EP0711124A1 - Vorrichtung zum bestimmen der konzentration von stoffen im blut - Google Patents

Vorrichtung zum bestimmen der konzentration von stoffen im blut

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Publication number
EP0711124A1
EP0711124A1 EP94925412A EP94925412A EP0711124A1 EP 0711124 A1 EP0711124 A1 EP 0711124A1 EP 94925412 A EP94925412 A EP 94925412A EP 94925412 A EP94925412 A EP 94925412A EP 0711124 A1 EP0711124 A1 EP 0711124A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
light
blood
concentration
wavelength
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94925412A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Pfeiffer
Reinhold Knoll
Markus Mögerlein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pulsion Medical Systems SE
Original Assignee
Pulsion Verwaltungs GmbH and Co Medizintechnik KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pulsion Verwaltungs GmbH and Co Medizintechnik KG filed Critical Pulsion Verwaltungs GmbH and Co Medizintechnik KG
Publication of EP0711124A1 publication Critical patent/EP0711124A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/1459—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters invasive, e.g. introduced into the body by a catheter

Definitions

  • the invention relates to a device for determining the concentration of substances in the blood, in particular for determining the hemoglobin, oxyhemoglobin and / or diagnostic dye concentration according to the preamble of claim 1.
  • Such a device is used in particular to determine the oxygen saturation of the blood, ie the ratio between the oxyhemoglobin and the total hemoglobin concentration in the blood, the total hemoglobin concentration in the blood and / or the concentration of a diagnostic dye in the blood, which is used, for example, in thermo-dye Procedure for determining the Cardiac output is used, the concentration can be determined in vivo or in vitro.
  • the light from the light source is radiated into a blood sample and the proportion of the light transmitted from the blood by transmission or reflection is determined.
  • the wavelength of the incident light and the transmitted light used for the measurement is the same.
  • the values for the oxyhemoglobin, the hemoglobin and the diagnostic dye concentration are determined from the ratio of the intensities of the incident and transmitted or reflected light.
  • the measurement is carried out either in vitro using special measuring cuvettes or using a light guide directly in the blood vessels, i.e. in vivo.
  • the light is preferably irradiated in a pulsating manner, ie measurements are carried out repeatedly at short time intervals. Since the measurement results are influenced by the path of the light through the blood samples, light is preferably defined for several different ones Wavelengths measured.
  • the device known from DE-PS 2741 981 works according to the reflection measurement method at three wavelengths with a catheter with two light guides and the device known from US Pat. No. 4,776,340 likewise works according to the reflection measurement method at two wavelengths and with a catheter with three light guides.
  • the disadvantage of these known devices consists in the fact that measurements in vitro can practically only be carried out at longer intervals because of the work involved, and because devices with optical in vitro measurement methods determine the transmission of the hemolyzed blood sample, in order to achieve the necessary measurement accuracy, and the determination of the oxygen partial pressure and the electrolyte concentration of the blood plasma in blood analysis devices would be disturbed by hemolysis, optical measurement methods are usually not integrated in blood analysis devices and therefore two measurements with to determine the oxygen saturation of the blood cells and the oxygen partial pressure of the blood plasma separate samples on different devices are required.
  • the transmission and the reflection of other substances are influenced.
  • the measurements influenced in this way can only be recognized as incorrect measurements in extreme cases, so that very precise placement of the catheter in the blood vessel and regular recalibration by comparison with laboratory measurements are required. This is associated with a very high outlay.
  • the hemoglobin determination by means of the device known from US Pat. No. 4,776,340 has such large tolerances that the measured value is only used to correct cross-sensitivities of other measured values.
  • the Reflection and transmission measurement are also strongly influenced by diagnostic dyes, for example by the dye indocyanine green, which is frequently used in medicine, with an absorption maximum at 800 nm.
  • diagnostic dyes for example by the dye indocyanine green, which is frequently used in medicine, with an absorption maximum at 800 nm.
  • the simultaneous determination of the concentration of diagnostic dyes and the oxygen saturation, ie the oxyhemoglobin concentration and hemoglobin concentration is not possible.
  • the catheters implanted in medicine are used only once. Due to the high cost of conventional fiber optic catheters with two or three light guides, the possible uses are clearly limited, the catheters for the reflection and transmission measurements also having a large diameter due to the two or three required light guides, which makes them suitable for small blood vessels does not allow.
  • the unavoidable crosstalk from the optical transmission to the reception light guide has a significant influence on the result.
  • care must be taken when manufacturing the catheters that they all have the same optical behavior. Since separate light guides for transmitting and receiving are necessary because of the back reflections for light transmission occurring at the interfaces, these must still be positioned exactly at the catheter tip, which means that in a device according to US Pat. No. 4,776,340 for hematocrit correction, three inches Precisely defined distances between optical fibers are necessary. The associated manufacturing costs are extremely high.
  • the reason why the measured intensity of the fluorescent light is evaluated with a reference signal in the form of a reflection signal is that although the fluorescence generally depends only on the concentration of the fluorescent substance and on the excitation light intensity, in a measurement in Whole blood, however, both the excitation light and the fluorescent light can be influenced in a complex manner by absorption and scattering.
  • the absorption and the scattering depend on the composition of the blood, in particular on the hemoglobin content.
  • the measured fluorescence intensities are therefore non-linearly dependent on the dominant parameters and strongly dependent on the hemoglobin content.
  • the fluorescence intensities are also influenced to a lesser extent by the concentration of the other substances in the blood.
  • the object on which the invention is based is to provide a device according to the preamble of claim 1, with which it is possible to determine the concentration of substances in the blood with high accuracy and low sensitivity to interference.
  • the device according to the invention it should in particular be possible to carry out continuous determinations of the hemoglobin and oxyhemoglobin content and of the diagnostic dye concentration in the blood, wherein measurement errors due to the diagnostic dyes present in the blood are to be avoided, so that the use of diagnostic dyes as an indicator in the blood system is not restricted.
  • At least a second fluorescent light signal is used to correct the dependence of the fluorescence signal on other substances in the blood, in particular the hemoglobin dependency has sufficiently different behavior with regard to the concentration of the substance to be measured than the fluorescence signal corresponding to the substance to be measured. If the fluorescence signals also have different behavior with respect to the hemoglobin concentration, this can also be determined.
  • Another advantage of measuring and evaluating only fluorescent light is the difference in the wavelength of the excitation light, i.e. of the light which is radiated into the blood and of the measurement, i.e. Fluorescence light.
  • Second or third optical fibers are therefore unnecessary, so that the costs for their exact positioning are also eliminated.
  • the device according to the invention thus has the further advantage that inexpensive catheters with very small catheter diameters can be used.
  • the measuring cell and thus the required sample volume can be selected to be very small. Since the blood sample is not changed by the measurement, the measuring device can be connected upstream of an ordinary blood gas analyzer. This is the most important Blood parameters possible with a blood sample and in one measurement.
  • FIG. 1 shows the block diagram of the exemplary embodiment of the device according to the invention
  • FIG. 2 shows a sectional view of the catheter tip of a catheter with two light guides for the exemplary embodiment shown in FIG. 1,
  • FIG. 3 shows a sectional view of the catheter tip of a catheter with a light guide for the exemplary embodiment shown in FIG. 1,
  • FIG. 4 shows a view of a simple catheter with an optical fiber and a plug
  • FIG. 5 shows a sectional top view of the optical part of the exemplary embodiment of the device according to the invention
  • FIG. 6 shows a sectional side view of the optical part of the exemplary embodiment of the device according to the invention
  • Fig. 10 is a graphical representation of the intensity of the fluorescent light versus its wavelength in blood with and without the diagnostic dye indocyanine green and
  • 11 is a graphical representation of the intensity of the Fluorescent light versus the concentration of indocyanine green in the blood in oxygenated and deoxygenated blood.
