EA045665B1 - Применение натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты для лечения побочных эффектов хлоргексидина - Google Patents
Применение натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты для лечения побочных эффектов хлоргексидина Download PDFInfo
- Publication number
- EA045665B1 EA045665B1 EA202192391 EA045665B1 EA 045665 B1 EA045665 B1 EA 045665B1 EA 202192391 EA202192391 EA 202192391 EA 045665 B1 EA045665 B1 EA 045665B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mouthwash
- group
- chlorhexidine
- treatment
- oral care
- Prior art date
Links
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 78
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 title claims description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 60
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title claims description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 29
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 title claims description 6
- NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)phenyl]methyl]-5-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=NC(OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3N=CC(C)=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C1CC(C)(C)C([O-])=O NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 103
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 101
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 38
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 38
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 27
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 21
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 claims description 17
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 15
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 14
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 14
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 claims description 13
- -1 alkaline earth metal metabisulfite salt Chemical class 0.000 claims description 12
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 11
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 14
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 11
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 7
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 6
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 6
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 2
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241001085768 Stereolepis gigas Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002882 anti-plaque Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDGBKNRPAQTFB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[amino-[[amino-(2-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(2-chloroanilino)methylidene]guanidine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=CC=C1Cl PIDGBKNRPAQTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100555 2-methyl-4-isothiazolin-3-one Drugs 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000252335 Acipenser Species 0.000 description 1
- 229920003319 Araldite® Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 208000034619 Gingival inflammation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000001295 Levene's test Methods 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000950 SkinEthic RHE Toxicity 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- NTOZOESJXIBDLD-UHFFFAOYSA-L [Ca+2].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O NTOZOESJXIBDLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007406 plaque accumulation Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК натрия) для лечения побочных эффектов хлоргексидина у пациента, получающего лечение хлоргексидином, где побочные эффекты включают изменения клеточной структуры слизистой оболочки полости рта, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Предшествующий уровень техники
Продукты для ухода за полостью рта на основе хлоргексидина, такие как жидкости для полоскания рта, известны уже какое-то время, поскольку этот активный компонент является мощным антибактериальным средством благодаря своей способности проникать через внешнюю мембрану бактерий и коагулировать их внутренние белки. Хлоргексидин также обладает интенсивным действием против зубного налета. Растворы, содержащие хлоргексидин в различных концентрациях, также применяют для предотвращения послеоперационных осложнений.
Однако известно, что длительное применение продуктов для ухода за полостью рта на основе хлоргексидина может, например, вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта, что в конечном итоге может ухудшить их правильную трофику.
Заявитель на самом деле обнаружил, что, хотя известны благоприятные эффекты хлоргексидина при лечении гингивита, бактериального налета и пародонтита, остаются сомнения относительно его применения для этих методов лечения, особенно длительного лечения, исходя из осведомленности о побочных эффектах, вызываемых указанным активным компонентом, на слизистую оболочку полости рта.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК натрия) для лечения побочных эффектов хлоргексидина у пациента, получающего лечение хлоргексидином, где побочные эффекты включают изменения клеточной структуры слизистой оболочки полости рта, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Согласно изобретению лечение хлоргексидином проводят с помощью продукта для ухода за полостью рта, содержащего хлоргексидин и ДНК натрия. Продукт для ухода за полостью рта, содержащий хлоргексидин и ДНК натрия, выбирают из группы, состоящей из: жидкости для полоскания рта, пародонтального геля и зубной пасты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта и количество хлоргексидина находится в диапазоне от 0,01 до 0,30 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта. Хлоргексидин находится в форме соли или комплекса.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, и количество ДНК натрия находится в диапазоне от 0,01 до 0,2 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую по меньшей мере одну метабисульфитную соль щелочного или щелочноземельного металла.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую аскорбиновую кислоту.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую по меньшей мере один сополимер поливинилпирролидона и винилацетата.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую трехосновный цитрат натрия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую от 0,01 до 0,30 мас.% хлоргексидина, от 0,01 до 0,2 мас.% ДНК. натрия, от 0,1 до 0,5 мас.% по меньшей мере одной метабисульфитной соли щелочного или щелочноземельного металла, от 0,1 до 1,0 мас.% аскорбиновой кислоты, от 0,05% до 1 мас.% по меньшей мере одного сополимера поливинилпирролидона и винилацетата по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой пародонтальный гель, содержащий от 0,5 до 1,0 мас.% хлоргексидина по отношению к общему объему пародонтального геля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой пародонтальный гель, содержащий ДНК натрия в количестве не более 0,3 мас.% по отношению к общей массе пародонтального геля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой зубную пасту, содержащую от 0,05 до 0,2 мас.% хлоргексидина по отношению к общему объему зубной пасты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт для ухода за полостью рта представляет собой зубную пасту, содержащую ДНК натрия в количестве от 0,01 до 0,05 мас.% по отношению к общему объему зубной пасты.
- 1 045665
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лечение хлоргексидином предназначено для лечения по меньшей мере одной патологии, выбранной из группы, состоящей из гингивита, бактериального зубного налета и пародонтита.
Краткое описание фигур
На чертежах:
на фиг. 1 показан не в масштабе схематический вид в поперечном сечении системы, используемой для экспериментов в соответствии с примером 1;
на фиг. 2 показаны результаты МТТ-теста на жизнеспособность на клетках ROE при разных временах обработки растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1;
на фиг. 3 показаны результаты МТТ-теста на жизнеспособность на клетках ROE после 1 мин обработки 3%-ным по объему раствором Н2О2, и через последующие разные времена обработки растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1;
на фиг. 4 показаны визуализированные 3D-реконструkции наблюдений CLSM и проекции максимальной интенсивности образцов ROE после 30 мин обработки, соответственно, растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1;
на фиг. 5 показаны визуализированные 3D-реконструkции наблюдений CLSM и проекции максимальной интенсивности образцов ROE после 1 мин обработки 3%-ным по объему раствором Н2О2 и через последующие 30 мин обработки, соответственно, растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1;
на фиг. 6 показаны срезы образцов ROE после 30 мин обработки, соответственно, растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1;
на фиг. 7 показаны срезы образцов ROE после 1 мин обработки 3%-ным по объему раствором Н2О2 и через последующие 30 мин обработки, соответственно, растворами А, В, С и D в соответствии с примером 1.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение может быть представлено в одном или нескольких аспектах, или одной или несколькими предпочтительными характеристиками, указанными ниже, которые могут быть объединены друг с другом в соответствии с требованиями заявки.
В контексте настоящего описания и следующей формулы изобретения все числовые величины, указывающие количества, параметры, проценты и так далее, следует во всех обстоятельствах рассматривать как сопровождаемые термином около, если не указано иное. Кроме того, все диапазоны числовых величин включают все возможные комбинации максимальных и минимальных числовых значений, и все возможные промежуточные диапазоны, в дополнение к тем, которые указаны ниже.
