CN100348600C - 二氮杂䓬类用于制备治疗与促生长素抑制素受体有关的疾病的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂䓬类化合物在制备用于治疗与促生长素抑制素受体之一有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本发明还涉及新的吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂䓬类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。

Description

二氮杂䓬类用于制备治疗与促生长素抑制素受体有关的疾病的药物的用途
技术领域
本发明涉及吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂_类化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本发明还涉及新的吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂_类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。
技术背景
促生长素抑制素(SST)是一种环状十四肽，它是最初从下丘脑分离得到的一种可以抑制生长激素的物质(Brazean P.等，《科学》(Science)1973，179，77-79)。它还在脑内起神经递质的作用(Reisine T.等，《神经科学》(Neuroscience)1995，67，777-790；Reisine等，《内分泌学》(Endocrinology)1995，16，427-442)。分子克隆表明，促生长素抑制素的生物学活性直接依赖于一个五种受体的家族。
在与促生长素抑制素有关的病理学病症中(Moreau J.P.等，《生命科学》(Life Sciences)1987，40，419；Harris A.G.等，《欧洲医学杂志)》(The European Journal of Medicine)，1993，2，97-105)，可以提到的是例如：肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺激素瘤和催乳激素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、血胰岛素增多、高血糖素瘤、促胃液素瘤和Zollinger-Ellison综合征、GRFoma及食管静脉曲张的急性出血、胃食管返流、胃十二指肠返流、胰腺炎、肠皮瘘和胰瘘以及腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与激惹性肠疾病有关的腹泻、与促胃液素释放肽有关的病症、肠移植的继发病变、肝硬变患者的门静脉高血压和静脉曲张的出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡的出血、节段性回肠炎、全身性硬化、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和髓样甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病如癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌、纤维组织形成，特别是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和化疗引起的纤维化；其它治疗领域如头痛，包括与垂体肿瘤有关的头痛、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口的瘢痕形成、由于发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、Noonan综合征、睡眠呼吸暂停综合征、Graves病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、抑制幽门螺旋杆菌、牛皮癣以及早老性痴呆。此外还包括骨质疏松症。
在专利FR 2645153中，申请人描述了具有抗PAF活性的二氮杂_类化合物。申请人发现，这些产物以及与这些化合物相关的产物对促生长素抑制素受体具有亲和性和选择性。由于促生长素抑制素及其肽类似物通常口服生物利用度很差并且选择性很低(Robinson，C.，《未来药物》(Drugs of the Future)，1994，19，992；Reubi，J.C.等，TIPS，1995，16，110)，因此所述化合物，促生长素抑制素的非肽类激动剂或拮抗剂，可以很好地用于治疗以上所列的与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病。优选这些化合物可用于治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征。
发明内容
因此，本发明的目的之一是通式I的化合物或该产物的盐(当分子中含有碱性基团时)在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途
Figure C9980870900391
其中
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；
X表示式-(CH2)n-Z的基团，其中Z表示共价键、NH、O或S，n是0至2的整数；
Y表示O或S；
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基基团；
R2a和R2bz彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基基团，其中所述烷基、链烯基和链炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S，R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；
R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基、1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；或是R31Z31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S，R31表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基。
更具体地讲，本发明的目的是以上所定义的通式I的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其中
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、环烷基或杂环烷基；
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：三氟甲基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和低级二烷基氨基；R2a和R2b彼此独立地表示：
氢原子；
低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中，所述烷基、链烯基和链炔基任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：
卤素；-NR22R23基团，其中R22和R23彼此独立地表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或环烷基羰基；或-Z22R24基团，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O)，R24表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基基团；
R21Z21基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S，R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；
R3表示：
氢原子、卤素、硝基或氰基；
1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团选择性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：
卤素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2，R34表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基；
-Z31R31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S，R31表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基。
在以上给出的定义中，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴。术语低级烷基优选表示1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别是1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也包括戊基、异戊基、己基或异己基。在含有1至10个碳原子的烷基中，除以上所定义的低级烷基外还包括庚基、辛基、壬基或癸基。
低级烷氧基基团可以与以上给出的烷基相一致，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，以及直链的丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。术语低级烷硫基优选是指其中的烷基如上所定义的基团，例如甲硫基、乙硫基。
术语低级链烯基优选表示含有1至6个碳原子的直链或支链的链烯基基团，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。术语低级链炔基优选表示含有1至6个碳原子的直链或支链的链炔基基团，优选乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基。
术语环烷基优选是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。术语杂环烷基是指含有2至7个碳原子和至少一个杂原子的饱和环烷基。该基团可以含有数个相同或不同的杂原子。优选杂原子是选自氧、硫或氮。可以提到的杂环烷基的例子是，吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异_唑烷、_唑烷环或下式的环