  • the embodiment of the device according to the invention shown in a block diagram in FIG. 1 essentially comprises a sequence control 11 for controlling the entire measurement sequence.
  • the sequence controller 11 controls a flash lamp driver 12, which is connected to a flash lamp unit 30, the output light of which lies on an optical fiber coupler unit 50 via an excitation filter unit 40.
  • the flash lamp driver 12, the flash lamp unit 30 and the excitation filter unit 40 form a light source which emits light in the range of at least one specific wavelength, which is determined by the range of the filter unit 40.
  • the light from the coupler unit 50 passes through the optical waveguide of a catheter 20 into the blood sample to be measured, and the light transmitted from the blood sample is detected via the coupler unit 50 and an emission filter unit 60 by a light detector unit 70, the output signal of which at a programmable amplifier 13 and via dual slope integrators 14 and time counter 15 on an evaluation unit 16.
  • the dual slope integrators 14 and the evaluation unit 16 are also controlled by the sequence control 11, while the programmable amplifier 13 is controlled by the evaluation unit 16.
  • the excitation filter unit 40 and the emission filter unit 60 are each selected so that the detector unit 70 detects light with a wavelength which corresponds to the wavelength of the fluorescent light of the substance whose concentration is to be determined, which by the excitation filter unit 40 defined range of the wavelength of the excitation light is spectrally separated from the range of the wavelength of the fluorescent light.
  • the fluorescence of the blood at 485 nm and at 640 nm can be used to determine the hemoglobin and oxyhemoglobin content.
  • the wavelength of the excitation light is then, for example, 370 nm. There is practically no influence on the fluorescence measurement by the dye indocyanine green.
  • the fluorescence of the diagnostic dye at 830 nm can be used, the excitation light then having a wavelength at, for example, 740 nm.
  • two light guides 21, 22 are provided for the excitation light and the emission or fluorescent light.
  • the light guides 21, 22 are arranged in the catheter envelope tube 25 via an adhesive bond 24.
  • the excitation light from the light guide 21 falls, for example, on a fluorescent erythrocyte 26, the fluorescent light of which is fed via the light guide 22, the coupler unit 50 and the filter unit 60 to the detector unit 70 for measurement and evaluation.
  • only a single combined light guide 23 is provided, which guides the excitation light and the emission light.
  • the light guide catheter 20 is provided with a fixed catch 28 on the light guide plug 27, as shown in FIG. 4, which is connected to a plug receptacle 76 of the optical part of the device shown in FIGS. 5 and 6.
  • the optical part comprises the flash lamp unit 30 with a Flash lamp 31 and a reflector 33 for the excitation light with a wavelength of 370 nm and a flash lamp 32 and a reflector 34 for the excitation light with a wavelength of 740 nm.
  • an optical seal 35 and the flash lamps ⁇ unit 30 is enclosed by a housing 36 and a cover 37.
  • the excitation filter unit 40 comprises a filter 41 for excitation light with a wavelength of 370 nm and a filter 42 for the excitation light with a wavelength of 740 nm.
  • the light coming through the filters 41 and 42 lies on the optical fiber coupler unit 50 with an optical fiber 51 for the catheter connection, an optical fiber coupling 52, an optical fiber 53 for the excitation light with a wavelength of 740 nm, an optical fiber 54 for the excitation light with a wavelength of 370 nm, a light guide 55 for the emission light with a wavelength of 485 nm, a light guide 56 for the emission light with a wavelength of 640 nm and a light guide 57 for the emission light with a wavelength of 830 nm.
  • the coupler unit 50 is of a housing 58 and a lid 59 enclosed.
  • the emission filter unit 60 comprises a filter 61 for the emission light with a wavelength of 485 nm, a filter 62 for the emission light with a wavelength of 640 nm and a filter 63 for the emission light with a wavelength of 830 nm.
  • the detector unit 70 comprises a detector 71 for the emission light with a wavelength of 485 nm, a detector 72 for the emission light with a wavelength of 640 nm and a detector 73 for the emission light with a wavelength of 830 nm.
  • the detectors and plugs are in housed in a housing 74, between the detector unit 70 and an optical seal 75 is provided to the coupler unit 50. With 77 a resilient catch is designated and with 78 the bonding of the detectors in the housing is designated.
  • optical grids for filtering monofiber catheters, duofiber catheters, measuring cuvettes or other light sources can be provided.
  • the light guide catheter 20 is placed in the blood as usual and, after a position check, for example via an image converter, is connected with its light guide plug 27 to the connector receptacle 76 of the optical part of the device.
  • a light pulse emitted by one of the flash lamps 31 or 32 is focused on the corresponding light guide 54 or 53 by the associated reflector or elliptical mirror 33 or 34.
  • the filter 41 or 42 limits the spectrum of the emitted light to the wavelength range of the excitation light around 370 nm or 740 nm, respectively.
  • the light pulse is transmitted from the light guide coupler 52 to the blood via the light guide for the catheter connection 51 and the light guide 21 or 23 of the catheter 20.
  • the excitation light radiated into the blood generates fluorescent light around the wavelengths 485 nm, 640 nm and 830 nm, the intensity of which depends on the hemoglobin, oxyhemoglobin and diagnostic dye content, ie the concentration of these substances.
  • These light signals go through the light guides 22, 23 and 51 to the light guide coupler 52 and are distributed from there to the light guides 55 to 57.
  • the emission filters 61, 62 and 63 separate the excitation light, the ambient light and other fluorescent light signals from the fluorescent light signal to be measured from.
  • the filtered light signals (filter 61: 480 to 530 nm, filter 62: 620 to 680 nm, filter 63: 830 nm) are converted by the light detectors 71, 72 and 73 into electrical signals and after amplification by the amplifier 13 and digital conversion supplied to the evaluation unit 16.
  • the oxyhemoglobin content or the oxygen saturation, the hemoglobin content and the dye concentration of the blood are determined there using calibration curves or corresponding algorithms.
  • the changeover between the excitation wavelengths required for this is effected by the sequence control 11.
  • FIG. 7 showing the fluorescent light for oxygenated and deoxygenated blood when excited with a light wavelength of 370 nm
  • FIG. 10 showing that Fluorescent light from blood with and without the diagnostic dye indocyanine green shows when excited with light of a wavelength of 740 nm
  • 8 and 9 show the fluorescence of blood occurring at 485 nm and 640 nm when excited with light having a wavelength of 370 nm for different hemoglobin concentrations as a function of the oxygen saturation.
  • 11 shows the fluorescence of diagnostic dye indocyanine green occurring in the blood at 830 nm when excited with light of a wavelength of 740 nm for oxygenated and deoxygenated blood depending on the dye concentration in each case.
  • the filter units 40 and 60 preferably limit the frequency range very steeply.
  • inter- reference bandpass filter used.
  • optical gratings can also be used, but the filters can also be replaced or supplemented by a light source or a detector with a suitably limited spectral range (laser). The measured value detection largely suppresses disturbances due to the integrating behavior.