В рамках настоящего изобретения была идентифицирована комбинация двух веществ, хлоргексидина и ДНК натрия, чьи объединенные антибактериальные, заживляющие, противовоспалительные и противодействующие окислительному стрессу характеристики делают их применение в качестве активных компонентов продукта для ухода за полостью рта особенно эффективным против гингивита, бактериального зубного налета и пародонтита, которые, в то же время, ограничивают начало и прогрессирование раздражений и изменений клеточной структуры слизистой оболочки полости рта в результате применения хлоргексидина и, таким образом, способствуют трофике самой слизистой оболочки полости рта.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к продукту для ухода за полостью рта, содержащему хлоргексидин и ДНК натрия.
В настоящем изобретении при использовании выражения мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта означает количество в граммах данного компонента, присутствующего в 100 миллилитрах (мл) жидкости для полоскания рта;
хлоргексидин означает, если не указано иное, соединение 1,1'-гексаметиленбис-[5-(пхлорфенил)бигуанид], его соль или комплекс;
ДНК натрия означает натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты, например, получаемую путем экстракции нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты из ткани гонад самцов осетровых рыб с последующей очисткой, деполимеризацией и нейтрализацией ионами натрия.
Не желая быть привязанным к конкретной теории, считается, что ассоциация ДНК натрия с хлоргексидином не только противодействует раздражающему эффекту последнего на слизистую оболочку полости рта, оказывая на нее защитное действие и заживляющее действие на возможные раны в полости рта, но также позволяет ограничить побочные эффекты длительного применения средств по уходу за полостью рта на основе хлоргексидина, которые включают изменения клеточной структуры, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Заявитель, в частности, отмечает, что одно из связанных с применением и функциональных ограничений на применение продуктов для ухода за полостью рта на основе хлоргексидина заключается в возникновении - особенно в случае длительного применения - побочных эффектов, которые влекут за собой, помимо раздражения слизистой оболочки полости рта, также изменения на уровне клеточной структуры указанных слизистых оболочек, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
- 2 045665
Таким образом, заявитель неожиданно обнаружил, что ассоциация ДНК натрия с хлоргексидином не только противодействует его раздражающему эффекту на слизистую оболочку полости рта, оказывая на нее защитное действие и заживляющее действие на возможные раны в полости рта, но также позволяет ограничить побочные эффекты длительного применения указанного активного компонента, которые включают изменения клеточной структуры, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Это позволило заявителю определить и разработать новый продукт для ухода за полостью рта, содержащий хлоргексидин, следовательно, эффективный против гингивита, бактериального зубного налета и пародонтита, который в то же время не вызывает или серьезно ограничивает побочные эффекты длительного применения указанного активного компонента, которые включают раздражения и даже изменения клеточной структуры слизистой оболочки полости рта, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Таким образом, благодаря особой комбинации ДНК натрия и хлоргексидина, продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением обладает рядом свойств, способных преодолеть связанные с применением и функциональные ограничения на продукты для ухода за полостью рта на основе только хлоргексидина, расширяя возможности применения и устраняя некоторые побочные эффекты их длительного применения.
Продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением действительно способен связывать эффективное защитное действие на клеточном уровне в отношении побочных эффектов хлоргексидина, таким образом, ограничивая начало и прогрессирование изменений клеточной структуры слизистой оболочки полости рта, с антибактериальным действием, эффективным против гингивита, бактериального зубного налета и пародонтита, в сочетании с заживляющей и противовоспалительной активностью, способной противодействовать окислительному стрессу, и ограничивать начало и прогрессирование раздражений слизистой оболочки полости рта, тем самым способствуя их трофике. Эти характеристики делают его применение особенно предпочтительным, даже на длительной основе, без возникновения раздражающего действия и побочных эффектов хлоргексидина на клеточном уровне на слизистую оболочку полости рта.
В предпочтительном варианте осуществления указанный продукт для ухода за полостью рта выбирают из группы, состоящей из жидкости для полоскания рта, пародонтального геля и зубной пасты.
В первом предпочтительном варианте осуществления продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую хлоргексидин и ДНК натрия.
Жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит хлоргексидин. Предпочтительно количество хлоргексидина в жидкости для полоскания рта находится в диапазоне от 0,01 до 0,30 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,30 мас.%, даже более предпочтительно от 0,09 до 0,20 мас.% по отношению к общему количеству объем жидкости для полоскания рта.
В жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением хлоргексидин также может предпочтительно присутствовать в форме соли и комплекса. Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит хлоргексидин в форме соли или комплекса. В жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением в качестве соли хлоргексидина можно использовать, например, диглюконат хлоргексидина или диацетат хлоргексидина. Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит хлоргексидин в форме глюконата хлоргексидина.
Жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит ДНК натрия.
Предпочтительно в жидкости для полоскания рта количество ДНК натрия находится в диапазоне от 0,01 до 0,2%, более предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
ДНК натрия, подходящая для целей настоящего изобретения, является коммерчески доступной, например, под торговым названием Kalinat aw Powder (Kalichem). Указанное количество ДНК натрия действительно оказалось оптимальным для противодействия раздражающему эффекту хлоргексидина на слизистую оболочку полости рта, оказывая на нее защитное действие и заживляющее действие на возможные раны в полости рта, тем самым способствуя также правильной трофике самой слизистой оболочки полости рта.
Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одну метабисульфитную соль щелочного или щелочноземельного металла.
Присутствие по меньшей мере одной метабисульфитной соли щелочного или щелочноземельного металла нейтрализует недостаток, заключающийся в темной пигментации на зубах, побочном эффекте хлоргексидина.
Предпочтительно по меньшей мере одну метабисульфитную соль щелочного или щелочноземельного металла выбирают из группы, состоящей из: метабисульфита натрия, метабисульфита калия, метабисульфита кальция. Более предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит метабисульфит натрия.
- 3 045665
Предпочтительно в жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением количество по меньшей мере одной метабисульфитной соли щелочного или щелочноземельного металла находится в диапазоне от 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от 0,15 до 0,3 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит аскорбиновую кислоту.
Предпочтительно количество аскорбиновой кислоты в жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне от 0,1 до 1,0 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
Присутствие аскорбиновой кислоты нейтрализует недостаток, заключающийся в темной пигментации на зубах, побочном эффекте хлоргексидина.
Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит аскорбиновую кислоту и по меньшей мере одну метабисульфитную соль щелочного или щелочноземельного металла, даже более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.% по меньшей мере одной метабисульфитной соли щелочного или щелочноземельного металла и от 0,1 до 1,0 мас.% аскорбиновой кислоты по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
Указанная комбинация компонентов в указанных количествах оказалась оптимальной для нейтрализации побочного эффекта хлоргексидина, представляющего темную пигментацию на зубах.
Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит трехосновный цитрат натрия.
Предпочтительно в жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением количество трехосновного цитрата натрия находится в диапазоне от 0,8 до 2,0%, более предпочтительно от 0,8 до 1,2 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
Присутствие трехосновного цитрата натрия в указанных количествах выгодным образом позволяет регулировать рН жидкости для полоскания рта до оптимальных значений для ее использования.
