EP1341530A1 - Verwendung eines dopaminagonisten mit kurzer halbwertszeit zur behandlung von dopaminerg behandelbaren erkrankungen - Google Patents

Verwendung eines dopaminagonisten mit kurzer halbwertszeit zur behandlung von dopaminerg behandelbaren erkrankungen

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EP1341530A1
EP1341530A1 EP01969648A EP01969648A EP1341530A1 EP 1341530 A1 EP1341530 A1 EP 1341530A1 EP 01969648 A EP01969648 A EP 01969648A EP 01969648 A EP01969648 A EP 01969648A EP 1341530 A1 EP1341530 A1 EP 1341530A1
Authority
EP
European Patent Office
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use according
tts
matrix
life
dopamine agonist
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01969648A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karsten Kuhn
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Axxonis Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1341530A1 publication Critical patent/EP1341530A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the invention relates to the use of an agent comprising a transdermal therapeutic system (TTS) with a dopamine agonistic active ingredient with a short half-life for the treatment of diseases which can be treated with dopaminergic, the TTS being applied in the evening before going to bed.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS includes in particular percutaneously acting, but also transmucosal systems.
  • a TTS is typically of a flat structure and is applied, for example, to the skin.
  • a TTS usually comprises a matrix containing an active substance (possibly in salt form) and / or an active substance reservoir and a diffusion barrier permeable to the active substance on the skin side of the active substance reservoir. Attachment to the skin can be carried out using an additional adhesive on the skin side (and for the active ingredient per eables). Likewise, the matrix and / or the diffusion barrier itself can be provided with adhesive properties. Finally, a non-adhesive TTS can be brought into contact with the skin by means of further aids, for example adhesive tapes or bandages.
  • a matrix is a substance in which the active ingredient is immobilized.
  • the active substance is not necessarily immobilized in an active substance reservoir, which is why the active substance reservoir must be encased.
  • the part of the jacket on the skin side is formed by the diffusion barrier. It goes without saying that the further part of the jacket should be as impermeable as possible, also with regard to diffusion paths, for the active substance.
  • immobilized means that no uncontrolled flow of active substance is possible.
  • diffusion of an active ingredient in a matrix and / or through a diffusion barrier is not only possible, but set up specifically.
  • the diffusion coefficients ultimately determine the flux of the active ingredient from the TTS into a patient's skin.
  • the dose delivered to the skin of a patient is therefore a linear approximation of the effective area of the patient
  • the effective area is the contact area of areas of the TTS that are open to diffusion for active substances.
  • a TTS of the structure mentioned above with lisuride as active ingredient and its use for the treatment of Parkinson's disease is known in principle from the literature reference WO 92/20339. This particularly describes the effect of propylene glycol lauric acid on the flux, which achieves a considerable increase in flux.
  • a TTS containing lisuride is also known from literature reference WO 91/00746.
  • Parkinson's disease and other health disorders are serious chronic and disabling illnesses, which in practice are caused by the oral administration of a combination of dopa-inert substances be treated.
  • This typically includes various formulations of levodopa (fast-flowing, normal or slow release), levodopa enhancers (optional COMT inhibitors, MAO-B inhibitors and definitely decarboxylase inhibitors as a base) and various dopamine agonists such as bromocriptine , Lisurid, Cabergolin, Ropinirol, Pramipexol, Pergolid, as well as Amantadine and occasionally anticholinergic agents.
  • levodopa which is a very fast-acting active ingredient, has pharmacokinetics that are difficult to control, and dopamine agonists also do not allow reliable predictions regarding the bioavailability and consequently the effective action.
  • a more continuous or discontinuous dopaminergic stimulation may be required.
  • Overdoses can also result from severe dyskinesia, dystonia or, especially after prolonged therapy with levodopa and / or agonists (in elderly patients), due to a narrow therapeutic window of time of all these dopaminergic active substances.
  • the latter serious problem is particularly associated with high plasma concentrations of the active ingredient at night, which are known to destroy normal sleep patterns and prevent normal REM sleep (with REM rebound at day time as the first sign of psychosis).
  • the patient's attitude towards side effects is usually in hospital in more or less specialized hospitals for several weeks.
  • the invention is based on the technical problem of specifying an agent and a treatment plan for the treatment of diseases which can be treated with dopaminergic, disruptive side effects being avoided, or at least reduced, and the active ingredient being flooded in a controlled manner and the duration of action being easily controllable on account of the short half-life.
  • the invention teaches the use of a dopamine agonist active substance with a short half-life in the form of an agent consisting of at least one spatially separated composition, one of which contains a transdermal agent containing the dopamine agonist active substance with a short half life is therapeutic system (TTS), for the treatment of dopaminerg treatable diseases, whereby the TTS is renewed at night or in the evening before going to bed.
  • TTS therapeutic system
  • the invention teaches the use of a dopamine agonist drug with a short half-life in the form of one consisting of at least two spatially separated compositions
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the dopaminergic treatment covers 20 diseases from the group "Parkinsonism and in particular Parkinson's disease".
  • a transdermal therapeutic system also improves this Compliance, which is very important for the combination therapies of this disease and its mostly elderly patients.
  • better controllability and the night application of the patch offer a previously unreached width of the therapeutic window in the treatment of Parkinson's.
  • the dopamine agonist active ingredient can be in the form of the free base or in the form of the physiologically acceptable salt.
  • Suitable salts are, for example, sulfates, phosphates, maleates, citrates and succinates and, in particular, hydrogen maleate.
  • the dopamine agonistic active ingredient is preferably an ergoline derivative of the formula I or its physiologically compatible salt with an acid
  • R 1 is an H atom or a halogen atom, in particular a bromine atom
  • R 2 is Cl-4-alkyl, in particular methyl
  • Possible ergoline derivatives are in particular: lisuride, bromoisuride (3- (2-bromo-9, 10-didehydro-6-methyl-8 ⁇ -ergolinyl) -1, 1-diethylurea), terguride (3- (6-methyl-8 ⁇ -ergolinyl) -1, 1-diethylurea) and proterguride (3- (6-propyl-8 ⁇ -ergo-linyl) -1, 1-diethylurea).
