FR2807032A1

FR2807032A1 - Modification de la chimioselectivite lors de l'oxydation de composes organiques azotes

Info

Publication number: FR2807032A1
Application number: FR0003991A
Authority: FR
Inventors: Patrick Bernardelli
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2001-10-05
Anticipated expiration: 2020-03-29
Also published as: US20030176723A1; BR0109551A; CA2404392A1; WO2001072667A2; AR033975A1; AU2001256240A1; US6878821B2; WO2001072667A3; JP2003528834A; MXPA02009668A; FR2807032B1; EP1268366A2

Abstract

Procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comprenant plusieurs groupements potentiellement oxydables dont au moins un groupement azoté, ce procédé étant caractérisé par l'utilisation d'un solvant protique, bon donneur de liaison hydrogène, permettant de limiter la N-oxydation.

Description

MODIFICATION DE LA CHIMIOSELECTIVITE LORS DE L'OXYDATION DE
COMPOSES ORGANIQUES AZOTES
ETAT DE LA TECHNIQUE
Les études de métabolisme tiennent une place importante dans le développement d'un médicament et permettent de prévoir quels métabolites vont être obtenus de la transformation d'un composé par les enzymes de l'organisme. Les cytochromes P450, principales enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments, catalysent des réactions d'oxydation. Il est très intéressant, d'un point de vue économique, d'essayer de prévoir in vitro quels métabolites seront issus de la biotransformation d'un composé. Par exemple, beaucoup de médicaments contiennent des groupements azotés qui peuvent être métabolisés en dérivés N-oxydés par ces enzymes monooxygénases. Ces produits N-oxydés sont en général facilement synthétisables par des méthodes d'oxydation classiques (réaction avec des peracides, par exemple). A l'inverse des produits N-oxydés, d'autres produits d'oxydation tels que les produits d'hydroxylation sont difficilement synthétisables à partir du produit de départ.

L'utilisation de métalloporphyrines pour catalyser l'oxydation de composés organiques, telle que décrite dans la demande de brevet PCT 96/08455, permet de mimer les réactions d'oxydation qui ont lieu dans les systèmes biologiques et de préparer les métabolites potentiels provenant entre autre de la N-oxydation et de l'hydroxylation du composé de départ.

Cependant, les groupements azotés, de par leur doublet non liant, sont riches en électrons et donc en général plus réactifs que les liaisons carbone-hydrogène dans des conditions d'oxydation.

Il est possible d'obtenir, lors de réactions d'oxydation, des résultats satisfaisants d'hydroxylation du composé de départ en utilisant un sel du produit de départ ou en effectuant la réaction en milieu fortement acide (en ajoutant au milieu réactionnel des acides de Brônsted forts comme l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique par exemple).

Cependant les sels de dérivés azotés correspondants ne sont pas toujours stables dans le milieu réactionnel et/ou la présence d'acide de Brônsted fort dans le milieu peut être néfaste pour le produit de départ et/ou les produits d'oxydation.

RESUME DE L'INVENTION
L'invention permet de résoudre ce problème technique par la mise en #uvre d'un procédé, s'effectuant dans des conditions douces et utilisant un solvant ou un co-solvant protique, dont les propriétés permettent d'orienter la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation.

La présente invention concerne donc un procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables dont au moins un groupement azoté. Le procédé comprend la mise en contact d'un composé organique à oxyder avec un mélange réactionnel comprenant un oxydant dans un solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène, éventuellement accompagné d'un solvant inerte et aprotique. Le solvant protique est capable de former une liaison hydrogène avec un groupement azoté du composé à oxyder, et donc de limiter l'oxydation de ce composé azoté, favorisant ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder. Le procédé consiste ensuite à récupérer les produits issus de la réaction d'oxydation.

Le procédé de l'invention peut être utilisé lors d'études de métabolisme. Il permet en effet de changer la proportion des différents produits obtenus à l'issue de l'oxydation d'un

composé organique dont on veut connaître les métabolites potentiels, et en particulier d'accroître l'obtention de produits d'oxydation difficiles à obtenir par des conditions d'oxydation classiques.

