EP1324987A1

EP1324987A1 - Indazole mit thyroid-hormon-ähnlicher wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: EP1324987A1
Application number: EP01978337A
Authority: EP
Inventors: Michael Woltering; Helmut Haning; Gunter Schmidt; Josef Pernerstorfer; Hilmar Bischoff; Axel Kretschmer; Verena Vöhringer; Christiane Faeste
Original assignee: Bayer AG; Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2003-07-09
Also published as: DE10046029A1; WO2002022586A1; US20020193610A1; CA2422353A1; US6608049B2; AU2002210484A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Indazolderivate der Formel (I), in welcher Z für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht, und worin R1-R7 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Thyroid-Hormon-ähnlicher Wirkung, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

INDAZOLE MIT THYROID-HORMON-ÄHNLICHER WIRKUNG, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Die Erfindung betrifft neue Indazolderivate, Nerfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

In der EP-A-580 550 werden Oxamsäurederivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als phamiakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be¬

10 schrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen, die sich in ihrer chemischen Struktur eindeutig von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.

Indazole, die in 5-Position über ein Brückenglied mit einem substituierten Phenylring 15 verbunden sind, sind bekannt (JP-A-08022109, JP-A-59098060). Für diese 5- substituierten Indazole sind keine Thyroid-Hormon-artigen Eigenschaften beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, 0 insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

5 in welcher

Z für O, S, CH₂, CHF oder CF₂ steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Ci-Cg)- Alkyl, CF₃, CHF₂, CH₂F, Vinyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho- Stellung zur Brückenbindung steht,

R³ für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel

A-(CH₂)_n-(CO)_m-R8, worin

A für CH₂, O, S, CO oder für NR⁹ steht, worin R⁹ Wasserstoff, (C_rC₆)- Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH₂)_n- (CO)_m-O-(C_rC₄)-Alkyl steht,

n für die Zahl 0 bis 3 steht,

m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,

RS für Wasserstoff, Hydroxy, OR*°, NR^πR¹², (C_rC₈)- Alkyl, (C₃-C₈)-

Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der

Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF₃, (Ci-Cg)- Alkyl, (C_rC₆)-Alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R¹⁴, -CO-NR¹⁵R¹⁶, -NHCOR¹⁷oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², Rl3, Rl4_s R15_? R16 _m R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₆)-Alkyl- (Ci-

C₆)-Alkoxy oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenen- falls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C - C₄)-Alkoxy, -CO-O(C_rC₄)-Alkyl, -NH-CO-O(C_rC₄)- Alkyl, -O-CO- (Cι-C₄)- Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C )- Alkyl, oder den Rest der Formel NR¹⁸R¹⁹ stehen, wobei R¹⁸ und R¹⁹ die für R¹⁰ angegebene Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R⁶ für Halogen steht oder die für R^s angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht, worin

R²⁰ und R²¹ gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cj-Cg)- Alkyl, (C_rC₆)-Alkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

R²² die Bedeutung von R⁸ hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R⁷ für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,

und deren Salze, vorzugsweise die Verbindungen, die im Phenyl-Teil mono- und di-ortho-substituiert sind und einen Substituenten in 3-Position im Indazolring besitzen, eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.

Als Heterocyclen in der Definition von R⁸ bzw. von R⁶ seien vorzugsweise genannt:

Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom ver- knüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl,

Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl. Piperidin-1-yl, Piperi- din-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpho- lin-l-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol- 2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl.

Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thiophenyl.

Derivatisierte Carboxylreste in der Definition des Substituenten R³ bedeuten vorzugsweise Gruppen, die im Sinne eines Prodrug zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden können, wie beispielsweise Halogenide, Anhydride, Ester oder Amide.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten

Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 zu Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl undNaphthyl. Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n- Pentoxy und n-Hexoxy.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) erhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen

Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder

Naphthalindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamm, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanola in, Dicyclohexylarnin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylarnin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,

Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

Z für O, CH₂ oder CF₂ steht,

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,

(C_rC₄)-Alkyl, CF₃, CHF₂, CH₂F, Vinyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen, für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel

A-(CH₂)_n-(CO)_m-R⁸, die vorzugsweise in para-Position zur Brückenbindung steht,

woπn

A für CH₂, O oder flir NR⁹ steht, worin R⁹ Wasserstoff, (C_rC₄)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH₂)_n- (CO)_m-O-(C_rC₄)-Alkyl steht,

n für die Zahl 0 oder 1 steht,

m für die Zahl 1 oder 2 steht,

R⁸ für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR R¹², (C_rC₈)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF₃, (C_rC₄)- Alkyl, (C_rC₄)- Alkoxy, (C_rC₄)-

Alkoxyphenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -O-CO-R¹³, -CO-O-R¹⁴, -CO- NR¹⁵R¹⁶ , -NHCOR¹⁷oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Ci-C^-Alkyl oder (C₃-C )- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(C_rC₄)-Alkyl, -NH-CO- OCC^C^-Alk l, -O-CO-(C_rC₄)-Alkyl, Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (Cι-C₄)- Alkoxy substituiert sind,

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils flir Wasserstoff, Halogen oder (C_rC₄)-Alkyl stehen,

R⁶ für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R⁸ angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht, in welchem

R²⁰ und R²¹ gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder ver- schieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C_j-C₄)- Alkyl,

(C_rC₄ Alkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

R²² die Bedeutung von R⁸ hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R⁷ für Wasserstoff steht,

und deren Salze.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in wel- eher

Z flir CH₂ oder insbesondere für Sauerstoff steht,

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF₃, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen, R³ für die Gruppe -O-(CH₂)_n-CO-R⁸ oder vorzugsweise für die Gruppe NR⁹- (CH₂)_n-(CO)_m-R⁸, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei

R⁹ -CH₂-CO-O-(C_rC₄)-Alkyl, substituiertes (C₂-C₄)- Alkyl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl, -CO-CO-O-(C₁-C )-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff, bedeutet,

m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht,

n flir die Zahl 1 oder 0 steht,

R⁸ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH₂-O-

Benzyl, OR¹⁰ oder NR^{1 !}R¹² steht,

wobei R¹⁰ flir Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlen- sotffatomen steht, wobei R^{1 ]} und R¹² gleich oder verschieden ist und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, n- Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(Cι-C )- Alkyl, -NH-CO-O(C_rC₄)-Alkyl, Imidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,