  • a flash lamp driver 12, a flash lamp 30 and an excitation filter 40 are provided for each wavelength of the excitation light.
  • an emission filter 60, a detector 70, a programmable amplifier 13, an integrator 14 and a time counter 15 are provided.
  • the integrators 14 are first reset to zero potential.
  • the amplified signals from the detectors 71 to 73 are integrated downwards for a short time (for example 1 ms) without excitation.
  • the first flash lamp 31 is ignited and the detector signals are integrated with excitation upwards for an equally long time. Afterwards, integration takes place downwards again with a constant reference voltage.
  • the time counters 15 determine the times required until the zero potential is reached.
  • the second excitation i.e. move with the excitation light of the second excitation light wavelength.
  • the fluorescent light intensities at 485 nm, 640 nm and 830 nm are present in digital form in the evaluation unit 16.
  • the reflection intensity at 640 nm can also be determined.
  • the above measurement cycle is e.g. repeated every 100 ms.
  • a comparison value Fv 485, Fv 640, Fv 830 determined and stored.
  • the sample can be a standardized blood sample, but for reasons of hygiene, a calibration device with suitable synthetic substances that have a fluorescence behavior similar to blood is preferred.
  • the actual measured values Fm 485, Fm 640 and Fm 830 are determined and converted into relative intensities by division by the associated comparison values.
  • the value F485 formed here is mainly influenced by the hemoglobin concentration
  • the value F640 formed here is mainly influenced by the oxygen saturation
  • the value F830 formed is mainly influenced by the diagnostic dye concentration.
  • the measurement value formed in this way for the substance whose concentration is to be determined is processed together with the value formed in this way of at least one further substance in the blood, for example the value influenced by the hemoglobin concentration, by these values according to a Function related to each other, which is determined empirically.
  • Impurities with a constant concentration can also be eliminated by the calibration.
  • the desired function according to which the value for the substance whose concentration is to be measured is related to the value of at least one further substance in the blood, can be determined empirically by measurements on samples with a known concentration.
  • a polynomial approach is suitable for this, in which the parameter sought, ie the concentration value sought, is calculated in a multi-dimensional power series with, for example, powers up to second order from the relative intensities:
  • Y stands for the hemoglobin concentration, the oxygen saturation or the diagnostic dye concentration.
  • the constants a to k are different for each parameter and must be determined once for each combination of device type, catheter type and calibration device. To improve the measurement accuracy, higher order power series can also be used.
  • the relative fluorescence signals F485 at 485 nm and F640 at 640 nm are determined in the manner described above.
  • the oxygen saturation SO and the hemoglobin concentration Hb are determined using other known measurement methods. Both fluorescence signals are dependent both on the hemoglobin concentration Hb and on the oxygen saturation SO.
  • Fig. 7 shows an increasing with increasing oxygen saturation Fluorescence signal at 640 nm and a falling fluorescence signal at 485 nm.
  • FIGS. 8 and 9 show a falling fluorescence signal with increasing hemoglobin concentration.
  • a second option which requires more effort but is more accurate, is to determine a large number of data records in the desired measuring range and to calculate the constants that best match using the method of least squares.
  • the function according to which the determined relative fluorescence signals have to be related to one another in order to obtain the concentration of the substance to be determined is determined, ie when the constants a, b, c and d or a to k given above are given the use of a third Fluorescence signal are determined, then the measured values of the subsequent measurements can be evaluated using this function.
  • the above embodiment concerned a device for measurement in vivo.
  • the light from the light source can be directly, i.e. without a light guide, are irradiated into a blood sample and received by the blood sample through a light detector.
  • a measuring cell is arranged at the location of the coupler unit 50.

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Abstract

Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration von Stoffen im Blut insbesondere zum Bestimmen der Hämoglobin-, Oxyhämoglobin- und/oder Diagnosefarbstoffkonzentration. Eine Lichtquelle (12, 30, 40) gibt Licht im Bereich wenigstens einer Wellenlänge ab, das über einen Lichtkoppler (50) und einen damit verbundenen Lichtleiter in das Blut eingestrahlt wird. Das vom Blut kommende Licht liegt über den Koppler (50) an einem Lichtdetektor (60, 70), dessen Ausgangssignal an einer Auswerteeinrichtung liegt, die die zu bestimmende Konzentration aus der Intensität des vom Blut kommenden Lichtes bestimmt. Der Lichtdetektor erfaßt Licht im Bereich wenigstens zweier Lichtwellenlängen, von denen eine der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes des Stoffes entspricht, dessen Konzentration bestimmt werden soll, und von denen die andere der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes wenigstens eines weiteren Stoffes im Blut entspricht. Dabei ist der Bereich der Wellenlänge des Lichtes von der Lichtquelle (30, 40) spektral von den Bereichen der Wellenlängen des vom Lichtdetektor (60, 70) erfaßten Lichtes getrennt. Die Auswerteeinrichtung berechnet die zu bestimmende Konzentration des Stoffes im Blut nach einer vorher empirisch bestimmten Funktion, in die die Intensitäten des Fluoreszenzlichtes des Stoffes, desses Konzentration zu bestimmen ist, und des wenigstens einen weiteren Stoffes eingehen, insbesondere nach einer mehrdimensionalen Potenzreihe dieser Intensitäten.

Description

Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration von Stoffen im Blut
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration von Stoffen im Blut, insbesondere zum Bestimmen der Hämoglobin-, Oxyhämoglobin- und/oder Diagnosefarbstoffkonzen- tration nach dem Gattungsbegriff des Patentanspruchs 1.
Eine derartige Vorrichtung dient insbesondere dazu, die SauerstoffSättigung des Blutes, d.h. das Verhältnis zwischen der Oxyhämoglobin- und der gesamten Hämoglobinkonzentration im Blut, die gesamte Hämoglobinkonzentration im Blut und/oder die Konzentration eines Diagnosefarbstoffes im Blut zu bestimmen, der beispielsweise beim Thermo-Dye-Verfahren zum Bestimmen des Herzzeitvolumens verwendet wird, wobei die Konzentrations- bestimmung in vivo oder in vitro erfolgen kann.
Derartige Vorrichtungen sind aus der DE-PS 2 741 981, der US-PS 4 776 340, Gene A. et al. "Measuring Oxygen Saturation and Hematocrit Using a Fiberoptik Catheder" und Klempt H. et al. : "Ein Fiberoptiksystem zur kontinuierlichen Messung der 02-Sätti- gung und zur Bestimmung des Herzzeitvolumens mit der Farbstoff- Verdünnungstechnik" in der Zeitschrift Kardiol 66, Seite 257 bis 264 (1977) bekannt.
Diese bekannten Vorrichtungen arbeiten nach dem Prinzip der Transmissions- oder Reflektionsmessung. Dabei wird das Licht von der Lichtquelle in eine Blutprobe eingestrahlt und wird der Anteil des durch Transmission oder Reflektion vom Blut über¬ tragenen Lichtes bestimmt. Die Wellenlänge des eingestrahlten Lichtes und des zur Messung herangezogenen übertragenen Lichtes ist dabei gleich. Aus dem Verhältnis der Intensitäten des eingestrahlten und transmittierten oder reflektierten Lichtes werden die Werte für die Oxyhämoglobin-, die Hämoglobin- und die Diagnosefarbstoffkonzentration bestimmt. Die Messung erfolgt dabei entweder in vitro mittels spezieller Meßküvetten oder mittels Lichtleiter direkt in den Blutgefäßen, d.h. in vivo.