L'invention est décrite de façon plus détaillée dans la description ci-dessous ainsi que dans la figure 1 qui représente l'effet de différents solvants ou mélanges de solvants sur la nature et la proportion des produits obtenus à l'issue de l'oxydation du N-(9-Methyl-4-oxo-1-phenyl- 3,4,6,7-tetrahydro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3- yl)isonicotinamide (1) en présence d'un oxydant (iodosylbenzène) et d'un catalyseur (tétra-(2,6dichlorophényl)porphyrine de manganèse).

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Lorsqu'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables se trouve dans un milieu réactionnel correspondant à des conditions d'oxydation, les différents sites potentiellement oxydables du composé sont en compétition vis-à-vis de l'oxydant. C'est alors le site le plus réactif dans des conditions d'oxydation qui est majoritairement oxydé.

Les dérivés azotés, de par leur doublet d'électrons non liant, sont en général fortement réactifs aux conditions d'oxydation puisque ces dernières impliquent des réactifs électrophiles. Lorsqu'un composé organique azoté est utilisé comme réactif dans une réaction d'oxydation, les produits majoritairement obtenus sont donc issus de l'oxydation du groupement azoté.

Le procédé de l'invention a pour conséquence de limiter l'oxydation d'un groupement azoté présent dans un composé organique en faveur d'autres groupes fonctionnels moins

réactifs présents dans le même composé organique. Ce procédé comprend l'utilisation d'un oxydant et d'un solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène, caractérisé par un paramètre a élevé. Les paramètres a et ss permettent respectivement de mesurer la capacité d'une molécule à donner une liaison hydrogène et la capacité d'une molécule à accepter une liaison hydrogène (pour plus de détails, voir la référence suivante : Abraham, Michael H.. Chem. Dep., Univ.

Coll. London, London, UK. Chem. Soc. Rev. (1993), 22(2), 73- 83). Un tel solvant, possédant un paramètre a élevé, peut complexer dans le composé de départ le groupe fonctionnel possédant le paramètre ss le plus élevé, c'est à dire étant le meilleur accepteur de liaison hydrogène. Il se forme donc une liaison hydrogène entre le groupement azoté dont on veut limiter l'oxydation (ce type de groupement ayant généralement un paramètre P élevé) et le solvant protique utilisé. La formation de cette liaison diminue fortement la réactivité de l'azote vis-à-vis de l'oxydant et permet l'oxydation d'autres groupes fonctionnels.

Le procédé de l'invention permet donc de limiter la Noxydation de groupements azotés présents dans le composé de départ et favorise ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder tels que les liaisons carbone-hydrogène ou les doubles liaisons carbone-carbone. Le procédé de l'invention permet par exemple de favoriser l'hydroxylation de liaisons carbone-hydrogène d'un composé organique possédant un groupement azoté.

Les termes groupement azoté ou dérivé azoté sont utilisés ici pour désigner tout groupe fonctionnel comprenant un azote, et plus particulièrement les amines (primaires, secondaires et tertiaires), les amides, les imines, les nitriles et les hétérocycles, aromatiques ou non, éventuellement substitués, incluant au moins un atome d'azote.

La réaction d'oxydation selon le procédé de l'invention peut se faire en présence d'un catalyseur, notamment en présence d'une métalloporphyrine, composé qui permet de mimer les biotransformations subies par un médicament dans un système biologique.

La présence du composé protique, bon donneur de liaisons hydrogène et très faible acide de Brônsted, permet donc de faire varier la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation dans des conditions plus douces que celles utilisant un acide de Brônsted fort ou un acide ayant un pKa inférieur à 7.

Dans certains cas, lorsque le pKa du solvant protique est inférieur à celui de l'acide conjugué du dérivé azoté oxydable, la formation d'une liaison hydrogène entre un groupement azoté du composé à oxyder et le solvant protique peut aboutir à la protonation de l'azote.

Solvant ou co-solvant protique
Ce solvant doit être protique, très faiblement acide au sens de Brônsted (pKa > 9) et posséder un paramètre a élevé, c'est à dire être un bon donneur de liaisons hydrogène. Le solvant préféré est de plus très polaire et faiblement nucléophile.

