EA043465B1 - Применение лактитола для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени - Google Patents
Применение лактитола для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени Download PDFInfo
- Publication number
- EA043465B1 EA043465B1 EA202092349 EA043465B1 EA 043465 B1 EA043465 B1 EA 043465B1 EA 202092349 EA202092349 EA 202092349 EA 043465 B1 EA043465 B1 EA 043465B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lactitol
- liver
- oral dosage
- dosage form
- fatty liver
- Prior art date
Links
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 title claims description 80
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 title claims description 78
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 title claims description 78
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 title claims description 78
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 53
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 40
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 31
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- -1 drink Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001159 lactitol monohydrate Drugs 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 17
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 17
- 108010049063 ornithylaspartate Proteins 0.000 description 17
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 12
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 11
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 11
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 11
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 10
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 10
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 10
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 10
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 8
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 8
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 6
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 6
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 4
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 3
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-AVXCFOOMSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexane-1,2,3,5,6-pentol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-AVXCFOOMSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 230000036397 gastrointestinal physiology Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003910 liver physiology Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 1
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019677 Hepatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030172 Oesophageal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003459 common hepatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001127 hyperphagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940068140 lactobacillus bifidus Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000007269 microbial metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Description
Предлагаемое изобретение относится к области фармацевтической промышленности, более конкретно - к средству для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени.
Жировой гепатоз или неалкогольная жировая болезнь печени - НАЖБП (стеатоз печени, жировая инфильтрация, жировое перерождение печени) - это состояние, при котором более 5% массы печени составляет жир, преимущественно триглицериды. Если содержание жира превышает 10% веса органа, то более 50% печеночных клеток содержат жир, и жировые скопления распределены по всей ткани печени.
Причиной жирового гепатоза является метаболический синдром - нарушение обмена веществ и гормональные изменения. При этом развивается сахарный диабет и повышение уровня липидов в крови с угрозой формирования сердечно-сосудистых осложнений.
Жировое перерождение клеток печени может быть вызвано: злоупотреблением алкоголем, ожирением, некоторыми вирусными инфекциями (вирусы гепатитов В и С), нарушением питания, нарушением обмена веществ при сахарном диабете, увеличением печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ГГТ), наследственными дефектами цикла мочевины и окисления жирных кислот, генетическими факторами, некоторыми лекарственными средствами, например нестероидными противовоспалительными препаратами.
В основе НАЖБП лежат инсулинорезистентность (невосприимчивость клеток к инсулину) и нарушение обмена веществ, главным образом липидного и углеводного. Жировая дистрофия печени возникает из-за повышенного поступления в печень жирных кислот либо с пищей, либо при усилении липолиза (расщепления жира в жировой ткани).
НАЖБП - это многофакторное заболевание при воздействии совокупности факторов риска: абдоминальное ожирение (объем талии у мужчин - более 94 см и у женщин - более 80 см); злоупотребляющие алкоголем и вредной пищей;
страдающие атеросклерозом, в результате высокого уровня липидов в крови, повышение уровня триглицеридов в крови более 1,7 ммоль/л, повышение уровня холестерина и снижение уровня липопротеидов высокой плотности;
повышение артериального давления более 130/85 мм рт. ст.;
нарушение толерантности к глюкозе, длительная гипергликемия (сахарный диабет 2 типа);
инсулинорезистентность;
работа с токсическими веществами;
прием множества лекарственных препаратов;
после операций желудочно-кишечного тракта;
страдающие некоторыми хроническими заболеваниями наследственного характера.
НАЖБП включает в себя следующие этапы развития:
1) стеатоз печени - в гепатоците накапливается жировое включение;
2) неалкогольный стеатогепатит - количество жировых включений, приобретает большие размеры;
3) фиброз - избыточное количество жировых включений разрывает клетку печени, и образуется жировая киста, которая способствует замене ткани печени на фиброзную ткань;
4) цирроз печени, как исход НАЖБП, с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Проявляется в следующих стадиях:
ож ирение гепатоцита - клетки печени не разрушаются, функционирование органа практически не нарушается;
не кробиоз гепатоцитов - из-за накапливания жиров клетки отмирают, образуются кисты, происходит мезенхимально-клеточная реакция;
предцирротическая стадия - соединительная ткань органа заменяется на мезенхимальную; цирротическая стадия.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее широко распространенных заболеваний печени в мире. Так, по данным эпидемиологических исследований НАЖБП страдает 10-40% населения земного шара [Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей. 2 изд. - М.: Медицинское информационное агентство, 2014. - 137 с; Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография/ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014 - 346 с.; Мехтиев С.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах (этиология, современная концепция патогенеза, особенности клиники, принципы диагностики и лечения) / Учебное пособие. - СПб., 2011 - 53 с.; Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача первого контакта / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2012, № 1, с. 3-9]. НАЖБП порой является первым органным поражением при метаболическом синдроме и серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного
- 1 043465 диабета, кардиоваскулярной патологии [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография/ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014 - 346 с.; Азизов В.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярные осложнения: в чем взаимосвязь? / Евразийский кардиологический журнал, 2013, № 1, с. 63-69; Шифф Ю.Р. и др. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Пер. с англ. под ред. Мухина Н.А. и др. М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.]. Жировая болезнь развивается, как правило, в возрасте 40-60 лет, при этом женщины болеют чаще. Заболевание также затрагивает и детей. При избыточном весе с индексом 30 (масса в килограммах, деленная на рост в м2) вероятность жирового гепатоза составляет 40%.
