EP1322662A1 - 19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ole einem 21,16 alpha-laktonring - Google Patents

19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ole einem 21,16 alpha-laktonring

Info

Publication number
EP1322662A1
EP1322662A1 EP01974292A EP01974292A EP1322662A1 EP 1322662 A1 EP1322662 A1 EP 1322662A1 EP 01974292 A EP01974292 A EP 01974292A EP 01974292 A EP01974292 A EP 01974292A EP 1322662 A1 EP1322662 A1 EP 1322662A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
triene
pregna
group
lactone
estra
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01974292A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerd Müller
Uwe Kollenkirchen
Dirk Kosemund
Karl-Heinrich Fritzemeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1322662A1 publication Critical patent/EP1322662A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel 19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3,5 (10) -trien-17-ols with a 21, 16 -Laktonring ⁇ , processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as well as 17 ⁇ -cyanomethyltechnischestra-1, 3,5 (10) -trienes, representing -trien-17-ols intermediates on the way to the 19-nor-17 ⁇ -pregna- 1, 3,5 (10).
  • the 19-nor-17 ⁇ - prregna-1,3,5 (10) -triene-17ß-ols with a 21, 16 ⁇ - lactone ring represent novel selective estrogens which, in contrast to classic estrogens, such as estradiol, favor preference one of the two known estrogen receptors, estrogen receptor alpha (ER ⁇ ; Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53 (and EP- A-0 798 378); Tremblay et al. (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365).
  • classic estrogens such as estradiol
  • Estrogens exert their physiological effect via a receptor protein, the estrogen receptor (ER). It is a core transcription factor that can be activated by ligands. Until a few years ago it was assumed that estrogens exert their effect via a single receptor.
  • ER estrogen receptor
  • ERß has recently been discovered as the second subtype of the estrogen receptor (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365).
  • the expression pattern of ERß differs from that of the ER ⁇ (Kuiper et al (1996), Endocrinology. 138: 863-870).
  • ERß predominates over ER ⁇ in the rat prostate, while ER ⁇ predominates in rat uterus.
  • a selective estrogen effect could be achieved due to the different tissue distribution by subtype-specific ligands.
  • Substances with preference for ERß compared to ER ⁇ in the in vitro receptor binding test were described by Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870).
  • ERß have selective estrogens in their own patent applications (DE 199 06 159, DE 199 17 930 and DE 199 54 105), as well as in a patent application by Sumitomo Chemicals Co. [JP11292872; JP 1998-90296].
  • the present invention is based on the surprising finding that 19-nor-17 ⁇ - pregna-1, 3,5 (10) -trienes have a 21, 16 ⁇ -Laktonring a higher binding affinity for ER ⁇ .
  • the present invention consequently relates to 19-nor-17 ⁇ - pregna-1,3,5 (10) -trienes having a 21, 16 ⁇ -lactone ring of the general formula (II)
  • R 1 halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom,
  • R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms or hydrogen atom,
  • R 8 ⁇ or ⁇ -hydrogen atom, ⁇ or ⁇ -position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or ⁇ - or ⁇ -position cyano group,
  • R 9 ⁇ or ß-hydrogen atom, ⁇ - or ß-methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group, R 11 ⁇ or ß-nitrooxy group, or ß-hydroxyl or mercapto group, ⁇ -or ß-position halogen atom, ⁇ - ° of the ß-position chloromethyl group, ⁇ or ß-positioned, straight- or branched-chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 17 carbon atoms, ⁇ - ° of the ß - consulting, straight or branched, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted ⁇ -or beta-position aryl or heteroaryl radical or a hydrogen atom,
  • R 14 is in the ⁇ or ⁇ position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10
  • R 14 and R 15 together form a 14 ⁇ , 15ß-methylene group which is optionally substituted by one or two halogen atoms, and
  • R 18 is hydrogen atom, methyl, C 2 _ 6 -acyl or tri (C 1, 4 -alkyl) silyl group or a group R 19 S0 2 -, where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another are a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl radical, a group C (O) R 22 , in which R 22 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms and also up to three
  • May contain double bonds represents a C 3.7 cycloalkyl radical, an aryl radical or a combination of these structural features, or together with the N atom represent a polymethyleneimino radical having 4 to 6 C atoms or a morpholino radical, the 3,17 ⁇ -dihydroxy-2 -methoxy-19-nor-17 ⁇ - pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 ⁇ -lactone is excluded.
  • the substances described in the present invention represent ER ⁇ selective estrogens which differ from the compounds mentioned by a novel structure type and a specific activity profile.
  • R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 have the meaning given above, 19-Nor-17 ⁇ - prregna-1, 3.5 (10) -trienes are preferred in which R 1, R 2, R 7, R 8, R 1 and R to R 15 represent a hydrogen atom 13, R 9 represents a C, _ 4 alkyl group and R 18 is a hydrogen atom or a methyl group in which R 1, R 2, R 7, R 8, R 9 and R to R 15 represents a hydrogen atom 13, R 11 is a C ⁇ alkyl group, C 1 _ 6 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 a Represents hydrogen atom or a methyl group, or in which R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, R 7 represents a C 1-4 alkyl group, C 1 -C 4 -alkoxy group, Means vinyl group or phenyl
  • Examples of preferred 19-nor-17 ⁇ - pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 ⁇ -lactone ring are:
  • Examples of preferred 19-nor-17 ⁇ - pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 ⁇ -lactone ring and additional double bonds are:
  • the present invention also relates to ⁇ 17 - or 17-cyanomethylated estra-1, 3,5 (10) -trienes of general formula (I '),
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 independently of one another have the following meaning: R 1 halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom, R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms or hydrogen atom, R 7 ⁇ or ß-halogen atom, ⁇ or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with up to 6 Carbon atoms, optionally substituted aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom, R 8 or ß-hydrogen atom,
  • R 11 ⁇ -o he ß-position nitrooxy, tooli ⁇ -or ß-position hydroxyl or mercaptan, ⁇ - ° of the ß-position halogen atom, ⁇ - ° of the ß-position chloromethyl group, ⁇ or ß-position, straight - or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, ⁇ - ° the ⁇ -position, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms atoms, optionally substituted ⁇ -or beta-position aryl or hetero- roarylrest or hydrogen atom, R 13 methyl or ethyl group,
  • R 14 is ⁇ or ⁇ , straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an ⁇ or ⁇ hydrogen atom
  • R 15 ⁇ - the ß-standing, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10
  • R 14 and R 15 together represent a 14 ⁇ , 15 ⁇ -lvlethylene- or 14ß, 15ß-methylene group, optionally substituted with one or two halogen atoms,
  • R 18 is hydrogen, methyl, C 2 . 6 -acyl or tri (C 1, 4 alkyl) silyl group or a group R 19 SO 2 ", where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another are a hydrogen atom, a C ., _ 5 alkyl radical, a group C (O) R 22 , wherein R 22 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms, which may also contain up to three double bonds, a C 3,7 -cycloalkyl radical, an aryl radical or represents a combination of these structural features, or together with the
