EP1087978A1 - Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique - Google Patents

Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique

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EP1087978A1
EP1087978A1 EP99925093A EP99925093A EP1087978A1 EP 1087978 A1 EP1087978 A1 EP 1087978A1 EP 99925093 A EP99925093 A EP 99925093A EP 99925093 A EP99925093 A EP 99925093A EP 1087978 A1 EP1087978 A1 EP 1087978A1
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EP
European Patent Office
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meo
radical
thieno
pyrido
triazolo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99925093A
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German (de)
English (en)
Inventor
Dennis Bigg
Anne-Marie Liberatore
Jacques Pommier
John Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP1087978A1 publication Critical patent/EP1087978A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Definitions

  • diazepines for the preparation of medicaments intended to treat pathological conditions or diseases in which one of the somatostatin receptors is involved
  • the present invention relates to the use of pyrido-thieno-triazolo-diazepines for the preparation of a medicament intended to treat pathological conditions or diseases in which one (or more) of somatostatin receptors is (are) involved ).
  • the invention also relates to new pyrido-thieno-triazolo-diazepines and to therapeutic compositions containing them.
  • Somatostatin is a cyclic tetradecapeptide that was first isolated from the hypothalamus as a growth hormone inhibitor (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). It also acts as a neurotransmitter in the brain (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16: 427-442). Molecular cloning has shown that the bioactivity of somatostatin directly depends on a family of five receptors.
  • somatostatin acromegaly, pituitary adenomas, Cushing's disease, gonadotrophinomas and prolactinomas, catabolic side effects of glucocorticoids, insulin-dependent diabetes, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, hyperthyroidism, gigantism, endocrine tumors including carcinoid syndrome, VIPoma, insulinoma, neidioblastosis, hyperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma and Zollinger-Ellison syndrome, GRFome as well as acute bleeding from esophageal varices, gastroesophageal reflux, gastroduodenal reflux , pancreatitis, enterocutaneous and pancreatic fistul
  • a subject of the invention is therefore the use of a compound of general formula I
  • W represents the hydrogen atom or a radical of formula R-X-C (Y) -
  • R represents an aryl or heteroaryl radical, the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted;
  • X represents a radical of formula - (Cr 2 ) n -Z in which Z represents a covalent bond, NH, O or S and n an integer from 0 to 2;
  • Y represents O or S
  • Ri represents one or more groups, identical or different, chosen from: the hydrogen atom, the hydroxy radical, halo, a lower alkyl, lower alkoxy radical;
  • R a and R2 b independently represent the hydrogen atom; a lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl radical, the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals being optionally substituted; or a radical R2 1 Z2 1 - in which Z21 represents O, C (O), OC (O), S, and R21 represents the hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or arylalkyl radical;
  • R 3 represents the hydrogen atom, the halo, nitro or cyano radical, an alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, lower aryloxyalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted; or a radical R31Z31 - in which Z31 represents O,
  • C (O), OC (O), S, and R31 represents the hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or lower arylalkyl radical
  • a more particular subject of the invention is the use, for the preparation of a medicament intended for treating pathological conditions or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are) involved, d 'a compound of general formula I as defined above in which
  • W represents the hydrogen atom or a radical of formula R-X-C (Y) -;
  • R represents an aryl or heteroaryl radical, the aryl or heteroaryl radical being optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from the following radicals: lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy carbonyl, lower alkyl sulfonyl, halo , trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryl, aryloxy, cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • Ri represents one or more groups, identical or different, chosen from: the hydrogen atom, the hydroxy radical, halo, a lower alkyl, lower alkoxy radical, alkyl and alkoxy radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the following radicals: trifluoromethyl, lower alkoxy, amino. amino lower alkyl and amino lower dialkyl;
  • R 2a and R2 b independently represent:
  • halo a radical -NR 2 2R 23 in which R 2 2 and R2 3 independently represent the hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl radical , lower carbonyl alkoxy, aryloxycarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl or cycloalkylcarbonyl; or a radical -Z22 24 in which Z22 represents O, S, C (O) OC (O) and R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl radical , cycloalkylsulf
  • R 3 represents:
  • alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, lower arylalkyl, lower aryloxyalkyl, heteroaryl or lower heteroarylalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from:
  • halo aryl; -NR32R33 in which either R32 and R33 independently represent the hydrogen atom, a lower alkyl, arylalkyl or alkylcarbonyl radical, or R32 and R33 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl; or -Z32-R34 in which Z32 represents
  • R34 represents the hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or lower arylalkyl radical; a radical -Z31R31 in which Z31 represents O, C (O), OC (O), S, and R3 1 represents the hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or arylalkyl radical.
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the expression lower alkyl preferably represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, and in particular an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, but can also represent a pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl radical.
  • alkyl radicals containing from 1 to 10 carbon atoms mention may be made of lower alkyls as defined above but also the heptyl, octyl, nonyl or decyl radicals.
  • the lower alkoxy radicals can correspond to the alkyl radicals indicated above, for example the methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy.
  • the term lower alkylthio preferably designates the radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example methylthio, ethylthio.
  • lower alkenyl preferably represents an alkenyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, such as for example vinyl, allyl, propenyl, butenyl or pentenyl.
  • lower alkynyl preferably represents a linear or branched alkynyl, containing from 1 to 6 carbon atoms, and preferably an ethynyl, propargyl, butynyl or pentynyl radical.
  • cycloalkyl preferably denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl rings.
  • heterocycloalkyl designates a saturated cycloalkyl containing from 2 to 7 carbon atoms and at least one heteroatom. This radical can contain several identical or different heteroatoms. Preferably, the heteroatoms are chosen from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyl mention may be made of the pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine ring or a cycle of formula
  • E represents CH2
  • R4N in which R4 represents hydrogen, a lower alkyl, arylalkyl, arylsulfonyl, optionally substituted aryl radical, which can thus represent, for example, the piperidine, piperazine or morpholine ring.
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as for example the phenyl or naphthyl radical.
  • aryloxy preferably designates the radicals in which the aryl radical is as defined above as by example the phenoxy radical.
  • heteroaryl designates an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms chosen from sulfur, nitrogen or oxygen.
  • heteroaryl radical there may be mentioned the thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl and indolyl radicals.
  • the lower arylalkyl radicals denote the radicals in which the aryl and lower alkyl radicals respectively are as defined above such as for example benzyl, phenethyl or naphthylmethyl.
  • the lower heteroarylalkyl radicals denote the radicals in which the heteroaryl and lower alkyl radicals are respectively as defined above such as for example indolylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl.
  • aryloxyalkyl designates the radicals in which the aryloxy and lower alkyl radicals respectively are as defined above.
  • lower alkyl amino and lower dialkyl amino preferably designate the radicals in which the alkyl radicals are as defined above, such as for example methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino or (methyl) (ethyl) amino.
  • alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl and arylalkylsulfonyl preferably designate the radicals in which the alkyl, cycloalkyl and aryl radicals respectively are as defined above.
  • alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl preferably designate the radicals in which the alkyl, alkoxy, aryl and aryloxy radicals respectively are as defined above.
  • the products of formula I contain a basic group, they can form addition salts with acids, in particular pharmacologically acceptable acids.
  • a compound of formula I as defined above can have one or more asymmetric carbons.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula I as defined above, compounds which can be in racemic, enantiomeric or diastereoisomeric form.
  • a more particular subject of the invention is the use, for the preparation of a medicament intended for treating pathological conditions or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are) involved, d 'a compound of general formula I as defined above in which
  • W represents the hydrogen atom or a radical of formula RXC (Y) -;
  • R represents an aryl or heteroaryl radical, the aryl or heteroaryl radical being optionally substituted with one or more substituents, identical or different, chosen from the following radicals: lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy carbonyl, lower alkyl sulfonyl, halo , trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryl, aryloxy or heterocycloalkyl;
  • Ri represents one or more groups, identical or different, chosen from: the hydrogen atom, a halo, lower alkyl or lower alkoxy radical;
  • R 2a and R2b independently represent the hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R 3 represents the hydrogen atom; an alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkylalkyl. aryl, lower arylalkyl or lower heteroarylalkyl, the alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from:
  • aryl -NR32R33 in which either R32 and R33 represent, independently, the hydrogen atom or a lower alkyl radical; or -Z32-R34 in which Z32 represents O and R34 represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical.
