EP1216019A1 - No-freisetzende topisch applizierbare zusammensetzung als biologisches mittel, deren herstellung und deren verwendung als dermatika und/oder kosmetika - Google Patents

No-freisetzende topisch applizierbare zusammensetzung als biologisches mittel, deren herstellung und deren verwendung als dermatika und/oder kosmetika

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EP1216019A1
EP1216019A1 EP00958469A EP00958469A EP1216019A1 EP 1216019 A1 EP1216019 A1 EP 1216019A1 EP 00958469 A EP00958469 A EP 00958469A EP 00958469 A EP00958469 A EP 00958469A EP 1216019 A1 EP1216019 A1 EP 1216019A1
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EP
European Patent Office
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releasing compound
composition
composition according
skin
cosmetic
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00958469A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus-Dietrich KRÖNCKE
Annegret Kuhn
Victoria Kolb-Bachofen
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Original Assignee
Individual
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Publication of EP1216019A1 publication Critical patent/EP1216019A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Definitions

  • NO-releasing topically applicable composition as a biological agent, its production and its use as dermatics and / or cosmetics
  • the present invention relates to topically administrable NO-releasing compositions, their preparation and their use as pharmaceuticals and / or cosmetics.
  • Nitric oxide which is also known in biochemistry as an endothelium-derived relaxing factor. According to Römpp Lexikon Naturtechnik 1997. p. 616, it has a number of physiological functions in vivo when it affects the human body, because it regulates blood pressure and the inhibition of platelet aggregation. wound healing, neuronal signal transmission, inactivation of bacteria, parasites and tumor cells. On the other hand, toxic concentrations of NO are held responsible for a number of diseases, e.g. septic shock, stroke, arthiritis migraine and chronic inflammation.
  • diseases e.g. septic shock, stroke, arthiritis migraine and chronic inflammation.
  • inorganic NO-releasing agents for example the salt sodium nitrite in an aqueous medium, are not only sensitive to oxidation and toxic in air,
  • WO 99/13137 relates to the administration of L-arginine, its salts and derivatives on certain surfaces of the skin, wherein a substance is first applied to the skin which applies an effective amount of a substance, this amount being a biophysical external environment for the substance generated by which the substance passes from the vehicle into the skin and is absorbed by the skin.
  • the administration of the substrate for endogenous NO formation described there serves both to stimulate blood circulation when warming cold tissue, to treat impotence, to promote hair growth, and to heal wounds superficial ulcers and finally pain relief
  • WO 96/13164 describes a method for accelerated healing of skin wounds by topical application of a water-insoluble NO polymer adduct, which delivers therapeutic doses of nitrogen monoxide in an aqueous environment to the surface of the wound.
  • a water-insoluble NO polymer adduct which delivers therapeutic doses of nitrogen monoxide in an aqueous environment to the surface of the wound.
  • the insoluble nitrogen monoxide polymer adduct is an NO-polyethyleneimine cellulose
  • CA 2 106 105 A1 relates to a polymer composition, a corresponding pharmaceutical preparation through which NO can be released as a cardiovascular agent
  • DE 44 20 523 A1 relates, according to claim 1, to the use of NO-releasing compounds for the prevention and treatment of systemic inflammations. Consequently, the oral, rectal or parenteral application site is not the site of action, but rather is only achieved after absorption. Thus, the inventive topical use of the agent locally at which the The application site is the same as the site of action, neither disclosed nor suggested for cosmetic and special medical treatment options
  • WO 93/020806 A1 describes the use of NO-releasing compounds for the systemic treatment of tumor diseases
  • US Pat. No. 5,814,666 describes the use of liposome-encapsulated NO-releasing compounds for the systemic treatment of diseases caused by microorganisms. This makes the inventive topical use of the agent locally, where the application site is the same as the site of action, for cosmetic and special medical treatment options for vulgar psonasis and diseases from the similar form of cutaneous hyperpro feration, neither disclosed nor suggested
  • the present invention is based on the object of providing an agent for topical administration which acts at the site of administration, and to provide an agent of this type for a prophylactic and therapeutic treatment of the abovementioned diseases and as a cosmetic
  • the present invention thus relates to a composition
  • a composition comprising at least one NO-releasing compound for use as a topically administrable agent which acts at the site of administration and has a biological action, L-arginine further excluding its salts and derivatives and NO-polyethyleneimine cellulose as the NO-releasing compound are
  • This composition contains in particular at least one pharmaceutically contractual NO-releasing compound for use as a topically administered Dispensable agent with pharmaceutical activity
  • This pharmaceutical composition contains 1 ⁇ mol to 200 mmol, preferably 10 ⁇ mol to 100 mmol, of the NO-releasing compound, based on 100 g of the total composition
  • this composition contains at least one NO-releasing compound for use as a topically administrable agent with a cosmetic effect.