Figure C9980870900421
其中E表示CH2、O或R4N，其中R4表示氢、低级烷基、芳基烷基、芳基磺酰基、任选性取代的芳基基团，因此可以表示例如哌啶、哌嗪或吗啉环。
术语芳基表示由环或稠合的环构成的芳香族基团，例如苯基或萘基基团。术语芳氧基优选是指其中的芳基基团如上所定义的基团，例如苯氧基。术语杂芳基表示由环或稠合的环构成的芳香族基团，其中至少有一个环含有一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子。杂芳基基团的例子包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异_唑基、_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
低级芳烷基是指其中的芳基和低级烷基分别如上所定义的基团，例如苄基、苯乙基或萘基甲基。低级杂芳基烷基是指其中的杂芳基和低级烷基如上所定义的基团，例如吲哚基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基。术语芳氧基烷基是指其中的芳氧基和低级烷基分别如上所定义的基团。
术语低级烷基氨基和低级二烷基氨基优选是指其中的烷基如上所定义的基团，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(甲基)(乙基)氨基。
术语烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基优选是指其中的烷基、环烷基和芳基基团分别如上所定义的基团。同样，术语烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基优选优选是指其中的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基基团分别如上所定义的基团。
当式I的产物含有碱性基团时，它们可与酸、特别是可药用的酸形成加成盐。
根据可变基团的定义，如上定义的式I化合物可以含有一个或多个不对称碳。本发明涉及如上所定义的式I化合物的用途，所述化合物可以是外消旋、对映体或非对映异构体的形式。
更具体地讲，本发明的目的之一是以上所定义的通式I的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其中
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示芳基或杂芳基基团，其中，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基或杂环烷基；
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或低级烷基；
R3表示氢原子；1至10个碳原子的烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自：
芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子或低级烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O，R34表示氢原子或低级烷基。
更具体地讲，本发明的目的之一是以上所定义的通式I的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其特征在于，
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；
X表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；
Y表示O或S；
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、氯、甲基或甲氧基；
R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或甲基；
R3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
更具体地讲，本发明的目的之一是以下在实施例中所描述的化合物、特别是对应于如下结构式的产物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途：
-1-丁基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-甲基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-丙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苯基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-戊基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a] [1，4]二氮杂_；
-1-己基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-(4-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a ][1，4]二氮杂_；
-1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-联苯基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-环己基甲基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-(3-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-甲基-6-苯基-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a ][1，4]二氮杂_；
-1-苄基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苄基-6-苯基-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-甲基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苄基-6-(3-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-甲基-6-(3-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-苄基-6-(2-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7，8，9，1 0-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-庚基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-己基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-1-戊基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酰胺；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苄基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-苄基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酰胺；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸苯酯；
-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1，4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′，；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺；
-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺；
以及以上所定义的式I的产物，其中的取代基R、X、Y、R1、R2a、R2b和R3分别为：
-2-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；
-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；
-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；
-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；
-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；
-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；
-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；
-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；
-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；
-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；
-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me，
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基；
以及当分子中含有碱性基团时，这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
在式I化合物中，有些化合物是新的。因此，本发明还涉及通式II的化合物
Figure C9980870900511
其中
W′表示氢原子或式R′-X′-C(Y′)-的基团；
R′表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；
X′表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；
Y′表示O或S；
R′1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、氯、甲基或甲氧基；
