JP2017510656A - メトキシ置換モルフィナン‐6‐オン誘導体のo脱メチル化プロセス - Google Patents
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- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Abstract
Description
本発明は、約0.1重量%〜約0.8重量%の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒(reaction-inert solvent)中において、脱メチル化剤としてAlCl3を用いて、メトキシ置換モルフィナン‐6‐オン誘導体をO脱メチル化するための、改善されたプロセスに関する。
モルフィナン化合物は、アヘン剤受容体アゴニストまたはアヘン剤受容体アンタゴニストとして作用し得る、一群の構造的に関連したアルカロイドである。例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、およびナルブフィンなどのアヘン剤受容体アゴニストは、疼痛緩和のための鎮痛薬として役に立っている。ナルメフェン、ナルトレキソン、およびナロキソンなどの化合物は、薬物乱用の治療に、またはアヘン剤アゴニストの効果を逆転させるのに有用な、アヘン剤受容体アンタゴニストである。
1つの態様では、本発明は、式(I)の化合物を調製するプロセスに関し、これは、脱メチル化剤を用いて、0.1重量%〜0.8重量%の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で式(II)の化合物をO脱メチル化する工程を特徴とし、この脱メチル化剤は、AlCl3であり、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜6シクロアルキルで置換したCH2であり、
R2は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ベンジル、またはベンゾイルである。
C1〜4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1‐メチルエチル、2‐メチルプロピルなどといった、1〜4個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを定義し、
C1〜6アルキルは、例えば、2‐メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどといった、C1〜4アルキル、および5個もしくは6個の炭素原子を有する、その高級同族体を含むことを意味し、
C3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに一般的であり、
C2〜6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、もしくはヘキセニルなどの、2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素ラジカルを定義している。
a)R1が水素である;または
b)R1がC1〜4アルキルである;または
c)R1がメチルである;または
d)R2が水素である;または
e)R1がメチルであり、R2が水素である;または
f)R1が水素であり、R2が水素である;または
g)R1がCH2‐シクロプロピルであり、R2が水素である;または
h)R1が‐CH2‐CH=CH2であり、R2が水素である。
実施例1:式(I)の化合物の調製
350mLの4首フラスコは、オーバーヘッドスターラー、サーモスタット、温度計、および滴下漏斗を備えていた。窒素雰囲気下で、AlCl3(26.8g、201mmol)が、小分けにして、ニトロベンゼン(110.1g、含水量は0.27重量%)に添加され、結果として得られた混合物は、透明な溶液が得られるまで、50℃に加熱され(50分)、その後、25℃の温度まで冷却された。14‐ヒドロキシコデイノン(20g、62.8mmol)が、小分けにして、30分かけてゆっくりと添加された。結果として得られた混合物は、70℃まで加熱され、完了まで(until complete)撹拌された(14時間)。反応混合物は、30分かけて25℃まで冷却され、アセトニトリルの水性混合物(水中で10重量%、150mL)が添加され、さらに60分間撹拌された。結果として得られた懸濁液は、濾過されて、濾過ケーキ(filtration cake)を、メチルイソブチルケトンで洗浄した。
器具:アジレント(Agilent)11011200シリーズHPLCまたは等価なDAD検出器または等価物
サンプル溶媒:1000gの水中、10gのH3PO4(85重量%)
カラム: Interchim Uptisphere Strategy RP、3μm、250×4.6mm、シリアルNo.1217919または等価物
サイクル時間:86分
ランタイム(分析時間)70分
平衡時間(ポストタイム)15分
注入量:5μL、ニードル洗浄による、洗浄溶液:アセトニトリル/水(1/1)
移動相:A:水(HPLCグレード)
B:アセトニトリル
C:50gのH3PO4(85重量%)/1000gの水
勾配:
カラム温度:30℃
検出:UV(205nm)
得られた14‐ヒドロキシモルヒノンのHPLC純度:99.6%
(1) 脱メチル化剤を用いて、0.1重量%〜0.8重量%の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で化合物(II)をO脱メチル化することによって、化合物(I)を調製するプロセスにおいて、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜6シクロアルキルで置換したCH2であり、
R2は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ベンジル、またはベンゾイルであり、
前記脱メチル化剤は、前記化合物(II)に対して、約2〜約4molの範囲の量で存在する、AlCl3である、プロセス。
(2) 実施態様1に記載のプロセスにおいて、
R1は、水素、‐CH2‐CH=CH2、C1〜4アルキル、またはCH2‐シクロプロピルである、プロセス。
(3) 実施態様2に記載のプロセスにおいて、
R1は、水素である、プロセス。
(4) 実施態様3に記載のプロセスにおいて、
R2は、水素である、プロセス。
(5) 実施態様2に記載のプロセスにおいて、
R1は、C1〜4アルキルである、プロセス。
R1は、メチルである、プロセス。
(7) 実施態様6に記載のプロセスにおいて、
R2は、水素である、プロセス。
(8) 実施態様1〜7のいずれかに記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、1,2‐ジクロロベンゼン、1,3‐ジクロロベンゼン、1,4‐ジクロロベンゼン、1,2,4‐トリクロロ‐ベンゼン、ベンゼン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、1‐クロロ‐2‐ニトロベンゼン、1‐クロロ‐3‐ニトロベンゼン、1‐クロロ‐4‐ニトロベンゼン、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルアンモニウムブロミド、またはこれらの混合物から選択される、プロセス。
(9) 実施態様8に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、ニトロベンゼンである、プロセス。
(10) 実施態様9に記載のプロセスにおいて、
ニトロベンゼンの含水量は、約0.2重量%〜約0.3重量%の範囲である、プロセス。
前記プロセスは、約20℃から前記溶媒の還流温度までの間の温度で行われる、プロセス。
(12) 実施態様11に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約20℃〜約150℃の温度で行われる、プロセス。
(13) 実施態様1〜12のいずれかに記載のプロセスにおいて、
前記脱メチル化剤であるAlCl3は、前記化合物(II)に対して約3.2molの量で存在する、プロセス。
Claims (13)
- 請求項1に記載のプロセスにおいて、
R1は、水素、‐CH2‐CH=CH2、C1〜4アルキル、またはCH2‐シクロプロピルである、プロセス。 - 請求項2に記載のプロセスにおいて、
R1は、水素である、プロセス。 - 請求項3に記載のプロセスにおいて、
R2は、水素である、プロセス。 - 請求項2に記載のプロセスにおいて、
R1は、C1〜4アルキルである、プロセス。 - 請求項5に記載のプロセスにおいて、
R1は、メチルである、プロセス。 - 請求項6に記載のプロセスにおいて、
R2は、水素である、プロセス。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、1,2‐ジクロロベンゼン、1,3‐ジクロロベンゼン、1,4‐ジクロロベンゼン、1,2,4‐トリクロロ‐ベンゼン、ベンゼン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、1‐クロロ‐2‐ニトロベンゼン、1‐クロロ‐3‐ニトロベンゼン、1‐クロロ‐4‐ニトロベンゼン、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルアンモニウムブロミド、またはこれらの混合物から選択される、プロセス。 - 請求項8に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、ニトロベンゼンである、プロセス。 - 請求項9に記載のプロセスにおいて、
ニトロベンゼンの含水量は、約0.2重量%〜約0.3重量%の範囲である、プロセス。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約20℃から前記溶媒の還流温度までの間の温度で行われる、プロセス。 - 請求項11に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約20℃〜約150℃の温度で行われる、プロセス。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、
前記脱メチル化剤であるAlCl3は、前記化合物(II)に対して約3.2molの量で存在する、プロセス。
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