  • this cosmetic composition 1 ⁇ mol to 200 mmol, preferably 5 ⁇ mol to 100 mmol, of the NO-releasing compound based on 100 g of the total composition, contain
  • the NO-releasing compound contained in the composition is a spontaneously NO-releasing, biochemically or physically NO-releasing compound under physiological conditions
  • NO-releasing compounds are e.g. S-nitrosothiols such as S-nitroso-thioglyzene or compounds of the class of the diazenium diolates, representative of a biochemically, for example enzymatically, NO-releasing compound is the sodium nitroprussiate, an example of compounds that are physically NO-releasing by UV rays is, for example, an alkali or alkaline earth nitrite, such as sodium nitrite
  • NO-releasing compound used in the compositions according to the invention can be such that it is selected from inorganic and / or organic compounds which are preferably water-soluble or dispersible, the organic compounds being selected from the class of the S-nitrosothiols and the adducts of nitrogen monoxide with a nucleophile, for example from the class of the diazenium diolates
  • Inorganic NO-releasing compounds are understood to mean the salts of nitrous acid, for example, the alkali and earth alkali salts in particular lithium nitrite, sodium nitrite, potassium nitrite, magnesium dinite and calcium dinitrite, furthermore also the nitro nitrate is to be classified here
  • Organic NO-releasing compounds are understood to be those selected from the class of S-nitrosothiols, the adducts of nitrogen monoxide with a nucleophile (diazenium diolates) and the corresponding pro-drug systems.
  • S-nitrosothiols are S-nitrosothiols , D- (S-N ⁇ troso) -3-mercaptomethylprop ⁇ onyl) -L-prol ⁇ n to name where S-nitroso-thioglyzene is preferred.
  • the adducts of nitrogen monoxide with a nucleophile for example, the adducts of NO with polysaccharides mentioned in US Pat. No. 5,814,666 which are linked via primary and secondary aliphatic nurse, as well as S-nitroso-N-acetyl-penicillamine, S-nitroso-penicillamine and S-nitrosogluthathione
  • compositions can furthermore contain 0.5% by weight to 20% by weight of light stabilizers for UV-A and / or UV-B, based on the total composition, the light stabilizer preferably being selected is from the class consisting of benzylidene camphor derivatives, dibenzoylmethane derivatives, benzotriazolene derivatives, tnazine derivatives, p-aminobenzoic acid derivatives, cinnamon ester derivatives, salicylic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, urocanic acid derivatives, benzophenone dimethyl derivatives and / or benzophenone dimethyl derivatives
  • compositions can also be artificial skin tanning agents, for example based on Dihydroxyacetone or also pigments or nanopigments with an average P ⁇ markomchen size of between 5 nm and 100 nm, preferably 10 nm to 50 nm, based on metal oxides, for example based on titanium oxide, either amorphous or crystallized in the form of rutile or anatase, pigments of iron , the zinc, the zirconium or the cerium as they are usually added in sunscreens.
  • metal oxides as described in EP-A 0 518 772 and EP-A 0 518 773 can also be used as nanopigments
  • the aforementioned cosmetic or pharmaceutical compositions can also contain other auxiliaries which are selected from nonionic, anionic, cationic or amphoteric emulators, thickeners, hydration agents, plasticizers, preservatives, dyes, opacifiers, agents for regulating the pH, propellants and perfumes
  • compositions according to the invention are in the form of an ointment, a cream, a gel, embedded in liposomes, an oil, a milk, a solid stick or as an aerosol
  • the composition can be in the form of a hydrophobic ointment, a water-absorbing ointment or a hydrophilic ointment.
  • a hydrophobic ointment for their use as surface ointment, paraffin hydrocarbons, such as, for example, paraffins, or also polyalkylsiloxanes, or lipid substances of vegetable or animal origin are used as the ointment base in the hydrophobic ointments such as hydrogenated oils, medium-chain T ⁇ glyze ⁇ de, or partial Glyze ⁇ de, or waxes and low-viscosity esters and finally fatty alcohols and fatty acids into consideration.
  • the hydrophilic ointments macrogols ie PEG or POE polymers are considered as the ointment basis.
  • the composition can be in the form of a gel in the form of a hydrophobic or hydrophilic gel.
  • Hydrophobic gels are based on liquid paraffin and polyethylene or fatty oils with additives
  • hydrophilic gels are the hydrogels based on polyacrylates and acrylic acid or based von Cellulosemem We refer to the aforementioned monograph by Schoffhng-Krause S 324 - 327 and by Bauer, S 329 - 330
  • the composition according to the invention can be in the form of a colloidally disperse system, with colloids serving as carriers for these compounds.
  • colloids serving as carriers for these compounds.
  • the composition can be in the form of an oil based on at least one fatty acid ester of a mineral or fatty oil.
  • Such substrates are usually referred to as skin oils.
  • the composition can be in the form of milk, that is to say as an oil in water emulsion.
  • milk that is to say as an oil in water emulsion.
  • the composition can be in the form of an aerosol dispersion, that is, either as a pressurized gas aerosol or as a pump aerosol.
  • an aerosol dispersion that is, either as a pressurized gas aerosol or as a pump aerosol.
