EP1268366A2 - Modification de la chimioselectivite lors de l'oxydation de composes organiques azotes - Google Patents

Modification de la chimioselectivite lors de l'oxydation de composes organiques azotes

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Publication number
EP1268366A2
EP1268366A2 EP01929478A EP01929478A EP1268366A2 EP 1268366 A2 EP1268366 A2 EP 1268366A2 EP 01929478 A EP01929478 A EP 01929478A EP 01929478 A EP01929478 A EP 01929478A EP 1268366 A2 EP1268366 A2 EP 1268366A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
protic solvent
solvent
oxidation
nitrogen
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01929478A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of EP1268366A2 publication Critical patent/EP1268366A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/02—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B33/00—Oxidation in general

Definitions

  • Cytochromes P450 the main enzymes involved in the biotransformation of drugs, catalyze oxidation reactions. It is very interesting, from an economic point of view, to try to predict in vi tro which metabolites will result from the biotransformation of a compound.
  • many drugs contain nitrogen groups that can be metabolized to iV derivatives oxidized by these monooxygenase enzymes. These N-oxidized products are generally easily synthesizable by conventional oxidation methods (reaction with peracids, for example).
  • the invention makes it possible to solve this technical problem by implementing a process, carried out under mild conditions and using a protic solvent or co-solvent, the properties of which make it possible to orient the chemoselectivity of the reaction d 'oxidation.
  • the invention makes it possible in particular to avoid the instability problems which can arise from the use of salts of the compound to be oxidized, but also to avoid racemization and / or degradation of the starting products and / or of the oxidation products and / or reagents, which characterize the use of strong acids.
  • the present invention therefore relates to a process for chemoselective oxidation of an organic compound comprising several oxidizable groups including at least one nitrogen group.
  • the method comprises bringing an organic compound to be oxidized into contact with a reaction mixture comprising an oxidant in a protic solvent, a good donor of hydrogen bonds, optionally accompanied by an inert and aprotic solvent.
  • the protic solvent is capable of forming a bond hydrogen with a nitrogen group of the compound to be oxidized, and therefore to limit the oxidation of this nitrogen group, thus promoting the oxidation of other functional groups of the compound to be oxidized.
  • the process then consists in recovering the products resulting from the oxidation reaction.
  • the present invention also relates to a process for the chemoselective oxidation of an organic compound comprising several oxidizable groups including at least one nitrogen group.
  • the method includes contacting said organic compound with a reaction mixture comprising an oxidant and a protic solvent.
  • the protic solvent is capable, in said reaction medium, of forming a hydrogen bond, with one or more nitrogen groups of said organic compound, without resulting in the complete protonation of said nitrogen group (s), and therefore of limiting the oxidation of this or these (these) nitrogen groups, thus promoting the oxidation of other functional groups of the compound to be oxidized.
  • the process then consists in recovering the products resulting from the oxidation reaction.
  • the method of the invention can be used in metabolism studies. It in fact makes it possible to change the proportion of the various products obtained at the end of the oxidation of an organic compound of which one wants to know the potential metabolites, and in particular to increase the obtaining of oxidation products which are difficult to obtain. by conventional oxidation conditions. It can also make it possible to obtain additional metabolites and therefore to change the nature of the products obtained at the end of the oxidation reaction.
  • the process of the invention has the consequence of limiting the oxidation of one or more nitrogen groups present in an organic compound in favor of other less reactive functional groups present in the same organic compound.
  • the process of the invention makes it possible to obtain a proportion of N-oxidized products relative to the totality of the products resulting from the reaction of between 0 and 50%. More particularly, the process of the invention makes it possible to obtain a proportion of N-oxidized products relative to the totality of the products resulting from the reaction of between 0 and 20%, 0 and 15% or 0 and 5%.
  • This process includes the use of an oxidant and a protic solvent, a good donor of hydrogen bonds, characterized by a high ⁇ parameter.
  • the parameters ⁇ and ⁇ allow respectively to measure the capacity of a molecule to give a hydrogen bond and the capacity of a molecule to accept a hydrogen bond (for more details, see the following reference: Abraham, Michael H.
  • the protic solvent is therefore chosen so that the formation of hydrogen bonds, between a hydrogen of the solvent (hydrogen bond donor) and the non-nitrogen bonding electron doublet (hydrogen bond acceptor) of the nitrogen group of the organic compound, do not result in complete protonation of said nitrogen group.
  • the process of the invention therefore makes it possible to orient the chemioselectivity of the reaction, which makes it possible to limit the N-oxidation of nitrogen groups present in the starting compound and thus promotes the oxidation of other functional groups.
  • the compound to be oxidized such as carbon-hydrogen bonds or carbon-carbon double bonds.
  • This type of chemoselectivity can be called N- chemoselectivity.
  • the process of the invention makes it possible, for example, to promote the hydroxylation of carbon-hydrogen bonds of an organic compound having one or more nitrogen groups.
  • nitrogen group or nitrogen derivative are used here to denote any functional group comprising a nitrogen, and more particularly amines (primary, secondary and tertiary), amides, imines, nitriles and heterocycles, aromatic or not, optionally substituted , including at least one nitrogen atom.
  • the organic compound to be oxidized contains one or more nitrogen groups chosen from the functional groups listed above.
  • the organic compound to be oxidized contains a nitrogen group chosen from the functional groups listed above.
  • the oxidation reaction according to the process of the invention can be carried out in the presence of a catalyst, in particular in the presence of a metalloporphyrin, a compound which makes it possible to mimic the biotransformations undergone by a drug in a biological system.
  • the formation of a hydrogen bond between a nitrogen group of the compound to be oxidized and the protic solvent can lead to nitrogen protonation.
  • This nitrogen protonation or ionization is preferably partial.
  • partial protonation is meant a proportion of organic compound to be oxidized in which the nitrogen group or groups are protonated by the protic solvent, relative to the same non-protonated compound, less than 80%, 50%, 20%, 10% or 1% .
