EP0740649A1 - Nitroxy-gruppen enthaltende benzylaminderivate und ihre verwendung zur behandlung von cardiovasculären erkrankungen sowie erhöhtem augeninnendruck - Google Patents

Nitroxy-gruppen enthaltende benzylaminderivate und ihre verwendung zur behandlung von cardiovasculären erkrankungen sowie erhöhtem augeninnendruck

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EP0740649A1
EP0740649A1 EP95906963A EP95906963A EP0740649A1 EP 0740649 A1 EP0740649 A1 EP 0740649A1 EP 95906963 A EP95906963 A EP 95906963A EP 95906963 A EP95906963 A EP 95906963A EP 0740649 A1 EP0740649 A1 EP 0740649A1
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EP
European Patent Office
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substituted
alkyl
phenyl
radical
nitroxyethoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95906963A
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English (en)
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Inventor
Jan Bron
Geert Jan Sterk
Hendrik Timmerman
Meta E. J. Veerman
Jan Fetze Van Der Werf
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Altana Pharma BV
Original Assignee
BYK Nederland BV
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Publication date
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    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Definitions

  • Benzylamine derivatives containing NHroxy groups and their use for the treatment of cardiovascular diseases and increased intraocular pressure
  • the invention relates to benzylamine derivatives which are used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
  • substituted nitroxy compounds are described in various ways, which are said to be suitable, for example, for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached
  • AI means 1-15C-alkylene, 5-7C-cycloalkylene or di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane, and in which
  • Rl is hydrogen, 1-7C-alkyl or 3-8C-cycloalkyl
  • R2 is hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-8C-cycloalkyl or A2-Y, or wherein
  • R1 and R2 together and including the nitrogen atom to which both are bound, represent an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-ring heterocycle which is selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and Homopiperazine, where
  • Di - l -4C-alkyl-5-7C-cycloal kan means Y is R3, NH 2 , NH-R4 or S-R5, a substituted pyrrolidino radical is substituted by one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy and hydroxy, a substituted one Piperidino radical is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy and hydroxy, a substituted piperazino radical can be substituted in the 2-, 3-, 5- or 6-position is substituted with a 1-4C-alkyl radical and in the 4-position with a substituent selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl substituted by R6, R7 and R8, phenyl-1-4C-alkyl substituted by R
  • R3 furyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, by -O-Al-ONO, substitutability ⁇ tes phenyl or by R6, R7 and R8 substituted phenyl bedeu ⁇ tet,
  • R4 is 1-7C-alkyl or the substituents -CH 2 -CH (0H) - (CH 2 0) -Ar and
  • R5 substituted by R6, R7 and R8 phenyl, substituted by R6, R7 and R8 phenyl-1-4C-alkyl, optionally substituted by halogen or 1-4C-A1kyl benzhydryl, dibenzo-5-7C-cycloalkanyl, dibenzocycloheptenyl or Benzo-pyrido-5-7C-cycloal anyl means, and in addition R6 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen, amino, mono- or di- (1-4C-alkyl) amino or nitro,
  • R7 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro,
  • R8 represents hydrogen or trifluoromethyl
  • p represents the number 0 or 1
  • Ar denotes a completely or partially unsaturated hydrocarbon ring system which is monocyclic (with 5 to 6) or bicyclic (with 9 to 10 ring atoms) in which 1, 2 or 3 carbon atoms are substituted by heteroatoms from the group nitrogen (N), oxygen (0) or sulfur (S) can be replaced by one or two identical or different substituents from the group 1-4C-A1ky, 1-4C-alkoxy, 1-4C-A1kylthio, 1-4C-A1koxy-1-4C-alkyl , 1-4C-Alkoxy- 1-4C-alkoxy, 3-4C-alkenyl, 3-4C-alkenyloxy, 3-8C-cycloalkyl, 5-10C-cycloalkylalkoxyalkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonylamino , Carbamoyl, carbamoyl -1-4C-alkyl, halogen, hydroxy, oxo
  • 1-15C-Alkylene stands for straight-chain or branched alkylene radicals with 1 to 15 carbon atoms. Examples are methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), tetramethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), pentamethylene ( -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), hexamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 4 -CH 2 -), octaethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 6 -CH 2 -), decamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 8 -CH 2 -), tetradecamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 12 -CH 2 -), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH 3 ) -CH ( CH 3 ) -], 1,1-dimethylethylene [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -], isopropy
  • 5-7C-Cycloalkylene stands for cycloalkylene radicals with 5 to 7 carbon atoms. Cyclohexylene radicals are preferred, the 1,2- and 1,4-cyclohexylene radicals being mentioned, for example.
  • Di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane stands for cyclic hydrocarbons with 5 to 7 carbon atoms which are substituted by two (identical or different) alkylene residues with 1 to 4 carbon atoms.
  • a preferred di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane radical is the 1,4-dimethylenecyclohexane radical.
  • 1-7C-A1kyl stands for straight-chain and branched alkyl radicals with 1 to 7 carbon atoms. Examples include the heptyl, hexyl, neopentyl, isopentyl, pentyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, - Ethyl and the methyl radical.
  • 3-8C-Cycloalkyl stands for the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl radical.
  • 1-4C-A1kyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above. Examples include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl est.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • dibenzo-5-7C-cycloalkanyl radicals which may be mentioned are the dibenzocyclopentyl radical, the dibenzocyclohexyl radical and in particular the dibenzocycloheptyl radical.
  • the benzopyrido-5-7C-cycloalkanyl radicals which may be mentioned are the benzopyridocyclopentyl radical, the benzopyridocyclohexyl radical and in particular the benzopyridocycloheptyl radical.
  • 4- Mono- or di- (1-4C-alkyl) amino stands for an amino radical which is substituted by one or two identical or different of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methylamino, the ethylamino, the dimethylamino, the diethylamino and the diisopropylamino radical may be mentioned.
  • 1-4C-A1kylthio stands for a radical which contains one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals in addition to the sulfur atom.
  • the methylthio radical is preferred.
  • 1-4C-A1koxy-1-4C-al yl stands for one of the above-mentioned 1-4C-A1kyl radicals, which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals. Examples include methoxymethyl, methoxyethyl est and butoxyethyl est.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy stands for one of the abovementioned 1-4C-A1k-oxy radicals which is substituted by a further 1-4C-alkoxy radical.
  • the methoxyethoxy radical may be mentioned.
  • 3-4C-alkenyl is, for example, 2-butenyl and especially allyl.
  • 3-4C-alkenyloxy contains a 3-4C-alkenyl residue in addition to the oxygen atom.
  • the allyloxy radical may be mentioned as an exemplary 3-4C alkenyloxy radical.
  • 5-10C-Cycloalkylalkoxyalkyl stands for an Al oxyalkylrest, which is substituted by a Cycloalkylrest.
  • the cyclopropyl methoxyethyl radical may be mentioned.
  • the acetylamido radical (-NH-CO-CH 3 ) may be mentioned.
  • Carbamoyl stands for the rest NH 2 -C0 ⁇ .
  • Carbamoyl-1-4C-alkyl represents one of the 1-4C-A1 alkyl radicals mentioned above which is substituted by carbamoyl.
