EP0458924A1 - Pharmazeutische präparate - Google Patents

Pharmazeutische präparate

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Publication number
EP0458924A1
EP0458924A1 EP91900173A EP91900173A EP0458924A1 EP 0458924 A1 EP0458924 A1 EP 0458924A1 EP 91900173 A EP91900173 A EP 91900173A EP 91900173 A EP91900173 A EP 91900173A EP 0458924 A1 EP0458924 A1 EP 0458924A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
skin
pharmaceutical preparations
preparations
treatment
liposome
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP91900173A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Georg Rössling
Andreas Sachse
Rolf Peter Zaumseil
Jutta Riedl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0458924A1 publication Critical patent/EP0458924A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/362—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations which are characterized by a content of ⁇ , ⁇ -n-alkanedicarboxylic acids with 7 to 13 carbon atoms in liposome dispersions, their physiologically tolerable salts and their esters which can be cleaved by means of skin enzymes.
  • These preparations are preferably prepared in the form of a lotion, a gel or an ointment and are used in particular for the topical treatment of skin diseases.
  • compositions contain the .alpha.,. Omega.-n-alkanedicarboxylic acids having 7 to 13 carbon atoms, their physiologically tolerable salts or their esters cleavable by means of enzymes in the skin - preferably in a concentration of 5 to 30 percent by weight - for the treatment of skin diseases such as for example, acne, hyperpigmentary dermatoses, skin hyperpigmentation, non-inflammatory dermatoses and for the treatment of aging skin (DE-A 28 17 133, EP-A 0229654, EP-A 0336880. US-A 4,292,326, US-A 4,386,104 and UNITED STATES
  • liposomes which are known per se to the person skilled in the art.
  • the ⁇ , ⁇ -n-alkanedicarboxylic acids and liposome-forming substances can be dissolved in an organic solvent, the solution introduced into an aqueous phase and, if appropriate, after homogenization. remove the solvent by distillation. Usually 1 to 10 times the amount by weight of liposome-forming substance per g of active ingredient is used.
  • Suitable liposome-forming substances are in particular phospholipids, such as the sphingomyeline, the plasmalogens, the phosphatidylcholines, the phosphatidylethanolamines, the phosphatidylserines, the phosphatidylinosites and the cardiolipins or else mixtures of these lipids (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franck see publishing house , Stuttgart (DE) 2665, 3159, 3920 and 4045) and mixtures of these phospholipids with cholesterol and / or charge carriers such as, for example, stearylamine, phosphatidic acid, stearic acid or dicetyl phosphate.
  • phospholipids such as the sphingomyeline, the plasmalogens, the phosphatidylcholines, the phosphatidylethanolamines, the phosphatidylserines, the phosphatidylinosite
  • phospholipid or mixture based on the aqueous phase preferably 0.1 to 40 percent by weight and in particular 1 to 20 percent by weight of phospholipid or mixture based on the aqueous phase are used. Suitable mixtures contain up to 60 percent by weight of cholesterol and up to 15 percent by weight of charge carriers. Solvents for the phospholipids or mixtures and active ingredients are preferably used
  • the process is advantageously carried out under an inert gas atmosphere, such as nitrogen or argon, and the aqueous liposome solution obtained is stabilized by adding antioxidants, such as sodium ascorbate, tocopherol or sodium hydrogen sulfite.
  • antioxidants such as sodium ascorbate, tocopherol or sodium hydrogen sulfite.
  • aqueous liposome solutions can also contain additional auxiliaries, such as bactericides, preservatives, buffer substances or also active ingredients, in order to produce combination preparations.
  • Combination preparations of this type are, for example, those which additionally contain keratolytics such as salicylic acid or urea.
  • the encapsulation of the active ingredients in liposomes can be carried out under the same conditions as the previously known methods of this type (Pharmacy in our time 11, 1982, 97-108, Pure Appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254).
  • the process for encapsulating the antiandrogenic active substances is suitable both for the production of multilamellar liposomes and for the production of unilamellar liposomes.
  • the drug-containing liposomes suspensions thus prepared can be diluted by water and / or thickeners such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, Aerosil ® (manufacturer Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol ® if necessary (BF Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland / Ohio), etc. are added to produce spreadable gels.
  • thickeners such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, Aerosil ® (manufacturer Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol ® if necessary (BF Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland / Ohio), etc. are added to produce spreadable gels.
  • the optimal active ingredient concentration in the finished pharmaceutical preparations depends on the type of active ingredient and the galenical preparation and must be determined in individual cases using the usual preliminary tests. As a rule, it will be sufficient to use pharmaceutical preparations that use 1 mg to 250 mg of active ingredient per gram of the preparation.
  • Microfluidizer ® the company Micro fluid Corp., USA
  • the liposome dispersion prepared according to Example 1 are freeze-dried.
  • the dried liposome cake is crushed with a cross beater mill and the resulting powder is triturated in portions with an ointment base consisting of petroleum jelly which contains 0.02% 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (-BHT) as an anti-artidant that the active ingredient concentration in the finished ointment is 100 mg / g.
  • an ointment base consisting of petroleum jelly which contains 0.02% 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (-BHT) as an anti-artidant that the active ingredient concentration in the finished ointment is 100 mg / g.