Durch eine entsprechende Auswertung der Meßergebnisse können Werte für das Verhältnis zwischen dem Oxyhämoglobin- und dem gesamten Hämoglobinanteil sowie auch der Anteil der roten Blutkörperchen am Gesamtvolumen, d.h. der Verdünnungsgrad, bestimmt werden.
Um die Nullpunktdrift und mögliche Einflüsse des Umgebungs- lichtes auszuschalten, wird das Licht vorzugsweise pulsierend eingestrahlt, d.h. werden Messungen in kurzen Zeitabständen wiederholt durchgeführt. Da die Meßergebnisse von der Wegstrecke des Lichtes durch die Blutproben beeinflußt werden, wird vorzugsweise mit Licht bei mehreren verschiedenen definierten Wellenlängen gemessen. Dazu arbeitet die aus der DE-PS 2741 981 bekannte Vorrichtung nach dem Reflektionsmeßverfahren bei drei Wellenlängen mit einem Katheter mit zwei Lichtleitern und arbeitet die aus der US-PS 4 776 340 bekannte Vorrichtung gleichfalls nach dem Reflektionsmeßverfahren bei zwei Wellenlän¬ gen und mit einem Katheter mit drei Lichtleitern.
Der Nachteil dieser bekannten Vorrichtungen besteht einmal darin, daß bei der Messung in vitro wegen des damit verbundenen Arbeitsaufwandes Messungen praktisch nur in größeren Zeit- abständen durchgeführt werden können und aufgrund der Tatsache, daß Vorrichtungen mit optischen in vitro Meßverfahren die Transmission der hämolysierten Blutprobe bestimmen, um die nötige Meßgenauigkeit zu erreichen, und die Bestimmung des Sauerstoff- partialdrucks und der Elektrolytkonzentration des Blutplasmas in Blutanalysegeräten durch eine Hämolyse gestört würde, optische Meßverfahren inBlutanalysegeräten üblicherweise nicht integriert sind und daher zur Bestimmung der SauerstoffSättigung der Blutzellen und des Sauerstoffpartialdrucks des Blutplasmas zwei Messungen mit getrennten Proben an verschiedenen Geräten erforderlich sind.
Bei der Messung in vivo werden die Transmission und die Reflektion von anderen Stoffen, beispielsweise vom umliegenden Gewebe, den Blutgefäßen und Fibrinablagerungen auf der Katheter¬ spitze beeinflußt. Die in dieser Weise beeinflußten Messungen sind nur in Extremfällen als Fehlmessungen erkennbar, so daß eine sehr genaue Plazierung des Katheters im Blutgefäß und eine regelmäßige Nachkalibrierung durch Vergleich mit Labormessungen erforderlich sind. Das ist mit einem sehr hohen Aufwand ver¬ bunden. So ist die Hämoglobinbestimmung mittels der aus der US-PS 4 776 340 bekannten Vorrichtung mit so großen Toleranzen behaftet, daß der Meßwert nur zur Korrektur von Querempfindlich¬ keiten anderer Meßwerte verwendet wird. Weiterhin wird die Reflektions- und Transmissionsmessung auch durch Diagnose¬ farbstoffe, beispielsweise durch den häufig in der Medizin verwendeten Farbstoff Indozyaningrünmit einemAbsorptionsmaximum bei 800 nm stark beeinflußt. Das hat zur Folge, daß die gleich¬ zeitige Bestimmung der Konzentration von Diagnosefarbstoffen und der SauerstoffSättigung, d.h. der Oxyhämoglobinkonzentration und Hämoglobinkonzentration, nicht möglich ist. Schließlich werden die in der Medizin implantierten Katheter aus Sicherheitsgründen nur einmal verwendet. Bedingt durch die hohen Kosten herkömm¬ licher Faseroptikkatheter mit zwei oder drei Lichtleitern sind die Einsatzmöglichkeiten deutlich eingeschränkt, wobei aufgrund der zwei oder drei erforderlichen Lichtleiter die Katheter für die Reflektions- und Transmissionsmessungen darüberhinaus einen großen Durchmesser haben, was ihren Einsatz bei kleinen Blutgefä¬ ßen nicht zuläßt.
Wegen der im Vergleich zum eingestrahlten Licht geringen Intensität des Meßsignals hat weiterhin das nicht zu vermeidende ϋbersprechen vom optischen Sende- zum Empfangslichtleiter einen deutlichen Einfluß auf das Ergebnis. Um dementsprechende Meßfehler zu vermeiden, muß bei der Herstellung der Katheter darauf geachtet werden, daß diese alle das gleiche optische Verhalten haben. Da wegen der an den Grenzflächen auftretenden Rückreflektionen zur Lichtübertragung getrennte Lichtleiter zum Senden und Empfangen nötig sind, müssen diese an der Katheter¬ spitze weiterhin exakt zueinander positioniert werden, was bedeutet, daß bei einer Vorrichtung gemäß US-PS 4 776 340 zur Hämatokritkorrektur drei in exakt definierten Abständen befindli¬ che Lichtleitfasern notwendig sind. Die damit verbundenen Herstellungskosten sind außerordentlich hoch.
Aus der DE 32 10 593 AI ist es weiterhin bekannt, zur Bestimmung eines bestimmten Zustandes eines Organs, nämlich des Oxido-Reduktionszustandes eines Organs am lebenden Objekt, zwei Lichtquellen mit spektral verschiedenen Wellenlängen, beispiels¬ weise eine UV- und eine IR-Lichtquelle zu verwenden und das durch das UV-Licht im Organ hervorgerufene Fluoreszenzlicht einerseits und das vom Organ reflektierte Licht der anderen Lichtquelle, beispielsweise den reflektierten Infrarotimpuls andererseits, zu zwei getrennten Empfängern zu leiten, deren Ausgangssignale an der Auswerteeinrichtung liegen. Nach einer Verhältnisbildung zwischen dem Fluoreszenzsignal und dem Sendesignal, sowie zwischen dem reflektierten Infrarotsignal und dem Sendesignal liegen entsprechende Verhältnissignale am Rechner der Auswerte¬ einrichtung, der den zu ermittelnden Oxido-Reduktionszustand des Organs nach einer vorgegebenen Gleichung bestimmt.
Der Grund dafür, daß die gemessene Intensität des Fluo¬ reszenzlichtes mit einem Referenzsignal in Form eines Reflek- tionssignals ausgewertet wird, besteht darin, daß zwar die Fluoreszenz im allgemeinen nur von der Konzentration der fluoreszierenden Substanz und von der Anregungslichtintensität abhängt, bei einer Messung im Vollblut jedoch sowohl das Anregungslicht als auch das Fluoreszenzlicht in komplexer Weise durch Absorption und Streuung beeinflußt werden. Die Absorption und die Streuung hängen von der Zusammensetzung des Blutes, insbesondere vom Hämoglobingehalt ab. Die gemessenen Fluoreszenz- intensitäten sind daher nichtlinear von den dominanten Parametern und stark vom Hämoglobingehalt abhängig. Die Fluoreszenzintensi¬ täten werden außerdem in geringerem Umfang von der Konzentration der übrigen Stoffe im Blut beeinflußt. Es würde daher bei einer Messung im Vollblut nicht ausreichen, die gemessene Fluoreszenz- intensität ins Verhältnis zur Anregungslichtintensität zu setzen, ohne zumindest den Hämoglobingehalt zu berücksichtigen. Wenn dazu ein zusätzliches Reflektionssignal verwandt wird, wie es gemäß DE 32 10 593 AI der Fall ist, dann muß dieses Reflektionssignal die gleiche Abhängigkeit von der Hämoglobinkonzentration wie das Fluoreszenzsignal, aber keine Abhängigkeit von der zu bestimmen¬ den Stoffkonzentration besitzen. Das von der Hämoglobinkonzen¬ tration unabhängige Verhältnis aus Fluoreszenzsignal zu Reflek- tionssignal könnte dann ausgewertet werden.