  • the carbamoyl ethyl est may be mentioned as an exemplary carbamoyl-1C-alkyl radical.
  • 1-4C-Alkylsulfonamido stands for a sulfonamido radical to which one of the aforementioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the methylsulfonamido radical may be mentioned.
  • Ureido stands for the residue -NH-C0-NH 2 .
  • 3-methylureido may be mentioned as mono-1-4C-alkylureido, and 3,3-dimethylureido as di-1-4C-alkylureido.
  • Exemplary mono- or di-3-8C-cycloalkylureido residues are, for example, the 3-cyclohexylureido and the 3,3-di-cyclohexylureo residue.
  • 1,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy and in particular 1,1,2 are examples of 1,2-trifluoroethoxy which are wholly or partly substituted by fluorine , 2-tetrafluoroethoxy, the trifluoromethoxy, the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy radical.
  • substituted pyrrole idino radicals are the 2-methylpyrrolidino, 2,5-dimethylpyrrolidino and the 3-hydroxypyrrolidino radical.
  • substituted piperidino radicals are 3-hydroxypiperidino, 2-n-propylpiperidino, 5-ethyl-2-methylpiperidino, 4-n-propylpiperidino, 4,4-dimethylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino -, 4-hydroxypiperidino, 2-ethyl-2-methylpiperidino, 2-methylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino and the 2-ethylpiperidino radical.
  • substituted piperazino radicals are 4-methylpiperazino-, 4- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] piperazino-, 4-phenylpiperazino-, 4- (2-methylphenyl) piperazino-, 4- (2,3- Dimethylphenyl) piperazino-, 4- (2-chlorophenyl) piperazino-, 4- (2-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (2-ethoxyphenyl) piperazino-, 4- (3-chlorophenyl) piperazino-, 4- ( 4-fluorophenyl) piperazino-, 4- (4-chlorophenyl) piperazino-, 4- (4-methoxyphenyl) piperazino-, 3-methyl-4- (4-chlorophenyl) piperazino-, 3-methyl-4 - (4-chlorophenyl) piperazino, 3-methyl-4 - (4-methoxyphenyl) piperazino, 3-
  • REPLACEMENT BLADE (RULE 26) pylpiperazino-, 4- (3-methylhenyl) piperazino-, 4- (3-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (4-methylphenyl) piperazino-, 4- (2,5-dimethylphenyl) piperazino-, 4th -Benzhydrylpiperazino-, 4-n-butylpiperazino-, 4-iso-butylpiperazino-, 4-tert.-butylpiperazino-, 4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazino-, 4- (l-phenylethyl) piperazino-, 4- (2-phenylethyl) piperazino-, 4- (2-hydroxyphenyl) piperazino-, 4- (3,4-dimethoxyphenyl) piperazino-, 4-isopropylpiperazino-, 3-methyl-4- (3-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (4
  • the substituted morpholino radical for example, is the 3,5-dimethylmorpholino radical.
  • substituted hoopiperazino radicals are 4-methyl, 4-ethoxycarbonyl, 4-acetyl, 4- (2-methoxyphenyl) and 4-benzoyl homopiperazino.
  • Benzhydryl radicals which are optionally substituted by halogen or 1-4C-A1-kyl are, for example, benzhydryl, bis-4,4'-fluorobenzhydryl, bis-4,4'-chlorobenzhydryl, 4-chlorobenzhydryl and the 4-methyl benzhydryl rest called.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R6, R7 and R8 are the radicals 3, 4-di hydroxy, 3-hydroxy-4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-methoxy, 2-ethoxy, 3- Methoxy, 4-methoxy, 2-hydroxy, 3-hydroxy, 4-hydroxy, 3, 4-di hydroxy, 4-acetyl, 4-fluoro, 4-chloro, 2-chloro, 3-chloro, 3,4-dichloro, 3-trifluoromethyl, 2-trifluoromethyl, 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 2,3-dimethyl, 2,4-dimethyl , 3,4-dimethyl, 2,5-dimethyl, 4-nitro, 2,6-dinitro-4-trifluoromethyl and 5-chloro-2-methylaminophenyl called.
  • Phenyl 4- (2-methoxyethoxy) phenyl, 2-allylphenyl, 2-acetyl-4-butyramidophenyl, 4-carbamoylmethylphenyl, 4-methylphenyl, 2-tetrahydrofurfuryloxyphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2- Acetyl-4- (3,3-diethylureido) phenyl, 2-cyclohexylphenyl, 4-hydroxy-3-carbamoylphenyl, 4- (2-methoxyethyl) phenyl, 2-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-allyloxyphenyl, 2- Cyclopentylphenyl, 2-cyanophenyl, 4-acetamidophenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-cyclopropylphenyl, 4-methanesulfonamidophenyl, 4- (3-cycl
  • Suitable salts for the compounds of the formula I are all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids customarily used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, Maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydro ⁇ y-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether it is a - or multi-base acid and, depending on which salt is desired - be used in an equimolar or a different ratio.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfur
  • Rl and R2 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted piperazine radical, where
  • A2 l-10C-alkylene means
  • Y is R3, NH 2 , NH-R4 or S-R5, a substituted piperazino radical in the 4-position is substituted by a substituent selected from the group consisting of 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, picolinoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl , Benzhydryl and the rest R4 and where further
  • R3 denotes phenyl or phenyl substituted by -0-A1-0N0-
  • R4 denotes the substituent -CH 2 -CH (0H) - (CH 2 0) -Ar and R5, if desired, benzhydryl or dibenzocycloheptanyl substituted by halogen or 1-4C-A1kyl , Dibenzocycloheptenyl or Benzo-pyrido-cycloheptanyl, and wherein p also means the number 1 and
  • Ar is phenyl, 4- (2-methoxyethoxy) phenyl, 2-allylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2-allyloxyphenyl, 2-cyclopentylphenyl, 2-cyanophenyl or 1-naphthyl, and the salts of these compounds.
  • AI 2-10C-A1 means kylene or dimethylene cyclohexane, and wherein
  • R2 is hydrogen or A2-Y, or wherein
  • R1 and R2 together and including the nitrogen atom to which both are bound, represent an unsubstituted or substituted piperazine radical
  • Y is R3, NH 2 , NH-R4 or S-R5, a substituted piperazino radical in the 4-position is substituted by a substituent selected from the group consisting of 1-4C-alkylcarbonyl, nicotinoyl, benzhydryl and the radical R4, and furthermore
  • R3 denotes phenyl or phenyl substituted by -0-A1-ONO
  • R4 denotes the substituent -CH 2 -CH (0H) - (CH 2 0) -Ar
  • R5 denotes benzhydryl, benzhydryl substituted by 1-4C-A1kyl
  • Ar means phenyl, 2-allyphenyl or 1-naphthyl, and the salts of these compounds.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that aldehydes of the formula II (see enclosed formula sheet), in which AI has the meaning given above, with the compounds of the formula III present in the form of ammonium salts (see attached formula sheet), in which Rl and R2 have the meanings given above, reacted in the presence of sodium cyanoborohydride and, if desired, subsequently obtained compounds are converted into the salts or salts obtained into the free compounds.
  • mp stands for melting point
  • RT room temperature
  • h hour
  • Hergestel11 from N- [3- (2-Allylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -1,8-octylenediamine and 4- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde in methanol according to process variant A.
