EP0022117A2 - Résinate de metoclopramide et médicament le contenant - Google Patents

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EP0022117A2
EP0022117A2 EP80870032A EP80870032A EP0022117A2 EP 0022117 A2 EP0022117 A2 EP 0022117A2 EP 80870032 A EP80870032 A EP 80870032A EP 80870032 A EP80870032 A EP 80870032A EP 0022117 A2 EP0022117 A2 EP 0022117A2
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metoclopramide
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    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin

Definitions

  • the present invention relates to Metoclopramide resinate.
  • resinate denotes the association of Metoclopramide with an ion exchange resin.
  • Metoclopramide or 4-amino-5-chloro-NL (2-diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide of formula is a known antiemetic drug and can be in the form of mono- or dihydrochloride monohydrate.
  • the plasma half-life of this drug has been found to have very short values (between 60 and 90 minutes in rats and dogs).
  • the delayed forms linked to a slow dissolution of the tablets or of a particular coating of the active principle can only be used in specialty because crushed in fine powder they per completely dent their delay property.
  • the applicant proposes to present Metoclopramide in the form of a resinate, the chemical retardation action of this form being linked to a chemical reaction of ion exchange in the organism.
  • the medicament can be presented in the form of a powder containing a dose of active principle adaptable to each individual, possibly in combination with other active principles.
  • the applicant has developed a metoclopramide resinate which releases the active ingredient in a particularly adequate manner by regularly giving a constant concentration in the blood for a period extending over approximately 12 hours.
  • Cn thus obtains the advantages linked to a progressive release and which consist in a constant and regular action of the active ingredient in the organism over a period of approximately 12 hours and a reduction in side effects.
  • the metoclopramide resinate according to the invention preferably comprises the metoclopramide linked in ion exchange relationship with a cation exchange resin.
  • a suitable cationic resin may be a crosslinked polystyrene containing sulfuric acid groups or a polymer of also crosslinked methacrylic acid or other similar resin.
  • the crosslinking agent is preferably divinylbenzene, the degree of crosslinking can be between 2 and 9%, expressed as a percentage by weight of crosslinking agent in the resin.
  • a preferred resin is Duolite C-20 constituted by hydrogen polystyrene sulfonate crosslinked or copolymerized with divinylbenzene and comprising sulfonated groups, its degree of crosslinking is 8% and the diameter of the particles, during the manufacture of the resinate is from 0.3 to 1.2 mm.
  • This particle size facilitates the successive filtrations necessary for this manufacture.
  • the resinate formed is then ground to take the form of a powder in order to be able to carry out homogeneous mixtures with other powders (excipients or active principles) during the masterful preparations.
  • Metoclopramide resin intake is adjusted to correspond to a 40 mg intake of Metoclopramide expressed as monohydrochloride monohydrate, to be released in 12 hours.
  • the progressive release of the active ingredient is optimal when the resinate has a particle size less than 0.2 mm obtained by grinding as indicated above.
  • the invention is described in more detail but not limited to the following example for the preparation of a Metoclopramide resinate containing 40% of Metoclopramide expressed as hydrochloride monohydrate.
  • Duolite C-20 resin is marketed by DIA-PROSIM BENELUX, Brussels, Belgium. It is a cationic ion exchange resin consisting of an H% polystyrene sulfonate crosslinked with divinylbenzene. Its apparent density is 0.86 and its actual density is 1.28.
  • the mixture described above is left under constant stirring for at least 8 hours and then left to stand overnight.
  • the supernatant solution is then decanted and the metoclopramide resinate formed is washed with demineralized water until the washing waters no longer contain chlorides.
  • the washing operations by filtration are made particularly easy thanks to the particle size of the starting resin (between 0.3 and 1.2 mm).
  • the product is then dried by vacuum distillation until it contains approximately 10% H 2 0 without exceeding the temperature of 45 ° C.
  • the product is then ground using a turbo-mill fitted with a 0.5 mm circular sieve and the speed of passage is adjusted so as not to exceed a temperature of 45 ° - 50 ° C for the crushed product (heating due to friction during crushing).
  • the product thus ground has a particle size less than 0.2 mm in diameter.
  • This product has the following characteristics: 40% Metoclopramide HCl.H 2 O, 50% resin, 10% water.
  • Metoclopramide resinate is a beige, odorless powder, insoluble in water, ethanol, ether and acetone.
  • Metoclopramide resinate can be presented, for example, as 100 mg tablets containing 40 mg Metoclopramide. As an average dosage, one tablet of this kind can be provided per day.