  • N atom is a polymethyleneimino radical having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino radical
  • R 23 hydrogen, silyl C 2 6 -acyl or tri (C 1. 4 alkyl).
  • R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 have the meaning given above, are intermediates on the way to the 19-Nor-17 ⁇ -pregna- 1 , 3,5 (10) -triene with a 21.16 ⁇ - lactone ring of the general formula (II).
  • the 17ß- cyanomethylated estra-1, 3,5 (10) -trienes of general formula (I) are formed in the preparation of 19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3,5 (10) -trienes of general formula ( II).
  • R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 1 , R 13 to R 5 , R 18 and R 23 have the meaning given above, with those compounds in which R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 1 , R 13 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom, R 9 represents a C 1-4 alkyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group in which R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 13 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom, R 11 represents a C ⁇ alkyl group, C ⁇ alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group, or .
  • R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 , R 3 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or means a methyl group.
  • a halogen atom can always be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; a fluorine atom is preferred in each case.
  • the alkoxy groups can each contain 1 to 6 carbon atoms, with methoxy, ethoxy-propoxy-isopropoxy and fetf-butyloxy groups being preferred.
  • alkylthio groups include, for example, the methylthio, ethylthio and trifluoromethylthio groups.
  • an aryl radical is a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical; the phenyl radical is preferred.
  • aryl always includes a heteroaryl radical.
  • a heteroaryl radical are the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3- furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyI, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyI or 3- or 4-pyridazinyl radical.
  • substituents for an aryl or heteroaryl radical are methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxy-, amino-, mono (C., _ 8 -alkyl) - or di (C., _ 8 -alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different are mentioned.
  • straight or branched chain alkyl groups with 1-17 carbon atoms include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl; Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
  • the alkyl groups can be partially or completely fluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups or C - (- C4-alkoxy groups.
  • Trifluoromethyl, pentafluoroethyl and nonafluorobutyl may be mentioned as perfluorinated alkyl groups.
  • Representatives of the partially fluorinated alkyl groups for example 2,2,2-trifluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorohexyl etc.
  • Monochloromethylene, monofluoromethylene or difluoromethylene can represent the halogen-substituted 14,15-methylene group.
  • R 11 in the meaning of ⁇ or ⁇ , straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group can, according to the invention, be selected from the following groups:
  • X is CH 2 , CH-C ⁇ alkyl or C (C 1.8 alkyl) 2
  • A is a hydrogen atom, a C jg alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or together with X is a C 3 -C 7 - ring system forms
  • C and D are independently a hydrogen atom, a C j.
  • C 1-4 alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl and octyl.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl group means a mono- or bicyclic group, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the hydroxyl group on the carbon atom 3 can be esterified with an aliphatic, straight or branched chain, saturated or unsaturated carbon carboxylic acid.
  • carboxylic acids for esterification are: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid or pivalic acid.
  • Examples of a tri (C 1 4 -alkyl) group are a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethyl group.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , WR 13 to R 15 and R 18 die have the meaning given above and R 23 represents a hydrogen atom, a butyryl or eri-butyldimethyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
  • the 19-nor-17 ⁇ - pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 ⁇ - lactone ring of the general formula (II) can be prepared by using a compound of the general formula (III),
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 8 have the meaning given above and R 23 represents an acetyl or trimethylsilyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
  • the 19-nor-17 ⁇ - prregna-1,3,5 (10) -triene with a 21, 16 ⁇ -lactone ring can be prepared in a one-step process from the corresponding 17-oxo compounds or from the 17 ⁇ -cyanomethylated estra- 1, 3.5 (10) -triene done.
  • the substituents R 14 , R 15 and R 23 are of particular importance for lactone formation.
  • the preparation of the compounds of the invention ie, ⁇ of 17 - or 17p cyanomethylated estra-1, 3,5 -trienes (10) and the 19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3,5 (10) - triene 21 , 16 ⁇ -lactone ring is based on the reaction of substituted or unsaturated in the rings B, C, and D 17-keto steroids with a protected or unprotected 16 ⁇ -hydroxy function.
  • the 16-hydroxy function is introduced in a conventional manner by alkaline hydrolysis of the 16 ⁇ -bromine compounds or by reaction of silyl or acylenol ethers with peracids and subsequent hydrolysis.
  • the present invention encompasses the novel substances as active pharmaceutical ingredients, their production, their therapeutic use and the pharmaceutical administration forms which contain the new substances.
  • the chemical compounds are new steroidal selective estrogens.
  • novel selective estrogens described in the present patent can be used as individual components in pharmaceutical preparations or in combination in particular with gestagens, androgens or antiestrogens. Like other estrogens, the novel selective estrogens are suitable for the treatment of diseases caused by estrogen deficiency and for contraception.
  • the substances and the pharmaceuticals containing them are suitable, for example, as components of oral contraceptives, for example in combination with a progestogen. They can also be used for the treatment of peri- and postmenopausal complaints, especially hot flashes, sleep disorders, irritability, mood swings, incontinence, vaginal atrophy and hormone deficiency-related mood disorders in the peri- or postmenopausal woman.
  • the substances are also suitable for hormone substitution and the therapy of hormone deficiency-related complaints in the case of surgical, medicinal or other-related ovarian dysfunction.
  • the substances are also suitable for the therapy of osteoporosis in men and women, also in combination with androgens.
  • the substances are also used for the prophylaxis of hormone deficiency-related bone mass loss and osteoporosis, for the prevention of cardiovascular diseases, in particular vascular diseases, such as atherosclerosis, and for the prevention of hormone deficiency-related neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, as well as hormone deficiency-related impairment of the ability of men and women to learn, memory impairment in men and women, and memory impairment in men and women.
  • cardiovascular diseases in particular vascular diseases, such as atherosclerosis
  • hormone deficiency-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease
  • hormone deficiency-related impairment of the ability of men and women to learn memory impairment in men and women
  • memory impairment in men and women and memory impairment in men and women.
  • the substances for the treatment of inflammatory diseases of the immune system in particular autoimmune diseases, such as. B. rheumatoid arthritis can be used.
  • Another area of application is the use of the substances to promote wound healing, as well as to prevent changes in the skin due to age and hormone deficiency.
  • Another area of application is the treatment of prostate cancer.
  • the novel estrogens which are part of this invention, are particularly well suited as an estrogenic component of combination preparations for contraception.
  • the target organs of the estrogen in combination preparations are in particular the pituitary, the ovary and the endometrium. These organs express ER ⁇ (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870).
  • the novel ER ⁇ selective estrogens act with greater selectivity on these target organs than previously known estrogens such as estradiol and ethinyl estradiol.
  • estrogen replacement therapy in postmenopausal women or in women with other-related ovarian dysfunction reduces the risk of cardiovascular diseases compared to women who have not been treated with estrogen (Grady et al. 1992, Ann. Intern. Med. 117 : 1016-1037).
  • estrogens have a protective effect against neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer's disease (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 36-41), a protective effect on brain functions such as memory and learning ability (McEwen et al 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 21-26), as well as against mood swings due to hormone deficiency (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 16-20 ).
  • classic estrogens such as estradiol and conjugated estrogens from horse urine, are used either alone or in combination with a gestagen.
  • the selective estrogens described in the present invention are particularly well suited as estrogen components of estrogen / progestogen combination preparations: New studies on ER ⁇ knockout mice have proven that ER ⁇ is to be regarded as an essential mediator of the estrogen effect in the bone, in the vascular system and in the brain is. With the novel ER ⁇ selective estrogens, a more specific effect on these target organs of the ERT is achieved.
  • the substances In the test for protection against estrogen deficiency-induced bone mass loss in the female ovariectomized (ovx) rat, the substances have high estrogenic activity. Furthermore, they efficiently inhibit FSH secretion and stimulate uterine growth in the ovx rat.
  • the binding affinity of the new selective estrogens was tested in competition experiments using 3H estradiol as a ligand on estrogen receptor preparations from rat prostate and rat uterus.
  • the preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the prostatacytosol were carried out as described by Testas et al. (1981). (Testsas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
  • Ovariectomized rats were treated with different doses of the test substances 10 days after ovariectomy. Treatment was performed subcutaneously using osmotic pumps. On day 8 after the start of treatment, the animals were sacrificed, uterine moisture and fresh weight were determined and the FSH level in the serum was determined.
  • RBA * Relative binding affinity
  • RBA of the reference substance estradiol 100 Uterine growth test in the ovariectomized rat
  • Half-maximum bone protection (ED50) stimulation of the uterine weight and lowering of the FSH level is achieved by a dose of 1 (bone protection) or 4 ⁇ g / kg (uterine stimulation ; FSH reduction) caused by subcutaneous application.
  • the substance is therefore as potent as the reference estrogen estradiol.
  • compositions or pharmaceuticals according to the invention contain as active ingredient one or more of the compounds according to the invention, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
  • auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff .: Dr. HP Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG. Aulendorf in practise 1971.
  • the compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • Capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. can be used for oral administration.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent. Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents.
  • oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active ingredient is made possible.
  • implants can contain, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • Various polymers such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or are suitable for the local administration of intravaginal (for example vaginal rings) or intrauterine systems (for example pessaries, spirals, IUS, Mirena®) loaded with active compounds of the general formula I polypropylene.
  • intravaginal for example vaginal rings
  • intrauterine systems for example pessaries, spirals, IUS, Mirena®
  • the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the connection fertilize with ⁇ -, ß- or ⁇ -cyclodextrin or derivatives of these implemented (PCT / EP95 / 02656).
  • the compounds of the general formula I can also be encapsulated with liposomes.
  • Example 1 1, 28 g (2.5 mmol) of 3.16 ⁇ -bis (te / -butyldimethylsilyloxy) estra-1, 3.5 (10) -trien-17-one is reacted in accordance with Example 1.
  • the crude product obtained dissolves one in tetrahydrofuran, with tet ⁇ -butyldimethylsilyl groups still present being split by adding tetrabutylammonium fluoride. After adding water, extraction with ethyl acetate and concentration, the crude product is chromatographed according to Example 1 over silica gel 60 (0.040-0.063 mm).
  • Example 4 961 mg (2.5 mmol) of 17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16 ⁇ -diyl diacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is separated by chromatography. The following products are isolated: a) 3, 17 ⁇ -dihydroxy-18a-homo-19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 ⁇ -lactone 454 mg (53% of theory ) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17 ⁇ -cyanomethyl-18a-homo-estra-1, 3.5 (10) -triene-3.16 ⁇ , 17 ⁇ -triol 188 mg (22% of theory . Th.)
  • Example 5 1.00 g (2.5 mmol) of 1 ⁇ -methoxy-17-oxo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16 ⁇ -diyldiacetate are reacted according to Example 1 and the crude product obtained is chroma- separated graphically. The following products are isolated: a) 3,17ß-dihydroxy-1 1ß-methoxy-19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 ⁇ -lactone
  • Example 8 921 mg (2.5 mmol) of 17-oxo-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -triene-3,16 ⁇ -diyl diacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is separated by chromatography. The following products are isolated: a) 3, 17 ⁇ -dihydroxy-19-nor-17 ⁇ -pregna-1, 3.5 (10), 9 (11) -tetraen-21, 16 ⁇ -lactone 375 mg (46% of theory .) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17 ⁇ -cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 9 (11) -tetraen-3.16 ⁇ , 17 ⁇ -triol 122 mg (15 % of theory)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-tiren-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring der Formel (II), Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene, die Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-olen darstellen. Die 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole stellen neuartige selektive Estrogene dar, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen, wie Estradiol, Präferenz zugunsten eines der beiden bekannten Estrogenroezeptoren, Estrogenrezeptor alpha zeigen.