  • the hydrochloride of the title compound was obtained from methanol / ethanol / diethyl ether recrystallized mp of the hydrochloride: 151.1-151.7 ⁇ C.
  • the compounds of the formula I have valuable properties which make them commercially viable. In particular, they represent highly effective active substances for the treatment of cardiovascular diseases and diseases of the eye which are based on increased intraocular pressure.
  • the compounds of the formula I represent a desired enrichment of the prior art. Because of the nitrate groups in the molecule, the compounds of the formula I are in principle suitable for prevention and treatment of such disease states in humans which are known to be treated by organic nitrates (such as glycerol trinitrate, isosorbide-5-mononitrate or isosorbide dinitrate) or by compounds which can release nitrogen monoxide (such as molsido in) can.
  • organic nitrates such as glycerol trinitrate, isosorbide-5-mononitrate or isosorbide dinitrate
  • nitrogen monoxide such as molsido in
  • the compounds of formula I can be used for the prevention and treatment of ischemic heart diseases (angina pectoris, heart attack), cardiac compensation disorders, (pul onal) hypertension, (cerebral) thrombosis and atherosclerosis, (peripheral) vasoconstrictions, arrhythmias, certain disorders of the gastrointestinal tract (such as achalasia, irritable bowel syndrome) and increased intraocular pressure.
  • ischemic heart diseases angina pectoris, heart attack
  • cardiac compensation disorders pul onal hypertension
  • (cerebral) thrombosis and atherosclerosis peripheral vasoconstrictions
  • arrhythmias certain disorders of the gastrointestinal tract (such as achalasia, irritable bowel syndrome) and increased intraocular pressure.
  • the compounds of the formula I are notable for thromboxane-antagonistic and antiviral activity and for bronchospasmolytic properties.
  • Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from one of the abovementioned diseases.
  • the process is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically compatible amount of one or more compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • REPLACEMENT BUTT (RULE 26)
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the formula I.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents gel formers, suppository bases, tablet auxiliaries and other active ingredient carriers
  • antioxidants dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins).
  • the active substances can be administered orally, rectally or parenterally (in particular perlingual, buccal, intravenously or percutaneously).
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously can be used. If the dosage creeps in, a lower dose is administered at the beginning of the treatment and then slowly switched to a higher dose.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as other antihypertensives, vasodilators, alpha-1 receptor blockers, alpha- 2-receptor stimulators, beta-1 receptor blockers, beta-2 receptor stimulators, ACE inhibitors, diuretics, saluretics, alkaloids, analgesics, lipid-lowering agents, anticoagulants, anticholinergics, methylxanthines, antiarrhythmics, antihistamines, dopamine blockers etc.
  • other antihypertensives such as other antihypertensives, vasodilators, alpha-1 receptor blockers, alpha- 2-receptor stimulators, beta-1 receptor blockers, beta-2 receptor stimulators, ACE inhibitors, diuretics, saluretics, alkaloids, analgesics, lipid-lowering agents, anticoagulants, anticholinergics, methylxanthines, antiarrhythmics, antihistamines, dopamine block
  • the relaxing effect of the compounds to be tested on spiral strips of the pulmonary artery of the rat was determined.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin A1 1-15C-Alkylen, 5-7C-Cycloalkylen oder Di-1-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan bedeutet, und worin R1 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl oder 3-8C-Cycloalkyl und R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl oder A2-Y bedeutet, oder worin R1 und R2 gemeinsam und unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-Ring Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Homopiperazin, wobei A2 1-15C-Alkylen, 5-7C-Cycloalkylen oder Di-1-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan bedeutet, Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy und Hydroxy, ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy und Hydroxy, ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl-1-4C-alkyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Benzoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-Alkyl substituiertem Benzhydryl und dem Rest R4, ein substituierter Morpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten und ein substituierter Homopiperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl-1-4C-alkyl und durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Benzoyl bedeutet, eignen sich zur Behandlung cardiovasculärer Erkrankungen sowie zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes.

Description

NHroxy-Gruppen enthaltende Benzylamlnderivate und ihre, Verwendung zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen sowie erhαtem Augeninnendruck
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Benzylaminderivate, die in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
Im Stand der Technik werden auf verschiedene Weise substituierte Nitroxy- verbindungen beschrieben, die sich beispielsweise zur Behandlung cardio- vasculärer Erkrankungen eignen sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beiliegendes
Formelblatt) , worin
AI l-15C-Alkylen, 5-7C-Cycloalkylen oder Di-l-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan bedeutet, und worin
Rl Wasserstoff, 1-7C-Alkyl oder 3-8C-Cycloalkyl und
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-Ring Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe be¬ stehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Homopipera¬ zin, wobei
A2 l - 15C-Al kyl en , 5-7C-Cycl oal kyl en oder
Di - l -4C-al kyl en-5-7C-cycl oal kan bedeutet , Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy und Hydroxy, ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy und Hydroxy, ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl -l-4C-alkyl , durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Benzoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Iso- nicotinoyl, gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-Alkyl sub¬ stituiertem Benzhydryl und dem Rest R4, ein substituierter Morphol inorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten und ein substituierter Homopiperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl -l-4C-alkyl und durch R6, R7 und R8 im Phe¬ nylrest substituiertem Benzoyl, wobei weiterhin
R3 Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, durch -O-Al-ONO-, substituier¬ tes Phenyl oder durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet,
R4 1-7C-Alkyl oder den Substituenten -CH2-CH(0H)-(CH20) -Ar bedeutet und
R5 durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl, durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl -l-4C-alkyl , gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-A1 kyl substituiertes Benzhydryl, Dibenzo-5-7C-cycloal - kanyl , Dibenzocycloheptenyl oder Benzo-pyrido-5-7C-cycloal anyl bedeutet, und wobei außerdem R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkylcarbonyl , Halogen, Amino, Mono- oder Di -(1-4C-alkyl )amino oder Nitro bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro bedeutet,
R8 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet, p die Zahl 0 oder 1 bedeutet und
Ar ein ganz oder teilweise ungesättigtes Kohlenwasserstoffringsystem bedeutet, das monocyclisch (mit 5 bis 6) oder bicyclisch (mit 9 bis 10 Ringatomen) ist, in dem 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff (N), Sauerstoff (0) oder Schwefel (S) ersetzt sein können und das durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe 1-4C-A1ky , l-4C-Alkoxy, 1-4C-A1kylthio, 1-4C-A1koxy-l-4C-alkyl , l-4C-Alkoxy- l-4C-alkoxy, 3-4C-Alkenyl , 3-4C-Alkenyloxy, 3-8C-Cycloalkyl , 5-10C-Cycloalkylalkoxyalkyl, l-4C-Alkylcarbonyl , 1-4C-Alkylcar- bonylamino, Carbamoyl , Carbamoyl -1-4C-alkyl , Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyan, l-4C-Alkylsufonamido, Amino, Mono- oder Di-(1- 4C-alkyl)amino, Ureido, Mono- oder Di-(l-4C-alkyl)ureido, Mono- oder Di-(3-8C-cycloalkyl )ureido, Trifluormethyl, ganz oder teil¬ weise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , Tetrahydrofurfuryloxy oder Morpholino substituiert sein kann, und die Salze dieser Verbindungen.
l-15C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2CH2CH2-) , Tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), Hexamethylen (-CH2-(CH2)4-CH2-), Octa ethylen (-CH2-(CH2)6-CH2-), Decamethylen (-CH2-(CH2)8-CH2-), Tetradecamethylen (-CH2-(CH2)12-CH2-), 1,2-Dimethyl- ethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-Dimethylethylen [-C(CH3)2-CH2-], Isopro- pyliden [-C(CH3)2-], 2,2-Dimethylpropylen [-CH2-C(CH3)2-CH2-], 2-Methyl- propylen [-CH2-CH(CH3)-CH2-] und 2-Methylethylen [-CH2-CH(CH3)-] genannt.