В предпочтительном варианте осуществления жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит аскорбиновую кислоту и трехосновный цитрат натрия. Более предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит от 0,1 до 1 мас.% аскорбиновой кислоты по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта и от 0,8 до 2,0 мас.% трехосновного цитрата натрия по отношению к общему жидкости для полоскания рта.
Действительно, неожиданно было обнаружено, что указанная комбинация аскорбиновой кислоты и трехосновного цитрата натрия позволяет стабилизировать состав жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительно жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один сополимер поливинилпирролидона и винилацетата. Сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, подходящие для целей настоящего изобретения, коммерчески доступны, например, под торговым названием Luviskol® (BASF SE).
По меньшей мере один сополимер поливинилпирролидона и винилацетата выгодным образом проявляет пленкообразующее и препятствующее образованию зубного налета действие в жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительно количество по меньшей мере одного сополимера поливинилпирролидона и винилацетата в жидкости для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,3 до 1 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
В предпочтительном варианте осуществления продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую от 0,01 до 0,30 мас.% хлоргексидина, от 0,01 до 0,2%, более предпочтительно от 0,01 до 0,1 мас.% ДНК натрия, от 0,1 до 0,5 мас.% по меньшей мере одной метабисульфитной соли щелочного или щелочноземельного металла, от 0,1 до 1,0 мас.% аскорбиновой кислоты, от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,3 до 1 мас.% по меньшей мере одного сополимера поливинилпирролидона и винилацетата по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
Жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может содержать один или несколько других возможных ингредиентов, известных в данной области для растворов для ухода за полостью рта.
В частности, жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, которая состоит из: подсластителей, ароматизаторов, смачивающих агентов, консервантов, эмульгаторов, регуляторов рН, пищевых красителей.
В качестве подсластителей жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать ксилит, сахаринат натрия, ацесульфам калия, сукралозу, экстракт стевии.
В качестве ароматизаторов жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать мяту перечную, ментол, анетол, мяту кудрявую, корицу, гвоздику, эвкалиптол.
- 4 045665
В качестве смачивающих агентов жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать пропиленгликоль, сорбит, глицерин.
В качестве консервантов жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать бензоат натрия, метилизотиазолинон.
В качестве солюбилизирующих поверхностно-активных веществ жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать: гидрогенизированное касторовое масло Peg 40, Poloxamer 407.
В качестве регуляторов рН жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать цитрат натрия, лимонную кислоту.
В качестве красителей жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением может, например, содержать CI 19140, CIU 42090, CI 17200.
Жидкость для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением успешно изготавливают известным способом в форме раствора или суспензии в подходящей среде растворителя, предпочтительно в воде.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления жидкость для полоскания рта в соответствии с изобретением содержит следующие компоненты:
- вода;
- ксилит;
- пропиленгликоль;
- гидрогенизированное касторовое масло PEG 40;
- аскорбиновую кислоту;
- диглюконат хлоргексидина;
- сополимер поливинилпирролидона и винилацетата;
- ДНК натрия;
- ароматизатор;
- Poloxamer 407;
- метабисульфит натрия;
- цитрат натрия;
- лимонная кислота;
- C.I.42090;
- C.I.17200.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением представляет собой пародонтальный гель, содержащий хлоргексидин и ДНК натрия.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления пародонтальный гель в соответствии с изобретением содержит следующие компоненты:
- вода;
- пропиленгликоль:
- гидроксиэтилцеллюлоза;
- сополимер поливинилпирролидона и винилацетата;
- гидрогенизированное касторовое масло PEG 40;
- диглюконат хлоргексидина;
- ацетат натрия;
- ДНК натрия;
- ментол;
- масло перечной мяты;
- уксусная кислота;
- метабисульфит натрия;
- аскорбиновая кислота.
Предпочтительно пародонтальный гель в соответствии с настоящим изобретением содержит от 0,5 по массе до 1,0 мас.% хлоргексидина по отношению к общему объему пародонтального геля.
Предпочтительно пародонтальный гель в соответствии с настоящим изобретением содержит ДНК натрия в максимальном количестве, составляющем 0,3%, более предпочтительно от 0,01 до 0,3 мас.% по отношению к общей массе пародонтального геля.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту, содержащую хлоргексидин и ДНК натрия.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления зубная паста в соответствии с изобретением содержит следующие компоненты:
- сорбитол;
- вода;
- кремний (гидратированный кремний);
- 5 045665
- глицерин;
- ксилит;
- кокамидопропилбетаин;
- сополимер поливинилпирролидона и винилацетата;
- гидрогенизированное касторовое масло PEG 40;
- ароматизатор;
- диглюконат хлоргексидина;
- карбоксиметилцеллюлоза;
- аскорбиновая кислота;
- метабисульфит натрия;
- ДНК натрия;
- сахарин натрия;
- бензоат натрия;
- цитрат натрия.
Предпочтительно зубная паста в соответствии с настоящим изобретением содержит от 0,05 мас.% до 0,2 мас.% хлоргексидина по отношению к общему объему зубной пасты.
Предпочтительно в зубной пасте в соответствии с изобретением необязательно может присутствовать по меньшей мере один неорганический фторид.
Предпочтительно в зубной пасте в соответствии с настоящим изобретением количество ДНК натрия находится в диапазоне от 0,01 до 0,05 мас.% по отношению к общему объему зубной пасты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится также к применению продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в качестве агента против раздражения слизистой оболочки полости рта.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится также к применению продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в качестве заживляющего агента для слизистой оболочки полости рта.
Предпочтительно указанная слизистая оболочка полости рта включает ткань пародонта.
Фактически, было обнаружено, что благодаря ассоциации ДНК натрия с хлоргексидином продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением нейтрализует раздражающий эффект последнего на слизистую оболочку полости рта, проявляя в отношении нее защитное действие и заживляющее действие на возможные раны в полости рта.
Также было обнаружено, что ассоциация ДНК натрия с хлоргексидином позволяет также ограничить побочные эффекты длительного применения продуктов для ухода за полостью рта на основе хлоргексидина, которые включают изменения клеточной структуры, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточные пространства, тем самым устраняя одно из связанных с применением и функциональных ограничений на указанные продукты.
Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно также относится к применению продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в способе лечения по меньшей мере одной патологии, выбранной из группы, состоящей из гингивита, бактериального зубного налета и пародонтита.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что продукт для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением также является эффективным при лечении периимплантного мукозита. Следовательно, в следующем своем аспекте настоящее изобретение также относится к применению продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в способе лечения периимплантного мукозита.
В следующем своем аспекте настоящее изобретение относится к применению ДНК натрия в способе лечения патологии слизистой оболочки полости рта, где указанная патология влечет за собой изменение клеточной структуры указанной слизистой оболочки полости рта, при этом указанное изменение клеточной структуры выбрано из группы, состоящей из: вакуолизации, дегенерации ядра клетки, расширения межклеточных пространств.