НАЖБП объединяет спектр поражений печени, включающий стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеатофиброз и стеатоцирроз [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / Ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014-346 с.; Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача первого контакта / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2012, № 1, с. 3-9; Шифф Ю.Р. и др. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Пер. с англ. под ред. Мухина Н.А. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.; Корнеева Е.В. и др. Патофизиология метаболического синдрома / Монография. - М.: Изд. Дом Высшее образование и Наука, 2012. - 136 с.]. Известно, что НАСГ коморбидное состояние метаболического синдрома и по сути это печеночная манифестация данной патологии [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014 - 346 с.; Корнеева Е.В. и др. Патофизиология метаболического синдрома / Монография. - М.: Изд. Дом Высшее образование и Наука, 2012. - 136 с.; Стельмах В.В. и др. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: Методические рекомендации. СПб.: Тактик-Студио, 2014. - 40 с.]. Развитие НАСГ при метаболическом синдроме составляет 37,5% случаев [Арапкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени метаболический синдром / Медицинский альманах, 2010, № 1, с. 162-163]. При ожирении НАСГ имеет место в 20-47% случаев, при сахарном диабете 2 типа - 15% случаев, при дислипидемии - в 20-80% случаев. Как известно, в случае игнорирования и отсутствия лечения НАСГ в 5-25% случаев прогрессирует до исхода в цирроз печени с развитием портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / Ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014 - 346 с.; Шифф Ю.Р. и др. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Пер. с англ. под ред. Мухина Н.А. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.; Шапошников А.В. Гепатоонкопревенция. Концепция и принципы реализации / Пособие для врачей. - М.: Форте принт, 2013. - 80 с.].
НАСГ активно участвует в манифестации и усугублении атерогенной дислипидемии [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / Ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014 - 346 с.; Шифф Ю.Р. и др. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Пер. с англ. под ред. Мухина Н.А. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.; Драпкина О.М. и др. Атерогенная дислипидемия и печень / Медицинский алфавит, 2012, Т. 4, № 24, с. 30-35], что повышает вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) и соответствующих этой патологии осложнений - острый инфаркт миокарда (ОИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / Ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014. - 346 с.; Азизов В.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярные осложнения: в чем взаимосвязь? / Евразийский кардиологический журнал, 2013, № 1, с. 63-69].
НАСГ также имеет большое значение в прогрессии нарушений углеводного обмена [Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: монография / Ред. Хорошинина Л.П. - М.: ООО Концепт дизайн, 2014. - 346 с.; Шифф Ю.Р. и др. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Пер. с англ. под ред. Мухина Н.А. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.]. Хроническая гипергликемия аналогично провоцирует высокий риск кардиоваскулярных патологий.
С биологической точки зрения НАСГ объясняется так называемой гипотезой параллельных множественных ударов (multiple parallel hits), согласно которой патогенез НАЖБП есть модель взаимодействия таких факторов, как инсулинорезистентность, активация процессов перекисного окисления липидов, персистирующая продукция провоспалительных цитокинов, таких как ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., и продукция так называемых адипоцитокинов жировой тканью: лептин, резистин, адипонектин [Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей. 2 изд. - М.: Медицинское информационное агентство, 2014. - 137 с.].
Ключевыми источниками развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) являются инсулинорезистентность и оксидативный стресс. Поскольку в организме возникает ситуация резистентности к инсулину, а следовательно, и невозможность использовать глюкозу как источник энергии, то это компенсируется активацией липолиза и извлечением из периферических тканей жирных кислот.
Большое количество свободных жирных кислот (СЖК) поступает в печень, что приводит к жировой
- 2 043465 нагрузке печеночной паренхимы и формированию стеатоза.
НАЖБП, как правило, прогрессирует постепенно и опасна возможностью перерастания в цирроз.
Предполагается, что жировая болезнь печени в ближайшие 20-30 лет станет наиболее частой причиной цирроза печени, требующей трансплантации [Трансплантация печени Национальные клинические рекомендации, 2013, 42 с.].
Гепатоциты представляют собой главные функциональные клетки печени, и каждый отдельный гепатоцит составляет 15-30 мкм в диаметре. В печени человека находится примерно 250 миллиардов гепатоцитов. Критическое повреждение гепатоцита заканчивается некрозом клетки. В случае некроза гепатоциты способны регенерировать за счет деления неповрежденных гепатоцитов. Тем не менее чередование некроза и регенерации запускает процесс фиброза печени, что ведет к циррозу печени, портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии, кровотечению и другим осложнениям.