5-7C-Cycloalkylen steht für Cycloalkylenreste mit 5 bis 7 Kohlenstoff¬ atomen. Bevorzugt sind Cyclohexylenreste, wobei beispielsweise der 1,2- und der 1,4-Cyclohexylenrest genannt seien. Di-l-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan steht für cyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatome, die durch zwei (gleiche oder verschiedene) Alky¬ lenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Ein bevorzugter Di-l-4C-alkylen-5-7C-cycloalkanrest ist der 1,4-Dimethylencyclohexanrest.
1-7C-A1kyl steht für geradkettige und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Hexyl-, Neo- pentyl-, Isopentyl-, Pentyl-, Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Bu- tyl-, Propyl-, Isopropyl-,- Ethyl- und der Methylrest.
3-8C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cy- clohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.
1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonyl est genannt.
l-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
Als Dibenzo-5-7C-cycloalkanylreste seien der Dibenzocyclopentyl -, der Di- benzocyclohexyl- und insbesondere der Dibenzocycloheptylrest genannt.
Als Benzo-pyrido-5-7C-cycloalkanylreste seien der Benzo-pyridocyclopentyl -, der Benzo-pyridocyclohexyl- und insbesondere der Benzo-pyridocycloheptyl- rest genannt.
4- Mono- oder Di-(l-4C-alkyl)amino steht für einen Aminorest, der durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-A1kyl- reste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methylamino-, der Ethyl- amino-, der Dimethylamino-, der Diethylamino- und der Di-isopropylaminorest genannt.
1-4C-A1kylthio steht für einen Rest, der neben dem Schwefelatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Bevorzugt ist der Methylthio- rest.
1-4C-A1koxy-l-4C-al yl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kyl - reste, der durch einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste substitu¬ iert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethyl-, der Methoxyethyl est und der Butoxyethyl est genannt.
l-4C-Alkoxy-l-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-A1k- oxyreste, der durch einen weiteren l-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Bei¬ spielsweise sei der Methoxyethoxyrest genannt.
3-4C-Alkenyl ist beispielsweise 2-Butenyl und insbesondere Allyl.
3-4C-Alkenyloxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen 3-4C-Alkenylrest. Als beispielhafter 3-4C-Alkenyloxyrest sei der Allyloxyrest genannt.
5-10C-Cycloalkylalkoxyalkyl steht für einen Al oxyalkylrest, der durch einen Cycloalkylrest substituiert ist. Beispielsweise sei der Cyclopropyl- methoxyethylrest genannt.
Als l-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest (-NH-C0-CH3) genannt.
Carbamoyl steht für den Rest NH2-C0~.
Carbamoyl -l-4C-al kyl steht für einein der vorstehend genannten 1-4C-A1 kyl - reste, der durch Carbamoyl substituiert ist. Als beispielhafter Carbamoyl- l-4C-alkylrest sei der Carbamoyl ethyl est genannt. l-4C-Alkylsulfonamido steht für einen Sulfonamidorest, an den einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfonamidorest genannt.
Ureido steht für den Rest -NH-C0-NH2. Als Mono-l-4C-alkylureido sei bei¬ spielsweise 3-Methylureido, als Di-l-4C-alkylureido 3,3-Dimethylureido ge¬ nannt. Als beispielhafte Mono- oder Di-3-8C-cycloalkylureidoreste seien beispielsweise der 3-Cyclohexylureido- und der 3,3-Di-cyclohexylureidorest genannt.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Triflu- ormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt.
Als substituierte Pyrrol idinoreste seien beispielsweise der 2-Methylpyrro- lidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino- und der 3-Hydroxypyrrolidinorest genannt.
Als substituierte Piperidinoreste seien beispielsweise der 3-Hydroxypiperi- dino-, 2-n-Propylpiperidino-, 5-Ethyl -2-methylpiperidino-, 4-n-Propylpipe- ridino-, 4,4-Dimethylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-Hydroxypiperi- dino-, 2-Ethyl-2-methylpiperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpipe- ridino- und der 2-Ethylpiperidinorest genannt.
Als substituierte Piperazinoreste seien beispielsweise der 4-Methylpipera- zino-, 4-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl ]piperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-(2-Methylphenyl )piperazino-, 4-(2,3-Dimethylphenyl )piperazino-, 4-(2-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-(2-Ethoxy- phenyl)piperazino-, 4-(3-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Fluorphenyl )pipera- zino-, 4-(4-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazino-, 3-Me- thyl-4-(4-chlorphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl )piperazino-, 3-Methyl -4-(4-methylphenyl )piperazino-, 4-(2,4-Dimethylphenyl )piperazino-, 4-Acetylpiperazino-, 4-(3,4-Dichlorphenyl )piperazino-, 4-(3,4-Dimethylphe¬ nyl )piperazino-, 4-(3-Pyridincarbonyl )piperazino-, 3-Methyl -4-phenylpipe- razino-, 3-Methyl -4-(3-chlorphenyl )piperazino-, 4-Benzylpiperazino-, 4-Pro-
<T
ERSÄTZBLATT (REGEL 26) pylpiperazino-, 4- (3-Methyl henyl )piperazino-, 4-(3-Methoxyphenyl)piperazi- no-, 4- (4-Methyl phenyl )piperazino-, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-Benzhydrylpiperazino-, 4-n-Butylpiperazino-, 4-iso-Butylpiperazino-, 4-tert.-Butylpiperazino-, 4- (3-Trifluormethyl phenyl )piperazino-, 4-(l-Phe- nyl ethyl )piperazino-, 4-(2-Phenylethyl)piperazino-, 4-(2-Hydroxyphenyl)pi- perazino-, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl )piperazino-, 4-Isopropylpiperazino-, 3-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)piperazino-, 4-(4-Hydroxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl -4- (3-methyl phenyl )piperazino-, 4-(3-Hydroxyphenyl)piperazino-, 4- (2, 6-Dinitro-4- trifluormethyl phenyl )piperazino-, 4-(2-Hydroxy-3-phenoxy- propyl)piperazino-, 4-(4-Nitrophenyl)piperazino-, 4- (4-Acetyl phenyl )pipe- razino-, 4-Ethoxycarbonylpiperazino- und der 4-(4-Chlorbenzhydryl)pipera- zinorest genannt.
Als substituierter Morpholinorest sei beispielsweise der 3,5-Dimethylmor- pholinorest genannt.
Als substituierte Ho opiperazinoreste seien beispielsweise der 4-Methyl-, der 4-Ethoxycarbonyl-, der 4-Acetyl-, der 4-(2-Methoxyphenyl)- und der 4- Benzoyl homopiperazinorest genannt.