Действительно, неожиданно было обнаружено, что ДНК натрия оказывает защитное действие на клеточную структуру слизистой оболочки полости рта, способна противодействовать началу и прогрессированию ее изменений, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
Предпочтительно указанная слизистая оболочка полости рта включает ткань пародонта.
Заявитель также обнаружил, что указанное защитное действие ДНК натрия позволяет терапевтически воздействовать на клеточные изменения слизистой оболочки полости рта любой этиологии, например, путем ограничения побочных эффектов лечения активными компонентами, которые являются особенно агрессивными по отношению к клеточной структуре слизистых оболочек полости рта, такими как, например, хлоргексидин.
Заявитель обнаружил, что лечение побочных эффектов хлоргексидина представляет собой инновационный аспект, имеющий особую ценность в свете вышеупомянутых связанных с применением и
- 6 045665 функциональных ограничений на применение продуктов для ухода за полостью рта на основе хлоргексидина.
Таким образом, в еще одном своем аспекте настоящее изобретение также относится к ДНК натрия для применения в способе лечения побочных эффектов хлоргексидина у пациента, получающего лечение хлоргексидином, где указанные побочные эффекты влекут за собой изменение клеточной структуры слизистой оболочки полости рта указанного пациента, при этом указанное изменение клеточной структуры выбрано из группы, состоящей из вакуолизации, дегенерации ядра клетки, расширения межклеточных пространств.
Предпочтительно указанная слизистая оболочка полости рта включает ткань пародонта.
Экспериментальная часть
Теперь изобретение будет описано с помощью некоторых примеров, которые следует рассматривать в целях иллюстрации, не ограничивающей его.
Пример 1.
Материалы и способы.
Все используемые реагенты, культуральные среды и одноразовые материалы получали от фирмы Merck (E.Merck AG, Darmstadt, Germany). Образцы реконструированного эпителия полости рта человека (далее ROE) размером 0,5 см2 (SkinEthic HOE™/Human oral epithelium) получали от фирмы EPISKIN (EPISKIN, Lyon Cedex 7, France). ДНК натрия (далее NaDNA, Kalinat® AW) получали от фирмы KALiCHEM (Kalichem, Brescia, Italy).
Тестировали следующие растворы для полоскания рта, не содержащие консервантов:
A - жидкость для полоскания рта, содержащая 0,2 мас.% хлоргексидина по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта (положительный контроль);
B - жидкость для полоскания рта, содержащая 0,2 мас.% хлоргексидина и 0,01 мас.% Na-ДНК по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта (тестируемая);
C - жидкость для полоскания рта, содержащая 0,01 мас.% Na-ДНК по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта);
D - фосфатно-солевой буферный раствор (PBS, отрицательный контроль). Реконструированный эпителий полости рта человека (ROE)
Использовали 32 образца ROE. Образцы ROE открывали под вытяжным шкафом в присутствии стерильного воздушного потока. Образцы содержались в 24-луночных переносных планшетах, содержащих среду с питательным веществом агарозой. Образцы извлекали из переносных планшетов и удаляли агарозу. Затем образцы помещали в 6-луночные планшеты с питательной средой (среда RPMI 1640 с добавлением 20% фетальной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина). Перед тестом культуральные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C в атмосфере СО2 при 5- и 100% относительной влажности.
Биореактор.
Тесты осуществляли в двух коммерчески доступных биореакторах Drip Flow (DFR 110; BioSurface Technologies, Bozeman, MT, USA), приспособленных для размещения лотков, содержащих образцы на дне проточных ячеек, и способных погружать образцы ROE в окружающую циркулирующую среду. Это позволило использовать питательную среду при постоянной скорости потока.
Все лотки биореакторов, содержащие тестовые пробирки и образцы, стерилизовали перед началом эксперимента с использованием химиоклава с технологией плазмы паров (Gas Plasma) перекиси водорода (Sterrad, ASP, Irvine, CA, USA). Путем ограничения максимальной температуры до 45°С, удалось избежать повреждений, вызываемых нагревом всей системы. После стерилизации биореакторы затем собирали внутри стерильного вытяжного шкафа.
Методики тестирования.
На фиг. 1 показано не в масштабе схематическое изображение в поперечном разрезе системы, используемой для проведения экспериментов, на котором в качестве примера показан один из двух биореакторов. Система 1 включает перистальтический насос 11, реактор 10 типа Drip Flow и проточные ячейки 14, 15 и 16, содержащие образцы. Реактор 10 типа Drip Flow оснащен проточной камерой 21, впускным отверстием 12 и сливом 13. Проточная камера 21 выполнена с возможностью содержания текучей среды 20.
Образцы ROE вырезали из их подложки, используя стерильные скальпели и пинцеты, и помещали внутрь биореакторов в восемь проточных ячеек 14, 15 и 16 из политетрафторэтилена (PTFE), каждая из которых содержала четыре отверстия, которые их фиксировали, и подвергали их поверхности воздействию текучей среды 20. содержащей питательную среду (среда RPMI 1640, с добавлением 20% фетальной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина). Все лотки фиксировали к нижней части каждой проточной камеры 21 двух биореакторов 10, работающих параллельно, и сразу же инокулировали новой питательной средой. Затем биореакторы переносили в инкубатор, работающий при 37°С, 5% СО2 и относительной влажности 100%. Затем включали многоканальный перистальтический насос 11 с компьютерным управлением (RP-1, Rainin, Emeryville, CA, USA), настраивали на скорость
- 7 045665 потока 9,6 мл/ч и использовали для обеспечения постоянного потока текучей среды 20, содержащей питательную среду, через проточные ячейки. На фиг. 1 стрелки 17, 18 и 19 схематично указывают направление потока текучей среды 20. Перистальтический насос 11 подает через впускное отверстие 12 реактора 10 текучую среду 20 в проточную камеру 21 двух биореакторов 10, которая вытекает через слив 13.
Через 24 ч насос 11 останавливали, и четыре проточные кюветы 14, 15 и 16, соответственно, обрабатывали растворами для полоскания рта А, В, С и D, по одному для каждой проточной ячейки (10 мл). В каждой проточной ячейке два образца обрабатывали в течение 5 мин, а два других в течение 30 мин, наклоняя биореактор 10 на 25 мин таким образом, чтобы раствор полностью покрывал два нижних образца, а затем возвращая его в горизонтальное положение на оставшиеся 5 мин таким образом, чтобы покрыть все четыре образца. Оставшиеся четыре проточные ячейки 14, 15 и 16 сначала обрабатывали 3%-ным раствором Н2О2 в течение 1 мин, чтобы вызвать высокий окислительный стресс и повреждение клеток, затем образцы тщательно промывали стерильным PBS в течение 1 мин, и проточные кюветы 14, 15 и 16 обрабатывали растворами для полоскания рта, тестированными, как указано ранее. И снова в каждой проточной ячейке два образца обрабатывали растворами для полоскания рта в течение 5 мин, а два других в течение 30 мин.