R2a′和R2b′彼此独立地表示氢原子、甲基；
R′3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，
其中不包括如下式II化合物，其中
W′表示氢原子；R′1表示邻位的氯；R2a′表示氢原子并且R2b′表示氢原子或甲基；R′3表示甲基，以及
W′表示式R′-X′-C(Y′)-的基团，并且
-X′表示NH；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基；吡啶基；氰基苯基；
-X′表示NH；Y′表示S；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示4-叔丁基苯基、2，4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基；
-X′表示CH2NH；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示苯基；
-X′表示氧原子或共价键；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；
-X′表示CH2；Y′表示O；R1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示苯基或4-氟苯基；
-X′表示C2H4；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示苯基。
更具体地讲，本发明涉及通式II的化合物，其中，W′表示式R′-X′-C(Y′)-的基团并且取代基R′、X′、Y′、R′1、R2a′、R2b′和R′3分别表示：
-2-F3C-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；CH2NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；O；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；Me；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bz；
-3-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；
-4-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；
-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Ph-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-吗啉代  -Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，6-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，6-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-(MeO)-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，3-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2，5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeO-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；
-3-Ph-6-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；
-2-NO2-4-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；
-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；
-3，5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；
-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；
-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-HO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；
-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；
-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；
-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-4-MeO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-吲哚基；-；O；2-Cl；H；H；Me；
-3-吲哚基；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；
-4-HO-Ph；C2H4；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；
-4-HO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；
-5-MeO-2-吲哚基；-；O；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；
-5-MeO-2-吲哚基-；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；
-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；
-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；
-Ph；O；S；2-Cl；H；H；Me，
-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基；
以及如下的式II化合物，其中W′表示氢原子并且取代基R′1、R2a′、R2b′和R′3分别表示：
-2-Cl；H；H；丁基；
-2-Cl；H；H；苄基；
-2-Cl；H；H；H；
-2-Cl；H；H；乙基；
-2-Cl；H；H；丙基；
-2-Cl；H；H；Ph；
-2-Cl；H；H；戊基；
-2-Cl；H；H；己基；
-2-Cl；H；H；4-HO-Bz；
-2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；
-2-Cl；H；H；1-萘基-甲基
-2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；
-2-Cl；H；H；Ph-C2H4；
-2-Cl；H；H；Ph-Ph；
-2-Cl；H；H；EtOC2H4；
-2-Cl；H；H；环己基甲基；
-2-Cl；H；H；3-OH-Bz；
-2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；
-H；H；H；Me；
-4-Cl；H；H；Bz；
-H；H；H；Bz；
-4-Cl；H；H；Me；
-3-Cl；H；H；苄基；
-3-Cl；H；H；Me；
-2-Me；H；H；丁基；
-2-Me；H；H；苄基；
-2-MeO；H；H；丁基；
-2-Cl；H；H；庚基；
-2-Cl；H；H；己基；
-2-Cl；H；H；丁基；
其中W表示R-X-C(Y)-基团的式I化合物可以按照如下方法制备，所述方法包括，根据所选择的最终的化合物，将式(1)的化合物
其中R1、R2a、R2和R3具有以上指定的含义，与
A)式(2)的化合物反应
R-(CH2)n-N＝C＝Y(2)
其中R、Y和n具有以上给出的含义，以得到其中X表示-(CH2)nNH-基团的式I化合物；
B)或与式(3)的化合物反应
其中R、Y和n具有以上给出的含义，Y″表示O或S并且A表示卤原子，以得到其中X表示-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-基团的式I化合物；
C)或与式(4)的化合物反应
Figure C9980870900573
其中R和n具有以上给出的含义，以得到其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示氧原子的式I化合物，还可将该化合物任选性地转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示硫原子的式I化合物。
在根据反应路线A)进行制备的过程中，以上所定义的式(2)化合物与式(1)化合物的加成反应很容易在约20℃的温度下在含氯的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中完成。
在根据反应路线B)进行制备的过程中，化合物(1)通过与式(3)化合物反应向其中X表示-(CH2)nY″-基团的式(I)化合物的转变可以在约20℃的温度下在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，优选在酸接受剂如三乙胺的存在下进行。
在根据反应路线C)进行制备的过程中，将式(1)化合物通过与酸(4)在类似于肽偶联反应的活化条件下反应转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示氧原子的式(I)化合物。反应可以在约20℃的温度下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中进行，通常在酸接受剂如叔胺例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。将反应液在约90℃的温度下在非极性溶剂如甲苯或环己烷中、在硫化试剂如Lawesson试剂的存在下加热，可以将以上所得到的酰胺转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示硫原子的式(I)化合物。
式(1)的原料相当于其中W表示氢原子的式I产物。该化合物可以通过如下方法制得：将式(5)化合物
Figure C9980870900581
其中R1、R2a和R2b具有以上指定的含义，R″表示低级烷基或低级芳基烷基，与式(6)的化合物反应，
其中R3具有以上指定的含义，以得到式(7)的化合物，
Figure C9980870900591
然后将该化合物进行氨基甲酸酯的脱保护反应以得到产物(1)。
式(1)化合物还可以通过如下方法制备：将以上定义的式(5)化合物与肼反应以得到式(8)的化合物