R⁴ und R⁵ für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff, stehen, für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR^πR¹², Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl, (C₃-C6)-Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen

Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF₃, (Cj-C₄)- Alkyl, (C_j-C₄)-Alkoxy, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, O-CO-R¹³, -CO-O-R¹⁴, -CO-NR¹⁵R¹⁶ oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C₄)-Alkyl oder (C₃-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C_j-C )- Alkoxy substituiert sind,

oder für den Rest

steht, in welchem

R²⁰ und R²¹ gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und f r Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C )- Alkyl, (C_rC₄)-Aιkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

R²² für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR^R¹², (C_rC₄)- Alkyl, (C₃-C₆)-

Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF₃, (C_rC₄)- Alkyl, (C_rC₄)- Alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, O-CO-R¹³, -CO-O-Rl⁴, -CO-NR¹⁵R¹⁶ oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj- C₄)-Alkyl oder (C₃-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C₄)- Alkoxy substituiert sind,

R⁷ für Wasserstoff steht,

und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R³ für die Gruppe -NH-CO-CO-R⁸ oder -O-CH₂-CO-R⁸ steht und R⁸ für eine Gruppe steht, die im Sinne eines Prodrugs zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden kann. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R⁴, R⁵ und R⁷ flir Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ und R² beide in ortho-Position zu Z angeordnet sind und für Brom, Trifluormethyl, Cyclopropyl und insbesondere Methyl stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, in dem man reaktive Indazol-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)

(II) (III) (IN)

wobei die Substituenten R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben und

R³' die für R³ angegebene Bedeutung hat oder f r ΝO₂ oder NPG steht,

wobei PG für eine Schutzgruppe steht,

X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Substituenten reagiert und vice versa,

Z' die flir Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IN), oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd- und/oder Cu- Verbindungen genannt.

Beispielhaft für die reaktiven Gruppen X bzw. Y seien genannt: Halogen, Hydroxy,

CH₂Br, Mercapto, CHO, Li, MgHal, Sn- oder Borderivate. Die erfindungsgemäß einsetzbaren Indazole der allgemeinen Formel (IT) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. Ainsworth et al., J. Amer. Chem. Soc, 80, 1958, 965; Ainsworth et al., J. Amer. Chem. Soc, 79, 1957, 5245; Piozzi, F. et al., Gazz. Chim. Ital., 93, 1963, 3-14; Simon, U. et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 697, 1966, 17-41).

Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. EP 580 550 A).

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (II) mit (III) verläuft im Allgemeinen bei

Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis 200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 150°C in Gegenwart von inerten Lösunngsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydofuran (THF), Diethylether etc.

Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (II) und (III) auch Zwischenprodukte der Formeln (IV) oder (IV) entstehen, in denen z.B. der

Substituent R³ flir eine Nitrogruppe steht oder Z für eine CHOH-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen zu den entsprechenden Amino- gruppen bzw. Methylengrupen nach üblichen Methoden reduziert und anschließend nach üblichen Methoden mit Carbonsäuren oder Carbonsäure-Dervaten wie Estern, Anhydriden oder Halogeniden zu Amidverbindungen in der Formel (I) weiter umgesetzt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Verfahrensvariante (A)

(IV) (i)

Verfahrensvariante (B)

Je nach Bedeutung der Substituenten R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren. Die bei der Umsetzung von (II) und (III) auftretenden Vorstufen bzw. Zwischenprodukte der Formel (IV) die im vorstehenden Formelschema mit (IV) und (IV") gekennzeichnet sind, sind neu. Gegenstand dieserAnmeldung sind daher auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,

Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht, und

R³' die für R³ angegebene Bedeutung hat oder für ΝO₂ oder NPG steht, wobei PG für eine Schutzgruppe steht.

Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-, Zwischen- und/oder Endprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino- oder Hydroxy- gruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungenreifung.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der

Alzheimer'schen Krankheit.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.

Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den im folgenden beschriebenen T 3 -Promoter Assay-Zelltest prüfen:

Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle durchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.

Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal

Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % Cθ2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und

Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die

EC50- erte jeder Verbindung werden berechnet. Repräsentative Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben:

Tabelle 1

Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:

Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen: Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die

Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut- proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch

Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Übe rüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluß werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-

Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden.

In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere flir diesen Test Verwendung finden.

Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997);

Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].

Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsub- stanzen für 5 bis 7 Tage überprüft werden.

Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter

Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des

"HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544- 550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:

HCN2-Assay:

Die Quantifizierung der mRNA des "hypeφolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben

(SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA- Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'- GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-

TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die

Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.

Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.

Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3. Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kap- sein, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überfuhrt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat). Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,

Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Aldose-Redulrtase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin und PPAR-Agonisten verabreicht werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.

Ausgangsverbin ungen

Beispiel I

5-Benzyloxy-2-nitrobenzaldehyd

Zu einer Lösung von 10,0 g (58,64 mmol) 4-Hydroxy-2-nitiObenzaldehyd in 70 ml DMF werden 8,51 g (61,57 mmol) Kahumcarbonat gegeben. Die Lösung wird kurz nachgerührt, dann werden 10,53 g (61,57 mmol) Benzylbromid zugegeben und das

Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird vom entstandenen Feststoff abfiltriert, dem Filtrat werden 250 ml Wasser zugesetzt und die wässrige Phase wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 15,0 g (99 %) des 4-Benzyloxy-2-nitrobenz- aldehyds als gelben Feststoff.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 5.33, s, 2H; 7.33 - 7.52, m, 7H; 8.20, d, 1H; 10.29, s, 1H.

Beispiel II

1 -[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-methyl-2-propen- 1 -ol

Zu einer Lösung von 3,0 g (11,66 mmol) 5-Benzyloxy-2-nitrobenzaldehyd in 50 ml THF werden bei -78°C 35,9 ml (16,33 mmol) einer 0,5 M Isopropenylmagnesium- bromid-Lösung in THF langsam zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 h bei -78°C gerührt, dann mit 40 ml Wasser versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 10 ml 1 N Salzsäure versetzt, die wässrige Phase wird 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel (CH₂C1₂) ergibt 1,7 g (48,7 %) des l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-methyl-2-propen-l-ols als gelbes

Öl.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.62, s, 3H; 4.66, m, 1H; 4.78, m, 1H; 5.74, s, 2H; 5.68, d, 1H; 5.85, d, 1H; 7.12, dd, 1H; 7.30 - 7.51, m, 6H; 8.00, d, 1H.

