EA038402B1 - Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды - Google Patents

Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды Download PDF

Info

Publication number
EA038402B1
EA038402B1 EA201792651A EA201792651A EA038402B1 EA 038402 B1 EA038402 B1 EA 038402B1 EA 201792651 A EA201792651 A EA 201792651A EA 201792651 A EA201792651 A EA 201792651A EA 038402 B1 EA038402 B1 EA 038402B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
adenoviral
polypeptide
Prior art date
Application number
EA201792651A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792651A1 (ru
EA038402B9 (ru
Inventor
Вирджиниа Аммендола
Стефано Коллока
Риккардо Кортезе
Фабьяна Грациоли
Альфредо Никозиа
Алессандра Вителли
Original Assignee
Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1510357.5A external-priority patent/GB201510357D0/en
Priority claimed from PCT/EP2015/063248 external-priority patent/WO2015189425A1/en
Priority claimed from GBGB1514772.1A external-priority patent/GB201514772D0/en
Application filed by Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са filed Critical Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са
Publication of EA201792651A1 publication Critical patent/EA201792651A1/ru
Publication of EA038402B1 publication Critical patent/EA038402B1/ru
Publication of EA038402B9 publication Critical patent/EA038402B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C07K14/01—DNA viruses
    • C07K14/075—Adenoviridae
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/861—Adenoviral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10321—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10371—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
    • C12N2740/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
    • C12N2760/18522—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
    • C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предложен, в частности, выделенный полинуклеотид, который кодирует полипептид, выбранный из группы, состоящей из: (а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к последовательностям выделенных полинуклеотидов и полипептидов, имеющих происхождение из нового аденовируса шимпанзе ChAd155, а также к рекомбинантным полинуклеотидам, векторам, аденовирусам, клеткам и композициям, содержащим указанные полинуклеотидные и полипептидные последовательности.
Предшествующий уровень техники
Аденовирусы широко применяли для переноса генов благодаря их способности выполнять высокоэффективный перенос генов в различных тканях-мишенях и большой емкости в отношении трансгена. Обычно осуществляют делецию генов E1 аденовируса и заменяют их трансгенной кассетой, состоящей из выбранного промотора, последовательности кДНК (комплементарная ДНК) гена, представляющего интерес, и сигнала поли-А, в результате чего получается дефектный по репликации рекомбинантный аденовирус.
Рекомбинантные аденовирусы являются полезными в генной терапии и в качестве вакцин. При разработке генетических вакцин вирусные векторы на основе аденовируса шимпанзе являются альтернативой применению Ad-векторов (векторов на основе аденовирусов), выделенных у человека. Аденовирусы, выделенные у шимпанзе, близкородственны аденовирусам, выделенным у человека, о чем свидетельствует их эффективное размножение в клетках человеческого происхождения. Однако, поскольку аденовирусы человека и шимпанзе являются близкородственными, между двумя видами вирусов возможна серологическая перекрестная реактивность.
Существует потребность в векторах, которые будут эффективно доставлять молекулы к мишени и минимизировать влияние уже существующего в популяции иммунитета к отдельным аденовирусным серотипам. Одним аспектом уже существующего иммунитета, который наблюдается у человека, является гуморальный иммунитет, который может вызывать выработку и персистирование антител, специфических к аденовирусным белкам. Гуморальный ответ, вызываемый аденовирусом, преимущественно направлен против трех основных структурных белков капсида: фибриллы, пентона и гексона.
Векторы, композиции и способы по настоящему изобретению могут обладать одной или более улучшенными характеристиками относительно существующего уровня техники, включая более высокую продуктивность, улучшенную иммуногенность и повышенную экспрессию трансгена, но не ограничиваясь ими.
Краткое изложение сущности изобретения
Предложен выделенный полинуклеотид, который кодирует полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный полинуклеотид, содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный вектор, содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный аденовирус, содержащий по меньшей мере один полинуклеотид или полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1,
- 1 038402 (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (е) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно из следующего:
(а) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотид, кодирующий функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (е) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (ж) вектор, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и (з) рекомбинантный аденовирус, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Также предложена клетка, содержащая по меньшей мере одно из следующего:
(а) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотид, кодирующий функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (е) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (ж) вектор, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и (з) рекомбинантный аденовирус, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Также предложен выделенный аденовирусный полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложены выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка, содержащие последовательность SEQ ID NO: 6 или состоящие из последовательности SEQ ID NO: 6.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1А-В - выравнивание последовательностей белка фибриллы указанных аденовирусов обезьян.
- 2 038402
ChAd3 (SEQ ID NO:27)
PanAd3 (SEQ ID NO:28)
ChAd17 (SEQ ID NO:29)
ChAd19 (SEQ ID NQ:30)
ChAd24 (SEQ ID NO:31)
ChAd155 (SEQ ID NO:1)
ChAd11 (SEQ ID NO:32)
ChAd20 (SEQ ID NO:33)
ChAd31 (SEQ ID NO:34)
PanAdl (SEQ ID NO:35)
PanAd2 (SEQ ID NO:36).
Фиг. 2 - блок-схема получения конкретных ChAd155 BAC (искусственная бактериальная хромосома) и плазмидных векторов.
Фиг. 3 - схематическое изображение челночного вектора BAC для клонирования ChAd вида C #1365.
Фиг. 4 - схематическое изображение pArsChAd155 Ad5E4orf6-2 (#1490).
Фиг. 5 - схематическое изображение pChAd155/RSV.
Фиг. 6 - схематическое изображение BAC ChAd155/RSV.
Фиг. 7 - продуктивность в отношении векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag (эксперимент 1).
Фиг. 8 - продуктивность в отношении векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag (эксперимент 2).
Фиг. 9 - продуктивность в отношении векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген RSV (респираторный синцитиальный вирус).
Фиг. 10 - уровни экспрессии векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag.
Фиг. 11 - уровни экспрессии векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag - вестерн-блот.
Фиг. 12 - иммуногенность векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag - IFN (интерферон)-гамма ELISpot.
Фиг. 13 - иммуногенность векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag - IFNгамма ELISpot.
Описание последовательностей
SEQ ID NO: 1 - Полипептидная последовательность фибриллы ChAd155
SEQ ID NO: 2 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая фибриллу ChAd155
SEQ ID NO: 3 - Полипептидная последовательность пентона ChAd155
SEQ ID NO: 4 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая пентон ChAd155
SEQ ID NO: 5 - Полипептидная последовательность гексона ChAd155
SEQ ID NO: 6 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая гексон ChAd155
SEQ ID NO: 7 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1434
SEQ ID NO: 8 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1390
SEQ ID NO: 9 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1375
SEQ ID NO: 10 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155 дикого типа
SEQ ID NO: 11 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155/RSV
SEQ ID NO: 12 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая промотор CASI
SEQ ID NO: 13 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера Ad5orf6
SEQ ID NO: 14 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера Ad5orf6
SEQ ID NO: 15 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера
BAC/CHAd155 ЛЕ1_ТеЮ hCMV RpsL-Kana
SEQ ID NO: 16 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера
BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375)
SEQ ID NO: 17 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1021-FW E4 Del Step1
SEQ ID NO: 18 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1022-RW E4 Del Step1
SEQ ID NO: 19 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1025-FW E4 Del Step2
SEQ ID NO: 20 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1026-RW E4 Del Step2
SEQ ID NO: 21 - Полинуклеотидная последовательность праймера 91-SubMonte FW
SEQ ID NO: 22 - Полинуклеотидная последовательность праймера 890-BghPolyA RW
SEQ ID NO: 23 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVfor
SEQ ID NO: 24 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVrev
SEQ ID NO: 25 - Полинуклеотидная последовательность зонда CMVFAM-TAMRA для qPCR
SEQ ID NO: 26 - Полинуклеотидная последовательность посттранскрипционного регуляторного
- 3 038402 элемента вируса гепатита сурков (WPRE)
SEQ ID NO: 27 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd3
SEQ ID NO: 28 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd3
SEQ ID NO: 29 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd17
SEQ ID NO: 30 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd19
SEQ ID NO: 31 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd24
SEQ ID NO: 32 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd11
SEQ ID NO: 33 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd20
SEQ ID NO: 34 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd31
SEQ ID NO: 35 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd1
SEQ ID NO: 36 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd2
SEQ ID NO: 37 - Аминокислотная последовательность RSV FATM
SEQ ID NO: 38 - Полинуклеотидная последовательность HIV Gag
Подробное описание изобретения Аденовирус
Аденовирусы имеют характерную морфологию с икосаэдрическим капсидом, содержащим три основных белка: гексон (II), основание пентона (III) и булавовидная фибрилла (IV), а также несколько других минорных белков: VI, VIII, IX, IIIa и IVa2. Вирусный геном представлен линейной двуцепочечной ДНК. Вирусная ДНК находится в тесной связи с высокоосновным белком VII и малым пептидом pX (ранее обозначавшимся мю). Другой белок, V, упакован в этом комплексе ДНК-белок и обеспечивает структурную связь с капсидом через белок VI. Вирус также содержит кодируемую вирусом протеазу, которая необходима для процессинга некоторых структурных белков для продуцирования зрелого инфекционного вируса.
Аденовирусный геном хорошо охарактеризован. Общая организация генома аденовирусов обычно консервативна в том, что определенные открытые рамки считывания имеют одинаковое расположение, например расположение генов E1A, E1B, E2A, E2B, E3, E4, L1, L2, L3, L4 и L5 каждого вируса. С каждой стороны на концах аденовирусного генома содержится последовательность, известная как инвертированный концевой повтор (ITR), необходимая для вирусной репликации. Вирус также содержит кодируемую вирусом протеазу, которая необходима для процессинга некоторых структурных белков, требующихся для продуцирования инфекционных вирионов. Структуру аденовирусного генома описывают на основании порядка экспрессии вирусных генов после трансдукции клеток-хозяев. Более конкретно, вирусные гены обозначают как ранние (E) или поздние (L) гены в зависимости от того, происходит ли их транскрипция до или после начала репликации ДНК. На ранней фазе трансдукции экспрессируются гены аденовируса E1A, E1B, Е2А, Е2В, E3 и E4, чтобы подготовить клетку-хозяина к вирусной репликации. На поздней фазе инфекции активируется экспрессия поздних генов L1-L5, которые кодируют структурные компоненты вирусных частиц.
Аденовирусы являются видоспецифичными, и у разных видов млекопитающих были выделены различные серотипы, то есть типы вируса, которые не подвергаются перекрестной нейтрализации антителами. Например, у человека было выделено более 50 серотипов, которые делят на шесть подгрупп (A-F; В подразделяют на B1 и B2) на основании гомологии последовательностей и их способности вызывать агглютинацию эритроцитов (Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10:616-629). У обезьян, не являющихся человеком, таких как шимпанзе, бонобо, макаки резус и гориллы, выделили множество аденовирусов, которые классифицировали на такие же группы, как у человека, на основании филогенетических связей, установленных на основании последовательностей гексона или фибриллы (Colloca et al. (2012) ScienceTranslational Medicine 4:1-9; Roy et al. (2004) Virology 324: 361-372; Roy et al. (2010) Journal of Gene Medicine 13:17-25).
Белки капсида аденовируса, включая белок фибриллу, и полинуклеотиды, кодирующие указанные белки
Как упоминалось выше, аденовирусный капсид содержит три основных белка, гексон, пентон и фибриллу. Гексон составляет большинство стурктурных компонентов капсида, который состоит из 240 тримерных гексоновых капсомеров и 12 оснований пентона. Гексон имеет три консервативных двойных цилиндра, а на его вершине находятся три бугорка, каждый из которых содержит петлю из каждой субъединицы, которые формируют большую часть капсида. Основание гексона у разных серотипов аденовируса является высоко консервативным, тогда как поверхностные петли вариабельны (Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10: 616-629).
Пентон представляет собой другой белок капсида аденовируса, который формирует пентамерное основание, к которому присоединяется фибрилла. Тримерный белок фибрилла отходит от основания пентона в каждой из 12 вершин капсида, и имеет булавовидную структуру. Наличие длинного тонкого белка фибриллы является важным отличием поверхности аденовирусных капсидов от большинства других икосаэдрических вирусов. Основная роль белка фибриллы заключается в прикреплении вирусного капсида к клеточной поверхности путем его взаимодействия с клеточным рецептором.
Белки фибриллы аденовирусов многих серотипов имеют схожую архитектуру: N-концевой хвост,
- 4 038402 центральный стебель, построенный из повторяющихся последовательностей, и C-концевой глобулярный домен, образующий шаровидное утолщение (или головку). Центральный стеблевой домен состоит из вариабельного числа бета-повторов. Бета-повторы соединяются, образуя продолговатую структуру из трех скрученных спиральных слоев, которые являются очень жесткими и стабильными. Стебель соединяет N-концевой хвост с глобулярной шаровидной структурой, которая отвечает за взаимодействие с клеточным рецептором-мишенью. Г лобулярная природа шаровидного домена аденовируса обеспечивает большие поверхности для латерального и апикального связывания с рецептором. Благодаря такой архитектуре рецептор-связывающий сайт отстоит далеко от вирусного капсида, таким образом вирус освобождается от стерических препятствий, представленных относительно плоской поверхностью капсида.
Несмотря на сходство общей архитектуры фибрилл аденовирусов многих серотипов, их аминокислотные последовательности вариабельны, что влияет на их функцию, а также на структуру. Например, ряд областей, экспонированных на поверхности шаровидного утолщения фибриллы, представляют легко адаптирующиеся сайты связывания рецепторов. Глобулярная форма шаровидного утолщения фибриллы позволяет рецепторам связываться по бокам или на вершине шаровидного утолщения фибриллы. Эти сайты связывания обычно располагаются в экспонированных на поверхности петлях, соединяющих бетаслои, консервативность которых среди аденовирусов человека мала. Экспонированные боковые цепи этих петель обеспечивают разнообразие характеристик поверхности шаровидного утолщения при сохранении третичной и четвертичной структуры. Например, электростатический потенциал и распределения заряда на поверхности шаровидного утолщения могут варьировать благодаря широкому диапазону изолектрических точек у последовательностей шаровидного утолщения, от pI приблизительно 9 для Ad 8, Ad 19 и Ad 37 до приблизительно 5 для аденовирусов подгруппы B. Как структурно сложный вирусный лиганд, белок фибриллы позволяет экспонировать разнообразные связывающие поверхности (шаровидное утолщение) в различных ориентациях и на разном удалении (стебель) от вирусного капсида.