  • the ergoline derivative lisuride (3- (9, 10-didehydro-6-methyl-8-ergolinyl) -1, 1-diethylurea) or its physiologically compatible salt with an acid is preferred.
  • the Production of lisuride and the other ergolines suitable according to the invention is described for example in US 3,953,454, EP 056 358 and US 4,379,790.
  • the clinical advantages of such a lag time are the first-time consideration of potential desensitization (loss of activity) through continuous stimulation of the receptors. The receptors regulate down again during this time and are then sensitive enough to be stimulated again with the next Lisurid night patch. During the night (here after midnight) this is temporarily below the therapeutic level
  • the treatment is supplemented by the administration of oral preparations of L-DOPA, optionally in combination with decarboxylase inhibitors such as benserazide or carbidopa.
  • decarboxylase inhibitors such as benserazide or carbidopa.
  • the TTS has a drug layer which has at least one matrix containing an active ingredient and / or an active ingredient reservoir and an active ingredient permeable to the skin side of the active ingredient reservoir
  • Diffusion barrier and as an active ingredient with a short half-life contains an ergoline derivative according to formula I or its physiologically compatible salt with an acid, the ergoline derivative having a half-life of 0.5 to 4 hours, in particular 1 to 2 hours, and falling short the therapeutic threshold is reached for a period of 1 to 4 hours, in particular 1 to 3 hours.
  • the matrix and / or the diffusion barrier can be selected with the proviso that the transdermal Flow F through human skin, measured according to Example 1, is in the range from 0.1 to 5.0 ⁇ g / cm / h. F and effective area are preferably selected so that therapeutic plasma levels of 0.1 to 2 ng / ml are established.
  • the ergoline derivative is preferably lisuride base.
  • a cover layer can be arranged on the side of the matrix and / or the active substance reservoir facing away from the skin.
  • the preparation in tablet form prepared for oral administration preferably contains 25 to 1000 ⁇ g L-DOPA (per tablet).
  • the amount of the individual active substances per day, based on the neutral compound, in an oral dose is from L-DOPA 50 to 700 mg / day, from benserazide 12.5 to 200 mg / day and from Carbidopa 25 to 175 mg / day.
  • the TTS can be designed in detail as follows.
  • a cover layer can be arranged on the side of the matrix and / or the active substance reservoir facing away from the skin. This can be formed, for example, with films made of polyethylene or polyester. The thickness is typically 10 to 100 ⁇ m.
  • Metallization is the application of a very thin layer (typically less than 1 ⁇ m, usually in the 10-100 nm range) of a metal, for example aluminum, to the top layer.
  • Pigments can all pigments commonly used in the coating agents, too Effect pigments, provided that they are physiologically harmless.
  • a removable liner can be provided on the application side, for example a siliconized or fluoropolymer-coated polymeric protective film.
  • the matrix and / or diffusion barrier can be a substance selected from the group consisting of "polyacrylate, polyurethane, cellulose ether, silicone, polyvinyl compounds, polyisobutylene compounds,
  • a main matrix component forms at least 50% by weight, for example at least 80-90% by weight, of the matrix (the term matrix refers to the finished one Layer, ie main matrix component (s) with auxiliary substance (s) and active substance (s) .
  • the desired flux is set on the one hand by selecting the substance depending on the
  • the thickness range of a matrix is typically in the range from 10 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • a particularly preferred polyacrylate adhesive as the main matrix component is commercially available under
  • the diffusion barrier can alternatively have a polymer selected from the group consisting of "cellulose esters, cellulose ethers, silicone, polyolefin and mixtures and copolymers of these substances" as the main barrier component.
  • cellulose esters, cellulose ethers, silicone, polyolefin and mixtures and copolymers of these substances as the main barrier component.
  • the diffusion barrier can be designed as a film with a thickness of 10 ⁇ m to 300 ⁇ m, the thickness of the layer (in conjunction with the diffusion coefficient of the active ingredient in the polymer) being adjusted in accordance with the desired flux.
  • the matrix and / or the drug reservoir and / or the diffusion barrier can contain auxiliaries customary for TTS.
  • a penetration-enhancing agent which is preferably selected from the group consisting of "C1-C8 aliphatic, cycloaliphatic and aromatic alcohols, saturated and unsaturated C8-18 fatty alcohols, saturated and unsaturated C8-18 fatty acids, hydrocarbons and hydrocarbon mixtures, is preferably used as auxiliary. Fatty acid esters from C3-19 fatty acids and Cl-6 alkyl monools, Dicarboxylic acid diesters from C4-8 dicarboxylic acids and Cl- 6 alkyl monools, and mixtures of these substances.
  • Penetration enhancing agents improve the flux of the active ingredient through the skin to which the TTS is applied. Examples from the above
  • Substances are: 1, 2-propanediol, menthol, dexpanthenol, benzyl alcohol, lauryl alcohol, isocetyl alcohol, cetyl alcohol, mineral oil, lauric acid, isopalmitic acid, isostearic acid, oleic acid; Methyl ester, ethyl ester, 2-hydroxyethyl ester, glycerol ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, sec-butyl ester or isobutyl ester of lauric acid, myristic acid, stearic acid or palmitic acid.
  • Lauryl alcohol most preferred from lauryl alcohol.
  • Crystallization inhibitors are suitable as further auxiliaries. Crystallization inhibitors are highly disperse silicon dioxide or macromolecular substances such as
  • Plyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohols, dextrins, sterols, bile acids and, in particular polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers suitable as Kollidon ® VA 64th
  • the lauryl alcohol preferably forms 10 to 30% by weight, most preferably 15 to 20% by weight, of the matrix.
  • the auxiliary substances can in principle form 0 to 50% by weight of the matrix.
  • the active ingredient can form 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, of the matrix. The sum of the proportions of the main matrix component, auxiliary substances and active substances always forms 100% by weight.
  • the dose of the active ingredient in a human body carrying the TTS depends not only on the above diffusion-related properties of the TTS but also on its effective area with the skin. Effective area means the area with which the matrix or the diffusion barrier comes to rest against the skin.
  • the variation preferably takes place in accordance with the desired dose in a range from 1 to 100 cm 2 .
  • patient-specific dose variations can be set up by a doctor, namely by choosing a suitable size. The treatment can thus be easily adjusted to different body weights, age groups, etc.
