CN110770237A - 制备吗啡烷化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了使用三溴化硼进行3‑甲氧基吗啡烷化合物的催化O‑脱甲基化的方法。催化剂的加入缩短了反应时间，改善了底物的反应，从而以非常好的纯度和产率得到产物。所述方法可用于例如由相应的O‑甲基衍生物制备羟吗啡酮、纳曲酮、纳洛酮和纳布啡。

Description

制备吗啡烷化合物的方法
技术领域
本发明属于制药领域。它涉及基于吗啡烷化合物的中间体或最终活性物质(API)的制备。本发明涉及根据以下方案通过3-甲氧基吗啡烷化合物的O-脱甲基化来合成3-羟基吗啡烷化合物：
Figure BDA0002321416660000011
这些衍生物影响中枢神经系统的受体，因此可用作治疗疼痛和减轻药物成瘾患者心理依赖的药物。该领域最常用的吗啡烷衍生物包括例如羟考酮、羟吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮和纳布啡。
背景技术
如文献中所述，用于制备3-羟基吗啡烷衍生物的最常用的O-脱甲基化剂包括氢溴酸、三溴化硼和甲磺酸/甲硫氨酸系统。取决于吗啡烷化合物本身，这些脱甲基化的产率为30-80％。在文献Tetrahedron,61,2005,7833-7863和Synthesis 1983,249-283中总结了文献中使用的脱烷基化剂。
国际申请WO 2013050748 A2描述了丁丙诺啡的制备；作者在较高温度下使用硫醇和强有机碱的混合物进行O-脱甲基化。以这种方式，作者以70-85％的产率获得了脱甲基化产物。
专利US 4667037描述了在加入硼酸或各种无机盐下，使用HBr、HCl和HI进行O-脱烷基化。以这种方式，作者以65-85％的产率获得了相应的羟基衍生物。
专利CN103113378描述了通过羟考酮的O-脱甲基化来制备盐酸羟吗啡酮。作者描述了在酸性环境中使用氨基酸进行O-脱甲基化，从而以70-80％的产率获得了高纯度产物。
专利US5071985描述了在硫化物(甲硫氨酸)存在下通过用甲磺酸或三氟甲磺酸对3-甲氧基衍生物进行O-脱甲基化来制备吗啡烷衍生物。取决于起始吗啡烷，作者以60-90％的产率获得了产物。
上述方法的共同特征是在进行中的O-脱甲基化期间起始底物降解程度不同，这导致产物的产率和质量下降。
在这方面，使用三溴化硼(BBr3)似乎更有利，因为O-脱甲基化发生得更具选择性，纯度更高，产率更高。其优点在于该试剂在温和条件下的高反应性，这也排除了在强酸性或碱性环境中以及在较高温度下的O-脱甲基化。BBr3选择性地使甲基醚脱甲基化，同时不影响分子中存在的双键或酯基。脱甲基化通常在室温下在非质子溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯、戊烷等)中进行。反应混合物的处理包括用水水解和在调节pH后以碱的形式沉淀产物，或者在调节pH后将产物萃取至合适的溶剂中。取决于条件，使用这种方法可以70-98％的产率获得高质量产物。
国际申请WO 9902529A1描述了通过在二氯甲烷中使用BBr3对3-甲氧基衍生物进行O-脱甲基化来制备纳曲酮。作者以98％的产率获得了产物。
国际申请WO 2007/137785A2描述了通过在非质子溶剂中使用BBr3进行O-脱甲基化来制备吗啡烷衍生物。作者以60-90％的产率获得了产物。
国际申请WO 2009/111162描述了通过在二氯甲烷中用BBr3对羟考酮进行O-脱甲基化来制备羟吗啡酮。作者着重研究了pH对中间体水解的影响。作者分离出粗碱形式的产物，产率为78％。
目前，该方法开始普遍寻求减少或消除氯化溶剂的使用，因此有必要在非卤化溶剂中测试上述O-脱甲基化过程。由于BBr3具有高反应性，因此只能使用惰性溶剂例如甲苯作为反应介质。如果根据标准反应方案使羟考酮碱与3.3当量的BBr3在甲苯中反应，则在室温下在23小时后，约10％的未反应羟考酮仍保留在反应混合物中。
使用BBr3的催化O-脱甲基化在文献中尚不得而知。在添加相催化剂的情况下用HBr进行O-脱甲基化是众所周知的。(Landini,D.；Montanari,F.；Rolla,F.Synthesis1978,771-773；Brindaban C.R.；Sanjay B.Org.Prep.Proced.Int.28,(4),1996,371-409)。
发明内容
三溴化硼(BBr3)是甲基醚O-脱甲基化的最有利试剂之一。除了毒性和试剂的不良处理之外，现有技术方法的另一个缺点是在卤化溶剂中进行。如果使用与BBr3相容的非卤化溶剂，例如甲苯，则观察到较长的反应时间(有时长达68小时)以获得低于5％的原材料转化率，尤其是在底物于反应介质中不能很好地溶解的情况下。由于羟考酮碱在甲苯中的溶解度低，以及在整个反应过程中反应混合物均保持不均一的事实，因此研究了催化剂对反应的影响。令人惊讶地发现，通过添加催化剂，在不负面影响产率和产物质量的情况下加速了反应。相反，分离的产物含有较少的未反应底物。
本发明涉及在添加催化剂的情况下使用BBr3对吗啡烷化合物进行O-脱甲基化以及催化剂对反应速率的影响。
具体实施方式
本发明在所附权利要求书中定义。
由吗啡烷化合物(1)或其盐制备吗啡烷化合物(2)的方法按照以下方案进行：
Figure BDA0002321416660000031
其中吗啡烷化合物1和2中的R是氢、烃基或取代的烃基，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基，其中吗啡烷化合物1可以是下列化合物：4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基吗啡烷-6-酮(去甲羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳洛酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳曲酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳布酮)，并且吗啡烷化合物2是4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮(去甲羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(纳洛酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(纳曲酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(纳布酮)。式1的吗啡烷化合物或其盐与三溴化硼(BBr3)的反应在催化剂存在下，在非质子溶剂中进行，该非质子溶剂选自由以下各项组成的组：苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或其混合物。BBr3通常在5-15℃的降低温度下相对于吗啡烷化合物1过量加入混合物中，然后使反应混合物升温至室温。通常，将BBr3缓慢加入由吗啡烷化合物1和催化剂组成的反应混合物中。在某些情况下，可以在降低的温度下将化合物1和催化剂在非质子溶剂中的溶液加入BBr3在该溶剂中的溶液中。通常，使用相对于吗啡烷化合物1过量的试剂，该过量大于1摩尔当量，优选3-4摩尔当量。
所用的催化剂是无机碘化物或者具有下式的季亚胺或
Figure BDA0002321416660000041
化合物：
Figure BDA0002321416660000042
所用的催化剂可以是例如碘化锂、碘化钠、碘化钾或者亚胺或
Figure BDA0002321416660000043
化合物，其中Y是N、P，并且R1是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，R2是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，R3是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，R4是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，并且X是F、Cl、Br、I、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根。
相对于吗啡烷化合物1，催化剂的用量为0.1-1摩尔当量，优选0.3-0.5摩尔当量，其中优选使用四丁基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵(TEBA)、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、十六烷基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵(CTAB)、十六烷基三乙基碘化铵。