  • the protic solvent used in the process of the invention is capable, in the reaction medium, of forming a hydrogen bond, with one or more nitrogen groups of the organic compound to be oxidized, without leading to complete protonation of the said nitrogen group (s).
  • the protic solvent used in the process of the invention is a very weak Brônsted acid protic solvent, capable, in the reaction medium, of forming a hydrogen bond, with one or more nitrogen groups of the organic compound to be oxidized.
  • very weak Brônsted acid protic solvent is preferably understood to mean a solvent characterized by a pKa greater than or equal to 9.
  • protic solvent capable of forming a hydrogen bond is intended to mean a solvent which gives good hydrogen bonds. This solvent which is a good hydrogen bond donor is advantageously characterized by a high parameter ⁇ .
  • a high parameter ⁇ will be greater than 0.43. In a particularly preferred manner, a high parameter ⁇ will be greater than or equal to 0.55.
  • the protic solvent is moreover very polar and / or weakly nucleophilic.
  • the preferred solvent is very polar and weakly nucleophilic.
  • This solvent must be protic, very weakly acid in the sense of Brônsted (pKa> 9) and have a high ⁇ parameter, that is to say be a good donor of hydrogen bonds.
  • the protic solvent can be an alcohol such as, for example, isopropanol or tert-butyl alcohol (or 2-methyl-2-propanol).
  • the solvent is preferably a fluorinated alcohol such as for example 2-fluoroethanol, 2, 2, 2-trifluoroethanol,
  • the preferred protic solvent is hexafluoroisopropanol because it is an extremely powerful hydrogen bond donor
  • the protic compound of the process of the invention can be used as a single solvent or as a co-solvent in the reaction medium.
  • the reaction medium When the protic compound is used as co-solvent, the reaction medium then contains another solvent, the main solvent, inert and aprotic, which reacts neither with the reagents nor with the products of the reaction.
  • the protic compound also offers, by virtue of its properties, the advantage of facilitating the dissolution of the product to be oxidized in the main solvent.
  • the amount of protic co-solvent used generally represents from 1 to 30% equivalent by volume relative to the main solvent. Preferably, 10% is used.
  • the protic compound making it possible to vary the selectivity of the reaction is used as a single solvent, without main solvent, it allows in this case both the dissolution of the reactants and the chemoselectivity of the oxidation reaction.
  • the total amount of solvent is calculated to obtain a solution whose concentration of starting material is between 0.05 M and 0.5 M.
  • concentration of starting material is preferably approximately 0.1 M.
  • the total amount of solvent comprises the main solvent and the protic co-solvent if the protic compound is used as the co-solvent or the protic solvent alone if the protic compound is used as the sole solvent.
  • protic compound as sole solvent or as co-solvent, the quantity and the nature of the protic compound to be used are parameters which a person skilled in the art can easily determine by routine experiments.
  • the main solvent is chosen so that it reacts neither with the starting material, nor with the products of the reaction.
  • An inert, aprotic solvent is preferred which does not interfere with the oxidation reaction.
  • This main solvent can itself be composed of a combination of several solvents.
  • the main solvent can be a polyhalogenated aliphatic solvent such as 1, 1, 2-trichloro- 1, 2, 2-trifluoroethane or dichloromethane, a solvent polyhalogenated aromatic such as 1,2-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, pentafluorobenzene or trifluorotoluene.
  • Tri luorotoluene is the preferred main solvent because it can dissolve many different organic compounds while having a low reactivity under oxidation conditions.
  • oxidizing agents can be used in the process of the invention. Indeed, the nature of the oxidizing agent is not a limiting factor in the course of an oxidation reaction according to the method of the invention. Those skilled in the art can choose the appropriate oxidizing agent from the wide variety of oxidizing agents available.
  • oxidizing agents meta-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, dimethyldioxyrane and potassium monopersulfate.
  • the oxidant can be iodosylbenzene, also called iodosobenzene, an aqueous hydrogen peroxide solution of 30 to 45%, an anhydrous source of water oxygenated such as sodium percarbonate, urea-hydrogen peroxide complex or the like, potassium monopersulfate, sodium hypochlorite, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, meta chloroperbenzoic acid and magnesium monoperoxyphthalate.
  • Preferred oxidants include iodosylbenzene, any source of hydrogen peroxide, or potassium monopersulfate.
  • Hydrogen peroxide is more effective in the presence of a co-catalyst such as imidazole, ammonium acetate, N-hexylimidazole, amine N-oxides, acetate of tetrabutylammonium, tert-butyl pyridine, pyridine, 4-methylpyridine, and 2,4,6-trimethyl-pyridine.
  • a co-catalyst such as imidazole, ammonium acetate, N-hexylimidazole, amine N-oxides, acetate of tetrabutylammonium, tert-butyl pyridine, pyridine, 4-methylpyridine, and 2,4,6-trimethyl-pyridine.
  • the oxidants cited in the following reference can also be used in the process of the invention: "State of the art in the development of biomimetic oxidation catalysts" A Rocha Gonsalves, AM; Pereira, MMJ Mol. Catal.
  • metalloporphyrins are described in international patent application WO 96/08455.
  • the term metalloporphyrin used above designates porphyrins of formula (I):
  • RI, R2 and R3 each independently represent a hydrogen atom or an electronegative group such as Cl, F, Br, S03Na or an equivalent group,
  • R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and R11 each independently represent a hydrogen atom or a group electronegative like Cl, F, Br, N02, CN, S03Na or an equivalent group,
  • R12 is Cl, acetate or an equivalent group
  • M is chosen from the group formed by iron, manganese, chromium, ruthenium, cobalt, copper and nickel.
  • Mn (TPFPP) Cl which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is manganese, RI, R2 and R3 are fluorine, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and R11 are hydrogen, and R12 is chlorine.