Les exemples suivant illustrent mais ne limitent pas le choix du solvant protique. Le solvant protique peut être un alcool comme par exemple l'isopropanol ou l'alcool tertbutylique (ou 2-methyl-2-propanol). Le solvant est de préférence un alcool fluoré comme par exemple le 2fluoroéthanol, le 2,2,2-trifluoroéthanol, le 1,1,1,3,3,4,4,4octafluoro-2-butanol, le 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butanol, le 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol, le 1,1,1,3,3,3hexafluoro-2-methyl-2-propanol ou le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-

2-propanol (ou hexafluoroisopropanol). Le solvant protique préféré est l'hexafluoroisopropanol car c'est un donneur de liaisons hydrogène extrêmement puissant (paramètre a très élevé) et un très faible accepteur de liaisons hydrogène. Ce composé s'élimine de plus facilement en fin de réaction par évaporation sous pression réduite car il est très volatil (point d'ébullition à 59 C).

Le composé protique du procédé de l'invention peut être utilisé comme solvant unique ou comme co-solvant dans le milieu réactionnel.

Lorsque le composé protique est utilisé comme co-solvant, le milieu réactionnel contient alors un autre solvant, le solvant principal, inerte et aprotique, qui ne réagit ni avec les réactifs, ni avec les produits de la réaction. Dans ce cas, le composé protique offre aussi, de par ses propriétés, l'avantage de faciliter la dissolution du produit à oxyder dans le solvant principal.

La quantité de co-solvant protique utilisée représente en général de 1 à 30% équivalent en volume par rapport au solvant principal. De préférence, 10% sont utilisés.

Lorsque le composé protique permettant de faire varier la sélectivité de la réaction est utilisé comme solvant unique, sans solvant principal, il permet dans ce cas à la fois la dissolution des réactifs et la chimiosélectivité de la réaction d'oxydation.

La quantité totale de solvant est calculée pour obtenir une solution dont la concentration en produit de départ est comprise entre 0. 05 M et 0. 5 M. La concentration en produit de départ est de préférence environ 0. 1 M. La quantité totale de solvant comprend le solvant principal et le co-solvant protique si le composé protique est utilisé comme co-solvant ou le solvant protique seul si le composé protique est utilisé comme solvant unique.

L'utilisation du composé protique comme solvant unique ou comme co-solvant, la quantité et la nature du composé protique à utiliser sont des paramètres que l'homme de l'art peut facilement déterminer par des expérimentations de routine.

Solvant principal
Lorsque que le composé protique est utilisé comme cosolvant dans le milieu réactionnel, le solvant principal est choisi de façon à ce qu'il ne réagisse ni avec le matériel de départ, ni avec les produits de la réaction. On préfère un solvant inerte et aprotique qui n'interfère pas avec la réaction d'oxydation. Ce solvant principal peut être lui-même être composé d'une association de plusieurs solvants.

Les exemples suivants illustrent mais ne limitent pas le choix du solvant principal. Le solvant principal peut être un solvant aliphatique polyhalogéné comme le 1,1,2-trichloro- 1,2,2-trifluoroethane ou le dichlorométhane, un solvant aromatique polyhalogéné comme le 1,2-dichlorobenzène, le 1,2,4-trichlorobenzène, le pentafluorobenzène ou le trifluorotoluène. Le trifluorotoluène est le solvant principal préféré, car il peut dissoudre beaucoup de composés organiques différents tout en ayant une faible réactivité dans des conditions d'oxydation.

Agent oxydant
De nombreux agents oxydants peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention. En effet la nature de l'agent oxydant n'est pas un facteur limitant dans le déroulement d'une réaction d'oxydation selon le procédé de l'invention. L'homme de l'art peut choisir l'agent oxydant approprié parmi la grande variété d'agents oxydants disponibles.

Les exemples suivants illustrent mais ne limitent pas le choix de l'oxydant. Parmi les agents oxydants les plus utilisés, on trouve l'acide méta-chloroperbenzoique, le monoperoxyphthalate de magnésium, le diméthyldioxyrane et le monopersulfate de potassium.