Эти заболевания развиваются после стадии фиброза печени. Фиброз печени - это разрастание соединительной ткани, которое возникает из-за чрезмерного накопления белков внеклеточного матрикса, включая коллаген. Известно, что клетки печени состоят из гепатоцитов, синусоидальных эндотелиальных клеток, клеток Купфера и звездчатых клеток печени. Звездчатые клетки печени играют наиболее важную роль в фиброзе печени [Francis J.E. et al. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation: the simple becomes complex / American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2000, V. 279, No. 1, p. G7-G11]. Звездчатые клетки печени это 15% всех клеток печени, которые в норме осуществляют функцию запасания ретиноида, являющегося предшественником витамина А. В случае повреждения или гибели гепатоцитов клетки Купфера начинают канибализировать поврежденные гепатоциты и секретировать цитокины (TGF-бета, PDGF, FGF, HGF, PAF и ЕТ-1) для пролиферации звездчатых клеток печени. Звездчатые клетки печени дифференцируются в миофибробласты. Миофибробласты синтезируют коллаген, который накапливается в межклеточном матриксе, что и приводит к фиброзу печени. Следовательно, активация звездчатых клеток печени играет главенствующую роль в прогрессировании фиброза печени.
Активация звездчатых клеток печени идет в три стадии:
предвоспалительная стадия;
воспалительная стадия;
поствоспалительная стадия.
В предвоспалительной стадии повреждение гепатоцитов провоцирует синтез гормона, стимулирующего пролиферацию звездчатых клеток печени, или пролиферация звездчатых клеток печени усиливается посредством уменьшения активности аргиназы, ингибитора клеточной пролиферации. Образование ацетальдегида или пероксида липидов стимулирует экспрессию генов матрикса.
На воспалительной стадии под воздействием цитокинов [TGF-бета, PDGF, FGF, HGF, PAF и ЕТ-1), которые секретируются возбужденными клетками Купфера и тромбоцитами, звездчатые клетки печени пролиферируют и далее дифференцируются в миофибробласты, способные превращаться в фиброциты [Marie-Reine Losser et al. Mechanisms of Liver Damage /Seminars in Liver Disease, 1996, V. 16, No. 4, p.357367; Anke M.B.C. Tiggelman et al. Transforming growth factor-e-induced collagen synthesis by human liver myofibroblasts is inhibited by a2-macroglobulin /Journal of Hepatology, 1997, V. 26, No. 6, p. 1220-1228].
На поствоспалительном этапе цитокины и факторы роста секретируются уже дифференцированными миофибробластами для активации недифференцированных звездчатых клеток печени и для секреции внеклеточных матриксов. Миофибробласты, активированные и дифференцированные под воздействием звездчатых клеток печени, образуют коллаген, затем скапливающийся в межклеточном матриксе. Мономер коллагена очень нестабилен и легко распадается при температуре тела, и распавшиеся мономеры полимеризуются, вызывая фиброз печени [Brenner D.A. et al. Type I collagen gene regulation and the molecular pathogenesis of cirrhosis / American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 1993, V. 264, No. 4, p. G589-G595].
Цирроз печени, как исход фиброза печени, развивается по причине полимеризации накапливающегося коллагена. Образующийся коллаген переходит в нерастворимые волокна. Цирроз печени также провоцируется и/или поддерживается перманентным воспалением в печени, в случае, когда происходит деструкция гепатоцитов, регенерация замещением соединительной тканью, при потреблении алкоголя, гепатите, токсическом воздействии и т.д. Цирроз печени является серьезной патологией и приводит к смертельным осложнениям, таким как портальная гипертензия, пищеводное и желудочное кровотечение, гепатома, печеночная энцефалопатия, кома и т.д. [Gines P. et al. Management of cirrhosis and ascites / The New England Journal of Medicine, 2004, V. 350, No. 16, p. 1646-1654].
В связи с вышесказанным профилактика и лечение неалкогольной жировой болезни печени, в том числе на всех стадиях ее развития, является актуальным и социально значимым фактором.
Задача предлагаемого изобретения состояла в поиске нового средства, которое было бы эффективным в отношении профилактики и терапии неалкогольной жировой болезни печени.
В качестве такого средства в настоящем изобретении предлагается использовать лактитол.
Лактитол (систематическое наименование: 4-О-альфа-D-галактопиранозил-D-глюцитол) - сахарный
- 3 043465 спирт, синтезируемый из молочного сахара (лактозы), относится к дисахаридам, имеет длительный опыт применения и обладает уникальными характеристиками.
В странах ЕС, США, Японии лактитол используется в качестве подсластителя в пищевой промышленности, при этом он обладает низкой энергетической ценностью - 2 ккал/г. Поэтому его считают идеальным подсластителем для продуктов функционального питания нового поколения. Главным преимуществом лактитола по сравнению с другими пребиотиками является также его устойчивость к воздействию высоких температур и низких значений рН. Эти свойства позволяют использовать его для пищевых продуктов, подвергающихся воздействию высокотемпературной обработки, в частности, в хлебопечении и кондитерской промышленности [Артюхова С.И. и др. Использование лактитола в биотехнологии функциональных продуктов питания / Современные наукоемкие технологии, 2013, № 3, с. 87-88].