Figure C9980870900592
然后将该化合物与式(9)的原烷酸三烷基酯类型的化合物反应，
Figure C9980870900593
其中R8表示烷基，R3具有以上指定的含义，以得到以上定义的式(7)化合物，然后将其脱保护。
根据制备化合物(1)的第一种方法，将式(5)化合物与式(6)化合物如苯基乙酰肼、4-羟基苯基乙酰肼反应，反应在加热的惰性溶剂例如回流的甲苯中进行，在某些情况下，由于溶解度的原因，在极性溶剂的混合物例如1，2-二氯乙烷/甲醇混合物中在回流下进行。优选所用的化合物(5)是其中R″表示乙基或叔丁基的化合物。反应分两个阶段完成，在第一阶段中形成相应的叠氮化物，然后完成分子内的环化反应形成式(7)的化合物。
氨基甲酸酯的脱保护可以通过在无机碱如氢氧化钠的存在下在低级脂肪族醇如乙醇中加热来完成，或者通过在室温下在强酸性介质例如氢溴酸(33％，乙酸中)中搅拌来完成，以生成式(1)的产物。也可以采用其它裂解氨基甲酸酯的方法，例如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)[T.W.Green，P.G.M.Wuts；第2版，J.Wiley & sons Inc.，364-6页(1991)]中描述的方法，只要所用的方法与构成通式(7)化合物的吡啶并噻吩并三唑并二氮杂_骨架的取代基相容即可。
根据第二种方法，将式(5)化合物与肼的水溶液反应，反应在回流下加热的脂肪族醇如乙醇、异丙醇中进行。然后将该中间体肼化合物与式(9)的原烷酸三烷基酯化合物反应以生成式(7)的化合物。
式(5)的产物可以按照专利FR2645153中描述的方法或根据类似的方法制备。
某些式(6)的化合物可以购买到；其它的则可以通过将酸R3-CO2H的烷基酯与35％的肼水溶液在回流的乙醇中反应制得。反应试剂(9)、(4)和(3)通常是可以购买到的(例如从Acros或Aldrich公司购买到)。式R-(CH2)n-N＝C＝Y的化合物大部分可以购买到，或者可以通过将相应的胺与(硫)光气按照本领域技术人员熟知的方法反应制得。
当R2a和R2b不是氢原子时，式(1)的产物也可以按照与专利FR2645153中的描述类似的方式制得，例如，在合成四环的第二阶段用2-溴丙酰溴代替溴乙酰溴。
本发明的式I化合物具有有价值的药理学性质。已发现本发明的化合物(I)对一种(或多种)促生长素抑制素受体具有高亲和性。它们可用作促生长素抑制素的非肽类选择性或非选择性激动剂或拮抗剂。
因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。该化合物可用于治疗以上所列的与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病。
可以在以下的实验部分看到本发明化合物药理学性质的描述。
这些性质使得式I化合物适于药物应用。本申请还涉及用作药物的以上所定义的式II化合物以及所述式II化合物与可药用无机酸或有机酸形成的酸加成盐，以及含有至少一种以上所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及含有本发明的式II化合物或其可药用酸加成盐以及可药用载体的药物组合物。药物组合物可以是固体的形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊或栓剂。适宜的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，例如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适宜的液体载体可以是，例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们以各种比例与水形成的混合物，以及可药用的油或脂肪。无菌的液体组合物可用于肌肉内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物还可用于静脉内给药。
具体实施方式
提供以下实施例用来说明上述的方法，不应将其理解为是对本发明范围的限制。
实验部分
实施例1
1-丁基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
第1阶段
5-(2-氯苯基)-2-肼基-6，9-二氢-3H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_-8(7H)甲酸乙酯
将35％的肼水溶液(42ml)在室温和氩气氛下加入到在1740ml甲醇中含有5-(2-氯苯基)-8-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_2-硫酮(118.5g，0.282mol)的混合物中。在该温度下搅拌1小时。用烧结玻璃滤出沉淀，用乙醇(100ml)和乙醚(2×200ml)洗涤，然后真空干燥(61.9g)。蒸除滤液中所含的溶剂。然后滤出固体并用甲醇和乙醚洗涤(44.1g)。所需产物为黄色固体状(总收率：106g，90％)。熔点：216℃。
NMR1H(100MHz，DMSO d6，δ)：1.15 (t，3H)；1.62(m，2H)；3.34(m，2H)；4.00(q，2H)；4.40-4.60(m，4H)；7.34-7.41(m，4H)；9.13(m，1H)
IR(cm-1)：vNH(肼)：2850-2950；vC＝O(氨基甲酸酯)：1690；1600；1310；1370；1240；1120；1050；760。
第2阶段
1-丁基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸乙酯
将在15ml丁醇中含有5-(2-氯苯基)-2-肼基-6，9-二氢-3H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_-8(7H)甲酸乙酯(3g，7.2mmol)和原戊酸三甲酯(1.2ml，7.2mol)的混合物在回流下加热。在20℃下搅拌12小时直至析出产物沉淀。用烧结玻璃滤出产物沉淀，用乙醇(15ml)、异丙醇(15ml)、异丙基醚(15ml)和异戊烷(15ml)洗涤，然后真空干燥得到白色固体(2g，58％)。熔点：190℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：0.85 (t，3H)；1.14 (m，3H)；1.3 (m，2H)；1.47(m，1H)；1.61(m，2H)；2.10(d，1H)；3.00(t，2H)；3.11(m，1H)；3.71 (m，1H)；4.02(q，2H)；4.24(d，1H)；4.43(m，1H)；4.82(d，1H)；5.32(d，1H)；7.43-7.76(m，4H)
IR(cm-1)：vC＝O(氨基甲酸酯)：1690；1606；1438；1417；1230；1121；761。
第3阶段
1-丁基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
将在40ml乙醇中含有1-丁基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸乙酯(1.98g，4.8mmol)和氢氧化钾(3g，0.052mol)的混合物加热回流10小时。将反应液冷却至22℃然后用烧结玻璃过滤。将滤器用5ml乙醇洗涤。向滤液中加入80ml水。加入5滴乙酸并将水相用二氯甲烷(2×80ml)提取。将有机相用硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将反应混合物在异丙基醚-异戊烷-异丙醇(10-10-1ml)的溶剂混合物中搅拌1小时，然后用烧结玻璃过滤并用异丙基醚和异戊烷洗涤。真空干燥后得到白色固体(0.9g，46％)。熔点：224℃。
NMR1H (400MHz， DMSO d6，δ)：0.85(t，3H)；1.28-1.40(m，3H)；1.59(m，2H)；1.94(m，1H)；2.55(m，1H)；2.78(m，1H)；2.99(t，2H)；3.84(q，2H)；4.22(d，1H)；5.30(d，1H)；7.43-7.47(m，4H)
IR(cm-1)：vNH：3268；2930；1600；1430；849；747.
实施例2
1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
第1阶段
1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸乙酯
将含有5-(2-氯苯甲酰基)-8-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂_2-硫酮(3g，0.007mol)和苯乙酸酰肼(1.18g，0.0077mol)的混合物在无水甲苯(40ml)中加热回流3小时。冷却至室温后，用烧结玻璃滤出沉淀，然后在溶剂混合物(异丙基醚/二氯甲烷/异戊烷：90/8/2)中搅拌12小时。用烧结玻璃滤出沉淀然后用异丙基醚、异丙醇和异戊烷洗涤。真空干燥12小时后得到2.8g(76％)米色固体。熔点：192℃。
NMR1H(400MHz CDCl3，δ)：1.26(t，3H)；1.63-2.03(m，2H)；3.12(m，1H)；3.85(m，1H)；4.18(m，3H)；4.45(s，1H)；4.47(q，2H)；4.82(m，1H)；5.61(d，1H)；7.17-7.34(m，9H).
IR(cm-1)：1694 vC＝O(氨基甲酸酯)；1434；1420；1232；1126；758；727。
第2阶段
1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
将含有1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸乙酯(3.69g，0.0071mol)和氢氧化钾(4.4g，0.078mol)的混合物在乙醇中加热回流6小时，然后室温搅拌48小时。用烧结玻璃滤出固体，用最少量的乙醇洗涤。加入水后，用二氯甲烷萃取然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将产物用乙酸乙酯/异丙醇50/50混合物结晶进行纯化，在冰箱中放置48小时然后用烧结玻璃过滤并用溶剂混合物：乙酸乙酯-异丙醇(50-50)洗涤。最后用异戊烷洗涤，然后真空干燥。得到2.46g(77％)米色固体状所需产物。熔点：191-192℃。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：1.30(m，1H)；1.89(m，1H)；2.51(m，1H)；2.50(se，1H)；2.76(m，1H)；3.82(q，2H)；4.23(dd，1H)；4.44(m，2H)；5.33(dd，1H)；7.13-7.44(m，9H)
IR(cm-1)：3422，2928，1602，1427，1419，1045，1033，759，725，695.
