EA039283B1 - Способ получения соединений морфинана - Google Patents

Способ получения соединений морфинана Download PDF

Info

Publication number
EA039283B1
EA039283B1 EA202090162A EA202090162A EA039283B1 EA 039283 B1 EA039283 B1 EA 039283B1 EA 202090162 A EA202090162 A EA 202090162A EA 202090162 A EA202090162 A EA 202090162A EA 039283 B1 EA039283 B1 EA 039283B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
epoxy
иодид
methoxy
hydroxy
dihydroxy
Prior art date
Application number
EA202090162A
Other languages
English (en)
Other versions
EA202090162A1 (ru
Inventor
Ян Гашпар
Рихард Герцек
Мирослав Кавала
Original Assignee
Санека Фармасьютикалс А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санека Фармасьютикалс А.С. filed Critical Санека Фармасьютикалс А.С.
Publication of EA202090162A1 publication Critical patent/EA202090162A1/ru
Publication of EA039283B1 publication Critical patent/EA039283B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
    • B01J2531/002—Materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение описывает способ каталитического O-деметилирования соединений 3-метоксиморфинана с использованием трибромида бора. Добавление катализаторов сокращает время реакции, улучшает взаимодействие субстрата, обеспечивая продукт с очень хорошей чистотой и выходом. Указанный подход может применяться, например, для получения оксиморфона, налтрексона, налоксона и налбуфина из их соответствующих О-метильных производных.