  • composition according to the invention which contains at least one pharmacologically contractual NO-releasing compound, can be used for the treatment and prophylaxis of dermatoses or hyperprohferative dermatoses caused by electromagnetic rays of a wavelength of 1 mm to 1 nm, preferably 400 nm - 200 nm and prophylaxis of skin diseases or the skin can be carried out both on humans and on any mammal or bird, preference is given to use in humans and in domestic and farm animals, for example dogs, horses, pigs, cattle, calves, goats, sheep, the use being on People is particularly preferred
  • the dermatoses caused by electromagnetic radiation selected from Combustio Erythema solar, light dermatoses eg Phytophotodermatm's photoallergic contact dermatitis, polymorphic light dermatosis or light urticaria and collagenoses such as cutan or systemic lupus erythematosus
  • the hyperprohferative dermatoses are psonasis vulgar, seborrheic keratoses, keratoacanthomas, hyperprohferational dermatoses from the same group of forms the NO-releasing compound in such dermatoses has a differentiation-inducing effect on keratinocytes of the skin, this principle of action is to be exploited here
  • the object of the present invention is to provide a method for cosmetic treatment for protecting the skin against damage caused by ultraviolet rays and, at the same time, to cause an increase in tanning (pigmentation) during use
  • This relates to a method of cosmetic treatment for protecting the skin against damage caused by ultraviolet rays, which is characterized in that before or during the irradiation an effective amount of at least one NO-releasing compound-containing cosmetic composition is contacted with the skin surface
  • the present invention is explained below by means of manufacturing and application examples. Parts are always given as weight points.
  • the molar NO content in the composition is measured by known methods, for example by extraction of the NO-releasing substances using suitable solvents directly using chromatographic methods such as HPLC capillary electrophoresis or other analytical methods.
  • the release of NO can be done, for example, either directly from the cream using a selective NO electrode (e.g. IsoNO World Presision Instruments, Sarasot FL USA), as well as electrochemical methods or electro- tron spin resonance or by means of chemical mescence eg after heating or UV irradiation of the cream can be detected.
  • a selective NO electrode e.g. IsoNO World Presision Instruments, Sarasot FL USA
  • electrochemical methods or electro- tron spin resonance or by means of chemical mescence eg after heating or UV irradiation of the cream can be detected.
  • the activity of the guanylate cyclase can also be measured by increasing the cGMP level after appropriate aqueous extraction in the cell culture (Methods in Nitnc Oxide Research, ed. M Feelish and J Stamler, John Wiley & Sons, Chichester, 1996)
  • Production example 1 (basic cream DAC with S-nitroso-thiols)
  • a hydrophobic base gel obtained by reacting 5 parts of polyethylene and 95 parts of viscous paraffin, 9 ml of a 1 M stock solution of S-nitroso-thioglyze ⁇ n (SNOTG) in a final concentration of 80 mM at room temperature (20 ° C.) with thorough stirring mixed
  • the preparation was carried out in accordance with Preparation Example 2, but 100 g of the hydrophobic gel were added to 2 ml of a 1 M stock solution of sodium nitroprussiate (final concentration 20 mM).
  • Production example 1 was repeated and an additional 0.5 g of tocopherol acetate was added as a cosmetically active substance.
  • Subject 8 is a patient with cutaneous lupus erythematosus who also benefited significantly.
  • Subject 9 is a patient with polymorphic light dermatosis who benefited very impressively from the NO application (papules).

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit biologischer Wirkung am Ort der Applikation, ausgenommen L-Arginin, seine Salze und seine Derivate, weiter ausgenommen NO-Polyethylenimincellulose in der Pharmazie und / oder Kosmetik, die Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine pharmakologisch verträgliche NO-freisetzende Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlänge von 1mm bis 100 nm, vorzugsweise 400 nm - 200 nm, hervorgerufenen Hautschäden oder Lichtdermatosen oder hyperproliferativen Dermatosen und schliesslich ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schäden, wobei man vor oder während der Bestrahlung eine wirksame Menge wenigstens einer NO-freisetzenden Verbindung enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung vorgenannter Art mit der Hautoberfläche kontaktiert.

Description

NO-freisetzende topisch applizierbare Zusammensetzung als biologisches Mittel, deren Herstellung und deren Verwendung als Dermatika und/oder Kosmetika
Die vorliegende Erfindung betrifft topisch verabreichbare NO-freisetzende Zusammensetzungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Pharmazeutika und/oder Kosmetika.
Stickstoffmonoxid (NO), das in der Biochemie auch als Endothelium-derived Relaxing Factor bekanni. weist gemäß Römpp Lexikon Naturstoffe 1997. S. 616 in vivo eine Reihe von physiologischen Funktionen bei der Wirkung auf den menschlichen Körper auf, denn es regelt den Blutdruck, die Hemmung der Blutplättchenaggregation. die Wundheilung, die neuronale Signalübertragung, die Inaktivierung von Bakterien, Parasiten und Tumorzellen. Andererseits werden toxische Konzentrationen von NO für eine Reihe von Krankheiten mitverantwortlich gemacht, z.B. septischer Schock, Schlaganfall, Arthiritis Migräne und chronische Entzündungen.