Одним из наиболее очевидных различий между некоторыми серотипами является длина фибриллы. Исследования показали, что длина стебля фибриллы сильно влияет на взаимодействие шаровидного утолщения и вируса с его рецепторами-мишенями. Кроме того, серотипы могут различаться по способности белков фибриллы сгибаться. Несмотря на то, что бета-повторы в стебле образуют высоко стабильную и регулярную структуру, исследования с использованием электронной микроскопии (EM) продемонстрировали существование в фибрилле отдельных шарниров. Анализ белковой последовательности нескольких серотипов аденовирусов указывает на нарушение повторяющихся последовательностей стебля в третьем от N-конца бета-повторе, что сильно коррелирует с одним из шарниров в стебле, как обнаружено посредством EM. Шарниры в стебле позволяют шаровидному утолщению принимать различные ориентации относительно вирусного капсида, что позволяет преодолевать стерические препятствия для связывания с рецептором, требующего надлежащей презентации рецептор-связывающего сайта на шаровидном утолщении. Например, жестким фибриллам Ad подгруппы D требуется гибкий рецептор или рецептор, заранее позиционированный для присоединения вируса, поскольку они сами не способны сгибаться. (Nicklin et al., Molecular Therapy 2005 12: 384-393).
Применение технологии псевдотипирования фибрилл позволило идентифицировать конкретные клеточные рецепторы для разных серотипов Ad и узнать, как они вносят вклад в тропизм ткани. Несмотря на то, что Ad некоторых подгрупп используют CAR (химерный антигенный рецептор) в качестве первичного рецептора, становится понятным, что многие Ad используют альтернативные первичные рецепторы, что ведет к существенно различному тропизму in vitro и in vivo. Фибриллы этих серотипов демонстрируют четкие различия в своей первичной и третичной структуре, такие как жесткость стебля фибриллы, длина стебля фибриллы и отсутствие сайта связывания CAR и/или предполагаемого связывающего HSPG (гепаринсульфатпротеогликан) мотива, а также различия в общем заряде в пределах шаровидного утолщения фибриллы. Таким образом, псевдотипирование частиц Ad 5 с заменой стебля фибриллы и шаровидного утолщения позволяет удалить важные связывающиеся с клеткой домены и, помимо этого, может обеспечить более эффективную (и потенциально более селективную в отношении клеток) доставку трансгенов в определенные типы клеток по сравнению с доставкой, обеспечиваемой Ad 5. Нейтрализация частиц Ad с псевдотипированными фибриллами может также быть снижена при использовании фибрилл от Ad с более низким доминированием серотипа у человека или в экспериментальных моделях, что будет способствовать успешному внедрению вектора (Nicklin et al., Molecular Therapy (2005) 12:384393). Кроме того, полноразмерная фибрилла, а также выделенные области шаровидного утолщения фибриллы, но не гексон или пентон в отдельности, способны индуцировать созревание дендритных клеток и связаны с индукцией выраженного ответа CD8+ Т-клеток (Molinier-Frenkel et al., J. Biol. Chem. (2003) 278: 37175-37182). Суммируя вышеизложенное, аденовирусные фибриллы играют важную роль по меньшей мере в связывании с рецептором и иммуногенности аденовирусных векторов.
Выравнивание, приведенное на фиг. 1, демонстрирует различия между белками фибрилл обезьяньих аденовирусов группы С. Поразительно, что последовательности фибрилл этих аденовирусов можно упрощенно разделить на группы с длинной фибриллой, как ChAd155, или с короткой фибриллой, как ChAd3. Это различие в длине обусловлено делецией 36 аминокислот в короткой фибрилле приблизительно в положении 321 по сравнению с длинной фибриллой. Кроме того, существует ряд аминокислот
- 5 038402 ных замен, которые различаются между подгруппами с короткой и длинной фибриллами, но согласуются внутри каждой подгруппы. Хотя точная функция этих различий до сих пор не выяснена, с учетом функции и иммуногенности фибриллы, они могут быть существенными. Было показано, что одной из детерминант вирусного тропизма является длина стебля фибриллы. Было показано, что вектор Ad5 с более коротким стеблем менее эффективно связывается с рецептором CAR и имеет более низкую инфицирующую способность (Ambriovic-Ristov A. et al.: Virology. (2003) 312(2):425-33). Полагают, что данное нарушение является результатом повышенной жесткости более короткой фибриллы, ведущей к менее эффективному присоединению к клеточному рецептору (Wu E et al.: J Virol. (2003) 77(13): 7225-7235). Эти исследования могут объяснить улучшенные свойства ChAd155, несущего более длинные и более гибкие фибриллы по сравнению с ранее описанными ChAd3 и PanAd3, имеющими фибриллы с более коротким стеблем.
В одном аспекте изобретения предложены выделенные полипептиды фибриллы, пентона и гексона капсида аденовируса шимпанзе ChAd155 и выделенные полинуклеотиды, кодирующие полипептиды фибриллы, пентона и гексона капсида аденовируса шимпанзе ChAd155.
Все три белка капсида предположительно способствуют низкому доминированию серотипа и, следовательно, их можно применять независимо друг от друга или в комбинации для подавления аффинности аденовируса к уже существующим нейтрализующим антителам, например, для получения рекомбинантного аденовируса со сниженным доминированием серотипа. Такой рекомбинантный аденовирус может быть химерным аденовирусом с белками капсида из различных серотипов с по меньшей мере белком фибриллы из ChAd155.
Последовательность полипептида фибриллы ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 1.
Последовательность полипептида пентона ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 3.
Последовательность полипептида гексона ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 5.
Полипептиды, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полипептидные последовательности фибриллы ChAd155 или их функциональные производные.
Предпочтительно, выделенный полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно, полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, представляющий собой функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Предпочтительно, функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 90% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50,0% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на
- 6 038402
60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0%, идентична например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Полипептиды, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полипептидные последовательности пентона ChAd155
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0% идентична, например по меньшей мере на 70,0% идентична, например по меньшей мере на 80,0% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 87,0% идентична, например по меньшей мере на 89,0% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например, на 99,4% идентична, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем про
- 7 038402 тяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Выделенные полипептиды, векторы, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полинуклеотиды, кодирующие фибриллу ChAd155 или ее функциональное производное Предпочтительно выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. Предпочтительно, полинуклеотид имеет последовательность SEQ ID NO: 2.
Альтернативно, полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Предпочтительно, функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 90% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит полинуклеотид, который кодирует:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50,0% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность
- 8 038402
SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ
ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, имеет аминокислотну ю последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,8% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Выделенные полинуклеотиды, векторы, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полинуклеотиды, кодирующие пентон ChAd155
Предпочтительно выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. Предпочтительно полинуклеотид имеет последовательность SEQ ID NO: 4.
Предпочтительно полипептид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит полинуклеотид, который кодирует:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0% идентична, например по меньшей мере на 70,0% идентична, например по меньшей мере на 80,0% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 87,0% идентична, например по меньшей мере на 89,0% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, напри
- 9 038402 мер по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно, функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например, на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Остовы ChAd155
В изобретении предложены последовательности выделенных полинуклеотидов аденовируса шимпанзе ChAd155, включая таковые дикого типа, немодифицированного ChAd155 (SEQ ID NO: 10), и конструкций ChAd155 с модифицированным остовом. Конструкции с модифицированным остовом включают ChAd155#1434 (SEQ ID NO: 7), ChAd155#1390 (SEQ ID NO: 8) и ChAd155#1375 (SEQ ID NO: 9). Остовы ChAd155 можно применять в конструировании рекомбинантных репликативно-компетентных или репликативно-некомпетентных аденовирусов, например, для доставки трансгенов.
Аннотирование последовательности ChAd155 дикого типа (SEQ ID NO: 10) приведено ниже.
LOCUS DEFINITION COMMENT
ChAdl55
37830 bp
DNA
10-JUN-2015
FEATURES
Chimp adenovirus 155, complete genome.
Annotation according to alignment of ChAdl55 against the human
Adenovirus 2 reference strain NC_001405
Two putative ORFs in the E3 region added manually repeat region gene
TATA_signal
Location/Qualifiers
1. .37830 /organism=Chimpanzee adenovirus 155 /mol type=genomic DNA /acronym=ChAdl55
1..101 /standard_name=ITR /rpt type=inverted
466.71622 /gene=ElA
466..471 /gene=ElA
- 10 038402 prim transcript CDS
CDS polyA signal gene TATA_signal prim transcript CDS
CDS gene
TATA_signal prim transcript CDS polyA signal gene prim transcript gene prim transcript CDS polyA signal
CDS gene gene gene gene gene TATA_signal prim transcript prim transcript prim transcript prim transcript
497. .1622 /gene=ElA join(577..1117,1231..1532) /gene=ElA /product=ElA 280R join(577..979^1231..1532) /gene=ElA /product=ElA 243R 1600..1605 ~ /gene=ElA 1662..4131 /gene=ElB 1662..1667 /gene=ElB 1692..4131 /gene=ElB 1704..2267 /gene=ElB /product=ElB_19K 2009..3532 /gene=ElB /product=ElB 55K 3571..4131 ~ /gene=IX 3571..3576 /gene=IX 3601..4131 /gene=IX 3628..4092 /gene=IX /product=IX 4097..4102 /note=ElB, IX complement(4117..27523) /gene=E2B complement(4117..27494) /gene=E2B complement(4117..5896) /gene=IVa2 complement(4117..5896) /gene=IVa2 complement(join(4151..5487,5766..5778)) /gene=IVa2 /produ.ct=E2B IVa2 complement(4150..4155) /note=IVa2, E2B complement(join(5257..8838,14209..14217)) /gene=E2B /produ.ct=E2B polymerase 6078..34605 ~ /gene=L5 6078..28612 /gene=L4 6078..22658 /gene=L3 6078..18164 /gene=L2 6078..14216 /gene=Ll 6078..6083 /note=L
6109..34605 /gene=L5 6109..28612 /gene=L4 6109..22658 /gene=L3
6109..18164
- 11 038402
CDS
CDS gene mi s c RNA gene mi s c RNA
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS polyA signal gene gene polyA signal
CDS
CDS /gene=L2
6109..14216 /gene=Ll join(8038..8457,9722..9742) /gene=Ll /product=Ll_13.6K complement(join(8637..10640,14209..14217)) /gene=E2B /product=E2B pTP
10671..10832 ~ /gene=VAI
10671..10832 /gene=VAI /product=VAI
10902. . 11072 /gene=VAII
10902..11072 /gene=VAII /product=VAII
11093..12352 /gene=Ll /product=Ll_52K
12376..14157- /gene=Ll /product=Ll pllla
14197..14202- /gene=Ll
14254..16035 /gene=L2 /product=L2_penton
16050..16646- /gene=L2 /product=L2_pVII
16719..17834- /gene=L2 /product=L2 V
17859..18104- /gene=L2 /product=L2 pX
18143..18148- /gene=L2
18196..18951 /gene=L3 /product=L3_pVI
19063..21945- /gene=L3 /product=L3_hexon
21975..22604- /gene=L3 /product=L3_protease
22630..22635- /gene=L3 complement(22632. . 27523) /gene=E2A complement(22632. .27494) /gene=E2A complement(22632..26357) /gene=E2A-L complement(22632. .26328) /gene=E2A-L complement(22649. .22654) /note=E2A, E2A-L complement(22715. .24367) /gene=E2A /note=DBP; genus-common; DBP family /codon start=l /product=E2A
24405..26915
- 12 038402
TATA_signal
CDS
CDS
TATA_signal
CDS gene gene
TATA_signal prim transcript prim transcript
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS polyA signal gene
CDS
CDS /gene=L4 /product=L4 100k complement(26352. .26357) /gene=E2A-L join(26602..26941,27147..27529) /gene=L4 /product=L4 33K
26602..27207- /gene=L4 /product=L4 22K complement(27518..27523) /note=E2A, E2B; nominal
27604..28287 /gene=L4 /product=L4 pVIII
27969..32686- /gene=E3B 27969..31611 /gene=E3A
27969..27974 /note=E3A, E3B
27998..32686 /gene=E3B 27998..31611 /gene=E3A
28288..28605 /gene=E3A /product=E3 ORF1
28594..28599 /gene=L4 29103..29303 /gene=E3A /product=E3 ORF2
29300..29797 /gene=E3A /product=E3 ORF3
29826..30731 /gene=E3A /product=E3 ORF4
30728..31579 /gene=E3A /product=E3 ORF5
31283..31579 /gene=E3A /product=E3 ORF6
31578..31584 /gene=E3A 31591..31863 /gene=E3B /product=E3 ORF7
31866..32264 /gene=E3B /product=E3 ORF8
32257..32643 /gene=E3B /product=E3 ORF9
32659..32664 /gene=E3B complement(<32678. .32838) /gene=U complement(<32678..32838) /gene=U /note=exon encoding C terminus unidentified; genus-common /product=protein U
32849..34585 /gene=L5 /product=L5 fiber
- 13 038402 polyA_signal gene prim_transcript polyA signal CDS
CDS
CDS
CDS
CDS
CDS
TATA_signal repeat region
34581..34586 /gene=L5 complement(34611. .37520) /gene=E4 complement(34611. .37490) /gene=E4 complement(34625 . .34630) /gene=E4 complement(join(34794..35069,35781..35954)) /gene=E4 /product=E4 ORF7 complement(35070. .35954) /gene=E4 /product=E4 ORF6 complement(35875. .36219) /gene=E4 /product=E4 ORF4 complement(36235 . .36582) /gene=E4 /product=E4 ORF3 complement(36579 . .36971) /gene=E4 /product=E4 ORF2 complement(37029. .37415) /gene=E4 /product=E4 ORF1 complement(37515..37520) /gene=E4
37740..37830 /standard_name=ITR /rpt_type=inverted
В одном воплощении предложены фрагменты последовательностей SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10 и их комплементарных цепей, кДНК и РНК, комплементарных им. Предпочтительно, фрагменты имеют длину по меньшей мере 15 нуклеотидов, более предпочтительно длину 30 нуклеотидов, более предпочтительно длину 60 нуклеотидов, более предпочтительно длину 120 нуклеотидов, более предпочтительно 240, более предпочтительно длину 480 нуклеотидов и охватывают функциональные фрагменты, то есть фрагменты, которые представляют биологический интерес. Например, функциональный фрагмент может экспрессировать желаемый аденовирусный продукт или может быть полезным в производстве рекомбинантных вирусных векторов. Такие фрагменты включают последовательности генов, приведенные выше.