После этого насос 11 повторно включали для промывания растворов для полоскания рта в течение 60 мин, затем все образцы ROE извлекали из проточных ячеек 14, 15 и 16, сразу же разрезали на 4 равные части с помощью стерильных скальпелей и пинцетов, и обрабатывали следующим образом.
Оценка образцов.
Образцы ROE каждой обработки подвергали МТТ-тестам на жизнеспособность (n=4), визуализации методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (CLSM) (n=2) и гистологической оценке (n=2) с использованием оптической микроскопии и электронной микроскопии при визуализации методом просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ).
МТТ-тест на жизнеспособность.
Выживаемость клеток оценивали с помощью МТТ-теста на жизнеспособность. Дозирование осуществляли следующим образом: готовили два исходных стоковых раствора путем растворения 5 мг/мл 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) в стерильном PBS и 0,3 мг/мл N-метилфеназиния метилсульфата (PMS) в стерильном PBS. Растворы хранили при 2°С в светостойких флаконах до дня проведения эксперимента, когда готовили новый раствор для измерения (FMS) путем смешивания в соотношении 1:1:8, соответственно, стокового раствора МТТ, стерильного стокового раствора PMS и PBS. Раствор для лизиса (LS) получали путем растворения 10% об./об. додецилсульфата натрия и 50% об./об. диметилформамида в дистиллированной воде. Образцы ROE, подвергнутые МТТтесту, помещали в лунки 24-луночного стерильного планшета с плоским дном. После этого в каждую лунку пипеткой вносили 1 мл FMS и планшеты инкубировали при 37°С в световых условиях в течение 1 ч. Во время инкубации транспорт электронов через клеточную мембрану и, в меньшей степени, клеточные системы восстановления оксидов превращали желтую соль МТТ в нерастворимый пурпурный формазан. Превращению способствовал промежуточный акцептор электронов (PMS). Непрореагировавший FMS затем осторожно удаляли из лунок путем аспирации, и кристаллы формазана растворяли путем добавления 1 мл LS в каждую лунку, с последующей инкубацией в условиях естественного освещения в течение 1 ч. Затем из каждой лунки удаляли в общей сложности 100 микролитров суспензии и измеряли оптическую плотность (при 550 нм) с помощью спектрофотометра (Genesys 10-S, Thermo Spectronic, Rochester, NY, USA).
Наблюдения CLSM.
Визуализацию CLSM выполняли с использованием окрашивания Live/Dead, как описано в Brambilla E, Ionescu A, Mazzoni A, Cadenaro M, Gagliani M, Ferraroni M, Tay F, Pashley D, Breschi L. (2014) Hydrophilicity of dentin bonding systems influences in vitro Streptococcus mutans biofilm formation. Dent Mater. 30(8): 926-35. Вкратце, образцы ROE, подвергнутые наблюдениям CLSM, окрашивали с использованием набора для микроскопии LIVE/DEAD® Viability Kit (Invitrogen Ltd., Paisley, UK). Флуоресцентно окрашенные живые клетки наблюдали с использованием CLSM (Eclipse Ti2 inverted CLSM, Nikon, Tokyo, Japan). Для каждого образца ROE регистрировали четыре случайно выбранных фрагмента стеков изображений. Изображения помощью конфокального микроскопа получали с использованием объектива Plan Apochromat 20x (NA 0,75) и оцифровывали с использованием фирменного программного обеспечения Nikon с разрешением 1024x1024 пикселей, с коэффициентом масштабирования 1,0. Для каждого фрагмента стеков изображений получали реконструкции 3D-рендеринга с использованием программного обеспечения Drishti 3D, как описано в Lindhe J, Heyden G, Svanberg G, Loe H, Rindom Schi0tt C. (1970). Effect of local applications of chlorhexidine on the oral mucosa of the hamster. J. Periodont. Res. 5(3): 177-182.
Гистологическая оценка.
Образцы ROE, подвергнутые гистологическому анализу, фиксировали в течение ночи в свежеприготовленном растворе фиксатора Карновского (2,0% параформальдегида, 2,0% глутаральдегида в 0,1 М натрийкакодилатном буфере).
После промывания в буфере образцы окрашивали 2% OsO4 и 2% уранилацетата. Затем образцы
- 8 045665 обезвоживали в растворах ацетона и вводили в смолу Epon-Araldite (Fluka, Italy). Готовили поперечные срезы 0,5 мкм, окрашенные толуидиновым синим, всех образцов из различных экспериментальных групп, и затем наблюдали с помощью оптической микроскопии (программное обеспечение Pro Plus Imaging) при конечном увеличении 1500х и с помощью ТЕМ (микроскоп Zeiss EM10).
Результаты.
МТТ-тест.
Набор данных, полученных в МТТ-тесте на жизнеспособность, предварительно проверяли на нормальность распределения (критерий Шапиро-Уилка) и гомоскедастичность (критерий Левена). Так как данные не были нормально распределены даже после логарифмического преобразования, выполняли непараметрический анализ с использованием критерия Вилкоксона (р <0,05). На фиг. 2 показаны результаты, полученные на клетках ROE при разном времени обработки растворами А, В, С и D. На фиг. 3 показаны результаты МТТ-теста на жизнеспособность на клетках ROE после обработки в течение 1 мин 3%-ным по объему раствором Н2О2, и после последующих обработок в течение разного времени растворами А, В, С и D. Как видно на фиг. 2, через 5 мин обработки растворами для полоскания рта наблюдалось значительное снижение жизнеспособности в образцах, обработанных раствором С, по сравнению с раствором В. Значительного изменения жизнеспособности в растворах не было выявлено относительно отрицательного контроля (раствор D). Обработка образцов ROE растворами для полоскания рта в течение 30 мин привела к значительному снижению жизнеспособности для раствора С по сравнению с растворами, содержащими хлоргексидин. Обработка 3%-ным по объему Н2О2 (фиг. 3) привела к общему снижению жизнеспособности. Образцы, обработанные в течение 5 мин, показали значительно более высокую жизнеспособность после обработки раствором А, чем раствором В, но после 30 мин обработки различие между этими двумя растворами значительно сократилось, и жизнеспособность была значительно выше по сравнению с растворами С и D. Кроме того, раствор С показал значительно более высокую жизнеспособность, чем раствор D, что свидетельствует о значительной и положительной активности NaDNA в отношении жизнеспособности клеток.
Наблюдения CLSM.
Реконструкции с помощью конфокальной микроскопии, полученные после 5-минутной обработки растворами для полоскания рта, не показали различий между группами. Реконструкции образцов после обработки в течение 30 мин показаны на фиг. 4 (образцы после обработки в течение 30 мин растворами А, В, С и D) и на фиг. 5 (образцы после обработки в течение 1 мин Н2О2 и последующей обработки в течение 30 мин растворами А, В, С и D).
Образцы, обработанные раствором А и, в меньшей степени, раствором В, показали хорошую сохранность структуры клеток даже в образцах, подвергнутых воздействию перекиси водорода. Отрицательные контрольные образцы (D) показали присутствие мертвых клеток на поверхности и после обработки перекисью водорода на поверхности можно было идентифицировать слой, почти полностью состоящий из мертвых клеток. Образцы, обработанные только Na-ДНК (раствор С), показали гораздо меньшее количество мертвых клеток, чем в отрицательном контроле, либо в отсутствие, либо в присутствии обработки перекисью водорода.