Es ist aus Römpp Chemie Lexikon. 10. Auflage, 1998. S. 835, bekannt, daß anorganische NO-freisetzende Mittel, beispielsweise das Salz Natriumnitrit in wäßrigem Medium an der Luft nicht nur oxidationsempfindlich und giftig ist,
1 BES IGUNGSKQP1E sondern auch bei längerem Hautkontakt zu Hautreizungen fuhrt Andere Salze, wie das anorganische Natπumnitroprussiat, werden gemäß Rompp, ebenda, S 2927 zwar in der Pharmazie als Vasodilator eingesetzt z B als Niprus®, allerdings nur parenteral
Die WO 99/13137 betrifft die Verabreichung von L-Arginin, seiner Salze und Derivate auf bestimmten Oberflachen der Haut, wobei zunächst auf die Haut eine Substanz aufgebracht wird, die eine effektive Menge einer Substanz aufbringt, wobei diese Menge eine biophysikalische Fremdumgebung für die Substanz erzeugt wodurch die Substanz aus dem Vehikel in die Haut übertritt und von der Haut absorbiert wird Die dort beschriebene Verabreichung des Substrats für die endogene NO-Bildung dient sowohl der Durchblutungsforderung bei der Erwärmung kalten Gewebes der Behandlung von Impotenz, der Forderung von Haarwuchs, der Wundheilung von oberflächlichen G edergeschwuren und schließlich der Schmerzlinderung
Die WO 96/13164 beschreibt ein Verfahren zur beschleunigten Heilung von Hautwunden durch topische Aufbringung eines wasserunlöslichen NO- Polymeraddukts, welches therapeutische Dosen von Stickstoffmonoxid in einer wäßrigen Umgebung auf die Oberflache der Wunde abgibt Neben diesem wundheilenden Effekt durch Stickstoffmonoxid gibt es in diesem Stand der Technik keine weitere Aussage nur, daß es sich bei dem unlöslichen Stickstoff- monoxidpolymeraddukt um eine NO-Polyethylenimincelluiose handelt
Die CA 2 106 105 A1 betrifft eine Polymerzusammensetzung, eine entsprechende pharmazeutische Zubereitung durch welche NO freigesetzt werden kann als cardiovaskulares Mittel
Die DE 44 20 523 A1 betrifft gemäß Anspruch 1 die Verwendung NO- freisetzender Verbindungen zur Vorbeugung und Behandlung systemischer Entzündungen Folglich ist der orale, rektale oder parenterale Applikationsort nicht der Wirkort dieser wird vielmehr erst nach erfolgter Resorption erreicht Damit wird der erfindungsgemaße topische Einsatz des Mittel lokal bei dem der Applikationsort gleich dem Wirkort ist, für kosmetische und spezielle medizinische Behandlungsmoglichkeiten weder offenbart noch nahegelegt
Die WO 93/020806 A1 beschreibt den Einsatz NO-freisetzender Verbindungen für die systemische Behandlung von Tumorerkrankungen, die US 5 814 666, den Einsatz ggf liposomenverkapselter NO-freisetzender Verbindungen zur systemischen Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Erkrankungen Damit wird der erfindungsgemaße topische Einsatz des Mittel lokal, bei dem der Applikationsort gleich dem Wirkort ist, für kosmetische und spezielle medizinische Behandlungsmoglichkeiten von Psonasis vulgäre und Erkrankungen aus dem ahnlichen Formenkreis der kutanen Hyperpro feration weder offenbart noch nahegelegt
Der gesamte Stand der Technik gibt aber keine Veranlassung, NO-freisetzende Verbindungen lokal topisch auch zur Behandlung sowie zur Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlange von 1 mm bis 100 nm, vorzugsweise 400 nm bis 200 nm hervorgerufenen Hautschaden und Lichtdermatosen oder hyperproliferativen Dermatosen wie Psonasis und seborrhoische Dermatosen und ahnlichen Hyperproliferationsdermatosen ebenso einzusetzen, wie auch als kosmetisches Produkt
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur topischen Verabreichung, welches am Ort der Verabreichung wirkt, bereitzustellen, und ein ebensolches Mittel für eine prophylaktische und therapeutische Behandlung der vorgenannten Erkrankungen sowie als Kosmetikum bereitzustellen
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares, am Ort der Verabreichung wirkendes Mittel mit biologischer Wirkung, wobei weiter als NO-freisetzende Verbindung L-Arginin seine Salze und Derivate sowie NO-Polyethyienimincellulose ausgenommen sind
Diese Zusammensetzung enthalt insbesondere wenigstens eine pharmakoio- gisch vertragliche NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch ver- abreichbares Mittel mit pharmazeutischer Wirkung In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung sind 1 μmol bis 200 mmol vorzugsweise 10 μmol bis 100 mmol der NO-freisetzenden Verbindung, bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung, enthalten
Alternativ oder zusatzlich enthalt diese Zusammensetzung wenigstens eine NO- freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit kosmetischer Wirkung In dieser kosmetischen Zusammensetzung sind 1 μmol bis 200 mmol vorzugsweise 5 μmol bis 100 mmol, der NO-freisetzenden Verbindung bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung, enthalten