  • a more particular subject of the invention is the use, for the preparation of a medicament intended for treating pathological conditions or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is involved, of a compound of formula I as defined above, characterized in that
  • W represents the hydrogen atom or a radical of formula R-X-C (Y) -;
  • R represents the phenyl, naphthyl, indolyl or pyridyl radical, these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from the following radicals: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio , ethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chloro, fluoro, bromo, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phenyl, phenoxy or morpholino;
  • X represents ⁇ b, C2H4, CH2NH, NH, O, S or a covalent bond
  • Y represents O or S
  • Ri represents one or more groups, identical or different, chosen from: the hydrogen atom, a chloro, methyl or methoxy radical;
  • R 2a and R2b represent, independently, the hydrogen atom or a methyl radical;
  • R 3 represents the hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, dimethylaminoethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, diphenyl, benzyl optionally substituted by the hydroxy or methoxy, phenethyl, naphthylmethyl radical or indolylmethyl.
  • the subject of the invention is the use, for the preparation of a medicament intended for treating pathological states or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is involved, of the compounds described below in the examples, in particular the products corresponding to the following formulas:
  • W represents the hydrogen atom or a radical of formula R'-X'-C (Y ') -;
  • R ' represents the phenyl, naphthyl, indolyl or pyridyl radical, these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from the following radicals: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylsulfonyl. ethylsulfonyl, chloro, fluoro, bromo, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phenyl, phenoxy or morpholino;
  • X ' represents CH 2 . C2H 4 , CH2NH, NH, O, S or a covalent bond;
  • Y ' represents O or S;
  • R'i represents one or more groups, identical or different, chosen from: the hydrogen atom, a chloro, methyl or methoxy radical;
  • R2a 'and R2b' independently represent the hydrogen atom, a methyl radical
  • R ' 3 represents the hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, dimethylaminoethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, diphenyl, benzyl optionally substituted by the hydroxy or methoxy, phenethyl, naphthylmethyl radical or indolylmethyl.
  • W represents the hydrogen atom
  • R'i represents the chloro radical in the ortho position
  • R 2 a ' represents the hydrogen atom
  • R2b' represents the hydrogen atom or the methyl radical
  • R ' 3 represents the methyl radical
  • W represents a radical of formula R'-X'-C (Y ') - and
  • X ' represents the oxygen atom or a covalent bond
  • Y ' represents O
  • R'i represents the chloro radical in the ortho position
  • R 2a 'and R2 b ' represent the hydrogen atom
  • R ' 3 represents the methyl radical
  • the subject of the invention is a compound of general formula II in which W represents a radical of formula R'-X'-C (Y ') - and the substituents R', X ', Y', R'i , R2a ', R2b' and R ' 3 represent respectively:
  • - 2-NO 2 -4-MeO-Ph NH; S; 2-Cl; H; H; cyclohexyl methyl; - 2-NO 2 -4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me) 2 NC 2 H 4 ;
  • Rj, R 2a , 2 b and R 3 have the meaning indicated above, with, depending on the final product chosen
  • R, Y and n have the meaning indicated above, Y "represents O or S and A represents a halogen atom, to form a compound of formula I in which X represents the radical - (CH2) n -O - or - (CH2) n -S-;
  • the transformation of the compound (1) into a compound of formula I in which X represents the radical - (CH2) n Y "-, by reaction with a compound of formula (3), can be implemented at a temperature in the region of 20 ° C in an inert solvent such as dichloromethane, and preferably in the presence of an acid acceptor such as triethylamine.
  • the compound of formula (1) is transformed into a compound of formula I in which X represents the radical - (CH2) n and Y the oxygen atom, by reaction with the acid (4) under activation conditions similar to peptide coupling reactions.
  • the reaction can be carried out at a temperature in the region of 20 ° C., in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dichloromethane, and generally in the presence of an acid acceptor such as a tertiary amine such as for example, triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amide thus obtained can be transformed into a compound of formula I in which X represents the radical - (CH2) n and Y the sulfur atom, by heating the reaction medium to a temperature in the region of 90 ° C. in a solvent polar such as toluene or cyclohexane, in the presence of a thiation agent such as the Lawesson reagent.
  • a solvent polar such as toluene or cyclohexane
  • the starting product of formula (1) corresponds to the product of formula I in which W represents a hydrogen atom.
  • Such a compound can be obtained by reacting a compound of formula (5)
  • Ri, R 2a and R2b have the meaning indicated above and R "represents a lower alkyl or lower arylalkyl radical, with a compound of formula (6)
  • the compound of formula (1) can also be prepared by reacting a compound of formula (5) as defined above with hydrazine to obtain a compound of formula (8)
  • the compounds of formula (5) react on the compounds of formula (6) such as phenyl acethydrazide, 4-hydroxyphenyl acethydrazide, by heating under reflux of an inert solvent such as toluene and in some cases for reasons of solubility at reflux of a mixture of polar solvents such as the 1,2-dichloroethane / mefhanol mixture.
  • the compound (5) used is such that R "represents the ethyl or ter-butyl radical.
  • the reaction is carried out in two stages with, in a first step, the formation of the corresponding azide followed by a reaction of intramolecular cyclization leading to the compound of formula (7).
  • the deprotection of the carbamate can be carried out by heating in the presence of a mineral base such as sodium hydroxide in a lower aliphatic alcohol such as ethanol or by stirring at room temperature in a strongly acid medium such as for example hydrobromic acid ( 33% in acetic acid) to yield the compounds of formula (1).
  • a mineral base such as sodium hydroxide in a lower aliphatic alcohol such as ethanol
  • a strongly acid medium such as for example hydrobromic acid ( 33% in acetic acid)
  • Other carbamate cleavage methods such as those described in Protective Groups in Organic Synthesis [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition, J. Wiley and sons Inc., p. 364-6 (1991)] can also be used insofar as they are compatible with the substituents constituting the pyrido thieno triazolo diazepine skeleton of the compounds of general formula (7).
  • the compound of formula (5) reacts with hydrazine in solution in water by heating at reflux of an aliphatic alcohol such as ethanol, isopropanol.
  • This intermediate hydrazine compound then reacts with a trialkyl orthoalkanoate compound of formula (9) to yield a compound of formula (7).
  • the product of formula (5) can be prepared according to the method described in patent FR2645153 or by analogous methods.
  • the product of formula (1) can also be prepared in a similar manner to that described in patent FR 2,645,153 with, for example, the use of 2-bromopropionyl bromide in place of bromoacetyl bromide in the second step of the synthesis of the tetracycle.
  • the compounds I of the present invention have interesting pharmacological properties. It was thus discovered that the compounds I of the present invention have a high affinity for one (or more) of the somatostatin receptors. They can be used as agonists or antagonists of non-peptide somatostatin selectively or not.
  • the compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications.
  • the compounds can advantageously be used to treat pathological conditions or diseases as presented above and in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are) involved.
  • the subject of the present application is also, as medicaments, the products of formula II as defined above, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids of the said products of formula II, as well as the compositions pharmaceuticals containing, as active ingredient, at least one of the drugs as defined above.
  • the invention thus relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula II according to the invention or a pharmaceutically acceptable acid additive salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats .
  • Sterile liquid compositions can be used for injections intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous and sterile compositions can also be administered intravenously.
  • IR (cm-1): 1694 VC O (carbamate); 1434; 1420; 1232; 1126; 758; 727.
  • the solvent is evaporated off and the product is purified by crystallization from a 50/50 ethyl acetate / isopropanol mixture.
  • the mixture is left in the refrigerator for 48 hours then filtered on a frit, washing with a mixture of solvent: ethyl-isopropanol acetate (50-50). Finally, washing with isopentane and drying under vacuum. 2.46 g (77%) of the desired product are obtained in the form of a beige solid. Melting point: 191-192 ° C.
  • Example 5 l-ethyl-6- (2-chlorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4 ', 3'; 4,5] thieno [3,2-fj [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
  • Example 19 1- (dimethylaminoethyl) -6- (2-chlorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4 ', 3'; 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
  • the mixture is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. and for 72 hours, a mixture containing the
  • a mixture containing 6- (2-chlorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-9- [2- (2-trifluoromethylphenyl) - is heated for 2 hours at a temperature close to 80 ° C.
  • 1-oxoethyl] - 4H-pyrido [4 ', 3'; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (1 g, 0.0018 mol) and the Lawesson reagent (0.73 g, 0.0018 mol).
  • the mixture is left stirring for 14 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 2-trifluoromethylaniline (4.1 ml, 0.0325 mol) is added dropwise to a mixture containing the thiophosgene (2.5 ml, 0.0326 mol) in 43 ml of water.
  • the mixture is stirred for twelve hours and then 30 ml of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is extracted with water then with a 10% sodium bicarbonate solution and finally with a brine solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated in a rotary evaporator.
  • the product obtained (6.85 g, 100%) is in the form of a brown oil which is immediately used for the following reaction.
  • the mixture is stirred for 20 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. and filtered on a frit, then washed with 20 ml of ether, 20 ml of isopropyl ether and 20 ml of isopentane. Dried under vacuum to obtain a solid color cream (1.21 g. 78%).