Als gewünschtenfalls durch Halogen oder 1 -4C-A1 kyl substituierte Benzhy- drylreste seien beispielsweise der Benzhydryl-, der Bis-4,4'-fluorbenz- hydryl-, der Bis-4,4'-chlorbenzhydryl-, der 4-Chlorbenzhydryl- und der 4-Methyl benzhydryl rest genannt.
Als beispielhafte, durch R6, R7 und R8 substituierte Phenylreste seien die Reste 3, 4-Di hydroxy-, 3-Hydroxy-4-methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Hydroxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 3, 4-Di hydroxy-, 4-Acetyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl -, 2-Trifluormethyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 4-Nitro-, 2,6-Dinitro-4-trifluormethyl- und 5-Chlor-2-methylaminophenyl ge¬ nannt.
Als beispielhafte ausgewählte Substituenten Ar seien die folgenden Reste genannt: Phenyl, 4-(2-Methoxyethoxy)-phenyl , 2-Allylphenyl , 2-Acetyl-4-butyramido- phenyl , 4-Carbamoylmethylphenyl , 4-Methylphenyl , 2-Tetrahydrofurfuryloxy- phenyl, 2-Chlor-5-methylphenyl , 2-Acetyl-4-(3,3-diethylureido)-phenyl , 2-Cyclohexylphenyl , 4-Hydroxy-3-carbamoylphenyl , 4-(2-Methoxyethyl)-phenyl , 2-Methoxyphenyl , 4-Nitrophenyl , 2-Allyloxyphenyl , 2-Cyclopentylphenyl , 2-Cyanphenyl , 4-Acetamidophenyl , 4-Hydroxyphenyl , 2-Cyclopropylphenyl , 4-Methansulfonamidophenyl , 4-(3-Cyclohexylureido)-phenyl , 2-Methylthio- phenyl , 4-Carbamoylphenyl , 4-Cyclopropyl ethoxyethylphenyl , 2,5-Dichlor- phenyl, 2-Butyryl-4-fluorphenyl , 2-Trifluor ethylphenyl , 2-Chlorphenyl , 2-Fluorphenyl, 2-Methylphenyl , 2-Acetylphenyl , 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naph- . thyl, 4-Carbazolyl, 1-Naphthyl, 5,8-Dihydro-l-naphthyl , 5,6-Dihydro-l- naphthyl, l-Inden-4-yl , l-Inden-7-yl , 2-Methyl-4-indolyl , 6,7-Dihydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl, 4-Indolyl, 3,4-Dihydro-2-hydroxychinolin- 5-yl (= 3,4-Dihydrocarbostyril-5-yl), 8-Hydroxycarbostyril-5-yl , 2-Naph- thyl, 2-Thiazolyl, 4-Morpholino-l,2,5-thiadiazol-3-yl , 7-Ethyl-2-benzo- furanyl, 2-Acetyl-7-benzofuranyl , 5-Methyl-2H-benzopyron-8-yl , 1,4-Benzo- dioxan-5-yl, 4-Indanyl und 5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-l-naphthyl .
Als Salze kommen für die Verbindungen der Formel I alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und orga¬ nischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säure¬ additionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäu¬ re, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bern¬ steinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroχy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrba- sige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
9 Hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I, worin AI 2-10C-Alkylen oder Dimethylencyclohexan bedeutet, und worin Rl Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten Piperazinrest darstellen, wobei
A2 l-10C-Alkylen bedeutet,
Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl , Benzhydryl und dem Rest R4 und wobei weiterhin
R3 Phenyl oder durch -0-A1-0N0- substituiertes Phenyl bedeutet, R4 den Substituenten -CH2-CH(0H)-(CH20) -Ar bedeutet und R5 gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-A1kyl substituiertes Benzhydryl, Dibenzocycloheptanyl , Dibenzocycloheptenyl oder Benzo-pyrido-cycloheptanyl bedeutet, und wobei außerdem p die Zahl 1 bedeutet und
Ar Phenyl, 4-(2-Methoxyethoxy)-phenyl , 2-Allylphenyl , 2-Chlor-5- methylphenyl , 2-Allyloxyphenyl , 2-Cyclopentylphenyl , 2-Cyanphenyl oder 1-Naphthyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I, worin
AI 2-10C-A1 kylen oder Dimethylencyclohexan bedeutet, und worin
Rl Wasserstoff und
R2 Wasserstoff oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten Piperazinrest darstellen,
ERSATZBUTT(REGEL26) wobei . A2 l-10C-Alkylen bedeutet,
Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus l-4C-Alkylcarbonyl , Nicotinoyl, Benzhydryl und dem Rest R4 und wobei weiterhin
R3 Phenyl oder durch -0-A1-ONO„ substituiertes Phenyl bedeutet, R4 den Substituenten -CH2-CH(0H)-(CH20) -Ar bedeutet und R5 durch 1-4C-A1kyl substituiertes Benzhydryl, Benzhydryl,
Dibenzocycloheptanyl , Dibenzocycloheptenyl oder durch Chlor substituiertes Benzo-pyrido-cycloheptanyl bedeutet, und wobei außerdem p die Zahl 1 bedeutet und
Ar Phenyl, 2-Ally phenyl oder 1-Naphthyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel II (siehe beiliegendes Formel - blatt), worin AI die oben angegebene Bedeutung hat, mit den in Form von Ammoniumsalzen vorliegenden Verbindungen der Formel III (siehe beiliegendes Formelblatt), worin Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid umsetzt, und gewünschtenfalls an¬ schließend erhaltene Verbindungen in die Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
Das Verfahren wird auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise durchge¬ führt, beispielsweise so, wie in der folgenden allgemeinen Herstellungsvor¬ schrift beschrieben.
In den folgenden Beispielen, die der näheren Erläuterung der Erfindung dienen sollen, steht Fp. für Schmelzpunkt, RT für Raumtemperatur und h für Stunde(n) .
10
ERSATZBUTT (REGEL 26) Beispiele
AI 1 gemei ne Herstel 1 ungsvorschr i f ten
Variante A
10 mmol des Aldehyds II und 10 mmol der (als Ammoniumsalz vorliegenden) Aminoverbindung III werden in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran) gelöst, mit 10 mmol Natriumcyano- borhydrid versetzt und bei RT für eine h gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von 10 mmol Natriumcyanoborhydrid wird für weitere 20 h gerührt. Das Lö¬ sungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromato- grafie und/oder Umkristallisation gereinigt.
Variante B
Anstelle von 10 mmol der (als Ammoniumsalz vorliegenden) Aminoverbindung III werden 40 mmol eingesetzt.
Variante C
Anstelle von 10 mmol der (als Ammoniumsalz vorliegenden) Aminoverbindung III werden 100 mmol eingesetzt.
1. 2-(2-Nitroxyethoxy)-N-(2-phenylethγ1)benzylamin
Hergestellt aus 2-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und 2-Phenyl ethyl ammonium- chlorid nach Verfahrensvariante A. Gereinigt durch Chromatografie an Kie¬ selgel (Ethylacetat). Die Titelverbindung wurde als Tosylat isoliert und aus Diethylether umkristallisiert. Fp. des Tosylats: 147-149°C.