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei der in der Zusammensetzung enthaltenen NO-freisetzenden Verbindung um eine unter physiologischen Bedingungen entweder spontan NO-freisetzende, biochemisch oder physikalisch NO-freisetzende Verbindung
Vertreter für spontan NO-freisetzende Verbindungen sind z.B. S-Nitrosothiole wie das S-Nitroso-Thioglyzenn oder Verbindungen der Klasse der Diazeniumdiolate, Vertreter für eine biochemisch z.B enzymatisch, NO- freisetzende Verbindung ist das Natπumnitroprussiat, ein Beispiel für physikalisch also durch UV-Strahlen NO-freisetzende Verbindungen ist z.B ein Alkali- oder Erdalkalinitrit, wie das Natriumnitrit
Eine andere bevorzugte Klassifikationsmoglichkeit für die in den erfindungsge- maßen Zusammensetzungen eingesetzten NO-freisetzenden Verbindung kann so erfolgen daß diese ausgewählt ist aus anorganischen und/oder organischen vorzugsweise in Wasser löslichen oder dispergierbaren Verbindungen wobei die organischen Verbindungen ausgewählt sind aus der Klasse der S- Nitrosothiole sowie der Addukte von Stickstoffmonoxid mit einem Nucleophil z B der Klasse der Diazeniumdiolate
Unter anorganischen NO-freisetzenden Verbindungen versteht man einmal die Salze der salpetrigen Saure also beispielsweise αie Alkali- und Erdaikalisalze insbesondere Lithiumnitrit, Natriumnitrit, Kaliumnitπt Magnesiumdinitπt und Calciumdinitrit, weiter ist hierunter auch das Natnumnitroprussiat einzuordnen
Unter organischen NO-freisetzenden Verbindungen versteht man solche, die ausgewählt sind aus der Klasse der S-Nitrosothiole, der Addukte von Stickstoffmonoxid mit einem Nucleophil (Diazeniumdiolate) sowie die entsprechenden Pro-drug-Systeme Als S-Nitrosothiole sind beispielsweise S-Nitroso- Thioglyzenn, D-(S-Nιtroso)-3-mercaptomethylpropιonyl)-L-prolιn zu nennen wobei S-Nitroso-Thioglyzenn bevorzugt ist Bei den Addukten von Stickstoffmonoxid mit einem Nucleophil sind beispielsweise die in der US-A 5814666 genannten Addukte von NO mit Polysacchanden die über primäre und sekundäre aliphatnsche Amme verknüpft sind, sowie S-Nitroso-N-acetyl- penicillamin, S-nitroso-penicillamin und S-nitrosogluthathion
Sofern die vorgenannten Zusammensetzungen als Kosmetika eingesetzt werden sollten, so können sie weiterhin 0,5 Gew -% bis 20 Gew -% Licht- schutzmittel für UV-A und/oder UV-B, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung enthalten, wobei das Lichtschutzmittel vorzugsweise ausgewählt ist aus der Klasse bestehend aus Benzylidencampferdeπvaten, Dibenzoylmethandeπvaten, Benzotriazoldenvaten, Tnazinderivaten p- Aminobenzoesauredeπvaten Zimtesterderivaten, Salicylsauredeπvaten Anthranilsauredenvaten Urocaninsauredenvaten Benzophenondeπvaten und/oder Benzimidazolsulfonsauredenvaten
Bezüglich der vorgenannten Lichtschutzmittel wird insbesondere verwiesen auf die nach der Kosmetikverordnung sowie die nach der EU-Richt ne explizit zugelassenen UV-Filter sowie auf die zusammenfassenden Artikel betreffend UV- Adsorber in Sonnenkosmetika 1978 von D H Liem und L T H Linderic veröffentlicht im . International Journal of Cosmetic Science 1_ Seite 341 bis 361 (1979) sowie auf die in der Europaischen Patentschrift 193 579 sowie die Europaischen Patentanmeldungen 0 860 165 EP-A 487404 sowie EP-A 904 776
Sofern erwünscht, können die vorgenannten Zusammensetzungen weiterhin noch kunstliche Hautbraunungsmittel beispielsweise auf Basis von Dihydroxyaceton oder auch Pigmente oder Nanopigmente mit einer mittleren Pπmarkomchengroße von zwischen 5 nm und 100 nm vorzugsweise 10 nm bis 50 nm, auf Basis von Metalloxiden enthalten, beispielsweise auf Basis von Titanoxid, entweder amorph oder kristallisiert in Form von Rutil oder Anatas, Pigmenten des Eisens, des Zinks, des Zirkoniums oder des Cers wie sie üblicherweise in Sonnenschutzmitteln zugefugt werden Schließlich können als Nanopigmente auch noch Metaloxide Verwendung finden, wie sie in der EP-A 0 518 772 und EP-A 0 518 773 beschrieben sind
Darüber hinaus können die vorgenannten kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen auch weitere Hilfsstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus nicht-ionischen, anionischen kationischen oder amphoteren Emulatoren Verdickungsmitteln, Hydratationsmitteln, Weichmachern, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Trubungsmitteln, Mitteln zur Regelung des pH- Wertes, Treibmitteln und Parfüms
Die erfindungsgemaßen Zusammensetzungen liegen in Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, eingebettet in Liposomen, eines Öls, einer Milch, eines festen Stifts oder als Aerosol vor