  • a solution containing 2-trifluoromethylbenzylamine (3.50 g,) is simultaneously added to a solution of thiophosgene (2.28 g, 0.02 mol) in 15 ml of dichloromethane. 0.02 mol) in 50 ml of dichloromethane and a solution containing sodium bicarbonate (3.4 g, 0.04 mol) in 55 ml of water. The mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is decanted and the organic phase washed with 100 ml of water and then with 100 ml of a brine solution.
  • phenylchloroformate (0.19 ml, 0.0015 mol) and triethylamine (0.2 ml, 0015 mol) are added dropwise to a mixture containing 6- (2-chlorophenyl ) - 7,10-dihydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3'; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1.4] diazepine (0.37 g, 0.001 mol) in 5 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for two hours.
  • Trifluoromethylphenylisothiocyanate (0.56 g, 0.0027 mol) is added to a mixture containing l-benzyl-6- (2-chlorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4 ', 3 '; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (0.8 g, 0.0018 mol) in 1, Anhydrous 2-dichoroethane (13 ml). The mixture is stirred at room temperature for 12 hours.
  • the affinity of the compounds of the invention on human somatostatin receptors is determined by measuring the inhibition of the binding of somatostatin-14 labeled to iodine-125 ([1251-Tyrl 1] SRIF- 14) on the receptors of transfected CHO-K11 cells.
  • CHO-K1 cells which stably express human somatostatin receptors are grown in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum and 0.4 mg / ml geneticin. The cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for 5 minutes at 4 ° C. The pellet is resuspended in 50 mM Tris, pH 7.4 and centrifuged twice at 500 g for 5 minutes at 4 ° C. The cells are lysed by sonication and then centrifuged at 39,000 g for 10 minutes at 4 ° C. The pellet is resuspended in the same buffer and centrifuged at 50,000 g for 5 minutes at 4 ° C. The cell membranes obtained are kept at -80 ° C until the day of the experiments.
  • somatostatin receptor [125I-Tyrl 1] SRIF-14 is separated on a filtration unit (Filtermate 196, Packard) with Unifilter GF / C filter plates pretreated with 0.1% polyethylenimine. After washing with 50 mM HEPES, the radioactivity present on the filters is measured by a Top Count counter (Packard). The specific binding obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M of somatostatin-14) from the total binding. The results are analyzed by non-linear regression (MDL) and the inhibition constants (Ki) determined are between 10 and 10,000 nM

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de pyrido-thiéno-triazolo-diazépines pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un des récepteurs de la somatostatine est impliqué. L'invention concerne également des nouvelles pyrido-thiéno-triazolo-diazépines et des compositions thérapeutiques les contenant.

Description

Utilisation de diazépines pour la préparation de médicaments destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un des récepteurs de la somatostatine est impliqué
La présente invention concerne l'utilisation de pyrido-thiéno-triazolo-diazépines pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). L'invention concerne également des nouvelles pyrido-thiéno-triazolo-diazépines et des compositions thérapeutiques les contenant.
La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16:427-442). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs.
Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419 ; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), on peut citer par exemple : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices œsophagiennes, le reflux gastroœsophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire. la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance reinale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin , la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystiques des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose.
Dans le brevet FR 2645153, la déposante a décrit des diazépines qui présentaient une activité anti-PAF. La déposante a trouvé que ces produits et des produits apparentés de ces composés présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C, Drugs of the Future, 1994, 19, 992 ; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110) ces composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est(sont) impliqué(s). De manière préférentielle, ces composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.
L'invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale I
dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)-
R représente un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ; X représente un radical de formule -(CrÏ2)n-Z dans laquelle Z représente une liaison covalente, NH, O ou S et n un entier de 0 à 2 ;
Y représente O ou S ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ;
R a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitué ; ou un radical R21Z21- dans lequel Z21 représente O, C(O), OC(O), S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ;
R3 représente l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano, un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ; ou un radical R31Z31 - dans lequel Z31 représente O,
C(O), OC(O), S, et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ;
ou d'un sel de ce produit (lorsque la molécule contient un groupement basique), pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est(sont) impliqué(s).
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est(sont) impliqué(s), d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, les radicaux alkyle et alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : trifluorométhyle, alkoxy inférieur, amino. alkyl inférieur amino et dialkyl inférieur amino ;
R2a et R2b représentent, indépendamment :
l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi :
halo : un radical -NR22R23 dans lequel R22 et R23 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, alkoxy inférieur carbonyle, aryloxycarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou cycloalkylcarbonyle ; ou un radical -Z22 24 dans lequel Z22 représente O,S, C(O) OC(O) et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle ou arylsulfonyle ;
un radical R21Z21- dans lequel Z21 représente O, C(O), OC(O), S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ;
R3 représente :
l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano ;
un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle inférieur, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi :
halo : aryle ; -NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle ou alkylcarbonyle, soit R32 et R33 forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont attachés, un hétérocycloalkyle ; ou -Z32-R34 dans lequel Z32 représente
O, C(O), OC(O), S, S(O) ou SO2 et R34 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ; un radical -Z31R31 dans lequel Z31 représente O, C(O), OC(O), S, et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle inférieur représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, mais peut également représenter un radical pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. Parmi les radicaux alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, on peut citer les alkyles inférieurs tels que définis ci- dessus mais également les radicaux heptyle, octyle, nonyle ou décyle.
Les radicaux alkoxy inférieurs peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Le terme alkylthio inférieur désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthylthio, éfhylthio.
L'expression alkényle inférieur représente de préférence un radical alkényle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butènyle ou pentènyle. Le terme alkynyle inférieur représente de préférence un alkynyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.
Le terme cycloalkyle désigne de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle saturé contenant de 2 à 7 atomes de carbones et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemples d'hétérocycloalkyle, on peut citer le cycle pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine ou un cycle de formule
E N- \ /
dans laquelle E représente CH2, O ou R4N dans lequel R4 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle, arylsulfonyle, aryle éventuellement substitué, pouvant ainsi représenter par exemple le cycle pipéridine, pipérazine ou morpholine.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle ou naphtyle. Le terme aryloxy désigne de préférérence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical phénoxy. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, benzothiényle, benzofuryle et indolyle.
Les radicaux arylalkyles inférieurs désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkyle inférieur sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, phenéthyle ou naphtylméthyle. Les radicaux hétéroarylalkyles inférieurs désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux hétéroaryle et alkyle inférieur sont tels que définis ci- dessus comme par exemple indolylméthyle, thiénylméthyle, furylméthyle. Le terme aryloxyalkyle désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryloxy et alkyle inférieur sont tels que définis ci-dessus.
Les termes alkyl inférieur amino et dialkyl inférieur amino désignent de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou (méthyl)(éthyl)amino.
Les termes alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle et arylalkylsulfonyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, cycloalkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus. De même, les termes alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, aryloxycarbonyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkoxy, aryle et aryloxy sont tels que définis ci-dessus.
Lorsque les produits de formule I contiennent un groupement basique, ils peuvent former des sels d'addition avec les acides, en particulier les acides pharmacologiquement acceptables.
Selon la définition des groupes variables, un composé de formule I tel que défini ci-dessus peut présenter un ou plusieurs carbones asymétriques. L'invention concerne l'utilisation des composés de formule I telle que définie ci-dessus, composés qui peuvent se trouver sous forme racémiques, énantiomères ou diastéréoisomères.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est(sont) impliqué(s), d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ; R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy ou hétérocycloalkyle ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical halo, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ;
R2a et R2b représentent, indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ;
R3 représente l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle. aryle, arylalkyle inférieur ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi :
aryle ; -NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; ou -Z32-R34 dans lequel Z32 représente O et R34 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est impliqué, d'un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ;
X représente Œb, C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ;
Y représente O ou S ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ; R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
R3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est impliqué, des composés décrits ci-après dans les exemples, en particulier les produits répondant aux formules suivantes :
- l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-éthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-propyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-phényl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-pentyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-hexyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(4-hydroxybenzyl -6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; - l-(4-méthoxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(l-naphtyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(3-indolyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-phénéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-diphényl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-éthoxyéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4*,3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-cyclohexylméthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(diméthylaminoéthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-phényl-7.8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-phényl-7.8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; - l-méthyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-butyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-butyl-6-(2-méthoxyphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-heptyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-hexyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-pentyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,8,9, 10-tétrahydro-l-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)-l- oxoéthyl]-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylρhényl)-l- thioxoéthyl]-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-aJ [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7.10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7.10-dihydro- l-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carboxamide ;
- ester phenylique de l'acide 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carboxylique ; - 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l,4-diméthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carbothioamide ;
- l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carbothioamide ;
mais également des produits de formule I telle définie ci-dessus et dont les substituants R, X, Y, Ri, R2a, R-2b et R3 sont respectivement les suivants :
- 2-MeO-Ph ; NH ; S : 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-isoPr-Ph ; NH ; S : 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-NC-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Et ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; H ;
- 2-terBu-Ph ; NH ; S; 2-C1; H; H; Me ;
- 1-naphtyl ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-F3CO-Ph ; NH ; S : 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-F-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-PhO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-EtOC(O)-Ph ; NH : S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2,4-(MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-Cl-Ph ; NH : S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2,5-Me-Ph ; NH ; S : 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Br-Ph ; NH : S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; - 2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-F3C-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ; - 2-F3C-PI1 ; NH ; S ; H ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 2-MeSO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-4-CI-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; pentyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; hexyl ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ; - 2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO -4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ;
- 2-NO -4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ; - 2-F3C-4-NO2-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-C2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC H4 ;
- 3-NO2-2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-PI1 ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; - ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-PI1 ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO -4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; cyclohexylméthyl ;
- 2-NO -4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; (Me)2NC2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-HO-Bz ; - Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl,
ainsi que des sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques lorsque la molécule contient un groupement basique.