实施例3
1-甲基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点：202℃。
实施例4
6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点：162℃。
实施例5
1-乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点：242℃。
实施例6
1-丙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＞260℃。
实施例7
1-苯基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝262℃。
实施例8
1-戊基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝174℃。
实施例9
1-己基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝194-198℃。
实施例10
1-(4-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝220-230℃。
实施例11
1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝254-256℃。
实施例12
1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝185-190℃。
实施例13
1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝196-200℃。
实施例14
1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4 ]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝216-218℃。
实施例15
1-联苯基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝210-214℃。
实施例16
1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝152℃。
实施例17
1-环己基甲基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝188-190℃。
实施例18
1-(3-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝242-246℃。
实施例19
1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝143-147℃。
实施例20
1-甲基-6-苯基-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝240-244℃。
实施例21
1-苄基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝238-242℃。
实施例22
1-苄基-6-苯基-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝214-218℃。
实施例23
1-甲基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝262℃。
实施例24
1-苄基-6-(3-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝170℃。
实施例25
1-甲基-6-(3-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a ][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝160℃。
实施例26
1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝206℃。
实施例27
1-苄基-6-(2-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点＝110-120℃。
实施例28
1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝190℃。
实施例29
1-庚基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝178-180℃。
实施例30
1-己基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＝190-192℃。
实施例31
1-戊基-6-(4-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
该化合物按照实施例1所述的方法制得。熔点＞250℃。
实施例32
6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
将含有6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f]1，2，4-三唑并[4，3-a]1，4-二氮杂_(2.22g，0.006mol)、2-三氟甲基苯基乙酸(1.35g，0.0066mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.26g，0.0066mol)和三乙胺(1ml，0.0066mol)的混合物在40ml无水二甲基甲酰胺中在约20℃的温度下搅拌72小时。用旋转蒸发仪蒸除溶剂，用甲苯带出。将粗品反应产物用30ml二氯甲烷溶解，用水洗涤然后将有机相用硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪浓缩。向反应混合物中加入约4ml二氯甲烷，然后加入乙醚直至析出沉淀。搅拌数分钟然后真空过滤并用乙醚洗涤沉淀。将得到的产物真空干燥得到2g(61％)白色固体状预期化合物。熔点：224-226℃。
HPLC-条件：
柱：kromasyl C18(150×4.6mm)
流动相：溶液A：0.02％三氟乙酸
溶液B：乙腈
Figure C9980870900701
保留时间(分钟)：14.82
质谱：MH+(预测值)：556.1；MH+(理论值)：556.12
实施例33
6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_
将含有6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(1g，0.0018mol)和Lawesson试剂(0.73g，0.0018mol)的混合物在约80℃下加热2小时。继续在约20℃下搅拌14小时。用烧结玻璃滤出沉淀，用30ml甲苯和30ml丙酮洗涤，真空干燥。通过快速硅胶柱层析分离预期产物，用二氯甲烷-甲醇混合物(95-5)作为洗脱剂。白色固体。熔点：＞260℃。
HPLC-条件：
柱：kromasyl C18(150×4.6mm)
流动相：溶液A：0.02％三氟乙酸
溶液B：乙腈
Figure C9980870900711
保留时间(分钟)：17.3
质谱：MH+(预期值)：572.1；MH+(理论值)：572.09
实施例34
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
第1阶段
2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯
将2-三氟甲基苯胺(4.1ml，0.0325mol)在约20℃下于氩气氛下滴加到含有硫光气(2.5ml，0.0326mol)的43ml水中。搅拌12小时，然后加入30ml乙酸乙酯。将有机相用水萃取，然后用10％碳酸氢钠水溶液萃取，最后用盐水萃取。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发仪蒸除溶剂。得到的棕色油状产物(6.85g，100％)立即用于随后的反应。
第2阶段
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
将含有2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(0.82g，0.004mol)和6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(1g，0.0027mol)的混合物在30ml 1，2-二氯乙烷中在约20℃下搅拌4小时。用旋转蒸发仪蒸除一半溶剂然后加入10ml乙醚。在约20℃搅拌20分钟，然后用烧结玻璃过滤并用20ml乙醚、20ml异丙基醚和20ml异戊烷洗涤。真空干燥后得到乳白色固体(1.21g，78％)。熔点：190-192℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.72(m，1H)；2.23(m，1H)；2.62(s，3H)；3.40(m，1H)；4.30(m，2H)；4.84(d，1H)；5.35(d，1H)；5.68(d，1H)；7.31-7.70(m，8H)；9.30(s，1H).