По фармакологическому указателю лактитол относится к группе Слабительные средства, по АТХ - к группе Осмотические слабительные и имеет код A06AD12. Отличием лактитола от других осмотических слабительных средств (за исключением препаратов на основе лактулозы) является то, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество, а продукты его метаболизма в толстой кишке. В кишечнике человека отсутствуют ферментные системы, способные расщеплять Лактитол, поэтому он не всасывается в тонкой кишке и попадает в практически неизмененном виде в толстую кишку. Уже в восходящей ободочной кишке лактитол активно ассимилируется сахаролитической микрофлорой. Образующиеся в процессе микробного метаболизма короткоцепочные карбоновые кислоты алифатического ряда (КЦЖК) с низкой молекулярной массой (молочная, уксусная, масляная, пропионовая) приводят 1) к снижению внутрикишечного рН, что способствует активизации пропульсивной перистальтики; 2) к увеличению объема и разжижению кишечного содержимого за счет повышения осмотического давления и задержки жидкости, что облегчает его продвижение по кишечнику.
Лактитол, помимо своего дозозависимого слабительного эффекта, обладает пребиотическим эффектом (пребиотики - это компоненты пищи, которые не перевариваются и не усваиваются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но ферментируются микрофлорой толстого кишечника человека и стимулируют её рост и жизнедеятельность). Его пребиотический эффект связан с тем, что, попадая в толстую кишку без изменений, он используется пробиотической микрофлорой кишечника как источник энергии, не расщепляется бактериями группы кишечной палочки и подавляет рост протеолитических бактерий за счет ингибирования их адгезии на клеточных стенках эпителия. Лактитол усиливает синтез белка бактериями, тормозит образование токсинов. По типу метаболизма лактитол похож на пищевые волокна, он не гидролизуется и не всасывается в желудке и тонком кишечнике, а в толстом кишечнике ферментируется сахаролитической микрофлорой, преобразовываясь, как уже известно, в низшие жирные кислоты, углекислый газ, водород и биомассу. Продуктами метаболизма лактитола являются КЦЖК, в первую очередь уксусная кислота и масляная кислота в соотношении 2:1. Принципиальным отличием лактитола от других дисахаридов является разный профиль синтезируемых микрофлорой КЦЖК. Так, по сравнению с лактулозой при метаболизме лактитола в 10 раз больше образуется масляной кислоты. В дальнейшем органические кислоты усваиваются организмом и обеспечивают энергетическую ценность, равную 2 ккал/г. Суммарная энергетическая ценность лактитола равна 2,4-2,6 ккал/г (в отличие от углеводов - 4 ккал/г). Молекулы уксусной кислоты проходят через стенки кишечника и попадают в печень, откуда распространяются в качестве энергетического субстрата к мышечным тканям и внутренним органам (сердце, почки, головной мозг и др.).
КЦЖК являются главным энергетическим донором и модулятором метаболизма колоноцитов.
Поскольку лактитол представляет собой источник питания для бактерий толстой кишки, расщепляющих сахара (Lactobacillus spp., Lactobacillus bifidus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria), то при его применении избирательно увеличивается биомасса сахаролитической микрофлоры и угнетается рост протеолитических бактерий Enterobacteria и Enterococci, численность которых обычно приумножается при запорах. При сравнительном изучении влияния лактитола и лактулозы на пробиотические и условно патогенные и патогенные бактерии было установлено, что действие лактитола носит более избирательный характер. В частности, он в отличие от лактулозы не ферментируется кишечной палочкой (Е. coli) и расщепляется значительно меньшим количеством штаммов стафилококка (St. aureus) и клостридий (Cl, perfringens). Рандомизированные клинические исследования по сравнительному анализу эффективности и безопасности лактитола и лактулозы в лечении запоров [Amit Maydeo. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic constipation: Result of a systematic / Journal of the Indian Medical Association, 2010, V. 108, No. 11, p. 789-792] показали, что практически при одинаковом послабляющем действии лактитол переносится пациентами лучше. Лактитол показал меньшее число побочных эффектов по сравнению с лактулозой (31,20±0,80% и 62,10±1,10% соответственно, р=0,0019). Кроме того, в педиатрии эффективные используемые дозы лактитола практически в 2 раза меньше эффективных доз лактулозы (250-400 мг/кг/день и 500-750 мг/кг/день соответственно).
В уровне техники [международная заявка на патент WO 02/39832 А1, дата публ. 23.05.2002] предложено применение лактитола, предпочтительно при его суточной дозе 5-15 г, в качестве пищевого продукта (или пищевой добавки) для улучшения микрофлоры кишечника, а также для профилактики кишечных инфекций, рака толстой кишки, диареи или повышения иммунитета.