Description

19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 17α-cyanomethylierte Estra- 1 ,3,5(10)-triene, die Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-17ß-olen darstellen.
Die 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring steilen neuartige selektive Estrogene dar, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen, wie Estradiol, Präferenz zugunsten eines der beiden bekannten Estrogenrezeptoren, Estrogenrezeptor alpha (ERα; Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53 (und EP-A-0 798 378); Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365) aufweisen. Da die beiden Estrogenrezeptoren, ERα und ERß, eine unterschiedliche Organverteilung aufweisen (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870), stellt die Auffindung ERα selektiver Estrogene einen wichtigen technischen Fortschritt dar. Mit diesen neuen Estrogenen ist eine selektivere Therapie estrogenmangelbedingter Erkrankungen mit geringerer Estrogenwirkung auf Organe, die nicht ERα exprimieren, möglich.
Estrogene üben ihre physiologische Wirkung über ein Rezeptorprotein, den Estrogenrezeptor (ER), aus. Es handelt sich dabei um einen kernständigen, durch Liganden aktivierbaren, Transkriptionsfaktor. Bis vor wenigen Jahren wurde angenom- men, daß Estrogene ihre Wirkung über einen einzigen Rezeptor ausüben.
Kürzlich wurde ERß als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). So überwiegt ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERα überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al. (1996), Steroids 61 : 678-681 ; Li et al. (1997), Neuroendocrinoiogy 66:63-67). In Knochen (Kuiper et al. (1998), Frontiers in Neuroendocrinoiogy 19: 253-286) und Blutgefäßen werden sowohl ERα und als auch ERß exprimiert (lafrati et al. (1997) Nature Med. 3: 545-48).
Eine selektive Estrogenwirkung könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebeverteilung durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERß verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Weiterhin wur- den ERß selektive Estrogene in eigenen Patentanmeldungen (DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105), sowie in einer Patenanmeldung von Sumitomo Chemicals Co. [JP11292872; JP 1998-90296] beschrieben. In Patenschriften von Katzenellenbogen et al. (WO00/19994; PCT/US99/22747) und Loozen et al. (PCT/EP99/09053; WO 00/31112) werden subtypspezifische Estrogenrezeptorligan- den, u. a. ERα selektive Verbindungen, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß 19-Nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring eine höhere Bindungsaffinität zum ERα aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom,
R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff- atom,
R7 -oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtket- tige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder ß-ständige Cyanogruppe,
R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoff atom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, -oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mercap- togruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-°der ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α-°der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α-oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R13 Methyl- oder Ethylgruppe,
R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom R 5 -oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff atom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14ß,15ß-Methylengruppe,und
R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2_6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19S02- bedeutet, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei
Doppelbindungen enthalten kann, einen C3.7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton ausgenommen ist.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Substanzen stellen ERα selektive Estrogene dar, die sich gegenüber den genannten Verbindungen durch einen neuartigen Strukturtyp und ein spezifisches Wirkprofil unterscheiden.
Das per Disclaimer ausgenommene 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton wurde bei Metabolitenstudien von 17α-Cyanomethyl-3- methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ol gefunden (G. Höbe, R. Schön, W. Schade, Ste- roids 36 (1980) 131).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeine Formel (lla)
worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei unter diesen 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene bevorzugt sind, in denen R1, R2, R7, R8, R 1 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C,_4-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R1, R2, R7, R8, R9 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine C^-Alkylgruppe, C1_6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R1, R2, R8, R9, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine C^- Alkylgruppe, C.,_4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trienen mit einem 21 ,16α- Laktonring sind:
1 ) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
2) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21 ,16α-!acton,
3) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
4) 3,17ß-Dihydroxy-3,11ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
5) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
6) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
7) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 8) 3, 17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
9) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
10) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
11) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
12) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
13) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
14) 3,17ß-Dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
15) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
16) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
17) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
18) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
19) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
20) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
21) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
22) 3, 17ß-Dihydroxy~3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
23) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
24) 3,17ß-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
25) 3, 17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
26) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
27) 3,17ß-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 28) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
29) 3, 17ß-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
30) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
31) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton oder
32) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21,16α-lacton.
Des weiteren sind 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (Mb)
bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R13 sowie R18 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen 19-Nor-17 -pregna- 1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring bevorzugt sind, die zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7- Stellung und 8,9-Stellung aufweisen, bzw. in denen R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α- Laktonring und zusätzlichen Doppelbindungen sind hierbei:
1) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen -21 ,16α-lacton,
2) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen-21 ,16α- lacton, 3) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-21 ,16α-lacton, 4) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-21 ,16α- lacton,
5) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α-Iacton,
6) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16«- lacton,
7) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 8(9)-tetraen-21 ,16α-lacton oder
8) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 8(9)-tetraen-21 ,16α- lacton.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch 17α- oder 17ß-cyanomethylierte Estra- 1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I'),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R4, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtket- tige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 -oder ß-ständiges Wasserstoffatom, -oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, a- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,