Предложены генные продукты аденовируса ChAd155, такие как белки, ферменты и их фрагменты, которые кодируются аденовирусными нуклеиновыми кислотами, описанными в данном документе. Такие белки включают белки, кодируемые открытыми рамками считывания, указанными выше, и белки, кодируемые полинуклеотидами, приведенными в перечне последовательностей.
Дополнительные полинуклеотиды и полипептиды ChAd155
В некоторых воплощениях полинуклеотид по изобретению содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид фибриллу; полипептид пентон; полипептид гексон и полипептид пентон; полипептид гексон и полипептид фибриллу; полипептид пентон и полипептид фибриллу; или полипептид гексон, полипептид пентон и полипептид фибриллу по изобретению и может дополнительно содержать дополнительные аденовирусные полинуклеотиды, предпочтительно полинуклеотиды ChAd155. Таким образом, предпочтительно, полинуклеотиды по изобретению содержат одно или более из следующего, координаты последовательностей относительно SEQ ID NO: 10, приведенной выше:
(а) аденовирусный 5'-инвертированный концевой повтор (ITR);
(б) аденовирусная область E1A или ее фрагмент, выбранный из областей E1A_280R и E1A_243R;
(в) аденовирусная область E1B или IX или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей E1B_19K, E1B_55K и IX;
(г) аденовирусная область E2B или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей E2B_pTP, E2B_полимераза и E2B_IVa2;
(д) аденовирусная область L1 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белков L1_3.6K, L1_52K и L1_pIIIa;
(е) аденовирусная область L2 или область L2, содержащая полинуклеотид, кодирующий белок пентон по изобретению, или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L2_пентон, белка L2_pVII, белка L2_V и белка L2_pX;
(ж) аденовирусная область L3 или область L3, содержащая полинуклеотид, кодирующий белок гексон по изобретению, или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L3_pVI, белка L3_гексон и белка L3_протеаза;
(з) аденовирусная область E2A;
(и) аденовирусная область L4 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L4_100k, белка L4_33K, белка L4_22K и белка L4_VIII;
(к) аденовирусная область E3 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из: E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8 и E3 ORF9;
(л) аденовирусная область L5 или область L5, содержащая полинуклеотид, кодирующий полипептид L5_фибрилла по изобретению;
(м) аденовирусная (такого как Ad5) область E4 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 и E4 ORF1; в частности ORF6 указанной области Е4;
- 14 038402 (н) аденовирусный 3 '-ITR и/или (о) аденовирусная область VAI или VAN RNA, предпочтительно аденовирусная область VAI или
VAN RNA из аденовируса, отличного от ChAd155, более предпочтительно из Ad5.
Определения
Предпочтительно, полинуклеотиды или полипептиды по изобретению являются выделенными. Выделенный полинуклеотид это полинуклеотид, который отделен от его исходного окружения. Например, полинуклеотид естественного происхождения является выделенным, если он отделен от всего или части вещества, существующего наряду с ним в естественной системе. Полинуклеотид считают выделенным, например, если он клонирован в вектор, который не является частью его естественного окружения или если он входит в состав кДНК.
Предпочтительно полинуклеотиды по изобретению являются рекомбинантными. Рекомбинантный означает, что полинуклеотид представляет собой продукт по меньшей мере одной стадии клонирования, рестрикции или лигирования, или других процедур, которые приводят к получению полинуклеотида, отличного от полинуклеотида, встречающегося в природе. Рекомбинантный аденовирус представляет собой аденовирус, содержащий рекомбинантный полинуклеотид. Рекомбинантный вектор представляет собой вектор, содержащий рекомбинантный полинуклеотид. Рекомбинантный вирус включает потомков исходного рекомбинантного вируса. Рекомбинантный вектор включает репликаты исходного рекомбинантного вектора.
Рекомбинантный полинуклеотид включает репликаты исходного рекомбинантного полинуклеотида.
Предпочтительно, полипептидная последовательность по данному изобретению содержит по меньшей мере одну модификацию относительно нативной последовательности. Предпочтительно, последовательности полинуклеотидов по данному изобретению содержат по меньшей мере одну модификацию относительно нативной последовательности. Например, полинуклеотид, внедренный генноинженерными способами в плазмиду или вектор, имеющий происхождение из другого вида (и зачастую, другого рода, подсемейства или семейства), представляет собой гетерологичный полинуклеотид. Промотор, отделенный от его нативной кодирующей последовательности и функционально связанный с кодирующей последовательностью, с которой он не связан в природе, представляет собой гетерологичный промотор. Специфический сайт рекомбинации, клонированный в геном вируса или в вирусный вектор, где геном вируса не содержит его в естественных условиях, представляет собой гетерологичный сайт рекомбинации. Гетерологичная нуклеиновокислотная последовательность также включает последовательность, встречающуюся в естественных условиях в аденовирусном геноме, но расположенную в положении аденовирусного вектора, не являющемся нативным.
Обычно гетерологичный означает полученный из субъекта, генотипически отличного от того субъекта, с которым проводят сравнение. Гетерологичная нуклеотидная последовательность относится к любой нуклеотидной последовательности, которая не является выделенной из, происходящей из, или основанной на встречающейся в природе нуклеотидной последовательности аденовирусного вектора. Встречающаяся в природе означает, что последовательность встречается в природе и не является синтетически полученной или модифицированной. Последовательность имеет происхождение из источника, когда она выделена из источника, но модифицирована (например, посредством делеции, замены (мутации), вставки или другой модификации), предпочтительно таким образом, чтобы не нарушать нормальной функции гена-источника.
Функциональное производное полипептида предпочтительно относится к модифицированному варианту полипептида, например, в котором осуществили делецию, вставку, модификацию и/или замену одной или более аминокислот полипептида. Производное немодифицированного аденовирусного белка капсида считают функциональным, если, например:
(а) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такое же или имеет более низкое доминирование серотипа по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (б) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такую же или обладает более высокой способностью инфицировать клетку-хозяина по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (в) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такую же или имеет более высокую иммуногенность по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (г) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такую же или обеспечивает более высокую продуктивность в отношении трансгена по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида.
Свойства (а)-(г), перечисленные выше, предпочтительно можно оценивать способами, описанными в разделе Примеры ниже.
Предпочтительно полипептид, вектор или рекомбинантный аденовирус имеет низкое доминирование серотипа в человеческой популяции. Низкое доминирование серотипа может означать пониженный
- 15 038402 уровень предсуществующих нейтрализующих антител по сравнению с человеческим аденовирусом 5 (Ad5). Аналогично или альтернативно, низкое доминирование серотипа может означать доминирование серотипа менее чем приблизительно 20%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 15%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 10%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 5%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 4%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 3%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 2%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 1% или отсутствие выявляемого доминирования серотипа. Доминирование серотипа можно определять, как выраженную в процентах долю индивидуумов, имеющих клинически значимый нейтрализующий титр (определяемый как 50% нейтрализующий титр более 200), используя способы, описанные Aste-Amezaga et al., Hum. Gene Then (2004) 15(3):293-304.
Термины полипептид, пептид и белок в данном документе используют взаимозаменяемо.
Термин обезьяний обычно охватывает приматов, не являющихся человеком, например обезьян Старого Света, обезьян Нового Света, человекообразных обезьян и гиббонов. В частности, обезьяний может относится к человекообразным обезьянам, таким как шимпанзе (Pan troglodyte), бонобо (Pan paniscus) и гориллы (род Gorilla). Нечеловекообразные обезьяны могут включать макак резус (Масаса mulatta).
Сравнение последовательностей
Для сравнения двух близкородственных полинуклеотидных или полипептидных последовательностей можно рассчитывать % идентичности между первой последовательностью и второй последовательностью с помощью программы выравнивания, такой как BLAST® (доступна по адресу blast.ncbi.nlm.nih.gov, последний доступ 09 марта 2015) с использованием стандартных настроек. % идентичности представляет собой количество идентичных остатков, поделенное на количество остатков эталонной последовательности, умноженное на 100. Значения % идентичности, указанные выше и в формуле изобретения, представляют собой процент, рассчитанный данным способом. Согласно альтернативному определению, % идентичности представляет собой количество идентичных остатков, поделенное на количество выровненных остатков, умноженное на 100. Альтернативные способы включают применение способа с пробелами, в котором пробелы в выравнивании, например делеции в одной последовательности относительно другой последовательности, при расчете веса выравнивания учитывают, присваивая им определенный вес или цену. Для более подробной информации см. обзор по BLAST® доступный по адресу ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pub/factsheets/HowTo_BLASTGuide.pdf, последний доступ 09 марта 2015.
Полагают, что последовательности, сохраняющие функциональность полинуклеотида или кодируемого им полипептида, имеют большую идентичность. Полипептидные или полинуклеотидные последовательности называют одинаковыми или идентичными другим полипептидным или полинуклеотидным последовательностям, если они демонстрируют 100% идентичность последовательностей на всем своем протяжении.
Различие между последовательностями относится к вставке, делеции или замене одного аминокислотного остатка в положении второй последовательности относительно первой последовательности. Между двумя полипептидными последовательностями может существовать одно, два или более таких аминокислотных различий. Вставки, делеции или замены во второй последовательности, которая в остальном идентична (100% идентичность последовательностей) первой последовательности, приводят к снижению процента идентичности последовательностей. Например, если идентичные последовательности имеют длину 9 аминокислотных остатков, одна замена во второй последовательности приводит к 88,9% идентичности последовательности. Если идентичные последовательности имеют длину 17 аминокислотных остатков, две замены во второй последовательности приводят к 88,2% идентичности последовательности. Если идентичные последовательности имеют длину 7 аминокислотных остатков, три замены во второй последовательности приводят к 57,1% идентичности последовательности. Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 9 аминокислотных остатков и 6 идентичных остатков, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 66% (первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность 66,7%). Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 17 аминокислотных остатков и 16 идентичных остатков, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 94% (первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность 94,1%). Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 7 аминокислотных остатков и 3 идентичных остатка, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 42% (первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность 42,9%).
Альтернативно, для сравнения первой, эталонной полипептидной последовательности со второй, сравниваемой полипептидной последовательностью, может быть установлено количество добавлений, замен и/или делеций, сделанных в первой последовательности для получения второй последовательности. Добавление представляет собой добавление одного аминокислотного остатка в последовательность первого полипептида (включая добавления на любом конце первого полипептида). Замена представляет
- 16 038402 собой замену одного аминокислотного остатка в последовательности первого полипептида одним отличным аминокислотным остатком. Делеция представляет собой удаление одного аминокислотного остатка из последовательности первого полипептида (включая делецию на любом конце первого полипептида).
Для сравнения первой, эталонной полинуклеотидной последовательности со второй, сравниваемой полинуклеотидной последовательностью, может быть установлено количество добавлений, замен и/или делеций, сделанных в первой последовательности для получения второй последовательности. Добавление представляет собой добавление одного нуклеотидного остатка в последовательность первого полинуклеотида (включая добавления на любом конце первого полинуклеотида). Замена представляет собой замену одного нуклеотидного остатка в последовательности первого полинуклеотида одним отличным нуклеотидным остатком. Делеция представляет собой удаление одного нуклеотидного остатка из последовательности первого полинуклеотида (включая делецию на любом конце первого полинуклеотида).
Предпочтительно, замены в последовательностях по настоящему изобретению могут представлять собой консервативные замены. Консервативная замена включает замену аминокислоты другой аминокислотой, имеющей химические свойства, схожие с замещаемой аминокислотой (см., например, Stryer et al., Biochemistry, 5th Edition 2002, стр. 44-49). Предпочтительно, консервативная замена представляет собой замену, выбранную из группы, состоящей из: (1) замены основной аминокислоты другой, отличной основной аминокислотой; (2) замены кислой аминокислоты другой, отличной кислой аминокислотой; (3) замены ароматической аминокислоты другой, отличной ароматической аминокислотой; (4) замены неполярной алифатической аминокислоты другой, отличной неполярной алифатической аминокислотой и (5) замены полярной незаряженной аминокислоты другой, отличной полярной незаряженной аминокислотой. Основная аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из аргинина, гистидина и лизина. Кислая аминокислота предпочтительно представляет собой аспартат или глутамат. Ароматическая аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из фенилаланина, тирозина и триптофана. Неполярная алифатическая аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, метионина и изолейцина. Полярная незаряженная аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из серина, треонина, цистеина, пролина, аспарагина и глутамина. В отличие от консервативной аминокислотной замены, неконсервативная аминокислотная замена представляет собой замену одной аминокислоты любой аминокислотой, которая не подпадает под перечисленные выше консервативные замены (1) - (5).
Векторы и рекомбинантный аденовирус
Последовательности ChAd155 по изобретению полезны в качестве терапевтических агентов и в конструировании различных систем векторов, рекомбинантного аденовируса и клеток-хозяев. Предпочтительно термин вектор относится к нуклеиновой кислоте, которая была существенно изменена (например, произведена делеция и/или инактивация гена или функциональной области) относительно последовательности дикого типа и/или включает гетерологичную последовательность, то есть нуклеиновую кислоту, полученную из другого источника (также называемую вставкой), и реплицирующая и/или экспрессирующая вставленную полинуклеотидную последовательность при введении в клетку (например, клетку-хозяина). Например, вставка может представлять собой всю или часть последовательностей ChAd155, описанных в данном документе.
Дополнительно или альтернативно, вектор ChAd155 может представлять собой аденовирус ChAd155, имеющий одну или более делеций или инактиваций вирусных генов, таких как E1 или другой вирусный ген или функциональная область, описанные в данном документе. Такой ChAd155, который может содержать или не содержать гетерологичную последовательность, часто обозначается остовом и может быть использован в существующем виде или в виде отправной точки для дополнительных модификаций вектора.
Вектор может представлять собой любую подходящую молекулу нуклеиновой кислоты, включая голую ДНК, плазмиду, вирус, космиду, фаговый вектор, такой как вектор лямбда, искусственную хромосому, такую как BAC (искусственная бактериальная хромосома) или эписому. Альтернативно, вектор может представлять собой транскрипционную и/или экспрессионную единицу для бесклеточной транскрипции или экспрессии in vitro, такую как Т7-совместимая система. Векторы можно применять отдельно или в комбинации с другими аденовирусными последовательностями или фрагментами, или в комбинации с элементами из неаденовирусных последовательностей. Последовательности ChAd155 также полезны в антисмысловых векторах для доставки, векторах для генной терапии или векторных вакцинах. Таким образом, дополнительно предложены векторы для доставки генов и клетки-хозяева, которые содержат последовательности ChAd155.