Si un catalyseur tel qu'une métalloporphyrine est utilisé dans le procédé de l'invention, l'oxydant peut être l'iodosylbenzene, appelé également iodosobenzene, une solution acqueuse d'eau oxygénée de 30 à 45 %, une source anhydre d'eau oxygénée comme le percarbonate de sodium, le complexe urée-eau oxygénée ou d'autres similaires, le monopersulfate de potassium, l'hypochlorite de sodium, l'hydroperoxide de tert-butyl, l'hydroperoxide de cumene, l'acide méta chloroperbenzoique et le monoperoxyphthalate de magnésium. Les oxydants préférés incluent l'iodosylbenzene, toute source d'eau oxygénée, ou encore le monopersulfate de potassium.

Le peroxyde d'hydrogène est plus efficace en présence d'un co-catalyseur comme l'imidazole, l'acétate d'ammonium, le Nhexylimidazole, les N-oxides d'amine, l'acétate de tetrabutylammonium, la tert-butyl pyridine, la pyridine, 4methylpyridine, et la 2,4,6-trimethyl-pyridine. Les oxydants cités dans la référence suivante peuvent également être utilisés dans le procédé de l'invention : "State of the art in the development of biomimetic oxidation catalysts" A Rocha Gonsalves, A.M.; Pereira, M.M. J. Mol. Catal. A : Chem. 1996, 113,209.

Métalloporphyrines
Les métalloporphyrines synthétiques sont décrites dans la demande de brevet internationale WO 96/08455. Le terme métalloporphyrine utilisé ci-dessus désigne des porphyrines de formule (I) :

dans lesquelles,
R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe électronégatif comme Cl, F, Br, S03Na ou un groupe équivalent,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe électronégatif comme Cl, F, Br, N02, CN, S03Na ou un groupe équivalent,
R12 est Cl, acétate ou un groupe équivalent,
M est choisi parmi le groupe formé par le fer, le manganèse, le chrome, le ruthénium, le cobalt, le cuivre et le nickel.

On trouve parmi les métalloporphyrines préférées, la tetra- (pentafluorophenyl)porphyrine de manganèse (III), abrégée ici Mn(TPFPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) cidessus dans lequel M est le manganèse, R1, R2 et R3 sont le fluor, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore.

On trouve aussi parmi les métalloporphyrines préférées la tetra-(pentafluorophenyl)porphyrine de fer, abrégée ici Fe(TPFPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-

dessus dans lequel M est le fer, R1, R2 et R3 sont le fluor, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore; la tetra-(2,6-dichlorophenyl)porphyrine de manganèse, abrégée ici Mn(TDCPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est le manganèse, R1 est le chlore, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore;. la tetra-(2,6-dichlorophenyl)porphyrine de fer, abrégée ici Fe(TDCPP)Cl, qui correspond au composé de formule (I) cidessus dans lequel M est le fer, Rl est le chlore, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll sont de l'hydrogène, et R12 est le chlore; la tetra-(2,6-dichlorophenyl)-octachloroporphyrine de fer, abrégée ici Fe (TDCPCl8P) Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est le fer, R1 est le chlore, R2 et R3 sont de l'hydrogène, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll sont du chlorure, et R12 est le chlore; le composé Mn((Cl2Ph)4 (N02)P)C1, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est le manganèse, R1 est chlorure, R4 est N02, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, et Rll sont hydrogène, et R12 est le chlore; le composé Mn((Cl2Ph)4(NO2)2P)Cl, qui correspond au composé de formule (I) ci-dessus dans lequel M est manganèse, RI est le chlore, R5 et R6 sont N02, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 et Rll sont l'hydrogène, et R12 est le chlore.

La quantité de métalloporphyrine utilisée varie de 0. 5 à 10% molaire et est de préférence environ 1% molaire par rapport au produit de départ.

Température et durée de la réaction
La température de la réaction est comprise entre -20 C et 100 C, de préférence entre -10 C et 40 C.

La durée de la réaction varie entre quelques minutes et 2 heures. La progression de la réaction peut être contrôlée par des techniques analytiques telles que la chromatographie sur couches minces ou l'HPLC. La réaction est stoppée quand la réaction d'oxydation atteint un plateau à partir duquel aucune transformation du composé de départ n'est plus observée.