  • iron tetra- (pentafluorophenyl) porphyrin abbreviated here Fe (TPFPP) Cl, which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is iron, RI, R2 and R3 are fluorine, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and R11 are hydrogen, and R12 is chlorine;
  • manganese tetra- (2,6-dichlorophenyl) orphyrin here abbreviated as Mn (TDCPP) Cl, which corresponds to the compound of formula
  • iron tetra- (2,6-dichlorophenyl) porphyrin here abbreviated as Fe (TDCPP) Cl, which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is iron, RI is chlorine, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and R11 are hydrogen, and R12 is chlorine;
  • iron tetra- (2,6-dichlorophenyl) -octachloroporphyrin here abbreviated as Fe (TDCPC1 8 P) Cl, which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is iron, RI is chlorine, R2 and R3 are hydrogen, R4, R5, R6, R7, R8, R9,
  • RIO and R11 are chloride, and R12 is chlorine; the compound Mn ((Cl 2 Ph) 4 (N0 2 ) P) C1, which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is manganese, RI is chloride, R4 is N02, R2, R3, R5 , R6, R7, R8, R9, RIO, and R11 are hydrogen, and R12 is chlorine; the compound Mn ((Cl 2 Ph) 4 (N0 2 ) 2 P) Cl, which corresponds to the compound of formula (I) above in which M is manganese, RI is chlorine, R5 and R6 are N02, R2, R3, R4, R7, R8, R9, RIO and R11 are hydrogen, and R12 is chlorine.
  • the amount of metalloporphyrin used varies from 0.5 to 10 mol% and is preferably about 1 mol% relative to the starting product.
  • the reaction temperature is between -20 ° C and 100 ° C, preferably between -10 ° C and 40 ° C.
  • the duration of the reaction varies between a few minutes and 2 hours.
  • the progress of the reaction can be monitored by analytical techniques such as thin layer chromatography or HPLC.
  • the reaction is stopped when the oxidation reaction reaches a plateau from which no transformation of the starting compound is no longer observed.
  • Mass spectra are recorded on a Micromass Platform LC spectrometer in positive electrospray.
  • FIGURE 1 A first figure.
  • the reaction is checked one hour after addition by analyzing by HPLC a sample composed of 10 ⁇ L of reaction mixture, 10 ⁇ L of a 10 mM solution of internal standard in 1: 1 methanol / acetonitrile and 980 ⁇ L of a 1: 1 solution methanol and acetonitrile.
  • the structure of the internal standard is as follows:
  • the sample is injected onto a Kromasil 5C18 250x4.6 mm column and eluted at 1 ml / min with a gradient of acetonitrile and methanol in water (oven temperature 25 ° C, UN 240 nm): min% MeOH % CH 3 C ⁇ % H 2 0
  • the starting product 1 has a retention time of 42.7 min and the internal standard of 44.6 min.

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Abstract

Procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comprenant plusieurs groupements potentiellement oxydables dont au moins un groupement azoté, ce procédé étant caractérisé par l'utilisation d'un solvant protique, bon donneur de liaison hydrogène, permettant de limiter la N-oxydation.

Description

MODIFICATION DE LA CHI IOSELECTIVITE LORS DE L'OXYDATION DE COMPOSES ORGANIQUES AZOTES
ETAT DE LA TECHNIQUE
Les études de métabolisme tiennent une place importante dans le développement d'un médicament et permettent de prévoir quels métabolites vont être obtenus de la transformation d'un composé par les enzymes de l'organisme. Les cytochromes P450, principales enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments, catalysent des réactions d'oxydation. Il est très intéressant, d'un point de vue économique, d'essayer de prévoir in vi tro quels métabolites seront issus de la biotransformation d'un composé. Par exemple, beaucoup de médicaments contiennent des groupements azotés qui peuvent être métabolisës en dérivés iV-oxydés par ces enzymes monooxygénases . Ces produits N-oxydés sont en général facilement synthétisables par des méthodes d'oxydation classiques (réaction avec des peracides, par exemple). A l'inverse des produits ÎV-oxydês, d'autres produits d'oxydation tels que les produits d' hydroxylation sont difficilement synthétisables à partir du produit de départ . L'utilisation de métalloporphyrines pour catalyser l'oxydation de composés organiques, telle que décrite dans la demande de brevet PCT 96/08455, permet de mimer les réactions d'oxydation qui ont lieu dans les systèmes biologiques et de préparer les métabolites potentiels provenant entre autre de la ÎV-oxydâtion et de l 'hydroxylation du composé de départ. Cependant, les groupements azotés, de par leur doublet non liant, sont riches en électrons et donc en général plus réactifs que les liaisons carbone-hydrogêne dans des conditions d'oxydation. Il est possible d'obtenir, lors de réactions d'oxydation, des résultats satisfaisants d' hydroxylation du composé de départ en utilisant un sel du produit de départ ou en effectuant la réaction en milieu fortement acide (en ajoutant au milieu réactionnel des acides de Brônsted forts comme l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique par exemple). La présence de ces acides de Brônsted forts provoque une protonation complète des groupements azotés du composé organique à oxyder. Cependant les sels de dérivés azotés correspondants ne sont pas toujours stables dans le milieu réactionnel et/ou la présence d'acide de Brônsted fort dans le milieu peut être néfaste pour le produit de départ et/ou les produits d'oxydation.
RÉSUME DE L' INVENTION
L'invention permet de résoudre ce problème technique par la mise en œuvre d'un procédé, s ' effectuant dans des conditions douces et utilisant un solvant ou un co-solvant protique, dont les propriétés permettent d'orienter la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation.
L'invention permet notamment d'échapper aux problèmes d'instabilité que peuvent générer l'utilisation de sels du composé à oxyder mais aussi d'éviter la racémisation et/ou la dégradation des produits de départ et/ou des produits d'oxydation et/ou des réactifs, qui caractérisent l'utilisation d'acides forts.
La présente invention concerne donc un procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables dont au moins un groupement azoté. Le procédé comprend la mise en contact d'un composé organique à oxyder avec un mélange réactionnel comprenant un oxydant dans un solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène, éventuellement accompagné d'un solvant inerte et aprotique. Le solvant protique est capable de former une liaison hydrogène avec un groupement azoté du composé à oxyder, et donc de limiter l'oxydation de ce groupement azoté, favorisant ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder. Le procédé consiste ensuite à récupérer les produits issus de la réaction d'oxydation.