  • TTS which has a (rather large) standard area, with division markings for partial doses, so that a user can only cut off and use a section corresponding to a certain dose.
  • Corresponding imprints can easily be attached to the top layer.
  • a FRANZ flow diffusion cell is used for the flux measurement.
  • the measuring area is 2 cm 2 .
  • 4 cm 2 ventral and dorsal skin of a male hairless mouse (MFl hr / hr Ola / Hsd, available from Harlan Olac, UK) are used, carefully removing subcutaneous adipose tissue.
  • a 2 cm 2 TTS is applied to the skin used.
  • the acceptor medium is arranged opposite. It is dilute HHBSS (Hepes Hanks Balanced Salt Solution) containing 5.96 g / 1 Hepes, 0.35 g / 1 NaHC0 3 and 0.1 ml / 1 lOx HBSS (available from Gibco, Eggenstein, DE).
  • 1000 IU / ml penicillin (benzylpenicillin potassium salt, available from Fluka, Neu-Ulm, DE).
  • the measurement is carried out in detail as follows.
  • the TTS to be measured is first applied to the skin.
  • the skin is mounted in the diffusion cell.
  • 1 ml of acceptor medium are pumped through the diffusion cell per hour using a peristaltic pump.
  • the temperature of the acceptor medium is controlled by means of a circulating water bath and keeps the surface of the skin at a temperature of 31 ° C with 1 ° C accuracy.
  • the drug concentration in the acceptor medium is determined according to the following details using a radioimmunoassay.
  • Calibration curves These are constructed using two different methanol solutions of non-radioactive lisuride hydrogen maleate salt, each containing 1 mg / ml. These solutions are different with BSA buffer (0.041 M Na2HP ⁇ 2 * 2H2 ⁇ ,
  • Lisurid free base concentrations in the range of 1000 - 3.9 pg / 0.1 ml.
  • a drug-free sample Opg
  • the calibration samples are analyzed in triplicate.
  • the Lisurid concentrations are calculated using the pharmacokinetic RIO PC software, 2.5 (other conventional software can also be used).
  • Range of the calibration curve 100 ⁇ l of diluted sample are directly subjected to radioimmunological analysis.
  • the antiserum (rabbit) can be obtained by immunization with the immunogen Lisurid-1
  • succinyl-BSA succinyl-BSA.
  • the dilution of the antiserum in the assay is 1: 12500.
  • Tracer 3 H-Lisuride hydrogen maleate with a specific activity of 4.3 GBq / mg is used. Incubation: 0.7 ml BSA buffer with active ingredient, 0.1 ml tracer solution (approx. 5000 cpm / 0.1 ml BSA buffer) and 0.1 ml diluted antiserum (1: 12500) and it is incubated at 4 ° C. for 18 h.
  • Antibody-bound lisuride is freed by adding 0.2 ml charcoal suspension (1.25% (w / v) and 0.125% (w / v) dextran in BSA buffer) and incubation for 30 min. separated at 0 ° C.
  • Charcoal is centrifuged at 3000 g for 15 min. sedimented.
  • the supernatant (containing antibody-bound active ingredient) is decanted and sent for radiometric analysis.
  • Radiometric analysis 4 ml of the Atomlight (NEN) scintillation cocktail are added to the supernatant. The counting is done with a WALLAC 1409 or 1410 ß scintillation counter without quench control.
  • the percutaneous skin flux is calculated as follows:
  • F is the percutaneous flux [ng / cm 2 / h]
  • C the active substance concentration in the acceptor medium [ng / ml]
  • RdenAcceptor medium flow [lml / h]
  • A the measuring area [2cm 2 ]
  • T the sampling time interval [h].
  • Measurements of the flux according to Example 1 give F a day 1 value of 0.43, a day 2 value of 0.44 and a maximum F of 0.85 (each in ⁇ g / cm 2 / h).
  • Measurements of the flux according to Example 1 give F a day 1 value of 0.90, a day 2 value of 1.76 and a maximum F of 2.53 (each in ⁇ g / cm 2 / h).

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines dopaminagonistischen Wirkstoffes mit kurzer Halbwertszeit in Form eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen.

Description

Verwendung eines Dopaminagonisten mit kurzer
Halbwertszeit zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels umfassend ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einem dopaminagonistischen Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen, wobei das TTS abends vor dem Zu-Bett-Gehen appliziert wird.
Der Begriff des TTS umfaßt insbesondere perkutan wirkende, aber auch transmucosal wirkende Systeme. Ein TTS ist typischerweise von flächiger Struktur und wird beispielsweise auf der Haut flächig zum Anliegen gebracht. Ein TTS umfaßt meist eine einen Wirkstoff (ggf. in Salzform) enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable Diffusionsbarriere. Die Befestigung auf der Haut kann durch ein ggf. zusätzliches hautseitiges (und für den Wirkstoff per eables) Adhäsiv erfolgen. Ebenso kann die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere selbst mit adhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein. Schließlich kann ein nicht adhäsives TTS mittels weiterer Hilfsmittel, beispielsweise Klebebänder oder Bandagen, auf der Haut zum Anliegen gebracht werden. Als Matrix ist ein Stoff bezeichnet, in welchem der Wirkstoff immobilisiert ist. Demgegenüber ist der Wirkstoff in einem Wirkstoffreservoir nicht notwendigerweise immobilisiert, weswegen das Wirkstoffreservoir ummantelt sein muß. Der hautseitige Teil des Mantels wird dabei von der Diffusionsbarriere gebildet. Es versteht sich, daß der weitere Teil des Mantels möglichst inpermeabel, auch bezüglich Diffusionspfade, für den Wirkstoff sein sollte. Der Begriff immobilisiert meint in diesen Zusammenhängen, daß kein unkontrollierter Wirkstoffluß möglich ist. Insbesondere Diffusion eines Wirkstoffes in einer Matrix und/oder durch eine Diffusionsbarriere ist jedoch nicht nur möglich, sondern gezielt eingerichtet. Die Diffusionskoeffizienten bestimmen dabei letztendlich den Flux des Wirkstoffes aus dem TTS in die Haut eines Patienten. Die an die Haut eines Patienten abgegebene Dosis ist daher eine in erster Näherung lineare Funktion der wirksamen Fläche des
TTS . Die wirksame Fläche ist die Kontaktfläche von für Wirkstoffe diffusionsoffenen Bereichen des TTS.