PARTIE EXPERIMENTALE
Les exemples suivants illustrent, sans pour autant la limiter, la mise en #uvre du procédé selon l'invention.

- la pureté est vérifiée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur un appareil Merck Lachrom et le temps de rétention observé est rapporté pour l'éluant utilisé.

- l'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et par leur spectrométrie de masse.

Les spectres R.M.N 1H sont réalisés à 400 MHz sur un appareil de marque Brüker, les composés étant dissous dans le deutérochloroforme avec le tétraméthylsilane comme référence interne. La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm et le nombre de protons qu'ils représentent sont notés.

Les spectres de masse sont enregistrés sur un spectromètre Micromass Platform LC en electrospray positif.

EXEMPLE 1
Oxydation du N-(9-Methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-isonicotinamide (1) avec 1 équivalent d'iodosylbenzène (PhIO) catalysée par la tétra- (2,6-dichlorophényl)porphyrine de manganese Mn(TDCPP)Cl dans divers solvants

Ces réactions, en présence d'un seul équivalent d'iodosylbenzène, donnent les produits d'oxydation 2,3, 4, 5,6 et 7 en plus du produit de départ non converti tel qu'illustré par le schéma 1 :

Le composé 1 (39. 6 mg, 100 mol) est dissout dans le mélange de solvant choisi (960 L) en ajoutant d'abord si nécessaire le solvant protique (ici utilisé comme co-solvant) puis le solvant principal (dichlorométhane ou trifluorotoluène). La solution est agitée pendant 30 minutes

avant d'ajouter une solution 25 mM de tétra-(2,6dichlorophényl) porphyrine de manganese Mn(TDCPP)Cl dans le dichlorométhane (40 L, 1 mol, 1 mol%). Après 15 min, on ajoute l'iodosylbenzène PhIO (22 mg, 1 équiv.). La réaction est contrôlée une heure après addition en analysant par HPLC un échantillon composé de 10 L de mélange réactionnel, 10 L d'une solution 10 mM d'étalon interne dans 1:1 méthanol/acétonitrile et de 980 L d'une solution 1 :1 méthanol et d'acétonitrile. La structure de l'étalon interne est la suivante:

L'échantillon est injecté sur une colonne Kromasil 5C18 250x4.6 mm et élué à 1 mL/min avec un gradient d'acétonitrile et de méthanol dans l'eau (température du four 25 C, UV 240 nm):

Dans ces conditions d'analyse, le produit de départ 1 a un temps de rétention de 42. 7 min et l'étalon interne de 44.6 min.

Les produits 2, 3, 4, 5, 6 et 7 formés ont été identifiés par comparaison des temps de rétention avec les authentiques préparés par oxydation du composé 1 avec 5 équivalents d'eau oxygénée catalysée par Mn (TDCPP)Cl 1:1 dichlorométhane/acétonitrile contenant 0.8 équivalent d'hexafluoroisopronanol, 1 équivalent d'acétate d'ammonium et 0. 28 équivalent d'imidazole. Les caractéristiques de ces produits isolés par HPLC préparative sur colonne C18 sont les suivantes: 2 : (ce dérivé a aussi été préparé par oxydation de 1 avec 1 équivalent d'acide meta-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane) HPLC : 29.2 min.

RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 8. 1 (m, 3H) , 7. 8 (d, 2H) , 7. 4-7.3 (m, 5H), 7. 2 (s, 1H), 6. 9 (s, 1H), 5.5 (d, 1H), 4. 6 (t, 1H), 3. 9 (q, 1H) , 3.2 (m, 1H), 3. 0 (dd, 1H) , 2.3 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z 413 (MH+) 3 : HPLC : 30.3 min.

RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 8. 81 (d, J=3 .7 Hz, 2H) , 7. 93 (d, J=7. 5 Hz, 1H), 7. 80 (d, J=4. 6 Hz, 2H), 7. 57-7.39 (m, 6 H), 7. 35 (s, 1H), 7. 09 (s, 1H), 6. 33 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5. 61 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 3. 56 (dd, J=17. 4, 6. 7 Hz, 1H), 3. 05 (d, J=17.3 Hz, 1H) , 2. 37 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z 413 (MH+) 4 : HPLC : 17. 7 min.