Термин репликативно-компетентный аденовирус относится к аденовирусу, который может реплицироваться в клетке-хозяине в отсутствие каких-либо рекомбинантных хелперных белков, содержащихся в клетке. Предпочтительно репликативно-компетентный аденовирус содержит следующие интактные или функциональные существенные ранние гены: E1A, E1B, Е2А, E2B, E3 и E4. Аденовирусы дикого типа, выделенные у конкретного животного, будут репликативно-компетентными у этого животного.
Термин репликативно-некомпетентный или дефектный по репликации аденовирус относится к
- 17 038402 аденовирусу, который не способен к репликации, поскольку он был сконструирован так, чтобы иметь по меньшей мере функциональную делецию (или мутацию с потерей функции), то есть делецию или мутацию, которая нарушает функцию гена без полного его удаления, например введение искусственных стоп-кодонов, делецию или мутацию активных сайтов или доменов взаимодействия, мутацию или делецию регуляторной последовательности гена и т.д., или полное удаление гена, кодирующего генный продукт, необходимый для вирусной репликации, такого как один или более из аденовирусных генов, выбранных из E1A, E1B, Е2А, E2B, E3 и E4 (таких как E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9, E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 и/или E4 ORF1). Наиболее предпочтительно, осуществлена делеция E1 и, как вариант, E3 и/или Е4. При делеции, указанная удаленная область гена предпочтительно не будет учитываться при выравнивании при определении % идентичности с другой последовательностью.
В данном изобретении предложены векторы, такие как рекомбинантный аденовирус, который доставляет белок, предпочтительно гетерологичный белок, в клетки, либо в целях терапии, либо в целях вакцинации. Вектор может включать любой генетический элемент, включая голую ДНК, фаг, транспозон, космиду, эписому, плазмиду или вирус. Такие векторы содержат ДНК ChAd155, согласно данному описанию, и миниген. Под минигеном (или экспрессионной кассетой) понимают комбинацию выбранного гетерологичного гена (трансгена) и другие регуляторные элементы, необходимые для осуществления трансляции, транскрипции и/или экспрессии продукта гена в клетке-хозяине.
Обычно аденовирусный вектор на основе ChAd155 создают таким образом, чтобы миниген располагался в нативной для выбранного аденовирусного гена области молекулы нуклеиновой кислоты, содержащей другие аденовирусные последовательности. Если желательно, миниген может быть вставлен в область существующего гена для нарушения функции данной области. Альтернативно, миниген может быть вставлен в сайт аденовирусного частично или полностью делетированного гена. Например, миниген может быть расположен в сайте мутации, вставки или делеции, которая делает нефункциональным по меньшей мере один ген в области генома, выбранной из группы, состоящей из E1A, E1B, Е2А, E2B, E3 и Е4. Термин делает нефункциональным означает, что удален или иным образом разрушен достаточный участок гена, так что ген больше не способен продуцировать функциональные продукты экспрессии гена. При желании можно удалять весь ген целиком (и предпочтительно заменять минигеном).
Например, для продуцирующего вектора, полезного в создании рекомбинантного вируса, вектор может содержать миниген и либо 5' конец аденовирусного генома, либо 3' конец аденовирусного генома, либо как 5', так и 3' концы аденовирусного генома. 5' конец аденовирусного генома содержит 5' цисэлементы, необходимые для упаковки и репликации; то есть, 5' ITR последовательности (которые функционируют как точки начала репликации) и нативные 5' домены упаковки и энхансера (которые содержат последовательности, необходимые для упаковки линейных геномов Ad и энхансерные элементы для промотора E1). 3' конец аденовирусного генома содержит 3' цис-элементы (включая ITR), необходимые для упаковки и заключения в капсид. Предпочтительно рекомбинантный аденовирус содержит и 5', и 3' аденовирусные цис-элементы, и миниген (предпочтительно содержащий трансген) располагается между 5' и 3' аденовирусными последовательностями. Вектор на основе аденовируса ChAd155 может также содержать дополнительные аденовирусные последовательности.
Предпочтительно векторы на основе ChAd155 содержат один или более аденовирусных элементов, имеющих происхождение из аденовирусного генома ChAd155 по изобретению. В одном воплощении векторы содержат аденовирусные ITR из ChAd155 и дополнительные аденовирусные последовательности из того же аденовирусного серотипа. В другом воплощении векторы содержат аденовирусные последовательности, которые имеют происхождение из другого аденовирусного серотипа, чем тот, который обеспечивает ITR.
Согласно данному описанию псевдотипированный аденовирус относится к аденовирусу, у которого белки капсида аденовируса имеют происхождение из другого аденовируса, чем аденовирус, который обеспечивает ITR.
Кроме того, можно сконструировать химерные или гибридные аденовирусы, используя аденовирусы, описанные в данном документе, с применением способов, известных специалистам в области техники (например, US 7291498).
ITR и любые другие аденовирусные последовательности, присутствующие в векторе по настоящему изобретению, могут быть получены из многих источников. Разнообразные штаммы аденовирусов предоставляется Американской коллекцией типовых культур, Манассас, Виргиния, или, по запросу, различными коммерческими и академическими организациями. Кроме того, доступ к последовательностям многих таких штаммов предоставляется различными базами данных, включая, например, Pub Med и GenBank. В литературе описаны гомологичные аденовирусные векторы, полученные из других аденовирусов шимпанзе или человека (например, US 5240846). Доступ к последовательностям ДНК аденовирусов нескольких типов предоставляется GenBank, включая тип Ad5 (номер доступа GenBank M73370). Могут быть получены последовательности аденовирусов любых известных серотипов аденовирусов, таких как 2, 3, 4, 7, 12 и 40, также включая любые из идентифицированных к настоящему времени типов аденовирусов человека. Аналогично, в конструкциях векторов по данному изобретению можно также применять
- 18 038402 аденовирусы, которые, как известно, инфицируют животных, не являющихся человеком (например, обезьян) (например, US 6083716). Вирусные последовательности, вирусы-хелперы (при необходимости) и рекомбинантные вирусные частицы, а также другие компоненты векторов и последовательности, использованные при конструировании векторов, описанных в данном документе, могут быть получены, как описано ниже.
Получение последовательности, вектора и аденовируса
Последовательности по изобретению могут быть получены любым подходящим способом, включая рекомбинантное получение, химический синтез или другие способы синтеза. Подходящие методики получения хорошо известны специалистам в области техники. Альтернативно, пептиды также можно синтезировать хорошо известными способами твердофазного синтеза пептидов.
Для получения аденовирусных векторов можно использовать аденовирусные плазмиды (или другие векторы). В одном воплощении аденовирусные векторы представляют собой аденовирусные частицы, которые являются репликативно-некомпетентными. В одном воплощении аденовирусные частицы делают репликативно-некомпетентными в результате делеций в генах E1A и/или E1B. Альтернативно, аденовирусы делают репликативно-некомпетентными другими способами, возможно при сохранении генов E1A и/или E1B. Аналогично, в некоторых воплощениях снижение иммунного ответа на вектор может достигаться в результате делеций в генах E2B и/или ДНК-полимеразы. Аденовирусные векторы также могут содержать другие мутации аденовирусного генома, например чувствительные к температуре мутации или делеций в других генах. В других воплощениях желательно сохранять интактные области E1A и/или E1B в аденовирусных векторах. Такая интактная область E1 может располагаться в ее нативном положении в аденовирусном геноме или помещаться в сайт, где произведена делеция нативного аденовирусного генома (например, в область E3).
При конструировании аденовирусных векторов для доставки гена в клетку млекопитающего (такого как человек) в векторах можно использовать ряд модифицированных нуклеиновокислотных последовательностей аденовируса. Например, из аденовирусной последовательности, составляющей часть рекомбинантного вируса, можно удалить весь задержанный ранний ген E3 аденовируса или его часть. Полагают, что функция E3 не важна для функции и продукции частицы рекомбинантного вируса. Аденовирусные векторы могут также быть сконструированы с делециями по меньшей мере области ORF6 гена Е4, и более предпочтительно всей области E4 из-за избыточности функции указанной области. Еще один вектор по изобретению содержит делецию в задержанном раннем гене Е2А. Можно также осуществлять делеций в любом из поздних генов L1 - L5 генома аденовируса. Аналогично, для некоторых задач могут быть полезны делеций в промежуточных генах IX и IVa2. Другие делеций могут быть осуществлены в других структурных или неструктурных генах аденовируса. Указанные выше делеций можно использовать по отдельности, то есть аденовирусная последовательность для применения, как описано здесь, может содержать делеций только в одной области. Альтернативно, делеций целых генов или их частей, эффективно разрушающие биологическую активность, можно использовать в любой комбинации. Например, в одном приведенном в качестве примера векторе последовательность аденовируса может иметь делеций генов E1 и гена Е4, или генов Е1, Е2А и E3, или генов E1 и E3, или генов E1, Е2А и Е4, с делецией или без делеции E3 и т.д. Любой один или более Е генов предпочтительно могут быть заменены Е геном (или одной или более открытыми рамками считывания Е гена), источником которых является аденовирус другого штамма. Наиболее предпочтительно, осуществляют делецию генов ChAd155 E1 и E3 и ген ChAd155E4 заменяют E4Ad5orf6. Как обсуждалось выше, для достижения желаемого результата такие делеции и/или замены можно использовать в комбинации с другими мутациями, такими как чувствительные к температуре мутации.
Аденовирусный вектор, лишенный одной или более важных аденовирусных последовательностей (например, E1A, E1B, Е2А, E2B, E4 ORF6, L1, L2, L3, L4 и L5), можно культивировать в присутствии продуктов отсутствующих аденовирусных генов, необходимых для инфицирующей способности вируса и размножения частиц аденовируса. Указанные хелперные функции могут обеспечиваться культивированием аденовирусного вектора в присутствии одной или более хелперных конструкций (например, плазмиды или вируса) или пакующей клетки-хозяина.
Комплементация репликативно-некомпетентных векторов
Для создания рекомбинантных аденовирусов с делециями в любом из генов согласно описанию выше, функцию области гена рекомбинантного вируса, делецию которой произвели, если она существенна для репликации и инфицирующей способности вируса, необходимо восполнить с использованием хелперного вируса или клеточной линии, то есть комплементирующей или пакующей клеточной линии.
Вирусы-хелперы
В зависимости от генов аденовируса, содержащихся в вирусных векторах, использованных как носителей минигена, можно применять хелперный аденовирус или нереплицирующийся фрагмент вируса, чтобы обеспечить достаточно последовательностей гена аденовируса, необходимых для продукции инфекционной частицы рекомбинантного вируса, содержащего миниген. Пригодные вирусы-хелперы содержат выбранные последовательности генов аденовируса, отсутствующие в конструкции аденовирусного вектора и/или не экспрессирующиеся пакующей клеточной линией, трансфицированной вектором. В
- 19 038402 одном воплощении хелперный вирус является дефектным по репликации и содержит гены аденовируса в дополнение, предпочтительно, к одной или более последовательностям по данному описанию. Такой хелперный вирус предпочтительно применяют в комбинации с клеточной линией, экспрессирующей E1 (и возможно дополнительно экспрессирующей E3).
Хелперный вирус может возможно содержать репортерный ген. Ряд таких репортерных генов известен в области техники, а также описан в данном документе. Присутствие репортерного гена в вирусехелпере, отличающегося от трансгена в аденовирусном векторе, позволяет независимо отслеживать как аденовирусный вектор, так и хелперный вирус. Этот репортер применяют для возможности разделения полученного рекомбинантного вируса и хелперного вируса при очистке.
Линии комплементирующих клеток
Во многих обстоятельствах для транскомплементации вектора на основе аденовируса шимпанзе можно использовать линию клеток, экспрессирующих один или более отсутствующих генов, существенных для репликации и инфекционной способности вируса, такой как человеческий Е1. Это особенно выгодно, поскольку из-за различий между последовательностями аденовируса шимпанзе по изобретению и последовательностями аденовируса человека, обнаруживаемыми в существующих на данный момент пакующих клетках, применение существующих клеток человека, содержащих Е1, предупреждает появление репликативно-компетентных аденовирусов в ходе процессов репликации и продукции.
Альтернативно, при желании можно использовать последовательности, приведенные в данном документе для создания пакующей клетки или линии клеток, экспрессирующих, как минимум, ген E1 из ChAd155 под транскрипционным контролем промотора для экспрессии в выбранной родительской клеточной линии. Для этой задачи можно использовать индуцибельные или конститутивные промоторы. Примеры таких промоторов подробно описаны в других параграфах данного документа. Родительскую клетку выбирают для создания новой клеточной линии, экспрессирующей любой желаемый ген ChAd155. Без ограничения, такая родительская клеточная линия может представлять собой клетки HeLa [номер доступа ATCC (Американская коллекция типовых культур) CCL 2], А549 [номер доступа ATCC CCL 185], HEK 293, KB [CCL 17], Detroit [например, Detroit 510, CCL 72] и WI-38 [CCL 75], помимо прочих. Данные клеточные линии можно получить из Американской коллекции типовых культур, 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209.
Такие экспрессирующие E1 клеточные являются полезными в создании рекомбинантных аденовирусных векторов с делецией E1. Дополнительно или альтернативно, клеточные линии, которые экспрессируют продукты одного или более генов аденовируса, например E1A, E1B, Е2А, E3 и/или Е4, могут быть сконструированы с применением по существу тех же процедур, которые использовали при создании рекомбинантных вирусных векторов. Такие клеточные линии можно применять для транскомплементации аденовирусных векторов с делецией принципиально значимых генов, кодирующих указанные продукты, или для обеспечения хелперных функций, необходимых для упаковки хелпер-зависимого вируса (например, аденоассоциированного вируса). Получение клетки-хозяина включает такие методики, как сборка отобранных последовательностей ДНК.
В другом альтернативном варианте источниками продуктов принципиально значимых генов аденовируса in trans являются аденовирусный вектор и/или вирус-хелпер. В этом случае подходящая клеткахозяин может быть выбрана из любого биологического организма, включая прокариотические (например, бактериальные) клетки и эукариотические клетки, включая клетки насекомых, клетки дрожжей и клетки млекопитающих.