Гистологическая оценка.
Срезы ткани ROE (0,5 мкм), полученные после 5-минутной обработки растворами для полоскания рта, не показали различий между группами. Срезы образцов после обработки в течение 30 мин показаны на фиг. 6 (образцы, обработанные растворами
A, В, С и D) и на фиг. 7 (образцы после обработки в течение 1 мин Н2О2 и последующей обработки растворами А, В, С и D).
Рассматривая образцы на фиг. 6, отрицательный контроль (D) показал полное сохранение структур тканей. Образцы, обработанные растворами А и, в меньшей степени, B, показали изменения клеточной структуры, такие как вакуолизация, дегенерированное ядро и начальное увеличение межклеточных пространств как во внешнем, так и в базальном слоях. Эти изменения могут быть связаны с активностью хлоргексидина. Фактически, добавление Na-ДНК в жидкость для полоскания рта с хлоргексидином (раствор В) показало менее интенсивные изменения структуры клеток по сравнению с жидкостью для полоскания рта только с хлоргексидином (раствор А). Образцы, обработанные раствором С, показали те же изменения, но ограничились первым слоем клеток. Обработка перекисью водорода (см. фиг. 7) показала, как и ожидалось, обширное повреждение клеток ROE, такое как выраженная вакуолизация, дегенерированное ядро и расширение межклеточных пространств. Эти изменения были более очевидны в образцах, обработанных отрицательным контролем (D) и раствором А (только хлоргексидин). В образцах, обработанных раствором В, некоторые клетки, которые не проявляли признаков дегенерации, могут быть обнаружены в самых внутренних слоях, где эти клетки, вероятно, были более защищены от активных форм кислорода, генерируемых перекисью водорода, и где Na-ДНК оказывала действие по минимизации повреждения клеток. Образцы, обработанные жидкостью для полоскания рта С (только Na-ДНК), показали минимальные признаки клеточной дегенерации.
В заключение, Na-ДНК продемонстрировала очевидное защитное действие против дегенерации клеток вследствие окислительного стресса и воздействия растворов для полоскания рта, содержащих
- 9 045665 только хлоргексидин.
Пример 2.
Целью этого эксперимента является тестирование эффективности продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в форме геля при наличии периимплантного мукозита, то есть при наличии кровоточивости при зондировании вокруг имплантата при отсутствии потери поддерживающей костной ткани и патологических карманов (<3 мм).
Отбор пациентов.
Исследование проводили в соответствии с критериями Хельсинкской декларации и принципами надлежащей клинической практики после утверждения Комитетом по этике биомедицинских исследований в Кьети и Пескара. Таким образом, пациентов с периимплантным мукозитом набирали в Department of Medical, Oral and Biotechnological Sciences с целью оценки контрольных свойств бактериального налета и воспаления.
Отобранных для исследования пациентов включали в исследование в соответствии с принципами, закрепленными в Хельсинкской декларации о проведении научных исследований, и в соответствии со следующими критериями включения:
у пациентов хорошее здоровье, следовательно, отсутствуют соответствующие системные заболевания, такие как в первую очередь диабет, иммунные заболевания, гематологические заболевания;
новообразования;
серьезные инфекционные заболевания, такие как ВИЧ или вирусный гепатит с признаками и/или симптомами печеночной недостаточности;
когнитивные трудности;
интеллектуальные трудности;
двигательный дефицит;
старше 18 лет;
участие в эксперименте после конкретного информированного согласия; Кандидаты, отобранные на предмет наличия имплантата, пораженного мукозитом, определялись по:
наличию кровоточивости при зондировании при отсутствии потери поддерживающей костной ткани вокруг имплантата;
отсутствию подвижности имплантата;
наличию вокруг имплантата кератинизированной десны по меньшей мере 2 мм;
отсутствию реставраций имплантата, кроме одиночных коронок или мостов из максимум трех элементов;
отсутствие явных признаков превышения допустимой нагрузки или окклюзионной травмы.
Принципы исключения представляют собой следующие:
отсутствие полной адентии после операции по имплантации (если после операции нет естественных элементов, невозможно определить зубной налет, показатели кровоточивости);
некурящие или легкие курильщики (менее 10 сигарет в день);
хороший уход за полостью рта с низкими уровнями налета и индекса кровоточивости, и отсутствие пародонтальных повреждений на других элементах зубов (FMPS и FMBS < 25%);
пациенты с аллергией на хлоргексидина глюконат или другие компоненты состава и плацебо.
Выбор показателя первичной оценки.
Основные цели: показатель накопления налета: наличие/отсутствие зубного налета регистрировали на оцениваемых поверхностях.
Выбор показателя вторичной оценки.
Регистрация клинических параметров:
кровоточивость при зондировании (ВОР): регистрировали наличие/отсутствие кровоточивости при зондировании;
гингивальный индекс (Loe & Silness 1963): здоровье корневых оболочек зуба регистрировали в соответствии со следующим критерием:
= нормальная десна;
= легкое воспаление - небольшой отек и изменение цвета при отсутствии кровоточивости при зондировании;
= умеренное воспаление - покраснение, отечность тканей и кровоточивость при зондировании;
= сильное воспаление - выраженное покраснение, отек, изъязвление и склонность к кровоточивости.
Статистический анализ.
Был проведен описательный анализ данных, в котором количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Для сравнения двух исследуемых групп в отношении количественных переменных использовали t-критерий Стьюдента. Уровень значимости установлен при 5%. Нормальное распределение проверяли с использованием теста Колмогорова-Смирнова (р
- 10 045665 значение > 0,05) и путем оценки графиков с 14-дневными переменными отклика.
Фазы эксперимента.
Были протестированы следующие гели:
E - гель, содержащий 0,2 мас.% хлоргексидина и 0,01 мас.% Na-ДНК;
F - плацебо гель, имеющий состав, идентичный гелю Е, но не содержащий ни хлоргексидина, ни Na-ДНК.
Размер выборки составил 24 пациента, при этом соотношение включения между двумя группами составило 1:1 (12 пациентов в экспериментальной группе).
После регистрации клинических переменных и сеанса ухода за полостью рта каждый пациент получал тюбик с анонимным гелем, шприц и насадку для аппликатора для нанесения (3 раза в день в течение 14 дней). Пациенты, получавшие гель Е (содержащий 0,2 мас.% хлоргексидина и 0,01 мас.% NaДНК), были идентифицированы как группа А, пациенты, которые получали гель F (гель плацебо), были идентифицированы как группа В.
Медицинские осмотры и показатели, подлежащие регистрации во время последующих осмотров, были установлены следующим образом:
исходный уровень (время 0, Т0);
дней после операции (время 1, Т1).
