodukte erlaubt.
Die Ausgangsmaterialien sind Kaufware oder aus käuflichen Vorstufen leicht erhältlich. So ist bei der Fluka AG, Buchs, Schweiz, die Tetra-2, 3, 4, 6-O-benzyl-D-glucopyranose erhältlich. Bei Fluka sind auch Methyl-D-manno-pyranosid und Methyl- D-galactopyranosid Katalogware. Durch Benzylierung und Spaltung des Glycosids sind 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl-D-mannose bzw. -galactose erhältlich.
Über die Sequenz-Methylglycosid-Perbenzyl-methylglycosid- Perbenzyl-1-OH-saccharid lassen sich die Perbenzyl-1-OH- Derivate der Pentosen (Ribose, Arabinose) , Hexosen und Desoxyhexosen (Rhamnose, Fucose) gewinnen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthesechemie. So können sie beispielsweise zum Aufbau von Kohlenhydratdendrimeren, zur
Synthese von NMR-Kontrastmitteln und zur Einführung von Zuckerresten in Pharmaka Verwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- annopyranose, 1,70 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumhydragen- sulfat und 33,7 g (600 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 29,3 g (150 mmol) Bromessigsäure tert .butylester über 10 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C. Man gibt 250 ml MTB (Methyl-tert .butylether) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen. Man gibt 40 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 0,5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/nHexan/ Ethanol/Essigsäure = 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 50,9 g (85 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse : ber. : C 72,22 H 6,40 gef . : C 72,38 H 6,55
Beispiel 2
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2 , 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,7 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 24 g (600 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid in 350 ml 1,2-Dirnethoxyethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 29,3 g (150 mmol) Bromessigsäureethylester über 10 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C. Man gibt 250 ml (Diethoxymethan) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/50 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n=Hexan/ Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5) . Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute :
48,5 g (81 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 72,22 H 6,40 gef . : C 72,41 H 6,61
Beispiel 3
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 0,55 g (5 mmol) Tetramethylammoniumchlorid und 33,7 g (600 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 10°C abgekühlt. Bei 10°C tropft man 35,7 g (160 mmol) 6-Bromhexansäureethylester über 10 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 2 Stunden bei 10°C. Man gibt 250 ml MTB (Methyl-tert .Butylether) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/50 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel ch omatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n= Hexan/ Ethanol/ Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden
eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft . Ausbeute: 51,7 g (79 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber. : C 73,37 H 7,08 gef. : C 73,50 H 7,27
Beispiel 4
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O- (l-phenyl-l-carboxy-eth-2-yl) - manopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2 , 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 35,8 g (110 mmol) feingepulvertes Cäsiumcarbonat in 400 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 38,6 g (150 mmol) 2-Phenyl-3-brompropionsäure-ethylester, gelöst in 30 ml Diethoxymethan über 10 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C. Man gibt 250 ml MTB (Methyl- tert.Butylether) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/50 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch
einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographie t (Laufmittel: Dichlormethan/n= Hexan/ Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 54,4 g (79 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber. : C 74,98 H 6,44 gef . : C 75,11 H 6,58
Beispiel 5
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,39 g „(5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 15,2 g (110 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 30,12 g (200 mmol Chloressigsäure-tert . -butylester über 20 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 10°C. Man gibt 250 ml Methyl-tert.Butylether zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 250 ml Wasser. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum abdestilliert .Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen. Man gibt 40 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 0,5 Stunden unter Rückfluß. Es wird
auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n= Hexan/Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 41,1 g (82 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 72,22 H 6,40 gef . : C 72,01 H 6,63
Beispiel 6
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-glucopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- glucopyranose 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 15,22 g (100 mmol) DBU in 300 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 78 g (150 mmol) 5-Tosyloxy- pentancarbonsäure-tert.butylester, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 3 Stunden bei 0°C. Man gibt 300 ml MTB (Methyl-