Ein TTS des vorstehend genannten Aufbaus mit Lisurid als Wirkstoff sowie dessen Verwendung zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit ist grundsätzlich bekannt aus der Literaturstelle WO 92/20339. Hierin ist insbesondere der Effekt von Propylenglycol- Laurinsäure auf den Flux beschrieben, wodurch eine beachtliche Fluxerhöhung erreicht wird. Ein Lisurid enthaltendes TTS ist weiterhin bekannt aus der Literaturstelle WO 91/00746.
Die Parkinson'sehe Krankheit und andere Gesundheitsstörungen, in welchen eine dopaminerge Therapie angezeigt ist, sind schwere chronische und behindernde Erkrankungen, die in der Praxis durch orale Gabe einer Kombination dopa inerger Substanzen behandelt werden. Dies umfaßt typischerweise verschiedene Formulierungen von Levodopa (schnell anflutend, normale oder langsame Freisetzung) , Levodopa-Verstärkern (optional COMT-Inhibitoren, MAO- B-Inhibitoren und auf jeden Fall Decarboxylase- Inhibitoren als Basis) und verschiedener Dopamin- Agonisten, wie beispielsweise Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Ropinirol, Pramipexol, Pergolid, sowie weiterhin Amantadine und gelegentlich anticholinerge Wirkstoffe. Aus verschiedenen Gründen hat Levodopa, welches ein sehr schnell wirkender Wirkstoff ist, eine schwer beherrschbare Pharmakokinetik und auch Dopamin- Agonisten erlauben keine sicheren Prognosen hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit und folglich der effektiven Wirkung.
Je nach Stadium der Erkrankung und momentanem Zustand des Patienten kann eine eher kontinuierliche oder diskontinuierliche dopaminerge Stimulation erforderlich sein. Ein stabiler dopaminerger
Wirkstoffpegel über den ganzen Tag ist meist eine gute Basis. Patienten berichten jedoch oft, daß insbesondere morgens oder zu bestimmten Zeiten im Tagesablauf eine Einnahme eines schnell wirkenden dopaminergen Wirkstoffes erforderlich ist, um akute motorische Störungen, schwere und schmerzvolle Dystönien, etc., zu überwinden ("kick"). In extremen Fällen sind plötzliche "off" Situationen der motorischen Leistung und Akinese (manchmal vorhersehbar am frühen Morgen oder frühen Nachmittag, oft aber ganz plötzlich und unerwartet) nur mit injizierbaren Wirkstoffen, wie Apomorp in, beherrschbar. Auf der anderen Seite können starke und rasche Wirkungsanstiege störende Nebenwirkungen (z.B. Nausea, Emesis, orthostatische Hypotension, sogenannte Schlafattacken) hervorrufen. Auch können aus Überdosen, bedingt durch ein enges therapeutisches Zeitfenster all dieser dopaminergen Wirkstoffe, schwere Dyskinesie, Dystonie oder, insbesondere nach längerer Therapie mit Levodopa und/oder Agonisten (bei älteren Patienten,) Psychosen resultieren. Das letztere schwere Problem hängt insbesondere zusammen mit hohen Plasmakonzentrationen des Wirkstoffes in der Nacht, die bekanntermaßen normale Schlafmuster zerstören und normalen REM Schlaf verhindern (mit REM- rebound zur Tageszeit als erstes Anzeichen einer Psychose) . Hinzu kommt, daß die Einstellung der Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen meist in mehr oder weniger spezialisierten Krankenhäusern stationär über mehrere Wochen erfolgt.
Der Erfindung liegt das technische Problem zugrunde, ein Mittel sowie einen Behandlungsplan zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen anzugeben, wobei störende Nebenwirkungen vermieden, zumindest jedoch reduziert sind, und wobei der Wirkstoff kontrolliert anflutet und auf Grund der kurzen Halbwertszeit die Wirkdauer gut steuerbar ist.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung die Verwendung eines dopaminagonistischen Wirkstoffes mit kurzer Halbwertszeit in Form eines aus zumindest einer räumlich getrennten Zusammensetzung bestehenden Mittels, wobei eines ein den dopaminagonistischen Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen, wobei das TTS nachts bzw. abends vor dem Zu-Bett-Gehen erneuert wird. 5
Im Einzelnen lehrt die Erfindung die Verwendung eines dopaminagonistischen Wirkstoffes mit kurzer Halbwertszeit in Form eines aus mindestens zwei räumlich getrennten Zusammensetzungen bestehenden
10 Mittels, bestehend aus a) ein den dopaminagonistischen Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) und b) eine oder mehrere weitere L-DOPA und gegebenenfalls einen Decarboxylasehemmer enthaltende und zur oralen Gabe
15. hergerichtete Zubereitungen, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen, wobei das TTS abends vor dem Zu-Bett-Gehen erneuert wird.
Im Einzelnen deckt die dopaminerge Behandlung 20 Erkrankungen aus der Gruppe "Parkinsonismus und insbesondere Morbus Parkinson" ab.
Im Fall einer Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sind möglichst hohe Dosen wünschenswert, die bisher oral
25 fraktioniert über den Tag verteilt oder in Form eines Agonisten mit sehr langer Halbwertzeit gegeben werden müssen. Dies beinhaltet im erstgenannten Fall das Problem der pulsatilen Stimulation in sich und im letztgenannten Fall das Potential einer Akkumulation des Wirkstoffs und
30 daraus resultierendem Wirkverlust (Desensitization der
Rezeptoren) und/oder Überstimulation nach Langzeittherapie mit dem klinischen Bild der Psychose. Ein transdermales therapeutisches System verbessert hier zusätzlich die Compliance, die für die Kombinationstherapien dieser Krankheit und ihren meist älteren Patienten von sehr erheblicher Bedeutung ist. Eine bessere Steuerbarkeit sowie die Nacht-Applikation des Pflasters (Night-Patch at bed-time, bei ca. 22.00 Uhr) bieten darüber hinaus eine bisher nicht erreichte Breite des therapeutischen Fensters in der Therapie des Parkinson.