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform kann die Zusammensetzung als hydrophobe Salbe, als wasseraufnehmende Salbe oder als hydrophile Salbe vorliegen Für ihren Einsatz als Oberflachensalbe kommen bei den hydrophoben Salben als Salbengrundlage sowohl Paraffinkohlenwasserstoffe, wie z B Paraffine oder als auch Polyalkylsiloxane, oder Lipidstoffe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs wie z B hydrierte Ole, mittelkettige Tπglyzeπde, oder Partialglyzeπde, oder Wachse und dünnflüssige Ester und schließlich Fettalkohole und Fettsauren in Betracht Bei den hydrophilen Salben kommt als Salbengrundlage Macrogole d h PEG oder POE Polymerisate in Betracht In diesem Zusammenhang verweisen wir beispielhaft auf die Monographie Arzneimittelformenlehre von Frau Schoff ng-Krause, Stuttgart 1998, S 310 - 319 sowie S 328 - 337 und die dort beschriebenen Substanzen und Herstellmethoden und von Bauer, Pharmazeutische Technologie Stuttgart 1986, S 312 - 323, 330 - 331 Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform kann die Zusammensetzung als hydrophobe (=lιpophιle W/O) oder hydrophile (O/W) Creme vorliegen Wiederum verweisen wir beispielhaft auf die vorgenannte Monographie von Schoffhng-Krause, S 320 - 324 und von Bauer S 323 - 328, 331 - 332
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform kann die Zusammensetzung als Gel in Form eines hydrophoben oder hydrophilen Gels vorliegen Unter hydrophobe Gele fallen auf Basis von flussigem Paraffin und Polyethylen oder fette Ole mit Zusätzen, unter hydrophile Gele fallen die Hydrogele auf Basis von Polyacrylaten und Acrylsaure oder auf Basis von Cellulosethem Wir verweisen hierzu beispielhaft auf die vorgenannte Monographie von Schoffhng-Krause S 324 - 327 und von Bauer, S 329 - 330
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform und sofern die NO-freiset- zende Verbindung gegenüber Sauerstoff sehr empfindlich sein sollte, kann die erfindungsgemaße Zusammensetzung als kolloiddisperses System vorliegen, wobei Kolloide als Trager für diese Verbindungen dienen Der Einsatz derartiger Arzneimittel aus Liposomen zur topischen pharmazeutischen oder kosmetischen Anwendung ist dem Fachmann bekannt Wir verweisen hierzu beispielhaft auf die vorgenannte Monographie von Schoffhng-Krause, S 251 - 254 sowie von Bauer, S 563 - 570
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemaßen Mittels kann die Zusammensetzung als Ol auf Basis wenigstens eines Fettsau- reesters eines mineralischen oder fetten Öls vorliegen Derartige Substrate werden üblicherweise als Hautole bezeichnet wir verweisen beispielsweise auf die Übersicht bei G A Nowak, „Die kosmetischen Präparate"
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform kann die Zusammensetzung als Milch das heißt als Ol in Wasser Emulsion vorliegen Wir verweisen auf die entsprechenden Kapitel aus Nowak zu Toilettemilchen, flussige Emulsionen sowie auf die vorgenannte Monographie von Schoffhng-Krause S 270 - 286 sowie auf Bauer, S 237 - 262 Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform kann die Zusammensetzung als Aerosoldispersion vorliegen also entweder als Druckgasaerosol oder als Pumpaerosol Wir verweisen diesbezüglich auf Schoffhng-Krause, S 289 - 302, auf Bauer, S 303 - 310 sowie auf die Monographie von Nowak und dort das Kapitel Aerosole
Wie dem Fachmann auf diesem Gebiete bekannt, können alle vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen galenischen Darreichungsformen in an sich bekannter Weise aus der entsprechenden wäßrigen und/oder Fettphase durch vermischen und gegebenenfalls homogenisieren mit der NO- freisetzenden Verbindung erhalten werden
Therapie und Prophylaxe von Hauterkrankungen
Die erfindungsgemaße Zusammensetzung, die wenigstens eine phar- makologisch vertragliche NO-freisetzende Verbindung enthalt, kann zur Behandlung und Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlange von 1mm bis 1 nm, vorzugsweise 400 nm - 200 nm, hervorgerufenen Dermatosen oder hyperprohferativen Dermatosen eingesetzt werden Die Behandlung und Prophylaxe von Hauterkrankungeπ bzw der Haut kann sowohl am Menschen als auch an jedem Saugetier oder Vogel vorgenommen werden bevorzugt ist die Anwendung beim Menschen und bei Haus- und Nutztieren, beispielsweise Hunden, Pferden, Schweinen Rindern, Kalbern, Ziegen, Schafen wobei die Anwendung am Menschen besonders bevorzugt ist