Description

Область техники
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности. Оно относится к получению промежуточных или конечных активных веществ (АФИ) на основе соединений морфинана. Изобретение относится к синтезу соединений 3-гидроксиморфинана путем O-деметилирования соединений 3-метоксиморфинана по следующей схеме:
Указанные производные оказывают действие на рецепторы центральной нервной системы и как таковые могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения боли и для снижения психологической зависимости у пациентов, страдающих наркоманией. Наиболее часто используемые производные морфинана в этой области включают, например, оксикодон, оксиморфон, налоксон, налтрексон и налбуфин.
Уровень техники
Наиболее часто используемые О-деметилирующие агенты, применяемые для получения производных 3-гидроксиморфинана, включают бромистоводородную кислоту, трибромид бора и систему метансульфоновая кислота/метионин, как описано в литературе. Выходы указанных процессов деметилированя составляют от 30 до 80% в зависимости от самого соединения морфинана. Сводная информация о деалкилирующих агентах, используемых в литературе, содержится в работах Tetrahedron, 61, 2005, 78337863 и Synthesis 1983, 249-283.
В международной заявке WO 2013050748 A2 описано получение бупренорфина; авторы используют смесь меркаптана и сильного органического основания при повышенной температуре для О-деметилирования. Таким образом, авторы получили деметилированный продукт с выходами от 70 до 85%.
В патенте US 4667037 описано O-деалкилирование с использованием HBr, HCl и HI с добавлением борной кислоты или различных неорганических солей. Таким способом авторы получили соответствующие гидроксипроизводные с выходами от 65 до 85%.
В патенте CN 103113378 описано получение гидрохлорида оксиморфона путем O-деметилирования оксикодона. Авторы описывают O-деметилирование с использованием аминокислот в кислой среде с получением таким образом продукта высокой чистоты с выходами от 70 до 80%.
В патенте US 5071985 описано получение производных морфинана O-деметилированием 3-метоксипроизводных метансульфоновой кислотой или трифторметансульфоновой кислотой в присутствии сульфида (метионина). В зависимости от исходного морфинана авторы получали продукт с выходами от 60 до 90%.
Общим признаком вышеуказанных способов является варьирующая степень разложения исходного субстрата в ходе O-деметилирования, что приводит к снижению выхода и качества продукта.
В этой связи использование трибромида бора (BBr3) представляется более преимущественным, поскольку O-деметилирование протекает более избирательно, с более высокой чистотой и с более высокими выходами. Его преимущество заключается в высокой реакционной способности агента в мягких условиях, что также исключает O-деметилирование в сильной кислой или щелочной среде и при повышенных температурах. BBr3 селективно деметилирует простые метиловые эфиры, не затрагивая двойные связи или сложноэфирные группы, присутствующие в молекуле. Деметилирование обычно происходит в апротонных растворителях (например, дихлорметане, хлороформе, хлорбензоле, толуоле, пентане и т.д.) при комнатной температуре. Обработка реакционной смеси включает гидролиз водой и осаждение продукта в форме основания после регулирования pH, или экстракцию продукта в подходящий растворитель после регулирования pH. В зависимости от условий этим способом получают высококачественный продукт с выходами от 70 до 98%.
В международной заявке WO 9902529 A1 описано получение налтрексона O-деметилированием 3метоксипроизводного с использованием BBr3 в дихлорметане. Авторы получили продукт с выходом 98%.
В международной заявке WO 2007/137785 A2 описано получение производных морфинана путем O-деметилированиея с использованием BBr3 в апротонных растворителях. Авторы получили продукт с выходами от 60 до 90%.
В международной заявке WO 2009/111162 описано получение оксиморфона путем O-деметилирования оксикодона с использованием BBr3 в дихлорметане. Внимание авторов направлено на изучение влияния pH на гидролиз промежуточных соединений. Авторы выделили продукт в виде неочищенного основания с выходом 78%.
В настоящее время начинает преобладать подход, выражающийся в стремлении сократить или исключить использование хлорированных растворителей, и поэтому необходимо испытать вышеупомянутую процедуру O-деметилирования в негалогенированных растворителях. Поскольку BBr3 обладает высокой реакционной способностью, в качестве реакционной среды может быть использован только инерт
- 1 039283 ный растворитель, такой как толуол. При реакции основания оксикодона в толуоле с 3,3 экв. BBr3 в соответствии со стандартным протоколом реакции через 23 ч около 10% непрореагировавшего оксикодона остается в реакционной смеси при комнатной температуре.
Каталитическое O-деметилирование с использованием BBr3 еще не было описано в литературе. Oдеметилирование с использованием HBr с добавлением катализаторов межфазного переноса хорошо известно (Landini D.; Montanari F.; Rolla F. Synthesis 1978, 771-773, Brindaban C.K.; Sanjay B. Org. Prep. Proced. Int. 28, (4), 1996, 371-409).
Краткое описание изобретения