Parmi les composés de formule I, certains sont nouveaux. L'invention a donc également pour objet un composé de formule générale II
dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R'-X'-C(Y')- ;
R' représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle. éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ;
X' représente CH2. C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ;
Y' représente O ou S ; R'i représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ;
R2a' et R2b' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ;
R'3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle,méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle.
à l'exclusion des composés de formule II dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène, R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' représente l'atome d'hydrogène et R2b' représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R'3 représente le radical méthyle et
W représente un radical de formule R'-X'-C(Y')- et
- X' représente NH ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2t>' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente le 4-terbutylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle,
3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 2,4-(difluoro)phényle, 4-phénoxyphényle ; pyridile ; cyanophényle ;
- X' représente NH ; Y' représente S ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente le 4-terbutylphényle, 2,4-diterbutylphényle, 2-trifluorométhylphényle,
3-trifluoroméfhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3,4,5-trimé- thoxyphényle. 4-fluorophényle, 4-(méthylsulfonyl)phényle ;
- X' représente CH2NH ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle ;
- X' représente l'atome d'oxygène ou une liaison covalente ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène : R'3 représente le radical méthyle ; R' représente pyridyle ou cyanophényle :
- X' représente CH2 ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2t>' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle ou 4-fluorophényle ; - X' représente C2H4 ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un composé de formule générale II dans laquelle W représente un radical de formule R'-X'-C(Y')- et les substituants R' , X', Y', R'i, R2a', R2b' et R'3 représentent respectivement :
- 2-F3C-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-PI1 ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-PI1 ; CH2NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; O ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; Me ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bz ;
- 3-F3C-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 4-F3C-PI1 ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Et ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; H ; - 2-terBu-Ph ; NH ; S; 2-Cl; H; H; Me ;
- 1-naphtyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Ph-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3CO-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-PhO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-EtOC(O)-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-morpholino-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,6-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,6-Me-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2,5-(MeO)-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,4-(MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Me-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Me-3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,3-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Cl-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 3-Ph-6-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeSO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; pentyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; hexyl ; - 3,5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-F-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ;
- 2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-HO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ;
- 2-NO2-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-4-Me-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ;
- 2-F3C-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-C2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ;
- 3-NO2-2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-MeO-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-indolyl ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 3-indolyl ; CH2 ; O : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-HO-Ph ; C2H4 ; O : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-HO-Ph ; CH2 ; O : 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 5-MeO-2-indolyl ; - : O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; - ; O ; 2-Cl ; H : H ; Me ;
- Ph ; - ; S ; 2-Cl ; H : H ; Me ;
- 5-MeO-2-indolyl ; - : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ; - 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; cyclohexyl méthyl ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; (Me)2NC2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-HO-Bz ;
- 2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; O ; S ; 2-Cl ; H : H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl, mais également les composés de formule II dans laquelle W représente l'atome d'hydrogène et les substituants R'i, R2a', R2b" et R'3 représentent respectivement :
- 2-Cl ; H; H; butyl ;
- 2-Cl ; H; H;l jenzyl ;
-2-Cl ,H ;H ,H;
-2-Cl H H; ethyl ;
-2-Cl H H; propyl ;
-2-Cl ;H ;H ;Ph;
-2-Cl H H; pentyl ;
-2-Cl H ,H; hexyl ;
-2-Cl H H; 4-HO-Bz ;
-2-Cl H; H; 4-MeO-Bz ;
- 2-Cl ; H; H; 1-naphtyl-méthyl ;
- 2-Cl ; H; H; 3-indolyl-méthyl ;
-2-Cl ;H ;H Ph-C H4 ;
-2-Cl ;H ;H , Ph-Ph ;
-2-Cl H H; EtOC2H ;
-2-Cl H; H; cyclohexylméthyl ;
-2-Cl ;H ;H 3-OH-Bz ;
-2-Cl ;H ;H (Me)2NC2H4 ;
-H ;H [;F l; le;
-4-C1 ;H ;H ;Bz;
-H ;L t;H;B z;
-4-C1 ;H ;H , Me ;
-3-Cl ;H ;H benzyl ;
-3-Cl ;H ;H , Me ;
-2-Me ;H ;H ; butyl ;
-2-Me ;H ;H ; benzyl ;
-2-Me >O; H; H ; butyl ;
-2-Cl ;H; H; tieptyl :
-2-Cl ;H H; hexyl :
-2-Cl H; H; pentyl. Les composés de formule I selon l'invention et dans laquelle W représente le radical R-X-C(Y)-, peuvent être préparés selon le procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule (1)
dans laquelle Rj , R2a, 2b et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec, selon le produit final choisi
A) soit un composé de formule (2)
R-(CH2)n-N=C=Y (2)
dans laquelle R, Y et n ont la signification indiquée ci-dessus, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n NH- ;
B) soit un composé de formule (3)
dans laquelle R, Y et n ont la signification indiquée ci-dessus, Y" représente O ou S et A représente un atome d'halogène, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n-O- ou -(CH2)n-S- ;
C) soit un composé de formule (4)
dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n et Y l'atome d'oxygène, composé que l'on peut éventuellement transformer en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n et Y l'atome de soufre. Lors de la préparation selon la voie A), l'addition du composé de formule (2) telle définie ci-dessus, avec un composé de formule (1) se fait aisément à une température voisine de 20° C dans un solvant chloré comme le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane.
Lors de la préparation selon la voie B), la transformation du composé (1) en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)nY"-, par réaction avec un composé de formule (3), peut être mise en œuvre à une température voisine de 20° C dans un solvent inerte tel que le dichlorométhane, et de préférence en présence d'un accepteur d'acide tel que le triéthylamine.
Lors de la préparation selon la voie C), le composé de formule (1) est transformé en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n et Y l'atome d'oxygène, par réaction avec l'acide (4) dans des conditions d'activation similaires aux réactions de couplage des peptides. La réaction peut être mise en œuvre à une température voisine de 20° C, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane, et généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une aminé tertiaire comme par exemple, la triéthylamine ou la diisopropylethylamine. L'amide ainsi obtenue, peut être transformée en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2)n et Y l'atome de soufre, en chauffant le milieu réactionnel à une température voisine de 90° C dans un solvant polaire tel que le toluène ou le cyclohexane, en présence d'un agent de thiation comme le réactif de Lawesson.
Le produit de départ de formule (1) correspond au produit de formule I dans laquelle W représente un atome d'hydrogène. Un tel composé peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule (5)
dans laquelle Ri, R2a et R2b ont la signification indiquée ci-dessus et R" représente un radical alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, avec un composé de formule (6)
dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé (7)
composé qui est ensuite soumis à une réaction de déprotection du carbamate pour obtenir le produit (1).
Le composé de formule (1) peut également être préparé en faisant réagir un composé de formule (5) telle que définie ci-dessus avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (8)
composé que l'on fait ensuite réagir avec un composé de type trialkyle orthoalkanoate de formule (9)
dans laquelle Rs représente un groupement alkyl et R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule (7) telle que définie ci-dessus qui est ensuite déprotégé.
Selon la première méthode de préparation du composé 1, les composés de formule (5) réagissent sur les composés de formule (6) tels que le phényl acéthydrazide, le 4-hydroxyphényl acéthydrazide, en chauffant au reflux d'un solvant inerte comme le toluène et dans certains cas pour des raisons de solubilité au reflux de mélange de solvants polaires comme le mélange 1,2-dichloroéthane/méfhanol. De préférence, le composé (5) utilisé est tel que R" représente le radical éthyle ou ter-butyle. La réaction se fait en deux temps avec, dans une première étape, la formation de l'azide correspondant suivie d'une réaction de cyclisation intramoléculaire conduisant au composé de formule (7).
