EP1322662A1 - 19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ols of a 21,16 alpha-lactone ring - Google Patents

19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5 (10)-trien-17 beta-ols of a 21,16 alpha-lactone ring

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EP1322662A1
EP1322662A1 EP01974292A EP01974292A EP1322662A1 EP 1322662 A1 EP1322662 A1 EP 1322662A1 EP 01974292 A EP01974292 A EP 01974292A EP 01974292 A EP01974292 A EP 01974292A EP 1322662 A1 EP1322662 A1 EP 1322662A1
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EP
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triene
pregna
group
lactone
estra
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Withdrawn
Application number
EP01974292A
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Inventor
Gerd Müller
Uwe Kollenkirchen
Dirk Kosemund
Karl-Heinrich Fritzemeier
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

Abstract

The invention relates to novel 19-nor-17 alpha -pregna-1,3,5(10)-trien-17 beta -ols with a 21,16 alpha -lactone ring of formula (II), a method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds in addition to 17 alpha -cyanomethylated estra-1,3,5(10)-trienes, representing intermediate products in the production of 19-nor-17 alpha -pregna-1,3,5(10)-trien-17 beta -ols. The 19-nor-17 alpha -pregna-1,3,5(10)-trien-17 beta -ols represent novel selective estrogens which, unlike classical estrogens such as estradiol, exhibit preference in favor of the estrogen alpha receptor, one of the two known estrogen receptors,.

Description

19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring19-Nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-17ß-ole with a 21, 16 α -lactone ring
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 17α-cyanomethylierte Estra- 1 ,3,5(10)-triene, die Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-17ß-olen darstellen.The present invention relates to novel 19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trien-17-ols with a 21, 16 -Laktonring α, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as well as 17 α -cyanomethylierte estra-1, 3,5 (10) -trienes, representing -trien-17-ols intermediates on the way to the 19-nor-17 α -pregna- 1, 3,5 (10).
Die 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ole mit einem 21 ,16α-Laktonring steilen neuartige selektive Estrogene dar, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen, wie Estradiol, Präferenz zugunsten eines der beiden bekannten Estrogenrezeptoren, Estrogenrezeptor alpha (ERα; Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53 (und EP-A-0 798 378); Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365) aufweisen. Da die beiden Estrogenrezeptoren, ERα und ERß, eine unterschiedliche Organverteilung aufweisen (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870), stellt die Auffindung ERα selektiver Estrogene einen wichtigen technischen Fortschritt dar. Mit diesen neuen Estrogenen ist eine selektivere Therapie estrogenmangelbedingter Erkrankungen mit geringerer Estrogenwirkung auf Organe, die nicht ERα exprimieren, möglich.The 19-nor-17 α- prregna-1,3,5 (10) -triene-17ß-ols with a 21, 16 α- lactone ring represent novel selective estrogens which, in contrast to classic estrogens, such as estradiol, favor preference one of the two known estrogen receptors, estrogen receptor alpha (ERα; Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53 (and EP- A-0 798 378); Tremblay et al. (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365). Since the two estrogen receptors, ERα and ERß, have a different organ distribution (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870), the discovery of ERα selective estrogens represents an important technical advance. With these new estrogens is a more selective therapy Diseases caused by estrogen deficiency with a lower estrogen effect on organs that do not express ERα possible.
Estrogene üben ihre physiologische Wirkung über ein Rezeptorprotein, den Estrogenrezeptor (ER), aus. Es handelt sich dabei um einen kernständigen, durch Liganden aktivierbaren, Transkriptionsfaktor. Bis vor wenigen Jahren wurde angenom- men, daß Estrogene ihre Wirkung über einen einzigen Rezeptor ausüben.Estrogens exert their physiological effect via a receptor protein, the estrogen receptor (ER). It is a core transcription factor that can be activated by ligands. Until a few years ago it was assumed that estrogens exert their effect via a single receptor.
Kürzlich wurde ERß als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). So überwiegt ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERα überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al. (1996), Steroids 61 : 678-681 ; Li et al. (1997), Neuroendocrinoiogy 66:63-67). In Knochen (Kuiper et al. (1998), Frontiers in Neuroendocrinoiogy 19: 253-286) und Blutgefäßen werden sowohl ERα und als auch ERß exprimiert (lafrati et al. (1997) Nature Med. 3: 545-48).ERß has recently been discovered as the second subtype of the estrogen receptor (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365). The expression pattern of ERß differs from that of the ER α (Kuiper et al (1996), Endocrinology. 138: 863-870). Thus, ERß predominates over ER α in the rat prostate, while ER α predominates in rat uterus. Areas were identified in the brain in which only one of the two ER subtypes is expressed (Shugrue et al. (1996), Steroids 61: 678-681; Li et al. (1997), Neuroendocrinoiogy 66: 63-67). Both ER α and ERß are expressed in bones (Kuiper et al. (1998), Frontiers in Neuroendocrinoiogy 19: 253-286) and blood vessels (lafrati et al. (1997) Nature Med. 3: 545-48).
Eine selektive Estrogenwirkung könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebeverteilung durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERß verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Weiterhin wur- den ERß selektive Estrogene in eigenen Patentanmeldungen (DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105), sowie in einer Patenanmeldung von Sumitomo Chemicals Co. [JP11292872; JP 1998-90296] beschrieben. In Patenschriften von Katzenellenbogen et al. (WO00/19994; PCT/US99/22747) und Loozen et al. (PCT/EP99/09053; WO 00/31112) werden subtypspezifische Estrogenrezeptorligan- den, u. a. ERα selektive Verbindungen, beschrieben.A selective estrogen effect could be achieved due to the different tissue distribution by subtype-specific ligands. Substances with preference for ERß compared to ER α in the in vitro receptor binding test were described by Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Furthermore, ERß have selective estrogens in their own patent applications (DE 199 06 159, DE 199 17 930 and DE 199 54 105), as well as in a patent application by Sumitomo Chemicals Co. [JP11292872; JP 1998-90296]. In Patents by Katzenellenbogen et al. (WO00 / 19994; PCT / US99 / 22747) and Loozen et al. (PCT / EP99 / 09053; WO 00/31112) describes subtype-specific estrogen receptor ligands, including ER α selective compounds.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß 19-Nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring eine höhere Bindungsaffinität zum ERα aufweisen.The present invention is based on the surprising finding that 19-nor-17 α - pregna-1, 3,5 (10) -trienes have a 21, 16 α -Laktonring a higher binding affinity for ER α.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II)The present invention consequently relates to 19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -trienes having a 21, 16 α -lactone ring of the general formula (II)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 independently of one another have the following meanings:
R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom,R 1 halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom,
R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff- atom,R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms or hydrogen atom,
R7 -oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtket- tige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,R 7 or ß-halogen atom, α or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom,
R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder ß-ständige Cyanogruppe,R 8 α or β-hydrogen atom, α or β-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or α - or β-position cyano group,
R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoff atom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, -oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mercap- togruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-°der ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α-°der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α-oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,R 9 α or ß-hydrogen atom, α - or ß-methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group, R 11 α or ß-nitrooxy group, or ß-hydroxyl or mercapto group, α -or ß-position halogen atom, α - ° of the ß-position chloromethyl group, α or ß-positioned, straight- or branched-chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 17 carbon atoms, α - ° of the ß -ständige, straight or branched, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted α -or beta-position aryl or heteroaryl radical or a hydrogen atom,
R13 Methyl- oder Ethylgruppe,R 13 methyl or ethyl group,
R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10R 14 is in the α or β position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10
Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom R 5 -oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff atom,Carbon atoms or an α or β hydrogen atom R 5 or β, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an α or β hydrogen atom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14ß,15ß-Methylengruppe,undR 14 and R 15 together form a 14β, 15ß-methylene group which is optionally substituted by one or two halogen atoms, and
R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2_6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19S02- bedeutet, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu dreiR 18 is hydrogen atom, methyl, C 2 _ 6 -acyl or tri (C 1, 4 -alkyl) silyl group or a group R 19 S0 2 -, where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another are a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl radical, a group C (O) R 22 , in which R 22 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms and also up to three
Doppelbindungen enthalten kann, einen C3.7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton ausgenommen ist.May contain double bonds, represents a C 3.7 cycloalkyl radical, an aryl radical or a combination of these structural features, or together with the N atom represent a polymethyleneimino radical having 4 to 6 C atoms or a morpholino radical, the 3,17β-dihydroxy-2 -methoxy-19-nor-17 α - pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 α -lactone is excluded.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Substanzen stellen ERα selektive Estrogene dar, die sich gegenüber den genannten Verbindungen durch einen neuartigen Strukturtyp und ein spezifisches Wirkprofil unterscheiden.The substances described in the present invention represent ER α selective estrogens which differ from the compounds mentioned by a novel structure type and a specific activity profile.