Beispiel III

l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l-ol

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels II werden 2,88 g (11,20 mmol) 5- Benzyloxy-2-nitrobenzaldehyd in 30 ml THF bei -78°C mit 31,7 ml (15,67 mmol) einer 0,5 M 2-Methyl-propenylmagnesiumbromid-Lsg. in THF zu 1,8 g (51 %) des l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l-ols umgesetzt.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.65, s, 3H; 1.72, s, 3H; 5.10, d, 1H; 5.23, s, 2H; 5.50, d, 1H; 5.87, dd, 1H; 7.08, dd, 1H; 7.32 - 7.50, m, 6H; 7.89, d, 1H.

Beispiel IV

1 -[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-hexin-l -ol

Analog der Vorschrift des Beispiels II werden aus 3,173 g (12,34 mmol) 5-Benzyl- oxy-2-nitrobenzaldehyd in 30 ml THF und einer bei 0°C aus 2,5 g (36,70 mmol) 1- Pentin und 10,6 ml (31,93 mmol) 3 M Ethylmagnesiumbromid-Lsg. in Diethylether gewonnenen 1-Pentinylmagnesiumbromid-Lsg. bei — 78°C 1,82 g (45 %) des l-[5- (Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-hexin-l-ols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.88, t, 3H; 1.40, m, 2H; 2.14, dt, 2H; 5.26, s, 2H; 5.97, dt, 1H; 6.29, d, 1H; 7.14, dd, 1H; 7.32 - 7.52, m, 6H; 8.02, d, 1H.

Beispiel V

E/Z-l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-buten-l-ol

Analog der Vorschrift des Beispiels II werden aus 3,00 g (11,66 mmol) 5-Benzyloxy- 2-nitrobenzaldehyd in 60 ml THF und 37,8 ml (18,66 mmol) einer 0,5 M 1-Propenyl- magnesiumbromid-Lösung in THF bei -78°C 1,95 g (56 %) des l-[5-(Benzyloxy)-2- nitrophenyl]-2-buten-l-ols als E/Z-Gemisch gewonnen.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.70 (1.60), dd, 3H; 5.22, s, 2H; 5.35 (5.53), m, 1H; 5.60, m, 1H; 5.66 (5.65), d, 1H; 5.97 (5.66), dd, 1H; 7.09, dd, 1H; 7.31 - 7.50, m, 6H; 7.92 (7.95), d, 1H.

Beispiel VI

l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-methyl-2-propen-l-on

In einer Lösung von 1,58 g (5,28 mmol) l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-methyl- 2-propen-l-ol in 30 ml Dichlormethan werden 3,67 g (42,23 mmol) Mangandioxid suspendiert. Die Suspension wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch über Kieselgur filtriert, der Rückstand wird mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 1,34 g (85 %) des l-[5-(Benzyloxy)-2-nitτophenyl]-2-methyl- 2-propen-l-ons.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.97, s, 3H; 5.29, s, 2H; 5.39, s, 1H; 5.97, s, 1H; 7.16, d, 1H; 7.30 - 7.50, m, 6H; 8.22, d, 1H.

Beispiel VII

1 -[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l -on

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels VI werden 1,70 g (5,43 mmol) l-[5- (Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l-ol mit 4,25 g (48,83 mmol) Mangandioxid in 30 ml Dichlormethan zu 1,37 g (81 %) des l-[5-(Benzyloxy)-2- nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l-ons umgesetzt.

400 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.94, s, 3H; 2.10, s, 3H; 5.29, s, 2H; 6.32, s, 1H; 7.13, d, 1H; 7.27, dd, 1H; 7.32 - 7.50, m, 5H; 8.12, d, 1H.

Beispiel VIII

1 -[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-hexin- 1 -on

Analog zur Vorschrift des Beispiels VI werden aus 1,77 g (5,44 mmol) l-[5-(Benzyl- oxy)-2-nixrophenyl]-2-hexin-l-ol und 4,26 g (48,96 mmol) Mangandioxid in 30 ml Dichlormethan 1,46 g (83 %) l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-hexin-l-on gewonnen.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, t, 3H; 1.52, sext, 2H; 2.48, t, 2H; 5.30, s, 2H;

7.33 - 7.50, m, 7H; 8.11, d, lH. Beispiel IX

E/Z-l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-buten-l-on

Analog zur Vorschrift des Beispiels VI werden aus 1,94 g (6,50 mmol) E/Z-l-[5- (Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-buten-l-ol und 5,08 g (58,45 mmol) Mangandioxid in 25 ml Dichlormethan 1,31 g (68 %) des E/Z-l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2- buten-1-ons gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.89 (2.00), d, 3H; 5.29, s, 2H; 6.42 (6.42), m, 2H; 7.10 (7.18), d, 1H; 7.30, dd, 1H; 7.35 - 7.51, m, 5H; 8.21 (8.17), d, 1H.

Beispiel X

1 -(2-Amino-5-hydroxyphenyl)-2-methyl- 1 -propanon

In einer Lösung von 1,34 g (4,51 mmol) l-[5-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-methyl- 2-propen-l-on in 50 ml Εthanol werden 0,2 g Palladium/Kohle (10 %) suspendiert. Das Gemisch wird 4,5 h bei 3 bar unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, anschließend wird das Gemisch über Kieselgur abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 5:2 - 1:1) gereinigt. Man erhält 511 mg (63 %) des l-(2-Amino-5-hydroxyphenyl)-2-methyl-l- propanons.

400 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.08, d, 6H; 3.46, sept, 1H; 6.62, d, 1H; 6.64, s, 2H; 6.82, dd, 1H; 7.13, d, 1H; 8.61, s, 1H.

Beispiel XI

l-(2-Amino-5-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-butanon

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels X werden 1,33 g (4,27 mmol) l-[5- (Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-3-methyl-2-buten-l-on mit 0,20 g Palladium/Kohle (10 %) in 50 ml Ethanol unter Wasserstoff in 3 h zu 825 mg (100 %) des l-(2- Amino-5-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-butanons umgesetzt.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, d, 6H; 2.12, sept., 1H; 2.70, d, 2H; 6.60. s, breit, 2H; 6.62, d, 1H; 6.81, dd, 1H; 7.09, d, 1H; 8.60, s, breit, 1H.