Bei dem aus der DE 3210593 AI bekannten Verfahren, bei dem somit neben einer Fluoreszenzintensität auch eine Reflektions- intensität herangezogen wird, treten jedoch die gleichen Probleme auf, die bei reinen Transmissions- und Reflektionsmessungen der eingangs genannten Art zu beobachten sind. Auch für die Reflek- tionsintensität gilt unverändert, daß parasitäre Reflektionen an den Enden der Lichtfasern falsche Messungen hervorrufen können. Diese parasitären Reflektionen können durch Filter nicht ausgeschaltet werden, vielmehr sind hierzu aufwendige Maßnahmen erforderlich.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht demgegen¬ über darin, eine Vorrichtung nach dem Gattungsbegriff des Patentanspruchs 1 zu schaffen, mit der es möglich ist, die Konzentration von Stoffen im Blut mit hoher Genauigkeit und geringer Störempfindlichkeit zu bestimmen.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung soll es insbesondere möglich sein, kontinuierliche Bestimmungen des Hämoglobin- und Oxyhämoglobingehaltes sowie der Diagnosefarbstoffkonzentration im Blut durchzuführen, wobei Meßfehler durch die im Blut vorhandenen Diagnosefarbstoffe vermieden werden sollen, so daß der Einsatz von Diagnosefarbstoffen als Indikator im Blutsystem nicht beschränkt ist.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch die Ausbildung gelöst, die im Kennzeichen des Patentanspruchs 1 angegeben ist.
Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird somit zur Korrektur der Abhängigkeit des Fluoreszenzsignals von weiteren Stoffen im Blut, insbesondere der Hämoglobinabhängigkeit wenigsten ein zweites Fluoreszenzlichtsignal verwendet, das ein ausreichend unterschiedliches Verhalten in Bezug auf die Konzentration des zu messenden Stoffes als das dem zu messenden Stoff entsprechende Fluoreszenzsignal hat. Falls die Fluoreszenz- signale auch in Bezug auf die Hämoglobinkonzentration unter¬ schiedliches Verhalten besitzen, kann zusätzlich auch diese bestimmt werden.
Ein weiterer Vorteil der Messung und Auswertung nur von Fluoreszenzlicht besteht in der Verschiedenheit der Wellenlänge des Anregungslichtes, d.h. des Lichtes, das in das Blut einge¬ strahlt wird, und des vom Blut übertragenen Mess-, d.h. Fluo¬ reszenzlichtes. Dadurch ist es möglich, das Anregungslicht und das Meßlicht im Katheter über die gleiche Lichtleitfaser zu über¬ tragen, wobei das an den Grenzflächen der Übertragungswege und von der Umgebung rückreflektierte Anregungslicht in der Auswerte¬ einrichtung mittels geeigneter Filter vom zu messenden Fluo¬ reszenzlicht abgetrennt werden kann. Zweite oder dritte Licht¬ leitfasern sind somit unnötig, so daß auch die Kosten für ihre exakte Positionierung entfallen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat somit den weiteren Vorteil, daß preisgünstige Katheter mit sehr kleinen Katheter¬ durchmessern verwandt werden können.
Dadurch vereinfacht sich die Handhabung und verringert sich die Belastung für den Patienten. Da bei Kathetern mit kleinem Durchmesser insbesonders bei Kathetern mit nur einem Lichtleiter das zur Messung nötige Blutvolumen um die Katheterspitze sehr klein ist, kann auch in sehr kleinen Blutgefäßen noch gemessen werden.
Im Fall einer in vitro Messung kann die Meßküvette und damit das erforderliche Probenvolumen sehr klein gewählt werden. Da die Blutprobe durch die Messung nicht verändert wird, kann die Meßvorrichtung einem gewöhnlichen Blutgasanalysegerät vor¬ geschaltet werden. Dadurch ist die Bestimmung der wichtigsten Blutparameter mit einer Blutprobe und in einem Meßvorgang möglich.
Besonders bevorzugte AusgestaltungenundWeiterbildungen der erfindungsgemäßenVorrichtung sind Gegenstandder Patentansprüche 2 bis 7.
Im folgenden wird anhand der zugehörigen Zeichnung ein besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung näher beschrieben. Es zeigen
Figur 1 das Blockschaltbild des Ausführungsbeispiels der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
Figur 2 eine Schnittansicht der Katheterspitze eines Katheters mit zwei Lichtleitern für das in Fig. 1 dargestellte Ausführungsbeispiel,
Figur 3 eine Schnittansicht der Katheterspitze eines Katheters mit einem Lichtleiter für das in Fig. 1 dargestellte Ausführungsbeispiel,
Figur 4 eine Ansicht eines einfachen Katheters mit einem Lichtleiter und einem Stecker,
Figur 5 eine geschnittene Draufsicht auf den optischen Teil des Ausführungsbeispiels der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
Figur 6 eine geschnittene Seitenansicht des optischen Teils des Ausführungsbeispiels der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
Fig. 7 in einer grafischen Darstellung die Intensität des Fluoreszenzlichtes gegenüber seiner Wellenlänge bei oxygeniertem und desoxygeniertem Blut,
Fig. 8 und 9 in graphischen Darstellungen die Intensität des Fluoreszenzlichtes gegenüber der SauerstoffSättigung bei ver¬ schiedenen Hämoglobingehalten und verschiedenen Wellenlängen,
Fig. 10 in einer graphischen Darstellung die Intensität des Fluoreszenzlichtes gegenüber seiner Wellenlänge bei Blut mit und ohne den Diagnosefarbstoff Indocyaningrün und
Fig. 11 in einer graphischen Darstellung die Intensität des Fluoreszenzlichtes gegenüber der Indocyaningrünkonzentration im Blut bei oxygeniertem und desoxygeniertem Blut.
Das in Fig. 1 in einem Blockschaltbild dargestellte Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfaßt im wesentlichen eine Ablaufsteuerung 11 zur Steuerung des gesamten Meßablaufs. Die Ablaufsteuerung 11 steuert einen Blitzlampen¬ treiber 12, der mit einer Blitzlampeneinheit 30 verbunden ist, deren Ausgangslicht über eine Anregungsfiltereinheit 40 an einer Lichtwellenleiterkopplereinheit 50 liegt. Der Blitzlampentreiber 12, die Blitzlampeneinheit 30 und die Anregungsfiltereinheit 40 bilden eine Lichtquelle, die Licht im Bereich wenigstens einer bestimmten Wellenlänge ausgibt, die durch den Bereich der Filtereinheit 40 bestimmt ist.