RMN 1H (d6-DMSO) 8 (ppm) 10.0 (d, 1H) , 8.8 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 7. 6-7.4 (m, 6H) , 7. 2 (s, 1H) , 5. 5 (d, 1H) , 5. 3 (t, 1H) , 4 .5 (m, 3H) , 3 . 9 (q, 1H) , 3 .3 (m, 1H) , 3.1 (m, 1H) .

MS (ES+) m/z 413 (MH+)

5 : HPLC : 26.3 min.

RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 8 .60 (bd s, 2H) , 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7. 73 (m, 2H) , 7. 59 (s, 1H) , 7. 46 (m, 3H) , 7. 38 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 5. 23 (d, J=7. 0 Hz, 1H) , 5.18 (d, J=6. 4 Hz, 1H) , 4. 8 (bd s, 1H), 4.53 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z 413 (MH+) 6 : HPLC : 24. 9 min.

RMN 1H (CDC13) # (ppm) 8.79 (d, J=S. 9 Hz, 2H) , 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7. 79 (dd, J=4.5, 1. 4 Hz, 2H), 7. 54-7.39 (m, 6H), 7. 17 (s, 1H), 5. 71 (t, J=7. 3 Hz, 1H), 5. 58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.81 (dd, J=12. 3, 8. 1 Hz, 1H), 3. 84 (dd, J=12. 3, 7. 0 Hz, 1H), 2.81 (bd s, 1H), 2.39 (s, 3H).

MS (ES+) m/z 413 (MH+) 7 : HPLC : 23.0 min.

RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 9.90 (d, 7.9 Hz, 1H) , 8.82 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 8. 02-7.95 (m, 2H) , 7. 79 (m, 3H) , 7. 54-7.41 (m, 5H) , 5. 65 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 4. 72 (m, 1H) , 4. 12 (dd, J=21.5, 10.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.27 (dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H).

MS (ES+) m/z 411 (MH+)
Les résultats exprimés en surface des pics par rapport à l'étalon interne sont représentés pour différents systèmes de solvants à la figure 1 présentée en annexe.

Ces résultats permettent de comparer l'influence de l'utilisation co-solvants protiques, bon donneurs de liaisons hydrogène, comme le trifluoroéthanol ou l'hexafluoroisopropanol sur la distribution des produits.

Ainsi, la présence de trifluoroéthanol ou, surtout,

d'hexafluoroisopropanol, permet de diminuer la formation du produit 2, provenant de l'oxydation de l'azote de la pyridine du composé 1, en faveur des produits d'oxydation 3, 4, 5, 6 et 7. Ces derniers sont d'autant plus intéressants qu'ils ne paraissent pas faciles à préparer par voie de synthèse classique à l'inverse du N-oxyde 2.

EXEMPLE 2
Oxydation de la trans-2-[4-(1,2-diphenyl-1- butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylamine (8) avec 1 équivalent d'acide meta-chloroperbenzoïque (mCPBA) dans différents solvants:

A une solution de trans-2-[4-(1,2-diphenyl-1- butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylamine (8) (74 mg, 0. 2 mmol) dans

le dichlorométhane (2 mL) on ajoute par portions l'acide meta-chloroperbenzoïque (55 mg, 0.22 mmol, 1.1 équiv.). La solution est agitée pendant 1 heure. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de 5 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 53 mg (69%) de solide blanc (9).

A une solution de trans-2-[4-(1,2-diphenyl-1- butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylamine (8) (74 mg, 0. 2 mmol) dans l'hexafluoroisopropanol (2 mL) on ajoute par portions l'acide meta-chloroperbenzoïque (55 mg, 0. 22 mmol, 1. 1 équiv. ). La solution est agitée pendant 2 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de 2 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 8 mg de produit de départ 8 (10%) , 7 mg (9%) de 9 et 56 mg (72%) de 10.