Beispiel XII

1 -(2-Amino 5-hydroxyphenyl)- 1 -hexanon

Analog zur Vorschrift des Beispiels X werden aus 1,44 g (4,45 mmol) l-[5-(Benzyl- oxy)-2-nitrophenyl]-2-hexin-l-on mit 0,20 g Palladium/Kohle (10 %) in 50 ml Ethanol unter Wasserstoff nach 3 h 874 mg (95 %) des l-(2-Amino-5-hydroxy- phenyl)-l-hexanons gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.88, t, 3H; 1.30, m, 4H; 1.57, quint, 2H; 2.81, t, 2H; 6.60, d, 1H; 6.63, s, breit, 2H; 6.81, dd, 1H; 7.10, d, 1H; 8.64, s, breit, 1H.

Beispiel XIII

(2-Amino 5-hydroxy)phenyl-butanon

Analog zur Vorschrift des Beispiels X werden aus 1,31 g (4,42 mmol) E/Z-l-[5- (Benzyloxy)-2-nitrophenyl]-2-buten-l-on mit 0,17 g Palladium/Kohle (10 %) in 30 ml Ethanol unter Wasserstoff nach 3 h 770 mg (97 %) des l-(2-Amino-5- hydroxyphenyl)-l-butanons gewonnen.

400 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, t, 3H; 1.59, sext, 2H; 2.81, t, 2H; 6.61, s, breit, 2H; 6.62, d, 1H; 6.81, dd, 1H; 7.10, d, 1H; 8.62, s, breit, 1H. Beispiel XIV

5 -Hydroxy-3 -isopropyl- lH-indazol

Eine Lösung aus 900 mg (5,02 mmol) l-(2-Amino-5-hydroxyphenyl)-2-methyl-l- propanon in 30 ml halbkonz. Salzsäure wird bei -5°C langsam mit einer Lösung von 364 mg (5,27 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser versetzt und nach beendeter Zugabe 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird zu der Reaktionsmischung bei -5°C eine Lösung von 2,266 g (10,04 mmol) Zinn(U)chlorid- dihydrat in 15 ml konz. Salzsäure zugetropft und die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 45 %iger Natronlauge neutralisiert, über Kieselgur abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält

370 mg (36 %) des 5-Hydroxy-3-isopropyl-lH-indazols.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.32, d, 6H; 3.23, sept., 1H; 6.85, dd, 1H; 6.95, d, 1H; 7.26, d, 1H; 8.93, s, breit, 1H; 12.23, s, breit, 1H.

Beispiel XV

5-Hydroxy-3-isobutyl-lH-indazol

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels XIV werden 783 mg (4,05 mmol) 1- (2-Amino-5-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-butanon in 30 ml halbkonz. Salzsäure mit 294 mg (4,25 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser und 914 mg (4,05 mmol) Zinn(II)chloriddihydrat in 15 ml konz. Salzsäure zu 317 mg (41 %) des 5-Hydroxy- 3-isobutyl-lH-indazols umgesetzt.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.91, d, 6H; 2.03, m, 1H; 2.67, d, 2H; 6.85, dd, 1H; 6.88, s, 1H; 7.26, d, 1H; 8.92, s, breit, 1H; 12.30, s, breit, 1H.

Beispiel XVI

5-Hydroxy-3-pentyl- lH-indazol

Analog zur Vorschrift des Beispiels XIN werden aus 943 mg (4,55 mmol) l-(2- Amino-5-hydroxyphenyl)-l-hexanon in 30 ml halbkonz. Salzsäure mit 330 mg (4,78 mmol) Νalriumnitrit in 15 ml Wasser und 1,027 g (4,55 mmol) Zinn(II)- chloriddihydrat in 15 ml konz. Salzsäure 254 mg (27 %) des 5-Hydroxy-3-pentyl- lH-indazols gewonnen.

400 MHz 1H-ΝMR (DMSO): 0.87, t, 3H; 1.32, m, 4H; 1.69, m, 2H; 2.78, t, 2H; 6.85, dd, 1H; 6.89, d, 1H; 7.26, d, 1H; 8.94, s, breit, 1H; 12.27, s, breit, 1H.

Beispiel XVII

5-Hydroxy-3-propyl- lH-indazol

Analog zur Vorschrift des Beispiels XIV werden aus 730 mg (4,07 mmol) l-(2- Amino-5-hydroxyphenyl)-l-butanon in 20 ml halbkonz. Salzsäure mit 295 mg (4,28 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser und 919 mg (4,07 mmol) Zinn(II)- chloriddihydrat in 15 ml konz. Salzsäure 180 mg (25 %) des 5-Hydroxy-3-propyl- lH-indazols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, t, 3H; 1.71, sext, 2H; 2.77, t, 2H; 6.85, dd, 1H; 6.88, d, 1H; 7.27, d, 1H; 8.97, s, breit, 1H; 12.30, s, breit, 1H. Beispiel XVIII

5-(2,6-Dimethyl-4-nitτophenoxy)-3-isoρropyl-lH-indazol

Zu einer Lösung von 110 mg (0,624 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-lH-indazol in 5 ml DMSO werden 86 mg (0,624 mmol) Kahumcarbonat zugegeben und das Gemisch für 1 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch nach portionsweiser Zugabe von 106 mg (0,624 mmol) 4-Fluor-3,5-dimethylnitrobenzol zunächst 2 h bei

Raumtemperatur, dann 3 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch auf 10 ml Wasser gegeben und die wässrige Phase 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- engt. Durch Reinigung des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) werden 84 mg (41 %) des 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl- lH-indazols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.26, d, 6H; 2.19, s, 6H; 3.22, sept., 1H; 6.89, d, 1H; 6.98, dd, 1H; 7.46, d, 1H; 8.13, s, 2H; 12.58, s, breit, 1H.