Das Licht von der Kopplereinheit 50 geht über den Licht- Wellenleiter eines Katheters 20 in die zu messende Blutprobe und das von der Blutprobe übertragene Licht wird über die Koppler¬ einheit 50 und eine Emissionsfiltereinheit 60 von einer Licht¬ detektoreinheit 70 erfaßt, deren Ausgangssignal an einem programmierbaren Verstärker 13 und über Dual-Slope-Integratoren 14 und Zeitzähler 15 an einer Auswerteeinheit 16 liegt. Die Dual- Slope-Integratoren 14 und die Auswerteeinheit 16 werden gleich¬ falls von der Ablaufsteuerung 11 angesteuert, während der programmierbare Verstärker 13 von der Auswerteeinheit 16 angesteuert wird.
Bei dem in Fig. 1 dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Anregungsfiltereinheit 40 und die Emissionsfiltereinheit 60 jeweils so gewählt, daß die Detektoreinheit 70 Licht mit einer Wellenlänge erfaßt, die der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes des Stoffes entspricht, dessen Konzentration bestimmt werden soll, wobei der durch die Anregungsfiltereinheit 40 festgelegte Bereich der Wellenlänge des Anregungslichtes spektral vom ereich der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes getrennt ist. Zur Bestimmung des Hämoglobin- und des Oxyhämoglobingehaltes kann die Fluoreszenz des Blutes bei 485 nm und bei 640 nm herangezogen werden. Die Wellenlänge des Anregungslichtes liegt dann beispielsweise bei 370 nm. Eine Beeinflussung der Fluo¬ reszenzmessung durch den Farbstoff Indozyaningrün ist praktisch nicht gegeben. Zur Farbstoffkonzentrationsmessung selbst kann die Fluoreszenz des Diagnosefarbstoffes bei 830 nm herangezogen werden, wobei das Anregungslicht dann eine Wellenlänge bei beispielsweise 740 nm hat.
Die aus Fig. 11 ersichtliche geringe Beeinflussung dieser Fluoreszenzmessung durch den Oxygenierungsgrad des Blutes kann korrigiert werden.
Bei dem in Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel eines Katheters 20 sind zwei Lichtleiter 21, 22 für das Anregungslicht und das Emissions- oder Fluoreszenzlicht vorgesehen. Die Lichtleiter 21, 22 sind über eine Verklebung 24 im Kathe¬ terhüllschlauch 25 angeordnet. Das Anregungslicht vom Lichtleiter 21 fällt beispielsweise auf ein fluoreszierendes Erythrozyt 26, dessen Fluoreszenzlicht über den Lichtleiter 22, die Koppler¬ einheit 50 und die Filtereinheit 60 der Detektoreinheit 70 zur Messung und Auswertung zugeführt wird.
Bei dem in Fig. 3 dargestellten Ausführungsbeispiels eines Katheters ist nur ein einziger kombinierter Lichtleiter 23 vorgesehen, der das Anregungslicht sowie das Emissionslicht führt.
Der Lichtleiterkatheter 20 ist mit einer feststehenden Raste 28 am Lichtleiterstecker 27 versehen, wie es in Fig. 4 darge¬ stellt ist, der an eine Steckeraufnahme 76 des in des Fig. 5 und 6 dargestellten optischen Teils der Vorrichtung angeschlossen ist.
Wie es in den Fig. 5 und 6 im einzelnen dargestellt ist, umfaßt der optische Teil die Blitzlampeneinheit 30 mit einer Blitzlampe 31 und einem Reflektor 33 für das Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 370 nm und eine Blitzlampe 32 und einem Reflektor 34 für das Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 740 nm. Zwischen der Blitzlampeneinheit 30 und der Kopplereinheit 50 befindet sich eine optische Abdichtung 35 und die Blitzlampen¬ einheit 30 ist von einem Gehäuse 36 und einem Deckel 37 um¬ schlossen.
Die Anregungsfiltereinheit 40 umfaßt einen Filter 41 für Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 370 nm und ein Filter 42 für das Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 740 nm.
Das über die Filter 41 und 42 kommende Licht liegt an der Lichtleiterkopplereinheit 50 mit einem Lichtleiter 51 für den Katheteranschluß, einer Lichtleiterkopplung 52, einem Lichtleiter 53 für das Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 740 nm, einem Lichtleiter 54 für das Anregungslicht mit einer Wellenlänge von 370 nm, einem Lichtleiter 55 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 485 nm, einem Lichtleiter 56 für das Emissions¬ licht mit einer Wellenlänge von 640 nm und einem Lichtleiter 57 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 830 nm. Die Kopplereinheit 50 ist von einem Gehäuse 58 und einem Deckel 59 umschlossen.
Die Emissionsfiltereinheit 60 umfaßt einen Filter 61 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 485 nm, einen Filter 62 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 640 nm und einen Filter 63 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 830 nm.
Die Detektoreinheit 70 umfaßt schließlich einen Detektor 71 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 485 nm, einen Detektor 72 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 640 nm und einen Detektor 73 für das Emissionslicht mit einer Wellenlänge von 830 nm. Die Detektoren und Stecker sind in einem Gehäuse 74 aufgenommen, wobei zwischen der Detektoreinheit 70 und der Kopplereinheit 50 eine optische Abdichtung 75 vorgesehen ist. Mit 77 ist eine federnde Raste bezeichnet und mit 78 ist die Verklebung der Detektoren im Gehäuse bezeichnet.
An dem oben beschriebenen Ausführungsbeispiel der erfin¬ dungsgemäßen Vorrichtung können weitere Abwandlungen vorgenommen werden, beispielsweise können optische Gitter zur Filterung, Monofaserkatheter, Duofaserkatheter, Meßküvetten oder andere Lichtquellen vorgesehen sein.
Im folgenden wird die Arbeitsweise des oben beschriebenen Ausführungsbeispiels dererfindungsgemäßenVorrichtungerläutert:
Zur Messung wird der Lichtleiterkatheter 20 wie üblich im Blut plaziert und nach einer Lagekontrolle beispielsweise über Bildwandler mit seinem Lichtleiterstecker 27 an die Stecker¬ aufnahme 76 des optischen Teils der Vorrichtung angeschlossen.
Ein von einer der Blitzlampen 31 oder 32 ausgesandter Lichtimpuls wird durch den zugehörigen Reflektor oder ellipti¬ schen Spiegel 33 bzw. 34 auf den entsprechenden Lichtleiter 54 oder 53 fokussiert. Der Filter 41 oder 42 begrenzt dabei das Spektrum des ausgestrahlten Lichtes auf den Wellenlängenbereich des Anregungslichtes um 370 nm oder 740 nm jeweils. Der Licht¬ impuls wird vom Lichtleiterkoppler 52 über den Lichtleiter für den Katheteranschluß 51 und den Lichtleiter 21 oder 23 des Katheters 20 auf das Blut übertragen.