9 : RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 7.36-7.10 (m, 10H), 6. 79 (d, J=8. 7 Hz, 2H), 6. 55 (d, J=8. 6 Hz, 2H), 4. 42 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3. 57 (d, J=4. 0 Hz, 2H), 3. 24 (s, 6H), 2. 45 (q, J=7. 4 Hz, 2H), 0. 92 (t, J=7. 4 Hz, 3H).

RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) 155. 6, 143. 6, 142. 3, 141. 8, 138. 0, 136. 5, 132. 0, 129. 7, 129. 5, 128. 1, 127. 9, 127. 2, 126. 6, 126. 1, 113. 4, 70. 2, 61. 9, 59. 9, 29. 0, 13. 5.

MS (ES+) m/z 388 (MH+) 10 : RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) 7. 30-7.7.19 (m, 10H) , 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6. 82 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 4. 23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3. 13 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2. 62 (s, 6H), 2. 35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0. 93 (t, J=7. 3 Hz, 3H).

RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) 209. 8, 156. 7, 142. 7, 135. 1, 131.7, 130. 3, 128. 1, 126. 7, 114. 0, 72. 4, 64. 4, 56. 8, 44. 2, 35. 0, 9.8.

MS (ES+) m/z 388 (MH+)
L'utilisation d'un solvant protique comme l'hexafluoroisopropanol à la place du CH2C12 permet de diminuer fortement la formation du produit 9 pour favoriser la formation du produit 10. Les propriétés de ce solvant protique, bon donneur de liaisons hydrogène permettent ici de limiter la N-oxydation du produit 8 et de favoriser l'époxydation d'une double liaison carbone-carbone.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé d'oxydation chimiosélective d'un composé organique comportant plusieurs groupements oxydables dont au moins un groupement azoté, ce procédé comprenant : - la mise en contact d'un composé à oxyder avec un mélange réactionnel comprenant un oxydant dans un solvant protique capable de former une liaison hydrogène avec un groupement azoté du composé à oxyder, et donc de limiter l'oxydation de ce groupement azoté, favorisant ainsi l'oxydation d'autres groupes fonctionnels du composé à oxyder ; et, - la récupération des produits issus de la réaction d'oxydation.
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le solvant protique est un bon donneur de liaison hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 2 dans lequel le solvant protique est polaire et faiblement nucléophile.
4. Procédé selon la revendication 3 dans lequel le solvant protique est un alcool.
5. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le solvant protique est l'isopropanol, ou le 2-méthyl-2-propanol.
6. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le solvant protique est un alcool fluoré.
7. Procédé selon la revendication 6 dans lequel le solvant protique est le 2-fluoroéthanol, le 2,2,2- trifluoroéthanol, le 1,1,1,3,3,4,4,4-octafluoro-2-butanol, le 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-l-butanol, le 2,2,3,3,3-

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pentafluoro-1-propanol, le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- methyl-2-propanol ou le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel le solvant protique est le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
9. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le mélange réactionnel comprend également un solvant inerte et aprotique.
10. Procédé selon la revendication 9 dans lequel la quantité de solvant protique correspond, dans le mélange réactionnel, à 1 à 30% équivalent en volume par rapport au solvant inerte et aprotique.
11. Procédé selon la revendication 10 dans lequel la quantité de solvant protique correspond, dans le mélange réactionnel, à 10% équivalent en volume par rapport au solvant inerte et aprotique.
12. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le mélange réactionnel comprend un catalyseur.
13. Procédé selon la revendication 12 dans lequel le catalyseur est une métalloporphyrine.
14. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le solvant protique permet d'orienter la chimiosélectivité de la réaction vers l'oxydation de liaisons carbone-hydrogène ou de doubles liaisons carbone-carbone.
15. Procédé selon la revendication 14 dans lequel le solvant protique permet d'orienter la chimiosélectivité de la réaction vers l'hydroxylation de liaisons carbone- hydrogène.

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16. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce le groupement azoté du composé organique à oxyder est une amine primaire, secondaire ou tertiaire, un goupement nitrile, amide ou imine, ou bien encore un hétérocycle, aromatique ou non, éventuellement substitué, comprenant au moins un atome d'azote.