La déprotection du carbamate peut-être effectuée en chauffant en présence d'une base minérale comme l'hydroxyde de sodium dans un alcool aliphatique inférieur comme l'éthanol ou en agitant à température ambiante en milieu fortement acide comme par exemple l'acide bromhydrique (33 % dans de l'acide acétique) pour conduire aux composés de formule (1). D'autres méthodes de coupure de carbamate telles que celles décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis [T.W. Green, P.G.M. Wuts ; 2nd Edition, J. Wiley and sons Inc., p. 364-6 (1991)] peuvent également être utilisées dans la mesure où elles sont compatibles avec les substituants constituant le squelette pyrido thiéno triazolo diazépine des composés de formule générale (7).
Selon la deuxième méthode, le composé de formule (5) réagit avec l'hydrazine en solution dans l'eau en chauffant au reflux d'un alcool aliphatique comme l'éthanol, l'isopropanol. Ce composé hydrazine intermédiaire réagi ensuite avec un composé trialkyle orthoalkanoate de formule (9) pour conduire à un composé de formule (7).
Le produit de formule (5) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet FR2645153 ou selon des méthodes analogues.
Certains des produits de formule (6) sont commerciaux ; les autres peuvent être préparés en faisant réagir au reflux de l'éthanol, l'ester d'alkyle de l'acide R3-CO2H sur l'hydrazine dilué à 35% dans l'eau. Les réactifs (9), (4) et (3) sont en général commercialisés (par exemple par la firme Acros ou Aldrich). Les produits de formule R-(CH2)n-N=C=Y sont commerciaux pour la plupart ou peuvent-être préparés en faisant réagir l'aminé correspondante sur le (thio)phosgène selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Dans le cas où R2a et R2b ne représentent pas l'atome d'hydrogène, le produit de formule (1) peut également être préparé de façon analogue à celle décrite dans le brevet FR 2645153 avec, par exemple, l'utilisation du bromure de 2-bromopropionyle à la place du bromure de bromoacétyle en deuxième étape de la synthèse du tétracycle.
Les composés I de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés I de la présente invention ont une haute affinité pour un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine. Ils peuvent être utilisés comme agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine de manière sélective ou non.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Les composés peuvent avantageusement être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est(sont) impliqué(s).
On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.
Ces propriétés rendent les produits de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule II telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule II, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule II selon l'invention ou un sel additif d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par intraveineuse.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
PARTIE EXPÉRIMENTALE :
Exemple 1 l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
1ère étape
5-(2-chlorophényl)-2-hydrazino-6,9-dihydro-3H-pyrido[4' ,3 ' ;4,5]thieno[2,3-e] [ 1 ,4]-diazépine- 8 (7H) carboxylate d'éthyle
On ajoute à température ambiante et sous argon, l'hydrazine à 35 % dans l'eau (42 ml) à un mélange contenant la 5-(2-chlorophényl)-8-(éthoxycarbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5J thieno [3,2-e] [1,4] diazépine 2-thione (118,5 g, 0,282 mol) dans 1740 ml de méthanol. On laisse agiter à cette température durant une heure. On filtre sur fritte le précipité, on le lave à l'éthanol (100 ml) et à l'éther (2 x 200 ml) puis on le sèche sous vide (61,9 g). Le solvant contenu dans le filtrat est évaporé. Le solide est filtré puis lavé au méthanol et à l'éther (44,1g). Le produit souhaité est sous forme d'un solide jaune (rendement total : 106 g, 90 %). Point de fusion : 216° C.
RMN1H (100 MHz, DMSO d6, δ) : 1,15 (t, 3H) ; 1,62 (m, 2H) ; 3,34 (m, 2H) ; 4,00 (q,
2H) ; 4,40-4,60 (m, 4H) ; 7,34-7,41 (m, 4H) ; 9,13 (m, IH) IIRR ((ccmm""1 )):: VVNNHH ((hhyyddrraazziimne) : 2850-2950 ; Vc=0 (carbamate) : 1690 ; 1600 ; 1310 ; 1370 1240 ; 1120 ; 1050 ; 760.
2ème étape l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3' ;4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxylate d'éthyle
On chauffe au reflux un mélange contenant le 5-(2-chlorophényl)-2-hydrazino-6,9-dihydro-3H- pyrido[4',3';4,5] thieno [2,3-e] [l,4]-diazépine-8(7H) carboxylate d'éthyle (3g, 7,2 mmol) et le triméthyl orthovalérate (1,2 ml, 7,2 mol) dans 15 ml de butanol. On agite douze heures à 20° C jusqu'à précipitation du produit. Ce dernier est filtré sur fritte, lavé à l'éthanol (15 ml), à l'isopropanol (15 ml), à l'éther isopropylique (15 ml) et à l'isopentane (15 ml) puis séché sous vide pour obtenir un solide blanc (2 g, 58 %). Point de fusion : 190° C
RMN Η (400 MHz, DMSO d6, δ) : 0,85 (t, 3H) ; 1,14 (m, 3H) ; 1,3 (m, 2H) ; 1,47 (m,lH) ; 1,61 (m, 2H) ; 2,10 (d, IH) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,11 (m, IH) ; 3,71 (m, IH) ; 4,02 (q, 2H) ; 4,24 (d, IH) ; 4,43 (m, IH) ; 4,82 (d, IH) ; 5,32 (d, IH) ; 7,43-7,76 (m, 4H) IR (cm" 1) : Vc=o (carbamate) : 1690 ; 1606 ; 1438 ; 1417 ; 1230 ; 1121 ; 761. 3ème étape l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
On chauffe au reflux de l'éthanol et durant dix heures un mélange contenant le 1-butyl- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thieno[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxylate d'éthyle (1,98 g, 4,8 mmol) et l'hydroxyde de potassium (3 g, 0,052 mol) dans 40 ml d'éthanol. On refroidit à 22° C puis on filtre sur fritte. Le fritte est rincé avec 5 ml d'éthanol. On ajoute 80 ml d'eau dans le filtrat. On ajoute cinq gouttes d'acide acétique et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2 x 80 ml). La phase organique est séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé au rotavapeur. Le mélange réactionnel est agité durant une heure dans un mélange de solvant éther isopropylique- isopentane-isopropanol (10-10-1 ml). On filtre sur fritte puis on lave à l'éther isopropylique et à l'isopentane. On sèche sous vide et on obtient un solide blanc (0,9 g, 46 %). Point de fusion : 224° C. RMNΗ (400 MHz, DMSO d6, δ) : 0,85 (t, 3H) ; 1,28-1,40 (m, 3H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,94 (m, IH) ; 2,55 (m, IH) ; 2,78 (m, IH) ; 2,99 (t, 2H) ; 3,84 (q, 2H) ; 4,22 (d, IH) ; 5,30 (d, IH) ; 7,43-7,47 (m, 4H) IR (cm'1) : VNH : 3268 ; 2930 ; 1600 ; 1430 ; 849 ; 747.
Exemple 2 l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
1ère étape
Ester éthylique de l'acide l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxylique
Un mélange contenant la 5-(2-chlorobenzoyl)-8-(éthoxycarbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2 - fj [1,4] diazépine 2-thione (3 g, 0,007 mol) et l'hydrazide de l'acide phénylacétique (1,18 g. 0,0077 mol) est chauffé au reflux dans du toluène anhydre (40 ml) durant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré sur fritte puis agité dans un mélange de solvant (éther isopropylique/dichlorométhane/isopentane : 90/8/2) durant 12 heures. Le solide est filtré sur fritte puis lavé à l'éther isopropylique, à l'isopropanol puis à l'isopentane. Après séchage sous vide durant 12 heures, on obtient 2,8 g (76 %) d'un solide de couleur beige. Point de fusion : 192° C. RMNΗ (400MHZ CDC13, δ) : 1,26 (t, 3H) ; 1,63-2,03 (m, 2H) ; 3,12 (m, IH) ; 3,85 (m, IH) ; 4,18 (m, 3H) : 4,45 (s, IH) ; 4,47 (q, 2H) ; 4,82 (m, IH) ; 5,61 (d, IH) ; 7,17-7,34 (m, 9H).
IR (cm-1): 1694 VC=O(carbamate); 1434; 1420; 1232; 1126; 758; 727.
2ème étape l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Un mélange contenant l'ester éthylique de l'acide l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro- 4H-pyrido[4',3';4,5J thieno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxilique (3,69 g, 0,0071 mol) et de l'hydroxyde de potassium (4,4 g, 0,078 mol) est chauffé au reflux dans l'éthanol durant 6 heures puis on laisse sous agitation à température ambiante durant 48 heures. Le solide est filtré sur fritte, lavé avec un minimun d'éthanol. Après ajout d'eau, on extrait au dichlorométhane et sèche sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol 50/50. On laisse 48 heures au réfrigérateur puis on filtre sur fritte en lavant avec un mélange de solvant: acétate d'éthyl-isopropanol (50-50). On lave enfin à l'isopentane et on sèche sous vide. On obtient 2,46 g (77 %) du produit désiré sous la forme d'un solide de couleur beige. Point de fusion : 191-192° C.