41
ERSATZBUTT (REGEL 26) 2. N-f2-r(4-Methyl-a1pha-phenylbenzyl Uhiol-ethyl)-4-(2-nitroxyethoχy)- benzylamin
Hergestellt aus 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und 2-[(4-Methyl-alpha-phe- nylbenzyl)thio]ethylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran nach Verfahrens¬ variante A. Gereinigt durch Chromatografie an Kieselgel (Dichlormethan) . Fp. des Hydrochlorids: 98-103βC.
3. N-r2-(7-Chlor-10.11-dihydro-5H-benzor4.51cvc1oheptari.2blpyridin-5- thio)-ethy11-4-(2-nitroχyethoxy)benzylamin
Hergestellt aus 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und N-[2-(7-Chlor-10,ll-di- hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2b]pyridin-5-thio)ethyl]amin x 2 HC1 in Tetrahydrofuran nach Verfahrensvariante A. Gereinigt durch Chromatografie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 7:1). Als Dihydrochlorid aus Ethylacetat umkristallisiert. Fp. des Dihydrochlorids: 148-151βC.
4. N-(2-r(5H-Dibenzora.dlcyclohepten-5-yl)thiol-ethyl)-2-f .2-dimethyl- 3-nitroχypropoχy.benzylamin
Hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-3-nitroxypropoxy)benzaldehyd und N-{2-[(5H- Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)thio]ethyl)amin in Tetrahydrofuran nach Ver¬ fahrensvariante A. Gereinigt durch Chromatografie an Kieselgel (Ethylace- tat/Petrolether 60-80/1:2). Fp.: 97-99°C.
5. N-T2-(2,2-Dimethyl-3-nitroχypropoχy)benzyllpiperazin
Hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-3-nitroxypropoxy)benzaldehyd und Piperazin x 2 HC1 in Methanol nach Verfahrensvariante B. Nach Einengen der Reaktions¬ lösung wurde der Rückstand in wäßriger Natriu carbonatlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Kaliumcar- bonat getrocknet. Die Titelverbindung wurde als Hydrochlorid gefällt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert. Fp. des Hydrochlorids: 200°C (Zers.) .
12.
ERSATZBUTT(REGEL26) 6. 3- (2-Nitroχyethoxy)benzyl amin
Hergestellt aus 3-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und Ammoniumacetat in Etha- nol nach Verfahrensvariante C. Die Titelverbindung wurde als Hydrochlorid aus Diethylether gefällt. Fp. des Hydrochlorids: 131,8-132,5βC.
7. N-Acetv1 -N/ - r2- (2.2-dimethyl -3-nitroχypropoxy)benzynpiperazin
Hergestellt aus N-Acetylpiperazin x HCl und 2-(2,2-Dimethyl-3-nitroxy)benz- aldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Als Tosylat aus Ethylacetat u kristall isiert. Fp. des Tosylats: 123-126°C.
8. 2-(2-Nitroχyethoxy,benzylamin
Hergestellt aus 2-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und Ammoniumacetat in Metha¬ nol nach Verfahrensvariante C. Gereinigt durch Chromatografie an Kieselgel (Methanol/Ethylacetat 1:1). Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Diethylether gefällt. Fp. des Hydrochlorids: 124,1-125,7βC.
9. N-r2-(2,2-Dimethyl-3-nitroχypropoχv.benzyn-N,-(3-pyridincarbonyl .pi¬ perazin
Hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-3-nitroxypropoxy)benzaldehyd und N-(3-Pyri- dincarbonyl)piperazin x 2 HCl in Methanol nach Verfahrensvariante A. Gerei¬ nigt durch Chromatografie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 5:1). Das Di¬ hydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Methanol/Diethylether umkristal¬ lisiert. Fp. des Dihydrochlorids: 127-129°C.
10. N-r3-(2-Nitroxyethoχy)benzy11pi erazin
Hergestellt aus 3-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und Piperazin-Diacetat in Methanol nach Verfahrensvariante B. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Methanol/Diethylether umkristallisiert. Fp. des Dihydrochlorids: 165-167°C.
43
ERSATZBUTT(REGEL26) 11. l - (2-Hydroxy-3-phenoχypropy1 ) -4- f3- (2-nitroχyethy1 . benzyl l i perazi n
Hergestellt aus 3-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und N-(2-Hydroxy-3-phenoxy- propyl)-piperazin x 2 HCl nach Verfahrensvariante A. Das Dihydrochlorid der TitelVerbindung wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. des Dihydro¬ chlorids: 167-169βC.
12. Di-(2-r(4-nitroχymethyl rtranslcvclohexyl )methoxylbenzyl)amin
Hergestellt aus 2-[(4-Nitroxymethyl [trans]cyclohexyl)methoxy]benzaldehyd und Ammoniumacetat nach Verfahrensvariante C. Gereinigt durch Chromatogra¬ fie an Kieselgel (Ethylacetat/Petrolether 60-80/1:1). Fp. 92-97βC.
13. N-Diphenylmethyl-N -r4-(2-nitroxyethoχy)benzyll iperazin
Hergestellt aus N-Diphenylmethylpiperazin x 2 HCl und 4-(2-Nitroxyethoxy)- benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Gereinigt durch Chroma¬ tografie an Kieselgel (Ethylacetat/Petrolether 60-80/1:2). Fp. 127-129°C.
14. N-r4-(2-Nitroxyethoxy)benzyllhomopiperazin
Hergestellt aus 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und Homopiperazin-Diacetat in Methanol nach Verfahrensvariante B. Das Oxalat der Titelverbindung wurde aus Methanol u kristallisiert. Fp. des Oxalats: 179°C (Zers.).
15. N-r4-(2-Nitroχyethoxy)benzyll-N,-(2-hydroχy-3-phenoχypropyl )-l,6- hexylendia in
Hergestellt aus N-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-l,6-hexylendiamin x 2 HCl und 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp. des Dihydrochlorids: 193-196°C.
ERSATZBUTT(REGEL26) 16. N-r3-(2-Anylphenoxy)-2-hydroχypropy11-N/-r4-f2-nitroxyethoχy)benzy1- 1.8-octylendiamin
Hergestel11 aus N-[3-(2-A1lylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,8-octylendiamin und 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Das Hydrochlorid der TitelVerbindung wurde aus Methanol/Ethanol/Diethyl- ether umkristallisiert Fp. des Hydrochlorids: 151,1-151,7βC.
17. N-T3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroχypropyll-N -r2-(2-nitroxyethoxy)benzy11- 1,8-octylendiamin
» Hergestellt aus N-[3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-l,8-octylendiamin x 2 HCl und 2-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensva¬ riante A. Gereinigt durch Chromatografie an Kieselgel (Ethylacetat/Metha- nol/Triethylamin 16:4:1). Das Oxalat der Titelverbindung wurde aus Etha- nol/Diethylether umkristallisiert. Fp. des Oxalats: 157-158°C.
18. N-r3-(2-Al Iyl phenoxy) -2-hvdroχypropyn-N,-r3-(2-nitroχyethoxy)benzvn- 1,8-octylendiamin
Hergestellt aus 3-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd und N-[3-(2-Allylphenoxy)-2- hydroxypropyl]-l,8-octylendiamin x 2 HCl in Methanol nach Verfahrensvarian¬ te A. Das Oxalat der Titelverbindung wurde aus Ethanol/Diethylether umkri- stallisiert. Fp. des Oxalats: 148-149βC.