Клетки-хозяева могут быть выбраны из клеток любых видов млекопитающих, включая, без ограничения, такие клетки, как клетки A549, WEHI, 3T3, 1011/2, HEK 293 или Per.C6 (обе из которых экспрессируют функциональный аденовирусный Е1) [Fallaux, FJ et al. (1998), Hum Gene Ther, 9:1909-1917], Saos, C2C12, L клетки, НТ1080, HepG2 и первичные фибробласты, гепатоциты и миобласты, полученные у млекопитающих, включая человека, обезьяну, мышь, крысу, кролика и хомяка.
Особенно подходящей линией комплементирующих клеток является линия клеток Procell92. Линия клеток Procell92 получена на основе клеток HEK 293, экспрессирующих аденовирусные гены E1, трансфицированных Tet репрессором под контролем промотора фосфоглицераткиназы-1 (PGK) человека и гена резистентности к G418 (Vitelli et al. PLOS One (2013) 8(e55435):1-9). Procell92.S адаптирована для роста в суспензии и является полезной в получении аденовирусных векторов, экспрессирующих токсические белки (www.okairos.com/e/inners.php?m=00084, последний доступ 13 апреля 2015).
Сборка вирусной частицы и трансфекция клеточной линии
Как правило, при доставке вектора, содержащего миниген, путем трансфекции, вектор доставляют в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 100 мкг ДНК, и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мкг ДНК в от приблизительно 1х104 клеток до приблизительно 1 х 1013 клеток, и предпочтительно в приблизительно 105 клеток. Однако относительные количества ДНК вектора в клетках-хозяевах можно корректировать с учетом таких факторов, как выбранный вектор, способ доставки и выбранные клетки-хозяева.
Внедрение вектора в клетку-хозяина можно осуществлять любым способом, известным в области техники, включая трансфекцию и инфицирование. Один или более аденовирусных генов могут быть ста- 20 038402 бильно интегрированы в геном клетки-хозяина, экспрессироваться стабильно в виде эписом или экспрессироваться транзиторно. Все продукты генов могут экспрессироваться транзиторно, в эписоме или стабильно интегрированном виде, или некоторые из продуктов генов могут экспрессироваться стабильно, тогда как другие экспрессируются транзиторно.
Внедрение векторов в клетку-хозяина может также достигаться с использованием методик, известных специалистам. Предпочтительно применяют стандартные способы трансфекции, например трансфекцию CaPC или электропорацию.
Сборку отобранных последовательностей ДНК аденовируса (а также трансгена и других элементов вектора) в различные промежуточные плазмиды и использование плазмид и векторов для получения рекомбинантной вирусной частицы осуществляют с использованием стандартных методик. Такие методики включают стандартные методики клонирования кДНК, применение перекрывающихся олигонуклеотидных последовательностей геномов аденовирусов, полимеразную цепную реакцию и любые подходящие способы, которые позволяют получить желаемую нуклеотидную последовательность. Используют стандартные методики трансфекции и ко-трансфекции, например метод преципитации CaPC. Другие применяемые стандартные способы включают гомологичную рекомбинацию вирусных геномов, бляшкообразование вирусов в слое агара, способы измерения формируемого сигнала и т.п.
Например, после конструирования и сборки желаемого вирусного вектора, содержащего миниген, вектором трансфицируют in vitro пакующую клеточную линию в присутствии хелперного вируса. Происходит гомологичная рекомбинация между хелперными и векторными последовательностями, что позволяет последовательностям аденовируса-трансгена в векторе реплицироваться и упаковываться в капсиды вириона, в результате чего образуются частицы рекомбинантного вирусного вектора. Полученные рекомбинантные аденовирусы являются полезными в переносе выбранного трансгена в выбранную клетку. В экспериментах in vivo с рекомбинантным вирусом, выращиваемым в пакующих клеточных линиях, рекомбинантные аденовирусные векторы с делецией E1 по изобретению демонстрируют пригодность для переноса трансгена в клетку млекопитающего, не являющегося обезьяной, предпочтительно, человека.
Трансгены
Трансген представляет собой нуклеиновокислотную последовательность, гетерологичную по отношению к последовательностям вектора, фланкирующим трансген, кодирующую белок, представляющий интерес. Кодирующая нуклеиновокислотная последовательность функционально связана с регуляторными компонентами таким образом, который позволяет трансгену транскрибироваться, транслироваться и/или экспрессироваться в клетке-хозяине.
Состав последовательности трансгена будет зависеть от применения полученного вектора. Например, трансген может быть терапевтическим трансгеном или иммуногенным трансгеном. Альтернативно, последовательность трансгена может включать репортерную последовательность, которая при экспрессии производит выявляемый сигнал. Такие репортерные последовательности включают, без ограничения, последовательности ДНК, кодирующие β-лактамазу, β-галактозидазу (LacZ), щелочную фосфатазу, тимидин-киназу, зеленый флуоресцентный белок (GFP), хлорамфениколацетилтрансферазу (CAT), люциферазу, мембраносвязанные белки, включая, например, CD2, CD4, CD8, белок гемагглютинин вируса гриппа и другие хорошо известные в области техники, к которым существуют или могут быть получены стандартными способами высокоаффинные антитела, и слитые белки, содержащие мембрано-связанный белок, надлежащим образом слитый с эпитопной меткой, происходящей из гемагглютинина или Myc, помимо прочих. Эти кодирующие последовательности, будучи ассоциированными с регуляторными элементами, которые направляют их экспрессию, обеспечивают сигналы, выявляемые стандартными способами, включая ферментативный, радиографический, колориметрический, флуоресцентный или иной спектральный анализ, проточную цитометрию и иммунологический анализ, включая иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммунный анализ (RIA) и иммуногистохимию.
В одном воплощении трансген представляет собой немаркерную последовательность, кодирующую продукт, который является полезным в биологии и медицине, такой как терапевтический трансген или иммуногенный трансген, такой как белки, РНК, ферменты или каталитические РНК. Желательные молекулы РНК включают тРНК (транспортная РНК), днРНК (двунитевая РНК), рибосомальную РНК, каталитические РНК и антисмысловые РНК. Одним примером полезной последовательности РНК является последовательность, которая подавляет экспрессию нуклеотидной последовательности-мишени в животном, получающем лечение.
Трансген можно применять для лечения, например, генетических дефектов, в качестве противоопухолевого средства или вакцины, для индуцирования иммунного ответа и/или для профилактической вакцинации. В данном документе индуцирование иммунного ответа относится к способности белка индуцировать Т-клеточный и/или гуморальный иммунный ответ на белок.
Регуляторные элементы
В дополнение к трансгену вектор также включает стандартные контрольные элементы, которые функционально связаны с трансгеном таким образом, что обеспечивают его транскрипцию, трансляцию и/или экспрессию в клетке, трансфицированной плазмидным вектором или инфицированной вирусом,
- 21 038402 полученным по изобретению. В данном документе выражение функционально связанный охватывает как контролирующие экспрессию последовательности, которые являются смежными с интересующим геном, так и контролирующие экспрессию последовательности, которые контролируют интересующий ген, действуя in trans или на расстоянии.
Контролирующие экспрессию последовательности включают подходящие последовательности инициации и терминации транскрипции, последовательности промотора и энхансера; сигналы эффективного процессинга РНК, такие как сигналы сплайсинга и полиаденилирования (поли А), включая полиА бета-глобина кролика; последовательности, стабилизирующие цитоплазматическую мРНК; последовательности, повышающие эффективность трансляции (например, консенсусная последовательность Козак); последовательности, усиливающие стабильность белка и, при необходимости, последовательности, усиливающие секрецию кодируемого продукта. Среди прочих последовательностей можно использовать химерные интроны.
В некоторых воплощениях с трансгеном может быть функционально связан посттранскрипционный регуляторный элемент вируса гепатита сурков (WPRE) (Zuffrey et al. (1999) J Virol; 73(4): 2886-9). Пример WPRE приведен в SEQ ID NO: 26.
Промотор представляет собой нуклеотидную последовательность, которая позволяет связываться РНК полимеразе и направляет транскрипцию гена. Как правило, промотор расположен в 5' некодирующей области гена, вблизи сайта начала транскрипции гена. Элементы последовательности в составе промоторов, которые функционируют при инициации транскрипции, часто характеризуются консенсусными нуклеотидными последовательностями. Примеры промоторов включают промоторы бактерий, дрожжей, растений, вирусов и млекопитающих (включая человека), но не ограничиваются ими. В области техники известно и может применяться большое количество последовательностей, контролирующих экспрессию, включая промоторы, которые являются внутренними, нативными, конститутивными, индуцибельными и/или тканеспецифичными.
Примеры конститутивных промоторов включают промотор TBG (тироксинсвязывающий глобулин), промотор LTR (длинные концевые повторы) вируса саркомы Рауса (возможно, с энхансером), промотор цитомегаловируса (CMV) (возможно, с энхансером CMV, см., например, Boshart et al., Cell, 41:521-530 (1985)), промотор CASI, промотор SV40, промотор дигидрофолатредуктазы, промотор βактина, промотор фосфоглицеролкиназы (PGK) и промотор EF1a (фактор элонгации 1а) (Invitrogen), но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях промотор представляет собой промотор CASI (см., например, WO 2012/115980). Промотор CASI представляет собой синтетический промотор, содержащий часть энхансера CMV, часть промотора бета-актина цыпленка и часть энхансера UBC (убиквитин С). В некоторых воплощениях промотор CASI может включать нуклеиновокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98%, по меньшей мере приблизительно на 99% или более SEQ ID NO: 12. В некоторых воплощениях промотор содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 12 или состоит из нее.
Индуцибельные промоторы позволяют регулировать экспрессию гена и могут регулироваться посредством экзогенно вносимых соединений, факторов окружающей среды, таких как температура, или наличия определенного физиологического состояния, например острой фазы, конкретного состояния дифференцировки клетки или только в реплицирующихся клетках. Индуцибельные промоторы и индуцибельные системы доступны из различных коммерческих источников, включая Invitrogen, Clontech и Ariad, но не ограничиваясь ими. Описаны многие другие системы, которые могут быть легко выбраны специалистом в области техники. Например, индуцибельные промоторы включают цинк-индуцируемый промотор металлотионеина овцы (МТ) и дексаметазон (Dex)-индуцируемый промотор вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV). Другие индуцибельные системы включают систему промотора Т7полимеразы (WO 98/10088); промотор экдизона насекомых (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:33463351 (1996)), тетрациклин-репрессируемую систему (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:55475551 (1992)), тетрациклин-индуцируемую систему (Gossen et al., Science, 378:1766-1769 (1995), см. также Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol, 2:512-518 (1998)). Другие системы включают димер FK506, VP16 или p65, с использованием кастрадиола, дифенол-муристерона, RU86-индуцируемую систему (Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) и Wang et al., Gene Then, 4:432-441 (1997)) и рапамицининдуцируемую систему (Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997)). Эффективность некоторых индуцибельных промоторов увеличивается со временем. В таких случаях можно повысить эффективность таких систем путем встраивания нескольких тандемно расположенных репрессоров, например TetR связанный с TetR посредством IRES (участок внутренней посадки рибосомы).
В другом воплощении используют нативный для трансгена промотор. Нативный промотор может быть предпочтителен, когда желательно, чтобы экспрессия трансгена имитировала нативную экспрессию. Нативный промотор можно применять, когда экспрессия трансгена должна регулироваться временно или в процессе развития, или тканеспецифичным образом, или в ответ на определенные транскрипционные стимулы. В следующем воплощении для имитации нативной экспрессии можно также применять
- 22 038402 другие нативные контролирующие экспрессию элементы, такие как энхансерные элементы, сайты полиаденилирования или консенсусные последовательности Козак.
Трансген может быть функционально связан с тканеспецифичным промотором. Например, если желательна экспрессия в скелетной мышце, следует использовать промотор, активный в мышце. Они включают промоторы генов, кодирующих скелетный β-актин, легкую цепь 2А миозина, дистрофин, креатинкиназу мышц, а также синтетические промоторы мышц с активностью, превышающей таковую естественных промоторов (см. Li et al., Nat. Biotech., 17: 241-245 (1999)). Известны примеры тканеспецифичных промоторов для печени (альбумин Miyatake et al., J. Virol, 71:5124-32 (1997); основной промотор вируса гепатита В, Sandig et al., Gene Then, 3: 1002-9 (1996); альфа-фетопротеин (AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene Then, 7: 1503-14 (1996)), остеокальцин кости (Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997)); сиалопротеин кости (Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11:654-64 (1996)), лимфоциты (CD2, Hansal et al., J. Immunol, 161:1063-8 (1998); тяжелая цепь иммуноглобулина; цепь Т клеточного рецептора), нейроналыные, такие как промотор нейрон-специфической енолазы (NSE) (Andersen et al., Cell. Mol. Neurobiol, 13:503-15 (1993)), ген легкой цепи нейрофиламента (Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991)) и ген нейрон-специфического vgf (Piccioli et al., Neuron, 15:373-84 (1995)), среди прочих.
Возможно, векторы, несущие трансгены, кодирующие терапевтически полезные или иммуногенные продукты, могут также включать селективные маркеры или репортерные гены, которые могут включать последовательности, обеспечивающие резистентность к генетицину, гигромицину или пуромицину, помимо прочих. Такие селективные репортерные или маркерные гены (предпочтительно расположенные вне вирусного генома, упаковываемого в вирусную частицу) можно применять, чтобы сигнализировать о наличии плазмид в бактериальных клетках, например как в случае резистентности к ампициллину. Другие компоненты вектора могут включать точку начала репликации.
Указанные векторы создают с применением методик и последовательностей, приведенных в данном документе, в сочетании со способами, известными специалистам в области техники. Такие методики включают стандартные методики клонирования кДНК, описанные в публикациях, применение перекрывающихся олигонуклеотидных последовательностей геномов аденовирусов, полимеразную цепную реакцию и любые подходящие способы, которые обеспечивают нужную нуклеотидную последовательность.
Терапия и профилактика
Рекомбинантные векторы на основе ChAd155 являются полезными для переноса генов человеку или млекопитающему, не являющемуся обезьяной, in vitro, ex vivo и in vivo.
Рекомбинантные аденовирусные векторы, описанные в данном документе, можно применять в качестве экспрессирующих векторов для получения продуктов, кодируемых гетерологичными трансгенами in vitro. Например, рекомбинантным репликативно-некомпетентным аденовирусом, содержащим трансген, может быть трансфицирована линия комплементирующих клеток, как описано выше.