IR：vNH(硫脲)：3250cm-1；1607cm-1；1525cm-1；1381cm-1；1317cm-1；757cm-1
实施例35
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酰胺
将含有2-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.5g，0.008mol)和6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(2.1g，0.0057mol)的混合物在50ml 1，2-二氯乙烷中室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。通过加入乙酸异丙基酯使残余的油形成沉淀。用烧结玻璃过滤，用乙醚洗涤并将固体于65℃干燥过夜(2.2g，69％)。得到米色粉末。熔点：196-198℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.63(m，1H)；2.12(m，1H)；2.61(s，3H)；3.20(m，1H)；3.90(m，1H)；4.27(d，1H)；4.38(d，1H)；4.98(d，1H)；5.34(d，1H)；7.32-7.68(m，8H)；8.39(s，1H)
IR：vNH(脲)：3333cm-1；vC＝O(羰基脲)：1670cm-1；1520cm-1；1318cm-1；1112cm-1；764cm-1。
实施例36
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苄基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
第1阶段
2-三氟甲基苄基异硫氰酸酯
将2-三氟甲基苄基胺(3.50g，0.02mol)在50ml二氯甲烷中的溶液和碳酸氢钠(3.4g，0.04mol)在55ml水中的溶液在1小时内在约20℃下同时加入到硫光气(2.28g，0.02mol)在15ml二氯甲烷中的溶液中。搅拌30分钟。将反应混合物滗析并将有机相依次用100ml水和100ml盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发仪蒸除溶剂。得到油状的预期化合物(3.50g，81％)。鉴于它的活泼性，将其立即用于随后的反应。
第2阶段
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苄基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
将含有2-三氟甲基苄基异硫氰酸酯(1g，0.0046mol)和6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(1.22g，0.0033mol)的混合物在20ml二氯甲烷中在约20℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干。向残余的油中加入40ml乙酸乙酯。分离出不溶的部分后，蒸除溶剂。加入40ml异丙基醚直至析出产物沉淀，然后用烧结玻璃过滤并用异丙基醚洗涤。将得到的固体(1.2g，63％)干燥得到米色粉末。熔点：178-184℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.68(m，1H)；2.21(m，1H)；2.67(s，3H)；3.49(m，1H)；4.20(m，2H)；4.86(m，1H)；5.11(m，2H)；5.38(m，1H)；5.60(m，1H)；6.03(t，1H)；7.35-7.71(m，8H).
IR：vNH(硫脲)：3266cm-1；1607cm-1；1313cm-1；1117cm-1；761cm-1
实施例37
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-N-苄基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酰胺
将含有苄基异氰酸酯(133g，0.01mol)和6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(2.956g，0.008mol)的混合物在50ml苯中室温搅拌2小时30分钟。滤出沉淀并用乙醚洗涤，然后用溶剂混合物乙醇-异丙醇结晶，然后趁热过滤并使反应液在冷却下结晶过夜。将结晶用烧结玻璃过滤，依次用异丙醇和乙醚洗涤，然后在约75℃下真空干燥约14小时(2.5g，62.5％)。熔点：146-149℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.77(m，1H)；2.11(m，1H)；2.66(s，3H)；3.19(m，1H)；3.73(m，1H)；4.21(d，1H)；4.43(t，2H)；4.49(d，1H)；4.86(d，1H)；4.96(t，1H)；5.58(d，1H)；7.27-7.35(m，9H).
IR：vNH(脲)：3302cm-1；vC＝O(羰基脲)：1653cm-1；1550cm-1；1268cm-1；762cm-1；724cm-1。
实施例38
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(0.19ml，0.0015mol)和三乙胺(0.2ml，0.0015mol)于0℃和惰性气氛下滴加到含有6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1-甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(0.37g，0.001mol)和5ml二氯甲烷的混合物中。室温搅拌2小时。将有机相用水洗涤然后用硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪蒸除溶剂，然后加入乙醚直至析出沉淀。通过快速硅胶柱层析进行纯化，用二氯甲烷-甲醇：95-5洗脱，将柱洗脱液用旋转蒸发仪浓缩，然后加入乙醚直至得到白色沉淀(0.15g，31％)。
熔点：218-220℃。
HPLC-条件：
柱：kromasyl C18(150×4.6mm)
流动相：溶液A：0.02％三氟乙酸
溶液B：乙腈
保留时间(分钟)：14.82
质谱：MH+(预测值)：490.07；MH+(理论值)：490.11
实施例39
6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-1，4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
将含有2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(0.3ml，0.0015mol)和6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-1，4-二甲基-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(0.383mg，0.001mol)的混合物在10ml无水二氯甲烷中在约20℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。加入乙酸异丙基酯直至析出沉淀。滤出不溶的部分后，蒸发至干。加入乙醚直至析出沉淀。将沉淀用烧结玻璃过滤并用乙醚洗涤，然后真空干燥得到亮黄色粉末(0.35g，59％)。熔点：210-213℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.73(m，1H)；1.89(d，3H)；2.25(d，1H)；2.61(s，3H)；3.55(m，1H)；4.29-4.38(m，2H)；4.84(d，1H)；5.70(d，1H)；7.31-7.70(m，8H)；9.34 (s，1H).
IR：vNH(硫脲)：3408cm-1；1525cm-1；1319 cm-1；759 cm-1
实施例40
1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，10-二氢-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_-9(8H)-硫代甲酰胺
将三氟甲基苯基异硫氰酸酯(0.56g，0.0027mol)加入到含有1-苄基-6-(2-氯苯基)-7，8，9，10-四氢-4H-吡啶并[4′，3′；4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂_(0.8g，0.0018mol)和无水1，2-二氯乙烷(13ml)的混合物中。将反应液室温搅拌12小时。将沉淀用烧结玻璃过滤然后依次用异丙基醚、乙酸乙酯和异戊烷洗涤，最后真空干燥。得到0.28g(24％)浅黄色固体状的终产物。熔点：239-240℃。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：1.72(m，1H)；2.15(m，1H)；3.50(m，1H)；4.12(m，1H)；4.19(d，1H)；4.46(q，2H)；4.74(d，1H)；5.33(d，1H)；5.62(d，1H)；7.16-7.67(m，14H).
IR(cm-1)：3349，1527，1318，1128，756.