Die bisher nicht erreichten Vorteile einer Applikation /Erneuerung des einen dopaminagonistischen Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit enthaltenden Pflasters zur Schlafengehnszeit sind:
• Kontinuierliche Stimulation mit geringer Gefahr der Desensitization und damit der Notwendigkeit zur
Dosiserhöhung zur Erreichung des gewünschten therapeutischen Effektes
• Reduktion der nächtlichen Bewegungslosigkeit (Akinese) des Patienten (Umdrehen im Schlaf) und damit Erhöhung der Schlafqualität
• Reduktion der morgendlichen Akinese und damit Erhöhung der Lebensqualität (Selbstversorgung) von Patienten
Prevention von Psychosen durch Dauerstimulation und Ermöglichung von Sofortmaßnahem durch Entfernung des Pflasters im Fall von Psychosen
Reduktion von Dyskinesien in der Kombinations- behandlung z.B. mit L-Dopa. Der dopaminagonistische Wirkstoff kann in Form der freien Base oder in Form des physiologisch verträglichen Salzes vorliegen. Als Salze geeignet sind beispielsweise Sulfate, Phosphate, Maleate, Citrate und Succinate sowie insbesondere Hydrogenmaleat .
Der dopaminagonistische Wirkstoff ist vorzugsweise ein Ergolinderivat der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz mit einer Säure
C2H5)2
Formel I
worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, worin Rl ein H-Atom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom ist, und worin R2 Cl-4-Alkyl, insbesondere Methyl ist.
Als Ergolinderivate kommen insbesondere in Frage: Lisurid, Bromlisurid (3- (2-Brom-9, 10-didehydro-6- methyl-8α-ergolinyl) -1, 1-diethylharnstoff) , Tergurid (3- (6-methyl-8α-ergolinyl) -1, 1-diethyl-harnstoff) und Protergurid (3- (6-propyl-8α-ergo-linyl) -1, 1- diethylharnstoff) . Bevorzugt ist allerdings das Ergolin-Derivat Lisurid (3- (9, 10-didehydro-6-methyl- 8 -ergolinyl) -1, 1-diethyl-harnstoff) oder dessen physiologisch verträgliches Salz mit einer Säure. Die Herstellung von Lisurid und den weiteren erfindungsgemäß geeigneten Ergolinen wird beispielsweise in US 3,953,454, EP 056 358 und US 4,379,790 beschrieben.
Innovativ ist beispielsweise bei der Applikation / Erneuerung des Lisurid-enthaltenden Nacht-Pflasters zur Schlafengehenszeit, daß überraschenderweise gefunden wurde, daß der relativ langsame Anstieg des Flux bis auf konstante Werte (wobei die
Gesamtwirkstoffdosis durch die Pflastergröße definiert wird) auf der einen Seite sowie auf der anderen Seite die kurze Halbwertzeit von Lisurid im Plasma bei Pflasterwechsel (t% = 1 bis 2 Stunden) zu einer Unterschreitung der therapeutischen Schwelle für die Dauer von 1 bis 3 Stunden (Lag-time) während der Nacht führt. Die klinischen Vorteile einer solchen Lag-time sind die erstmalige Berücksichtigung der potentiellen Desensitization (Wirkungsverlust) durch Dauerstimulation der Rezeptoren. Die Rezeptoren regulieren in dieser Zeit wieder herunter und sind danach wieder empfindlich genug für eine erneute Stimulation mit dem nächsten Lisurid Nacht-Pflaster. Während der Nacht (hier nach Mitternacht) ist diese vorrübergehende Unterschreitung der therapeutischen
Schwelle klinisch zu rechtfertigen. Tagsüber würde sie zu nicht vertretbaren Einschränkungen der Beweglichkeit des Patienten für 2 bis 3 Stunden führen (Fig. 1) . Im Gegensatz dazu führen Dopaminagonisten mit einer längeren Halbwertszeit (bis zu 21 Stunden terminale Halbwertszeit) zu Akkumulation und damit zu einem Wirkverlust an den Rezeptoren. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung besteht darin, daß durch die gute Wasserlöslichkeit von Lisurid oder dessen Salz ein konstanter Flux durch die Haut erfolgt.
Im Falle der Ergolin-Derivate der Formel I trägt zusätzlich auch deren dopaminpartialagonistische bzw. partialantagonistische Wirkung dazu bei, das Entstehen von Psychosen weiter zu verhindern bzw. vorhandene Psychosen und ähnliche Probleme zu bessern.
Bei Bedarf, wie z.B. im Falle eher fortgeschrittener Erkrankungen, wird die Behandlung durch Gaben von oralen Zubereitungen von L-DOPA, gegebenenfalls in Kombination mit Decarboxylasehemmern wie Benserazid oder Carbidopa supplementiert .Mittels der oralen Gabe und ihrer bedarfsgerechten rasch einsetzenden zusätzlichen Wirkung werden beispielsweise motorische Blockaden und Akinesie behoben, wann immer notwendig.
Im Einzelnen ist es bevorzugt, wenn das TTS eine Arzneimittelschicht aufweist, welche zumindest eine einen Wirkstoff enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable
Diffusionsbarriere sowie als Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit ein Ergolin-Derivat gemäß Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz mit einer Säure enthält, wobei das Ergolin-Derivat eine Halbwertszeit von 0,5 bis 4 Stunden, insbesondere von 1 bis 2 Stunden, hat und eine Unterschreitung der therapeutischen Schwelle für die Dauer von 1 bis 4 Stunden, insbesondere 1 bis 3 Stunden, erreicht wird. Die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere kann ausgewählt sein mit der Maßgabe, daß der transdermale Fluß F durch Humanhaut, gemessen gemäß Beispiel 1, im Bereich von 0,1 bis 5,0 μg/cm /h liegt. Vorzugsweise werden F und wirksame Fläche so ausgewählt, daß sich therapeutische Plasmaspiegel von 0,1 bis 2 ng/ml einstellen.
Das Ergolin-Derivat ist vorzugsweise Lisurid-Base. Auf der hautabgewandten Seite der Matrix und/oder des Wirkstoffreservoirs kann eine Deckschicht angeordnet sein.
Die zur oralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Tablettenform enthält vorzugsweise 25 bis 1000 μg L- DOPA(je Tablette) .