Рекомбинантный аденовирусный вектор на основе ChAd155 обеспечивает эффективное средство переноса генов, которое может доставлять выбранный трансген в выбранную клетку-хозяина in vivo или ex vivo, даже когда организм имеет нейтрализующие антитела к одному или более серотипам аденовируса. В одном воплощении вектор и клетки смешивают ex vivo, инфицированные клетки культивируют с использованием стандартных методик и осуществляют реинфузию трансдуцированных клеток пациенту. Данные методики являются наиболее подходящими для доставки генов в терапевтических целях и для иммунизации, включая индуцирование защитного иммунитета.
Иммуногенные трансгены
Рекомбинантные векторы на основе ChAd155 также можно вводить иммуногенных композицях. Иммуногенная композиция, описанная в данном документе, представляет собой композицию, содержащую один и более рекомбинантных векторов ChAd155, способных, после доставки млекопитающему, предпочтительно человеку, индуцировать иммунный ответ, например гуморальный (например, антительный) и/или клеточно-опосредованный (например, цитотоксическими Т-клетками) ответ против трансгенного продукта, доставляемого вектором. Рекомбинантный аденовирус может содержать (предпочтительно, в любой делеции гена) ген, кодирующий желательный иммуноген и может, таким образом, применяться в вакцине. Рекомбинантные аденовирусы можно использовать в качестве профилактических или терапевтических вакцин против любого патогена, у которого идентифицирован(ы) антиген(ы), играющий(ие) важнейшую роль для индуцирования иммунного ответа и способные ограничивать распространение патогена, и для которых доступна кДНК.
Такие вакцины или иные иммуногенные композиции могут быть изготовлены в подходящем для доставки носителе. Как правило, дозы иммуногенных композиций находятся в диапазоне, который указан далее в разделе Способы доставки и дозы. Для определения необходимости в бустерных введениях можно оценивать уровень иммунитета к выбранному гену. После определения титров антител в сыворотке могут быть желательными возможные бустерные иммунизации.
Возможно, вакцина или иммуногенная композиция по изобретению может быть изготовлена так, чтобы содержать другие компоненты, включая, например, адъюванты, стабилизаторы, регуляторы pH, консерванты и т.п. Примеры подходящих адъювантов приведены ниже в разделе Адъюванты. Такой
- 23 038402 адъювант можно вводить с примирующей ДНК-вакциной, кодирующей антиген, для усиления антигенспецифичного иммунного ответа по сравнению с иммунным ответом, развивающимся после первичной вакцинации только ДНК-вакциной, кодирующей антиген. Альтернативно, такой адъювант можно вводить с полипептидным антигеном, который вводят в схеме введения, включающей векторы ChAd155 по изобретению (как описано ниже в разделе Схемы введения).
Рекомбинантные аденовирусы вводят в иммуногенном количестве, то есть в количестве рекомбинантного аденовируса, которое является эффективным при способе введения для трансфекции необходимых целевых клеток и обеспечения достаточных уровней экспрессии выбранного гена для индуцирования иммунного ответа. При обеспечении защитного иммунитета рекомбинантные аденовирусы считают вакцинными композициями, полезными для предупреждения инфекции и/или рецидивирующего заболевания.
Ожидается, что рекомбинантные векторы, описанные в данном документе, высоко эффективны для индуцирования цитолитических Т-клеток и антител, направленных на встроенный гетерологичный антигенный белок, экспрессируемый вектором.
Иммуногены, экспрессируемые векторами по изобретению, которые полезны для иммунизации человека или животного, не являющегося человеком, против других патогенов, включают, например, бактерии, грибы, паразитические микроорганизмы или многоклеточных паразитов, инфицирующих человека и позвоночных, не являющихся человеком, или иммуногены из опухолевой клетки или раковой клетки. Например, иммуногены могут быть выбраны из ряда вирусных семейств. Примеры вирусных семейств, против которых желателен иммунный ответ, включают респираторные вирусы, такие как респираторный синцитиальный вирус (RSV) и другие парамиксовирусы, такие как метапневмовирус человека, hMPV, и вирусы парагриппа (PIV).
Подходящие антигены RSV, которые полезны в качестве иммуногенов для иммунизации человека или животного, не являющегося человеком, могут быть выбраны из: белка слияния (F), белка присоединения (G), белка матрикса (M2) и нуклеопротеина (N). Термин белок F или белок слияния, или полипептид белка F, или полипептид белка слияния относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка слияния RSV. Аналогично, термин белок G или полипептид белка G относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка присоединения RSV. Термин белок M или белок матрикса, или полипептид белка M относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка матрикса RSV и может включать либо один, либо оба из генных продуктов M2-1 (который в данном документе может указываться как M2.1) и M2-2. Аналогично, термин белок N или белок нуклеокапсида, или полипептид белка N относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности нуклеопротеина RSV.
Описаны две группы штаммов RSV человека, группы A и B, основанные, главным образом, на различиях антигенности гликопротеина G. В настоящее время выделены различные штаммы RSV, любые из которых являются подходящими, когда речь идет об антигенах иммуногенных комбинаций, описанных в данном документе. Примеры штаммов, обозначенных номерами доступа GenBank и/или EMBL, можно найти в опубликованной заявке на патент US 2010/0203071 (WO2008114149), включенной в данное описание путем ссылки для изложения нуклеотидных и полипептидных последовательностей белков F и G RSV, подходящих для применения в данном изобретении. В воплощении белок F RSV может представлять собой эктодомен белка F RSV (FATM).
Примеры нуклеиновокислотных и белковых последовательностей белков M и N можно найти, например, в опубликованной заявке на патент US 2014/0141042 (WO2012/089833), включенной в данное описание для изложения нуклеотидных и полипептидных последовательностей белков M и N RSV, подходящих для применения в данном изобретении.
Для применения в данном изобретении подходящая нуклеиновая кислота кодирует антиген F RSV и антигены M и N RSV. Более конкретно, нуклеиновая кислота кодирует FATM антиген RSV и M2-1 и N антигены RSV, где сайт саморасщепления находится между FATM антигеном RSV и M2-1 RSV, а гибкий линкер включен между антигенами M2-1 и N RSV. В одном воплощении подходящая нуклеиновая кислота кодирует полипептид, представленный EQ ID NO: 37.
В одном воплощении иммуноген может иметь происхождение из ретровируса, например лентивируса, такого как вирус иммунодефицита человека (HIV). В таком воплощении иммуногены могут иметь происхождение из HIV-1 или HIV-2.
Геном HIV кодирует ряд различных белков, каждый из которых может быть иммуногенным в целом виде или в виде фрагмента, при экспрессии векторами по данному изобретению. Белки оболочки включают, например, gp120, gp41 и предшественник Env gp160. Белки HIV, не являющиеся белками оболочки, включают, например, внутренние структурные белки, такие как продукты генов gag и pol и другие неструктурные белки, такие как Rev, Nef, Vif и Tat. В воплощении вектор по изобретению кодирует один или более полипептидов, содержащих HIV Gag.
Ген Gag транслируется в виде полипротеина-предшественника, который расщепляется протеазой с образованием продуктов, включающих белок матрикса (p17), капсид (p24), нуклеокапсид (p9), p6 и два
- 24 038402 соединительных пептида, p2 и p1, все из которых являются примерами фрагментов Gag.
Ген Gag дает начало белку-предшественнику Gag размером 55 килодальтон (кДа), также обозначаемому как р55, который экспрессируется с не прошедшей сплайсинг вирусной мРНК. В ходе трансляции N конец р55 подвергается миристоилированию, что запускает его ассоциацию с цитоплазматической стороной клеточных мембран. Ассоциированный с мембраной полипротеин Gag захватывает две копии вирусной геномной РНК наряду с другими вирусными и клеточными белками, тем самым запуская процесс отпочковывания вирусной частицы от поверхности инфицированной клетки. После отпочковывания p55 расщепляется протеазой, кодируемой вирусом (продукт гена pol) в ходе процесса созревания вируса, на четыре более мелких белка, обозначаемых как MA (матрикс [p17]), CA (капсид [p24]), NC (нуклеокапсид [p9]) и p6, все из которых являются примерами фрагментов Gag. В одном воплощении векторы по данному изобретению содержат полипептид Gag SEQ ID NO: 38.
Адъюванты
Термин адъювант в данном документе относится к композиции, которая усиливает иммунный ответ на иммуноген. Примеры таких адъювантов включают неорганические адъюванты (например, неорганические соли металлов, такие как фосфат алюминия или гидрат окиси алюминия), органические адъюванты (например, сапонины, такие как QS21 или сквален), адъюванты на основе масел (например, полный адъювант Фрейнда и неполный адъювант Фрейнда), цитокины (например, IL-1e (интерлейкин 1 β), IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS и INF-γ (интерферон γ)), адъюванты в виде частиц (например, иммуностимулирующие комплексы (ISCOMS), липосомы или биодеградируемые микросферы), виросомы, бактериальные адъюванты (например, монофосфориллипид А, такой как 3-де-O-ацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL) или мурамилпептиды), синтетические адъюванты (например, неионные блоксополимеры, аналоги мурамилпептидов или синтетический липид А), синтетические полинуклеотидные адъюванты (например, полиаргинин или полилизин) и иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие неметилированные динуклеотиды CpG (CpG), но не ограничиваются ими.
Одним из подходящих адъювантов является монофосфориллипид А (MPL), в частности, 3-де-Oацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL). Химически он часто поставляется в виде смеси 3-деO-ацилированного монофосфориллипида А с 4, 5 или 6 ацилированными цепями. Его можно очистить и получить способами, изложенными в GB 2122204В, где также изложено получение дифосфориллипида А и его 3-О-деацилированных вариантов. Описаны другие очищенные и синтетические липополисахариды (патенты US 6005099 и EP 0729473 В1; Hilgers et al., 1986, Int.Arch.Allergy.Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6 и EP 0549074B1I).
Сапонины также представляют собой подходящие адъюванты (см. Lacaille-Dubois, M and Wagner H, A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386 (1996)). Например, сапонин Quil А (полученный из коры южноамериканского дерева Quillaja Saponaria Molina) и его фракции, описанные в патенте US 5057540 и Kensil, Grit. Rev. Then Drug Carrier Syst., 1996, 12:1-55; и EP 0 362 279 B1. Очищенные фракции Quil A также известны как иммуностимуляторы, такие как QS21 и QS17; способы их получения описаны в патентах US 5057540 и ЕР 0362279 В1. В указанных источниках также описан QS7 (негемолитическая фракция Quil-A). Применение QS21 также описано Kensil et al. (1991, J. Immunology, 146: 431-437). Также известны комбинации QS21 с полисорбатом или циклодекстрином (WO 99/10008). Системы адъювантов в виде частиц, содержащие фракции QuilA, такие как QS21 и QS7, описаны в WO 96/33739 и WO 96/11711.
Другие адъюванты представляют собой иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие неметилированные динуклеотиды CpG (CpG) (Krieg, Nature 374:546 (1995)). CpG это аббревиатура, обозначающая динуклеотидный мотив цитозин-гуанозин, присутствующий в ДНК. CpG известен как адъювант, вводимый как системно, так и через слизистую (WO 96/02555, EP 468520, Davis et al., J. Immunol, 1998, 160:870-876; McCluskie and Davis, J. Immunol., 1998, 161:4463-6). CpG, включенный в состав вакцин, можно вводить в виде свободного раствора вместе со свободным антигеном (WO 96/02555) или ковалентно конъюгированный с антигеном (WO 98/16247), или приготовленный с носителем, таким как гидрат окиси алюминия (Brazolot-Millan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998, 95:15553-8).
Адъюванты, такие как описанные выше, могут быть приготовлены вместе с носителями, такими как липосомы, эмульсии типа масло в воде и/или солями металлов (включая соли алюминия, такие как гидрат окиси алюминия). Например, 3D-MPL может быть объединен с гидроксидом алюминия (EP 0689 454) или эмульсиями масло в воде (WO 95/17210); QS21 может быть приготовлен вместе с липосомами, содержащими холестерин (WO 96/33739), эмульсиями типа масло в воде (WO 95/17210) или квасцами (WO 98/15287); CpG может быть приготовлен вместе с квасцами (Brazolot-Millan, см. выше) или другими катионными носителями.
В данном изобретении можно использовать комбинации адъювантов, в частности комбинацию монофосфориллипида А и производного сапонина (см., например, WO 94/00153; WO 95/17210; WO 96/33739; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241), более конкретно комбинацию QS21 и 3D-MPL, как описано в WO 94/00153, или композицию, где QS21 объединен с липосомами, содержащими холестерин (DQ), как описано в WO 96/33739. Альтернативно, комбинация CpG и сапонина, такого как QS21, пред
- 25 038402 ставляет собой адъювант, подходящий для применения в данном изобретении. Эффективная адъювантная композиция, включающая QS21, 3D-MPL и токоферол в эмульсии масло в воде описана в WO 95/17210 и представляет собой другую композицию для применения в данном изобретении. Сапониновые адъюванты можно приготовлять в липосомах и комбинировать с иммуностимулирующим олигонуклеотидом. Так, подходящие адъювантные системы включают, например, комбинацию монофосфориллипида А, предпочтительно 3D-MPL, вместе с солью алюминия (например, как описано в WO00/23105). Дополнительные примеры адъювантов включают QS21 и/или MPL и/или CpG. QS21 может быть объединен с липосомами, содержащими холестерин, как описано в WO 96/33739.
Другие подходящие адъюванты включают алкил-глюкозаминид-фосфаты (AGP), такие, как описанные в WO 9850399 или в US 6303347 (также описывает способы получения AGP), или фармацевтически приемлемые соли AGP, как описано в патенте US 6764840. Некоторые AGP представляют собой агонисты TLR4, а некоторые являются антагонистами TLR4. И те, и другие можно применять в качестве адъювантов.
Обнаружили, что слияние инвариантной цепи с антигеном, входящим в состав системы экспрессии, используемой для вакцинации, повышает иммунный ответ на указанный антиген, если его вводят с аденовирусом (WO 2007/062656, опубликованная как US 2011/0293704 и включенная путем ссылки для изложения инвариантных последовательностей цепей). Соответственно в одном воплощении изобретения иммуногенный трансген может экспрессироваться совместно с инвариантной цепью в составе рекомбинантного вирусного вектора ChAd155.