Beispiel XIX

5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isobutyl-lH-indazol

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels XVIII werden 136 mg (0,715 mmol) 5-Hydroxy-3-isobutyl-lH-indazol mit 99 mg (0,715 mmol) Kahumcarbonat und 121 mg (0,715 mmol) 4-Fluor-3,5-dimethylnitrobenzol in 5 ml DMSO zu 92 mg (38 %) des 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isobutyl-lH-indazols umgesetzt.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.85, d, 6H; 1.96, sept, 1H; 2.18, s, 6H; 2.66, d, 2H; 6.85, d, 1H; 7.00, dd, 1H; 7.46, d, 1H; 8.13, s, 2H; 12.65, s, breit, 1H.

Beispiel XX

5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH-indazol

Analog zur Vorschrift des Beispiels XVIII werden aus 246 mg (1,204 mmol) 5- Hydroxy-3-pentyl-lH-indazol, 166 mg (1,204 mmol) Kaliumcarbonat und 204 mg. (1,204 mmol) 4-Fluor-3,5-dimethylnitrobenzol in 5 ml DMSO 200 mg (47 %) des 5- (2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3 -pentyl- 1 H-indazols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.79, t, 3H; 1.23, m, 4H; 1.61, m, 2H; 2.19, s, 6H; 2.75, t, 2H; 6.81, d, 1H; 7.03, dd, 1H; 7.46, d, 1H; 8.12, s, 2H; 12.62, s, breit, 1H.

Beispiel XXI

5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propyl-177-indazol

Analog zur Vorschrift des Beispiels XVIII werden aus 150 mg (0,851 mmol) 5-

Hydroxy-3 -propyl- lH-indazol mit 118 mg (0,851 mmol) Kaliumcarbonat und 144 mg (0,851 mmol) 4-Fluor-3,5-dimethylnitrobenzol in 5 ml DMSO 209 mg (75 %) des 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propyl-lH-indazols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.89, t, 3H; 1.65, sext, 2H; 2.19, s, 6H; 2.74, t, 2H;

6.85, d, 1H; 7.01, dd, 1H; 7.46, d, 1H; 8.16, s, 2H; 12.63, s, breit, 1H. Beispiel XXII

l-tert-Butoxycarbonyl-5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-pentylindazol

Zu einer Suspension von 1,20 g (3,395 mmol) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3- pentyl-lH-indazol (Beispiel XX), 378 mg (3,735 mmol) Triethylamin und 41 mg (0,340 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Acetonitril werden bei 0°C 889 mg (4,074 mmol) Pyrokohlensäure-tert-butylester zugegeben und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, mit Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase je einmal mit IN Salzsäure, ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und an Kieselgel mit Methylenchlorid gereinigt. Es werden 1,57 g (92 % d. Th.) des l-tert-Butoxycarbonyl-5-(2,6- dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH-indazols gewonnen.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.81 (t, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (s,

2H). Beispiel XXIII

l-tert-Butoxycarbonyl-5-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentylindazol

Eine Suspension von 1,570 g (3,116 mmol) l-tert-Butoxycarbonyl-5-(2,6-dimethyl- 4-nitrophenoxy)-3-pentylindazol (Beispiel XXII) und 250 mg (2,349 mmol) Palladium/Kohle (10 %) in 25 ml Ethanol werden unter Wasserstoffatmosphäre 2 h hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur abgesaugt, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 1,385 g (95 % d. Th.) des 1-tert- Butoxycarbonyl-5-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazols.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (t, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 4.95 (s, breit, IH), 6.37 (s, 2H), 6.90 (d, IH), 7.10

(dd, lH), 7.95 (d, lH). Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-isopropyl-lH-indazol

In einer Lösung von 175 mg (0,538 mmol) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3- isopropyl- lH-indazol in 10 ml Ethanol werden 25 mg Palladium/Kohle (10 %) suspendiert. Das Gemisch wird 4 h bei 3 bar unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, anschließend wird über Kieselgur abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan Ethylacetat 2:1) gereinigt. Man erhält 50 mg (31 %) des 5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3- isopropyl- lH-indazols.

400 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.26, d, 6H; 1.94, s, 6H; 3.16, sept., IH; 4.81, s, breit, 2H; 6.33, s, 2H; 6.72, d, IH; 6.94, dd, IH; 7.38, d, IH; 12.44, s, breit, IH.

Beispiel 2

5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-isobutyl-lH-indazol

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels 1 werden 172 mg (0,507 mmol) 5- (2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isobutyl-lH-indazol mit 25 mg Palladium/Kohle (10 %) in 15 ml Ethanol unter Wasserstoff in 3 h zu 100 mg (64 %) des 5-(4-Amino- 2,6-dimethylphenoxy)-3-isobutyl-lH-indazols umgesetzt.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.86, d, 6H; 1.92, s, 6H; 1.95, m, IH; 2.61, d, 2H; 4.80, s, breit, 2H; 6.34, s, 2H; 6.69, d, IH; 6.96, dd, IH; 7.38, d, IH; 12.49, s, breit, IH.

Beispiel 3 und Beispiel 3a

5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazol (Beispiel 3) und 5-(4-Ethylamino-2,6-dimethylphenoxy)-3 -pentyl- 1 H-indazol (B eispiel 3 a)

(Beispiel 3)

(Beispiel 3 a)

Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 werden aus 181 mg (0,512 mmol) 5-(2,6- Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH-indazol mit 30 mg Palladium/Kohle (10 %) in 10 ml Ethanol unter Wasserstoff in 20 h 92 mg (5 %) des 5-(4-Amino-2,6- dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazols (Beispiel 3) sowie 20 mg (11 %) des 5-(4- Ethylamino-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazols (Beispiel 3a) gewonnen.

Beispiel 3: 200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.81, t, 3H; 1.24, m, 4H; 1.61, m, 2H; 1.91, s, 6H;

2.72, t, 2H; 4.84, s, breit, 2H; 6.33, s, 2H; 6.68, d, IH; 6.97, dd, IH; 7.38, d, IH; 12.48, s, breit, IH.

Beispiel 3a: 200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.81, t, 3H; 1.18, t, 3H; 1.25, m, 4H; 1.61, m, 2H; 1.96, s, 6H; 2.72, t, 2H; 3.01, quint., 2H; 5.30, t, IH; 6.31, s, 2H; 6.68, d, IH; 6.97, dd, IH; 7.39, d, IH; 12.48, s, breit, IH.