该反应在15-25℃的温度下进行4-15小时，然后通过在水性环境中水解进行处理。随后，在调节pH后，通过萃取至合适的溶剂中或通过使用无机碱(NH4OH、NaOH或KOH)从混合物沉淀粗碱，从水相分离产物2。
表1：羟吗啡酮(OM)的制备、添加催化剂对羟考酮(OC)的O-脱甲基化速率的影响的比较
Figure BDA0002321416660000051
Figure BDA0002321416660000061
*a5小时后转化率<1面积％
然后，通过向获得的吗啡烷化合物2的粗碱中加入相应的酸，可以将粗碱转化成相应的盐。为此，可以使用盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸等。
附图说明
图1显示了催化剂对通过BBr3的作用的羟考酮O-脱甲基化为羟吗啡酮的速率的影响。
实施例
所提供的实施例旨在说明本发明。
实施例1：通过在NaI存在下羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和碘化钠(0.5当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有2.0面积％的原材料。
将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例2：通过在KI存在下羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和碘化钾(0.5当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有4.1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例3：通过在TBAI存在下羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和TBAI(0.5当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。8小时后，反应混合物中保留有3.8面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例4：通过在TBAB存在下羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和TBAB(0.5当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.6当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。5小时后，反应混合物中保留有<1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例5：通过在CTAB存在下O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和CTAB(0.1当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有5.9面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例6：通过在TEBA存在下O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和TEBA(0.3当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.6当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。8小时后，反应混合物中保留有小于5面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例7：通过在三丁基十六烷基溴化
Figure BDA0002321416660000081
(THPB)存在下羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮
称量羟考酮碱(5.0g)和THPB(0.1当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(4.0当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。5小时后，反应混合物中保留有<1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。
实施例8：通过在四丁基溴化
Figure BDA0002321416660000082
(TPB-Br)存在下去甲羟考酮的O-脱甲基化来制备去甲羟吗啡酮
称量去甲羟考酮(5.0g)和TPB-Br(0.8当量)，并加入氯苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.8当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。6小时后，反应混合物中保留有小于2面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离去甲羟吗啡酮。
实施例9：通过在TBAB存在下3-甲氧基纳曲酮的O-脱甲基化来制备纳曲酮
称量3-甲氧基纳曲酮(5.0g)和TBAB(0.1当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.1当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。3小时后，反应混合物中保留有小于1面积％的原材料。
将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离纳曲酮。
实施例10：通过在TBAB存在下3-甲氧基纳洛酮的O-脱甲基化来制备纳洛酮
称量3-甲氧基纳洛酮(5.0g)和TBAB(0.2当量)，并加入甲苯(75mL)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加BBr3(3.2当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。3小时后，反应混合物中保留有小于1面积％的原材料。
将反应混合物用水水解，并在将pH调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离纳洛酮。

Claims (27)

1.一种根据以下方案，在非质子有机溶剂中，借助三溴化硼，使用催化剂，由吗啡烷化合物(1)或其盐制备吗啡烷化合物(2)的方法，其中取代基R选自氢、烃基或取代的烃基：
Figure FDA0002321416650000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述吗啡烷化合物1和2中的R是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基，并且所述非质子溶剂选自包含以下各项的组：苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述吗啡烷化合物1是4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基吗啡烷-6-酮(去甲羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳洛酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳曲酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳布酮)，并且所述吗啡烷化合物2是4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮(去甲羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(纳洛酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(纳曲酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(纳布酮)。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其中使用相对于所述吗啡烷化合物1过量的三溴化硼。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述过量的三溴化硼大于1摩尔当量，优选3-4摩尔当量。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所用的所述催化剂是无机碘化物或者具有下式的季亚胺或