- 4 043465
Лактитол также имеет одобренное применение при печеночной энцефалопатии и гипераммониемии в качестве агента, способствующего уменьшению образования и всасывания аммиака в кишечнике.
Так, в документе [патент GB 2113998 А, дата публ. 17.08.1983] предлагается использовать лактитол, предпочтительно при дозировке 20-200 г в сутки, для лечения порто-системной энцефалопатии, которая является расстройством центральной нервной системы, возникающим как осложнение расширенного цирроза печени. У пациентов, страдающих от этого заболевания, вырабатываемые в кишечники азотсодержащие токсические вещества, предпочтительно аммиак, не обезвреживаются печенью, попадая в циркуляцию крови и в мозг, повреждая нервные клетки. В данном документе указанный терапевтически эффект лактитола также связан с уменьшением образования и всасывания аммиака.
Однако из уровня техники неизвестно применение лактитола при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). До настоящего времени прямых исследований в отношении эффективности лактитола именно при жировом гепатозе не проводилось.
Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, используемых для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Указанный технический результат достигается применением 4-О-альфа-D-галактопиранозил-Dглюцитола (лактитола) в терапевтически эффективном количестве для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени у млекопитающего, нуждающегося в этом.
В предпочтительном варианте млекопитающим является человек.
Терапевтически эффективным количеством (или терапевтической дозой) является то количество (или та доза) активного агента, в котором его используют с лечебными или профилактическими целями. Например, терапевтически эффективное количество лактитола может составлять 1-20 г в сутки.
Лактитол может быть введен млекопитающему, предпочтительно человеку, на всех стадиях развития неалкогольной жировой болезни печени.
Кроме того, в одном из вариантов настоящего изобретения лактитол в дозировке 1-20 г в сутки может быть также предназначен для профилактики и лечения цирроза печени, который является исходом неалкогольной жировой болезни печени.
В одном из вариантов применение лактитола может быть осуществлено в виде пероральной лекарственной формы.
Такой пероральной лекарственной формой может быть порошок, который (помимо активного агента - лактитола) не содержит дополнительных вспомогательных веществ и/или активных веществ. Порошок может быть помещен в саше. Либо пероральная лекарственная форма (помимо лактитола) может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и быть выбрана из порошка, таблетки (включая таблетки с модифицированным высвобождением), капсулы, гранул, сиропа, напитка, геля, пластинки, мягкой желатиновой конфеты и тому подобное. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут быть использованы различные добавки, используемые при производстве готовых лекарственных пероральных форм, совместимые как с активным агентом, так и с другими вспомогательными вещества и не оказывающие неблагоприятное воздействие на пациента, которому проводят профилактику или терапию.
Для подтверждения возможности применения лактитола в качестве средства для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени, в том числе для профилактики и лечения цирроза печени, являющегося исходом НАЖБП, были проведены следующие испытания.
Пример 1.
Для проведения исследования были взяты мыши, имеющие дефект гена лептина - белка, который является гиперфаговым при ожирении. У таких мышей достаточно быстро формируется ожирение печени.
Мыши-самцы с дефектом гена и с ожирением возрастом около 8 недель были случайным образом распределены на группы по 7 животных. Обычные белые лабораторные мыши в количестве 7 штук выступали в качестве группы сравнения. Всех животных содержали при постоянной температуре 23±0,5°С, влажности 50±5% и освещении, соответствующем световому дню (7:00-19:00 ч). Животные имели свободный доступ к воде и питанию. Все процедуры и опыты на мышах проводились в соответствии с международными правилами обращения с животными.
Мышей распределяли на группы исследования и ежедневно вводили им (для соответствующей группы) перорально дозы лактитола (7,5; 15,0 или 30,0 мг/кг) и аналогичные дозы L-орнитина-Lаспартата. Известно [Журавлева Л.В. и др. L-орнитин-L-аспартат в лечении неалкогольной жировой болезни печени у больных ожирением с признаками метаболического синдрома / Практикуючий лiкар, 2015, № 4, с. 25-31], что L-орнитина-L-аспартат используется для лечения стеатоза и стеатогепатита (различного генеза).
У мышей с дефектом гена лептина развивается хроническое воспалительное ожирение печени, и они представляют собой животную модель неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). При НАСГ происходит увеличение жировых включений и повышается вероятность воспалительных повреждений. Важным критерием НАСГ являются, в отсутствие вирусной инфекции или алкоголизма, повышенные уровни в
- 5 043465 сыворотке крови показателей трансфераз, которые высвобождаются из поврежденных клеток печени:
аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и сорбитдегидрогеназы (СДГ). Содержание данных ферментов повышено у мышей с дефектом гена как следствие ожирения печени и сопутствующего вторичного воспаления.