tert.Butylether) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol aufgenommen. Man gibt 50 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n= Hexan/ Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die Produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt . Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft . Ausbeute : 50 g (78 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse : ber. : C 73,10 H 6,92 gef . : C 73,21 H 7,09
Beispiel 7
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-glucopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- glucopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 11,22 g Kalium t butoxid (100 mmol) in 500 ml Diethoxymethan
wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 29,3 g (150 mmol Bromessigsäure-tert . -butylester über 20 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 0,5 Stunden bei 0°C. Man gibt 250 Toluol zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 150 ml Toluol. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol aufgenommen. Man gibt 50 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 0,5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Dichlormethan auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n-Hexan/ Ethanol/ Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 49,1 g (82 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse : ber. : C 72,22 H 6,40 gef . : C 72,09 H 6,59
Beispiel 8
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-glucopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- glucopyranose, 0,55 g (5 mmol) Tetramethylammoniumchlorid und 12,42 g (100 mmol) DBN in 350 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 44 g (150 mmol) 11- Bromundecansäure-ethylester, gelöst in 50 ml Benzol über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 2 Stunden bei 20°C. Man gibt 250 ml Methyl-tert .Butylether zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/50 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Dichlormethan auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n-Hexan/.. Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 58,4 g (78 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber. : C 75,37 H 7,54 gef. : C 75,52 H 7,73
Beispiel 9
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-galactopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 9,62 g (100 mmol) Natrium t butoxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 30,12 g (200 mmol Chloressigsäure-tert. -butylester über 20 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 10°C. Man gibt 250 ml Methyl-tert .Butylether zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 250 ml Wasser. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wird über Natriumsulfat getrocknet, om trocknungsmittel abfiltriert und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen. Man gibt 40 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 0,5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n= Hexan/Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute:
41,1 g (82 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 72,22 H 6,40 gef. : C 72,03 H 6,63
Beispiel 10
2,3,4, 6-Tetra-0-benzyl-l-0-[l- (4-carboxy) -phenyl-prop-3-yl- galactopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- galactopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 24 g (600 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid in 300 ml Diethoxymethan wird auf 10°C abgekühlt. Bei 10°C tropft man 43 g (150 mmol) 4- (3-Methansulfonyloxy-propyl) -benzoesäure- ethylester, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 2 Stunden bei 10°C. Man gibt 300 ml MTB (Methyl-tert .Butylether) zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol/50 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml...50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n=Hexan/ Ethanol/Essigsäure=
20:5:3:0,5) . Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 54,1 g (77 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse : ber. : C 75,19 H 6,60 gef. : C 75,02 H 6,79
Beispiel 11
2,3, 5-Tri-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-ribofuranose
Eine Mischung aus 42,1 g (100 mmol) 2,3, 5-Tri-O-ribofuranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid in 350 ml Diethoxymethan und 200 ml 50 %ige aqu. Natron-Lauge wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 29,3 g (150 mmol Bromessigsäure-tert .-butylester über 20 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C. Man gibt 250 ml Methyl-tert.butylether zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 200 ml Methyl- tert.butylether. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wird über Natriumsulfat getrocknetn,vom Trocknungsmittel abfiltriert und im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Ethanol aufgenommen. Man gibt 50 ml 50 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 0,5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 500 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch
einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n Hexan/Ethanol/Essigsäure= 20:5:3:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 39,2 g (82 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 70,28 H 6,32 gef. : C 70,11 H 6,51
Beispiel 12
2,3, 5-Tri-O-benzyl-l-O- (l-amino-eth-2-yl) -ribofuranose