Die Menge der einzelnen Wirkstoffe pro Tag bezogen auf die Neutralverbindung in einer oralen Gabe beträgt von L-DOPA 50 bis 700 mg/Tag, von Benserazid 12,5 bis 200 mg/Tag und von Carbidopa 25 bis 175 mg/Tag.
Das TTS kann im Detail wie folgt ausgebildet sein. Auf der hautabgewandten Seite der Matrix und/oder des Wirkstoffreservoirs kann eine Deckschicht angeordnet sein. Diese kann beispielsweise mit Folien aus Polyethylen oder Polyester gebildet sein. Die Dicke beträgt typischerweise 10 bis 100 μm. Es ist möglich zur Erzielung eines ausreichenden Lichtschutzes, die Deckschicht zu pigmentieren, zu lackieren und/oder zu metallisieren. Als Metallisierung ist das Aufbringen einer sehr dünnen Schicht (typischerweise weniger als 1 μm, meist im 10-100 nm Bereich) eines Metalls, beispielsweise Aluminium, auf die Deckschicht bezeichnet. Pigmente können alle im Rahmen der Überzugsmittel gebräuchlichen Pigmente, auch Effektpigmente, sein, sofern sie physiologisch unbedenklich sind. Auf der Applikationsseite kann ein abziehbarer Liner vorgesehen sein, beispielsweise eine silikonisierte oder fluorpolymerbeschichtete polymere Schutzfolie.
Die Matrix und/oder Diffusionsbarriere kann einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Polyacrylat, Polyurethan, Celluloseether, Silikon, PolyvinylVerbindungen, Polyisobutylenverbindungen,
Silikat und Mischungen dieser Stoffe sowie Copolymere dieser Polymerverbindungen", vorzugsweise Polyacrylat, als Hauptmatrixkomponente aufweisen. Eine Hauptmatrixkomponente bildet zumindest 50 Gew.-%, beispielsweise zumindest 80-90 Gew.-% der Matrix (der Begriff der Matrix bezieht sich dabei auf die fertige Schicht, i.e. Hauptmatrixkomponente (n) mit Hilfsstoff (en) und Wirkstoff (en) ) . Eine Einstellung des gewünschten Flux erfolgt einerseits durch Auswahl des Stoffes in Abhängigkeit des
Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes darin und andererseits und ggf. in Abstimmung hiermit durch Wahl der Schichtdicke der Matrix in Richtung orthogonal zur Hautoberfläche. Der Dickenbereich einer Matrix liegt typischerweise im Bereich von 10 μm bis 500 μm.
Ein besonders bevorzugter Polyacrylatkleber als Hauptmatrixkomponente ist käuflich unter der
Bezeichnung GELVA® multipolymer solution 7881, erhältlich von der Firma Monsanto Deutschland GmbH,
Düsseldorf. Dabei wird ausdrücklich Bezug genommen auf das unter dieser Bezeichnung vertriebe Produkt gemäß Datenblatt in der Fassung vom 23.04.1996. Ebenfalls gut verwendbar ist Eudragit® E100, erhältlich von der Firma Röh , Deutschland.
Mit den vorstehenden Polyacrylatklebern wird eine besonders vorteilhafte nichttriviale
Eigenschaftskombination erhalten, nämlich optimaler Flux, gute Haftfähigkeit, gute Hautverträglichkeit und gute Haltbarkeit.
Die Diffusionsbarriere kann alternativ ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Celluloseester, Celluloseether, Silikon, Polyolefin und Mischungen sowie Copolymere dieser Stoffe" als Hauptbarrierenkomponente aufweisen. Zum Begriff der Hauptbarrierenkomponente gilt das Vorstehende zur
Hauptmatrixkomponente analog. Die Diffusionsbarriere kann als Folie mit einer Dicke von 10 μm bis 300 μm ausgebildet sein, wobei die Dicke der Schicht (in Verbindung mit dem Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes in dem Polymer) nach Maßgabe des gewünschten Flux eingestellt wird.
In der Matrix und/oder dem Wirkstoffreservoir und/oder der Diffusionbarriere können für TTS übliche Hilfsstoffe enthalten sein. Bevorzugterweise wird als Hilfsstoff ein penetrationsverstärkendes Mittel eingesetzt, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "C1-C8 aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18-Fettalkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18 Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffmischungen, Fettsäureester aus C3-19- Fettsäuren und Cl-6-Alkylmonoolen, Dicarbonsäuredieester aus C4-8-Dicarbonsäuren und Cl- 6-Alkyl- monoolen, und Mischungen dieser Stoffe. Penetrationsverstärkende Mittel verbessern den Flux des Wirkstoffes durch die Haut, auf welche das TTS aufgebracht ist. Beispiele aus den vorgenannten
Stoffen sind: 1, 2-Propandiol, Menthol, Dexpanthenol, Benzylalkohol, Laurylalkohol, Isocetylalkohol, Cetylalkohol , Mineralöl, Laurinsäure, Isopalmitinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure; Methylester, Ethylester, 2-Hydroxyethylester, Glycerolester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec. -Butylester oder Isobutylester der Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure. Bevorzugt ist der Einsatz von Dimethylisosorbid, Isopropylmyristat und
Laurylalkohol, höchstbevorzugt von Laurylalkohol. Als weitere Hilfsstoffe kommen beispielsweise Kristallisationsinhibitoren in Frage. Als Kristallisationsinhibitoren sind hochdisperses Siliziumdioxid oder makromolekulare Stoffe wie
Plyvinylpyrrolidone, polyvinylalkohole, Dextrine, Sterine, Gallensäuren und insbesondere Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere geeignet wie Kollidon® VA 64.
Es versteht sich, daß jedenfalls das
Penetrationsverstärkende Mittel ebenfalls ausreichend durch die Matrix bzw. die Diffusionsbarriere diffundieren muß. Im Falle des Einsatzes einer Matrix sowie des Hilfsstoffes Laurylalkohol bildet der Laurylalkohol vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, höchstvorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, der Matrix. Die Hilfsstoffe können grundsätzlich 0 bis 50 Gew.-% der Matrix bilden. Der Wirkstoff kann 0,5 bis 20 Gew.- %, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, der Matrix bilden. Die Summe der Anteile an Matrixhauptkomponente, Hilfsstoffen und Wirkstoffen bildet dabei stets 100 Gew.-%.