Beispiel 4

5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-propyl-lH-indazol

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden aus 243 mg (0,747 mmol) 5-(2,6- Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3 -propyl- lH-indazol mit 30 mg Palladium/Kohle (10 %) in 10 ml Ethanol unter Wasserstoff in 3 h 35 mg (16 %) des 5-(4-Amino-2,6- dimethylphenoxy)-3 -propyl- lH-indazols gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.88, t, 3H; 1.63, sext, 2H; 1.92, s, 6H; 2.72, t, 2H; 4.82, s, breit, 2H; 6.34, s, 2H; 6.67, d, IH; 6.96, dd, IH; 7.38, d, IH; 12.49, s, breit, IH.

Beispiel 5

Ethyl-[5 -(4- { [ethoxy(oxo)acetyl] amino} -2,6-dimethylphenoxy)-3 -isopropyl- 1 H- indazol- 1 -yl] (oxo)acetat

Zu einer Lösung von 40 mg (0,135 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-3-iso- propyl-lH-indazol und 12,3 mg (0,122 mmol) Triethylamin in 8 ml Dichlormethan werden bei 0°C 19,4 mg (0,142 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugetropft. Anschließend wird das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Phosphatpuffer versetzt. Die organische Phase wird mit 0,5 M Salzsäure, Wasser, ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/- CH₂C1₂ 1:2) erhält man 64 mg (90 %) des Ethyl-[5-(4-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino}- 2,6-dimethylphenoxy)-3-isopropyl-lH-indazol-l-yl](oxo)acetates.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.20 - 1.40, m, 12H; 2.08, s, 6H; 3.30, m, IH; 4.31, q, 2H; 4.47, q, 2H; 7.19, dd, IH; 7.21, d, IH; 7.58, s, 2H; 8.16, d, IH; 10.76, s, breit, IH.

Beispiel 6

Ethyl- [5 -(4- { [ethoxy (oxo)acetyl] amino } -2,6-dimethylphenoxy)-3 -isobutyl- 1H- indazol- 1 -yl] (oxo)acetat

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels 5 werden 82 mg (0,265 mmol) 5-(4- Amino-2,6-dimethylρhenoxy)-3-isobutyl-lH-indazol, 36,2 mg (0,265 mmol) Triethylamin und 26,8 mg (0,265 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zu 56 mg (41 %) des Ethyl-[5-(4-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-isobutyl-lH- indazol-l-yl](oxo)acetates umgesetzt.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, d, 6H; 1.33, t, 6H; 2.15, s, 6H; 2.19, m, IH; 2.78, d, 2H; 4.33, q, 2H; 4.43, q, 2H; 7.19, d, IH; 7.21, dd, IH; 7.60, s, 2H; 8.16, d, IH;

10.27, s, breit, IH.

Beispiel 7

Ethyl [5-(4-{bis[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH- indazol- 1 -yl] (oxo)acetat

Analog zur Vorschrift des Beispiels 5 werden aus 67 mg (0,207 mmol) 5-(4-Amino- 2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazol, 18,9 mg (0,186 mmol) Triethylamin und 28,3 mg (0,207 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid 100 mg (77 %) des Ethyl-[5-(4- {bis[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazol-l-yl]- (oxo)acetates gewonnen.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.82, t, 3H; 1.19, t, 6H; 1.30, m, 4H; 1.34, t, 3H; 1.60, m, 2H; 2.11, s, 6H; 2.87, t, 2H; 4.29, q, 4H; 4.46, q, 2H; 7.10, d, IH; 7.22, dd, IH; 7.38, s, 2H; 8.20, d, IH. Beispiel 8 und Beispiel 8a

Ethyl-[5-(4- { [ethoxy(oxo)acetyl] amino} -2,6-dimethylphenoxy)-3-propyl-lH- indazol-l-yl](oxo)acetat (Beispiel 8) und

Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-propyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetat (Beispiel 8a)

(Beispiel 8)

(Beispiel 8 a)

Analog zur Vorschrift des Beispiels 5 werden aus 34 mg (0,115 mmol) 5-(4-Amino- 2,6-dimethylphenoxy)-3-propyl-lH-indazol, 11,6 mg (0,115 mmol) Triethylamin und 15,7 mg (0,115 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid 18 mg (32 %) des Ethyl-[5-(4-

{[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-ρropyl-lH-indazol-l-yl](oxo)- acetates (Beispiel 8) gewonnen. Außerdem werden 18 mg (40 %) des Ethyl-({3,5- dimethyl-4-[(3-propyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetates (Beispiel 8 a) gewonnen. Beispiel 8:

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.92, t, 3H; 1.33, t, 6H; 1.70, q, 2H; 2.07. s, 6H; 2.87, t, 2H; 4.32, q, 2H; 4.46, q, 2H; 7.19, d, IH; 7.21, dd, IH; 7.59, s, 2H; 8.17, d, IH; 10.25, s, breit, IH.

Beispiel 8a:

200 MHz 1H-NMR (CDCl₃+DMSO): 0.96, t, 3H; 1.44, t, 3H; 1.74, sext, 2H; 2.16, s, 6H; 2.80, t, 2H; 4.44, q, 2H; 6.71, d, IH; 7.01, dd, IH; 7.38, dd, IH; 7.47, s, 2H; 9.23, s, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.

Beispiel 9

Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-isopropyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)- acetat

Eine Lösung von 56 mg (0,113 mmol) Ethyl-[5-(4-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6- dimethylphenoxy)-3-isopropyl-lH-indazol-l-yl](oxo)acetat in 6 ml Ethanol wird mit einer Spatelspitze Natriumethylat versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 5 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, die wässrige Phase wird 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden lx mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 28 mg (63 %) des Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-propyl-lH- indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetates. 300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.25, d, 6H; 1.32, t, 3H; 2.07, s, 6H; 3.19, sept, IH; 4.32, q, 2H; 6.79, d, IH; 6.97, dd, IH; 7.42, d, IH; 7.55, s, 2H; 10.64, s, breit, IH; 12.49, s, breit, IH.

Beispiel 10

({3,5-Dimethyl-4-[(3-isobutyl-lJJ-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)essigsäure

In analoger Weise zur Vorschrift des Beispiels 9 werden 47 mg (0,092 mmol) Ethyl- [5-(4-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-isobutyl-lH-indazol-l- yl](oxo)acetat in 10 ml Ethanol mit einer Spatelspitze Natriumethylat zu 11 mg (31 %) der ({3,5-Dimethyl-4-[(3-isobutyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)- essigsäure umgesetzt.