Das per Disclaimer ausgenommene 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton wurde bei Metabolitenstudien von 17α-Cyanomethyl-3- methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ol gefunden (G. Höbe, R. Schön, W. Schade, Ste- roids 36 (1980) 131).The 3,17ß-dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17 α- prregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 α- lactone exempt from disclaimer was found in metabolite studies of 17 α- cyanomethyl-3 - Methoxy-estra-1, 3,5 (10) -trien-17ß-ol found (G. Höbe, R. Schön, W. Schade, Steroids 36 (1980) 131).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeine Formel (lla) Preferred are 19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trienes with a 21, 16 α -Laktonring the general formula (IIa)
worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei unter diesen 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene bevorzugt sind, in denen R1, R2, R7, R8, R 1 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C,_4-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R1, R2, R7, R8, R9 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine C^-Alkylgruppe, C1_6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R1, R2, R8, R9, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine C^- Alkylgruppe, C.,_4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.wherein R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 have the meaning given above, 19-Nor-17 α- prregna-1, 3.5 (10) -trienes are preferred in which R 1, R 2, R 7, R 8, R 1 and R to R 15 represent a hydrogen atom 13, R 9 represents a C, _ 4 alkyl group and R 18 is a hydrogen atom or a methyl group in which R 1, R 2, R 7, R 8, R 9 and R to R 15 represents a hydrogen atom 13, R 11 is a C ^ alkyl group, C 1 _ 6 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 a Represents hydrogen atom or a methyl group, or in which R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, R 7 represents a C 1-4 alkyl group, C 1 -C 4 -alkoxy group, Means vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trienen mit einem 21 ,16α- Laktonring sind:Examples of preferred 19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 α -lactone ring are:
1 ) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,1) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-methyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
2) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21 ,16α-!acton,2) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-11ß-methyl-19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16 α -! Acton,
3) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,3) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-methoxy-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trien-21 16 α - lactone,
4) 3,17ß-Dihydroxy-3,11ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,4) 3,17ß-dihydroxy-3,11ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21 16 α - lactone,
5) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,5) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-ethyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
6) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,6) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-ethyl-3-methoxy-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
7) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 8) 3, 17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,7) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-phenyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trien-21, 16α-lactone, 8) 3, 17-dihydroxy-3-methoxy-11-beta phenyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
9) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,9) 3,17ß-dihydroxy-11 beta-vinyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
10) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,10) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-11 .beta.-vinyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
11) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,11) 3,17β-dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α- lactone,
12) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,12) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7.beta.-methyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
13) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,13) 3,17β-dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α- lactone,
14) 3,17ß-Dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,14) 3,17ß-dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trien-21 16 α - lactone,
15) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,15) 3,17ß-dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α- lactone,
16) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,16) 3,17ß-dihydroxy-7.beta.-ethyl-3-methoxy-19-nor-17 α -pregna-1,3,5 (10 -trien-21, 16-lactone α),
17) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,17) 3,17ß-dihydroxy-7.beta.-phenyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
18) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,18) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7.beta.-phenyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
19) 3,17ß-Dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,19) 3,17β-dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α- lactone,
20) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,20) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7.beta.-vinyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α-lactone,
21) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,21) 3,17β-dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17 α- prregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
22) 3, 17ß-Dihydroxy~3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,22) 3, 17β-dihydroxy ~ 3-methoxy-7 α- methyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
23) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,23) 3,17β-dihydroxy-7 α- methoxy-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
24) 3,17ß-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,24) 3,17β-dihydroxy-3,7 α -dimethoxy-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
25) 3, 17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,25) 3, 17β-dihydroxy-7 α- ethyl-19-nor-17 α- prregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
26) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,26) 3,17β-dihydroxy-7 α- ethyl-3-methoxy-19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
27) 3,17ß-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 28) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,27) 3,17ß-dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 28) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-7 α -phenyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
29) 3, 17ß-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,29) 3, 17β-dihydroxy-7 α -vinyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
30) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,30) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-7 α- vinyl-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone,
31) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton oder31) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16 α -lactone or
32) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21,16α-lacton.32) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -triene-21,16-lactone α.
Des weiteren sind 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (Mb)Furthermore, 19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21,16 α -lactone ring of the general formula (Mb)
bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R13 sowie R18 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen 19-Nor-17 -pregna- 1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring bevorzugt sind, die zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7- Stellung und 8,9-Stellung aufweisen, bzw. in denen R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.preferably, in which the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 13 and R 18 have the meaning given above, 19-Nor-17 -pregna- 1, 3.5 ( 10) -triene with a 21, 16 α- lactone ring are preferred, the additional double bonds in the 7.8 position, 6.7 position, 8.9 position, 9.11 position or 6.7 position and 8 , 9-position, or in which R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α- Laktonring und zusätzlichen Doppelbindungen sind hierbei:Examples of preferred 19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 α -lactone ring and additional double bonds are:
1) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen -21 ,16α-lacton,1) 3,17ß-dihydroxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3,5 (10), 7-tetraen -21, 16 α- lactone,
2) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen-21 ,16α- lacton, 3) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-21 ,16α-lacton, 4) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-21 ,16α- lacton,2) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10), 7-tetraene-21, 16 α - lactone, 3) 3,17ß-dihydroxy-19- nor-17 α -pregna-1, 3,5,6,8 (9) -pentaen-21, 16 α -lactone, 4) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3,5,6,8 (9) -pentaen-21, 16 α -lactone,
5) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α-Iacton,5) 3,17β-dihydroxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3.5 (10), 9-tetraen -21, 16 α- lactone,
6) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16«- lacton,6) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3.5 (10), 9-tetraen -21, 16 «- lactone,
7) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 8(9)-tetraen-21 ,16α-lacton oder7) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17 α- prregna-1, 3,5 (10), 8 (9) -tetraen-21, 16 α -lactone or
8) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 8(9)-tetraen-21 ,16α- lacton.8) 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17 α- pregna-1, 3.5 (10), 8 (9) -tetraen-21, 16 α -lactone.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch 17α- oder 17ß-cyanomethylierte Estra- 1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I'),The present invention also relates to α 17 - or 17-cyanomethylated estra-1, 3,5 (10) -trienes of general formula (I '),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R4, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtket- tige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 -oder ß-ständiges Wasserstoffatom, -oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, a- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 independently of one another have the following meaning: R 1 halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom, R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms or hydrogen atom, R 7 α or ß-halogen atom, α or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with up to 6 Carbon atoms, optionally substituted aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom, R 8 or ß-hydrogen atom, -or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or α - or ß-cyano group, R 9 α - or ß - hydrogen atom, a - or ß-methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group,
R11 α-o er ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mercap- togruppe, α-°der ß-ständiges Halogenatom, α-°der ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder un- gesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α-°der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohien- stoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α-oder ß-ständiger Aryl- oder Hete- roarylrest oder Wasserstoffatom, R13 Methyl- oder Ethylgruppe,R 11 α-o he ß-position nitrooxy, togruppe α -or ß-position hydroxyl or mercaptan, α - ° of the ß-position halogen atom, α - ° of the ß-position chloromethyl group, α or ß-position, straight - or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, α - ° the β-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms atoms, optionally substituted α -or beta-position aryl or hetero- roarylrest or hydrogen atom, R 13 methyl or ethyl group,
R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges WasserstoffatomR 14 is α or β, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an α or β hydrogen atom
R15 α- der ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10R 15 α- the ß-standing, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10
Kohlenstoffatomen oder ein -oder ß-ständiges Wasserstoffatom,Carbon atoms or a hydrogen atom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14α, 15α-lvlethylen- oder 14ß,15ß-Methylengruppe,R 14 and R 15 together represent a 14α, 15 α -lvlethylene- or 14ß, 15ß-methylene group, optionally substituted with one or two halogen atoms,
R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2.6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19SO2", wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C.,_5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3,7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit demR 18 is hydrogen, methyl, C 2 . 6 -acyl or tri (C 1, 4 alkyl) silyl group or a group R 19 SO 2 ", where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another are a hydrogen atom, a C ., _ 5 alkyl radical, a group C (O) R 22 , wherein R 22 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms, which may also contain up to three double bonds, a C 3,7 -cycloalkyl radical, an aryl radical or represents a combination of these structural features, or together with the
N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpho- linorest bedeuten, und R23 Wasserstoffatom, C2 6-Acyl- oder Tri(C1.4-alkyl)silylgruppe.N atom is a polymethyleneimino radical having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino radical, and R 23 hydrogen, silyl C 2 6 -acyl or tri (C 1. 4 alkyl).
Die 17α-cyanomethylierten Estra-1 , 3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)The 17 α- cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula (I)
worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, sind Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trienen mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II). Die 17ß- cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I) entstehen bei der Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (II).where R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 have the meaning given above, are intermediates on the way to the 19-Nor-17 α -pregna- 1 , 3,5 (10) -triene with a 21.16 α- lactone ring of the general formula (II). The 17ß- cyanomethylated estra-1, 3,5 (10) -trienes of general formula (I) are formed in the preparation of 19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) -trienes of general formula ( II).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (la)According to the invention, preference is given to 17 α- cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula (Ia)
worin R1, R2, R7 bis R9, R1 , R13 bis R 5, R18 und R23 die vorstehend gegebene Be- deutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen wiederum die bevorzugt sind, in denen R1, R2, R7, R8, R 1, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C^-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R1, R2, R7, R8, R9, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine C^-Alkylgruppe, C^-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgrup- pe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R1, R2, R8, R9, R11, R 3 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7eine C^-Alkylgruppe, C^-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.wherein R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 1 , R 13 to R 5 , R 18 and R 23 have the meaning given above, with those compounds in which R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 1 , R 13 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom, R 9 represents a C 1-4 alkyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group in which R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 13 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom, R 11 represents a C ^ alkyl group, C ^ alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group, or . in which R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 , R 3 to R 15 and R 23 represent a hydrogen atom, R 7 represents a C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or means a methyl group.
Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-trienen sind:Examples of preferred 17 α- cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes are:
1) 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol,1) 17α-cyanomethyl-9 α -methyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3,16α, 17ß-triol,
2) 17 -Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,2) 17-cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-16 α , 17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,3) 17 α -cyanomethyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3, 16 α , 17β-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 5) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,4) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-16 α , 17β-diol, 5) 17 α- cyanomethyl-11 β-methyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16 α, 17-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,6) 17 α- cyanomethyl-11 β-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-3, 16 α , 17ß-triol,
7) 17α-Cyanomethyl-11 ß-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α, 17ß-triol,7) 17 α -Cyanomethyl-11 beta-ethyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3,16 α, 17-triol,
8) 17α-Cyanomethyl-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,8) 17 α- cyanomethyl-11 β-phenyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16 α , 17ß-triol,
9) 17 -Cyanomethyl-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16 , 17ß-triol, 10) 17ß-Cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol,9) 17-cyanomethyl-11β-vinyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16, 17ß-triol, 10) 17ß-cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1, 3.5 ( 10) -triene-3,16α, 17-triol α,
11) 17α-Cyanomethyl-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,11) 17 α- cyanomethyl-7 α -methyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16 α , 17ß-triol,
12) 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 16α, 17ß-triol ,12) 17 α- cyanomethyl-7 α- ethyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16 α , 17β-triol,
13) 17α-Cyanomethyl-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 4) 17α-Cyanomethyl-7α-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 16α, 17ß-triol , 15) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,13) 17 α- cyanomethyl-7 α -phenyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16 α , 17ß-triol, 4) 17 α- cyanomethyl-7 α -vinyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16 α, 17-triol, 15) 17 α -Cyanomethyl-3-methoxy-11 beta-methyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-16 α, 17ß-diol,
16) 17α-Cyanomethyl-3, 11 ß-dimethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,16) 17 α- cyanomethyl-3, 11 β-dimethoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-16 α , 17ß-diol,
17) 17 -Cyanomethyl-11 ß-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16 , 17ß-diol,17) 17-cyanomethyl-11β-ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-16,17ß-diol,
18) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol,18) 17 α -Cyanomethyl-3-methoxy-11-beta phenyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-16 α, 17-diol,
19) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol, 20) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-6α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,19) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-11 β-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-16 α , 17ß-diol, 20) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-6 α - methyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-16 α, 17-diol,
21) 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,21) 17 α- cyanomethyl-7 α- ethyl-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10) -triene-16 α , 17ß-diol,
22) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16 ,17ß-diol oder22) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-7 α- phenyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-16, 17ß-diol or
23) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7 -vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ρ-diol. Des weiteren sind erfindungsgemäß 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (Ib)23) 17 α -Cyanomethyl-3-methoxy-7 -vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-16 α, 17ρ-diol. Furthermore, according to the invention, 17 α- cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula (Ib)
bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen und R13, R18 sowie R23 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei diese Verbindungen zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9- Stellung aufweisen können bzw. R18 bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.preferably, in which the dashed lines in the rings B, C and D optionally have one or two double bonds and R 13 , R 18 and R 23 have the meaning given above, these compounds having additional double bonds in the 7,8 position, 6,7- Can have position, 8,9-position, 9,11-position or 6,7-position and 8,9-position or R 18 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group.
Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene mit zusätzlichen Doppelbindungen sind hierbei:Examples of preferred 17 α- cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes with additional double bonds are:
1) 17α-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10),7-tetraen-3,16α,17ß-triol,1) 17 α- cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 7-tetraen-3.16 α , 17β-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-16α,17ß-diol,2) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 7-tetraen-16 α , 17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α,17ß-triol,3) 17 α -Cyanomethyl-estra-1, 3,5,6,8 (9) -pentaene-3,16 α, 17-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α,17ß-diol,4) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 6.8 (9) -pentaen-16 α , 17ß-diol,
5) 17α-CyanomethyI-estra-1,3,5(10),9-tetraen-3,16α,17ß-triol,5) 17 α- cyanomethyl-estra-1,3,5 (10), 9-tetraene-3,16 α , 17β-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-16α,17ß-diol,6) 17 α- cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 9-tetraen-16 α , 17β-diol,
7) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17ß-triol oder7) 17 α -Cyanomethyl-estra-1, 3,5 (10), 8 (9) -tetraene-3,16 α, 17-triol or
8) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-16α, 17ß-diol.8) 17 α -Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10), 8 (9) -tetraen-16 α, 17-diol.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und llb sowie in den Zwischen- produkten der allgemeinen Formel I, la und Ib kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt. Die Alkoxygruppen können jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Me- thoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und fetf-Butyloxygruppen bevorzugt sind.In the compounds of the general formulas II, IIa and IIb and in the intermediates of the general formulas I, Ia and Ib, a halogen atom can always be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; a fluorine atom is preferred in each case. The alkoxy groups can each contain 1 to 6 carbon atoms, with methoxy, ethoxy-propoxy-isopropoxy and fetf-butyloxy groups being preferred.
Als Vertreter für die Alkylthiogruppen seien beispielsweise die Methylthio-, Ethylthio- und Trifluormethylthiogruppe genannt.Representatives of the alkylthio groups include, for example, the methylthio, ethylthio and trifluoromethylthio groups.
Bei einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.In the context of the present invention, an aryl radical is a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical; the phenyl radical is preferred.
Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3- Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-PyrrolyI, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-PyrimidinyI- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.If not expressly mentioned, aryl always includes a heteroaryl radical. Examples of a heteroaryl radical are the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3- furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyI, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyI or 3- or 4-pyridazinyl radical.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C.,_8-alkyl)- oder Di(C.,_8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.Examples of substituents for an aryl or heteroaryl radical are methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxy-, amino-, mono (C., _ 8 -alkyl) - or di (C., _ 8 -alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different are mentioned.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-17 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.Representatives of straight or branched chain alkyl groups with 1-17 carbon atoms include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl; Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C-(-C4-Alkoxygruppen.The alkyl groups can be partially or completely fluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups or C - (- C4-alkoxy groups.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6- No- nafluorhexyl etc.Trifluoromethyl, pentafluoroethyl and nonafluorobutyl may be mentioned as perfluorinated alkyl groups. Representatives of the partially fluorinated alkyl groups for example 2,2,2-trifluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorohexyl etc.
Für die halogensubstituierte 14,15-MethyIengruppe kann Monochlormethylen, Mo- nofluormethylen oder Difluormethylen stehen.Monochloromethylene, monofluoromethylene or difluoromethylene can represent the halogen-substituted 14,15-methylene group.
R11 in der Bedeutung α- oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kann erfindungsgemäß aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:R 11 in the meaning of α or β, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group can, according to the invention, be selected from the following groups:
H2)mH2) m
wobei X CH2, CH-C^-Alkyl oder C(C1.8-AIkyl)2 ist, A ein Wasserstoffatom, eine Cj.g-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe ist oder zusammen mit X ein C3-C7- Ringsystem bildet, B ein Wasserstoffatom, eine C^g-Alkylgruppe, eine C3-C7- Cycloalkylgruppe ist, C und D unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cj.g-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe sind, gegebenenfalls mit einem Halo- genatom oder einer Cyanogruppe substituiert, n eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wobei R11 bevorzugt die ß-Position einnimmt. Die vorstehend genannte C^-Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Oktyl. Die vorste- hend genannte C3-C7-Cycloaikylgruppe bedeutet eine mono- oder bicyclische Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. where X is CH 2 , CH-C ^ alkyl or C (C 1.8 alkyl) 2 , A is a hydrogen atom, a C jg alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or together with X is a C 3 -C 7 - ring system forms, B, C ^ g alkyl group, a C 3 -C 7 represents a hydrogen atom - cycloalkyl, C and D are independently a hydrogen atom, a C j. g -alkyl group, a C 3 -C 7 -cycloalkyl group, optionally substituted with a halogen atom or a cyano group, n is an integer from 1 to 9 and m is an integer from 1 to 5, where R 11 is preferably β Position. The above-mentioned C 1-4 alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl and octyl. The above-mentioned C 3 -C 7 cycloalkyl group means a mono- or bicyclic group, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Weitere Varianten der Erfindung sehen eine oder mehrere konjugierte Doppelbindungen in den Ringen B, C und D des Estratrien-Gerüsts vor: Eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 6 und 7 oder zwischen den C-Atomen 7 und 8 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 9 undFurther variants of the invention provide one or more conjugated double bonds in the rings B, C and D of the estratria framework: A double bond between the C atoms 6 and 7 or between the C atoms 7 and 8 or between the C atoms 8 and 9 or between the C atoms 9 and
11 oder zwischen den C-Atomen 8 und 14 oder zwischen den C-Atomen 14 und 15 oder Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7 sowie den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 11 und11 or between the C atoms 8 and 14 or between the C atoms 14 and 15 or double bonds between the C atoms 6 and 7 and the C atoms 8 and 9 or between the C atoms 8 and 9 and the C- Atoms 14 and 15 or between the C atoms 6 and 7, the C atoms 8 and 9 and the C atoms 11 and
12 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C- Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9, den C-Atomen 11 und 12 sowie den C-Atomen 14 und 15.12 or between the C atoms 6 and 7, the C atoms 8 and 9 and the C atoms 14 and 15 or between the C atoms 6 and 7, the C atoms 8 and 9, the C atoms 11 and 12 and the C atoms 14 and 15.
Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 kann mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C -Carbonsäure verestert sein.The hydroxyl group on the carbon atom 3 can be esterified with an aliphatic, straight or branched chain, saturated or unsaturated carbon carboxylic acid.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalerian- säure oder Pivalinsäure.Examples of suitable carboxylic acids for esterification are: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid or pivalic acid.
Als Beispiele für eine Tri(C1 4-alkyl)gruppe seien eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylgruppe genannt.Examples of a tri (C 1 4 -alkyl) group are a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethyl group.
Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenPreparation of the compounds according to the invention
Die 17α- und 17ß-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (!') können erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),The α 17 - and 17-cyanomethylated estra-1, 3,5 (10) -trienes of general formula can be obtained by reacting a compound of general formula (III), (! ')
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R4, R7 bis R9, W R13 bis R15 und R18 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R23 ein Wasserstoffatom, eine Butyryl- bzw. eri-Butyldimethylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds, R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , WR 13 to R 15 and R 18 die have the meaning given above and R 23 represents a hydrogen atom, a butyryl or eri-butyldimethyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
Die 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemei- nen Formel (II) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),The 19-nor-17 α- pregna-1,3,5 (10) -trienes with a 21, 16 α- lactone ring of the general formula (II) can be prepared by using a compound of the general formula (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R4, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R 8 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R23 eine Acetyl- bzw. Trimethylsi- lylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds, R 1 , R 2 , R 4 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 8 have the meaning given above and R 23 represents an acetyl or trimethylsilyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
Die Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α- Laktonring kann in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden 17- Oxoverbindungen bzw. aus den 17α-cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-trienen erfolgen.The 19-nor-17 α- prregna-1,3,5 (10) -triene with a 21, 16 α -lactone ring can be prepared in a one-step process from the corresponding 17-oxo compounds or from the 17 α -cyanomethylated estra- 1, 3.5 (10) -triene done.
Für die Laktonbildung sind die Substituenten R14, R15 und R23 von besonderer Be- deutung.The substituents R 14 , R 15 and R 23 are of particular importance for lactone formation.
Die Ausbildung des Iminoethers und damit auch des Laktons ist an das Vorhandensein eines 17α-Cyanomethylsubstituenten gebunden.The formation of the imino ether and thus also of the lactone is linked to the presence of a 17 α- cyanomethyl substituent.
Dies wird durch die Substitution in den Positionen 14 und 15 beeinflußt. Befinden sich in diesen Positionen Wasserstoffatome bzw. ß-Substituenten oder enthalten die Moleküle eine 14,15-Doppelbindung, erzeugt man zum überwiegenden Teil 17α- cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene, die weiter zum Lakton umgesetzt werden können. Enthält die Verbindung, die mit Lithiumacetonitril umgesetzt werden soll, in Position 16 eine freie Hydroxylgruppe so erfolgt der Angriff des Lithiumacetonitrils an der 17- Ketogruppe fast ausschließlich von der ß-Seite und damit ist eine Laktonbildung nicht mehr möglich.This is influenced by the substitution in positions 14 and 15. If hydrogen atoms or β-substituents are in these positions or if the molecules contain a 14.15 double bond, 17 α -cyanomethylated Estra-1, 3.5 (10) -trienes are predominantly produced, which are further converted to lactone can. If the compound to be reacted with lithium acetonitrile contains a free hydroxyl group in position 16, the attack of the lithium acetonitrile on the 17-keto group takes place almost exclusively from the β side and lactone formation is therefore no longer possible.
Bei basisch leicht spaltbaren Acyloxy- bzw. Silyloxyverbindungen in Position 16, z.B. wenn R23 eine Acetyl- bzw. Trimethylsilylgruppe ist, so wird aus den als Zwischenprodukt gebildeten 17α-cyanomethylierten Verbindungen überwiegend das entsprechende Lakton gebildet. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21 ,16α-Laktone wird daher mit Vorteil wie folgt durchgeführt. Man setzt Verbindungen der allgemeinen Formel (IM), die mit R23 Trimethylsilyl- und Acetylgruppen substituiert sind, in einem Eintopfverfahren mit Lithiumacetonitril um. Hierbei werden ca. 60 % 17α-cyanomethyliertes Zwischenprodukt jn situ zum 21 ,16α-Lakton umgesetzt.In the case of acyloxy or silyloxy compounds which are readily cleavable in position 16, for example if R 23 is an acetyl or trimethylsilyl group, the corresponding lactone is predominantly formed from the 17 α- cyanomethylated compounds formed as an intermediate. The process for producing the 21, 16 α- lactones according to the invention is therefore advantageously carried out as follows. Compounds of the general formula (III) which are substituted by R 23 trimethylsilyl and acetyl groups are reacted in a one-pot process with lithium acetonitrile. In this case 60% 17 α -cyanomethyliertes intermediate j are approximately n situ to 21, reacted for 16 α-lactone.
Eine Iminoether- und damit Laktonbildung wird nahezu vollständig unterdrückt, wenn in Position 16 basenstabile Substituenten, z.B. fe^Butyldimethylsilyloxy- oder län- gerkettige Acyloxygruppen, vorhanden sind. Das heißt, erfolgt die Cyanomethylie- rung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die mit R23 ter Butyldimethylsilylgruppe substituiert sind, können neben geringen Mengen an 21 ,16α-Lakton 17α- und 17ß-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I') isoliert werden. Außerdem begünstigt die Größe des 16- Substituenten die ß-Addition des Lithiumacetonitrils an die 17-Oxofunktion.Iminoether and thus lactone formation is almost completely suppressed if there are base-stable substituents in position 16, for example fe ^ butyldimethylsilyloxy or longer-chain acyloxy groups. That is, the Cyanomethylie- tion takes place with compounds of the general formula (III), the 23 th butyldimethylsilyl group are substituted with R, 16 α-lactone 17, in addition to small amounts of 21 α - and 17-cyanomethylated estra-1, 3, 5 (10) -trienes of the general formula (I ') can be isolated. In addition, the size of the 16-substituent favors the β-addition of the lithium acetonitrile to the 17-oxo function.
Im folgenden Reaktionsschema (R23 ist eine Trimethylsilyl- oder Acylgruppe) sind die entsprechenden Schritte dargestellt: The corresponding steps are shown in the following reaction scheme (R 23 is a trimethylsilyl or acyl group):
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. der 17α- oder 17p- cyanomethylierten Estra-1 ,3,5(10)-triene und der 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)- triene mit 21 ,16α-Laktonring beruht auf der Umsetzung von substituierten bzw. in den Ringen B, C, und D gesättigten oder ungesättigten 17-Ketosteroiden mit einer geschützten oder ungeschützten 16α-Hydroxyfunktion.The preparation of the compounds of the invention, ie, α of 17 - or 17p cyanomethylated estra-1, 3,5 -trienes (10) and the 19-nor-17 α -pregna-1, 3,5 (10) - triene 21 , 16 α -lactone ring is based on the reaction of substituted or unsaturated in the rings B, C, and D 17-keto steroids with a protected or unprotected 16 α -hydroxy function.
Diese Verbindungen können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.These compounds can be prepared by generally known methods.
Charakteristische aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu mehreren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71 ; C(8α) Tetrahedron Letters 1991 , 743; C(8ß) Tetrahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011 ; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31 , 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-A-2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 , 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 , 1996, 1269) und C(14ß) Z. Chem. 23, 1983, 410. Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fach- mann bekannten gängigen Methoden.Characteristic but not restrictive synthetic processes that are useful for creating representative substitution patterns on the estrone skeleton, also in combination with several substituents, can be found, for example, in: C (1) J. Chem. Soc. (C) 1968, 2915; C (7) Steroids 54, 1989, 71; C ( 8α ) Tetrahedron Letters 1991, 743; C (8β) Tetrahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C (11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 and J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C (9) DE-A-2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095; C (15) J. Chem. Soc. Perk. 1, 1996, 1269) and C (14ß) Z. Chem. 23, 1983, 410. Etherification and / or esterification of free hydroxyl groups takes place according to common methods known to the person skilled in the art.
Die Einführung der 16-Hydroxyfunktion erfolgt in herkömmlicher Weise durch alkalische Hydrolyse der 16α-Bromverbindungenen oder durch Umsetzung von Silyl- oder Acylenolethern mit Persäuren und anschließender Hydrolyse.The 16-hydroxy function is introduced in a conventional manner by alkaline hydrolysis of the 16α-bromine compounds or by reaction of silyl or acylenol ethers with peracids and subsequent hydrolysis.
Pharmazeutische Präparate und IndikationenPharmaceutical preparations and indications
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuartigen Substanzen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und die pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten. Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale selektive Estrogene.The present invention encompasses the novel substances as active pharmaceutical ingredients, their production, their therapeutic use and the pharmaceutical administration forms which contain the new substances. The chemical compounds are new steroidal selective estrogens.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Gestagenen, Androgenen oder Antiestrogenen eingesetzt werden. Wie andere Estrogene sind die neuartigen selektiven Estrogene zur Behandlung von estrogendefizienzbedingten Erkrankungen und für die Kontrazeption geeignet.The novel selective estrogens described in the present patent can be used as individual components in pharmaceutical preparations or in combination in particular with gestagens, androgens or antiestrogens. Like other estrogens, the novel selective estrogens are suitable for the treatment of diseases caused by estrogen deficiency and for contraception.
Aufgrund der metabolischen Stabilität der neuen selektiven Estrogene sind sie besonders gut für orale Applikationsformen geeignet.Due to the metabolic stability of the new selective estrogens, they are particularly well suited for oral administration forms.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka eignen sich z.B. als Kompo- nente von oralen Kontrazeptiva, etwa in Kombination mit einem Gestagen. Auch sind sie für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden, insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen bei der peri- oder postmenopausalen Frau, einsetzbar. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet. Weiterhin sind die Substanzen für die Therapie der Osteoporose bei Mann und Frau, auch in Kombination mit Androgenen, geeignet.The substances and the pharmaceuticals containing them are suitable, for example, as components of oral contraceptives, for example in combination with a progestogen. They can also be used for the treatment of peri- and postmenopausal complaints, especially hot flashes, sleep disorders, irritability, mood swings, incontinence, vaginal atrophy and hormone deficiency-related mood disorders in the peri- or postmenopausal woman. The substances are also suitable for hormone substitution and the therapy of hormone deficiency-related complaints in the case of surgical, medicinal or other-related ovarian dysfunction. The substances are also suitable for the therapy of osteoporosis in men and women, also in combination with androgens.
Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen, wie Atherosklerose, und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit, bei Frau und Mann einsetzbar. Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide Arthritis, einsetzbar.The substances are also used for the prophylaxis of hormone deficiency-related bone mass loss and osteoporosis, for the prevention of cardiovascular diseases, in particular vascular diseases, such as atherosclerosis, and for the prevention of hormone deficiency-related neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, as well as hormone deficiency-related impairment of the ability of men and women to learn, memory impairment in men and women, and memory impairment in men and women. Furthermore, the substances for the treatment of inflammatory diseases of the immune system, in particular autoimmune diseases, such as. B. rheumatoid arthritis can be used.
Ein weiteres Anwendungsgebiet ist der Einsatz der Substanzen zur Förderung der Wundheilung, sowie zur Vorbeugung gegen alters- und hormondefizienzbedingte Veränderungen der Haut.Another area of application is the use of the substances to promote wound healing, as well as to prevent changes in the skin due to age and hormone deficiency.
Ein weiteres Anwendungsgebiet stellt die Therapie des Prostatakarzinoms dar.Another area of application is the treatment of prostate cancer.
Estrogene als Komponente oraler KontrazeptivaEstrogens as a component of oral contraceptives
Kontrazeptive Methoden, die auf der Ovulationshemmung durch Applikation mit ei- ner Kombination aus einem Estrogen und einem Gestagen beruhen, sind sehr gut etabliert. Die neuartigen Estrogene, die Bestandteil dieser Erfindung sind, sind als estrogene Komponente von Kombinationspräparaten für die Kontrazeption besonders gut geeignet. Zielorgane des Estrogens in Kombinationspräparaten sind insbesondere die Hypophyse, das Ovar und das Endometrium. Diese Organe exprimieren ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Die neuartigen ERα selektiven Estrogene wirken mit größerer Selektivität auf diese Zielorgane als bisher bekannte Estrogene wie Estradiol und Ethinylestradiol.Contraceptive methods based on the inhibition of ovulation by application with a combination of an estrogen and a progestin are very well established. The novel estrogens, which are part of this invention, are particularly well suited as an estrogenic component of combination preparations for contraception. The target organs of the estrogen in combination preparations are in particular the pituitary, the ovary and the endometrium. These organs express ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). The novel ERα selective estrogens act with greater selectivity on these target organs than previously known estrogens such as estradiol and ethinyl estradiol.
Behandlung von hormondefizienzbedingten Beschwerden und protektive Wir- kung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn und GefäßsystemTreatment of symptoms related to hormone deficiency and protective effects of estrogens on the bones, brain and vascular system
Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Syptomen wie Hitzewallungen und Atrophie von Estrogenzielorganen, sowie zur Verhinderung des Knochenmasseverlusts bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert. Ebenso ist gut dokumentiert, daß die Estro- genersatztherapie (ERT) bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegen- über nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al.1992, Ann. Intern. Med. 117: 1016-1037).The efficiency of estrogens in the treatment of hormone deficiency-related symptoms such as hot flashes and atrophy of estrogen target organs, as well as Prevention of bone loss in peri- and postmenopausal women is well documented and generally accepted. It is also well documented that estrogen replacement therapy (ERT) in postmenopausal women or in women with other-related ovarian dysfunction reduces the risk of cardiovascular diseases compared to women who have not been treated with estrogen (Grady et al. 1992, Ann. Intern. Med. 117 : 1016-1037).
Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Alzheimersche Krankheit (Hen- derson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 36-41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 21-26), sowie gegen hormondefiziensbedingte Stimmungsschwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 16-20). In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie werden klassische Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin, entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt.Recent studies have also shown that estrogens have a protective effect against neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer's disease (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 36-41), a protective effect on brain functions such as memory and learning ability (McEwen et al 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 21-26), as well as against mood swings due to hormone deficiency (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 16-20 ). In conventional estrogen or hormone replacement therapy, classic estrogens, such as estradiol and conjugated estrogens from horse urine, are used either alone or in combination with a gestagen.
Als Estrogenkomponente von Estrogen/Gestagenkombinationspräparaten sind die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen, selektiven Estrogene besonders gut ge- eignet: Neue Untersuchungen an ERα-Knockout-Mäusen haben bewiesen, daß ERα als ein essentieller Mediator der Estrogenwirkung im Knochen, im Gefäßsystem und im Gehirn anzusehen ist. Mit den neuartigen ERα selektiven Estrogenen, wird eine spezifischere Wirkung auf diese Zielorgane der ERT erreicht.The selective estrogens described in the present invention are particularly well suited as estrogen components of estrogen / progestogen combination preparations: New studies on ERα knockout mice have proven that ERα is to be regarded as an essential mediator of the estrogen effect in the bone, in the vascular system and in the brain is. With the novel ERα selective estrogens, a more specific effect on these target organs of the ERT is achieved.
Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen neuartigen EstrogeneBiological characterization of the novel estrogens according to the invention
In der vorliegenden Patentanmeldung werden neuartige Strukturen für selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogen- rezeptorpräparationen von Rattenuterus und Rattenprostata aufweisen. Dabei wird davon ausgegangen, daß im Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt, während ERß gegenüber ERα in der Ratten prostata dominiert. In Übereinstimmung hiermit wurde gefunden, daß das Verhältnis der Bindung an Uterus- und Prostatarezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERα und ERß von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmen (vgl. DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105).In the present patent application, novel structures for selective estrogens are described which have in vitro dissociation with regard to binding to estrogen receptor preparations of rat uterus and rat prostate. It is assumed that ERα predominates over ERß in the rat uterus, while ERß dominates over ERα in the prostate rat. In agreement with this, it was found that the ratio of the binding to the uterus and prostate receptor qualitatively with the quotient of the relative binding affinity (RBA) to human ERα and ERß by rat (according to Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) agree (cf. DE 199 06 159, DE 199 17 930 and DE 199 54 105).
Die Substanzen weisen im Test auf Protektion gegen estrogenmangelinduzierten Knochenmasseverlust in der weiblichen ovariektomierten (ovx) Ratte hohe estrogene Wirksamkeit auf. Weiterhin hemmen sie effizient die FSH-Sekretion und stimulieren das Uteruswachstum bei der ovx Ratte.In the test for protection against estrogen deficiency-induced bone mass loss in the female ovariectomized (ovx) rat, the substances have high estrogenic activity. Furthermore, they efficiently inhibit FSH secretion and stimulate uterine growth in the ovx rat.
Methodik EstrogenrezeptorbindungsstudienMethodology estrogen receptor binding studies
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperi- menten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräpa- rationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prosta- tacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurden, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testsas J. et al., 1981 , Endocrinology 109: 1287-1289).The binding affinity of the new selective estrogens was tested in competition experiments using 3H estradiol as a ligand on estrogen receptor preparations from rat prostate and rat uterus. The preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the prostatacytosol were carried out as described by Testas et al. (1981). (Testsas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER- haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modi- fikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).The preparation of rat uterine cytosol and the receptor test with the ER-containing cytosol were carried out in principle as described by Stack and Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) with some modifications as in Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52).
In vivo Studien zur Ermittlung der knochenprotektiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die knochenprotektive Wirkung wurde an der weiblichen ovx Ratte ermittelt. Ratten wurden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation mit verschiedenen Dosierungen der Test- bzw. Referenzsubstanzen behandelt. Die Applikation der Substanzen erfolgte täglich über 20 Tage subkutan. Eine ausführliche Beschreibung der Methode wurde an anderer Stelle publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21 : 1-94).In vivo studies to determine the bone-protective effect of the compounds according to the invention. The bone-protective effect was determined on the female ovx rat. Rats were ovariectomized and treated with various doses of the test and reference substances immediately after the operation. The substances were applied subcutaneously daily for 20 days. A detailed description of the method has been published elsewhere (K.H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21: 1-94).
Uteruswachstumstest an der ovariektomierten Ratte Eine ausführliche Beschreibung des Experiments wurde publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21 : 1-94). Ovarektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschiedenen Dosierungen der Test- bzw. Referenzsubstanz behandelt. Die Behandlung erfolgte täglich über 3 Tage subkutan. An Tag 4 wurden die Tiere getötet und das Uterus-Feucht- und Trockengewicht bestimmt.Uterine growth test in the ovariectomized rat A detailed description of the experiment has been published (KH Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/11, 21: 1-94). Ovariectomized rats were treated with different doses of the test or reference substance 10 days after ovariectomy. Treatment was subcutaneous daily for 3 days. On day 4, the animals were sacrificed and the uterine wet and dry weight determined.
Hemmung der FSH-Sekretion und Stimulierung des Uteruswachstums nach 7- tägiger Behandlung von ovariektomierten RattenInhibition of FSH secretion and stimulation of uterine growth after 7 days of treatment in ovariectomized rats
Ovariektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschiedenen Dosierungen der Testsubstanzen behandelt. Die Behandlung erfolgte subkutan mittels osmotischer Pumpen. Am Tag 8 nach Beginn der Behandlung wurden die Tiere getötet, Uterusfeucht- und Frischgewicht wurden bestimmt und der FSH-Spiegel wurde im Serum bestimmt.Ovariectomized rats were treated with different doses of the test substances 10 days after ovariectomy. Treatment was performed subcutaneously using osmotic pumps. On day 8 after the start of treatment, the animals were sacrificed, uterine moisture and fresh weight were determined and the FSH level in the serum was determined.