Eine Mischung aus 42,1 g (100 mmol) 2 , 3 , 5-Tri-O-benzyl- ribofuranose, 3,40 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumhydro- gensulfat und 33,7 g (600 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 10°C abgekühlt. Bei 10°C tropft man 38,1 g (150 mmol)N- (2-Bromethyl) -phthalimid, gelöst in 100 ml Benzol über 40 Minuten unter starkem Rühren zu.. Man rührt 3 Stunden bei 10°C. Man gibt 300 ml Benzol zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Filtratrückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst, 25,03 g Hydrazinhydrat (500 mmol) zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 0°C abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum
zu Trockne ein. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan gelöst, diese Lösung 2 mal mit 5 %iger aqu. Natronlauge, anschließend einmal mit Wasser (jeweils 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft der Rückstand an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel : Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin= 20:2:0,1) . Ausbeute: 36,2 g (78 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber.: C 72,55 H 7,17 N 3,02 gef.: C 72,39 H 7,38 N 2,87
Beispiel 13
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O- (l-amino-ρrop-3-yl) -galactopyranose
Eine Mischung aus 42,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- galactopyranose, 1,7 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumhydro- gensulfat und 33,7 g (600 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 10°C abgekühlt. Bei 10°C tropft man 40,2 g (150 mmol) N- (3-Brompropyl) -phthalimid, gelöst in 100 ml 1 , 2-Dimethoxyethan über 40 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 3 Stunden bei 10°C. Man gibt 300 ml Benzol zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Filtratrückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst, 25,03 ml Hydrazinhydrat (500 mmol) zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 0°C abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum zu Trockne ein. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan gelöst, diese Lösung 2 mal mit 5 %iger aqu. Natronlauge, anschließend einmal mit Wasser
(jeweils 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin= 20:2:0,1) . Ausbeute : 46 g (77 % d. Th. über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse : ber.: C 74,35 H 7,25 N 2,34 gef.: C 74,24 H 7,41 N 2,27
Beispiel 14
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O- (l-amino-hex-6-yl) -mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3 , 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 35,84 g (110 mmol) Cäsiumcarbonat in 500 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 60,3 g (150 mmol 6- Brom-hexylamin-N- (9-fluorenylmethoxy-carbonyl) über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C. Man gibt 300 ml Dichlormethan zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 200 ml Dichlormethan. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml Ethanol aufgenommen und 100 g (1,17 mol) Piperidin zugegeben. Man rührt 5 Stunden bei 40 °C. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/ Ethanol/ Triethylamin= 20:2:0,1). Ausbeute: 41,1 g (79 % d. Th. über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse :
ber . : C 69 , 33 H 9 , 50 N 2 , 70 gef . : C 69 , 44 H 9 , 68 N 2 , 54
Beispiel 15
2, 3,4-Tri-0-benzyl-6-desoxy-l-0- (l-amino-but-4-yl) - fucopyranose
Eine Mischung aus 43,5 g (100 mmol) 2, 3 , 4-Tri-0-benzyl-6- desoxy-fucopyranose, 1,7 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumhydro- gensulfat in 350 ml Diethoxymethan und 200 ml 60%ige aqu. Natronlauge wird auf 0°C abgekühlt. Bei 10°C tropft man 47,4 g (150 mmol) 2- (Trimethylsilyl) -ethylsulfonsäure-N- (4- brombutyl) -amid, gelöst in 100 ml Dichlormethan über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 2 Stunden bei 10°C. Man gibt 600 ml Dichlormethan zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert vom Trocknungsmittel und und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 350 ml Acetonitril aufgenommen und 52,3 g (200 mmol) Tetrabutylammoniumflorid als Monohydrat zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 50 °C. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/ Ethanol/ Triethylamin= 20:2:0,1). Ausbeute : 39,4 g (78 % d. Th. über 2 Stufen) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber.: C 73,64 H 7,77 N 2,77 gef.: C 73,53 H 7,91 N 2,65
Beispiel 16
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O- (3,6,9, 12, 15-pentaoxa-l-carboxy- hexadec-16-yl) -glucopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2,3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- glucopyranose, 1,39 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 24 g (600 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 64,3 g (130 mmol) 17-Tosyloxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecansäure- ethylester, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran über 50 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 3 Stunden bei 0°C. Man gibt 300 ml Dichlormethan zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/100 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 60 ml 60 %ige aqu. Natronlauge zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 400 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 2 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/n Hexan/Ethanol/Essigsäure= 20:8:5:0,5). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und 3 mal mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 64,3 g (77 % d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 66,17 H 7,00 gef. : C 66,03 H 7,19