В табл. 1 сведены показатели АЛТ, ACT и СДГ в сыворотке крови, полученной у мышей, которым давали лактитол, L-орнитина-L-аспартат (LoLa), a также уровни указанных ферментов в сыворотке крови, полученной у нормальных мышей с низким весом (контрольная группа) и у диабетических мышей, которым давали физиологический раствор (диабетическая группа). Уровни АЛТ, ACT и СДГ существенно повышены у страдающих ожирением диабетических мышей с дефектом гена по сравнению с нормальными мышами.
Таблица 1
Влияние лактитола и L-орнитина-Ь-аспартата на сывороточные показатели повреждения печени
Группа | АЛТ М.Е./л (стандартное отклонение от среднего значения | ACT М.Е./л (стандартное отклонение от среднего значения | СДГ М.Е./л (стандартное отклонение от среднего значения |
Мыши с низким весом (контрольная группа) | 105,9±12,8 | 26,1±3,2 | 25,1±3,7 |
Диабетическая группа | 451,2±65,1 | 638,6±80,8 | 752,8±98,6 |
Лактитол (7,5 мг) | 270,1±35,2 | 236,4±46,3 | 210,0±32,7 |
Лактитол (15,0 мг) | 190,9±29,2 | 121,8±30,4 | 109,4±9,6 |
Лактитол (30,0 мг) | 163,3±11,2 | 106,4±17,1 | 97,6±16,2 |
LoLa (7,5 мг) | 309,2±68,4 | 219,3±91,3 | 202,6±53,8 |
LoLa (15,0 мг) | 263,8±34,6 | 169,7±58,7 | 158,3±33,7 |
LoLa (30,0 мг) | 209,5±27,5 | 131,6±61,9 | 114,3±33,1 |
Полученные данные, которые сведены в табл. 1, свидетельствуют о том, что при введении L-орнитина-Ь-аспартата в дозе от 7,5 до 30,0 мг/кг/день происходило снижение показателей АЛТ, ACT и СДГ. В то же время обработка лактитолом в дозе 7,5-30,0 мг/кг/день также приводила к дозозависимому снижению указанных ферментов печени в сыворотке крови.
Полученные профили ферментов печени в сыворотке крови коррелировали с гистологией печени. Так, у страдавших ожирением диабетических мышей с дефектом гена в диабетической группе, которым давали физиологический раствор, отмечалось внутриклеточное накопление жира в печени в виде жировых капелек. Ежедневное введение лактитола в терапевтических и субтерапевтических дозах в течение 4 недель вызывало заметное снижение накопления жира в печени, так же как и в группе мышей, которым вводили L-орнитина-Ь-аспартат (LoLa).
Пример 2.
Кроме того, у мышей всех групп исследования примера 1 оценивали прибавление массы тела. Полученные данные показаны в табл. 2.
- 6 043465
Мыши диабетической группы увеличились в весе во время всего четырехнедельного периода исследования. Кроме того, диабетические мыши без лечения (которым не вводили ни лактитол, ни LoLa) прибавляли в весе относительно мышей, которых лечили либо препаратом исследования (лактитолом), либо препаратом сравнения (LoLa). Полученные данные показывают, что введение лактитола диабетическим мышам индуцирует дозозависимое ослабление набора веса.
Пример 3.
Самцов мышей, подверженных ожирению, возрастом примерно 8 недель случайным образом распределяли на группы по 5-7 животных, так чтобы масса тела (50-55 г) и уровень глюкозы в сыворотке крови (>300 мг/декалитр в накормленном состоянии) были схожими между группами. Самцы тощих мышей выступали в качестве контрольной группы. Для адаптации после прибытия мышей оставляли в покое минимум на 7 дней. Все животные содержались при контролируемой температуре (23±0,5°С), относительной влажности (50±5%) и световом периоде суток (7:00-19:00 ч). Животные имели свободный доступ к корму и воде.
Одной из групп мышей, подверженных ожирению, не вводили никакие препараты (группа ожирения). Остальные группы мышей, подверженных ожирению, были группами обработки, которые получали ежедневно перорально дозы лактитола или LoLa в течение 2 недель. В конце периода обработки у мышей всех групп исследования отбирали по 100 мкл венозной крови в гепаринизированную капиллярную пробирку из ретробульбарной пазухи мышей для химического анализа сыворотки крови на содержание триглицеридов и свободных жирных кислот.
На основании полученных результатов, сведенных в табл. 3, показано, что введение лактитола мышам, подверженных ожирению, приводит к дозозависимому снижению содержания триглицеридов и свободных жирных кислот.