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Abstract

Dans ce résinate, la Metoclopramide est liée à une résine échangeuse d'ions cationique, de préférence une résine de polystyrène sulfonate d'hydrogène réticulée au divinylbenzène. Le résinate a de préférence une teneur de 40 % de Metoclopramide et sa granulométrie est avantageusement inférieure à 0,2 mm. Médicament retard antiémétique.

Description

  • La présente invention est relative au résinate de Metoclopramide.
  • Dans le présent mémoire, le terme résinate désigne l'association de la Metoclopramide à une résine échangeuse d'ions.
  • La Metoclopramide ou 4-amino-5-chloro-N-L(2-diéthyl- amino)éthyl] -2-méthoxybenzamide de formule
    Figure imgb0001
    est un médicament antiémétique connu et peut se présenter sous forme de mono- ou de dichlorhydrate monohydraté.
  • On a constaté que la demi-vie plasmatique de ce médicament a des valeurs très courtes (entre 60 et 90 minutes chez le rat et le chien).
  • Il a donc paru intéressant de mettre de produit sous forme retard.
  • Toutefois les formes retard liées à une dissolution lente des comprimés ou d'un enrobage particulier du principe actif (pellets) ne peuvent être utilisées qu'en spécialité car broyées en poudre fine elles perdent complètement leur propriété retard.
  • Pour éviter ces inconvénients, le demandeur propose de présenter la Metoclopramide sous forme de résinate, l'action retard chimique de cette forme étant liée à une réaction chimique d'échange d'ions dans l'organisme. Ainsi on peut présenter le médicament sous forme d'une poudre contenant une dose de principe actif adaptable à chaque individu, éventuellement en association avec d'autres principes actifs.
  • Le demandeur a mis au point un résinate de Metoclopramide qui libère le principe actif de façon particulièrement adéquate en donnant régulièrement une concentration constante dans le sang pour une période s'étendant sur environ 12 heures.
  • Cn obtient ainsi les avantages liés à une libération progressive et qui consistent en une action constante et régulière du principe actif dans l'organisme sur une période d'environ 12 heures et une diminution des effets secondaires.
  • Le résinate de Metoclopramide suivant l'invention comprend de préférence la Metoclopramide liée en relation d'échange ionique avec une résine échangeuse de cations.
  • Une résine cationique appropriée peut être un polystyrène réticulé contenant des groupes d'acide sul- fonique ou un polymère d'acide méthacrylique égale- lement réticulé ou une autre résine similaire. L'agent de réticulation est de préférence le divinylbenzène, le degré de réticulation pouvant être compris entre 2 et 9 %, exprimé comme pourcentage en poids d'agent de réticulation dans la résine.
  • Une résine préférée est la Duolite C-20 constituée par le polystyrène sulfonate d'hydrogène réticulé ou copolymérisé avec le divinylbenzène et comportant des groupements sulfonés, son degré de réticulation est de 8 % et le diamètre des particules, lors de la fabrication du résinate est de 0,3 à 1,2 mm.
  • Cette granulométrie facilite les filtrations successives nécessaires à cette fabrication.
  • Le résinate formé est ensuite broyé pour se présenter sous forme de poudre afin de pouvoir effectuer des mélanges homogènes avec d'autres poudres (excipients ou principes actifs) lors des préparations magistrales.
  • Il n'a pas été possible de choisir une résine de polystyrène sulfonate de sodium car le pourcentage maxima de Metoclopramide que l'on pouvait fixer sur cette résine n'était pas suffisant pour obtenir une libération adéquate du principe actif.
  • Le choix du pourcentage fixé s'est effectué en fonction de la libération in vitro suivant NF XIII (US National Formulary, 30ième édition, tome XIII), obtenue pour chaque pourcentage fixé.
  • La prise en résinate de Metoclopramide est ajustée pour correspondre à une prise de 40 mg de Metoclopramide exprimée en monochlorhydrate monohydraté, à libérer en 12 heures.
  • Il est apparu que le pourcentage idéal en Metoclopramide fixée est de 40 %.
  • A noter que 40 % de fixation de Metoclopramide est proche de la saturation de la résine H pour ce produit.
  • Avec cette teneur en Metoclopramide, la libération progressive du principe actif est optimale lorsque le résinate a une granulométrie inférieure à 0,2 mm obtenue par broyage comme indiqué plus haut.
  • L'invention est décrite de façon plus détaillée mais non limitative dans l'exemple suivant de préparation d'un résinate de Metoclopramide contenant 40 % de Metoclopramide exprimé en chlorhydrate monohydraté.
    • EXEMPLE