Beispiel 17
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O- (l-hydroxy-eth-2-yl) -mannopyranose
Eine Mischung aus 54,1 g (100 mmol) 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose, 1,7 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 33,7 g (600 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid in 350 ml Diethoxymethan wird auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C tropft man 31,4 g(150 mmol) 2,2-Dimethyl-propionsäure-2-bromethylester, über 30 Minuten unter starkem Rühren zu. Man rührt 2 Stunden bei 0°C. Man gibt 300 ml Benzol zu, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol/100 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 100 ml 50 %ige aqu. Kalilauge zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 %iger aqu. Salzsäure auf pH 8 gestellt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert (Vakuum) . Man nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser, 400 ml Essigsäureethylester auf und stellt unter Rühren den pH-Wert der wässrigen Phase auf pH 5 (10 %ige aqu. Salzsäure) . Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/nHexan/ Ethanol= 20:8:2). Die produktenthaltenden Fraktionen werden eingedampft. Ausbeute : 45,6 g (78 % d. Th., über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 73,95 H 6,90 gef. : C 73,84 H 7,03
Beispiel 18
2,3,4, 6-Tetra-O-benzyl-l-O-carboxymethyl-mannopyranose
Eine Mischung aus 500,0 g (924,2 mmol) 2, 3, 4, 6-Tetra-O-benzyl- mannopyranose und 50.00g (147,1 mmol) Tetrabutylammoniumhydro- gensulfat in 2500 ml Diethoxymethan wird auf eine Temperatur von0° C abgekühlt. Man gibt dann 121,77 g (217,0 mmol) feingepulvertes Kaliumhydroxid dazu und rührt 10 Minuten nach. Bei einer Temperatur zwischen 0° und 5° C tropft man innerhalb von 30 Minuten 180,39 g (1608 mmol) Bromessigsäure tert.butylester unter starkem Rühren zu. Und rührt zwei Stunden bei 0°C nach. Man läßt dann innerhalb von zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen, gibt 500 ml absolutes Ethanol (mit Cyclohexan vergällt) dazu und destilliert bei einer Badtemperatur von 105° C das Lösungsmittel weitgehend ab. Nun gibt man 1000 ml Ethanol (abs. mit Cyclohexan vergällt) dazu und destillieert erneut bei 105° C Badtemperatur das Lösungsmittel weitgehend ab. Darauf werden erneut 1000 ml Ethanol (abs., mit Cclohexan vergällt) zugegeben sowie 60,89 g (1085 mmol) Kaliumhydroxid (als Pulver) sowie 1000 ml vollentsalztes Wasser. Man erhitzt 7 Stunden am Rückfluss und engt dann zu einem noch rührbaren Öl ein. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand 3 mal mit je 500 ml Hexan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 500 ml MTB versetzt und unter starkem Rühren mit 37% Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wässrige Phase wird dann zweimal mit je 1000 ml MTB extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, getrocknet und am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 50° C und einem Druck von 70 mbar zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel 60 (Korngrösse 40-63 μm) chromatographiert. Als Elutionsmittel werden 2700 ml nHexan, 5400 ml Dichlormethan sowie 1500 ml Methanol.verwendet. Die produktenthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft . Ausbeute :
246,33 g (52,6% d. Th. , über 2 Stufen) eines farblosen, zähen Öls
Elementaranalyse: ber. : C 72,22 H 6,40 gef. : C 72,40 H 6,54
Claims
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden der allgemeinen Formel I
Zucker1 - O - L - X - H
I (I),
(OR)π
in der
Zucker1 ein in 1-OH-Position funktionalisiertes Monosaccharid ist,
R Benzyl darstellt, n 2, 3 oder 4 bedeutet,
X -COO- oder -NH- bedeutet und
L eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Cι-C3o-Kohlenstoffkette bedeutet, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-2 Phenylen-, 1-2 Phenylenoxy- , 1-2 Phenylendioxygruppen, einen Thiophen-, Pyrimidin- oder Pyridinrest und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Phenyl-, 1-3 Carboxyl-, 1-5 Hydroxy-, 1-5 O-C1-C7- alkyl-, 1-3 Aminogruppen, 1-3 CF3-Gruppen oder 1-10 Fluoratomen
oder deren Salzen dadurch gekennzeichnet, daß ein perbenzylierter 1-OH-Zucker der allgemeinen Formel II
Zucker1 - OH
I (II),
(0R)n
worin Zucker1, R und n die angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeine Formel (III)
Nu - L - X - Sg (III) ,
worin Nu ein Nucleofug bedeutet, L und X die genannte Bedeutung haben und Sg eine Schutzgruppe darstellt,
in dem organischen Lösungsmittel Diethoxymethan in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Phasentransfer-Katalysators bei einer Temperatur von 0-50°C umgesetzt wird, anschließend die Schutzgruppe abgespalten wird und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als perbenzylierter 1-OH-Zucker der allgemeinen Formel II ein perbenzyliertes Monosaccharid mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy-Verbindung eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß als perbenzylierter 1-OH-Zucker der allgemeinen Formel II perbenzylierte Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabi- nose, Xylose, Fucose oder Rhamnose eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel III ein solches eingesetzt wird, in welchem das Nucleofug die Reste
-Cl , -Br, -J, -OTs , -OMs , -OS02CF3 , -OS02C4F9 oder -OS02C8Fι7 bedeutet .