Трибромид бора (BBr3) является одним из наиболее преимущественных агентов для O-деметилирования простых метиловых эфиров. Помимо токсичности и сложности обращения с агентом, еще одним недостатком способов уровня техники является работа в галогенированных растворителях. При использовании негалогенированного растворителя, совместимого с BBr3, например толуола, для превращения исходного вещества менее чем на 5% наблюдается длительное время реакции (иногда до 68 ч), особенно если субстрат плохо растворим в реакционной среде. Из-за низкой растворимости основания оксикодона в толуоле и того факта, что реакционная смесь остается гетерогенной на протяжении всей реакции, было изучено влияние катализаторов на реакцию. Неожиданно было обнаружено, что при добавлении катализатора реакция ускоряется без отрицательного влияния на выход и качество продукта. Напротив, выделенный продукт содержал меньше непрореагировавшего субстрата.
Изобретение относится к O-деметилированию соединений морфинана с использованием BBr3 при добавлении катализаторов и их влиянию на скорость протекания реакции.
Подробное описание изобретения
Изобретение определено в прилагаемой формуле изобретения. Способ получения соединения морфинана (2) из соединения морфинана (1) или его солей осуществляют по следующей схеме:
где R в соединении морфинана 1 и 2 представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, например метил, этил, пропил, аллил, циклопропилметил, циклобутилметил, где соединение морфинана 1 может представлять собой следующие соединения: 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метоксиморфинан-6-он (нороксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он (оксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-14гидрокси-3-метокси-17-пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-аллилморфинан-6-он (3 -метоксиналоксон), или 4,5 α-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклопропилметилморфинан6-он (3-метоксиналтрексон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклобутилметилморфинан-6он (3-метоксиналбуфон), и соединение морфинана 2 представляет собой 4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (нороксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-метилморфинан-6-он (оксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-аллилморфинан-6-он (налоксон), или 4,5αэпокси-3,14-дигидрокси-17-циклопропилметилморфинан-6-он (налтрексон), или 4,5 а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-циклобутилметилморфинан-6-он (налбуфон). Реакция соединения морфинана формулы 1 или его солей с трибромидом бора (BBr3) происходит в присутствии катализаторов в апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из бензола, толуола, о-ксилола, м-ксилола, п-ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа или их смесей. BBr3 обычно добавляют в смесь в избытке относительно соединения морфинана 1 при пониженной температуре от 5 до 15°C, затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. В общем случае BBr3 медленно добавляют в реакционную смесь, состоящую из соединения морфинана 1 и катализатора. В отдельных случаях возможно добавление раствора соединения 1 и катализатора в апротонном растворителе к раствору BBr3 в указанном растворителе при пониженной температуре. Обычно используют избыток агента относительно соединения морфинана 1, составляющий более 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 3 до 4 молярных эквивалентов.
Используемый катализатор представляет собой неорганический иодид или четвертичное соединение иминия или фосфония следующей формулы:
R3
Используемый катализатор может представлять собой, например, иодид лития, иодид натрия, иодид
- 2 039283 калия или соединение иминия или фосфония, где Y представляет собой N, P и R1 представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, арил, циклоалкил, R2 представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, арил, циклоалкил, R3 представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, арил, циклоалкил, R4 представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, арил, циклоалкил, и X представляет собой F, Cl, Br, I, сульфат, сульфит, гидросульфат, гидросульфит, нитрат, нитрит, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат.
Катализатор используют в количестве от 0,1 до 1 молярного эквивалента относительно соединения морфинана 1, предпочтительно от 0,3 до 0,5 молярных эквивалентов, где предпочтительно использовать хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония (TBAB), иодид тетрабутиламмония (TBAI), хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония (TEBA), иодид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриметиламмония, хлорид цетилтриэтиламмония, бромид цетилтриэтиламмония (CTAB), иодид цетилтриэтиламмония.
Реакция протекает при температуре от 15 до 25°C в течение от 4 до 15 ч, затем производят обработку гидролизом в водной среде. Затем продукт 2 выделяют из водной фазы после регулирования pH путем экстракции в подходящий растворитель или путем осаждения неочищенного основания из смеси с использованием неорганического основания (NH4OH, NaOH или KOH).
Получение оксиморфона (ОМ), сравнение влияния добавления катализатора на степень O-деметилирования оксикодона (ОК)
Растворитель Агент (избыток) Катализатор Площадь в ВЭЖХ, % Через 1 ч Площадь в ВЭЖХ, % Через 3 ч Площадь в ВЭЖХ, % Через 6 ч Площадь в ВЭЖХ, % Через 23 ч
ОМ ок ОМ ок ОМ ок ОМ ок
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) - - - 67,8 31,8 - - 86,5 12,7
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) Nai (0,5 экв.) 21,8 77,6 88,9 10,7 90,2 5,9 97,1 2,8
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) KI (0,5 экв.) 73,2 25,9 78,6 20,8 83,1 15,8 94,1 4,7