В фазе Т0 была создана пародонтальная карта для сбора данных по индексу зубного налета, кровоточивости при зондировании и гингивальному индексу в соответствии с клиническим протоколом.
Все пациенты, завершившие фазы клинических исследований Т0 и Т1. Субъектов, в свою очередь, инструктировали о правильных приемах ухода за полостью рта в домашних условиях и повторно оценивали через 14 дней. В фазе Т1 была создана пародонтальная карта для сбора данных по индексу зубного налета, кровоточивости при зондировании и гингивальному индексу в соответствии с клиническими протоколами. За период исследования побочных эффектов зарегистрировано не было. Кроме того, не было никаких нежелательных эффектов или побочных эффектов после введения геля Е или F.
Результаты.
Показатели первичной оценки.
В момент времени Т0 исходные показатели, касающиеся индекса зубного налета, были выявлены на уровне 2,4 ± 0,4 для группы А (гель Е) и 2,2 ± 0,5 для группы В (гель F) (р > 0,05). После 2 недель лечения (Т1) измеренный индекс зубного налета составил 0,5 ± 0,4 для группы А (гель Е) и 1,7 ± 1,9 для группы В (гель F) (р < 0,05).
Показатели вторичной оценки.
В момент времени Т0 исходные показатели, касающиеся ВОР, были выявлены на уровне 57,1% ± 15,2% для группы А (гель Е) и 55,3% ± 11,7% для группы В (гель F) (р > 0,05). После 2 недель лечения (Т1) измеренный показатель ВОР составил 14,3% ± 6,6% для группы А (гель Е) и 45,4% ± 9,8% для группы В (гель F) (р < 0,05).
Данные, касающиеся гингивального индекса, измеренного в разные экспериментальные моменты времени: на исходном уровне и в момент времени Т1 после двух недель лечения показаны в табл. 1.
Таблица 1
| Группа А (гель Е) | Группа В (гель F) | Р-значение | |
| Г ингивальный индекс TO | 2,21 ±0,51 | 2,35 ± 0,67 | р> 0,05 |
| Г ингивальный индекс ΤΙ | 0,82 ± 0,53 | 1,62 ±0,74 | р<0,05 |
Выводы.
В экспериментальный момент времени Т1 появляется статистически значимое различие между группой А (гель Е) и группой В (гель F) в отношении параметра первичной оценки зубного налета. Преимущества лечения также очевидны в отношении вторичных индексов кровоточивости при зондировании и гингивального индекса, из которых обнаруживается статистически значимое различие оцениваемых параметров в пользу группы А, подтверждая таким образом эффективность продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в лечении периимплантного мукозита.
Пример 3.
Целью этого эксперимента является клиническая оценка антимикробных и контролирующих зубной налет свойств продукта для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением в форме жидкости для полоскания рта на мягких тканях полости рта через две недели на пациентах с патологией пародонта.
Отбор пациентов.
Эксперимент проводили в соответствии с критериями Хельсинкской декларации и принципами надлежащей клинической практики после утверждения Комитетом по этике биомедицинских исследований в Кьети и Пескара. Таким образом, пациентов с заболеваниями пародонта набирали в Department of Medical, Oral and Bio- 11 045665 technological Sciences с целью оценки свойств по контролю бактериального налета и воспаления десен.
Пациентов отбирали в соответствии со следующими критериями включения:
пациенты с хроническим пародонтитом с зондированием > 3 мм на количестве, превышающем или равном 20 элементам;
некурящие или умеренно курящие пациенты (<10 сигарет в день). Критерии исключения представляли собой следующие:
пациенты с ортодонтическими аппаратами;
непереносимость или аллергия на жидкости для полоскания рта;
курение табака и употребление алкоголя;
пациенты, подвергающиеся лучевой терапии/химиотерапии в течение менее 5 лет;
пациенты с ослабленным иммунитетом;
системные, почечные или сердечно-сосудистые заболевания;
беременные, кормящие женщины или проходящие курс антибактериальной и противовоспалительной терапии.
Выбор показателя первичной оценки
Общий индекс зубного налета (FMPS): будет регистрироваться наличие/отсутствие налета в 4 местах на зуб, и процентное содержание будет рассчитано по отношению к поверхностям.
Выбор показателя вторичной оценки.
Общий индекс кровоточивости (FMBS): наличие/отсутствие кровоточивости будет регистрироваться при зондировании в 4 местах на зуб и процентное содержание будет рассчитано по отношению к поверхностям.
Гингивальный индекс (Loe & Silness 1963): состояние тканей пародонта регистрируется в соответствии со следующим критерием:
= нормальная десна;
= легкое воспаление - небольшой отек и изменение цвета при отсутствии кровоточивости при зондировании;
= умеренное воспаление - покраснение, отечность тканей и кровоточивость при зондировании;
= сильное воспаление - выраженное покраснение, отек, изъязвление и склонность к кровоточивости.
Регистрация любых осложнений, нежелательных явлений и выпадений.
Статистический анализ.
Распределение данных FMPS, FMBS и GI по экспериментальным группам в разные моменты экспериментального времени, такие как исходный уровень, 1 неделя и 2 недели, оценивали с помощью теста КолмогороваСмирнова. Значимость данных исследования оценивали по t-критерию Стьюдента для р < 0,05.
Экспериментальный метод лечения.
Были протестированы следующие жидкости для полоскания рта:
G: жидкость для полоскания рта, содержащая 0,2 мас.% хлоргексидина и 0,01 мас.% Na-ДНК;
Н: жидкость для полоскания рта плацебо, состав которой идентичен гелю Е, но не содержит ни хлоргексидина, ни Na-ДНК.
Размер выборки составил 54 пациента, при этом соотношение включения между двумя группами составило 1:1 (27 пациентов на экспериментальную группу).
Пациенты, получавшие жидкость для полоскания рта G (содержащую 0,2 мас.% хлоргексидина и 0,01 мас.% Na-ДНК), были идентифицированы как группа А, пациенты, получавшие жидкость для полоскания рта Н (жидкость для полоскания рта плацебо), были идентифицированы как группа В.
Фазы исследования.
Экспериментальная фаза V1. Скрининговое обследование для оценки соответствия пациента критериям отбора и включения в исследование. Утверждение информированного согласия и инструкций по уходу за полостью рта.
Экспериментальная фаза V2 (исходный уровень). Пародонтальная карта с регистрацией общего индекса зубного налета (FMPS), общего индекса кровоточивости (FMBS) и гингивального индекса (GI). Пациентам будет дана упаковка жидкости для полоскания рта в соответствии с распределением в группу исследования (А или В), и будет выполняться полоскание 10 мл. Протокол включал в общей сложности три полоскания в домашних условиях в день (утром и вечером после еды) в течение 2 недель лечения.
Экспериментальная фаза V3 (1 неделя). Контроль с регистрацией следующих индексов FMPS, FMBS и GI.
Экспериментальная фаза V4 (2 недели). Контроль с регистрацией FMPS, FMBS, GI и финишная обработка для удаления возможных образовавшихся пятен.
Результаты.
Показатели первичной оценки.