  • Pour obtenir 100 kg de résinate de Metoclopramide, on met ensemble les ingrédients suivants :
    • 1) environ l'équivalent de 50 kg de polystyrène sulfonate d'H sec soit 100 kg de Duolite C-20 contenant 50 % d'H2O
    • 2) environ 4l kg de Metoclopramide HCl.H2O
    • 3) environ 120 litres d'eau déminéralisée.
  • La résine Duolite C-20 est commercialisée par DIA-PROSIM BENELUX, Bruxelles, Belgique. C'est une résine cationique échangeuse d'ions consistant en un polystyrène sulfonate d'H réticulé à 8 % par du divinylbenzène . Sa densité apparente est de 0,86 et sa densité réelle de 1,28.
  • On laisse le mélange décrit ci-dessus sous agitation constante durant 8 heures au minimum puis on laisse reposer une nuit.
  • La solution surnageante est ensuite décantée et le résinate de Metoclopramide formé est lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de chlorures.
  • Les opérations de lavage par filtration sont rendues particulièrement aisées grâce à la granulométrie de la résine de départ (comprise entre 0,3 et 1,2 mm).
  • Le produit est alors séché par distillation sous vide jusqu'à contenir environ 10 % d'H20 sans dépasser la température de 45°C.
  • On broie ensuite le produit à l'aide d'un turbo- moulin muni d'un tamis circulaire de 0,5 mm et on règle la vitesse de passage de manière à ne pas dépasser une température de 45° - 50°C pour le produit broyé (échauffement dû au frottement lors du broyage).
  • Le produit ainsi broyé a une granulométrie inférieure à 0,2 mm de diamètre.
  • Il est à remarquer que le moment du broyage du résinate formé n'a pas d'incidence sur son effet retard. En effet, on obtient les mêmes libérations in vitro, en broyant la résine au départ et en procédant ensuite à la fixation de la Metoclopramide qu'en procédant comme ci-dessus.
  • Toutefois, il est préférable d'effectuer la synthèse au départ de la résine non broyée pour éviter tout colmatage des colonnes lors des filtrations successives.
  • Ce produit présente les caractéristiques suivantes: 40 % Metoclopramide HCl.H2O, 50 % résine, 10 % eau.
    • 1/ Dénomination chimique
  • Polystyrène sulfonate de Metoclopramide
    • 2/ Caractères
  • Le résinate de Metoclopramide est une poudre beige, inodore, insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et l'acétone.
    • 3/ Identification 1°) Metoclopramide
  • On met en contact et sous agitation magnétique pendant 30 minutes, 1 g de résinate de Metoclopramide avec 20 ml d'HCl (2N).
  • La solution est, après centrifugation à + 4.000 tours/minute pendant 5 minutes,filtrée sur filtre serré et l'insoluble est conservé pour l'identification de la résine.
    • a) à 5 ml du filtrat on ajoute, en refroidissant, une solution de NaOH (lON) jusqu'à ce que le filtrat soit alcalin. La Metoclopramide donne un précipité blanc, bien soluble dans le chloroforme.
    • b) 1 ml du filtrat + HCl (O,lN) jusqu'à 500 ml donne le spectre U.V. caractéristique de la Metoclopramide présentant 2 maxima à λ = 308 + 1 nm et 272 + 1 nm et 2 minima à λ 289 + 1 nm et 252 + 1 nm.
    • c) le filtrat neutralisé donne un précipité blanc avec le réactif de Nessler et un précipité blanc jaunâtre avec le réactif de Mayer.
    2°) Résine
  • Mise en évidence de la propriété d'échange cationique de cette dernière.
  • L'insoluble de 1°) est divisé en + 2 parties égales :
    • - à la première moitié, on ajoute 10 ml d'une solution à 1 % de CuSO4. 5H20 et on agite vigoureusement → la résine se colore en vert bleu et reste colorée en vert bleu après rinçages successifs à l'H 0.
    • - à l'autre moitié, on ajoute 10 ml d'une solution à 1 % de FeC13.6H20 et l'on opère de la même manière → la résine reste colorée en jaune.
    3°) On détermine le degré de pureté du produit de façon usuelle pour ce genre de produit.
  • L'analyse de la Metoclopramide par chromatographie sur couche mince doit faire apparaître sous U.V. à λ = 254 nm une seule tache au même R F que celle provenant de la solution de référence.
  • L'analyse de la résine doit donner les résultats suivants :
    • Teneur en métaux lourds : ≤ 50 ppm
    • Limite du fer : ≤ 100 ppm
    • Limite du cuivre : ≤ 50 ppm
    • Limite des chlorures : ≤ 100 ppm.
  • Le résinate de Metoclopramide peut être présenté par exemple sous forme de comprimés de 100 mg contenant 40 mg de Metoclopramide. Comme posologie moyenne on peut prévoir un comprimé de ce genre par jour.
  • On peut évidemment aussi envisager d'autres formes galéniques telles que dragées, gélules,tablettes, cachets, poudres, suspensions, gels ou toute autre forme galénique à prendre par voie orale, contenant le résinate associé aux excipients usuels appropriés, éventuellement avec d'autres principes actifs.

