EP0332109B1 - Dérivés d'acide phénoxyalkylcarboxylique et procédé pour leur préparation - Google Patents

Dérivés d'acide phénoxyalkylcarboxylique et procédé pour leur préparation Download PDF

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EP0332109B1 EP89103897A EP89103897A EP0332109B1 EP 0332109 B1 EP0332109 B1 EP 0332109B1 EP 89103897 A EP89103897 A EP 89103897A EP 89103897 A EP89103897 A EP 89103897A EP 0332109 B1 EP0332109 B1 EP 0332109B1
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Katsuya Awano
Toshio Tanaka
Tetsuya Kimura
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides

Definitions

  • This invention is concerned with certain novel phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives which have strong and selective leukotriene antagonist activity, and are useful for prevention and treatment of allergic diseases such as bronchial asthma and so on, their intermediates and their preparation processes thereof.
  • Leukotrienes (leukotriene C 4 , D 4 , E 4 ), which are metabolites of arachidonic acid through 5'-lipoxygenase pathway, are constituents of SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis), being an important mediator of the immediate type allergic diseases such as bronchial asthma. Accordingly, the drugs which exert antagonis- ticeffects on leukotrienes are promising in the treatment of allergic diseases. But, only few drugs having those effects through the internal use are known and none is practically used.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared on the hereinafter mentioned routes.
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide etc. under a reaction temperature of the room temperature to the solvent refluxing temperature.
  • an organic solvent for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide etc.
  • an inorganic base for example potassium carbonate or sodium carbonate etc. and further the addition of potassium iodide are also recommendable.
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide etc. under a reaction temperature of the room temperature to the solvent refluxing temperature.
  • an organic solvent for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide etc.
  • an inorganic base for example potassium carbonate or sodium carbonate etc. and further the addition of potassium iodide are also recommendable.
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide etc. under a reaction temperature of the room temperature to the solvent refluxing temperature.
  • an inorganic base for example potassium carbonate or sodium carbonate and further the addition of potassium iodide are also recommendable.
  • dimethylaminocarbonyl group or benzyl group etc. can be exemplified as the protective group for thiol group.
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide under a reaction temperature of the room temperature to the solvent refluxing temperature. Then, the compounds represented by the general formula (IX) are allowed to react with sodium cyanide or potassium cyanide to give compounds of the general formula (X). (wherein R 3 and n are as defined in the above)
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example dimethyl sulfoxide or dimethylformamide under a temperature of the room temperature to 100°C.
  • the compounds represented by the general formula (X) are subjected to hydrolysis and then to esterification with alcohol to give the compounds of the general formula (Ila).
  • the hydrolysis of nitrile proceeds preferably with sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous solution, and the esterification is preferably performed by refluxing in alcohol and in the presence of conc. sulfuric acid or a certain amount of a catalyst
  • this reaction is conducted in an organic solvent, for example acetone, methylethylketone, diethylketone or dimethylformamide under a reaction temperature of the room temperature to the solvent refluxing temperature.
  • an inorganic base for example potassium carbonate or sodium carbonate and further the addition of potassium iodide are also preferable.
  • the compounds of the general formula (III) or (IV) can typically be prepared by allowing the compounds represented by the general formula (IIIa) or (IVa) to react with a mild oxidizing agent, for example m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide etc., of equimolar or excess amount in an adequate solvent, for example methylene chloride, alcohol etc. respectively.
  • a mild oxidizing agent for example m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide etc.
  • Example 8 the compounds listed in Table 2 were synthesized.
  • Example 11 Likewise as in Example 11, the title compound was obtained as brown oil with yield of 69.0%.
  • Example 14 the title compound was obtained as brown oil with overall yield of 67.3%.
  • Example 16 the compounds listed in Table 3 were synthesized.
  • Example 23 the compounds listed in Table 4 were synthesized.
  • Example 33 the compounds listed in Table 5 were synthesized.
  • Example 31 the title compound was obtained as pale yellow oil with yield of 81.0%. Analysis (%) for C 31 H 42 O 8 S, Calcd. (Found) : C, 64.78 (64.76) ; H, 7.37 (7.38).
  • Example 31 the title compound was obtained as pale yellow oil with yield of 58.4%. Analysis (%) for C 31 H 42 O 9 S, Calcd. (Found) : C, 63.03 (63.14) ; H, 7.17 (7.19).
  • Example 16 and 31 the compounds listed in Table 6 were synthesized.
  • the compounds of the present invention displayed a strong leukotriene antagonist activity in isolated guinea pig ileum or trachea, and furthermore displayed the effect on bronchoconstriction by oral administration at low doses.
  • the compounds of the present invention are useful for treatment of the diseases induced by leukotrienes, such as bronchial asthma, allergic diseases in eye, nose, stomach and intestines, allergic skin inflammation, and disorders in the circulatory system and so on.