ErgebnisseResults
Rezeptorbindungreceptor binding
RBA*: Relative Bindungsaffinität, RBA der Referenzsubstanz Estradiol=100 Uteruswachstumstest an der ovariektomierten RatteRBA *: Relative binding affinity, RBA of the reference substance estradiol = 100 Uterine growth test in the ovariectomized rat
Knochenprotektive Wirkung (20 Tage Behandlung), FSH-Absenkung und Uteruswirkung (7 Tage Behandlung) Halbmaximale Knochenprotektion (ED50), Stimulierung des Uterusgewichts und Absenkung des FSH-Spiegels wird durch eine Dosis von 1 (Knochenprotektion) bzw. 4 μg/kg (Uterusstimulierung; FSH-Absenkung) bei subkutaner Applikation bewirkt. Die Substanz ist damit vergleichbar wirkstark wie das Referenzestrogen Estradiol.Bone protective effect (20 days of treatment), FSH lowering and uterine effects (7 days of treatment) Half-maximum bone protection (ED50), stimulation of the uterine weight and lowering of the FSH level is achieved by a dose of 1 (bone protection) or 4 μg / kg (uterine stimulation ; FSH reduction) caused by subcutaneous application. The substance is therefore as potent as the reference estrogen estradiol.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.The pharmaceutical compositions or pharmaceuticals according to the invention contain as active ingredient one or more of the compounds according to the invention, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances. The pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 , Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.Such carriers and auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff .: Dr. HP Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können ne- ben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines ober- flächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Implantate können als inerte Materia- lien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perku- tanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.The compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously. The connections can also be implanted into the tissue. Capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. can be used for oral administration. In addition to the active ingredient, the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc. For parenteral administration, the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent. Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil. The compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active ingredient is made possible. As inert materials, implants can contain, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones such as silicone rubber. The active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I belade- nen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare, Spiralen, lUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.Various polymers such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or are suitable for the local administration of intravaginal (for example vaginal rings) or intrauterine systems (for example pessaries, spirals, IUS, Mirena®) loaded with active compounds of the general formula I polypropylene.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbin- düngen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).In order to achieve a better bioavailability of the active ingredient, the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates. For this, the connection fertilize with α-, ß- or γ-cyclodextrin or derivatives of these implemented (PCT / EP95 / 02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Li- posomen verkapselt werden.According to the invention, the compounds of the general formula I can also be encapsulated with liposomes.
Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Synthese der Verbindungen und die praktische Umsetzung dieser Erfindung zu beschreiben, ohne diese zu beschränken.The following examples are intended to describe the synthesis of the compounds and the practice of this invention without limiting it.
Beispiel 1example 1
8 ml (20 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Toluol) werden in einem inertisierten Reaktionsgefäß unter Rühren auf -25°C bis -35°C abkühlt. Anschließend verdünnt man die Lösung durch Zugabe von 8 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen und setzt mit 1 ,15 ml (22 mmol) Acetonitril derart um, daß eine Temperatur von -25°C bis -35°C gehalten wird. Es entsteht eine weiße bis gelbliche Suspension von Lithiumacetonitril. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 926 mg (2,5 mmol) 17-Oxo- estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat in 8 ml Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur bei -25°C bis -35°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei einer Temperatur von -25°C bis -35°C wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und ein Rohproduktgemisch durch Extraktion mit Essigester isoliert. Durch Chromatographie über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) mit einem Gemisch von Chloroform/n-Hexan/Methanol (45/45/10) als Eluent können folgende Produkte getrennt und isoliert werden: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton8 ml (20 mmol) of n-butyllithium solution (2.5 M in toluene) are cooled to -25 ° C. to -35 ° C. in an inertized reaction vessel with stirring. The solution is then diluted by adding 8 ml of tetrahydrofuran with cooling and reacted with 1.15 ml (22 mmol) of acetonitrile in such a way that a temperature of -25 ° C. to -35 ° C. is maintained. A white to yellowish suspension of lithium acetonitrile is formed. A solution of 926 mg (2.5 mmol) of 17-oxo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α-diyldiacetate in 8 ml of tetrahydrofuran is added to this suspension, the reaction temperature being -25 ° C to -35 ° C is maintained. After one hour at a temperature of -25 ° C to -35 ° C, water is added, the mixture is neutralized with dilute hydrochloric acid, the tetrahydrofuran is distilled off and a crude product mixture is isolated by extraction with ethyl acetate. The following products can be separated and isolated by chromatography on silica gel 60 (0.040-0.063 mm) with a mixture of chloroform / n-hexane / methanol (45/45/10) as the eluent: a) 3,17β-dihydroxy-19-nor -17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone
484 mg (58 % d. Th.; 1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 230 mg (28 % d. Th.)484 mg (58% of theory; 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3.16α, 17α-triol 230 mg (28% of theory)
1H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,03 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 5,42 (d, J = 5,5 1 H NMR Data (400 MHz, DMSO-d 6 , TMS): 8.97 (s, 3-OH); 7.03 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.49 (dd, J = 8.6 / 2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 5.42 (d, J = 5.5
Hz, 16-OH); 4,27 (s, 17-OH); 4,01 (m, H-16); 2,69 (m, H-6); 2,66 und 2,59 (- CH2CN, AB-System JAB =16,8 Hz ); 0,73 (s, H-18) Beispiel 2Hz, 16-OH); 4.27 (s, 17-OH); 4.01 (m, H-16); 2.69 (m, H-6); 2.66 and 2.59 (- CH 2 CN, AB system JAB = 16.8 Hz); 0.73 (s, H-18) Example 2
Die Umsetzung von 1,28 g (2,5 mmol) 3, 16α-Bis(triethylsilyloxy)-estra-1 ,3,5(10)- trien-17-on wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid zum Teil noch vorhandene Triethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entsprechend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lactonThe reaction of 1.28 g (2.5 mmol) 3, 16α-bis (triethylsilyloxy) estra-1, 3.5 (10) - trien-17-one is carried out in accordance with Example 1. The crude product obtained is dissolved in tetrahydrofuran, some of the triethylsilyl groups still present are cleaved by adding tetrabutylammonium fluoride. After adding water, extraction with ethyl acetate and concentration, the crude product is chromatographed according to Example 1 over silica gel 60 (0.040-0.063 mm). The following products are isolated: a) 3,17β-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone
156 mg (19 % d. Th.; 1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17α-triol 270 mg (33 % d. Th.; 1H-NMR-Daten siehe Beispiel 1) c) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol 343 mg (42 % d. Th.)156 mg (19% of theory; 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17α-triol 270 mg (33% of theory; 1 H-NMR data see Example 1) c) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol 343 mg (42% of theory . Th.)
1H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d6) TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,02 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,5 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,5 Hz, H-4); 5,07 (s, 17-OH); 4,98 (d, J = 5,1 Hz, 16-OH); 4,11 (m, H-16); 2,68 (m, H-6); 2,76 und 2,54 (-CH CN, AB-System JAB =16,6 Hz ); 0,81 (s, H-18) 1 H NMR Data (400 MHz, DMSO-d 6) TMS): 8.98 (s, 3-OH); 7.02 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.49 (dd, J = 8.6 / 2.5 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.5 Hz, H-4); 5.07 (s, 17-OH); 4.98 (d, J = 5.1 Hz, 16-OH); 4.11 (m, H-16); 2.68 (m, H-6); 2.76 and 2.54 (-CH CN, AB system JAB = 16.6 Hz); 0.81 (s, H-18)
Beispiel 3Example 3
Die Umsetzung von 1 ,28 g (2,5 mmol) 3,16α-Bis(te/ -butyldimethylsilyloxy)-estra- 1 ,3,5(10)-trien-17-on erfolgt entsprechend Beispiel 1. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid noch vorhandene tetϊ-Butyldimethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entsprechend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton 49 mg (6 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17α-triol 311 mg (38 % d. Th.) (1H-NMR-Daten siehe Beispiel 1) c) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol 392 mg (48 % d. Th.) (1H-NMR-Daten siehe Beispiel 2)1, 28 g (2.5 mmol) of 3.16α-bis (te / -butyldimethylsilyloxy) estra-1, 3.5 (10) -trien-17-one is reacted in accordance with Example 1. The crude product obtained dissolves one in tetrahydrofuran, with tetϊ-butyldimethylsilyl groups still present being split by adding tetrabutylammonium fluoride. After adding water, extraction with ethyl acetate and concentration, the crude product is chromatographed according to Example 1 over silica gel 60 (0.040-0.063 mm). The following products are isolated: a) 3,17β-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone 49 mg (6% of theory) ( 1 H -NMR data and melting point see Table 1) b) 17ß-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17α-triol 311 mg (38% of theory) ( 1 H- NMR data see example 1) c) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3,16α, 17ß-triol 392 mg (48% of theory) ( 1 H-NMR data see Example 2)
Beispiel 4 961 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromatographisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3, 17ß-Dihydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton 454 mg (53 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 188 mg (22 % d. Th.)Example 4 961 mg (2.5 mmol) of 17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α-diyl diacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is separated by chromatography. The following products are isolated: a) 3, 17β-dihydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone 454 mg (53% of theory ) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-18a-homo-estra-1, 3.5 (10) -triene-3.16α, 17α-triol 188 mg (22% of theory . Th.)