19. N- (2-Hydroχy-3-naphthv1oχypropyl)-N -r4-(2-nitroχyethoχy.benzyl 1-1,4- butylendia in
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-3-(l-naphthyloxy)propyl]-l,4-butylendiamin und 4-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. des Dihydrochlorids 150-152°C.
45 20. N- T3-(l -Naphthyl oxy) -2-hydroxypropyn-N -r3-(2-nitroχyethoxy)benzyll- 1,4-butylendiamin
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-3-(l-naphthyloxy)propyl]-l,4-butylendiamin und 3-(2-Nitroxyethoxy)benzaldehyd in Methanol nach Verfahrensvariante A. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. des Dihydrochlorids: 145-147°C.
21. N-r2-(10-Nitroχydecy1oχy)benzyn-1.6-heχyl endi ami n
Hergestellt aus 2-(10-Nitroxydecyloxy)benzaldehyd und 1,6-Hexylendiamin- Diacetat in Methanol nach Verfahrensvariante B. Das Dioxalat der Titelver¬ bindung wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. des Dioxalats: 122-127°C.
,Z Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie ge¬ werblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere hochwirksame Wirkstof¬ fe zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen und Erkrankungen des Auges dar, die auf einem erhöhten Augeninnendruck beruhen.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, stellen die Verbin¬ dungen der Formel I eine erwünschte Bereicherung des Standes der Technik dar. Aufgrund der Nitratgruppen im Molekül eignen sich die Verbindungen der Formel I prinzipiell zur Verhütung und Behandlung solcher Krankheitszustän- de beim Menschen, für die bekannt ist, daß sie durch organische Nitrate (wie z.B. Glyceroltrinitrat, Isosorbid-5-mononitrat oder Isosorbiddinitrat) bzw. durch Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abspalten können (wie z.B. Molsido in), therapiert werden können.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel I angewandt werden zur Ver¬ hütung und Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen (Angina pectoris, Herzinfarkt), cardialen Kompensationsstörungen, (pul onaler) Hypertonie, (cerebralen) Thrombosen und Atherosclerosen, (peripheren) Gefäßverengungen, Arrhythmien, bestimmten Störungen des Gastrointestinaltraktes (wie z.B. Achalasie, Reizkolon) und von erhöhtem Augeninnendruck. Darüberhinaus zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch thromboxanantagonistische und antivirale Wirksamkeit sowie durch bronchospasmolytische Eigenschaften aus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakolo¬ gisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I ver¬ abreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.
ERSATZBUTT(REGEL26) Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder meh¬ rere Verbindungen der Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vor¬ zugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwi¬ schen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und ande¬ ren Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermit¬ tel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmit¬ tel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, rektal oder parenteral (insbesondere perlin- gual , bukkal , intravenös oder percutan) appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des ge¬ wünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Do¬ sis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Er-
1S> reichen des gewünschten Therapieerfolgs wird wieder auf eine niedrigere Do¬ sis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applika¬ tionsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwis¬ sens leicht erfolgen.
Sollen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der genannten Krank¬ heiten eingesetzt erden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arz¬ neimittelgruppen, wie andere Antihypertensiva, Vasodilatoren, alpha-1-Re- zeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Diuretika, Saluretika, Alka- loide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulantien, Anticholinergika, Methyl- xanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren, Serotonin- -Rezeptorenblocker etc. wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol , Captopril, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlo- rothiazid, Resperpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtal- kaloide, Acetylsal icylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyl1in, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketanserin etc. enthalten.
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ERSATZBUTT (REGEL 26) Pharmakologie
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde in vivo am narkotisierten Kaninchen und in vitro im sogenannten Rattenaortatest ermit¬ telt.
Am narkotisierten Kaninchen wurde die prozentuale Abnahme des arteriellen Blutdruckes und der Einfluß auf die Herzfrequenz (prozentuale Änderung) nach Infusion der zu untersuchenden Verbindungen bestimmt.
Im Rattenaortatest wurde die relaxierende Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen an Spiralstreifen der Arteria pul onalis der Ratte bestimmt. Durch kumulative Zugabe wurde aus der Konzentrationswirkungskurve diejenige Dosis ermittelt, die die Kontraktion im Mittelwert um 50 % hemmt (= EC5Q).
In den folgenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch Num¬ mern gekennzeichnet, die den Nummern der Beispiele entsprechen.
Bestimmung des Blutdrucks und der Herzfrequenz beim narkotisierten Kaninchen
Die Versuchsdurchführung erfolgte. in Analogie zu der in der internationalen Patentanmeldung W092/04337 beschriebenen Verfahrensweise. Das Untersu¬ chungsergebnis ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Prozentuale Senkung des arteriellen Blutdrucks (BP) und prozentuale Ände¬ rung der Herzfrequenz (HR) bei N narkotisierten Kaninchen (bei N > 1 Mit¬ telwerte) durch Gabe von Verbindungen der Formel I
Verbindung % Abnahme % Änderung N Nr. BP HR
3 39 , 8 - 6, 2 2
7 17 , 9 - 0 , 3 2
11 17 , 8 - 5 , 2 1
13 54 , 6 - 18 , 4 2
- 20 -
ERSATZBUTT(REGEL26) Rattenaortatest
Die Versuchsdurchführung erfolgte in Analogie zu der in der internationalen Patentanmeldung W092/04337 beschriebenen Verfahrensweise. Das Untersu¬ chungsergebnis ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Relaxierende Wirkung von Verbindungen der Formel I an der Rattenaorta
Verbindung EC5Q Standard- Streubreite N Nr. lOMl abweichung
3 0,0055 0,0068 0,001 -0,02 6
6 0,0015 0,0012 0,0002-0,003 6
10 0,0067 0,0017 0,004 -0,009 6
11 0,0045 0,0026 0,0004-0,01 9
EC5Q = Konzentration, die die Kontraktion um 50 % hemmt N = Zahl der geprüften Rattenaortastreifen
-21-
ERSATZBUTT (REGEL 26) FORMELBUTT
CHO
NH ( R1 )R2 (III)
2.2-
ERSÄΓZBUTT (REGEL 26)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
worin
AI l-15C-Alkylen, 5-7C-Cycloalkylen oder Di -l-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan bedeutet, und worin
Rl Wasserstoff, 1-7C-A1 kyl oder 3-8C-Cycloal kyl und
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-Ring Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe be¬ stehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Homopipera¬ zin, wobei A2 l-15C-Alkylen, 5-7C-Cycloalkylen oder