Claims (9)

1. A titre de produit nouveau, le résinate de Metoclopramide.
2. Produit suivant la revendication l, caractérisé en ce que la Metoclopramide est liée à une résine échangeuse d'ions cationique
3. Produit suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions cationique est une résine de polystyrène sulfonate d'hydrogène réticulée.
4. Produit suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la résine de polystyrènesulfonate d'hydrogène est réticulée au divinylbenzène et a un degré de réticulation d'environ 8.
5. Produit suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la résine porte 40 % de Metoclopramide par rapport au poids total du résinate final.
6. Produit suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la Metoclopramide mise en oeuvre se présente sous forme de monochlorhydrate monohydraté.
7. Médicament retard à base de résinate de Metoclopramide tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes.
8. Médicament suivant la revendication 7, dans lequel le résinate de Metoclopramide est en quantité voulue pour correspondre à une prise de 40 mg de Metoclopramide calculée par rapport au monochlorhydrate monohydraté à libérer en 12 heures.
9. Médicament suivant la revendication 8, présenté sous forme de comprimés, dragées, gélules,tablettes, cachets, poudre, suspension, gel ou toute autre forme galénique à prendre par voie orale, contenant le résinate associé aux excipients usuels appropriés, éventuellement avec d'autres principes actifs.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2004105A1 (fr) * 1968-03-15 1969-11-21 Philips Nv Preparations pharmaceutiques
FR2150931A1 (fr) * 1971-09-04 1973-04-13 Beecham Group Ltd

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2004105A1 (fr) * 1968-03-15 1969-11-21 Philips Nv Preparations pharmaceutiques
FR2150931A1 (fr) * 1971-09-04 1973-04-13 Beecham Group Ltd

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 83, No. 14, 6 Octobre 1975, page 427, abrege 120770m, Columbus, Ohio (US) R. SHEKERDZHIISKI et al.: "Antiemetic preparation in tablet form with depot action based on prolonged diffusion" & Farmatsiya (Sofia) 1974, 24(4), 11-16 (Bulg.) *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 89, No. 14, 2 Octobre 1978, page 552, abrege 117961t, Columbus, Ohio (US) J. JARZEBINSKY et al.: "Use of synthetic ion exchange resins for determining the active substance in pharmaceutical preparations. Part XIX: Complexometric determination of amines in some simple drugs" & Farm. Pol. 1978, 34(4), 237-9 *

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