Das in das Blut eingestrahlte Anregungslicht erzeugt dort Fluoreszenzlicht um die Wellenlängen 485 nm, 640 nm und 830 nm jeweils, deren Intensität vom Hämoglobin-, Oxyhämoglobin- und Diagnosefarbstoffgehalt, d.h. der Konzentration dieser Stoffe, abhängt. Diese Lichtsignale gehen durch die Lichtleiter 22, 23 und 51 zum Lichtleiterkoppler 52 und werden von dort auf die Lichtleiter 55 bis 57 verteilt. Die Emissionsfilter 61, 62 und 63 trennen das Anregungslicht, das Umgebungslicht und andere Fluoreszenzlichtsignale vom zu messenden Fluoreszenzlichtsignal ab. Die gefilterten Lichtsignale (Filter 61: 480 bis 530 nm, Filter 62: 620 bis 680 nm, Filter 63: 830 nm) werden von den Lichtdetektoren 71, 72 und 73 in elektrische Signale umgewandelt und nach einer Verstärkung durch den Verstärker 13 und eine Digitalumsetzung der Auswerteeinheit 16 zugeführt. Anhand von Eichkurven oder entsprechenden Algorithmen werden dort der Oxyhämoglobingehalt oder die Sauerstoffsättigung, der Hämoglo¬ bingehalt und die Farbstoffkonzentration des Blutes bestimmt. Die Umschaltung zwischen den dazu benötigten Anregungswellenlängen wird durch die Ablaufsteuerung 11 bewirkt.
In den Fig. 7 und 10 ist die Intensität der Fluoreszenz¬ lichtsignale in graphischen Darstellungen gegenüber der Wellen¬ länge aufgetragen, wobei Fig. 7 das Fluoreszenzlicht für oxygeniertes und desoxygeniertes Blut bei einer Anregung mit einer Lichtwellenlänge von 370 nm zeigt und Fig. 10 das Fluo¬ reszenzlicht von Blut mit und ohne den Diagnosefarbstoff Indocyaningrün bei eine Anregung mit Licht einer Wellenlänge von 740 nm zeigt. Fig. 8 und 9 zeigen die bei 485 nm und 640 nm auftretende Fluoreszenzen von Blut bei einer Anregung mit Licht einer Wellenlänge von 370 nm für verschiedene Hämoglobinkonzen¬ trationen in Abhängigkeit von der SauerstoffSättigung. Fig. 11 zeigt die bei 830 nm auftretende Fluoreszenz von Diagnosefarb¬ stoff Indocyaningrün im Blut bei einer Anregung mit Licht einer Wellenlänge von 740 nm für oxygeniertes und desoxygeniertes Blut in Abhängigkeit von der Farbstoffkonzentration jeweils.
Da die Fluoreszenzsignale im Verhältnis zu den Intensitäten des Anregungslichtes sehr klein sind, sollten besondere Maßnahmen zur Verbesserung der Signalqualität vorgesehen sein. Durch die Verwendung einer Blitzlichtlampe 30 kann kurzzeitig eine sehr hohe Intensität des Anregungslichtes erreicht werden. Vorzugs¬ weise begrenzen die Filtereinheiten 40 und 60 den Frequenzbereich sehr steil. Bei dem obigen Ausführungsbeispiel werden Inter- ferenzbandpaßfilter benutzt. Es können alternativ auch optische Gitter verwendet werden, die Filter können aber auch durch eine Lichtquelle oder einen Detektor mit geeignet begrenztem Spek¬ tralbereich ersetzt oder ergänzt werden (Laser) . Die Meßwert¬ erfassung unterdrückt wegen des integrierenden Verhaltens Störungen weitgehend.
Für jede Wellenlänge des Anregungslichtes sind jeweils ein Blitzlampentreiber 12, eine Blitzlampe 30 und ein Anregungsfilter 40 vorgesehen. Für jede Wellenlänge des Emissions-, d.h. des Fluoreszenzlichtes, sind jeweils ein Emissionsfilter 60, ein Detektor 70, ein programmierbarer Verstärker 13, ein Integrator 14 und ein Zeitzähler 15 vorgesehen. Zu Beginn eines Meßvorgangs werden zuerst die Integratoren 14 auf Nullpotential zurückge¬ setzt. Die verstärkten Signale von den Detektoren 71 bis 73 werden während einer kurzen Zeit (beispielsweise 1 ms) ohne Anregung abwärts integriert. Anschließend wird die erste Blitzlampe 31 gezündet und werden für eine gleich lange Zeit die Detektorsignale mit Anregung aufwärts integriert. Danach wird mit einer konstanten Referenzspannung wieder abwärts integriert. Die Zeitzähler 15 bestimmen dabei die erforderlichen Zeiten bis zum Erreichen des Nullpotentials. Diese gemessenen Zeiten werden auf die Auswerteeinheit 16 übertragen und sind proportional zur entsprechenden Fluoreszenz. In der gleichen Weise wird bei der zweiten Anregung, d.h. mit dem Anregungslicht der zweiten Anregungslichtwellenlänge verfahren. Nach Ablauf eines Meßzyklus liegen in der Auswerteeinheit 16 die Fluoreszenzlichtintensitäten bei 485 nm, 640 nm und 830 nm in digitaler Form vor. Bei einem Katheter mit zwei Lichtleitern kann zusätzlich auch die Re- flektionsintensität bei 640 nm ermittelt werden. Der obige Meßzyklus wird z.B. alle ca. 100 ms wiederholt.
Vor Verwendung eines Katheters 20 wird durch eine Kalibrie¬ rung mit einer Probe mit bekannten Eigenschaften für jede gemessene Intensität ein Vergleichswert Fv 485, Fv 640, Fv 830 bestimmt und gespeichert. Die Probe kann eine standardisierte Blutprobe sein, aus hygienischen Gründen wird jedoch eine Kalibriervorrichtung mit geeigneten synthetischen Stoffen bevorzugt, die ein ähnliches Fluoreszenzverhalten wie Blut besitzen. Bei den folgenden Auswertungen werden die eigentlichen Meßwerte Fm 485, Fm 640 und Fm 830 bestimmt und durch Division durch die zugehörigen Vergleichswerten in relative Intensitäten umgewandelt. Der dabei gebildete Wert F485 ist überwiegend durch die Hämoglobinkonzentration beeinflußt, der dabei gebildete Wert F640 ist überwiegend durch die SauerstoffSättigung beeinflußt und der dabei gebildete Wert F830 ist überwiegend durch die Diagnose¬ farbstoffkonzentration beeinflußt.
Da die gemessene Intensität des Fluoreszenzlichtes desjeni¬ gen Stoffes, dessen Konzentration zu bestimmen ist, von der Hämoglobinkonzentration und von der Konzentration weiterer möglicher Stoffe im Blut abhängt, die somit Störstoffe im Sinne der Messung darstellen und eine andere Konzentrationsfluoreszenz- kennlinie als der zu messende Stoff haben, wird der in dieser Weise gebildete Messwert für den Stoff, dessen Konzentration zu bestimmen ist, zusammen mit dem in dieser Weise gebildeten Wert wenigstens eines weiteren Stoffes im Blut, beispielsweise des durch die Hämoglobinkonzentration beeinflußten Wertes ver¬ arbeitet, indem diese Werte nach einer Funktion in Bezug zueinander gesetzt werden, die empirisch bestimmt wird.
Störstoffe mit konstanter Konzentration können im übrigen durch die Eichung eliminiert werden.