В другом воплощении изобретения предложено применение капсида ChAd155 (возможно применяют интактную или рекомбинантную вирусную частицу или пустой капсид) для индуцирования ответа иммуномодулирующего эффекта или для усиления ответа цитотоксических Т-клеток на другой активный агент или выполнения функции адъюванта посредством доставки субъекту капсида ChAd155. Капсид ChAd155 можно доставлять в отдельности или в комбинации с активным агентом для усиления иммунного ответа на него. Предпочтительно, желаемый эффект может достигаться без инфицирования хозяина аденовирусом.
Схемы введения
Главным образом, рекомбинантные векторы на основе аденовируса ChAd155 будут использовать для доставки терапевтических или иммуногенных молекул (таких как белки). Нетрудно понять, что при обоих применениях рекомбинантные аденовирусные векторы по изобретению особенно хорошо подходят для применения в схемах, в которые вовлечено повторное введение рекомбинантных аденовирусных векторов. Такие схемы, как правило, включают доставку серии вирусных векторов, в которых вирусные капсиды сменяют друг друга. Вирусные капсиды можно менять при каждом последующем введении или после определенного числа введений капсида конкретного серотипа (например, одного, двух, трех, четырех или более). Таким образом, схема может включать доставку рекомбинантного аденовируса с первым капсидом, доставку рекомбинантного аденовируса со вторым капсидом и доставку рекомбинантного аденовируса с третьим капсидом. Специалистам в области техники будет очевидно множество других схем, в которых используют аденовирусные капсиды по изобретению в отдельности, в комбинации друг с другом или в комбинации с другими аденовирусами (которые предпочтительно не демонстрируют иммунологической перекрестной реактивности). Возможно такая схема может включать введение рекомбинантного аденовируса с капсидами других аденовирусов приматов, не являющихся человеком, аденовирусов человека или искусственными последовательностями, как описано в данном документе.
Аденовирусные векторы по изобретению особенно хорошо подходят для схем лечения, в которых необходима многократная доставка трансгенов, опосредованная аденовирусами, например в схемах, включающих повторяющуюся доставку того же самого трансгена или в комбинированных схемах, включающих доставку других трансгенов. Такие схемы могут включать введение аденовирусного вектора ChAd155 с последующим повторным введением вектора на основе аденовируса того же самого серотипа. Наиболее предпочтительные схемы включают введение аденовирусного вектора ChAd155, в котором источник аденовирусных капсидных последовательностей у вектора, доставляемого при первом введении, отличается от источника аденовирусных капсидных последовательностей у вирусного вектора, используемого в одном или более последующих введений. Например, схема лечения включает введение вектора ChAd155 и повторное введение одного или более аденовирусных векторов того же самого или других серотипов.
В другом примере схема лечения включает введение аденовирусного вектора с последующим повторным введением вектора ChAd155, который имеет капсид, который отличается от источника капсида в аденовирусном векторе, введенном первым, и возможно дополнительное введение другого вектора, который является таким же или, предпочтительно, отличается от источника аденовирусного капсида вектора на предшествующих стадиях введения. Указанные схемы не ограничиваются доставкой аденовирусных векторов, сконструированных с применением последовательностей ChAd155. Скорее, в этих схемах можно легко применять другие аденовирусные последовательности, включая, без ограничения, другие аденовирусные последовательности, включая другие аденовирусные последовательности приматов, не являющихся человеком, или аденовирусные последовательности человека, в комбинации с векто
- 26 038402 рами ChAd155.
В дополнительном примере схема лечения может включать либо одновременную (такую как совместное введение), либо последовательную (такую как прайм-буст) доставку (1) одного или более аденовирусных векторов ChAd155 и (2) дополнительного компонента, такого как векторы, не являющиеся аденовирусными, невирусные векторы и/или ряд других терапевтически полезных соединений или молекул, таких как антигенные белки, возможно вводимые одновременно с адъювантом. Примеры совместного введения включают гомолатеральное совместное введение и контралатеральное совместное введение (более подробно описанные ниже в разделе Способы доставки и дозы).
Подходящие векторы, не являющиеся аденовирусными, для применения в одновременной или особенно в последовательной доставке (такой как прайм-буст) с одним или более аденовирусными векторами на основе ChAd155 включают один или более поксвирусных векторов. Предпочтительно поксвирусные векторы принадлежат к подсемейству chordopoxvirinae, более предпочтительно к роду в указанном подсемействе, выбранному из группы, состоящей из orthopox, parapox, yatapox, avipox (предпочтительно, canarypox (ALVAC) или fowlpox (FPV)) и molluscipox. Еще более предпочтительно, поксвирусный вектор относится к роду orthopox и выбран из группы, состоящей из вируса vaccinia, NYVAC (производного штамма vaccinia Copenhagen), модифицированного штамма Vaccinia Ankara (MVA), вируса коровьей оспы и вируса обезьяньей оспы. Более предпочтительно, поксвирусный вектор представляет собой MVA.
Одновременное введение предпочтительно относится к тому же существующему иммунному ответу. Предпочтительно оба компонента вводят в одно и то же время (например, совместное введение как ДНК, так и белка), однако один компонент можно вводить в течение нескольких минут (например, в ходе того же посещения медицинского учреждения или визите врача), в течение нескольких часов. Такое введение также обозначают как совместное введение. В некоторых воплощениях совместное введение может относиться к введению аденовирусного вектора, адъюванта и белкового компонента. В других воплощениях совместное введение относится к введению аденовирусного вектора и другого вирусного вектора, например второго аденовирусного вектора или поксвируса, такого как MVA. В других воплощениях совместное введение относится к введению аденовирусного вектора и белкового компонента, к которому возможно добавлен адъювант.
Можно применять схему прайм-буст. Прайм-буст относится к двум отдельным иммунным ответам: (1) первичная стимуляция иммунной системы с последующей (2) вторичной, или бустерной, стимуляцией иммунной системы через несколько недель или месяцев после развития первичного иммунного ответа.
Такая схема может включать введение рекомбинантного вектора ChAd155 для первичной стимуляции иммунной системы и второе бустерное введение обычного антигена, такого как белок (возможно вводимого совместно с адъювантом) или рекомбинантного вируса, несущего последовательности, кодирующие такой антиген (например, WO 00/11140). Альтернативно, схема иммунизации может включать введение рекомбинантного вектора ChAd155 для усиления иммунного ответа на вектор (или вирусный, или на основе ДНК), кодирующий антиген. В другом альтернативном варианте схема иммунизации включает введение белка с последующим бустерным введением рекомбинантного вектора ChAd155, кодирующего антиген. В одном примере схема прайм-буст может обеспечивать защитный иммунный ответ на вирус, бактерию или другой организм, из которого имеет происхождение антиген. В другом воплощении схема прайм-буст обеспечивает терапевтический эффект, который можно измерить с использованием стандартных анализов для выявления наличия состояния, для которого вводят терапию.
Предпочтительно, бустерную композицию вводят через от приблизительно 2 до приблизительно 27 недель после введения субъекту примирующей композиции. Введение бустерной композиции осуществляют с использованием эффективного количества бустерной композиции, содержащей или способной доставлять тот же антиген или другой антиген по сравнению с введенным в составе примирующей вакцины. Бустерная композиция может состоять из рекомбинантного вирусного вектора, имеющего происхождение из того же самого вирусного источника или из другого источника. Альтернативно, бустерная композиция может представлять собой композицию, индуцирующую иммунный ответ у хозяина, содержащую тот же антиген, что и кодируемый примирующей вакциной, но в форме белка. Основные требования к бустерной композиции состоят в том, чтобы антиген композиции представлял собой тот же антиген или антиген, перекрестно-реагирующий с антигеном, кодируемым примирующей композицией.
Способы доставки и дозы
Вектор может быть подготовлен для введения посредством суспендирования или растворения в фармацевтически или физиологически приемлемом носителе, таком как изотонический физиологический раствор; изотонический солевой раствор или другие композиции будут очевидны специалистам в области техники. Подходящие носители будут очевидны специалистам в области техники и будут зависеть по большей части от способа введения. Композиции, описанные в данном документе, можно вводить млекопитающему в композиции с замедленным высвобождением, с применением биодеградируемого биосовместимого полимера, или посредством местной доставки с применением мицелл, гелей и липосом.
В некоторых воплощениях рекомбинантный аденовирус по изобретению вводят субъекту путем внутримышечной инъекции, интравагинальной инъекции, внутривенной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, подкожной инъекции, нанесения на кожу, внутрикожного введения, назального введения или
- 27 038402 перорального введения.
Если схема лечение включает совместное введение одного или более аденовирусных векторов ChAd155 и дополнительного компонента, каждый из которых входит в разные композиции, их предпочтительно вводить близко в один и тот же участок или вблизи одного и того же участка. Например, компоненты можно вводить (например, способом введения, выбранным из внутримышечного, чрескожного, внутрикожного, подкожного) на той же стороне или в ту же конечность (ко-латеральное введение) или на противоположной стороне или в противоположную конечность (контра-латеральное введение).
Дозы вирусных векторов будут зависеть преимущественно от таких факторов, как состояние, подлежащее лечению, возраст, масса тела и здоровье пациента, и, следовательно, могут варьировать у пациентов. Например, терапевтически эффективная доза вирусного вектора для взрослого человека или терапевтически эффективная ветеринарная доза обычно содержит от 1х105 до 1х1015 вирусных частиц, например от 1х108 до 1х1012 (например 1х108, 2,5х108, 5х108, 1х109, 1,5х109, 2,5х109, 5х109, 1х1010, 1,5х1010, 2,5х1010, 5х1010, 1х10п 1,5х10п, 2,5х10п, 5х10п, 1х1012 частиц). Альтернативно, вирусный вектор можно вводить в дозе, которая обычно соответствует от 1х 105 до 1х 1010 бляшкообразующих единиц (PFU), например 1х105 PFU, 2,5х105 PFU, 5х105 PFU, 1х106 PFU, 2,5х106 PFU, 5х106 PFU, 1х107 PFU, 2,5х107 PFU, 5х107PFU, 1х108 PFU, 2,5х108 PFU, 5х108 PFU, 1х109 PFU, 2,5х109 PFU, 5х109 PFU или 1х1010 PFU. Дозы будут варьировать в зависимости от размера животного и способа введения. Например, подходящая доза для человека или ветеринарная доза (для животного массой приблизительно 80 кг) при внутримышечной инъекции находится в диапазоне от приблизительно 1х109 до приблизительно 5х1012 на мл для одного участка. Возможно, можно использовать несколько участков введения. В другом примере подходящая доза для человека или ветеринарная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 1х1011 до приблизительно 1х1015 частиц для пероральной композиции.
Количественное определение вирусного вектора можно осуществлять анализом посредством количественной PCR (полимеразной цепной реакции) (Q-PCR), например, с праймерами и зондом, сконструированными для области промотора CMV, используя в качестве стандартной кривой серию разведений плазмидной ДНК, содержащей геном вектора с экспрессионной кассетой, содержащей промотор HCMV. Число копий в исследуемом образце определяют методом анализа параллельных линий. Альтернативными способами количественного определения частиц вектора могут быть аналитическая HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) или спектрофотометрический метод, основанный на поглощении при 260 нм (A260).
Иммунологически эффективное количество нуклеиновой кислоты может предпочтительно составлять от 1 нг до 100 мг. Например, подходящее количество может составлять от 1 до 100 мг. Специалисты в области техники могут легко установить подоходящее количество конкретной нуклеиновой кислоты (например, вектора). Примеры эффективных количеств нуклеиновокислотного компонента могут составлять от 1 нг до 100 мкг, например от 1 нг до 1 мкг (например, 100 нг - 1 мкг) или от 1 до 100 мкг, например 10, 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750 нг или 1 мкг. Эффективные количества нуклеиновой кислоты могут также включать от 1 до 500 мкг, например от 1 до 200 мкг, например от 10 до 100 мкг, например 1, 2, 5, 10, 20, 50, 75, 100, 150 или 200 мкг. Альтернативно, приведенное в качестве примера эффективное количество нуклеиновой кислоты может составлять от 100 мкг до 1 мг, например от 100 до 500 мкг, например 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 мкг или 1 мг.
Как правило, доза для человека будет находиться в объеме от 0,1 до 2 мл. Таким образом, описанная в данном документе композиция может быть приготовлена в объеме, например, 0,1, 0,15, 0,2, 0,5, 1,0, 1,5 или 2,0 мл человеческой дозы для каждого из иммуногенных компонентов в отдельности или для их комбинации.
Специалист в области техники может скорректировать указанные дозы в зависимости от способа введения и терапевтического или вакцинного применения, при котором используют рекомбинантный вектор. Для определения частоты введения доз можно отслеживать уровни экспрессии трансгена или, для адъюванта, уровень циркулирующего антитела.
Если применяют одну или более стадий первичной и/или бустерной иммунизации, данная стадия может включать однократную дозу, которую вводят ежечасно, ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно. Например, млекопитающие могут получать одну или две дозы, содержащие от приблизительно 10 мкг до приблизительно 50 мкг плазмиды в носителе. Количество или участок доставки желательно выбирать, основываясь на особенностях и состоянии млекопитающего.
Для определения необходимости в бустерных введениях, если таковая возникнет, можно оценивать терапевтические уровни или уровень иммунного ответа против белка, кодируемого заданным трансгеном. После оценки ответа CD8+ Т клеток или возможно титра антител в сыворотке, могут быть желательны возможные бустерные иммунизации. Возможно, рекомбинантные векторы ChAd155 могут быть доставлены в виде однократного введения или в различных комбинированных схемах, например в комбинации со схемой или курсом лечения, включающей(им) другие активные ингредиенты или в составе схемы прайм-буст.
Далее изобретение будет описано более подробно посредством примеров, которые не являются ис
- 28 038402 черпывающими.
Примеры
Пример 1. Выделение ChAd155
Аденовирус шимпанзе 155 (ChAd155) дикого типа выделяли у здоровых молодых шимпанзе, которых содержали в виварии исследовательского центра New Iberia (New Iberia Research Center; The University of Louisiana at Lafayette) используя стандартные процедуры, как описано Colloca et al. (2012) и WO 2010086189, содержание которых включено путем ссылки для описания выделения аденовируса и методик характеризации.