La présente invention concerne également un procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables dont au moins un groupement azoté. Le procédé comprend la mise en contact dudit composé organique avec un mélange réactionnel comprenant un oxydant et un solvant protique. Le solvant protique est capable, dans ledit milieu réactionnel, de former une liaison hydrogène, avec un ou plusieurs groupements azotés dudit composé organique, sans aboutir à la protonation complète du ou desdits groupements azotés, et donc de limiter l'oxydation de ce ou ces groupements azotés, favorisant ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder. Le procédé consiste ensuite à récupérer les produits issus de la réaction d'oxydation.
Le procédé de l'invention peut être utilisé lors d'études de métabolisme. Il permet en effet de changer la proportion des différents produits obtenus à l'issue de l'oxydation d'un composé organique dont on veut connaître les métabolites potentiels, et en particulier d'accroître l'obtention de produits d'oxydation difficiles à obtenir par des conditions d'oxydation classiques. Il peut également permettre d'obtenir des métabolites supplémentaires et donc de changer la nature des produits obtenus à l'issu de la réaction d'oxydation.
L'invention est décrite de façon plus détaillée dans la description ci-dessous ainsi que dans la figure 1 qui représente l'effet de différents solvants ou mélanges de solvants sur la nature et la proportion des produits obtenus à l'issue de l'oxydation du N- (9-Methyl-4-oxo-l-phenyl- 3,4,6, 7-tetrahydro- [1, 4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-3- yl) isonicotinamide (1) en présence d'un oxydant (iodosylbenzène) et d'un catalyseur (têtra-(2,6- dichlorophényl) porphyrine de manganèse) .
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
Lorsqu'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables se trouve dans un milieu réactionnel correspondant à des conditions d'oxydation, les différents sites potentiellement oxydables du composé sont en compétition vis-à-vis de l'oxydant. C'est alors le site le plus réactif dans des conditions d'oxydation qui est majoritairement oxydé. Les dérivés ou groupements azotés, de par leur doublet d'électrons non liant, sont en général fortement réactifs aux conditions d'oxydation puisque ces dernières impliquent des réactifs électrophiles . Lorsqu'un composé organique azoté est utilisé comme réactif dans une réaction d'oxydation, les produits majoritairement obtenus sont donc issus de l'oxydation du groupement azoté.
Le procédé de l'invention a pour conséquence de limiter l'oxydation d'un ou plusieurs groupements azotés présent dans un composé organique en faveur d'autres groupes fonctionnels moins réactifs présents dans le même composé organique.
De manière préférée, le procédé de l'invention permet d'obtenir une proportion de produits N-oxydës par rapport à la totalité des produits issus de la réaction comprise entre 0 et 50%. Plus particulièrement, le procédé de l'invention permet d'obtenir une proportion de produits N-oxydés par rapport à la totalité des produits issus de la réaction comprise entre 0 et 20%, 0 et 15% ou 0 et 5%. Ce procédé comprend l'utilisation d'un oxydant et d'un solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène, caractérisé par un paramètre α élevé. Les paramètres α et β permettent respectivement de mesurer la capacité d'une molécule à donner une liaison hydrogène et la capacité d'une molécule à accepter une liaison hydrogène (pour plus de détails, voir la référence suivante : Abraham, Michael H.. Chem. Dep., Univ. Coll. London, London, UK. Chem. Soc. Rev. (1993), 22(2), 73-83). Un tel solvant, possédant un paramètre α élevé, peut complexer dans le composé de départ le groupe fonctionnel possédant le paramètre β le plus élevé, c'est à dire étant le meilleur accepteur de liaison hydrogène. Il se forme donc une liaison hydrogène entre le ou les groupements azotés dont on veut limiter l'oxydation (ce type de groupement ayant généralement un paramètre β élevé) et le solvant protique utilisé. La formation de cette liaison diminue fortement la réactivité de l'azote vis-à-vis de l'oxydant et permet l'oxydation d'autres groupes fonctionnels. Le solvant protique est donc choisi pour que la formation de liaisons hydrogènes, entre un hydrogène du solvant (donneur de liaison hydrogène) et le doublet d'électrons non liant de l'azote (accepteur de liaison hydrogêne) du groupement azoté du composé organique, n'aboutissent pas à la protonation complète dudit groupement azoté.
On entend par protonation complète d'un groupe azoté, le fait qu'il n'existe dans le milieu réactionnel qu'une quantité négligeable de groupement azoté non protoné.
Tel que mentionné précédemment, le procédé de l'invention permet donc d'orienter la chimiosélectivité de la réaction ce qui permet de limiter la N-oxydation de groupements azotés présents dans le composé de départ et favorise ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder tels que les liaisons carbone-hydrogène ou les doubles liaisons carbone-carbone .
Ce type de chimiosélectivité peut-être qualifié de N- chimiosélectivité . Le procédé de 1 ' invention permet par exemple de favoriser 1 'hydroxylation de liaisons carbone-hydrogêne d'un composé organique possédant un ou plusieurs groupements azotés .
Les termes groupement azoté ou dérivé azoté sont utilisés ici pour désigner tout groupe fonctionnel comprenant un azote, et plus particulièrement les aminés (primaires, secondaires et tertiaires) , les amides, les imines, les nitriles et les hétérocycles, aromatiques ou non, éventuellement substitués, incluant au moins un atome d'azote. Le composé organique à oxyder contient un ou plusieurs groupements azotés choisis parmi les groupes fonctionnels listés ci-dessus. De préférence, le composé organique à oxyder contient un groupement azoté choisis parmi les groupes fonctionnels listés ci-dessus.
La réaction d'oxydation selon le procédé de l'invention peut se faire en présence d'un catalyseur, notamment en présence d'une métalloporphyrine, composé qui permet de mimer les biotransformations subies par un médicament dans un système biologique.