Di-l-4C-alkylen-5-7C-cycloalkan bedeutet,
R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Pyrrol idinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy und Hydroxy, ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy und Hydroxy,
23
ERSATZBUTT (REGEL 26) ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl -l-4C-al kyl , durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Benzoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Iso- nicotinoyl, gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-A1kyl sub¬ stituiertem Benzhydryl und dem Rest R4, ein substituierter Morphol inorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten und ein substituierter Homopiperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , durch R6, R7 und R8 substituiertem Phenyl, durch R6, R7 und R8 im Phenylrest substituiertem Phenyl -l-4C-alkyl und durch R6, R7 und R8 im Phe¬ nylrest substituiertem Benzoyl, wobei weiterhin
R3 Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, durch -0-A1-0NC substituier¬ tes Phenyl oder durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet,
R4 1-7C-A1 kyl oder den Substituenten -CH2-CH(OH)-(CH20) -Ar bedeutet und
R5 durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl, durch R6, R7 und R8 substituiertes Phenyl -1-4C-alkyl , gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-A1 kyl substituiertes Benzhydryl, Dibenzo-5-7C-cycloal- kanyl , Dibenzocycloheptenyl oder Benzo-pyrido-5-7C-cycloalkanyl bedeutet, und wobei außerdem
R6 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkylcarbonyl , Halogen, Amino, Mono- oder Di - (1-4C-alkyl )amino oder Nitro bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro bedeutet,
R8 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet, p die Zahl 0 oder 1 bedeutet und
ERSATZBUTT(REGEL26) Ar ein ganz oder teilweise ungesättigtes Kohlenwasserstoffringsystem bedeutet, das monocyclisch (mit 5 bis 6) oder bicyclisch (mit 9 bis 10 Ringatomen) ist, in dem 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff (N), Sauerstoff (0) oder Schwefel (S) ersetzt sein können und das durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe 1-4C-A1 y , l-4C-Alkoxy, 1-4C-A1 kylthio, l-4C-Alkoxy-l-4C-alkyl , l-4C-Alkoxy- l-4C-alkoxy, 3-4C-Alkenyl , 3-4C-Alkenyloxy, 3-8C-Cycloalkyl , 5-10C-Cycloalkylalkoxyalkyl, l-4C-Alkylcarbonyl , 1-4C-A1 kylcar- bonylamino, Carbamoyl, Carbamoyl -l-4C-al kyl , Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyan, l-4C-Alkylsufonamido, Amino, Mono- oder Di -(1- 4C-alkyl )amino, Ureido, Mono- oder Di - (1-4C-al kyl )ureido, Mono- oder Di-(3-8C-cycloalkyl)ureido, Trifluormethyl, ganz oder teil¬ weise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , Tetrahydrofurfuryloxy oder Morpholino substituiert sein kann, und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin AI 2-10C-A1kylen oder Di ethylencyclohexan bedeutet, und worin Rl Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten Piperazinrest darstellen, wobei
A2 1-10C-A1kylen bedeutet,
Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl , Benzhydryl und dem Rest R4 und wobei weiterhin
R3 Phenyl oder durch -0-A1-0NC substituiertes Phenyl bedeutet, R4 den Substituenten -CH2-CH(OH)-(CH20) -Ar bedeutet und
ERSATZBUTT(REGEL26) R5 gewünschtenfalls durch Halogen oder 1-4C-A1kyl substituiertes Benzhydryl, Dibenzocycloheptanyl , Dibenzocycloheptenyl oder Benzo-pyrido-cycloheptanyl bedeutet, und wobei außerdem p die Zahl 1 bedeutet und
Ar Phenyl, 4-(2-Methoxyethoxy)-phenyl , 2-A1lylphenyl , 2-Chlor-5- methylphenyl, 2-Allyloxyphenyl , 2-Cyclopentylphenyl , 2-Cyanphenyl oder 1-Naphthyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin AI 2-10C-Alkylen oder Dimethylencyclohexan bedeutet, und worin Rl Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder A2-Y bedeutet, oder worin
Rl und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten Piperazinrest darstellen, wobei
A2 1-10C-A1 kylen bedeutet,
Y R3, NH2, NH-R4 oder S-R5 bedeutet, ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus l-4C-Alkylcarbonyl, Nicotinoyl, Benzhydryl und dem Rest R4 und wobei weiterhin
R3 Phenyl oder durch -0-A1-0NQ substituiertes Phenyl bedeutet, R4 den Substituenten -CH2-CH(OH)-(CH20) -Ar bedeutet und R5 durch 1-4C-A1kyl substituiertes Benzhydryl, Benzhydryl,
Dibenzocycloheptanyl, Dibenzocycloheptenyl oder durch Chlor - substituiertes Benzo-pyrido-cycloheptanyl bedeutet, und wobei außerdem p die Zahl 1 bedeutet und
Ar Phenyl, 2-Allylphenyl oder 1-Naphthyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen. 4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-(2-Nitroxyethoxy)-N-(2-phenylethyl)benzylamin
N-{2-[(4-Methyl-alpha-phenylbenzyl)thio]-ethyl}-4-(2-nitroxyethoxy)-benzyl- amin
N- [2- (7-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2b] pyridin-5-thio) - ethyl]-4-(2-nitroxyethoxy)benzylamin
N-{2-[(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)thio]-ethyl}-2-(2,2-dimethyl-3-ni- troxypropoxy)benzylamin
N- [2 -(2, 2 -Dimethyl -3 -nitroxypropoxy)benzyl] piperazin 3-(2-Nitroxyethoxy)benzylamin
N-Acetyl-N'-[2-(2,2-dimethyl-3-nitroxypropoxy)benzyl]piperazin 2-(2-Nitroxyethoxy)benzylamin
N- [2- (2, 2-Dimethyl-3-nitroxypropoxy)benzyl]-N'-(3-pyridincarbonyl) piperazin N- [3- (2-Nitroxyethoxy)benzyl] piperazin l-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl) -4- [3- (2-nitroxyethyl)benzyl ] piperazin Di-{2-[(4-nitroxymethyl[trans]cyclohexyl)methoxy]benzyl}amin N -Di phenyl methyl -N '- [4- ( 2 -nitroxyethoxy)benzyl] piperazin N- [4- (2-Nitroxyethoxy)benzyl] homopiperazin
N- [4- (2-Nitroxyethoxy)benzyl]-N'-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-l,6-hexyl en¬ di ami n
N-[3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N'-[4-(2-nitroxyethoxy)benzyl-l,8- octylendiamin
N-[3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N'-[2-(2-nitroxyethoxy)benzyl]-l,8- octylendiamin
N-[3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N'-[3-(2-nitroxyethoxy)benzyl]-l,8- octylendiamin
N-(2-Hydroxy-3-naphthyloxypropyl)-N'-[4-(2-nitroxyethoxy)benzyl]-l,4-buty- 1endiamin
N-[3-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-N'-[3-(2-nitroxyethoxy)benzyl]-1,4- butylendiamin
N-[2-(10-Nitroxydecyloxy)benzyl]-l,6-hexylendiamin oder ein Salz davon.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel II,
ERSATZBUTT(REGEL26)
CHO
worin AI die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit den in Form von Ammoniumsalzen vorliegenden Verbindungen der Formel III,
NH(R1)R2 (III)
worin Rl und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegen¬ wart von Natriumcyanoborhydrid umsetzt, und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen in die Salze oder erhaltene Salze in die freien Ver¬ bindungen überführt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei¬ mitteln zur Verhütung und/oder Behandlung cardiovasculärer Erkrankungen.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei¬ mitteln zur Verhütung und/oder Behandlung von Erkrankungen des Auges, die auf erhöhtem Augeninnendruck beruhen.
2.Θ ERSATZBUTT(REGEL26)
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