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.84, d, 6H; 1.95, m, IH; 2.01, s, 6H; 2.61, d, 2H; 6.71, d, IH; 6.94, dd, IH; 7.41, d, IH; 7.62, s, 2H; 10.27, s, breit, IH; 12.57, s, breit, IH.

Beispiel 11 und Beispiel 11a

Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetat (Beispiel 11) und

({3,5-Dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)essigsäure (Beispiel 11a)

(Beispiel 11)

(Beispiel 11a)

Analog der Vorschrift des Beispiels 9 werden aus 60 mg (0,115 mmol) Ethyl-[5-(4- {bis[ethoxy(oxo)acetyl]amino}-2,6-dimethylphenoxy)-3-pentyl-lH-indazol-l-yl]- (oxo)acetat in 10 ml Ethanol mit einer Spatelspitze Natriumethylat 10 mg (21 %) des Ethyl-( {3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl- lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)(oxo)-acetates (Beispiel 11) und 22 mg (49 %) der ({3,5-Dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indazol-5-yl)- oxy]phenyl}amino)(oxo)essigsäure (Beispiel 11a) gewonnen.

Beispiel 11:

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.80, t, 3H; 1.23, m, 4H; 1.32, t, 3H; 1.62, m, 2H; 2.07, s, 6H; 2.73, t, 2H; 4.31, q, 2H; 6.70, d, IH; 6.99, dd, IH; 7.43, d, IH; 7.57, s, 2H; 10.72, s, breit, IH; 12.56, s, breit, IH. Beispiel 11a:

200 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.80, t, 3H; 1.23, m, 4H; 1.61, m, 2H; 2.03, s, 6H; 2.71, t, 2H; 6.69, d, IH; 6.97, dd, IH; 7.42, d, IH; 7.63, s, 2H; 10.36, s, breit, IH; 10.96, s, breit, IH; 12.53, s, breit, IH.

Beispiel 12

({3,5-Dimethyl-4-[(3-propyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)essigsäure

Analog der Vorschrift des Beispiels 9 werden aus 14 mg (0,028 mmol) Ethyl-[5-(4- { [ethoxy (oxo)acetyl] amino} -2,6-dimethylphenoxy)-3 -propyl- 1 H-indazol- 1 -yl] (oxo)- acetat in 5 ml Ethanol mit einer Spatelspitze Natriumethylat 6 mg (55 %) der ({3,5- Dimethyl-4-[(3-propyl-lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)essigsäure gewonnen.

300 MHz 1H-NMR (DMSO): 0.88, t, 3H; 1.63, m, 2H; 2.03, s, 6H; 2.72, t, 2H; 6.72, d, IH; 6.96, dd, IH; 7.40, d, IH; 7.60, s, 2H; 10.20, s, breit, IH; 12.52, s, breit, IH.

Beispiel 13

Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxycarbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl}- amino)(oxo)acetat

Zu einer Lösung von 381 mg (0,900 mmol) l-tert-Butoxycarbonyl-5-(4-amino-2,6- dimethylphenoxy)-3-pentylindazol (Beispiel XXIII) in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 78 mg (0,989 mmol) Pyridin und 166 mg (1,214 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 und Methylenchlorid gereinigt. Man erhält 474 mg (97 % d. Th.) des Ethyl-({3,5- dimethyl-4-[(l -tert-butoxycarbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)(oxo)- acetates.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.82 (t, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.98 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.58 (s, 2H), 7.97 (d, IH). Beispiel 14

Ethyl-( {3,5 -dimethyl-4- [(3 -pentyl- lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)(oxo)acetat

Eine Lösung von 474 mg (0,905 mmol) Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxycarbo- nyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetat (Beispiel 13) und 2,58 g (22,63 mmol) Trifluoressigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:2 gereinigt. Man erhält 391 mg (99 % d. Th.) des Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indazol- 5-yl)oxy]phenyl}amino)(oxo)acetates.

^' 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.80 (t, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.32 (t, 3H), 1.62

(m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.70 (d, IH), 6.99 (dd, IH), 7.43 (d, IH), 7.57 (s, 2H), 10.72 (s, breit, IH), 12.56 (s, breit, IH).

Beispiel 15

Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tβrt-butoxycarbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl}- amino)acetat

Zu einer Lösung von 100 mg (0,236 mmol) l-tert-Butoxycarbonyl-5-(4-amino-2,6- dimethylphenoxy)-3-pentylindazol (Beispiel XXIII) und 26,3 mg (0,260 mmol) Triethylamin in 50 ml Ethanol werden 43,4 mg (0,260 mmol) Bromethylacetat zugegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt über HPLC gereinigt. Man erhält 94 mg (71 % d. Th.) des Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxycarbonyl-3- pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-acetates.

1H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.87 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.70 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (s, breit, IH), 4.28 (q, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.83 (d, IH), 7.08 (dd, IH), 7.94 (d, IH). Beispiel 16

Ethyl-( {3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl- lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)acetat

Eine Lösung von 100 mg (0,196 mmol) Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxy- carbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)acetat (Beispiel 15) und 559 mg (4,905 mmol) Trifluoressigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 gereinigt. Man erhält 16 mg (20 % d. Th.) des Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indazol-5- yl)oxy]phenyl} amino)acetates.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.80 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.62

(m, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.72 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.89 (s, breit, IH), 6.33 (s, 2H), 6.67 (d, IH), 6.95 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 12.45 (s, breit, IH).

Beispiel 17

Methyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxycarbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]- phenyl} amino)-3-(oxo)propionat

Zu einer Lösung von 100 mg (0,236 mmol) l-tert-Butoxycarbonyl-5-(4-amino-2,6- dimethylphenoxy)-3-pentylindazol (Beispiel XXIII) in 50 ml Methylenchlorid wer- den bei Raumtemperatur 21 mg (0,260 mmol) Pyridin und 35 mg (0,260 mmol)

Malonsäuremethylesterchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe 20 min gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 gereinigt. Man erhält 90 mg (70 % d. Th.) des Methyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxy- carbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)-3-(oxo)propionates.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.82 (t, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.97 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.40 (s, 2H), 7.97 (d, IH), 10.17 (s, breit, IH). Beispiel 18

Methyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-pentyl-17J-indazol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-(oxo)- propionat

Eine Lösung von 74 mg (0,141 mmol) Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(l-tert-butoxy- carbonyl-3-pentylindazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)-3-(oxo)propionat (Beispiel 17) und 403 mg (3,533 mmol) Trifluoressigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 gereinigt. Man erhalt 58 mg (93 % d. Th.) des Methyl-({3,5-dimethyl-4-[(3- pentyl- lH-indazol-5-yl)oxy]phenyl} amino)-3-(oxo)-propionates.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.81 (t, 3H), 1.24 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.68 (d, IH), 6.97 (dd, IH), 7.38 (s, 2H), 7.42 (d, IH), 10.14 (s, IH).