HPLC (UV)：95.8％
下表中所列的化合物是实施例41至148的化合物，这些化合物按照与实施例32至40所述相同的方法制得。表中所用的符号如下：Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Bu＝丁基，Ph＝苯基，Bz＝苄基，Mp＝熔点。
  Ex     R   X   Y   R1   R2a   R2b     R3   Mp(℃)
  41     2-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   165
  42     2-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   165
  43     3-F3C-Ph   NH   O   2-Cl   H   H     Me   222-223
  44     4-F3C-Ph   NH   O   2-Cl   H   H     Me   243-245
  45     2-isoPr-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   212-213
  46     2-NC-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   232-236
  47     2-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Et   225-230
  48     2-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     H   250-255
  49     2-terBu-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   180-182
  50     1-萘基   NH   S   2-Cl   H   H     Me   194-196
  51     2-Ph-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   165-170
  52     2-F3CO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   220-223
  53     2-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   200-203
  54     2-F-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   206-208
  55     2-Et-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   178-180
  56     2-PhO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   230-232
  57     2-Pr-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   190-195
  58     2-EtO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   204-206
59 Ph NH S 2-Cl H H Me 206-210
  60   2-Br-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   190-195
  61   2-EtOC(O)-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   166-170
  62   2-MeS-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   178-180
  63   2-吗啉代-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   242-246
  64   2-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   190-192
  65   2.6-isoPr-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   160-165
  66   2.6-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   198-201
  67   2，5-(MeO)-Ph   NH   O   2-Cl   H   H     Me   258-260
  68   2-MeO-5-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   203-206
  69   2，4-(MeO)-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   194-196
  70   2-Cl-5-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   218-220
  71   2-Me-5-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   236-240
  72   2.3-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   230-232
  73   2，5-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   192-196
  74   2，5-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   234-236
  75   2-Cl-4-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   206-208
  76   2-Me-3-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   248-252
  77   2-Me-5-F-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   202-204
  78   2，3-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   225-228
  79   2-F3C-4Br-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   212-214
  80   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   248-250
  81   2-NO2-4-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   262-264
  82   2-MeO-4-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   230-233
  83   2，5-Br-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   260-264
  84   2-MeO-5-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   205-208
  85   2-Cl-4-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   244-248
  86   2-Cl-5-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   252-254
  87   2-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Pr   229-230
  88   2-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Bu   216
  89   3-Ph-6-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   260-262
  90   2-F3C-Ph   NH   S   -   H   H     Me   178-185
  91   2-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Ph   190-194
  92   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Pr   255-260
  93   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Bu   197-200
  94   2-NO2-4-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   215-220
  95   2-MeSO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   190-195
  96   2-F3C-4-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Me   204-206
97   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   4-Cl   H   H Bz   170-179
98   2-F3C-Ph   NH   S   4-Cl   H   H Me   192-196
  99   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 戊基   202-204
  100   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 己基   103-105
  101   3，5-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   ＞260
  102   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   3-Cl   H   H Bz   165-170
  103   2-NO2-4-F-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   176-180
  104   2-NO2-4-NC-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   206-210
  105   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 1-萘基-甲基   215-218
  106   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 3-吲哚基-甲基   231-235
  107   2-MeS-5-F3C-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   185-189
  108   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   3-Cl   H   H Me   192-196
  109   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   212-214
  110   2-NO2-4-HO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   225-230
  111   2-NO2-5-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   196-200
  112   2-NO2-5-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   202-204
  113   2-NO2-4-EtO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   213-215
  114   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 4-MeO-Bz   178-180
  115   2-NO2-4-Cl-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   226-230
  116   2-Br-4-Me-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   178-180
  117   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H 4-HO-Bz   196-197
  118   2-F3C-4-NO2-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Me   175-180