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) TBAI (0,5 экв.) 86,6 12,5 90,9 8,2 93,2 5,8 96,9 1,3
Толуол*а ВВг3 (3,33 экв.) ТВ АВ (0,5 экв.) 92,6 6,8 97,5 2,3 99,8 0,1 - -
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) СТАВ (0,1 экв.) 77,9 21,5 82,3 17,1 85,6 13,8 92,1 7,1
Толуол ВВг3 (3,33 экв.) ТНРВ (0,1 экв.) 97,9 1,9 98,43 1,2 98,8 0,9 - -
*а превращение менее 1% площади через 5 ч.
Полученное неочищенное основание соединения морфинана 2 затем может быть превращено в соответствующую соль путем добавления соответствующей кислоты к неочищенному основанию. Для этой цели можно использовать соляную, серную, фосфорную, винную и другие кислоты.
Краткое описание графических материалов
На фигуре показано влияние катализатора на степень О-деметилирования оксикодона в оксиморфон под действием BBr3.
Примеры
Приведенные примеры предназначены для иллюстрации изобретения.
Пример 1. Получение оксиморфона путем О-деметилирования оксикодона в присутствии NaI.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с иодидом натрия (0,5 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,3 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C.
Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 23 ч в реакционной смеси оставалось 2,0% площади исходного вещества.
Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон путем осаждения или экстракции в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 2. Получение оксиморфона путем О-деметилирования оксикодона в присутствии KI.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с иодидом калия (0,5 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,3 экв.) с
- 3 039283 помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 23 ч в реакционной смеси оставалось 4,1% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 3. Получение оксиморфона путем О-деметилирования оксикодона в присутствии TBAI.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с TBAI (0,5 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляли BBr3 (3,3 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 8 ч в реакционной смеси оставалось 3,8% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 4. Получение оксиморфона путем O-деметилирования оксикодона в присутствии TBAB.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с TBAB (0,5 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,6 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 5 ч в реакционной смеси оставалось менее 1% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 5. Получение оксиморфона путем O-деметилирования в присутствии CTAB.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с CTAB (0,1 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,3 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 23 ч в реакционной смеси оставалось 5,9% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 6. Получение оксиморфона путем О-деметилирования в присутствии TEBA.
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с TEBA (0,3 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,6 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 8 ч в реакционной смеси оставалось менее 5% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 7. Получение оксиморфона путем О-деметилирования оксикодона в присутствии бромида трибутилгексадецилфосфония (THPB).
Основание оксикодона (5,0 г) взвешивают вместе с THPB (0,1 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляли BBr3 (4,0 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 5 ч в реакционной смеси оставалось менее 1% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют оксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 8. Получение нороксиморфона путем О-деметилирования нороксикодона в присутствии бромида тетрабутилфосфония (TPB-Br).
Нороксикодон (5,0 г) взвешивают вместе с TPB-Br (0,8 экв.) и добавляют хлорбензол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,8 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 6 ч в реакционной смеси оставалось менее 2% площади исходного вещества. Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют нороксиморфон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 9. Получение налтрексона путем О-деметилирования 3-метоксиналтрексона в присутствии TBAB.
3-Метоксиналтрексон (5,0 г) взвешивают вместе с TBAB (0,1 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляли BBr3 (3,1 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 3 ч в реакционной смеси оставалось менее 1% площади исходного
- 4 039283 вещества.
Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют налтрексон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.
Пример 10. Получение налоксона путем О-деметилирования 3-метоксиналоксона в присутствии TBAB.
3-Метоксиналоксон (5,0 г) взвешивают вместе с TBAB (0,2 экв.) и добавляют толуол (75 мл), суспендированную смесь охлаждают до 0°C. Через 15 мин по каплям добавляют BBr3 (3,2 экв.) с помощью капельной воронки при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуру поддерживают между 5 и 15°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры после добавления и продолжают перемешивание. Через 3 ч в реакционной смеси оставалось менее 1% площади исходного вещества.
Реакционную смесь гидролизуют водой и выделяют налоксон осаждением или экстракцией в органический растворитель после регулирования pH до более 7.