Claims

Patentansprttche

Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

für O, S, CH2, CHF oder CF₂ steht,

R und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Ci - C₆)-Alkyl, CF₃, CHF₂, CH₂F, Vinyl oder (C3-C₇)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,

R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise f r eine Gruppe der Formel

worin

A für CH₂, O, S, CO oder für NR⁹ steht, worin R⁹ Wasserstoff, (Cχ-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH₂)_n-(CO)_m-O-(Cι-C )- Alkyl steht,

n für eine Zahl 0 bis 3 steht,

m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, R⁸ für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR^πR¹², (Cι-C₈)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cχ-C6)- Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -OCO-R¹³, -CO-O-R¹⁴, -CO-NR¹⁵R¹⁶, -NHCOR¹⁷oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-Cö)-Alkyl, (Cχ-C6)- Alkoxy oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C\-

C₄)-Alkoxy, -CO-O(C₁-C₄)-Alkyl, -NH-CO-O(C!-C4)- Alkyl, -O-CO-(Cχ-C4)- Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,

R⁴ und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,

Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl, oder den Rest der

Formel NR^R ⁹ stehen, wobei R!⁸ und R ⁹ die für RIO angegebene

Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R6 für Halogen steht oder die flir R⁸ angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht, worin

R²^ und R²I gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cχ-C₆)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

R²² die Bedeutung von R⁸ hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,

und deren Salze.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1

in welcher

für O, CH₂ oder CF₂ steht,

Rl und R² gleich oder verschieden sind und flir Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, CHF₂, CH₂F, Vinyl oder (C₃-C₆)- Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,

für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel

worin

A für CH₂, O oder flir NR⁹ steht, worin R⁹ Wasserstoff, (Ci- C₄)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH₂)_n-(CO)_m-O-(Cχ-C₄)- Alkyl steht,

n flir die Zahl 0 oder 1 steht,

m für die Zahl 1 oder 2 steht,

R⁸ für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR^πR¹², (Cι-C8)-Alkyl,

(C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und

Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cι-C₄)-Alkyl, (Cx- C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxyρhenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O- CO-R¹³, -CO-O-R¹⁴, -CO-NR¹⁵Rl6 , -NHCOR¹⁷ oder

-NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, 14₅ R15₅ R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-Cg)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(Cχ- C₄)-Alkyl, -NH-CO-O(Cι-C₄)-Alkyl, -O-CO-(Cχ-C )-Alkyl,

Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (Cχ-C₄)-Alkoxy substituiert sind,

R⁴ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (Cχ-C₄)-Alkyl stehen,

R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R⁸ angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht, in welchem

R²^ und R² gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder ver- schieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cχ-C₄)- Alkyl,

(^cl-C₄)-Alkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

R²² die Bedeutung von R⁸ hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R⁷ für Wasserstoff steht,

und deren Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,

in welcher

Z für CH₂ oder insbesondere für Sauerstoff steht,

R und R² gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF₃, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,

R³ für die Gruppe -O-(CH₂)_n-CO-R⁸ oder vorzugsweise für die Gruppe NR -(CH₂)_n-(CO)_m-R⁸, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei

m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht,

n für die Zahl 1 oder 0 steht,

R⁹ -CH₂-CO-O-(Cι-C₄)-Alkyl, substituiertes (Cχ-C₄)- Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, -CO-CO-O-(Cχ-C )- Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,

R⁸ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH₂-O-Benzyl, OR¹⁰ oder NR^{1 l}R¹² steht,

wobei

RIO für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei

R¹¹ xmd R¹² gleich oder verschieden ist und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n- Pentoxy, n-Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(Cι-C₄)-Alkyl, -NH-CO-O(Cχ-C₄)- Alkyl, Imidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,

R⁴ und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff stehen,

R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NR¹ !R¹², Methyl, Ethyl, n-Propyl,

Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cg- Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF₃, (Cι-C₄)-Alkyl, (Cχ-C₄)- Alkoxy, (C3-Cg)-Cycloalkyl, O-CO-R¹³, -CO-O-R¹⁴, -CO-NR¹⁵R¹⁶ oder -NHCOOR¹⁷ substi- fixiert sind, wobei R¹⁰, R¹1, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cχ-C₄)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cχ-C₄)- Alkoxy substituiert sind,

oder für den Rest steht, in welchem

R²^ und R²I gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,

(Cχ-C₄)-Alkyl, (Cχ-C₄)- Alkoxy oder den Rest -NR¹⁵R¹⁶ stehen und

_R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR¹⁰, NRⁿR¹², (Cχ-C₄)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gege- benenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver- schiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cχ-C₄)- Alkyl, (Cχ-C₄)- Alkoxy, (C₃-Cg)-Cycloalkyl, O-CO-Rl³, -CO-O-R¹⁴ -CO-NR¹⁵R¹⁶ oder -NHCOOR¹⁷ substituiert sind, wobei R¹⁰, R¹¹, R¹² R ³, RI⁴, Rl5, R!6 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C₄)-Alkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cχ-C₄)- Alkoxy substituiert sind,

R⁷ für Wasserstoff steht,

und deren Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive indazol- Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (HI)

(ii) (in) (IN)

wobei die Substituenten R , R², R⁴, R^, RÖ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben und

R³' die für R³ angegebene Bedeutung hat oder für ΝO oder NPG steht,

wobei PG für eine Schutzgruppe steht,

X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Sub- stituenten reagiert und vice versa,

Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,

/

5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.

7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 7 zur Herstellung von Arzneimitteln flir die Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.

9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.

10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 und 9 in Kombination mit anderen Arzneimitteln.