La présence du composé ou solvant protique, bon donneur de liaison hydrogène et très faible acide de Brônsted, permet donc de faire varier la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation dans des conditions plus douces que celles utilisant un acide de Brônsted fort ou un acide ayant un pKa inférieur à 7.
Dans certains cas, lorsque le pKa du solvant protique est inférieur à celui de l'acide conjugué du dérivé azoté oxydable, la formation d'une liaison hydrogène entre un groupement azoté du composé à oxyder et le solvant protique peut aboutir à la protonation de l'azote. Cette protonation ou ionisation de l'azote est de préférence partielle.
On entend par protonation partielle, une proportion de composé organique à oxyder dont le ou les groupes azotés sont protones par le solvant protique, par rapport au même composé non protoné, inférieure à 80%, 50% , 20%, 10% ou 1%.
Solvant ou co-solvant protique
Le solvant protique utilisé dans le procédé de l'invention est capable, dans le milieu réactionnel, de former une liaison hydrogène, avec un ou plusieurs groupements azotés du composé organique à oxyder, sans aboutir à la protonation complète du ou desdits groupements azotés.
Plus particulièrement, le solvant protique utilisé dans le procédé de l'invention est un solvant protique très faible acide de Brônsted, capable, dans le milieu réactionnel, de former une liaison hydrogène, avec un ou plusieurs groupements azotés du composé organique à oxyder.
On entend de préférence par solvant protique très faible acide de Brônsted un solvant caractérisé par un pKa supérieur ou égal à 9. On entend par solvant protique capable de former une liaison hydrogène, un solvant bon donneur de liaisons hydrogène. Ce solvant bon donneur de liaison hydrogène est avantageusement caractérisé par un paramètre α élevé.
De préférence, un paramètre α élevé sera supérieur à 0.43. De manière particulièrement préféré, un paramètre α élevé sera supérieur ou égal à 0.55.
De manière avantageuse, le solvant protique est de plus très polaire et/ou faiblement nucléophile. Le solvant préféré est très polaire et faiblement nucléophile .
Ce solvant doit être protique, très faiblement acide au sens de Brônsted (pKa > 9) et posséder un paramètre α élevé, c'est à dire être un bon donneur de liaisons hydrogène.
Les exemples suivant illustrent mais ne limitent pas le choix du solvant protique. Le solvant protique peut être un alcool comme par exemple 1 ' isopropanol ou l'alcool tertbutylique (ou 2-methyl-2-propanol) .
Le solvant est de préférence un alcool fluoré comme par exemple le 2-fluoroéthanol, le 2 , 2 , 2-trifluoroéthanol, le
1, 1, 1,3,3 ,4,4, 4-octafluoro-2-butanol, le 2,2,3,3,4,4,4- heptafluoro-1-butanol, le 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-1-propanol, le 1, 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-methyl-2-propanol ou le
1, 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-propanol (ou hexafluoroisopropanol) .
Le solvant protique préféré est 1 'hexafluoroisopropanol car c'est un donneur de liaisons hydrogène extrêmement puissant
(paramètre α très élevé) et un très faible accepteur de liaisons hydrogène. Ce composé s'élimine de plus facilement en fin de réaction par évaporation sous pression réduite car il est très volatil (point d'ébullition à 59°C) .
Le composé protique du procédé de l'invention peut être utilisé comme solvant unique ou comme co-solvant dans le milieu réactionnel.
Lorsque le composé protique est utilisé comme co-solvant, le milieu réactionnel contient alors un autre solvant, le solvant principal, inerte et aprotique, qui ne réagit ni avec les réactifs, ni avec les produits de la réaction. Dans ce cas, le composé protique offre aussi, de par ses propriétés, l'avantage de faciliter la dissolution du produit à oxyder dans le solvant principal . La quantité de co-solvant protique utilisée représente en général de 1 à 30% équivalent en volume par rapport au solvant principal. De préférence, 10% sont utilisés.
Lorsque le composé protique permettant de faire varier la sélectivité de la réaction est utilisé comme solvant unique, sans solvant principal, il permet dans ce cas à la fois la dissolution des réactifs et la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation.
La quantité totale de solvant est calculée pour obtenir une solution dont la concentration en produit de départ est comprise entre 0.05 M et 0.5 M. La concentration en produit de départ est de préférence environ 0.1 M. La quantité totale de solvant comprend le solvant principal et le co-solvant protique si le composé protique est utilisé comme co-solvant ou le solvant protique seul si le composé protique est utilisé comme solvant unique.
L'utilisation du composé protique comme solvant unique ou comme co-solvant, la quantité et la nature du composé protique à utiliser sont des paramètres que l'homme de l'art peut facilement déterminer par des expérimentations de routine.
Solvant principal
Lorsque que le composé protique est utilise comme co- solvant dans le milieu réactionnel, le solvant principal est choisi de façon à ce qu'il ne réagisse ni avec le matériel de départ, ni avec les produits de la réaction. On préfère un solvant inerte et aprotique qui n'interfère pas avec la réaction d'oxydation. Ce solvant principal peut être lui-même être composé d'une association de plusieurs solvants.
Les exemples suivants illustrent mais ne limitent pas le choix du solvant principal . Le solvant principal peut être un solvant aliphatique polyhalogéné comme le 1, 1, 2-trichloro- 1, 2 , 2-trifluoroethane ou le dichlorométhane, un solvant aromatique polyhalogèné comme le 1, 2-dichlorobenzène, le 1, 2 , 4-trichlorobenzène, le pentafluorobenzène ou le trifluorotoluène. Le tri luorotoluène est le solvant principal préféré, car il peut dissoudre beaucoup de composés organiques différents tout en ayant une faible réactivité dans des conditions d'oxydation.
Agent oxydant
De nombreux agents oxydants peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention. En effet la nature de l'agent oxydant n'est pas un facteur limitant dans le déroulement d'une réaction d'oxydation selon le procédé de l'invention. L'homme de l'art peut choisir l'agent oxydant approprié parmi la grande variété d'agents oxydants disponibles.