Таблица 3
Влияние введения лактитола и L-орнитина-L-аспартата на содержание в сыворотке крови триглицеридов и свободных жирных кислот
Группа | Содержание триглицеридов ± стандартное отклонение от среднего значения (мг/декалитр) | Содержание свободных жирных кислот ± стандартное отклонение от среднего значения (мкМ) |
Контрольная группа | 139,8±7,1 | 2358,6±76,9 |
Группа ожирения | 451,31±49,8 | 4101,9±149,2 |
Лактитол (7,5 мг) | 232,6±7,9 | 2135,0±151,4 |
Лактитол (15,0 мг) | 167,6±14,6 | 2672,6±87,4 |
Лактитол (30,0 мг) | 201,4±31,2 | 2721,2± 198,3 |
LoLa (7,5 мг) | 368,3±31,2 | 3216,7±201,2 |
LoLa (15,0 мг) | 198,9±21,1 | 2901,5±89,9 |
LoLa (30,0 мг) | 176,3±28,7 | 2681,7±199,8 |
Таким образом, проведенные испытания и исследования достоверно свидетельствуют о том, что лактитол оказывает влияние на течение жирового перерождения печени и обладает положительным и терапевтическим, и профилактическим эффектом при жировых заболеваниях печени неалкогольного генеза.
Пример 4.
В рамках настоящего изобретения также проведены испытания, чтобы подтвердить предположение о том, что введение лактитола будет оказывать терапевтический эффект, препятствующий развитию цирроза печени.
Эксперименты были проведены на беспородных белых лабораторных крысах. Цирроз моделировали внутрижелудочным введением 50%-ного раствора CCl4 (гепатотропный яд) на оливковом масле при дозе 2 мл/кг в течение 3 недель 2 раза в неделю, всего 6 раз. Для усиления патологического воздействия на печень животные в течение всего периода эксперимента получали 10%-ный раствор этилового спирта.
Группам животных за 4 недели до моделирования патологии печени каждый день перорально вводили лактитол (15 мг). Введение лактитола продолжили и после начала индукции цирроза печени. Контрольной группе животных по той же схеме в эквивалентном объеме вместо лактитола вводили дистиллированную воду.
Состояния печени оценивали после гибели крыс. Проводились биохимические исследования на аспартатаминотрансферазу (АсАТ), аланинаминотрансферазу (АлАТ), щелочную фосфатазу (ЩФ) в сыворотке крови на 41-е сутки. Помимо этого, оценивали и морфологическое состояние печени на 41-е сутки опыта. Активность ферментов сыворотки крови определяли общепринятыми методами, используя био- 7 043465 химический анализатор и стандартные наборы к нему. Кровь для исследования получали из бедренной артерии через катетер. На гистологических препаратах печени, окрашенных гематоксилином и эозином, определяли количество клеток инфильтрата с помощью окулярной сетки Автандилова, содержащей тест-точек. В 20 полях зрения подсчитывали количество клеток, попадающих на тест-точки сетки.
Относительную площадь инфильтрации высчитывали через отношение точек сетки, приходящихся на клетки инфильтрата, ко всем точкам сетки в 20 полях зрения. Площадь соединительной ткани определяли с помощью средств компьютерной обработки графических данных. Для этого на стандартной площади среза печени (последовательные микрофотографии 10 полей зрения, выполненные микровидеокамерой с программой передачи изображения на компьютер) измеряли площадь структур, окрашенных пикрофуксином, и вычисляли процентное отношение к выбранной стандартной площади. Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
Проведенные эксперименты показали значительную гибель крыс в контрольной группе - 48,9%, в то время как в группе крыс, которым вводили лактитол на фоне моделирования цирроза печени, гибель имела место в весьма незначительном количестве - 4,2%.
Биохимические исследования сыворотки крови выявили повышение активности АлАТ, АсАТ и ЩФ на 40-е сутки опыта после начала введения CCl4 в контрольной группе (табл. 4). В то же время для группы введения лактитола была показана стабилизация ферментативной активности сыворотки крови.
Таблица 4
Влияние лактитола на биохимические показатели крыс-самцов с циррозом печени на 41-е сутки эксперимента
Группы | АлАТ (мккат/л) | АсАТ (мккат/л) | ЩФ (Е/л) |
Фон (без цирроза) | 0,21±0,08 | 0,23±0,05 | 228,1±19,8 |
Контрольная группа | 0,73±0,06* | 0,81±0,01* | 398,4±51,2* |
Группа введения лактитола при моделировании поражения печени | 0,27±0,04** | 0,31±0,03** | 239,3±18,9** |
* Отмечена достоверность различия показателя от его фонового значения при р<0,05.
** Отмечена достоверность различия показателя от его контрольного значения при р<0,05.
При гистологическом исследовании печени в группе крыс без лечения (не получавших лактитол) имелось выраженное нарушение долькового строения органа. Происходили структурные изменения печеночных венул, артериол и желчных протоков. Грануляционная ткань замещала погибшие гепатоциты, интенсивно протекало новообразование сосудов и печеночных протоков, формировались фиброзные тяжи и микроузлы, так называемые псевдодоли. Последние представляли собой группы гепатоцитов, окруженных участками фиброза. В оставшихся гепатоцитах фиксировалась масштабная крупнокапельная жировая дистрофия. Введение лактитола препятствовало наступлению морфологических признаков цирроза. Сохранялось дольковое строение печени. Стоит отметить, что признаки мелкокапельной жировой дистрофии и портальной инфильтрации фиксировались вплоть до конца периода наблюдения.