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel III ein solches eingesetzt wird, in welchem der Rest L
bedeutet , wobei γ die Verknüpfungsstelle am Zucker bedeutet und δ die
Verknüpfungsstelle zum Rest X ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz oder ein Kronenether eingesetzt wird, vorzugsweise ein quartäres Ammoniumsalz.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat,
Kaliumcarbonat, .1, 8-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5- Diazabicyclo [2.2.2]octan, Kalium t butoxid und Natrium- t butoxid eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Base in fester oder flüssiger Form oder als 10 - 70% Lösung zugesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK02727608T DK1397376T3 (da) | 2001-06-19 | 2002-06-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af perbenzylerede 1-0-glycosider |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129888 | 2001-06-19 | ||
| DE10129888A DE10129888C2 (de) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden |
| PCT/EP2002/006070 WO2002102816A1 (de) | 2001-06-19 | 2002-06-03 | Verfahren zur herstellung von perbenzylierten 1-o-glycosiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP1397376A1 true EP1397376A1 (de) | 2004-03-17 |
| EP1397376B1 EP1397376B1 (de) | 2005-05-04 |
Family
ID=7688921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP02727608A Expired - Lifetime EP1397376B1 (de) | 2001-06-19 | 2002-06-03 | Verfahren zur herstellung von perbenzylierten 1-o-glycosiden |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908989B2 (de) |
| EP (1) | EP1397376B1 (de) |
| JP (1) | JP2004534805A (de) |
| AT (1) | ATE294808T1 (de) |
| DE (2) | DE10129888C2 (de) |
| DK (1) | DK1397376T3 (de) |
| ES (1) | ES2242021T3 (de) |
| PT (1) | PT1397376E (de) |
| WO (1) | WO2002102816A1 (de) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1122897A (en) * | 1995-11-13 | 1997-06-05 | Glycomed Incorporated | Novel oligosaccharide glycosides having mammalian immunosuppressive and tolerogenic properties |
| JP3816570B2 (ja) * | 1996-02-16 | 2006-08-30 | 塩水港精糖株式会社 | アシル化剤 |
| DE10013328C2 (de) * | 2000-03-10 | 2002-12-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden |
| US6545135B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-04-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of perbenzylated 1-O-glycosides |
-
2001
- 2001-06-19 DE DE10129888A patent/DE10129888C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-03 EP EP02727608A patent/EP1397376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-03 JP JP2003506288A patent/JP2004534805A/ja active Pending
- 2002-06-03 PT PT02727608T patent/PT1397376E/pt unknown
- 2002-06-03 DE DE50203012T patent/DE50203012D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-03 WO PCT/EP2002/006070 patent/WO2002102816A1/de not_active Ceased
- 2002-06-03 ES ES02727608T patent/ES2242021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-03 AT AT02727608T patent/ATE294808T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 DK DK02727608T patent/DK1397376T3/da active
- 2002-06-19 US US10/174,508 patent/US6908989B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO02102816A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030055242A1 (en) | 2003-03-20 |
| DK1397376T3 (da) | 2005-08-22 |
| JP2004534805A (ja) | 2004-11-18 |
| ATE294808T1 (de) | 2005-05-15 |
| PT1397376E (pt) | 2005-09-30 |
| DE10129888A1 (de) | 2003-01-09 |
| DE10129888C2 (de) | 2003-10-16 |
| DE50203012D1 (de) | 2005-06-09 |
| EP1397376B1 (de) | 2005-05-04 |
| ES2242021T3 (es) | 2005-11-01 |
| WO2002102816A1 (de) | 2002-12-27 |
| US6908989B2 (en) | 2005-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0147777A2 (de) | N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate als Mittel bei der Bekämpfung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises | |
| EP0021231B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5'-Deoxy-5-fluoruridin und Zwischenprodukte in diesem Verfahren | |
| EP0212400B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten | |
| EP1261614B1 (de) | Verfahren zur herstellung von perbenzylierten 1-o-glycosiden | |
| EP0190322B1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen | |
| EP0277310A1 (de) | Zytostatisch wirksame Anthracyclinderivate | |
| EP1001961B1 (de) | Substituierte tetrahydropyranderivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE10129888C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden | |
| DE10135098B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von peracylierten 1-O-Glycosiden | |
| DE10129677C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden | |
| DE69727680T2 (de) | Stereospezifische Mannosylierung mit hoher Ausbeute | |
| DE3106463C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Kanamycin A | |
| US6545135B2 (en) | Process for the production of perbenzylated 1-O-glycosides | |
| EP0440078B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Retinylglykosiden und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| EP0394908A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-Derivaten | |
| US6831164B2 (en) | Process for the production of peracylated 1-0-glycosides | |
| DE19636538A1 (de) | Substituierte Aminosäurederivate | |
| DE19517890C2 (de) | Verfahren zur milden regioselektiven Ringöffnung von 4,6-0-Benzylidenacetalen von Hexopyranosen | |
| DE3116127A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3'-desoxykanamycin a | |