Claims (18)

1. Способ получения соединения морфинана (2) из соединения морфинана (1) или его солей согласно схеме
в апротонном органическом растворителе с помощью трибромида бора с использованием катализатора, где заместитель R выбран из водорода, метила, этила, пропила, аллила, циклопропилметила или циклобутилметила; указанный апротонный растворитель представляет собой толуол; используемый катализатор представляет собой неорганический иодид, хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, иодид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриметиламмония, хлорид цетилтриэтиламмония, бромид цетилтриэтиламмония или иодид цетилтриэтиламмония.
2. Способ по п.1, где соединение морфинана 1 представляет собой 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3метоксиморфинан-6-он (нороксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6он (оксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-14гидрокси-3 -метокси-17 -пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси- 17-аллилморфинан-6-он (3-метоксиналоксон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклопропилметилморфинан6-он (3-метоксиналтрексон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклобутилметилморфинан-6он (3-метоксиналбуфон), и соединение морфинана 2 представляет собой 4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (нороксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-метилморфинан-6-он (оксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-аллилморфинан-6-он (налоксон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-циклопропилметилморфинан-6-он (налтрексон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-циклобутилметилморфинан-6-он (налбуфон).
3. Способ по п.1 или 2, где трибромид бора используют в избытке относительно соединения морфинана 1.
4. Способ по п.3, где избыток трибромида бора составляет более 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 3 до 4 молярных эквивалентов.
5. Способ по п.1, где неорганический иодид представляет собой иодид лития, иодид натрия или иодид калия.
6. Способ по п.1, где указанный катализатор используют в количестве от 0,1 до 1 молярного эквивалента относительно соединения морфинана 1, предпочтительно от 0,3 до 0,5 молярных эквивалентов.
7. Применение трибромида бора в апротонном органическом растворителе в присутствии катализатора для каталитического О-деметилирования соединений морфинана структуры 1 со следующей формулой, где заместитель R выбран из водорода, метила, этила, пропила, аллила, циклопропилметила или циклобутилметила
- 5 039283
указанный апротонный растворитель представляет собой толуол; используемый катализатор представляет собой неорганический иодид, хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, иодид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриметиламмония, хлорид цетилтриэтиламмония, бромид цетилтриэтиламмония или иодид цетилтриэтиламмония.
8. Применение по п.7, где соединение морфинана 1 представляет собой 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3метоксиморфинан-6-он (нороксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6он (оксикодон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-14гидрокси-3-метокси-17-пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси- 14-гидрокси-3 -метокси-17-аллилморфинан-6-он (3-метоксиналоксон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклопропилметилморфинан6-он (3-метоксиналтрексон), или 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-циклобутилметилморфинан-6он (3-метоксиналбуфон).
9. Применение по п.7 или 8, где трибромид бора используют в избытке относительно соединения морфинана 1.
10. Применение по п.9, где избыток трибромида бора составляет более 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 3 до 4 молярных эквивалентов.
11. Применение по п.7, где неорганический иодид представляет собой иодид лития, иодид натрия или иодид калия.
12. Применение по п.7, где указанный катализатор используют в количестве от 0,1 до 1 молярного эквивалента относительно соединения морфинана 1, предпочтительно от 0,3 до 0,5 молярных эквивалентов.
13. Применение трибромида бора в апротонном органическом растворителе в присутствии катализатора для получения соединений морфинана структуры 2 со следующей формулой, где заместитель R выбран из водорода, метила, этила, пропила, аллила, циклопропилметила или циклобутилметила
указанный апротонный растворитель представляет собой толуол; используемый катализатор представляет собой неорганический иодид, хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, иодид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриметиламмония, хлорид цетилтриэтиламмония, бромид цетилтриэтиламмония или иодид цетилтриэтиламмония.
14. Применение по п.13, где соединение морфинана 2 представляет собой 4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (нороксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-метилморфинан-6-он (оксиморфон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-этилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17пропилморфинан-6-он, или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-аллилморфинан-6-он (налоксон), или 4,5αэпокси-3,14-дигидрокси-17-циклопропилметилморфинан-6-он (налтрексон), или 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-циклобутилметилморфинан-6-он (налбуфон).
15. Применение по п.13 или 14, где трибромид бора используют в избытке относительно соединения морфинана 2.
16. Применение по п.15, где избыток трибромида бора составляет более 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 3 до 4 молярных эквивалентов.
17. Применение по п.13, где неорганический иодид представляет собой иодид лития, иодид натрия или иодид калия.
18. Применение по п.13, где указанный катализатор используют в количестве от 0,1 до 1 молярного эквивалента относительно соединения морфинана 1, предпочтительно от 0,3 до 0,5 молярных эквивалентов.
EA202090162A 2017-07-04 2018-06-29 Способ получения соединений морфинана EA039283B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK59-2017A SK592017A3 (sk) 2017-07-04 2017-07-04 Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
PCT/SK2018/000003 WO2019009820A1 (en) 2017-07-04 2018-06-29 PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHINANE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA202090162A1 EA202090162A1 (ru) 2020-04-24
EA039283B1 true EA039283B1 (ru) 2021-12-28

Family

ID=64901142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090162A EA039283B1 (ru) 2017-07-04 2018-06-29 Способ получения соединений морфинана

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210147434A1 (ru)
EP (1) EP3649131A1 (ru)
KR (1) KR20200026873A (ru)
CN (1) CN110770237A (ru)
AU (1) AU2018297073A1 (ru)
EA (1) EA039283B1 (ru)
SK (1) SK592017A3 (ru)
WO (1) WO2019009820A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020188583A1 (en) * 2019-03-19 2020-09-24 Navin Saxena Research & Technology Pvt. Ltd. An improved process for o-demethylating methoxy substituted morphinan-6-one derivatives using boron-based complexes