Во время фазы V2 было обнаружено, что индекс FMPS на исходном уровне составил 52,7 ± 9,2 для группы А (жидкость для полоскания рта G) и 58,2 ± 6,1 для группы В (жидкость для полоскания рта Н)
-
Claims (10)
- (р > 0,05). Через 1 неделю лечения (V3) измеренный индекс FMPS составил 13,3 ± 5,6 для группы А и18,7 ± 4,3 для группы В (р < 0,05). И наконец, через 2 недели лечения (V4) было обнаружено, что индексFMPS составил 14,2 ± 4,1 для группы А и 20,3 ± 5,2 для группы В (р < 0,05).Показатели вторичной оценки.Во время фазы V2 было обнаружено, что исходный уровень индекса FMBS составил 46,7 ± 8,7 для группы А и 49,2 ± 6,2 для группы В (р > 0,05). Через 1 неделю лечения (V3) измеренный показатель FMPS составил 12,7 ± 4,2 для группы А и 18,5 ± 5,9 для группы В (р < 0,05). И наконец, через 2 недели лечения (V4) FMBS составил 13,1 ± 3,2 для группы А и 19,8 ± 4,9 для группы В (р <0,05).В табл. 2 представлены данные, относящиеся к гингивальному индексу, измеряемому в различные моменты времени в ходе эксперимента: на исходном уровне, через 1 неделю и через 2 недели.Таблица 2Группа А (жидкость для полоскания рта G) Группа В (жидкость для полоскания рта Н) Р значениеГ ингивальный индекс V2 (Исходный уровень) 2,85 ± 0,47 2,71 ±0,51 р> 0,05Г ингивальный индекс V3 (1 неделя) 1,14 ±0,55 1,75 ± 0,49 р<0,05Г ингивальный индекс V4 (2 недели) 1,09 ±0,44 1,96 ±0,39 р<0,05Выводы.Уже во время фазы V3 эксперимента статистически значимое различие возникало между группой А и группой В в отношении первичного параметра FMPS. Указанное различие подтверждалось после двух недель лечения, когда средние уровни индекса FMPS оставались ниже 20% в группе А. При этом преимущества лечения также очевидны в отношении вторичных индексов FMBS и гингивального индекса, которые показали статистически значимое изменение клинических параметров в пользу группы А, доказательства, коррелирующие с благоприятным эффектом, вызываемым продуктом для ухода за полостью рта в соответствии с изобретением на гингивальные ткани у субъектов, подвергающихся лечению.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК натрия) для лечения побочных эффектов хлоргексидина у пациента, получающего лечение хлоргексидином, где побочные эффекты включают изменения клеточной структуры слизистой оболочки полости рта, включая вакуолизацию, дегенерацию ядра клетки и расширение межклеточных пространств.
- 2. Применение по п.1, при котором указанное лечение хлоргексидином проводят с помощью продукта для ухода за полостью рта, содержащего хлоргексидин и ДНК натрия.
- 3. Применение по п.2, где указанный продукт для ухода за полостью рта, содержащий хлоргексидин и ДНК натрия, выбирают из группы, состоящей из жидкости для полоскания рта, пародонтального геля и зубной пасты.
- 4. Применение по п.3, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта и количество хлоргексидина находится в диапазоне от 0,01 до 0,30 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
- 5. Применение по п.3 или 4, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, и хлоргексидин находится в форме соли или комплекса.
- 6. Применение по любому из пп.3-5, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, и количество ДНК натрия находится в диапазоне от 0,01 до 0,2 мас.% по отношению к общему объему жидкости для полоскания рта.
- 7. Применение по любому из пп.3-6, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую по меньшей мере одну метабисульфитную соль щелочного или щелочноземельного металла.
- 8. Применение по любому из пп.3-7, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую аскорбиновую кислоту.
- 9. Применение по любому из пп.3-8, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую по меньшей мере один сополимер поливинилпирролидона и винилацетата.
- 10. Применение по любому из пп.3-9, где указанный продукт для ухода за полостью рта представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую трехосновный цитрат натрия.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000003009 | 2019-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045665B1 true EA045665B1 (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Effectiveness of endodontic disinfecting solutions against young and old Enterococcus faecalis biofilms in dentin canals | |
| JP7058342B2 (ja) | 歯肉健康を促進するための口腔ケア組成物 | |
| Oyanagi et al. | Potentials of mouthwashes in disinfecting cariogenic bacteria and biofilms leading to inhibition of caries | |
| EA001234B1 (ru) | Состав для полоскания рта, включающий цетилпиридинийхлорид и амфотерное поверхностно-активное вещество | |
| US20220117868A1 (en) | Oral care product | |
| EP3046632B1 (en) | Oral hygiene compositions | |
| Hendiani et al. | Inhibitory and bactericidal power of mangosteen rind extract towards Porphyromonas Gingivalis and Actinobacillus Actinomycetemcomitans (Laboratory test) | |
| EA045665B1 (ru) | Применение натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты для лечения побочных эффектов хлоргексидина | |
| US20190117532A1 (en) | Oral care compositions for promoting gum health | |
| Maezono et al. | Effects of sodium hypochlorite concentration and application time on bacteria in an ex vivo polymicrobial biofilm model | |
| JP6972120B2 (ja) | 歯肉健康を促進するための口腔ケア組成物 | |
| Sadun et al. | Effectiveness of pre-procedural rinsing with essential oils-based mouthrinse to reduce aerosol contamination of periodontitis patients | |
| El-Gar et al. | Potent antibacterial and antibiofilm activities of a synthetic remineralizing preparation of nano-hydroxyapatite against cariogenic Streptococcus mutans using an ex-vivo animal model | |
| Banerjee et al. | Cytotoxic effect of chlorhexidine gluconate mouthwash–A micronuclei-assay | |
| Meurman et al. | One‐year compliance and effects of amine and stannous fluoride on some salivary biochemical constituents and oral microbes in institutionalized elderly | |
| Alash et al. | Antibacterial activity of some mouthwash solutions against Staphylococcus lentus isolated from mouth infections | |
| Abdullah et al. | Comparative antiplaque activity of pro-polis extract and chlorhexidine in vivo | |
| WO2023074675A1 (ja) | 口腔用組成物 | |
| WO2022172807A1 (ja) | 口腔ケア用組成物 | |
| Macherla et al. | Formulation and assessment of biological properties of garcinia indica fruit extract mouthrinse as an adjunct to oral hygiene regimen: an in vitro analysis | |
| JP2023064524A (ja) | 口腔用組成物 | |
| Flores et al. | INHIBITION OF BACTERIAL GROWTH OF STREPTOCOCO MITIS BASED ON A WATER SEED EXTRACT FROM MORINGA OLEIFERA | |
| Luo et al. | The ability of different diffusing enhancers to deliver chlorhexidine into dentinal tubules: An in vitro evaluation | |
| KR101810140B1 (ko) | 프라그 억제용 구강조성물 | |
| Abdelhadi | Antimicrobial efficacy of Nonchlorhexidine non-Alcohol containing mouthrinses |