Figure FDA0002321416650000023
化合物：
Figure FDA0002321416650000021
7.根据权利要求6所述的方法，其中所用的所述催化剂是碘化锂、碘化钠、碘化钾或者亚胺或化合物，其中Y是N或P，并且R1是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R2是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R3是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R4是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，并且X是F、Cl、Br、I、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根或磷酸二氢根。
8.根据权利要求6所述的方法，其中相对于所述吗啡烷化合物1，所用的所述催化剂的用量为0.1-1摩尔当量，优选0.3-0.5摩尔当量。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所用的所述催化剂是四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、十六烷基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵或十六烷基三乙基碘化铵。
10.在催化剂存在下在非质子有机溶剂中的三溴化硼用于催化O-脱甲基化具有下式的结构1的吗啡烷化合物的用途，其中取代基R选自氢、烃基或取代的烃基
Figure FDA0002321416650000022
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述吗啡烷化合物1中的R是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基，并且所述非质子溶剂选自包含以下各项的组：苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或其混合物。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述吗啡烷化合物1是4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基吗啡烷-6-酮(去甲羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳洛酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳曲酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳布酮)。
13.根据权利要求10-12所述的用途，其中使用相对于所述吗啡烷化合物1过量的三溴化硼。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述过量的三溴化硼大于1摩尔当量，优选3-4摩尔当量。
15.根据权利要求10-12所述的用途，其中所用的所述催化剂是无机碘化物或者具有下式的季亚胺或
Figure FDA0002321416650000032
化合物：
Figure FDA0002321416650000031
16.根据权利要求15所述的用途，其中所用的所述催化剂是碘化锂、碘化钠、碘化钾或者亚胺或
Figure FDA0002321416650000033
化合物，其中Y是N或P，并且R1是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R2是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R3是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R4是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，并且X是F、Cl、Br、I、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根或磷酸二氢根。
17.根据权利要求15所述的用途，其中相对于所述吗啡烷化合物1，所用的所述催化剂的用量为0.1-1摩尔当量，优选0.3-0.5摩尔当量。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所用的所述催化剂是四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、十六烷基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵或十六烷基三乙基碘化铵。
19.在催化剂存在下在非质子有机溶剂中的三溴化硼用于制备具有下式的结构2的吗啡烷化合物的用途，其中取代基R选自氢、烃基或取代的烃基：
Figure FDA0002321416650000041
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述吗啡烷化合物2中的R是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基，并且所述非质子溶剂选自包含以下各项的组：苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或其混合物。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述吗啡烷化合物2是4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮(去甲羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(纳洛酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(纳曲酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(纳布酮)。
22.根据权利要求19-21所述的用途，其中使用相对于所述吗啡烷化合物2过量的三溴化硼。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述过量的三溴化硼大于1摩尔当量，优选3-4摩尔当量。
24.根据权利要求19-21所述的用途，其中所用的所述催化剂是无机碘化物或者具有下式的季亚胺或
Figure FDA0002321416650000043
化合物：
Figure FDA0002321416650000042
25.根据权利要求24所述的用途，其中所用的所述催化剂是碘化锂、碘化钠、碘化钾或者亚胺或
Figure FDA0002321416650000051
化合物，其中Y是N或P，并且R1是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R2是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R3是氢、烃基或取代的烃基、芳基或环烷基，R4是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，并且X是F、Cl、Br、I、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根或磷酸二氢根。
26.根据权利要求24所述的用途，其中相对于所述吗啡烷化合物2，所用的所述催化剂的用量为0.1-1摩尔当量，优选0.3-0.5摩尔当量。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所用的所述催化剂是四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、十六烷基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵或十六烷基三乙基碘化铵。
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