Beispiel 5 1 ,00 g (2,5 mmol) 1 ß-Methoxy-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chroma- tografisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3,17ß-Dihydroxy-1 1 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lactonExample 5 1.00 g (2.5 mmol) of 1β-methoxy-17-oxo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α-diyldiacetate are reacted according to Example 1 and the crude product obtained is chroma- separated graphically. The following products are isolated: a) 3,17ß-dihydroxy-1 1ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone
439 mg (49 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-11ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol 223 mg (25 % d. Th.)439 mg (49% of theory) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-11ß-methoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-3.16α, 17α-triol 223 mg (25% of theory)
Beispiel 6Example 6
856 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-estra-1 , 3, 5(10)-trien-16α-ylacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromatographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 17ß-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton 445 mg (52 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17α-diol 265 mg (31 % d. Th.)856 mg (2.5 mmol) of 3-methoxy-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene-16α-ylacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is chromatographed using the eluent cyclohexane / ethyl acetate ( 2/1) separated. The following products are isolated: a) 17β-hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone 445 mg (52% of theory) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-16α, 17α-diol 265 mg (31% of theory)
Beispiel 7Example 7
891 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-16α-ylacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chromatographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 17ß-Hydroxy-3-methoxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton 544 mg (61 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1 ) b) 17ß-Cyanomethyl-3-methoxy-18a-homo-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17α-diol 133 mg (15 % d. Th.)891 mg (2.5 mmol) of 3-methoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5 (10) -triene-16α-ylacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is chromatographed using the eluent Cyclohexane / ethyl acetate (2/1) separated. The following products are isolated: a) 17β-hydroxy-3-methoxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone 544 mg (61% of theory Th.) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-3-methoxy-18a-homo-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17α-diol 133 mg (15% of theory)
Beispiel 8 921 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-estra-1 , 3, 5(10), 9(11)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chromatographisch aufgetrennt. Folgende Produkte werden isoliert: a) 3, 17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5(10), 9(11)-tetraen-21 ,16α-lacton 375 mg (46 % d. Th.) (1H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1) b) 17ß-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10), 9(11)-tetraen-3,16α,17α-triol 122 mg (15 % d. Th.) Example 8 921 mg (2.5 mmol) of 17-oxo-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -triene-3,16α-diyl diacetate are reacted in accordance with Example 1 and the crude product obtained is separated by chromatography. The following products are isolated: a) 3, 17β-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10), 9 (11) -tetraen-21, 16α-lactone 375 mg (46% of theory .) ( 1 H-NMR data and melting point see Table 1) b) 17β-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 9 (11) -tetraen-3.16α, 17α-triol 122 mg (15 % of theory)
Tabelle 1Table 1
Tabelle 1 : 19-Nor-17α-pregna-1 ,3.5(10)-triene mit einem 21,16α-LaktonringTable 1: 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21.16α-lactone ring
Tabelle 1 (Fortsetzung)Table 1 (continued)

Claims

Patentansprücheclaims
1. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II)1. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring of the general formula (II)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Etho- xygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen o- der α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mer- captogruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio- gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R13 Methyl- oder Ethylgruppe, R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atom, R15 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät- tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atom, R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14ß,15ß-Methylengruppe und R18 Wasserstoffatom, Methyl-, C2-6-Acyl- oder Tri(Cι-4-Alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R19SO2- bedeutet, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Cι-5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3- -wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 independently of one another have the following meaning: R 1 Halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom, R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms or hydrogen atom, R 7 α- or ß- permanent halogen atom, α- or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted aryl- or heteroaryl radical or hydrogen atom, R 8 α- or ß-position hydrogen atom, α- or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or the α- or β-cyano group, R 9 α- or β-hydrogen atom, α- or β-methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl, R 11 α or β-nitrooxy group, α or β-hydroxyl or mercapto group, α or β-halogen atom, α or β-chloromethyl group, α or β-position, straight or branched chain , Saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 17 carbon atoms, α- or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted, α- or β-aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom, R 13 methyl or ethyl group, R 14 α or β-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an α- or ß-hydrogen atom, R 15 α- or ß-standing, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely permanently fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an α or β-containing hydrogen atom, R 14 and R 15 together form a 14β, 15ß-methylene group and R 18 hydrogen atom, methyl, C 2 , optionally substituted with one or two halogen atoms -6 -Acyl- or tri (Cι -4 alkyl) silyl group or a group R 19 SO 2 - means, where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another, a hydrogen atom Cι -5 -alkyl radical, a group C (O) R 22 , wherein R 22 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms, which can also contain up to three double bonds, a C 3- -
Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Poly- methyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna- 1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton ausgenommen ist. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (lla)Cycloalkyl radical, an aryl radical or a combination of these structural features, or together with the N atom represent a polymethyleneimino radical having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino radical, the 3,17β-dihydroxy-2-methoxy-19-nor -17α-pregna- 1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone is excluded. 19-Nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 1, characterized in that it has the general formula (Ila)
aufweisen, worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.have, wherein R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 have the meaning given in claim 1.
3. 19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.3. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 2, characterized in that R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 11 and R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, R 9 represents a C 1-4 alkyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R9 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R11 eine Cι-6-Alkylgruppe, Cι-6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.19-Nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 2, characterized in that R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 and R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, R 11 is a Cι -6 alkyl, Cι means -6 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 is a hydrogen atom or a methyl group.
5. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R8, R9, R11 und R13 bis R15 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine Cι- -AIkylgruppe, Cι-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.5. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 2, characterized in that R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, R 7 represents a C 1 -C alkyl group, C 4 -4 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
6. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring gemäß An- spruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (llb) 6. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 1, characterized in that it has the general formula (IIb)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R13 sowie R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.have, wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 13 and R 18 have the meaning given in claim 1.
19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-StelIung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen.19-Nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 6, characterized in that it has additional double bonds in the 7,8 position, 6,7 position, 8 , 9-position, 9.11-position or 6.7-position and 8.9-position.
19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 7, characterized in that R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
9. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach Anspruch 2, nämlich9. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 2, namely
33) 3,17ß-Dihydroxy-1 1 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,33) 3,17ß-dihydroxy-1 1ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
34) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,34) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-11β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
35) 3,17ß-Dihydroxy-11 ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,35) 3,17β-dihydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
36) 3,17ß-Dihydroxy-3,11 ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton, 37) 3,17ß-Dihydroxy-1 1ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton, 3,17ß-Dihydroxy-11ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-36) 3,17ß-dihydroxy-3,11 ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 37) 3,17ß-dihydroxy-1 1ß -ethyl-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 3,17ß-dihydroxy-11.beta.-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
3, 17ß-Dihydroxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,3, 17β-dihydroxy-11β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-11ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,3,17ß-dihydroxy-11ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-11 ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-11ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 , 16α-lacton,21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,3,17ß-dihydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21,16α-lacton,21,16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,3,17ß-dihydroxy-7ß-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
3, 17ß-Dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,3, 17β-dihydroxy-3,7ß-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α-lacton,3,17ß-dihydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-7ß-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton,3,17ß-dihydroxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7ß-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,3,17ß-dihydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,3,17ß-dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton, 55) 3,17ß-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton,21, 16α-lactone, 55) 3,17β-dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
56) 3,17ß-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton, 57) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,56) 3,17ß-dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 57) 3,17ß-dihydroxy-7α-ethyl -19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
58) 3,17ß-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton,58) 3,17ß-dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
59) 3,17ß-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α- lacton, 60) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-59) 3,17ß-dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 60) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-7α -phenyl-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
61) 3,17ß-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton,61) 3,17β-dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone,
62) 3, 17ß-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien- 21 ,16α-lacton, 63) 3, 17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton oder62) 3, 17β-dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone, 63) 3, 17ß-dihydroxy-19 -nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene-21, 16α-lactone or
64) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 , 16α- lacton.64) 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16α-lactone.
10. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach An- spruch 6, nämlich10. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to claim 6, namely
9) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen -21 ,16α-lacton,9) 3,17ß-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10), 7-tetraen -21, 16α-lactone,
10) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),7-tetraen-21 ,16α- lacton,10) 3,17β-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10), 7-tetraen-21, 16α-lactone,
11) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 , 3,5,6, 8(9)-pentaen-21,16α-lacton, 12) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-11) 3,17ß-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5,6, 8 (9) -pentaen-21,16α-lactone, 12) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-19 -nor-17α-pregna-1, 3,5,6,8 (9) -pentaen-
21 ,16α-lacton,21, 16α-lactone,
13) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α-lacton,13) 3,17ß-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10), 9-tetraen -21, 16α-lactone,
14) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),9-tetraen -21 ,16α- lacton, 15) 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-21 ,16α-lacton o- der 16) 3,17ß-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen- 21 ,16α-lacton.14) 3,17ß-dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10), 9-tetraen -21, 16α-lactone, 15) 3,17ß-dihydroxy-19-nor -17α-pregna-1, 3.5 (10), 8 (9) -tetraen-21, 16α-lactone or the like 16) 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10), 8 (9) -tetraen-21, 16α-lactone.
11. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)11. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula (I)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten und R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: R1 Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Etho- xygruppe oder Wasserstoffatom, R2 Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffatom, R7 α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom, R8 α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen o- der α- oder ß-ständige Cyanogruppe, R9 α- oder ß-ständiges Wasserstoff atom, α- oder ß-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, R11 α-oder ß-ständige Nitrooxygruppe, α-oder ß-ständige Hydroxyl- oder Mer- captogruppe, α-oder ß-ständiges Halogenatom, α-oder ß-ständige Chlormethylgruppe, α-oder ß-ständige , gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio- gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder ß-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds and R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 independently of one another Meaning: R 1 halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group or hydrogen atom, R 2 halogen atom, hydroxyl group, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with 2 to 6 carbon atoms or hydrogen atom, R 7 Alpha or beta halogen atom, alpha or beta, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy group with up to 6 carbon atoms , optionally substituted aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom, R 8 α or ß-hydrogen atom, α or ß-position, straight or branched chain, ge saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or the α- or β-cyano group, R 9 α- or β-hydrogen atom, α- or β-methyl, ethyl or trifluoromethyl - or pentafluoroethyl group, R 11 α or β-nitrooxy group, α or β-hydroxyl or mercapto group, α or β-halogen atom, α or β-chloromethyl group, α or β-position, straight or branched chain , Saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms, α- or ß-position, straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy or alkylthio group with up to 6 carbon atoms, optionally substituted, α- or β-aryl or heteroaryl radical or hydrogen atom,
R13 Methyl- oder Ethylgruppe, R14 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoff- atomR 13 is a methyl or ethyl group, R 14 is in the α or β position, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group having up to 10 carbon atoms or an α or β position in the hydrogen atom
R15 α-oder ß-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät- tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α-oder ß-ständiges Wasserstoffatom,R 15 α- or ß-standing, straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely fluorinated alkyl group with up to 10 carbon atoms or an α- or ß-standing hydrogen atom,
R14 und R15 gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14α,15α-Methylen- oder 14ß,15ß-Methylengruppe, R18 Wasserstoffatom, Methyl-, Acyl- oder Silylgruppe oder eine GruppeR 14 and R 15 together represent a 14α, 15α-methylene or 14β, 15ß-methylene group, optionally substituted with one or two halogen atoms, R 18 hydrogen atom, methyl, acyl or silyl group or a group
R19S02-, wobei R19 eine Gruppe R20R21N- bedeutet, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Cι-5-Alkylrest, eine Gruppe C(0)R22, worin R22 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3- -Cycloalkylrest, einen A- rylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, o- der zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, undR 19 S0 2 -, where R 19 is a group R 20 R 21 N-, where R 20 and R 21 independently of one another are a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a group C (0) R 22 , wherein R 22 is one straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms, which can also contain up to three double bonds, represents a C 3 -cycloalkyl radical, an aryl radical or a combination of these structural features, or - together with the N atom, also contains a polymethyleneimino radical 4 to 6 carbon atoms or a morpholino radical, and
R23 Wasserstoffatom, Acyl- oder Silylgruppe.R 23 is hydrogen atom, acyl or silyl group.
12. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (la) 12. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes according to Claim 11, characterized in that they have the general formula (Ia)
aufweisen, worin R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15, R18 und R23 die in Anspruch 1 1 gegebene Bedeutung besitzen.have, wherein R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 , R 18 and R 23 have the meaning given in claim 1 1.
13. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R11, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R9 eine Cι- -Alkylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.13. 17α-cyanomethylated Estra-1, 3,5 (10) -trienes according to claim 12, characterized in that R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 11 , R 13 to R 15 and R 23 are hydrogen atoms mean, R 9 is a Cι- alkyl group and R 18 is a hydrogen atom or a methyl group.
14. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R7, R8, R9, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R 1 eine C1-4-Alkylgruppe, C.- -Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.14. 17α-cyanomethylated Estra-1, 3,5 (10) -trienes according to claim 12, characterized in that R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 13 to R 15 and R 23 are hydrogen atoms mean, R 1 represents a C 1-4 alkyl group, C.- alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
15. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R8, R9, R11, R13 bis R15 und R23 ein Wasserstoffatom bedeuten, R7 eine C1-4-Alkylgruppe, Cι-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R 8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be- deutet. 15. 17α-cyanomethylated Estra-1, 3,5 (10) -trienes according to claim 12, characterized in that R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 23 are hydrogen atoms mean, R 7 is a C 1-4 alkyl group, -C -4 alkoxy group, vinyl group or phenyl group and R 8 is a hydrogen atom or a methyl group.
16. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ib)16. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes according to Claim 11, characterized in that they have the general formula (Ib)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen und R13, R18 sowie R23 die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung besitzen. have, wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally one or two double bonds and R 13 , R 18 and R 23 have the meaning given in claim 11.
17. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7- Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen.17. 17α-cyanomethylated Estra-1, 3.5 (10) -triene according to claim 16, characterized in that it has additional double bonds in the 7.8 position, 6.7 position, 8.9 position, 9.11 Position or 6,7 position and 8,9 position.
18. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R18 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.18. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -trienes according to claim 17, characterized in that R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
19. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, nämlich19. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -triene according to claim 12, namely
1 ) 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,1) 17α-cyanomethyl-9α-methyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol,2) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-16α, 17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,3) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 5) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,4) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 5) 17α-cyanomethyl-11 ß-methyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-11 ß-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,6) 17α-cyanomethyl-11β-methoxy-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol,
7) 17α-Cyanomethyl-11 ß-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol,7) 17α-cyanomethyl-11β-ethyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol,
8) 17α-Cyanomethyl-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol,8) 17α-cyanomethyl-11β-phenyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α, 17ß-triol,
9) 17α-Cyanomethyl-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 10) 17ß-Cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol, 11 17α-Cyanomethyl- 7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 12 17α-Cyanomethyl- 7α-ethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 13 17α-Cyanomethyl- 7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ß-triol, 14 17α-Cyanomethyl- 7α-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol, 15 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 16 17α-Cyanomethyl- 3,11 ß-dimethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 17 17α-Cyanomethyl- 11 ß-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 18 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 19 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-11 ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 20 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-6α-methyl-estra~1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 21 17α-Cyanomethyl- 7α-ethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol, 22 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-7α-phenyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α, 17ß-diol oder9) 17α-cyanomethyl-11β-vinyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol, 10) 17ß-cyanomethyl-11ß-ethyl-estra-1, 3.5 ( 10) -triene-3,16α, 17α-triol, 11 17α-cyanomethyl-7α-methyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol, 12 17α-cyanomethyl-7α-ethyl-estra-1, 3.5 (10) - triene-3, 16α, 17ß-triol, 13 17α-cyanomethyl-7α-phenyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 16α, 17ß-triol, 14 17α-cyanomethyl-7α-vinyl-estra -1, 3.5 (10) -triene-3.16α, 17ß-triol, 15 17α-cyanomethyl-3-methoxy-11β-methyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß -diol, 16 17α-cyanomethyl-3.11 ß-dimethoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 17 17α-cyanomethyl-11 ß-ethyl-3-methoxy-estra- 1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 18 17α-cyanomethyl-3-methoxy-11β-phenyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 19 17α-cyanomethyl-3-methoxy-11β-vinyl-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 20 17α-cyanomethyl-3-methoxy-6α-methyl-estra ~ 1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 21 17α-cyanomethyl-7α-ethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene-16α, 17ß-diol, 22 17α- Cyanomethyl-3-methoxy-7α-phenyl-estra-1, 3,5 (10) -triene-16α, 17ß-diol or
23 17α-Cyanomethyl- 3-methoxy-7α-vinyI-estra-1 ,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol.23 17α-cyanomethyl-3-methoxy-7α-vinyI-estra-1, 3,5 (10) -triene-16α, 17ß-diol.
20. 17α-cyanomethylierte Estra-1 ,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, nämlich20. 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -triene according to claim 16, namely
1) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-3,16α,17ß-triol,1) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 7-tetraen-3.16α, 17ß-triol,
2) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-16α,17ß-diol,2) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 7-tetraen-16α, 17ß-diol,
3) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α, 17ß-triol,3) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3,5,6,8 (9) -pentaen-3,16α, 17ß-triol,
4) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α, 17ß-diol,4) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 6.8 (9) -pentaen-16α, 17ß-diol,
5) 17α-Cyanomethyl-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-3, 16α, 17ß-triol,5) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 9-tetraen-3, 16α, 17ß-triol,
6) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),9-tetraen-16α, 17ß-diol,6) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 9-tetraen-16α, 17ß-diol,
7) 17α-Cyanomethyl-estra-1 , 3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17ß-triol oder7) 17α-cyanomethyl-estra-1, 3.5 (10), 8 (9) -tetraen-3.16α, 17ß-triol or
8) 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10),8(9)-tetraen-16α,17ß-diol.8) 17α-cyanomethyl-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10), 8 (9) -tetraen-16α, 17ß-diol.
21. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-17α-pregna-1 , 3,5(10)-trienen mit einem 21 ,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), 21. A process for the preparation of 19-nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -trienes with a 21, 16α-lactone ring of the general formula (II) according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula (III)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R23 eine Acetyl- bzw. Tri- methylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds, R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 have the meaning given in claim 1 have and R 23 represents an acetyl or trimethylsilyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
22. Verfahren zur Herstellung von 17α- und 17ß-cyanomethylierten Estra- 1 ,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IM),22. A process for the preparation of 17α- and 17ß-cyanomethylated estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula (I) according to claim 2, characterized in that a compound of the general formula (IM),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine o- der zwei Doppelbindungen bedeuten, R1, R2, R7 bis R9, R11, R13 bis R15 und R18 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R23 ein Wasserstoffatom, eine Butyryl- bzw. ferf-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird. wherein the dashed lines in the rings B, C and D optionally denote one or two double bonds, R 1 , R 2 , R 7 to R 9 , R 11 , R 13 to R 15 and R 18 have the meaning given in claim 2 have and R 23 represents a hydrogen atom, a butyryl or ferf-butyldimethylsilyl group, is reacted with lithium acetonitrile.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 19-Nor-17α- pregna-1 ,3,5(10)-trien mit einem 21 , 16α-Laktonring nach einem der Ansprüche23. Pharmaceutical compositions comprising at least one 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to one of the claims
1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsund Trägerstoffen enthalten. 1 to 10, optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and carriers.
4. 19-Nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-triene mit einem 21 ,16α-Laktonring nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe. 4. 19-Nor-17α-pregna-1, 3.5 (10) -triene with a 21, 16α-lactone ring according to one of claims 1 to 10 for use as therapeutic agents.
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