RMN !H (400MHz, CDCI3, δ) : 1,30 (m, IH) ; 1,89 (m, IH) ; 2,51 (m, IH) ; 2,50 (se, IH) ; 2,76 (m, IH) : 3,82 (q, 2H) ; 4,23 (dd, IH) ; 4,44 (m, 2H) ; 5,33 (dd, IH) ; 7,13-7,44 (m, 9H) IR (cm"1): 3422, 2928. 1602, 1427, 1419, 1045, 1033, 759, 725, 695.
Exemple 3 l-méthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion : 202° C.
Exemple 4
6-(2-chlorophényl)-7.8.9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion : 162° C. Exemple 5 l-éthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fj [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion : 242° C.
Exemple 6 l-propyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion > 260° C.
Exemple 7 l-phényl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 262° C
Exemple 8 l-pentyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 174° C
Exemple 9 l-hexyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
II est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 194-198° C
Exemple 10 l-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-ρyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 220-230° C
Exemple 11 l-(4-méthoxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 254-256° C Exemple 12
I -( 1 -naphtyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7 ,8 ,9, 10-tétrahydro-4H-pyrido [4' ,3 ' ;4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
II est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 185-190° C
Exemple 13 l-(3-indolyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 196-200° C
Exemple 14 l-phénéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 216-218° C
Exemple 15 l-diphényl-6-(2-chloroρhényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 210-214° C
Exemple 16 l-éthoxyéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
II est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 152° C
Exemple 17 l-cyclohexylméthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 188-190° C
Exemple 18 l-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 242-246° C Exemple 19 l-(diméthylaminoéthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 143-147° C
Exemple 20 l-méthyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
fi est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 240-244° C
Exemple 21 l-benzyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
fi est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 238-242° C
Exemple 22 l-benzyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 214-218° C
Exemple 23 l-méthyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
D est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 262° C
Exemple 24 l-benzyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 170° C
Exemple 25 l-méthyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 160° C Exemple 26 l-butyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 206° C
Exemple 27 l-benzyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 2. Point de fusion = 110-120° C
Exemple 28 l-butyl-6-(2-méthoxyphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 190° C
Exemple 29 l-heptyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 178-180° C
Exemple 30 l-hexyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
II est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 190-192° C
Exemple 31 l-pentyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans l'exemple 1. Point de fusion >250° C
Exemple 32
6-(2-chlorophényl)-7,8.9, 10-tétrahydro- 1 -méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)- 1 -oxoéthyl]- 4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
On agite à une température voisine de 20° C et durant 72 heures, un mélange contenant le
6-(2-chlorophényl)-7.8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazépine (2,22 g, 0,006 mol), l'acide 2-trifluorométhylphényl acétique ( 1 ,35 g, 0,0066 mol), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiirnide (1,26 g, 0,0066 mol) et la triéthylamine (1 ml, 0,0066 mol) dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. Le solvant est évaporé au rotavapeur en l'entraînant avec du toluène. Le brut de réaction est repris avec 30 ml de dichlorométhane, laver à l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée au rotavapeur. On ajouter ensuite environ 4 ml de dichlorométhane au mélange réactionnel puis on rajoute de l'éther jusqu'à précipitation. On agite quelques minutes puis on filtre sous vide en lavant le précipité à l'éther. On sèche le produit obtenu sous vide pour obtenir 2 g (61 %) du composé attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 224-226° C HPLC- Conditions : colonne: kromasyl C18 (150 x 4,6mm)
Phase mobile: Solution A: acide trifluoro acétique à 0,02 % Solution B: acétonitrile
Gradient :
Temps de rétention (min.) : 14,82
Masse : MH+ (exp.) : 556,1 ; MH+(théorie) : 556,12
Exemple 33
6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)- l-thioxoéthyl]-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine
On chauffe durant 2 heures à une température proche de 80° C un mélange contenant le 6-(2-chlorophényl)-7,8,9, 10-tétrahydro- 1 -méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl) - 1 -oxoéthyl]- 4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1 g, 0,0018 mol) et le réactif de Lawesson (0,73 g, 0,0018 mol). On laisse agiter 14 heures à une température voisine de 20° C. On filtre le précipité sur fritte, lave avec 30 ml de toluène et 30 ml d'acétone, sèche sous vide. On isole le produit attendu par chromatographie flash sur colonne de silice avec un mélange dichlorornéthane-méthanol (95-5) comme éluant Solide blanc. Point de fusion: >260° C HPLC- Conditions : colonne: kromasyl Cl 8 (150 x 4,6mm) Phase mobile: Solution A: acide trifluoro acétique à 0,02% Solution B: acétonitrile
Gradient :
Temps de rétention (min.) : 17,3 Masse : MH+ (exp.) : 572,1 ; MH+(théorie) : 572,09
Exemple 34
6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide
1ère étape 2-trifluorométhylphénylisothiocyanate
A une température voisine de 20° C et sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte le 2-trifluorométhylaniline (4,1 ml, 0,0325 mol) à un mélange contenant le thiophosgène (2,5 ml, 0,0326 mol) dans 43 ml d'eau. On agite douze heures puis on rajoute 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite à l'eau puis avec une solution en bicarbonate de sodium à 10% et enfin avec une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé au rotavapeur. Le produit obtenu (6,85 g, 100 %) est sous la forme d'une huile marron qui est aussitôt utilisé pour la réaction suivante.
2ème étape
6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide
On agite durant 4 heures et à une température proche de 20° C, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphényl isothiocyanate (0,82 g, 0,004 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-4H-pyrido 4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1 g, 0,0027 mol) dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane. On évapore la moitié du solvant au rotavapeur puis on ajoute 10 ml d'éther. On agite 20 minutes à une température voisine de 20° C et on filtre sur fritte puis on lave avec 20 ml d'éther, 20 ml d'éther isopropylique et 20 ml d'isopentane.On sèche sous vide pour obtenir un solide de couleur crème (1,21 g. 78 %). Point de fusion: 190-192° C RMNiH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,72 (m, IH) ; 2,23 (m,lH) ; 2,62 (s, 3H) ; 3,40 (m, IH) ; 4,30 (m, 2H) ; 4,84 (d, IH) ; 5,35 (d, IH) ; 5,68 (d, IH) ; 7,31-7,70 (m, 8H) ; 9,30 (s, IH). IR: vNH(thiourée): 3250 cm"1; 1607 cm-1; 1525 cm"1; 1381 cm" 1; 1317 cm-1; 757 cm"1
Exemple 35 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazéρine-9(8H)-carboxamide
On agite à température ambiante et durant 2 heures, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphényle isocyanate (1,5g, 0,008 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9, 10-tétrahydro-l-méthyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (2,1 g, 0,0057 mol) dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane. On évapore à sec le mélange réactionnel. L'huile résiduelle est précipitée par addition d'acétate diisopropyle. Après filtration sur fritte, on lave à l'éther et sèche le solide à 65°C toute une nuit (2,2 g, 69 %). On obtient un poudre beige. Point de fusion: 196-198° C.
RMNiH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,63 (m, IH) ; 2,12 (m,lH) ; 2,61(s, 3H) ; 3,20 (m, IH) ; 3,90 (m, IH) ; 4,27 (d, IH) ; 4,38 (d, IH) ; 4,98 (d, IH) ; 5,34 (d, IH) ; 7,32-7,68 (m, 8H) ; 8,39 (s, IH) IR: vNH(urée): 3333 cm"1 ; vC=O (carbonyle urée) : 1670 cm"1 ; 1520 cm"1 ; 1318 cm"1 ;
1112 cm"1 ; 764 cm'1.
Exemple 36
6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9 (8H)-carbothioamide
1ère étape 2-trifluorométhylbenzylisothiocyanate
Sur une heure à une température voisine de 20° C, on ajoute simultanément à une solution de thiophosgène (2,28 g, 0,02 mol) dans 15 ml de dichlorométhane, une solution contenant le 2-trifluorométhylbenzylamine (3,50 g, 0,02 mol) dans 50 ml de dichlorométhane et une solution contenant du bicarbonate de sodium (3,4 g, 0,04 mol) dans 55 ml d'eau. On agite durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est décanté et la phase organique lavée avec 100 ml d'eau puis avec 100 ml d'une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé au rotavapeur. Le composé attendu est obtenu sous forme d'huile (3,50 g, 81 %). Compte tenu de sa réactivité, il est utilisé immédiatement pour la réaction suivante. 2ème étape
6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9 (8H)-carbothioamide
On agite à une température voisine de 20° C et durant 1 heure, un mélange contenant le 2-trifluorométhylbenzylisothiocyanate (1 g, 0,0046 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1,22 g, 0,0033 mol) dans 20 ml de dichlorométhane. On évapore à sec le mélange réactionnel. A l'huile résiduelle est ajoutée 40 ml d'acétate d'éthyle. Après séparation de l'insoluble, le solvant est évaporé. On ajoute 40 ml d'éther isopropylique jusqu'à précipitation du produit puis on filtre sur fritte et on lave à l'éther isopropylique. On sèche le solide obtenu (1,2 g, 63 %) et l'on obtient une poudre beige. Point de fusion : 178-184° C.