Die gewünschte Funktion, nach der der Wert für den Stoff, dessen Konzentration zu messen ist, zu dem Wert wenigstens eines weiteren Stoffes im Blut in Bezug gesetzt wird, läßt sich durch Messungen an Proben mit bekannter Konzentration empirisch ermitteln. Hierzu bietet sich ein Polynomansatz an, bei dem der gesuchte Parameter, d.h., der gesuchte Konzentrationswert in einer mehrdimensionalen Potenzreihe mit beispielsweise Potenzen bis zu zweiter Ordnung aus den relativen Intensitäten berechnet wird:
Y = a + b(F485) + c(F640) + d(F830) + e(F485)2
+ f (F640)2 + g(F830)2 + h(F485) (F640) + i(F640) (F830) + k(F830) (F485)
Y steht dabei für die Hämoglobinkonzentration, die Sauer¬ stoffSättigung oder die Diagnosefarbstoffkonzentration. Die Konstanten a bis k sind für jeden Parameter verschieden und müssen einmalig für jede Kombination aus Gerätetyp, Kathetertyp und Kalibriervorrichtung bestimmt werden. Zur Verbesserung der Messgenauigkeit können auch Potenzreihen höherer Ordnung verwendet werden.
Das Vorgehen zur einmaligen Bestimmung der Konstanten wird im folgenden anhand eines einfachen Beispiels ohne Berücksichti¬ gung des Diagonsefarbstoffes, d.h. ohne Verwendung der Fluo¬ reszenz bei 830 nm beschrieben. Unter dieser Voraussetzung wird eine Potenzreihe erster Ordnung benutzt:
Y = a + b(F485) + c(F640) + d(F485) (F640)
Die relativen Fluoreszenzsignale F485 bei 485 nm und F640 bei 640 nm werden in der oben beschriebenen Weise bestimmt. Zusätzlich werden die SauerstoffSättigung SO und die Hämoglobin¬ konzentration Hb mit anderen bekannten Messverfahren bestimmt. Beide Fluoreszenzsignale sind sowohl von der Hämoglobinkonzen¬ tration Hb als auch von der SauerstoffSättigung SO abhängig. Fig. 7 zeigt bei steigender Sauerstoffsättigung ein steigendes Fluoreszenzsignal bei 640 nm und ein fallendes Fluoreszenzsignal bei 485 nm. Fig. 8 und 9 zeigen bei steigender Hämoglobinkonzen¬ tration ein fallendes Fluoreszenzsignal .
Unter diesen Voraussetzungen wird für die vier Parameterkom¬ binationen mit der jeweils größten und kleinsten zu messenden SauerstoffSättigung und Hämoglobinkonzentration je ein Datensatz aus F485, F640, Hb und SO ermittelt. Da jeder Datensatz in die beiden Potenzreihen für Hb und SO eingesetzt werden kann, werden jeweils vier Gleichungen für die vier Unbekannten a, b, c und d der Potenzreihen erhalten. Dieses Gleichungssystem kann gelöst werden.
Aus den Datensätzen des folgenden Beispiels:
Hb = lOg/dl, SO = 0%, F465 = 0,84, F640 = 0,23
Hb = lOg/dl, SO = 100%, F465 = 0,56, F640 = 1,03
Hb = 20g/dl, SO = 0%, F465 = 0,77, F640 = 0,15
Hb = 20g/dl, SO = 100%, F465 = 0,43, F640 = 0,85
erhält man:
SO = 48 - 78(F485) + 126(F640) - 59 (F485) (F640) Hb = 162 - 184(F485) - 162 (F640) + 204 (F485) (F640)
Eine zweite, mit höherem Aufwand, aber mit besserer Genauigkeit verbundene Möglichkeit besteht darin, eine hohe Anzahl von Datensätzen im gewünschten Messbereich zu bestimmen und die am besten dazu passenden Konstanten mit der Methode der kleinsten Fehlerquadrate zu berechnen.
Wenn die Funktion, nach der die ermittelten relativen Fluoreszenzsignale zueinander in Beziehung gesetzt werden müssen, um die Konzentration des zu bestimmenden Stoffes zu erhalten, einmal bestimmt ist, d.h. wenn die oben angegebenen Konstanten a, b, c und d bzw. a bis k bei der Heranziehung eines dritten Fluoreszenzsignals bestimmt sind, dann können die Messwerte der anschließend erfolgenden Messungen unter Verwendung dieser Funktion ausgewertet werden.
Das obige Ausführungsbeispiel betraf eine Vorrichtung zur Messung in vivo. Bei einer Vorrichtung zur Mesung in vitro kann das Licht von der Lichtquelle direkt, d.h. ohne Lichtleiter, in eine Blutprobe eingestrahlt und von der Blutprobe durch einen Lichtdetektor empfangen werden. Dazu ist eine Meßküvette an der Stelle der Kopplereinheit 50 angeordnet.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration von Stoffen im Blut, insbesondere zum Bestimmen der Hämoglobin-, Oxyhämoglo¬ bin- und/oder Diagnosefarbstoffkonzentration mit
- einer Lichtquelle, die Licht im Bereich wenigstens einer Wellenlänge in das Blut abstrahlt,
- einem Lichtdetektor, der das vom Blut kommende Licht erfaßt, und einer Auswerteeinrichtung, die die zu bestimmende Konzentration aus der Intensitäten des vom Blut kommenden Lichtes bestimmt, dadurch gekennzeichnet, daß
- der Lichtdetektor (70, 60) Licht im Bereich wenigstens zweier weiterer Lichtwellenlängen erfaßt, von denen eine der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes des Stoffes entspricht, dessen Konzentration bestimmt werden soll, und von denen die andere der Wellenlänge des Fluoreszenzlichtes wenigstens eines weiteren Stoffes im Blut entspricht, wobei der Bereich der Wellenlänge des Lichtes von der Lichtquelle (30, 40) spektral von den Bereichen der Wellenlängen des vom Lichtdetektor (70, 60) erfassten Lichtes getrennt ist, und
- die Auswerteeinrichtung die zu bestimmende Konzentration des Stoffes im Blut nach einer vorher empirisch ermittelten Funktion berechnet, in die die Intensitäten des Fluoreszenzlich¬ tes des Stoffes, dessen Konzentration zu bestimmen ist, und des wenigstens einen weiteren Stoffes eingehen.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Funktion nach der die zu bestimmende Konzentration des Stoffes im Blut berechnet wird, eine mehrdimensionale Potenzreihe der Fluoreszenzlichtintensitäten ist, deren Konstanten der Glieder der Potenzreihe empirisch ermittelt wurden.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen eine Lichtleitereinrichtung aufweisenden Katheter (20) , der in einer Blutbahn anzuordnen ist und über einen
Lichtkoppler (50) einerseits mit der Lichtquelle (30, 40) und andererseits mit dem Lichtdetektor (60, 70) verbunden ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Lichtquelle (30, 40) aus einer Lampe (30) und einer Filtereinheit (40) besteht, die zwischen die Lampe (30) und dem Lichtkoppler (50) liegt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtdetektor (70, 60) aus einer Detektoreinheit (70) und einer Filtereinheit (60) besteht, die zwischen der Detektoreinheit (70) und dem Lichtkoppler (50) angeordnet is .
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lampe (30) eine Blitzlampe ist, die über einen Blitzlampentreiber (12) gezündet wird.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wellenlänge des Lichtes der Lichtquelle um 370 nm für die Bestimmung der Hämoglobin- und der Oxyhämoglobinkonzentration und um 740 nm für die Bestimmung der Diagnosefarbstoffkonzentration liegt und daß die Wellenlänge des von dem Detektor (60, 70) erfaßten Lichtes um 485 nm, 640 nm und 830 nm bei der Bestimmung der Hämoglobin-, der Oxyhämoglobin- und Diagnosefarbstoffkonzentration jeweils liegt.
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