Les exemples suivants illustrent mais ne limitent pas le choix de l'oxydant. Parmi les agents oxydants les plus utilisés, on trouve l'acide méta-chloroperbenzoique, le monoperoxyphthalate de magnésium, le dimêthyldioxyrane et le monopersulfate de potassium.
Si un catalyseur tel qu'une métalloporphyrine est utilisé dans le procédé de l'invention, l'oxydant peut être 1 ' iodosylbenzene, appelé également iodosobenzene, une solution acqueuse d'eau oxygénée de 30 à 45 %, une source anhydre d'eau oxygénée comme le percarbonate de sodium, le complexe urée-eau oxygénée ou d'autres similaires, le monopersulfate de potassium, 1 'hypochlorite de sodium, 1 'hydroperoxide de tert-butyl, 1 'hydroperoxide de cumene, l'acide meta chloroperbenzoique et le monoperoxyphthalate de magnésium. Les oxydants préférés incluent 1 ' iodosylbenzene, toute source d'eau oxygénée, ou encore le monopersulfate de potassium.
Le peroxyde d'hydrogène est plus efficace en présence d'un co-catalyseur comme l'imidazole, l'acétate d'ammonium, le N- hexylimidazole, les N-oxides d'aminé, l'acétate de tetrabutylammonium, la tert-butyl pyridine, la pyridine, 4- methylpyridine, et la 2 , 4 , 6-trimethyl-pyridine . Les oxydants cités dans la référence suivante peuvent également être utilisés dans le procédé de l'invention : "State of the art in the development of biomimetic oxidation catalysts" A Rocha Gonsalves, A. M. ; Pereira, M. M. J. Mol. Catal . A: Chem. 1996, 113, 209.
étalloporphyrines
Les métalloporphyrines synthétiques sont décrites dans la demande de brevet internationale WO 96/08455. Le terme metalloporphyrine utilisé ci-dessus désigne des porphyrines de formule (I) :
dans lesquelles,
RI, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe électronégatif comme Cl, F, Br, S03Na ou un groupe équivalent,
R4, R5, R6, R7, R8 , R9 , RIO et Rll représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe ëlectronégatif comme Cl, F, Br, N02 , CN, S03Na ou un groupe équivalent,
R12 est Cl, acétate ou un groupe équivalent,
M est choisi parmi le groupe formé par le fer, le manganèse, le chrome, le ruthénium, le cobalt, le cuivre et le nickel .
On trouve parmi les métalloporphyrines préférées, la tetra-
(pentafluorophenyl) orphyrine de manganèse (III), abrégée ici
Mn(TPFPP) Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci- dessus dans lequel M est le manganèse, RI, R2 et R3 sont le fluor, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, RIO et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore.
On trouve aussi parmi les métalloporphyrines préférées : la tetra- (pentafluorophenyl) porphyrine de fer, abrégée ici Fe(TPFPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci- dessus dans lequel M est le fer, RI, R2 et R3 sont le fluor, R4, R5, R6, R7, R8 , R9 , RIO et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore; la tetra- (2 , 6-dichlorophenyl) orphyrine de manganèse, abrégée ici Mn(TDCPP)Cl, qui correspond au composé de formule
(I) ci-dessus dans lequel M est le manganèse, RI est le chlore, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , RIO et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore;. la tetra- (2 , 6-dichlorophenyl) porphyrine de fer, abrégée ici Fe(TDCPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci- dessus dans lequel M est le fer, RI est le chlore, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8 , R9, RIO et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore; la tetra- (2 , 6-dichlorophenyl) -octachloroporphyrine de fer, abrégée ici Fe (TDCPC18P) Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est le fer, RI est le chlore, R2 et R3 sont de l'hydrogène, R4 , R5 , R6, R7, R8 , R9,
RIO et Rll sont du chlorure, et R12 est le chlore; le composé Mn((Cl2Ph)4 (N02)P)C1, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est le manganèse, RI est chlorure, R4 est N02 , R2 , R3 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9, RIO, et Rll sont hydrogène, et R12 est le chlore; le composé Mn ( (Cl2Ph) 4 (N02) 2P) Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est manganèse, RI est le chlore, R5 et R6 sont N02 , R2 , R3 , R4 , R7, R8 , R9, RIO et Rll sont l'hydrogène, et R12 est le chlore.
La quantité de metalloporphyrine utilisée varie de 0.5 à 10% molaire et est de préférence environ 1% molaire par rapport au produit de départ .
Température et durée de la réaction
La température de la réaction est comprise entre -20°C et 100°C, de préférence entre -10°C et 40°C.
La durée de la réaction varie entre quelques minutes et 2 heures. La progression de la réaction peut être contrôlée par des techniques analytiques telles que la chromâtographie sur couches minces ou l'HPLC. La réaction est stoppée quand la réaction d'oxydation atteint un plateau à partir duquel aucune transformation du composé de départ n'est plus observée.
PARTIE EXPERIMENTALE
Les exemples suivants illustrent, sans pour autant la limiter, la mise en œuvre du procédé selon l'invention. la pureté est vérifiée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur un appareil Merck Lachrom et le temps de rétention observé est rapporté pour 1 ' éluant utilisé .
1 ' identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et par leur spectrométrie de masse .
Les spectres R.M.N 1H sont réalisés à 400 MHz sur un appareil de marque Brûker, les composés étant dissous dans le deuterochloroforme avec le tetramethylsilane comme référence interne. La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm et le nombre de protons qu'ils représentent sont notés .
Les spectres de masse sont enregistrés sur un spectromètre Micromass Platform LC en electrospray positif.