R11 α-o er ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mercap- togruppe, α-°der ß-ständiges Halogenatom, α-°der ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder un- gesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α-°der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohien- stoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α-oder ß-ständiger Aryl- oder Hete- roarylrest oder Wasserstoffatom, R13 Methyl- oder Ethylgruppe,
R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom
R15 α- der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen oder ein -oder ß-ständiges Wasserstoffatom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14α, 15α-lvlethylen- oder 14ß,15ß-Methylengruppe,
R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2.6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19SO2", wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C.,_5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3,7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem
N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpho- linorest bedeuten, und R23 Wasserstoffatom, C2 6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe.
Die 17α-cyanomethylierten Estra-1 , 3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)
worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, sind Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trienen mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II). Die 17ß- cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I) entstehen bei der Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (II).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (la)
worin R1, R2, R7 bis R9, R1 , R13 bis R 5, R18 und R23 die vorstehend gegebene Be- deutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen wiederum die bevorzugt sind, in denen R1, R2, R7, R8, R 1, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C^-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R1, R2, R7, R8, R9, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine C^-Alkylgruppe, C^-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgrup- pe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R1, R2, R8, R9, R11, R 3 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7eine C^-Alkylgruppe, C^-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-trienen sind:
1) 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol,
2) 17 -Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 5) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
7) 17α-Cyanomethyl-11 ß-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α, 17ß-triol,
8) 17α-Cyanomethyl-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
9) 17 -Cyanomethyl-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16 , 17ß-triol, 10) 17ß-Cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol,
11) 17α-Cyanomethyl-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
12) 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 16α, 17ß-triol ,
13) 17α-Cyanomethyl-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 4) 17α-Cyanomethyl-7α-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 16α, 17ß-triol , 15) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,
16) 17α-Cyanomethyl-3, 11 ß-dimethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,
17) 17 -Cyanomethyl-11 ß-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16 , 17ß-diol,
18) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,
19) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol, 20) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-6α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,
21) 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,
22) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16 ,17ß-diol oder
23) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7 -vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ρ-diol. Des weiteren sind erfindungsgemäß 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (Ib)
bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen und R13, R18 sowie R23 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei diese Verbindungen zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9- Stellung aufweisen können bzw. R18 bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene mit zusätzlichen Doppelbindungen sind hierbei:
1) 17α-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10),7-tetraen-3,16α,17ß-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-16α,17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α,17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α,17ß-diol,
5) 17α-CyanomethyI-estra-1,3,5(10),9-tetraen-3,16α,17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-16α,17ß-diol,
7) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17ß-triol oder
8) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-16α, 17ß-diol.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und llb sowie in den Zwischen- produkten der allgemeinen Formel I, la und Ib kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt. Die Alkoxygruppen können jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Me- thoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und fetf-Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Als Vertreter für die Alkylthiogruppen seien beispielsweise die Methylthio-, Ethylthio- und Trifluormethylthiogruppe genannt.
Bei einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.
Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3- Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-PyrrolyI, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-PyrimidinyI- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C.,_8-alkyl)- oder Di(C.,_8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-17 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.
Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C-(-C4-Alkoxygruppen.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6- No- nafluorhexyl etc.
Für die halogensubstituierte 14,15-MethyIengruppe kann Monochlormethylen, Mo- nofluormethylen oder Difluormethylen stehen.
R11 in der Bedeutung α- oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kann erfindungsgemäß aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:
H2)m
wobei X CH2, CH-C^-Alkyl oder C(C1.8-AIkyl)2 ist, A ein Wasserstoffatom, eine Cj.g-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe ist oder zusammen mit X ein C3-C7- Ringsystem bildet, B ein Wasserstoffatom, eine C^g-Alkylgruppe, eine C3-C7- Cycloalkylgruppe ist, C und D unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cj.g-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe sind, gegebenenfalls mit einem Halo- genatom oder einer Cyanogruppe substituiert, n eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wobei R11 bevorzugt die ß-Position einnimmt. Die vorstehend genannte C^-Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Oktyl. Die vorste- hend genannte C3-C7-Cycloaikylgruppe bedeutet eine mono- oder bicyclische Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Weitere Varianten der Erfindung sehen eine oder mehrere konjugierte Doppelbindungen in den Ringen B, C und D des Estratrien-Gerüsts vor: Eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 6 und 7 oder zwischen den C-Atomen 7 und 8 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 9 und
11 oder zwischen den C-Atomen 8 und 14 oder zwischen den C-Atomen 14 und 15 oder Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7 sowie den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 11 und
12 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C- Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9, den C-Atomen 11 und 12 sowie den C-Atomen 14 und 15.
Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 kann mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C -Carbonsäure verestert sein.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalerian- säure oder Pivalinsäure.
Als Beispiele für eine Tri(C1 4-alkyl)gruppe seien eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylgruppe genannt.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die 17α- und 17ß-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (!') können erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R4, R7 bis R9, W R13 bis R15 und R18 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R23 ein Wasserstoffatom, eine Butyryl- bzw. eri-Butyldimethylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.
Die 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemei- nen Formel (II) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R4, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R 8 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R23 eine Acetyl- bzw. Trimethylsi- lylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.