Hierunter sind einerseits die durch elektromagnetische Strahlung hervorgerufenen Dermatosen ausgewählt aus Combustio Erythema solare, Lichtdermato- sen z B Phytophotodermatms photoallergisches Kontaktekzem, polymorphe Lichtdermatose oder Lichturtikaπa und Kollagenosen wie z B cutaner oder systemischer Lupus erythematodes zu verstehen Andererseits handelt es sich bei den hyperprohferativen Dermatosen um Psonasis vulgäre, seborrhoische Keratosen, Keratoakanthome Hyperprohferations- dermatosen aus dem gleichen Formenkreis Nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgegenüber die Behandlung von Tumorerkrankungen mit NO-freisetzenden Verbindungen, also als Mittel mit zytotoxischer oder zytostatischer Wirkung Vielmehr bewirkt die NO- freisetzende Verbindung bei derartigen Dermatosen eine differenzierungsauslosende Wirkung auf Keratinozyten der Haut, dieses Wirkprinzip soll hier ausgenutzt werden
Kosmetikum
Der vorliegenden Erfindung hegt schließlich die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schaden bereitzustellen und zugleich bei der Anwendung eine Braunungsverstarkung (Pigmentierung) hervorzurufen
Dieses betrifft ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schaden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man vor oder wahrend der Bestrahlung eine wirksame Menge wenigstens einer NO-freisetzenden Verbindung enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung mit der Hautoberflache kontaktiert
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch Herstellungs- und Anwendungsbeispiele erläutert Hierin werden Teile stets als Gewichtstelle angegeben Die Messung des molaren NO-Anteils in der Zusammensetzung erfolgt nach bekannten Verfahren beispielsweise durch Extraktion der NO-frei- setzenden Substanzen mit geeigneten Losemitteln direkt mit chromatographischen Methoden wie HPLC Kapillar-elektrophorese oder anderen analytischen Methoden Die Freisetzung von NO kann beispielsweise entweder direkt aus der Creme mittels einer selektiven NO-Elektrode (z B IsoNO World Presision Instruments, Sarasot FL USA), sowie elektrochemischer Methoden oder Elek- tronen-Spin-Resonanz oder mittels Chemiiummeszenz z B nach Erhitzen oder UV-Bestrahlung der Creme nachgewiesen werden Im Falle einer notwendigen enzymatischen Umsetzung der Substanz kann auch nach entsprechender wäßriger Extraktion in der Zellkultur die Aktivität der Guanylat-cyclase über Erhöhung des cGMP-Spiegels gemessen werden (Methods in Nitnc Oxide Research, Hrsg M Feelish und J Stamler, John Wiley & Sons, Chichester, 1996)
Herstellunqsbeispiel 1 (Basiscreme DAC mit S-Nitroso-Thioglvzeπn)
In 100 g einer Basiscreme mit einer Fettphase aus 25,5 g weißem Vasehn, 7,5 g mittelkettigen Tnglyzeπden, 4,0 g Glyceπnmonostearat und 6,0 g Cetylalkonol und einer Wasserphase aus 7,0 g Macrogol-1000 Glycerolmonostearat, 10,0 g Propylenglycol und 40,0 g Wasser als Rest wurden 9 ml einer 1 M Stammlosung S-Nitroso-Thioglyzenn (SNOTG), hergestellt nach W R Mathews, S.W Kerr J Pharmacol Exp Ther. 267 (1993), 1529-1537 mit einer Endkonzentration von 80 mM bei Raumtemperatur (20 °C) unter gutem Umrühren beigemischt, wodurch die Zusammensetzung eine rote Farbe annahm
Herstellunqsbeispiel 2 (hydrophobes Basisqel DAC mit S-Nitroso-Thioglyzenn)
In 100 g eines hydrophoben Basisgels, erhalten durch Umsetzung von 5 Teilen Polyethylenen und 95 Teilen dickflüssigem Paraffin werden 9 ml einer 1 M Stammlosung S-Nitroso-Thioglyzeπn (SNOTG) in einer Endkonzentration von 80 mM bei Raumtemperatur (20 °C) unter gutem Umrühren beigemischt
Herstellunqsbeispiel 3 (Basiscreme DAC mit Natriumnitrit)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Herstellungsbeispiel 1 allerdings wurden 100 g der Creme 2 ml einer 1 M Stammlosung von Natriumnitrit (Endkonzentration 20 mM) zugesetzt Herstellunqsbeispiel 4 ( hydrophobes Gel mit Natriumnitroprussiat)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Hersteliungsbeispiel 2, allerdings wurden 100 g des hydrophoben Gels 2 ml einer 1 M Stammiösung von Natriumnitroprussiat (Endkonzentration 20 mM) zugesetzt.
Herstellunqsbeispiel 5 (Creme mit S-Nitroso-Thioqlyzerin als Kosmetikum)
Hersteliungsbeispiel 1 wurde wiederholt und zusätzlich 0,5 g Tocopherolacetat als kosmetisch wirksamen Stoff zugefügt.
Anwendunqsbeispiel (in vivo Studie der Behandlung bei Einwirkung von UV- Strahlung bei gesunden Probanden sowie bei cutanen Lupus erythematosus und bei polymorpher Lichtdermatose):
Es wurden insgesamt sieben gesunde Probanden getestet (Probanden 1 - 7). Diese waren von unterschiedlichem Hauttyp (s. nachstehende Definition), unterschiedlichem Alter (von 20 bis 53), beiderlei Geschlechts (3m, 4w). Alle Probanden wurden mit der identischen Basiscreme gemäß Hersteliungsbeispiel 1 behandelt. Daraufhin wurden alle Personen mit 100 J/cm2 UVA (Bestrahlungsquelle: UVASUN 3000) bestrahlt, und/oder mit 150 mJ/cm2 UVB (Bestrahlungsquelle UV 800). Die Bestrahlungen wurden in rechteckigen Fenstern von etwa 3 cm x 6 cm am unteren Rücken vorgenommen.