EXEMPLE 1
Oxydation du N- (9-Methyl-4-oxo-l-phenyl-3 ,4, 6, 7-tetrahydro- [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol-3-yl) -isonicotinamide (1) avec 1 équivalent d' iodosylbenzene (PhlO) catalysée par la tetra- (2 , 6-dichlorophényl) porphyrine de manganèse Mn(TDCPP)Cl dans divers solvants
Ces réactions, en présence d'un seul équivalent d' iodosylbenzene, donnent les produits d'oxydation 2, 3, 4, 5, 6 et 7 en plus du produit de départ non converti tel qu'illustré par le schéma 1 :
SCHÉMA 1
Le composé 1 (39.6 mg, 100 μmol) est dissout dans le mélange de solvant choisi (960 μL) en ajoutant d'abord si nécessaire le solvant protique (ici utilisé comme co-solvant) puis le solvant principal (dichloromethane ou trifluorotoluène) . La solution est agitée pendant 30 minutes avant d'ajouter une solution 25 mM de tétra-(2,6- dichlorophényl) porphyrine de manganèse Mn(TDCPP)Cl dans le dichloromethane (40 μL, 1 μmol, 1 mol%) . Après 15 min, on ajoute 1 ' iodosylbenzene PhlO (22 mg, 1 equiv.). La réaction est contrôlée une heure après addition en analysant par HPLC un échantillon composé de 10 μL de mélange réactionnel, 10 μL d'une solution 10 mM d'étalon interne dans 1:1 méthanol/acétonitrile et de 980 μL d'une solution 1:1 de méthanol et d' acétonitrile . La structure de l'étalon interne est la suivante:
L'échantillon est injecté sur une colonne Kromasil 5C18 250x4.6 mm et élue à 1 mL/min avec un gradient d' acétonitrile et de méthanol dans l'eau (température du four 25°C, UN 240 nm) : min % MeOH % CH3CΝ % H20
0 min 15% 15% 70%
7 min 15% 15% 70%
15 min 25% 25% 50%
35 min 25% 25% 50%
36 min 0% 25% 75%
40 min 0% 60% 40%
45 min 0% 60% 40%
50 min 0% 95% 5%
51 min 15% 15% 70%
55 min 15% 15% 70%
Dans ces conditions d'analyse, le produit de départ 1 a un temps de rétention de 42.7 min et l'étalon interne de 44.6 min.
Les produits 2, 3_, 4, 5, 6 et 7 formés ont été identifiés par comparaison des temps de rétention avec les authentiques préparés par oxydation du composé 1 avec 5 équivalents d'eau oxygénée catalysée par Mn(TDCPP)Cl dans 1:1 dichlorométhane/acétonitrile contenant 0.8 équivalent d 'hexafluoroisopronanol , 1 équivalent d'acétate d'ammonium et 0.28 équivalent d'imidazole. Les caractéristiques de ces produits isolés par HPLC preparative sur colonne C18 sont les suivantes :
2 : (ce dérivé a aussi été préparé par oxydation de 1 avec 1 équivalent d'acide meta-chloroperbenzoique dans le dichloromethane) HPLC: 29.2 min. RMN XH (CDC13) δ (ppm) 8.1 (m, 3H) , 7.8 (d, 2H) , 7.4-7.3 (m, 5H) , 7.2 (s, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 5.5(d, 1H) , 4.6 (t, 1H) , 3.9 (q, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.0 (dd, 1H) , 2.3 (s, 3H) . MS (ES+) m/z 413 (MH+)
3 :
HPLC: 30.3 min.
RMN XH (CDCI3) δ (ppm) 8.81 (d, J=3.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=4.6 Hz, 2H) , 7.57-7.39 (m, 6 H), 7.35 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.33 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 5.61 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J=17.4, 6.7 Hz, 1H) , 3.05 (d, J=17.3 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) . MS (ES+) m/z 413 (MH+)
4 : HPLC: 17.7 min.
RMN E (d6-DMSO) δ (ppm) 10.0 (d, 1H) , 8.8 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 7.6-7.4 (m, 6H) , 7.2 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 5.3 (t, 1H) , 4.5 (m, 3H) , 3.9 (q, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 3.1 (m, 1H) . MS (ES+) m/z 413 (MH+)
5 :
HPLC: 26.3 min.
RMN XH (CDCI3) δ (ppm) 8.60 (bd s, 2H) , 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H) ,
7.73 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 7.17 (s, IH) , 5.23 (d, J=7.0 Hz, IH) , 5.18 (d, J=6.4 Hz, IH) , 4.8 (bd s, IH) , 4.53 (d, J=13.1 Hz, IH) , 4.10 (dd, J=13.1, 6.5
Hz, IH) , 2.37 (s, 3H) .
MS (ES+) m/z 413 (MH+)
6 :
HPLC: 24.9 min.
RMN XE. (CDC13) δ (ppm) 8.79 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 8.02 (d, J=7.5 Hz, IH) , 7.79 (dd, J=4.5 , 1.4 Hz, 2H) , 7.54-7.39 (m, 6H) , 7.17 (s, IH) , 5.71 (t, J=7.3 Hz, IH) , 5.58 (d, J=7.5 Hz, IH) , 4.81 (dd, J=12.3, 8.1 Hz, IH) , 3.84 (dd, J=12.3, 7.0 Hz, IH) , 2.81 (bd s, IH) , 2.39 (s, 3H) . MS (ES+) m/z 413 (MH+)
7 : HPLC: 23.0 min.
RMN XH (CDCI3) δ (ppm) 9.90 (d, 7.9 Hz, IH) , 8.82 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 8.02-7.95 (m, 2H) , 7.79 (m, 3H) , 7.54-7.41 (m, 5H) , 5.65 (d, J=7.6 Hz, IH) , 4.72 (m, IH) , 4.12 (dd, J=21.5, 10.2 Hz, IH) , 3.45 (m, IH) , 3.27 (dd, J=16.2, 9.7 Hz, IH) . MS (ES+) m/z 411 (MH+)
Les résultats exprimés en surface des pics par rapport à l'étalon interne sont représentés pour différents systèmes de solvants à la figure 1 présentée en annexe.
Ces résultats permettent de d'étudier l'influence de l'utilisation co-solvants protiques, bon donneurs de liaisons hydrogène, comme le trifluoroéthanol ou 1 'hexafluoroisopropanol sur la distribution des produits. Ainsi, la présence de trifluoroéthanol ou, surtout, d 'hexafluoroisopropanol , permet de diminuer la formation du produit 2, provenant de l'oxydation de l'azote de la pyridine du composé 1, en faveur des produits d'oxydation 3_, 4, 5, 6 et 7. Ces derniers sont d'autant plus intéressants qu'ils ne paraissent pas faciles à préparer par voie de synthèse classique à l'inverse du iNT-oxyde 2.