Die Dosis des Wirkstoffes in einem das TTS tragenden menschlichen Körper hängt neben den vorstehenden diffusionsbezogenen Eigenschaften des TTS auch von dessen wirksamer Fläche mit der Haut ab. Wirksame Fläche meint hierbei die Fläche, mit welcher die Matrix oder die Diffusionsbarriere an der Haut anzuliegen kommt. Vorzugsweise erfolgt die Variation nach Maßgabe der gewünschten Dosis in einem Bereich von 1 bis 100 cm2. Im Rahmen der Erfindung lassen sich dabei, bei abgestimmten Flux für eine vorgegebene Indikation, leicht patientenindividuelle Dosisvariationen von einem Arzt einrichten, nämlich durch Wahl einer geeigneten Größe. Somit kann die Behandlung beispielsweise auf unterschiedliche Körpergewichte, Altersgruppen etc. unschwer abgestellt werden. Insbesondere ist es möglich, ein TTS, welches eine (eher große) Standardfläche aufweist, mit Unterteilungsmarkierungen für Teildosen auszustatten, so daß ein Anwender lediglich einen einer bestimmten Dosis entsprechenden Teilabschnitt abtrennen und anwenden kann. Entsprechende Aufdrucke lassen sich unschwer auf der Deckschicht anbringen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von nicht limitierenden Beispielen näher erläutert. Beispiel 1 : Flux Messung
Zur Flux-Messung wird eine FRANZ Durchfluß Diffusionszelle verwendet. Die Messfläche beträgt 2 cm2. Als Hautprobe werden 4 cm2 ventrale und dorsale Haut einer männlichen haarlosen Maus (MFl hr/hr Ola/Hsd, erhältlich von Harlan Olac, UK) verwendet, wobei subkutanes Fettgewebe sorgfältig entfernt wird. Auf die eingesetzte Haut ist ein 2 cm2 TTS appliziert. Gegenüberliegend ist das Akzeptormedium angeordnet. Es ist verdünntes HHBSS (Hepes Hanks Balanced Salt Solution) enthaltend 5,96 g/1 Hepes, 0,35 g/1 NaHC03 und 0,1 ml/1 lOx HBSS (erhältlich von Gibco, Eggenstein, DE). Weiterhin sind 1000 I.E. /ml Penicillin (Benzylpenicillin Kaliumsalt, erhältlich von Fluka, Neu-Ulm, DE) .
Die Messung erfolgt im einzelnen wie folgt. Das zu messende TTS wird zunächst auf die Haut appliziert. Sofort danach wird die Haut in die Diffusionszelle montiert. Das Akzeptor Medium wird in Intervallen von 2h zwischen t=0 und t=6 h und von 8 h zwischen t=6 h und t=54h beprobt . Pro Stunde werden 1ml Akzeptormedium durch die Diffusionszelle mittels einer peristaltischen Pumpe gepumpt. Die Temperatur des Akzeptormediums wird mittels eines zirkulierenden Wasserbades kontrolliert und hält die Oberfläche der Haut auf einer Temperatur von 31 °C mit 1 °C Genauigkeit.
Die Wirkstoffkonzentration in dem Akzeptormedium wird gemäß folgender Details mittels eines Radioimmunoassays bestimmt. Kalibrierungskurven: Diese werden unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Methanollösungen von nicht radioaktivem Lisuridhydrogenmaleatsalz, enthaltend je 1 mg/ml, konstruiert. Diese Lösungen werden unterschiedlich mit BSA-Puffer (0,041 M Na2HPθ2*2H2θ,
0,026 M KH2PO4, 0,154 M NaCl, 0,015 M NaN3 , 0,1% (w/v) BSA, pH 7, supplementiert mit 0,05% (w/v) Ascorbinsäure) verdünnt, um Lisurid free base Konzentrationen im Bereich von 1000 - 3,9 pg/0,lml zu erhalten. Zusätzlich wird eine wirkstoffreie Probe (Opg) eingesetzt. Die Kalibrierungsproben werden dreifach analysiert. Die Lisurid Konzentrationen werden mittels der pharmacokinetic RIO PC Software, 2.5, berechnet (andere übliche Software ist ebenfalls einsetzbar) .
Probenpräparation: Vor der Analyse wird das Akzeptormedium mit BSA-Puffer verdünnt zwecks Einstellung von Konzentrationen im auswertbaren
Bereich der Kalibrierungskurve. 100 μl verdünnte Probe werden direkt der radioimmunologischen Analyse unterzogen.
Antiserum: Das Antiserum (Kaninchen) ist erhältlich durch Immunisierung mit dem Immunogen Lisurid-1-
succinyl-BSA. Die Verdünnung des Antiserums im Assay ist 1:12500.
Tracer: 3H-Lisuridhydrogenmaleat mit einer spezifischen Aktivität von 4,3 GBq/mg wird verwendet. Inkubation: zu 0,7 ml BSA-Puffer werden 0,1 ml BSA- Puffer mit Wirkstoff, 0,1 ml Tracerlösung (ca. 5000 cpm/0,1 ml BSA-Puffer) und 0,1 ml verdünntes Antiserum (1:12500) gegeben und es wird für 18 h bei 4°C inkubiert .
Separierung: antikörpergebundenes Lisurid wird von freiem durch Zugabe von 0,2 ml Holzkohlesuspension (1,25% (w/v) und 0,125% (w/v) Dextran in BSA-Puffer) und Inkubation für 30 min. bei 0 °C getrennt. Die
Holzkohle wird durch Zentrifugation bei 3000 g für 15 min. sedimentiert . Der Überstand (enthaltend antikörpergebundenen Wirkstoff) wird dekantiert und der radiometrischen Analyse zugeführt.
Radiometrische Analyse: Zum Überstand werden 4ml des Szintillations Cocktails Atomlight (NEN) gegeben. Die Zählung erfolgt mit einem WALLAC 1409 oder 1410 ß- Szintillationszähler ohne quench control.