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Description

Pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche durch einen Gehalt an in Liposomen-Dispersionen befindlichen α,ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, deren physiologisch verträglichen Salzen und deren mittels Enzymen der Haut spaltbaren Estern gekennzeichnet sind. Diese Präparate sind vorzugsweise in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Salbe zubereitet und dienen insbesondere zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen.
Es ist bekannt, daß pharmazeutische Präparate die α,ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, deren physiologisch verträgliche Salze oder deren mittels Enzymen der Haut spaltbaren Ester - vorzugsweise in einer Konzentration von 5 bis 30 Gewichtsprozent - enthalten zur Behandlung von Hauterkrankungen wie zum Beispiel der Akne, der hyperpigmentären Dermatosen, der Hauthyperpigmentation, der nichtentzündlichen Dermatosen und zur Behandlung der Altershaut geeignet sind (DE-A 28 17 133, EP-A 0229654, EP-A 0336880. US-A 4,292,326, US-A 4,386,104 und US-A
4,818,768).
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise eine ausgezeichnete und gleichmäßige Penetrationsgeschwindigkeit dieser Wirkstoffe durch die Haut erzielt, wenn man dieselben in Liposomen verkapselt. So ist es möglich topisch applizierbare Präparate bereitzustellen, die ihre Wirkung im wesentlichen an den Folikeln entfalten. In Liposomen-Dispersionen befindliche α,ω-n-Alkandicarbonsäuren reichern sich hier an und reduzieren insbesondere die Komodogenese bei gleichzeitig positiver Beeinflussung des entzündlichen Geschehens in der Umgebung. Dadurch daß der Wirkstoff in den Liposomen-Dispersionen befindlich ist, ist es möglich, geringe Mengen an Wirkstoff zu verwenden und trotzdem eine hohe Wirkstoffkonzentration am Wirkort zu erzielen. Erwähnenswert ist auch, daß die liposomal verkapselten Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum abgegeben werden
(substained release). Zur Verkapselung der Wirkstoffe in Liposomen können Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann an sich wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die α,ω-n-Alkandicarbonsäuren und Liposomen bildende Substanzen in einem organischen Lösungsmittel lösen, die Lösung in eine wässrige Phase eintragen und gegebenenfalls nach Homogenisierung. das Lösungsmittel destillativ entfernen. Üblicherweise werden die 1 bis 10 fache Gewichtsmenge Liposomen bildende Substanz pro g Wirkstoff verwendet.
Geeignete Liposomen bildende Substanzen sind insbesondere Phospholipide, wie die Sphingomyeline, die Plasmalogene, die Phosphatidylcholine, die Phosphatidylethanolamine, die Phosphatidylserine, die Phosphatidylinosite und die Cardiolipine oder auch Gemische dieser Lipide (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franck sehe Verlagshandlung, Stuttgart (DE) 2665, 3159, 3920 und 4045) und Gemische dieser Phospholipide mit Cholesterin und/oder Ladungsträgern wie zum Beispiel Stearylamin, Phosphatidsäure, Stearinsäure oder Dicetylphosphat. Hierbei werden vorzugsweise 0,1 bis 40 Gewichtsprozent und insbesondere 1 bis 20 Gewichtsprozent Phospholipid oder Gemisch bezogen auf die wässrige Phase verwendet. Geeignete Gemische enthalten etwa bis zu 60 Gewichtsprozent Cholesterin und bis zu 15 Gewichtsprozent Ladungsträger. Als Lösungsmittel für die Phospholipide oder Gemische und Wirkstoffe verwendet man vorzugsweise
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Aceton, Chloroform und Gemische dieser Lösungsmittel.
Da die Lipide oxidationsempfindlich sind, wird das Verfahren zweckmäßigerweise unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon durchgeführt und die erhaltenen wässrigen Liposomenlösung durch Zugabe von Antioxidantien, wie Natriumascorbat, Tocopherol oder Natriumhydrogensulfit stabilisiert.