EXEMPLE 2 Oxydation de la trans-2- [4- (1, 2-diphenyl-l- butenyl) henoxy] -N,N-dimethylaminé (8) avec 1 équivalent d'acide meta-chloroperbenzoïque (mCPBA) dans différents solvants :
A une solution de trans-2- [4- (1, 2-diphenyl-l- butenyl) phenoxy] -N,N-dimethylaminé ( 8) (74 mg, 0.2 mmol) dans le dichloromethane (2 mL) on ajoute par portions l'acide meta-chloroperbenzoïque (55 mg, 0.22 mmol, 1.1 équiv.). La solution est agitée pendant 1 heure. Après evaporation du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromâtographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de 5 à 10% de méthanol dans le dichloromethane pour donner 53 mg (69%) de solide blanc (9) .
A une solution de trans-2- [4- (1 , 2-diphenyl-l- butenyl) phenoxy] -N,N-dimethylamine (8) (74 mg, 0.2 mmol) dans 1 'hexafluoroisopropanol (2 mL) on ajoute par portions l'acide meta-chloroperbenzoïque (55 mg, 0.22 mmol, 1.1 équiv.) . La solution est agitée pendant 2 heures. Après evaporation du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de 2 à 10% de méthanol dans le dichloromethane pour donner 8 mg de produit de départ 8 (10%) , 7 mg (9%) de 9 et 56 mg (72%) de 10. 9 :
RMN XH (CDC13) δ (ppm) 7.36-7.10 (m, 10H) , 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.55 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 4.42 (t, J=4.0 Hz, 2H) , 3.57 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 3.24 (s, 6H) , 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H) . RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) 155.6, 143.6, 142.3, 141.8, 138.0, 136.5, 132.0, 129.7, 129.5, 128.1, 127.9, 127.2, 126.6, 126.1, 113.4, 70.2, 61.9, 59.9, 29.0, 13.5. MS (ES+) m/z 388 (MH+)
10 :
RMN XH (CDCI3) δ (ppm) 7.30-7.7.19 (m, 10H) , 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.82 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.13 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 2.62 (s, 6H) , 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H) . RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) 209.8, 156.7, 142.7, 135.1, 131.7, 130.3, 128.1, 126.7, 114.0, 72.4, 64.4, 56.8, 44.2, 35.0, 9.8. MS (ES+) /z 388 (MH+) L'utilisation d'un solvant protique comme l 'hexafluoroisopropanol à la place du CH2C12 permet de diminuer fortement la formation du produit 9_ pour favoriser la formation du produit 10. Les propriétés de ce solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène permettent ici de limiter la N-oxydation du produit 8 et de favoriser 1 ' époxydation d'une double liaison carbone-carbone .

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables dont au moins un groupement azoté, ce procédé comprenant :
- la mise en contact dudit composé organique avec un mélange réactionnel comprenant un oxydant et un solvant protique, ledit solvant protique étant capable, dans ledit milieu réactionnel, de former une liaison hydrogène avec un ou plusieurs groupements azotés dudit composé organique, sans aboutir à la protonation complète du ou desdits groupements azotés, et donc de limiter l'oxydation de ce ou ces groupements azotés, favorisant ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder; et,
- la récupération des produits issus de la réaction d'oxydation.
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le solvant protique est un acide de Brônsted très faible.
3. Procédé selon revendication 2 dans lequel le solvant protique est caractérisé par un pKa supérieur ou égal à 9.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le solvant protique est un bon donneur de liaison hydrogène .
5. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le solvant protique est caractérisé par un paramètre α élevé.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel le solvant protique est très polaire.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel le solvant protique est faiblement nucléophile.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel le solvant protique est un alcool.
9. Procédé selon la revendication 8 dans lequel le solvant protique est 1 ' isopropanol , ou le 2-méthyl-2-propanol .
10. Procédé selon la revendication 8 dans lequel le solvant protique est un alcool fluoré.
11. Procédé selon la revendication 10 dans lequel le solvant protique est le 2-fluoroéthanol, le 2,2,2- trifluoroéthanol, le 1, 1, 1 , 3 , 3 , 4 , 4 , 4-octafluoro-2-butanol, le 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-l-butanol, le 2,2,3,3,3- pentafluoro-1-propanol, le 1 , 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluoro-2- methyl-2-propanol ou le 1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-propanol .
12. Procédé selon la revendication 11 dans lequel le solvant protique est le 1, 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-propanol .
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que le mélange réactionnel comprend également un solvant inerte et aprotique.
14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel la quantité de solvant protique correspond, dans le mélange réactionnel, à 1 à 30% équivalent en volume par rapport au solvant inerte et aprotique.
15. Procédé selon la revendication 14 dans lequel la quantité de solvant protique correspond, dans le mélange réactionnel, à 10% équivalent en volume par rapport au solvant inerte et aprotique.
16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 dans lequel le mélange réactionnel comprend un catalyseur.
17. Procédé selon la revendication 16 dans lequel le catalyseur est une metalloporphyrine.
18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 dans lequel le solvant protique permet d'orienter la chimiosélectivité de la réaction vers l'oxydation de liaisons carbone-hydrogène ou de doubles liaisons carbone- carbone .
19. Procédé selon la revendication 18 dans lequel le solvant protique permet d'orienter la chimiosélectivité de la réaction vers 1 ' hydroxylation de liaisons carbone- hydrogène .
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé en ce que le ou les groupements azotés du composé organique à oxyder sont choisis parmi aminé primaire, secondaire ou tertiaire, groupement nitrile, amide ou imine, ou bien encore hétérocycle, aromatique ou non, éventuellement substitué, comprenant au moins un atome d'azote.
21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé en ce que le composé organique comporte un groupement azoté .
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