Wie der nachfolgenden tabellarischen Übersicht im einzelnen zu entnehmen ist, profitierten alle Probanden von der entzündungsunterdrückenden Wirkung der NO freisetzenden Verbindung bei Langzeit-Beobachtung, die meisten profitierten von der Bräunungsverstärkung (Pigmentierung) bei UVA.
Bei Proband 7 sind die Ergebnisse 24 h nach Testung noch nicht evident, hier ist leider die Beobachtung an Tag 4 nicht protokolliert worden, es existieren aber Notizen, die ebenfalls positive Effekte aufzeigen. Dieser Proband ist auch deshalb interessant, da es sich hier um einen Atopiker mit Asthma und vielerlei allergischen Beschwerden handelt.
Proband 8 ist ein Patient mit einem cutanen Lupus erythematodes, der ebenfalls deutlich profitierte.
Proband 9 ist ein Patient mit einer polymorphen Lichtdermatose, der von der NO-Anwendung sehr eindrucksvoll profitierte (Papeln).
Legende zur nachstehenden Tabelle:
0 nicht getestet
A streifig
E+ Erythem gerade sichtbar
E++ starkes Erythem
E+++ Erythem mit Infiltrat
P+ Pigmentierung gerade sichtbar
P++ starke Pigmentierung
P+++ sehr starke Pigmentierung
Üblicherweise werden die Hauttypen I bis VI unterschieden, die Untersuchung berücksichtigt die Hauttypen II bis V (vgl W. Umbach, Kosmetik Stuttgart 1988,
S. 121):
Hauttyp I immer Erythem, keine Bräunung
Hauttyp II immer Erythem, manchmal Bräunung
Hauttyp III manchmal Erythem, immer Bräunung
Hauttyp IV kein Erythem, immer Bräunung
Hauttyp V dunkelhäutige Rassen
Hauttyp VI Schwarze

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung als topisch verabreichbares, am Ort der Applikation wirkendes Mittel mit biologischer Wirkung, wobei als NO-freisetzende Verbindung L-Arginin, seine Salze und Derivate, sowie NO-Polyethylenimincellulose ausgenommen sind.
2. Zusammensetzung, insbesondere nach Anspruch 1 , enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit kosmetischer Wirkung.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , enthaltend wenigstens eine pharma- kologisch verträgliche NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit pharmazeutischer Wirkung.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
1 μmol bis 200 mmol, vorzugsweise 5 μmol bis 100 mmol, der NO- freisetzenden Verbindung bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung enthält
5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie
1 μmol bis 200 mmol, vorzugsweise 10 μmol bis 100 mmol der NO- freisetzenden Verbindung, bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung enthält.
6. Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der NO-freisetzenden Verbindung um eine unter physiologischen Bedingungen spontan NO-freisetzende, biochemisch oder physikalisch NO-freisetzende Verbindung handelt
Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die NO-freisetzende Verbindung ausgewählt ist aus anorganischen und/oder organischen Verbindungen, wobei die organischen Verbindungen ausgewählt sind aus der Klasse der S-Nitrosothiole sowie der Addukte von Stickstoffmonoxid mit einem Nucleophil (z B Diazeniumdiolate)
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 5 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin 0,5 Gew -% bis 20 Gew -% Lichtschutzmittel für UV- A und oder UV-B, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten, wobei das Lichtschutzmittel vorzugsweise ausgewählt ist aus der Klasse bestehend aus Benzyhdencampferdeπvaten, Dibenzoyimethandeπvaten, Benzotπazoldeπvaten, Tπazindeπvaten, p-Aminobenzoesauredeπvaten, Zimtesterderivaten, Sahcylsauredenvaten, Anthranilsauredenvaten, Urocaninsauredeπvaten, Benzophenondenvaten und/oder Benzimidazolsulfonsauredeπvaten
Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin einen Trager enthalt, der mindestens eine Fettphase auf Basis mineralischer, pflanzlicher oder tierischer Ole oder Wachse Fettsauren, Fettalkohoie mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen aufweist
Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, eingebettet in Liposomen, eines Öls, einer Milch eines festen Stifts oder als Aerosols vorliegen
Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine phar- makologisch vertragliche NO-freisetzende Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlange von 1 mm bis 1 nm, vorzugsweise 400 nm - 200 nm, hervorgerufenen Hautschäden und Lichtdermatosen oder hyperproliferativen Dermatosen, wie z.B. Psoriasis vulgäre oder seborrhoische Keratosen.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die durch elektromagnetische Strahlung hervorgerufenen Dermatosen ausgewählt sind aus Combustio, Erythema solare, Lichtdermatosen oder Kollagenosen wie z.B. cutanen oder systemischen Lupus erythematodes.
13. Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO- freisetzende Verbindung als kosmetisches Produkt.
14. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schäden, dadurch gekennzeichnet, daß man vor oder während der Bestrahlung eine wirksame Menge wenigstens einer NO-freisetzenden Verbindung enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 5 - 10 mit der Hautoberfläche kontaktiert.
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