Die Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α- Laktonring kann in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden 17- Oxoverbindungen bzw. aus den 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-trienen erfolgen.
Für die Laktonbildung sind die Substituenten R14, R15 und R23 von besonderer Be- deutung.
Die Ausbildung des Iminoethers und damit auch des Laktons ist an das Vorhandensein eines 17α-Cyanomethylsubstituenten gebunden.
Dies wird durch die Substitution in den Positionen 14 und 15 beeinflußt. Befinden sich in diesen Positionen Wasserstoffatome bzw. ß-Substituenten oder enthalten die Moleküle eine 14,15-Doppelbindung, erzeugt man zum überwiegenden Teil 17α- cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene, die weiter zum Lakton umgesetzt werden können. Enthält die Verbindung, die mit Lithiumacetonitril umgesetzt werden soll, in Position 16 eine freie Hydroxylgruppe so erfolgt der Angriff des Lithiumacetonitrils an der 17- Ketogruppe fast ausschließlich von der ß-Seite und damit ist eine Laktonbildung nicht mehr möglich.
Bei basisch leicht spaltbaren Acyloxy- bzw. Silyloxyverbindungen in Position 16, z.B. wenn R23 eine Acetyl- bzw. Trimethylsilylgruppe ist, so wird aus den als Zwischenprodukt gebildeten 17α-cyanomethylierten Verbindungen überwiegend das entsprechende Lakton gebildet. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21 ,16α-Laktone wird daher mit Vorteil wie folgt durchgeführt. Man setzt Verbindungen der allgemeinen Formel (IM), die mit R23 Trimethylsilyl- und Acetylgruppen substituiert sind, in einem Eintopfverfahren mit Lithiumacetonitril um. Hierbei werden ca. 60 % 17α-cyanomethyliertes Zwischenprodukt jn situ zum 21 ,16α-Lakton umgesetzt.
Eine Iminoether- und damit Laktonbildung wird nahezu vollständig unterdrückt, wenn in Position 16 basenstabile Substituenten, z.B. fe^Butyldimethylsilyloxy- oder län- gerkettige Acyloxygruppen, vorhanden sind. Das heißt, erfolgt die Cyanomethylie- rung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die mit R23 ter Butyldimethylsilylgruppe substituiert sind, können neben geringen Mengen an 21 ,16α-Lakton 17α- und 17ß-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I') isoliert werden. Außerdem begünstigt die Größe des 16- Substituenten die ß-Addition des Lithiumacetonitrils an die 17-Oxofunktion.
Im folgenden Reaktionsschema (R23 ist eine Trimethylsilyl- oder Acylgruppe) sind die entsprechenden Schritte dargestellt:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. der 17α- oder 17p- cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene und der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)- triene mit 21 ,16α-Laktonring beruht auf der Umsetzung von substituierten bzw. in den Ringen B, C, und D gesättigten oder ungesättigten 17-Ketosteroiden mit einer geschützten oder ungeschützten 16α-Hydroxyfunktion.
Diese Verbindungen können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Charakteristische aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu mehreren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71 ; C(8α) Tetrahedron Letters 1991 , 743; C(8ß) Tetrahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011 ; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31 , 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-A-2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 , 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 , 1996, 1269) und C(14ß) Z. Chem. 23, 1983, 410. Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fach- mann bekannten gängigen Methoden.
Die Einführung der 16-Hydroxyfunktion erfolgt in herkömmlicher Weise durch alkalische Hydrolyse der 16α-Bromverbindungenen oder durch Umsetzung von Silyl- oder Acylenolethern mit Persäuren und anschließender Hydrolyse.
Pharmazeutische Präparate und Indikationen
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuartigen Substanzen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und die pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten. Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale selektive Estrogene.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Gestagenen, Androgenen oder Antiestrogenen eingesetzt werden. Wie andere Estrogene sind die neuartigen selektiven Estrogene zur Behandlung von estrogendefizienzbedingten Erkrankungen und für die Kontrazeption geeignet.
Aufgrund der metabolischen Stabilität der neuen selektiven Estrogene sind sie besonders gut für orale Applikationsformen geeignet.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka eignen sich z.B. als Kompo- nente von oralen Kontrazeptiva, etwa in Kombination mit einem Gestagen. Auch sind sie für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden, insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen bei der peri- oder postmenopausalen Frau, einsetzbar. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet. Weiterhin sind die Substanzen für die Therapie der Osteoporose bei Mann und Frau, auch in Kombination mit Androgenen, geeignet.
Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen, wie Atherosklerose, und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit, bei Frau und Mann einsetzbar. Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide Arthritis, einsetzbar.
Ein weiteres Anwendungsgebiet ist der Einsatz der Substanzen zur Förderung der Wundheilung, sowie zur Vorbeugung gegen alters- und hormondefizienzbedingte Veränderungen der Haut.
Ein weiteres Anwendungsgebiet stellt die Therapie des Prostatakarzinoms dar.
Estrogene als Komponente oraler Kontrazeptiva
Kontrazeptive Methoden, die auf der Ovulationshemmung durch Applikation mit ei- ner Kombination aus einem Estrogen und einem Gestagen beruhen, sind sehr gut etabliert. Die neuartigen Estrogene, die Bestandteil dieser Erfindung sind, sind als estrogene Komponente von Kombinationspräparaten für die Kontrazeption besonders gut geeignet. Zielorgane des Estrogens in Kombinationspräparaten sind insbesondere die Hypophyse, das Ovar und das Endometrium. Diese Organe exprimieren ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Die neuartigen ERα selektiven Estrogene wirken mit größerer Selektivität auf diese Zielorgane als bisher bekannte Estrogene wie Estradiol und Ethinylestradiol.
Behandlung von hormondefizienzbedingten Beschwerden und protektive Wir- kung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn und Gefäßsystem
Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Syptomen wie Hitzewallungen und Atrophie von Estrogenzielorganen, sowie zur Verhinderung des Knochenmasseverlusts bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert. Ebenso ist gut dokumentiert, daß die Estro- genersatztherapie (ERT) bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegen- über nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al.1992, Ann. Intern. Med. 117: 1016-1037).
Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Alzheimersche Krankheit (Hen- derson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 36-41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 21-26), sowie gegen hormondefiziensbedingte Stimmungsschwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 16-20). In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie werden klassische Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin, entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt.
Als Estrogenkomponente von Estrogen/Gestagenkombinationspräparaten sind die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen, selektiven Estrogene besonders gut ge- eignet: Neue Untersuchungen an ERα-Knockout-Mäusen haben bewiesen, daß ERα als ein essentieller Mediator der Estrogenwirkung im Knochen, im Gefäßsystem und im Gehirn anzusehen ist. Mit den neuartigen ERα selektiven Estrogenen, wird eine spezifischere Wirkung auf diese Zielorgane der ERT erreicht.
Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen neuartigen Estrogene
In der vorliegenden Patentanmeldung werden neuartige Strukturen für selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogen- rezeptorpräparationen von Rattenuterus und Rattenprostata aufweisen. Dabei wird davon ausgegangen, daß im Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt, während ERß gegenüber ERα in der Ratten prostata dominiert. In Übereinstimmung hiermit wurde gefunden, daß das Verhältnis der Bindung an Uterus- und Prostatarezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERα und ERß von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmen (vgl. DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105).