Ferner können die wässrigen Liposomenlösungen noch zusätzliche Hilfsstoffe, wie Bactericide, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen oder auch Wirkstoffe enthalten, um Kombinationspräparate herzustellen. Derartige Kombinationspräparate sind beispielsweise solche, die zusätzlich noch Keratolytica wie Salizylsäure oder Harnstoff enthalten. Die Verkapselung der Wirkstoffe in Liposomen kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie die vorbekannten Verfahren dieser Art (Pharmazie in unserer Zeit 11, 1982, 97-108, Pure Appl. Chem. , 53, 1981, 2241-2254). Das Verfahren zur Verkapselung der antiandrogenen Wirkstoffe eignet sich sowohl zur Herstellung multilamellarer Liposomen als auch zur Herstellung unilamellarer Liposomen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es aber andererseits auch möglich, das Lösungsmittel nicht durch Destillation sondern mittels der bekannten Verfahren der transmembranen Destillation (Chem. Ing. Techn. 56, 1984, 514-521; J. of Membrane Sei., 39, 1988, 25-42; DE-A 33 12 359) und Pervaporation (Swiss Chem. 10 , 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 467-478; Chem. Ing. Tech. 60 , 1988, 590-603) zu entfernen.
Die so dargestellten wirkstoffhaltigen Liposomensuspensionen können bei Bedarf mittels Wasser verdünnt und/oder mit Verdickungsmitteln, wie Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Aerosil® (Hersteller Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol® (B.F. Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland/ Ohio) etc. versetzt werden um so streichfähige Gele herzustellen.
Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, die Suspensionen mittels Gefriertrocknung zur Trockne einzuengen und den erhaltenen Rückstand in eine Salbengrundlage oder eine Creme einzuarbeiten.
Die optimale Wirkstoffkonzentration in den fertigen pharmazeutischen Präparaten ist von der Art des Wirkstoffs und der galenischen Zubereitung abhängig und muß im Einzelfalle mittels der üblichen Vorversuche ermittelt werden. In der Regel wird es ausreichend sein, wenn man pharmazeutische Präparate anwendet, die 1 mg bis 250 mg Wirkstoff pro Gramm des Präparats verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
(Filmmethode mit anschließender Hochdruck-Homogenisation.)
2,0 g PC S 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0,2 g Cholesterin und 1,0 g Azelainsäure werden in 100 ml 95-Zigem Ethanol gelöst. Dann wird die Lösung in einem 500 ml Rundkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei sich ein Lipidfilm an der Glaswand ausbildet. Dieser Li- pidfilm wird mit 10 ml 0,015 M wässrigen Zitrat-Puffer (pH 7,4) abgelöst und mit 3 ml 0,1 mol Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wird die erhaltene Liposomensuspension mit einem Hochdruckhσmogenisator
(Microfluidizer®, der Firma Microfluid, Corp., USA) bei 400 MPa und 25° C homogenisiert und durch ein Filter von 0,2μm filtriert.
Beispiel 2
(Herstellung eines liposomalen Lipogels)
Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Liposomen-Dispersion werden gefriergetrocknet. Der getrocknete Liposomenkuchen wird mit einer Schlagkreuzmühle zerkleinert und das entstandene Pulver portionsweise mit soviel einer Salbengrundlage verrieben, die aus Vaseline besteht, welche 0,02 % 2,6-Di- tert.-butyl-4-methylphenol (-BHT) als Antioκidans enthält, daß die Wirkstoffkonzentration in der fertigen Salbe bei 100 mg/g liegt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an in LiposomenDispersionen befindlichen α,ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, deren physiologisch verträglichen Salzen oder deren mittels Enzymen der Haut spaltbaren Ester.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Salbe.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen und zur Behandlung der Altershaut.
EP91900173A 1989-12-14 1990-12-07 Pharmazeutische präparate Withdrawn EP0458924A1 (de)

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