Auswertung: Der perkutane Haut Flux wird wie folgt berechnet :
F = (C * R) / (A * T) ,
wobei F den percutanen Flux [ng/cm2/h] , C die Wirkstoffkonzentration im Akzeptormedium [ng/ml] , RdenAkzeptormediumsfluß [lml/h] , A die Messfläche [2cm2] und T das Beprobungszeitintervall [h] sind.
Maximaler transdermaler Wirkstoffflux wird direkt von den Daten genommen. Mittlere perkutane Fluxwerte werden während Tag 1 und Tag 2 des Experiments bestimmt, basierend auf der kumulativ absorbierten Dosis in dem Zeitintervall t=0-22 und t=22-54.
Beispiel 2: Herstellung eines TTS A
15 mg Kollidon VA 64 (Kristallisationsinhibitor) werden in 15 mg Isopropanol gelöst. Dann werden 5 mg Lisurid eingestreut. 80mg Polyacrylatkleber (Gelva 7881) werden in einem Becherglas vorgelegt und die vorstehende Suspension, unter Nachspülen mit 30 mg Isopropanol, hinzugegeben. Nach gründlicher Durchmischung wird das erhaltene kristallfreie Wetmix mit 500 μm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird bei 60 °C für 20 min. getrocknet und schließlich eine Deckschicht auflaminiert .
Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,43, einen Tag 2 Wert von 0,44 und einen maximalen F von 0,85 (jeweils in μg/cm2/h) .
Beispiel 3 : Herstellung eines TTS B
12,5 mg Dimethylisosorbid werden mit 2 mg Lisurid in 15 mg Isopropanol suspendiert. 80 mg Polyacrylatkleber (Gelva 7881) werden in einem Becherglas vorgelegt und die vorstehende Suspension, unter Nachspülen mit 30 mg Isopropanol, hinzugegeben. Nach gründlicher Durchmischung wird das erhaltene kristallfreie Wetmix mit 500 μm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird bei 60 °C für 20 min. getrocknet und schließlich eine Deckschicht auflaminiert. Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,23, einen Tag 2 Wert von 0,28 und einen maximalen F von 0,50 (jeweils in μg/cm2/h) .
Beispiel 4: Herstellung eines TTS C
27.2 mg Kollidon VA 64 (Kristallisationsinhibitor) und
16.3 mg Laurylalkohol werden bei 60 °C gelöst. Dann werden 2 mg Lisurid in dieser Lösung bei 60 °C gelöst. 39,38 mg Eudragit ElOO, 13,41 mg Citroflex 4A und 1,71 mg Bernsteinsäure werden bei 150-200 °C geschmolzen. Nach Abkühlung auf 80 °C wird die Lisuridlösung unter Rühren hinzugegeben. Bei 80 °C wird mit 500 μm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird auf 20 °C abgekühlt und schließlich ggf. eine Deckschicht auflaminiert .
Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,90, einen Tag 2 Wert von 1,76 und einen maximalen F von 2,53 (jeweils in μg/cm2/h) .

Claims

Patentansprüche :
1. Verwendung eines dopaminagonistischen Wirkstoffes mit kurzer Halbwertszeit in Form eines aus zumindest einer räumlich diskreten Zusammensetzung bestehenden Mittels, von denen eine ein den dopaminagonistischen Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen, wobei das TTS abends vor dem Zu-Bett-Gehen erneuert wird.
2. Verwendung eines dopaminagonistischen Wirkstoffes mit kurzer Halbwertszeit in Form eines aus mindestens zwei räumlich getrennten Zusammensetzungen bestehenden Mittels, bestehend aus a) einem den dopaminagonistischen Wirkstoff enthaltenden transdermalen therapeutischen System (TTS) und b) einer weiteren L-DOPA enthaltenden und zur oralen Gabe hergerichteten Zubereitung, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen, wobei das TTS abends vor dem Zu-Bett- Gehen erneuert wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die dopaminerg behandelbare Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus "Parkinso 'sehe Erkrankung oder Parkinsonismus" ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der dopaminagonistische Wirkstoff des transdermalen therapeutischen Systems ein Ergolinderivat der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz ist,
H' V5)2
(I)
worin eine Einfachbindung oder eine
Doppelbindung ist, worin Rl ein H-Atom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom ist, und worin R2 Cl-4-Alkyl ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der dopaminagonistische Wirkstoff Lisurid-Base oder deren physiologisch verträgliches Salz ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der dopaminagonistische Wirkstoff eine Halbwertszeit von 0,5 bis 4 Stunden, insbesondere von 1 bis 2 Stunden hat.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das TTS eine Arzneimittelschicht aufweist, welche zumindest eine einen Wirkstoff enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable Diffusionsbarriere enthält.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere ausgewählt ist mit der Maßgabe, daß der transdermale Fluß F durch Humanhaut im Bereich von 0,1 bis 5,0 μg/cmJ /h liegt.
9. Verwendung nach Anspruch 7 , wobei bei Pflasterwechsel eine Unterschreitung der therapeutischen Schwelle für die Dauer von 1 bis 4 Stunden erfolgt.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 , wobei die Matrix und/oder Diffusionsbarriere einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Polyacrylat, Polyurethan, Celluloseether, Silikon, PolyvinylVerbindungen,
Polyisobutylenverbindungen, Silikat und Mischungen dieser Stoffe sowie Copolymere dieser Polymerverbindungen", vorzugsweise Polyacrylat, als Hauptmatrixkomponente aufweist.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Diffusionsbarriere ein synthetisches Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Celluloseester, Celluloseether, Silikon, Polyolefin und Mischungen sowie Copolymere dieser Stoffe" als Hauptbarrierenkomponente aufweist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei die Matrix und/oder das Wirkstoffreservoir und/oder die Diffusionsbarriere ein Penetrationsverstärkendes Mittel enthält, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "C1-C8 aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18-Fettalkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18 Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe und
Kohlenwasserstoffmischungen, Fettsäureester aus C3-19-Fettsäuren und Cl-6-Alkylmonoolen, Dicarbonsäuredieester aus C4-8-Dicarbonsäuren und Cl-6-Alkylmonoolen, und Mischungen dieser Stoffe.
13. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die zur oralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Kombination mit einer weiteren oral applizierbaren Zubereitung enthaltend einen Decarboxylasehemmer erfolgt.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Decarboxylasehemmer Benserazid oder Carbidopa ist.
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