Die Substanzen weisen im Test auf Protektion gegen estrogenmangelinduzierten Knochenmasseverlust in der weiblichen ovariektomierten (ovx) Ratte hohe estrogene Wirksamkeit auf. Weiterhin hemmen sie effizient die FSH-Sekretion und stimulieren das Uteruswachstum bei der ovx Ratte.
Methodik Estrogenrezeptorbindungsstudien
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperi- menten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräpa- rationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prosta- tacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurden, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testsas J. et al., 1981 , Endocrinology 109: 1287-1289).
Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER- haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modi- fikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).
In vivo Studien zur Ermittlung der knochenprotektiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die knochenprotektive Wirkung wurde an der weiblichen ovx Ratte ermittelt. Ratten wurden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation mit verschiedenen Dosierungen der Test- bzw. Referenzsubstanzen behandelt. Die Applikation der Substanzen erfolgte täglich über 20 Tage subkutan. Eine ausführliche Beschreibung der Methode wurde an anderer Stelle publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21 : 1-94).
Uteruswachstumstest an der ovariektomierten Ratte Eine ausführliche Beschreibung des Experiments wurde publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21 : 1-94). Ovarektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschiedenen Dosierungen der Test- bzw. Referenzsubstanz behandelt. Die Behandlung erfolgte täglich über 3 Tage subkutan. An Tag 4 wurden die Tiere getötet und das Uterus-Feucht- und Trockengewicht bestimmt.
Hemmung der FSH-Sekretion und Stimulierung des Uteruswachstums nach 7- tägiger Behandlung von ovariektomierten Ratten
Ovariektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschiedenen Dosierungen der Testsubstanzen behandelt. Die Behandlung erfolgte subkutan mittels osmotischer Pumpen. Am Tag 8 nach Beginn der Behandlung wurden die Tiere getötet, Uterusfeucht- und Frischgewicht wurden bestimmt und der FSH-Spiegel wurde im Serum bestimmt.
Ergebnisse
Rezeptorbindung
RBA*: Relative Bindungsaffinität, RBA der Referenzsubstanz Estradiol=100 Uteruswachstumstest an der ovariektomierten Ratte
Knochenprotektive Wirkung (20 Tage Behandlung), FSH-Absenkung und Uteruswirkung (7 Tage Behandlung) Halbmaximale Knochenprotektion (ED50), Stimulierung des Uterusgewichts und Absenkung des FSH-Spiegels wird durch eine Dosis von 1 (Knochenprotektion) bzw. 4 μg/kg (Uterusstimulierung; FSH-Absenkung) bei subkutaner Applikation bewirkt. Die Substanz ist damit vergleichbar wirkstark wie das Referenzestrogen Estradiol.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 , Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können ne- ben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines ober- flächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Implantate können als inerte Materia- lien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perku- tanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I belade- nen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare, Spiralen, lUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbin- düngen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Li- posomen verkapselt werden.
Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Synthese der Verbindungen und die praktische Umsetzung dieser Erfindung zu beschreiben, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
8 ml (20 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Toluol) werden in einem inertisierten Reaktionsgefäß unter Rühren auf -25°C bis -35°C abkühlt. Anschließend verdünnt man die Lösung durch Zugabe von 8 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen und setzt mit 1 ,15 ml (22 mmol) Acetonitril derart um, daß eine Temperatur von -25°C bis -35°C gehalten wird. Es entsteht eine weiße bis gelbliche Suspension von Lithiumacetonitril. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 926 mg (2,5 mmol) 17-Oxo- estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat in 8 ml Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur bei -25°C bis -35°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei einer Temperatur von -25°C bis -35°C wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und ein Rohproduktgemisch durch Extraktion mit Essigester isoliert. Durch Chromatographie über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) mit einem Gemisch von Chloroform/n-Hexan/Methanol (45/45/10) als Eluent können folgende Produkte getrennt und isoliert werden: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton
484 mg (58 % d. Th.; 1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 230 mg (28 % d. Th.)
1H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,03 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 5,42 (d, J = 5,5
Hz, 16-OH); 4,27 (s, 17-OH); 4,01 (m, H-16); 2,69 (m, H-6); 2,66 und 2,59 (- CH2CN, AB-System JAB =16,8 Hz ); 0,73 (s, H-18) Beispiel 2
Die Umsetzung von 1,28 g (2,5 mmol) 3, 16α-Bis(triethylsilyloxy)-estra-1 ,3,5(10)- trien-17-on wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid zum Teil noch vorhandene Triethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entsprechend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton
156 mg (19 % d. Th.; 1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17α-triol 270 mg (33 % d. Th.; 1H-NMR-Daten siehe Beispiel 1) c) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol 343 mg (42 % d. Th.)
1H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d6) TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,02 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,5 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,5 Hz, H-4); 5,07 (s, 17-OH); 4,98 (d, J = 5,1 Hz, 16-OH); 4,11 (m, H-16); 2,68 (m, H-6); 2,76 und 2,54 (-CH CN, AB-System JAB =16,6 Hz ); 0,81 (s, H-18)
Beispiel 3
Die Umsetzung von 1 ,28 g (2,5 mmol) 3,16α-Bis(te/ -butyldimethylsilyloxy)-estra- 1 ,3,5(10)-trien-17-on erfolgt entsprechend Beispiel 1. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid noch vorhandene tetϊ-Butyldimethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entsprechend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton 49 mg (6 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17α-triol 311 mg (38 % d. Th.) (1H-NMR-Daten siehe Beispiel 1) c) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol 392 mg (48 % d. Th.) (1H-NMR-Daten siehe Beispiel 2)
Beispiel 4 961 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromatographisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3, 17ß-Dihydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton 454 mg (53 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 188 mg (22 % d. Th.)
Beispiel 5 1 ,00 g (2,5 mmol) 1 ß-Methoxy-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chroma- tografisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-1 1 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton
439 mg (49 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-11ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 223 mg (25 % d. Th.)
Beispiel 6
856 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-estra-1 , 3, 5(10)-trien-16α-ylacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromatographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 17ß-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton 445 mg (52 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17α-diol 265 mg (31 % d. Th.)
Beispiel 7
891 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-16α-ylacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chromatographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 17ß-Hydroxy-3-methoxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton 544 mg (61 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1 ) b) 17ß-Cyanomethyl-3-methoxy-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17α-diol 133 mg (15 % d. Th.)
Beispiel 8 921 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-estra-1 , 3, 5(10), 9(11)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chromatographisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3, 17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 9(11)-tetraen-21 ,16α-lacton 375 mg (46 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10), 9(11)-tetraen-3,16α,17α-triol 122 mg (15 % d. Th.)
Tabelle 1
Tabelle 1 : 19-Nor-17α-pregna-1 ,3.5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring
Tabelle 1 (Fortsetzung)