  119   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   H   H   H Bz   201-202
  120   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H Ph-C2H4   165-170
  121   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H EtOC2H4   145-153
  122   3-NO2-2-吡啶基   NH   S   2-Cl   H   H Me   224-226
  123   4-MeO-Ph   CH2   O   2-Cl   H   H Me   178-180
  124   2-吲哚基   -   O   2-Cl  H   H Me   ＞260
  125   3-吲哚基   CH2   O   2-Cl   H   H Me   190-192
  126   4-HO-Ph   C2H4   O   2-Cl   H   H Me   175-180
  127   2-F3C-Ph   -   O   2-Cl   H   H Me   180-182
  128   4-HO-Ph   CH2   O   2-Cl   H   H Me   188-190
  129   5-MeO-2-吲哚基   -   O   2-Cl   H   H Me   ＞250
  130   Ph   -   O   2-Cl   H   H Me   246-248
  131   Ph   -   S   2-Cl   H   H Me   200-202
  132   5-MeO-2-吲哚基   -   S   2-Cl   H   H     Me   ＞260
  133   2-NO2-Ph   CH2   O   2-Cl   H   H     Me   204-206
  134   2-F3C-Ph   CH2   S   2-Cl   H   H     Me   ＞260
  135   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   4-Cl   H   H     Me   185-190
  136   2-NO2-Ph   CH2   S   2-Cl   H   H     Me   180-185
  137   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-MeO   H   H     Bu   220-224
  138   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-MeO   H   H     Bz   150-154
  139   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Me   H   H     Bu   191-193
  140   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Me   H   H     Bz   175
  141   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     Ph-Ph   237-240
  142   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     环己基甲基   204-206
  143   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     (Me)2N-C2H4   179-182
  144   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     3-HO-Bz   212-217
  145   2-吡啶基   NH   S   2-Cl   H   H     Me   216-218
  146   Ph   S   S   2-Cl   H   H     Me   264-266
  147   Ph   O   O   2-Cl   H   H     Me   178-180
  148   2-NO2-4-MeO-Ph   NH   S   2-Cl   H   H     庚基   198-200
药理学研究
与促生长素抑制素受体结合的研究
本发明化合物对人促生长素抑制素受体的亲和性通过测量对碘125标记的促生长素抑制素-14([125I-Tyr11)SRIF-14)与转染的CHO-K11细胞受体结合的抑制作用来确定。
已对编码促生长素抑制素受体的各种亚型sst1、sst2、sst3、sst4和sst5的人类基因进行了分离和亚克隆(《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1992，89，251-255；《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1992，267，20422-20428；《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)1992，42，2136-2142；《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1993，90，4196-4200；《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)1994，46，291-298)。已构建了表达载体并通过在哺乳动物CHO-K1细胞中转染获得了克隆的细胞系。包含了质粒pRSV-neo作为选择因子。
将稳定表达人促生长素抑制素受体的CHO-K1细胞在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中培养。用0.5mM的EDTA收集细胞，然后以500g于4℃离心5分钟。将沉淀重新悬浮在Tris 50mM，pH 7.4中，然后以500g于4℃离心5分钟两次。通过超声处理使细胞溶解，然后以39000g于4℃离心10分钟。将沉淀重新悬浮在相同的缓冲液中并以50000g于4℃离心5分钟。将得到的细胞膜于-80℃下存放直至实验的当天。
[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争性抑制实验一式两份地在96孔板中进行。将细胞膜以10(sst2和ss5)或20(sst1、sst3和sst4)μg蛋白/孔与0.05nM(ss2)或0.1nM(sst1、ss3、sst4或sst5)的[125I-Tyr11]SRIF-14一起在37℃下在HEPES 50mM，pH 7.4，BSA 0.2％，MgCl25mM，抑肽酶(Trasylol)200KIU/ml，杆菌肽0.02mg/ml，苯甲基磺酰氟0.02mg/ml缓冲液中保温500(sst3)、60(sst1和sst2)、70(sst5)或90(sst4)分钟。
保温期后，用预先以0.1％聚乙烯亚胺处理过的UnifilterGF/C(Packard)滤板在过滤设备(Flitermate 196，Packard)上分离游离的或与促生长素抑制素受体结合的[1251-Tyr11]SRIF-14。用HEPES50mM洗涤后，用Top Count(Packard)计数器测定滤膜上的放射性。
从总的结合中减去非特异性结合(在0.1μM促生长素抑制素-14的存在下测得)得到特异性结合。通过非线性回归(MDL)分析结果，测得的抑制常数(Ki)在10至10000nM之间。

Claims (6)

1.通式I化合物或该化合物的盐用于制备治疗与一种或多种促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物的用途，
Figure C998087090002C1
其中
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示选自苯基和萘基的芳基或选自吡啶基和吲哚基的杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基和吗啉代；
X代表-CH2-，C2H4-，-CH2NH-，-O-，-S-，-NH-或共价键；
Y代表O或S，
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R3表示氢原子，1至10个碳原子的烷基，环己基甲基，苯基，选自苄基、苯乙基和萘甲基的芳基烷基，吲哚甲基，所述的烷基、环己基甲基的环己基或包括所述苄基和苯乙基中的苯基在内的苯基基团任选性被一个或多个相同或不同的选自下列的基团所取代，
苯基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子或C1-C6
烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O，并且R34表示氢原子或C1-C6
烷基。
2.权利要求1所述的用途，其中
W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；
R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基和吗啉代；
X表示-CH2-、-C2H4-、-CH2NH-、-NH-、-O-、-S-或共价键；
Y表示O或S；
R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、氯、甲基或甲氧基；
R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或甲基；
R3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
3.权利要求1或2的用途，其特征在于其中的通式I化合物为具有以下结构的化合物：
Figure C998087090003C1
Figure C998087090004C1
Figure C998087090005C1
Figure C998087090007C1
Figure C998087090008C1
Figure C998087090009C1
Figure C998087090010C1
Figure C998087090011C1
Figure C998087090012C1
Figure C998087090013C1
Figure C998087090015C1
Figure C998087090016C1
4.通式II的化合物
Figure C998087090017C1
其中
W′表示氢原子或式R′-X′-C(Y′)-的基团；
R′表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基和吗啉代；
X′表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；
Y′表示O或S；
R′1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、氯、甲基和甲氧基；
R2a′和R2b′彼此独立地表示氢原子、甲基；
R′3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，
其中不包括如下式II化合物，其中
W′表示氢原子；R′1表示邻位的氯；R2a′表示氢原子并且R2b′表示氢原子或甲基；R′3表示甲基，以及
W′表示式R′-X′-C(Y′)-的基团，并且
-X′表示NH；Y′表示0；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基、吡啶基、氰基苯基；
-X′表示NH；Y′表示S；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示4-叔丁基苯基、2，4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基；
-X′表示CH2NH；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示苯基；
-X′表示氧原子或共价键；Y′表示O；R′1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；
-X′表示CH2；Y′表示O；R1表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示苯基或4-氟苯基；
-X′表示C2H4；Y′表示O；R′x表示邻位的氯；R2a′和R2b′表示氢原子；
R′3表示甲基；R′表示苯基。
5.权利要求4中所述的化合物，其特征在于所述的通式II化合物为具有如下结构的化合物：
Figure C998087090019C1
Figure C998087090020C1
Figure C998087090021C1
Figure C998087090022C1
Figure C998087090023C1
Figure C998087090024C1
Figure C998087090025C1
Figure C998087090026C1
Figure C998087090027C1
Figure C998087090028C1
Figure C998087090029C1
Figure C998087090031C1
Figure C998087090032C1
Figure C998087090033C1
Figure C998087090034C1
Figure C998087090035C1
Figure C998087090036C1
Figure C998087090037C1
6.治疗用组合物，其含有至少一种权利要求4所述的化合物作为活性成分并且含有可药用的载体。
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