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2444052A (en) * 2006-05-25 2008-05-28 Alpharma Aps Processes of preparing morphinan derivatives such as naltrexone and naloxone comprising O- and N-demethylation and reductive alkylation steps
US20090299069A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Mallinckrodt Inc. Processes and Compounds for the Preparation of Normorphinans

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4667037A (en) 1985-06-06 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dealkylation of opioid ethers
FR2636330B1 (fr) 1988-09-13 1990-11-30 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de morphinane
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
BR0010138B1 (pt) * 1999-04-30 2012-12-11 moduladores de receptores de glicocorticóides.
ES2461265T3 (es) * 2004-05-04 2014-05-19 Raqualia Pharma Inc Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos
CA2652849A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Alpharma (Bermuda) Investments Ltd. Process useful in the preparation of morphinan antagonists
GB2438401A (en) * 2006-05-25 2007-11-28 Alpharma Aps Preparation of morphinan derivatives comprising N-demethylation, reductive amination and O-demethylation steps
WO2009111162A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of 3-hydroxymorphinan derivatives
ES2692885T3 (es) 2011-10-03 2018-12-05 Johnson Matthey Plc Proceso para preparar buprenorfina
CN103113378B (zh) 2013-02-20 2016-04-06 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法
NO3129383T3 (ru) * 2014-04-10 2018-07-28
WO2015155306A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2444052A (en) * 2006-05-25 2008-05-28 Alpharma Aps Processes of preparing morphinan derivatives such as naltrexone and naloxone comprising O- and N-demethylation and reductive alkylation steps
US20090299069A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Mallinckrodt Inc. Processes and Compounds for the Preparation of Normorphinans

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IIJIMA I ET AL: "Studies in the (+) morphinan series. V. Synthesis and biological properties of (+) naloxone", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 21, no. 4, 1 January 1978 (1978-01-01), US , pages 398 - 400, XP002428747, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00202a018 *
WEISSMAN, S.A. ; ZEWGE, D.: "Recent advances in ether dealkylation", TETRAHEDRON, ELSEVIER SIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 61, no. 33, 15 August 2005 (2005-08-15), AMSTERDAM, NL , pages 7833 - 7863, XP027861887, ISSN: 0040-4020 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018297073A1 (en) 2020-01-30
EA202090162A1 (ru) 2020-04-24
US20210147434A1 (en) 2021-05-20
EP3649131A1 (en) 2020-05-13
KR20200026873A (ko) 2020-03-11
SK592017A3 (sk) 2019-01-08
CN110770237A (zh) 2020-02-07
WO2019009820A1 (en) 2019-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6291675B1 (en) Methods of o-demethylation and n-deprotection
US7285665B2 (en) Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
JP5824448B2 (ja) モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法
US8067596B2 (en) Processes for the production of (+)- “Nal” morphinan compounds
AU2009233315B2 (en) An improved process for the preparation of morphinane analogues
WO1997044317A9 (en) Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
ES2560537T5 (es) Procesos para aumentar el rendimiento de la hidrólisis del grupo 3-O-metilo y 17-N-nitrilo en la preparación de derivados alcaloides opiáceos
EA039283B1 (ru) Способ получения соединений морфинана
AU2010298514A1 (en) Methods for producing hydrocodone, hydromorphone or a derivative thereof
AU2007267439B2 (en) Process for the demethylation of oxycodone and related compounds
CA2644881C (en) Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives
EP3328865B1 (en) New process for preparing hydromorphone and derivatives thereof
JP2017510656A (ja) メトキシ置換モルフィナン‐６‐オン誘導体のｏ脱メチル化プロセス
TW202003522A (zh) 嗎啡喃衍生物之製造方法
RU2236412C2 (ru) Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона
EP3252055B1 (en) Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine
Cunningham et al. A One-Step Synthesis of-Bromocodide from Codeine
WO2017046814A1 (en) A safe and environment friendly process for producing nalbuphine or its pharmaceutically acceptable salts thereof