RMNiH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,68 (m, IH) ; 2,21 (m,lH) ; 2,67 (s, 3H) ; 3,49 (m, IH) ; 4,20 (m, 2H) ; 4,86 (m, IH) ; 5,11 (m, 2H) ; 5,38 (m, IH) ; 5,60 (m, IH) ; 6,03 (t, IH) ; 7,35-7,71 (m, 8H). IR: vNH(thiourée): 3266 cm"1 ; 1607 cm"1 ; 1313 cm"1 ; 1117 cm"1 ; 761 cm"1
Exemple 37
6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxamide
On agite à température ambiante et durant 2 heures et demie, un mélange contenant le benzylisocyanate (133 g, 0,01 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9, 10 tétrahydro- l-méthyl-4H- pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (2,956 g, 0,008 mol) dans 50 ml de benzène. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther puis cristallisé dans un mélange de solvant: éthanol-alcool isopropylique. On filtre à chaud puis on laisse cristalliser à froid toute la nuit. Après filtration des cristaux sur fritte, on lave à l'isopropanol puis à l'éther, sèche sous vide durant quatorze heures environ à une température voisine de 75° C (2,5 g, 62,5 %). Point de fusion: 146-149° C.
RMNΗ (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,77 (m, IH) ; 2,11 (m,lH) ; 2,66 (s, 3H) ; 3,19 (m, IH) ; 3,73 (m, IH) ; 4,21 (d, IH) ; 4,43 (t, 2H) ; 4,49 (d, IH) ; 4,86 (d, IH) ; 4,96 (t, IH) ; 5,58 (d,lH) ; 7,27-7.35 (m, 9H). IR: vNH (urée): 3302 cm"1 ; vC=O (carbonyle urée): 1653 cm"1 ; 1550 cm"1 ; 1268 cm"1 ; 762 cm"1 ; 724 cm"1 Exemple 38 ester phenylique de l'acide 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fj [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazéρine-9(8H)-carboxylique
A 0° C et sous atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte le phénylchloroformate (0,19 ml, 0,0015 mol) et la triéthylamine (0,2 ml, 0015 mol) à un mélange contenant le 6-(2-chlorophényl)- 7,10-dihydro-l-méthyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,37 g, 0,001 mol) dans 5 ml de dichlorométhane. On agite à température ambiante durant deux heures. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant au rotavapeur, on reprend à l'éther jusqu'à précipitation. On purifie par chromatographie flash sur colonne de silice avec dichlorométhane- méthanol: 95-5 comme éluant et le filtrat de colonne est concentré au rotavapeur. On reprend à l'éther jusqu'à obtention d'un précipité blanc (0,15 g, 31 %). Point de fusion: 218-220° C HPLC- Conditions : colonne: kromasyl C18 (150 x 4,6mm)
Phase mobile: Solution A: acide trifluoro acétique à 0,02% Solution B: acétonitrile
Gradient
Temps de rétention (min.) : 14,82
Masse : MH+ (exp.) : 490,07 ; MH+(théorie) : 490,11
Exemple 39
6-(2-chlorophényl)-7.10-dihydro- 1 ,4-diméthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3.2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide
On agite durant deux heures et à une température voisine de 20° C, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphénylisothiocyanate (0,3 ml, 0,0015 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9, 10-tétrahydro-1.4-diméthyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,383 mg, 0,001 mol) dans 10 ml de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est évaporé à sec. On ajoute de l'acétate diisopropyle jusqu'à précipitation. Après filtration de l'insoluble, on évapore à sec. De l'éther est rajouté jusqu'à précipitation. Le précipité est filtré sur fritte et lavé à l'éther puis séché sous vide (0,35 g, 59 %) ce qui donne une poudre jaune clair. Point de fusion: 210-213° C
RMNiH (400 MHz, DMSO d6, δ) : 1,73 (m, IH) ; 1,89 (d,3H) ; 2,25 (d, IH) ; 2,61 (s, 3H) ; 3,55 (m, IH) ; 4,29-4,38 (m, 2H) ; 4,84 (d, IH) ; 5,70 (d, IH) ; 7,31-7,70 (m, 8H) ; 9,34 (s, IH).
IR : vNH (thiourée) : 3408 cm"1 ; 1525 cm"1 ; 1319 cm"1 ; 759 cm"1
Exemple 40 l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide
On ajoute du trifluorométhylphénylisothiocyanate (0,56 g, 0,0027 mol) à un mélange contenant le l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,8 g, 0,0018 mol) dans du 1 ,2-dichoroéthane anhydre (13 ml). On agite à température ambiante durant 12 heures. Le précipité est filtré sur fritte puis lavé à l'éther isopropylique, à l'acétate d'éthyle puis à l'isopentane et enfin séché sous vide. On obtient 0,28 g (24 %) de produit final sous forme d'un solide de couleur jaune pâle. Point de fusion : 239-240° C.
RMNΗ (400 MHz, CDC13, δ) : 1,72 (m,lH) ; 2,15 (m,lH) ; 3,50 (m, IH) ; 4,12 (m, IH) ; 4,19 (d, IH) ; 4,46 (q, 2H) ; 4,74 (d, IH) ; 5,33 (d, IH) ; 5,62 (d, IH) ; 7,16-7,67 (m, 14H). IR (cm-1) : 3349, 1527, 1318, 1128, 756. HPLC (UV) : 95,8 %
Les produits décrits dans le tableau ci-dessous qui constituent les exemples 41 à 148, sont obtenus selon les mêmes procédés que ceux décrits dans les exemples 32 à 40. Les symboles utilisés dans le tableau sont les suivants : Me = méthyl, Et = éthyl, Pr = propyl, Bu = butyl, Ph = phényl, Bz = benzyl, Pf = point de fusion.
Etude pharmacologique
Etude de liaison aux récepteurs de la somatostatine
L'affinité des composés de l'invention sur les récepteurs humains de la somatostatine, est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de la somatostatine- 14 marquée à l'iode- 125 ([1251-Tyrl 1]SRIF-14) sur les récepteurs de cellules CHO-K11 transfectées.
Les gènes humains codant pour chacun des sous types de récepteurs de la somatostatine, sstl, sst2, sst3, sst4 et sst5, ont été isolés et sous-clonés (Proc. Natl. Acad. Sel USA 1992, 89, 251-255 ; J. Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428 ; Mol. Pharmacol 1992, 42, 2136-2142 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200 ; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291-298). Les vecteurs d'expression ont été construits et des lignées cellulaires clonées ont été obtenues par transfection dans des cellules de mammifères CHO-K1. Le plasmide pRSV-neo a été inclus comme facteur de sélection.
Les cellules CHO-K1 qui expriment de façon stable les récepteurs humains de la somatostatine sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau fœtal et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées par de l'EDTA à 0.5 mM et centrifugées à 500 g pendant 5 minutes à 4° C. Le culot est resuspendu dans du Tris 50 mM, pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant 5 minutes à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication puis centrifugées à 39000 g pendant 10 minutes à 4° C. Le culot est resuspendu dans le même tampon et centrifugé à 50000 g pendant 5 minutes à 4° C. Les membranes cellulaires obtenues sont conservées à -80°C jusqu'au jour des expériences.
Les expériences d'inhibition compétitives de la liaison de [1251-Tyrl 1]SRIF-14 sont conduites en duplicat dans des plaques 96 puits. Les membranes cellulaires à 10 (sst2 et ss5) ou 20 (sstl, sst3 et sst4) μg de protéines/puits, ont incubées avec [125I-Tyrl l]SRIF-14 à 0,05 nM (sst2) ou 0,1 nM ( sstl, sst3, sst4 ou sst5) pendant 500 (sst3), 60 (sstl et sst2), 70 (sst5) ou 90 (sst4) minutes à 37°C dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KJU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, flurorure de phénylméthylsulphonyl 0,02 mg/ml.