Демонстрировалось значимое уменьшение содержания клеток инфильтрата и площади соединительной ткани в группе крыс, получавших лактитол (табл. 5).
Таблица 5
Влияние лактитола на морфологические показатели печени крыс-самцов с циррозом печени на 41-е сутки эксперимента
Группы | Относительная площадь инфильтрата (%) | Относительная площадь соединительной ткани (%) |
Фон (без цирроза) | 1,49±0,6 | 3,84±0,4 |
Контрольная группа | 32,5±2,9* | 30,8±1,82* |
Группа введения лактитола при моделировании поражения печени | 8,2±1,01** | 7,9±0,98** |
* Отмечена достоверность различия показателя от его фонового значения при р<0,05.
** Отмечена достоверность различия показателя от его контрольного значения при р<0,05.
-
Claims (7)
- Пример 5.Получение пероральной лекарственной формы лактитола в виде порошка, упакованного в саше.Просеянный порошок лактитола моногидрата без вспомогательных веществ упаковывали в саше в количестве 10 г и помещали в картонные пачки.Пример 6.Получение пероральной лекарственной формы лактитола в виде капсул.Порошок лактитола моногидрата просеивают и тщательно смешивают с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученной смесью в количестве 500 мг заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.Пример 7.Получение пероральной лекарственной формы лактитола в виде таблеток.Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг лактитола и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Таким образом, в рамках настоящего изобретения достоверно подтверждено, что введение лактитола способствует, в том числе, предотвращению циррозных изменений печени, которые являются следствием НАЖБП.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение 4-О-альфа-П-галактопиранозил-П-глюцитола (лактитола) в количестве 1-20 г в сутки в виде пероральной лекарственной формы, выбранной из порошка, таблеток, капсул, гранул, сиропа, напитка, геля, пластинок и мягких желатиновых конфет, для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени у млекопитающего, нуждающегося в этом.
- 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что пероральная лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
- 3. Применение по п.1, характеризующееся тем, что млекопитающим является человек.
- 4. Применение по π. 1 или 2, характеризующееся тем, что лактитол вводят млекопитающему, нуждающемуся в этом, на всех стадиях развития неалкогольной жировой болезни печени.
- 5. Применение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что лактитол применяют для профилактики и лечения цирроза печени, являющегося исходом неалкогольной жировой болезни печени.
- 6. Применение по п.1, характеризующееся тем, что пероральная лекарственная форма не содержит дополнительных активных веществ.
- 7. Применение по п.1, характеризующееся тем, что пероральная лекарственная форма представляет собой порошок, который не содержит дополнительных вспомогательных веществ.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018111985 | 2018-04-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043465B1 true EA043465B1 (ru) | 2023-05-26 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6859313B2 (ja) | 軟骨破壊における使用のための組成物 | |
JPH09291039A (ja) | プロシアニジンを有効成分とする抗肥満剤 | |
JP2020510678A (ja) | 対象におけるマイトファジーを改善するための方法 | |
KR20130041902A (ko) | 성인 폴리글루코산체병(apbd)의 치료를 위한 트리헵타노인 식이 | |
JP2022180477A (ja) | 特に、ヒトおよび動物の代謝障害の予防および治療のための医薬有効成分およびその使用 | |
WO2010003114A1 (en) | Monoglyceride of acetoacetate and derivatives for the treatment of neurological disorders | |
WO2016000637A1 (zh) | 一种降血脂组合物及其应用 | |
CN104840962B (zh) | 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 | |
KR102569081B1 (ko) | 락티톨 및 비알코올성 지방간 질병을 위한 경구용 약제학적 형태 | |
EA043465B1 (ru) | Применение лактитола для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени | |
CN101378745A (zh) | 含格列奈类的预防肝纤维化医药组合物 | |
CN112457423B (zh) | 一种具有改善胰岛素抵抗作用的天然提取复合多糖及应用 | |
CN111686239B (zh) | 抗真菌化合物的应用 | |
US20200197471A1 (en) | S. spinosum extract for treating fatty liver disease | |
EP3804705B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof | |
US9101588B2 (en) | Composition for lowering blood uric acid level | |
JP3618348B2 (ja) | 脂肪酸の吸収減少 | |
CN110420270A (zh) | 一种含有山茶油和鱼油的功能性组合物及其应用 | |
KR101139070B1 (ko) | 지방간 개선용 조성물 | |
CN112641779B (zh) | Gw441756在制备预防和/或治疗脂肪肝药物中的应用 | |
US20210267912A1 (en) | Methyl sulfonyl methane-containing composition for preventing or alleviating obesity, fatty liver, and diabetes | |
CN112494509A (zh) | 一种防治阿尔茨海默症的组合物及应用 | |
CN117503780A (zh) | Alf在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用 | |
RU2447893C1 (ru) | Лекарственное средство "холвакор" в форме спиртового раствора для регуляции липидного обмена | |
JP2006206505A (ja) | 糖尿病性腎症予防組成物 |