| DE2647807A1 (de) | Verfahren zur herstellung von garamin und garaminderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20031010 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR |
|
| AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: AL LT LV MK RO SI |
|
| GRAP | Despatch of communication of intention to grant a patent |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1 |
|
| GRAS | Grant fee paid |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3 |
|
| GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: B1 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: GB Ref legal event code: FG4D Free format text: NOT ENGLISH |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: EP |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: IE Ref legal event code: FG4D Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20050603 Ref country code: CY Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20050603 |
|
| REF | Corresponds to: |
Ref document number: 50203012 Country of ref document: DE Date of ref document: 20050609 Kind code of ref document: P |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: MC Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20050630 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GR Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20050804 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: SE Ref legal event code: TRGR |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: DK Ref legal event code: T3 |
|
| GBT | Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977) |
Effective date: 20050818 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: PT Ref legal event code: SC4A Effective date: 20050727 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: ES Ref legal event code: FG2A Ref document number: 2242021 Country of ref document: ES Kind code of ref document: T3 |
|
| PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |
|
| ET | Fr: translation filed | ||
| 26N | No opposition filed |
Effective date: 20060207 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Payment date: 20080516 Year of fee payment: 7 Ref country code: DK Payment date: 20080513 Year of fee payment: 7 Ref country code: ES Payment date: 20080605 Year of fee payment: 7 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: AT Payment date: 20080515 Year of fee payment: 7 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Payment date: 20080606 Year of fee payment: 7 Ref country code: PT Payment date: 20080519 Year of fee payment: 7 Ref country code: FI Payment date: 20080515 Year of fee payment: 7 Ref country code: IT Payment date: 20080529 Year of fee payment: 7 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Payment date: 20080523 Year of fee payment: 7 Ref country code: IE Payment date: 20080522 Year of fee payment: 7 Ref country code: NL Payment date: 20080516 Year of fee payment: 7 Ref country code: SE Payment date: 20080519 Year of fee payment: 7 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Payment date: 20080521 Year of fee payment: 7 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: TR Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20050504 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: PT Ref legal event code: MM4A Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20091203 |
|
| BERE | Be: lapsed |
Owner name: *SCHERING A.G. Effective date: 20090630 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FI Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090603 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: DK Ref legal event code: EBP |
|
| GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee |
Effective date: 20090603 |
|
| NLV4 | Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20100101 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: PT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20091203 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: IE Ref legal event code: MM4A |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LI Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090630 Ref country code: IE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090603 Ref country code: CH Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090630 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Payment date: 20080513 Year of fee payment: 7 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090603 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090630 Ref country code: DE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20100101 Ref country code: AT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090603 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DK Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090630 Ref country code: FR Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090630 Ref country code: NL Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20100101 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: ST Effective date: 20100630 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: ES Ref legal event code: FD2A Effective date: 20090604 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: ES Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090604 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: IT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090603 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20090604 |