Après la période d'incubation, [125I-Tyrl l]SRIF-14 libre ou liée aux récepteurs de la somatostatine est séparée sur une unité de filtration (Filtermate 196, Packard) avec des plaques filtrantes Unifilter GF/C (Packard) prétraitées par du polyéthylenimine à 0,1 %. Après lavage avec de l'HEPES 50 mM, la radioactivité présente sur les filtres est mesurée par un compteur Top Count (Packard). La liaison spécifique obtenue en soustrayant la liaison non-spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de somatostatine- 14) de la liaison totale. Les résultats sont analysés par régression non-linéaire (MDL) et les constantes d'inhibition (Ki) déterminées sont comprises entre 10 et 10000 nM

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale I
dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ;
X représente un radical de formule -(CH2)n-Z dans laquelle Z représente une liaison covalente, NH, O ou S et n un entier de 0 à 2 ;
Y représente O ou S ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ;
R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitué ; ou un radical R21Z21- dans lequel Z21 représente O, C(O), OC(O). S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle :
R3 représente l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano, un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ; ou un radical R31Z31- dans lequel Z31 représente O, C(O), OC(O), S. et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ;
ou d'un sel de ce produit, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est impliqué.
2. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, les radicaux alkyle et alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : trifluorométhyle, alkoxy inférieur, amino. alkyl inférieur amino et dialkyl inférieur amino ;
R2a et R2b représentent, indépendamment :
l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi :
halo : un radical -NR22R23 dans lequel R22 et R23 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, alkoxy inférieur carbonyle. aryloxycarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou cycloalkylcarbonyle ; ou un radical -Z22R24 dans lequel Z22 représente O,S, C(O) OC(O) et R24 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle. alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle ou arylsulfonyle ; un radical R21Z21- dans lequel Z21 représente O, C(O), OC(O), S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ;
R3 représente :
l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano ;
un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle inférieur, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi :
halo ; aryle ; -NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle ou alkylcarbonyle, soit R32 et R33 forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont attachés, un hétérocycloalkyle ; ou -Z32-R34 dans lequel Z32 représente O, C(O), OC(O), S, S(O) ou SO2 et R34 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ;
un radical -Z31R31 dans lequel Z31 représente O, C(O), OC(O), S, et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle.
3. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy ou hétérocycloalkyle ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical halo, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; 2a et R2b représentent, indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ;
R3 représente l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle inférieur ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi :
aryle ; -NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; ou -Z32-R34 dans lequel Z32 représente O et R34 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C(Y)- ;
R représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ;
X représente CH2, C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ;
Y représente O ou S ;
Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ;
R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
R3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle.
5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le produit de formule I répond à l'une des formules suivantes
- l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; - 6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-éthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-propyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-phényl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-pentyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-aJ [1,4] diazépine ;
- l-hexyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(4-méthoxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(l-naphtyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(3-indolyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-phénéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-diphényl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-éthoxyéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-cyclohexylméthyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; - l-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-(diméthylaminoéthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-aJ [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-méthyl-6-(3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-butyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-aJ [1,4] diazépine ;
- l-benzyl-6-(2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-butyl-6-(2-méthoxyphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-heptyl-6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fj [1,2,4] triazolo [4,3-aJ [1,4] diazépine ;
- l-hexyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- l-pentyl-6-(4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; - 6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)-l- oxoéthylJ-4H-pyrido[4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-l-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)- l-thioxoéthyl]-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carbothioamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9(8H)-carboxamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazéρine-9(8H)-carbothioamide ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carboxamide ;
- ester phenylique de l'acide 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carboxylique ;
- 6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-l,4-diméthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carbothioamide ;
- l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4',3';4,5] thiéno [3,2-fJ [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine -9(8H)-carbothioamide ;
ou bien ses substituants R,X,Y, Ri , R2a> R2b et R3 sont respectivement les suivants :
- 2-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NC-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-PI1 ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Et - 2-F3C-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; H
- 2-terBu-Ph ; NH ; S; 2-Cl; H; H; Me
- 1-naphtyl ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3CO-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-PhO-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-EtOC(O)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,4-(MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 2-MeSO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; pentyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; hexyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ;
- 2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ;
- 2-NO2-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ;
- 2-F3C-4-NO -Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-C H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ;
- 3-NO2-2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - Ph ; - ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; cyclohexylméthyl ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; (Me)2NC2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-HO-Bz ;
- Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl.
6. Composé de formule générale II
dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R'-X'-C(Y')- ;
R' représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ;
X' représente CH2, C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ;
Y' représente O ou S ;
R'i représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ;
R2a' et R2b' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ;
R'3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle.
à l'exclusion des composés de formule II dans laquelle
W représente l'atome d'hydrogène, R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' représente l'atome d'hydrogène et R2b' représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R'3 représente le radical méthyle ; et
W représente un radical de formule R'-X'-C(Y')- et
- X' représente NH ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R ' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente le 4-terbutylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle,
3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 2,4-(difluoro)phényle, 4-phénoxy- phényle ; pyridyle ; cyanophényle ;
- X' représente NH ; Y' représente S ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente le 4-terbutylphényle, 2,4-diterbutylphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3,4,5-trimé- thoxyphényle, 4-fluorophényle, 4-(méthylsulfonyl)phényle ;
- X' représente CH2NH ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle ;
- X' représente l'atome d'oxygène ou une liaison covalente ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente pyridyle ou cyanophényle ;
- X' représente CH2 ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle ou 4-fluorophényle ;
- X' représente C2H4 ; Y' représente O ; R'i représente le radical chloro en position ortho ; R2a' et R2b' représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente phényle.
7. Composé de formule générale II selon la revendication 6, dans laquelle W représente R'-X'-C(Y')- et les substituants R', X', Y', R'i, R2a', R2b' et R'3 représentent respectivement :
- 2-F3C-Ph ; CH2 ; O : 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; CH NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; O ; O ; 2-Cl ; H : H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; Me ; H ; Me ;
- 2-F3C-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bz ; - 3-F3C-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-F3C-PI1 ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me
- 2-F3C-PI1 ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Et - 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; H
- 2-terBu-Ph ; NH ; S: 2-Cl; H; H; Me
- 1-naphtyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Ph-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3CO-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-PhO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-EtOC(O)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-morpholino-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,6-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,6-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2,5-(MeO)-Ph ; NH ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,4-(MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me-3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,3-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-MeO-4-NO -Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-MeO-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Cl-5-NO -Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 3-Ph-6-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S : H ; H ; H ; Me ; - 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-MeSO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Bz ;
- 2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; pentyl ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; hexyl ;
- 3,5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO -4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ;
- 2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 2-NO2-4-HO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ; - 2-NO2-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Br-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ;
- 2-F3C-4-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ; - 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-C2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ;
- 3-NO -2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-MeO-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-indolyl ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 3-indolyl ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-HO-Ph ; C2H4 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 4-HO-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; - 5-MeO-2-indolyl ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; - ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; - ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 5-MeO-2-indolyl ; - ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; CH2 ; O ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-F3C-Ph ; CH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-Ph ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; cyclohexyl méthyl ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; (Me)2NC2H4 ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-HO-Bz ;
- 2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- Ph ; O ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl, mais également les composés de formule II dans laquelle W représente l'atome d'hydrogène et les substituants R'i, R2a', R2b' et R'3 représentent respectivement :
- 2-Cl ; H ; H ; butyl ;
- 2-Cl ; H ; H; benzyl ;
- 2-Cl , H ; H ; H ;
- 2-Cl H ; H ; ethyl ;
- 2-Cl H ; H ; propyl ;
- 2-Cl ; H ; H ; Ph ;
- 2-Cl H ; H ; pentyl ;
- 2-Cl , H ; H ; hexyl ;
- 2-Cl H ; H ; 4-HO-Bz ;
- 2-Cl H ; H ; 4-MeO-Bz ;
- 2-Cl H ; H ; 1-naphtyl-méthyl ;
- 2-Cl H ; H ; 3-indolyl-méthyl ;
- 2-Cl ; H ; H ; Ph-C2H4 ;
- 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ;
- 2-Cl , H ; H ; EtOC2H4 ;
- 2-Cl , H ; H ; cyclohexylméthyl ; - 2-Cl ; H ; H ; 3-OH-Bz ;
- 2-Cl ; H ; H ; (Me)2NC H4 ;
- H ; H ; H ; Me ;
- 4-C1 ; H ; H ; Bz ; - H ; H ; H ; Bz ;
- 4-C1 ; H ; H ; Me ;
- 3-Cl ; H ; H ; benzyl ;
- 3-Cl ; H ; H ; Me ;
- 2-Me ; H ; H ; butyl ; - 2-Me ; H ; H ; benzyl ;
- 2-MeO ; H ; H ; butyl ;
- 2-Cl ; H ; H; heptyl ;
- 4-C1 ; H ; H; hexyl ;
- 4-C1 ; H ; H ; pentyl.
8. A titre de médicament, un composé de formule générale II selon l'une des revendications 6 à 7.
9. Composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon la revendication 8, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
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