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Claims (12)

1. Procédé de préparation de dérivés d'acides phénoxyalkylcarboxyliques représentés par la formule générale (la) suivante
Figure imgb0189
dans laquelle R2 désigne un groupe méthyle ou un groupe éthyle, X1 représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, X3 désigne un atome de soufre ou un atome d'oxygène, m est un nombre entier de 2 à 5 et n est un nombre entier de 5 à 8, à condition que X1 et X3 ne soient pas simultanément des atomes d'oxygène ; qui comprend la réaction de composés représentés par la formule générale (II) suivante
Figure imgb0190
dans laquelle R2, X3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec des composés représentés par la formule générale (III) suivante
Figure imgb0191
dans laquelle Y désigne un atome d'halogène et X1 et m sont tels que définis ci-dessus.
2. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (Ib) suivante
Figure imgb0192
dans laquelle X2 représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, et R2, X3, m et n ont les significations définies dans la revendication 1, à condition que X2 etX3 ne soient pas simultanément des atomes d'oxygène ; qui comprend la réaction de composés représentés par la formule générale (IV) suivante
Figure imgb0193
dans laquelle Y1 désigne un atome d'halogène, et R2, X2, m et n sont tels que définis ci-dessus, avec des composés représentés par la formule générale (V) suivante
Figure imgb0194
dans laquelle X3 est tel que défini ci-dessus.
3. Procédé de préparation des composés représentés par la formule générale (Ila) suivante
Figure imgb0195
dans laquelle R2 et n ont les significations définies dans la revendication 1, qui comprend la réaction de composés représentés par la formule générale (VI) suivante
Figure imgb0196
dans laquelle R3 désigne un groupe protecteur, avec des composés représentés par la formule générale (VII) suivante
Figure imgb0197
dans laquelle Y2 désigne un atome d'halogène, et R2 et n sont tels que définis ci-dessus, suivie de l'élimination dudit groupe protecteur.
4. Procédé de préparation des composés représentés par la formule générale (IIa) suivante
Figure imgb0198
dans laquelle R2 et n ont les significations définies dans la revendication 1, qui comprend la réaction de composés représentés par la formule générale (VI) suivante
Figure imgb0199
dans laquelle R3 a les significations définies dans la revendication 3, avec des composés représentés par la formule générale (Vllla) suivante
Figure imgb0200
dans laquelle Y et Y1 ont les significations définies dans les revendications 1 et 2, et n est tel que défini ci-dessus, pour donner des composés représentés par la formule générale (IX) suivante
Figure imgb0201
dans laquelle R3, Y1 et n sont tels que définis ci-dessus, que l'on fait ensuite réagir avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium, pour obtenir des composés représentés par la formule générale (X) suivante
Figure imgb0202
dans laquelle R3 et n sont tels que définis ci-dessus, puis, après leur hydrolyse, l'estérification avec un alcool et l'élimination dudit groupe protecteur.
5. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (IVa) suivante
Figure imgb0203
dans laquelle R2, Y1, m et n ont les significations définies dans les revendications 1 et 2, qui comprend la réaction de composés représentés par la formule générale (Ila) suivante
Figure imgb0204
dans laquelle R2 et n sont tels que définis ci-dessus, avec des composés représentés par la formule générale (VIII) suivante
Figure imgb0205
dans laquelle Y a les significations définies dans la revendication 1 et Y1 et m sont tels que définis ci-dessus.
6. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (IV) suivante
Figure imgb0206
dans laquelle X2 désigne un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, Y1, R2, met n ont les significations définies dans les revendications 1 et 2, qui comprend l'oxydation de composés représentés par la formule générale (IVa) suivante
Figure imgb0207
dans laquelle R2, Y1, m et n sont tels que définis ci-dessus.
7. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (III) suivante
Figure imgb0208
dans laquelle X1 désigne un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, Y, m et n ont les significations définies dans la revendication 1, qui comprend l'oxydation de composés représentés par la formule générale (IIIa) suivante
Figure imgb0209
dans laquelle Y et m sont tels que définis ci-dessus.
8. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (Ic) suivante
Figure imgb0210
dans laquelle X1 désigne un atome d'oxygène ou un groupe sulfonyle, X2 désigne un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, R2, m et n ont les significations définies dans la revendication 1, qui comprend l'oxydation de composés représentés par la formule générale (la') suivante
Figure imgb0211
dans laquelle X1, R2, m et n sont tels que définis ci-dessus.
9. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (Ic) suivante
Figure imgb0212
dans laquelle X1 désigne un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, X2 désigne un atome d'oxygène ou un groupe sulfonyle, R2, m et n ont les significations définies dans la revendication 1, qui comprend l'oxydation de composés représentés par la formule générale (Ib') suivante
Figure imgb0213
dans laquelle X2, R2, m et n sont tels que définis ci-dessus.
10. Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale (I) suivante
Figure imgb0214
dans laquelle RI désigne un atome d'hydrogène, X1 et X2 représentent chacun, indépendamment, un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle, à condition que X1 et X2 ne soient pas simultanément des atomes d'oxygène, et m et n ont les significations définies dans la revendication 1, de leurs sels de métal alcalin et de leurs hydrates, qui comprend l'hydrolyse de composés représentés par la formule générale (Ic) suivante
Figure imgb0215
dans laquelle R2 désigne un groupe méthyle ou un groupe éthyle, X1, X2, m et n sont tels que définis ci-dessus.
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