Claims

Patentansprüche
1. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Etho- xygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen o- der α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mer- captogruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio- gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R13 Methyl- oder Ethylgruppe, R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atom, R15 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät- tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atom, R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14ß,15ß-Methylengruppe und R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2-6-Acyl- oder Tri(Cι-4-Alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19SO2- bedeutet, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Cι-5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3- -
Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Poly- methyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton ausgenommen ist. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (lla)
aufweisen, worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.
3. 19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R9 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine Cι-6-Alkylgruppe, Cι-6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
5. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R8, R9, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine Cι- -AIkylgruppe, Cι-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
6. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring gemäß An- spruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (llb)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R13 sowie R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.
19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-StelIung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen.
19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
9. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, nämlich
33) 3,17ß-Dihydroxy-1 1 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,
34) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
35) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
36) 3,17ß-Dihydroxy-3,11 ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton, 37) 3,17ß-Dihydroxy-1 1ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 3,17ß-Dihydroxy-11ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
3, 17ß-Dihydroxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 , 16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
3, 17ß-Dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
3,17ß-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton, 55) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,
56) 3,17ß-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton, 57) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
58) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,
59) 3,17ß-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton, 60) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-
21 ,16α-lacton,
61) 3,17ß-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,
62) 3, 17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton, 63) 3, 17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton oder
64) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton.
10. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach An- spruch 6, nämlich
9) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen -21 ,16α-lacton,
10) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen-21 ,16α- lacton,
11) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5,6, 8(9)-pentaen-21,16α-lacton, 12) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-
21 ,16α-lacton,
13) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α-lacton,
14) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α- lacton, 15) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-21 ,16α-lacton o- der 16) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen- 21 ,16α-lacton.
11. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Etho- xygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen o- der α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoff atom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mer- captogruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio- gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R13 Methyl- oder Ethylgruppe, R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atom
R15 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät- tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14α,15α-Methylen- oder 14ß,15ß-Methylengruppe, R18 Wasserstoffatom, Methyl-, Acyl- oder Silylgruppe oder eine Gruppe
R19S02-, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Cι-5-Alkylrest, eine Gruppe C(0)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3- -Cycloalkylrest, einen A- rylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, o- der zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, und
R23 Wasserstoffatom, Acyl- oder Silylgruppe.
12. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (la)
aufweisen, worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 die in Anspruch 1 1 gegebene Bedeutung besitzen.
13. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R11, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine Cι- -Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
14. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R9, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R 1 eine C1-4-Alkylgruppe, C.- -Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
15. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R8, R9, R11, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine C1-4-Alkylgruppe, Cι-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R 8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be- deutet.
16. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ib)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen und R13, R18 sowie R23 die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung besitzen.
17. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7- Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen.
18. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
19. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, nämlich
1 ) 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 5) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
7) 17α-Cyanomethyl-11 ß-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,
8) 17α-Cyanomethyl-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol,
9) 17α-Cyanomethyl-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 10) 17ß-Cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol, 11 17α-Cyanomethyl- 7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 12 17α-Cyanomethyl- 7α-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 13 17α-Cyanomethyl- 7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 14 17α-Cyanomethyl- 7α-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol, 15 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 16 17α-Cyanomethyl- 3,11 ß-dimethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 17 17α-Cyanomethyl- 11 ß-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 18 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 19 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 20 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-6α-methyl-estra~1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 21 17α-Cyanomethyl- 7α-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 22 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol oder
23 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-7α-vinyI-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol.
20. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, nämlich
1) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-3,16α,17ß-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-16α,17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α, 17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α, 17ß-diol,
5) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-3, 16α, 17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-16α, 17ß-diol,
7) 17α-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17ß-triol oder
8) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-16α,17ß-diol.
21. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-trienen mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R23 eine Acetyl- bzw. Tri- methylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.
22. Verfahren zur Herstellung von 17α- und 17ß-cyanomethylierten Estra- 1 ,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IM),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R23 ein Wasserstoffatom, eine Butyryl- bzw. ferf-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 19-Nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-trien mit einem 21 , 16α-Laktonring nach einem der Ansprüche
1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsund Trägerstoffen enthalten.
4. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
EP01974292A 2000-09-27 2001-09-25 19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ole einem 21,16 alpha-laktonring Withdrawn EP1322662A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10048634 2000-09-27
DE10048634A DE10048634A1 (de) 2000-09-27 2000-09-27 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring
PCT/EP2001/011061 WO2002026763A1 (de) 2000-09-27 2001-09-25 19-NOR-17α-PREGNA-1,3,5 (10)-TRIEN-17β-OLE EINEM 21,16α-LAKTONRING

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1322662A1 true EP1322662A1 (de) 2003-07-02

Family

ID=7658321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01974292A Withdrawn EP1322662A1 (de) 2000-09-27 2001-09-25 19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ole einem 21,16 alpha-laktonring

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1322662A1 (de)
AU (1) AU2001293843A1 (de)
DE (1) DE10048634A1 (de)
HU (1) HUP0300504A3 (de)
IL (1) IL151782A0 (de)
NO (1) NO20025201D0 (de)
WO (1) WO2002026763A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10214180A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-16 Schering Ag 11beta-lankgettig-substituierte 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-Laktonring

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920634A (en) * 1974-08-30 1975-11-18 Lilly Co Eli 2,3-Dihydroestra-1,3,5(10)-trieno (16{60 ,17{60 -{62 ) furan-17{62 ols
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE19917930A1 (de) * 1999-04-15 2000-10-19 Schering Ag Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
DE19954105A1 (de) * 1999-11-02 2001-05-17 Schering Ag 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0226763A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025201L (no) 2002-10-30
HUP0300504A2 (hu) 2003-06-28
DE10048634A1 (de) 2002-04-18
NO20025201D0 (no) 2002-10-30
IL151782A0 (en) 2003-04-10
AU2001293843A1 (en) 2002-04-08
WO2002026763A1 (de) 2002-04-04
HUP0300504A3 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272504B1 (de) 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
DE60025817T2 (de) Ent-steroide als selektiv wirksame estrogene
EP1144431B1 (de) 16-hydroxyestratriene als selektiv wirksame estrogene
EP0906332B1 (de) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1525215A1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
EP1226155B1 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
EP1599493B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
EP1517914B1 (de) 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
US6670347B2 (en) 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring
DE10019167A1 (de) Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
EP1322662A1 (de) 19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ole einem 21,16 alpha-laktonring
EP1423407B1 (de) 4-halogenierte 17-methylensteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE10151365A1 (de) 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
DE19954105A1 (de) 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
WO2003033516A1 (de) 8β -SUBSTITUIERTE-11β -ARYL-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENDERIVATE
EP1490391B1 (de) 11beta-langkettig-substituierte 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-laktonring
WO2003080642A1 (de) 11beta-substituierte 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-laktonring

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

17P Request for examination filed

Effective date: 20030331

17Q First examination report despatched

Effective date: 20041214

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SCHERING AG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20080115