Пример 2. Конструирование вектора ChAd155
Геном вируса ChAd155 затем клонировали в плазмиду или в вектор BAC и затем модифицировали (фиг. 2), для осуществления следующих модификаций в различных областях генома вируса ChAd155:
а) делеция области E1 (от 449 п.н. до 3529 п.н.) вирусного генома;
б) делеция области E4 (от 34731 п.н. до 37449 п.н.) вирусного генома;
в) вставка E4orf6, имеющей происхождение из человеческого Ad5.
2.1. Делеция области E1: конструирование BAC/ChAd155 ДЕ1_ТеЮ hCMV RpsL-Kana#1375
Вирусный геном ChAd155 клонировали в вектор BAC посредством гомологичной рекомбинации в электрокомпетентных клетках Е. coli штамма BJ5183 (Stratagene кат. номер 2000154), котрансформированных вирусной ДНК ChAd155 и челночным вектором BAC Subgroup С (#1365). Как показано на схеме на фиг. 3, челночный вектор BAC Subgroup С представляет собой вектор ВАС, имеющий происхождение от pBeloBACH (GenBank U51113, NEB), который предназначен для клонирования ChAd, относящихся к виду С, и, следовательно, содержит ген pIX и фрагменты ДНК, имеющие происхождение из правых и левых концов (включая правые и левые ITR) вирусов ChAd вида С.
Челночный BAC вида С также содержит кассету RpsL-Kana, встроенную между левым концом и геном pIX. Кроме того, между геном pIX и правым концом вирусного генома находится селекционная кассета Amp-LacZ-SacB, фланкированная сайтами рестрикции IScel. В частности, челночный вектор BAC имеет следующие характеристики: Левый ITR: от 27 до 139 п.н., кассета hCMV(tetO) RpsL-Kana: от 493 до 3396 п.н., ген pIX: от 3508 до 3972 п.н., сайты рестрикции IScel: 3990 и 7481 п.н., селекционная кассета Amp-LacZ-SacB: от 4000 до 7471 п.н., правый ITR: от 7805 до 7917 п.н.
Клетки BJ5183 ко-трансформировали путем электропорации очищенной вирусной ДНК ChAd155 и челночным вектором Subgroup С ВАС, разрезанным рестрикционным ферментом IScel и затем выделенным из геля. Гомологичная рекомбинация, происходящая между геном pIX и последовательностями правого ITR (находящимися на концах линеаризованной ДНК челночного вектора Species С ВАС) и гомологичными последовательнстями, присутствующими в вирусной ДНК ChAd155, приводила к встраиванию вирусной геномной ДНК ChAd155 в челночный вектор ВАС. При этом область E1 вируса была делетирована и замещена кассетой RpsL-Kana с образованием BAC/ChAd155 ΔΕ1/ TetO hCMV RpsL-Kana#1375.
2.2. Конструирование плазмиды посредством гомологичной рекомбинации в E.coli BJ5183
2.2.1 Делеция области E4 - конструирование pChAdl55 ΔΕ1,
E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434)
Для улучшения размножения вектора в остове вектора осуществили делецию области Е4, расположенной между нуклеотидами 34731-37449 (последовательность ChAd155 дикого типа) путем замещения нативной области E4 кодирующей последовательностью Ad5 E4orf6 с применением стратегии, включающей несколько стадий клонирования и гомологичной рекомбинации в E.coli. Осуществляли полную делецию кодирующей области Е4, при этом нативный промотор E4 и сигнал полиаденилирования сохраняли. Для этого сконструировали челночный вектор, позволяющий осуществить вставку Ad5orf6 путем замены нативной области E4 ChAd155 посредством гомологичной рекомбинации в E.coli BJ5183, как подробно описано ниже.
Конструирование pARS SpeciesC Ad5E4orf6-1
Фрагмент ДНК, содержащий Ad5orf6, получили посредством PCR, используя ДНК Ad5 в качестве матрицы и олигонуклеотиды 5'-ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG-3’ (SEQ ID NO: 13) и 5'ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC-3’ (SEQ ID NO: 14). PCR-фрагмент разрезали посредством BgIII и SpeI и клонировали в челночный вектор Species С RLD-EGFP, разрезанный посредством BgIII и SpeI, с получением плазмиды pARS Species С Ad5orf6-1. Более подробную информацию о челночном векторе можно найти в публикации Colloca et al., Sci. Transl. Med. (2012) 4:115ra.
Конструирование pARS SpeciesC Ac/5E4orf6-2
Для делеции области E4 фрагмент ДНК 177 п.н., охватывающий от 34586 п.н. до 34730 п.н. последовательности ChAd155 wt (SEQ ID NO: 10) амплифицировали посредством PCR с использованием плазмиды BAC/ChAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375) в качестве матрицы со следующими олигонуклеотидами:
- 29 038402
5’ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTC-3’ (SEQ ID
NO: 15) и 5’-ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC-3’ (SEQ ID NO: 16).
PCR-фрагмент разрезали посредством BsrGI и Spel и клонировали в pARS SubGroupC Ad5orf6-1, разрезанный посредством BsrGI и SpeI, с получением плазмиды pARS SpeciesC Ad5orf6-2 (#1490). На фиг. 4 приведено схематическое изображение указанной челночной плазмиды. В частности, челночная плазмида имела следующие характеристики: Левый ITR: от 1 до 113 п.н., первые 460 п.н. вида С: от 1 по до 460 п.н., ChAd155 wt (от 34587 п.н. до 34724 п.н. SEQ ID NO: 10): от 516 до 650 п.н., Ad5 orf6: от 680 до 1561 п.н., последние 393 п.н. вида С: от 1567 до 1969 п.н., правый ITR: от 1857 до 1969 п.н.
Конструирование pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1434)
Полученную плазмиду pARS SubGroupC Ad5orf6-2 затем использовали для замещения области E4 в составе остова ChAd155 на Ad5orf6. Для этого плазмиду BAC/ChAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375) разрезали посредством PacI/PmeI и котрансформировали в клетки BJ5183 разрезанной плазмидой pARS SubGroupC Ad5orf6-2 BsrGI/AscI, для получения пре-адено плазмиды pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434).
2.2.2 : Встраивание экспрессионной кассеты RSV - конструирование pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMVRSV
Кассету RSV клонировали в линеаризованный пре-адено акцепторный вектор посредством гомологичной рекомбинации в E.coli, основанной на гомологии, существующей между промотором HCMV и последовательностями BGH polyA. Плазмиду pvjTetOhCMV-bghpolyA_RSV разрезали посредством SfiI и SpeI, чтобы вырезать фрагмент 4,65 т.п.н., содержащий промотор HCMV с последовательностью tetO, RSV и BGHpolyA. Полученный фрагмент RSV 4,65 т.п.н. клонировали путем гомологичной рекомбинации в акцепторный вектор pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434), несущий селекционную кассету RpsL-Kana, под контролем HCMV и BGHpA. Акцепторную пре-адено плазмиду линеаризовали с помощью рестрикционной эндонуклеазы SnaBI. Полученная конструкция представляла собой вектор pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RSV (фиг. 5).
2.3. Конструирование вектора BAC посредством рекомбинационной инженерии
2.3.1 ' Делеция области E4 - конструирование BAC/ChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana#1390
В остове вектора осуществили делецию области E4, расположенной между нуклеотидами 3473137449 последовательности ChAd155 wt путем замещения указанной нативной области E4 кодирующей последовательностью Ad5 E4orf6, с применением стратегии, включающей две отдельные стадии рекомбинационной инженерии в компетентных клетках E.Coli SW102.
Результатом первой стадии была вставка селекцонной кассеты, включающей в себя суицидальный ген SacB, ген ampicillin-R (резистентности к ампициллину) и lacZ (селекционная кассета Amp-LacZSacB) в области E4 ChAd155, для положительной/отрицательной селекции рекомбинантов.
Первая стадия - замещение нативной области ChAd155 E4 селекционной кассетой Amp-LacZ-SacB
Селекционную кассету Amp-LacZ-SacB амплифицировали посредством PCR, используя приведенные ниже олигонуклеотиды, содержащие последовательности, фланкирующие E4, для обеспечения гомологичной рекомбинации:
1021-FW Е4 Del Stepl (5’TTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTA
TAACCCCTATTTGTTTATTTTTCT-3’) (SEQ ID NO: 17) и 1022-RW E4 Del Stepl (5’ATATATACTCTCTCGGCACTTGGCCTTTTACACTGCGAAGTGTTGGTGCTGGTG
CTGCGTTGAGAGATCTTTATTTGTTAACTGTTAATTGTC-3’) (SEQ ID NO: 18).
Продукт PCR использовали для трансформации компетентных клеток E.Coli SW102, содержащих плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (DE1) tetO hCMV -RpsLKana#1375.
Трансформация клеток SW102 позволила встроить селекционную кассету в область E4 ChAd155 посредством гомологичной лямбда (А) Red-зависимой рекомбинации, с получением BAC/ChAd155 (DE1) TetOhCMV - RpsL Kana #1379 (включающего кассету Amp-LacZ-SacB в результате замены нативной области ChAd155 E4).
Вторая стадия - замещение селекционной кассеты Amp-LacZ-SacB, областью Ad5E4orf6
Затем проводили манипуляции с полученной плазмидой BAC/ChAcH55 (DE1) TetOhCMV - RpsL Kana #1379 (с кассетой Amp-LacZ-SacB вместо области ChAd155 E4) для замещения селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB на Ad5orf6 в остове ChAd155. Для этого фрагмент ДНК, содержащий область Ad5orf6, получали посредством PCR, используя олигонуклеотиды
- 30 038402
1025-FW E4 Del Step2 (5’-TTAATAGACACAGTAGCTTAATA-3’) (SEQ ID NO: 19) и 1026-RW E4 Del Step2 (5’-GGAAGGGAGTGTCTAGTGTT-3’) (SEQ ID NO: 20).
Полученный фрагмент ДНК встраивали в компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (DE1) TetOhCMV - RpsL Kana)#1379, с получением в результате конечной плазмиды BAC/ChAd155 (ΔΕ1, Е4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - RpsL Kana#1390, содержащей Ad5orf6 вместо нативной области ChAd155 E4.
2.3.2 : Встраивание экспрессионной кассеты RSV: конструирование
BAC/ChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6 /TetOhCMV RSV#1393
Трансген RSV клонировали в вектор BAC/ChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetOhCMV RSV&1393 путем замещения селекционной кассеты RpsL-Kana.
Стратегия конструирования основывалась на двух отдельных стадиях рекомбинационной инженерии в компетентных клетках E.Coli SW102.
Первая стадия - замещение кассеты RpsL-Kana селекционной кассетой Amp-LacZ-SacB
Селекционную кассету Amp-LacZ-SacB получали из плазмиды BAC/ChAd155 (DE1) TetO hCMV Amp-LacZ-SacB#1342 посредством PCR с использованием олигонукле отидов
91-SubMonte FW (5’CAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGAC-3’) (SEQ ID NO: 21) и 890-BghPolyA RW (5’-CAGCATGCCTGCTATTGTC-3’) (SEQ ID NO: 22).
Продуктом трансформировали компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (DE1, Е4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - RpsL Kana#1390,
BAC/ChAd155 (DE1, E4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - Amp-LacZ-SacB#1386 с получением
Вторая стадия - замещение селекционной кассеты Amp-LacZ-SacB трансгеном RSV
Трансген RSV встраивали в плазмиду BAC/ChAd155 (DE1, E4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - Amp-LacZ-SacB#1386 путем замещения селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB посредством гомологичной рекомбинации. Для этого плазмиду pvjTetOhCMV-bghpolyA_RSV#1080 (содержащую экспрессионную кассету RSV) разрезали посредством SpeI и SfiI для вырезания фрагмента 4,4 т.п.н., включающего промотор HCMV, RSV и BGHpolyA. Полученным фрагментом RSV 4,4 т.п.н. трансформировали компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду BAC/ChAd155 (DE1, Е4 Adr5E4orf6) TetOhCMV - Amp-LacZ-SacB#1386, с получением в результате конечной плазмиды BAC/ChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6 I TetO hCMV Kana#1390.
Структура ВАС, несущего ChAd155/RSV (SEQ ID NO: 11), показана на фиг. 6. В частности, ChAd155/RSV имел следующие характеристики: Левый ITR ChAd вида С: от 1 до 113 п.н., hCMV(tetO): от 467 до 1311 п.н., ген RSV: от 1348 до 4785 п.н., bghpolyA: от 4815 до 5032 п.н., Ad5E4orf6: от 36270 до 37151 п.н., правый ITR ChAd вида С: от 37447 до 37559 п.н.
Пример 3. Получение вектора
Продуктивность в отношении ChAd155 оценивали в сравнении с ChAd3 и PanAd3 в линии клеток Procell 92.
3.1. Получение векторов, содержащих трансген HIV Gag Векторы, экспрессирующие белок HIV Gag, получали, как описано выше (ChAd155/GAG) или ранее (ChAd3/GAG Colloca et al., Sci. Transl. Med. (2012) 4:115ra). ChAd3/GAG и ChAd155/GAG выделяли и амплифицировали в Procell 92 до 3 пассажа (P3); лизаты P3 использовали для инфицирования каждым вектором клеток Procell 92, культивируемых в виде монослоя в 2 Т75. В обоих экспериментах с инфицированием применяли множественность заражения (MOI) 100 вч/клетку (вирусных частиц на клетку). Инфицированные клетки собирали, когда становился очевидным полный CPE (цитопатогенный эффект) (через 72 ч после инфицирования) и объединяли; вирусы высвобождали из инфицированных клеток посредством 3 циклов замораживания/оттаивания (-70°/37°С), поле чего лизат просветляли путем центрифугирования. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR с праймерами и зондом, комплементарным области промотора CMV. Олигонуклеотидные последовательности были следующими:
CMVfor 5’CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3’ (SEQ ID NO: 23), CMVrev 5’GACTTGGAAATCCCCGTGAGT-3’ (SEQ ID NO: 24), зонд CMVFAM-TAMRA 5’ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3’ (SEQ ID NO: 25) (QPCR выполняли с использованием прибора ABI Prism 7900 Sequence detector - Applied Biosystem). Итоговые титры, выраженные в количестве вирусных частиц на единицу объема (вч/мл), измеренные в просветленных лизатах, и специфическая продуктивность, выраженная в вирусных частицах на клетку (вч/клетку), представлены в табл. 1 ниже и проиллюстрированы на фиг. 7.
- 31 038402
Таблица 1. Продуктивность вектора из лизатов P3
Вектор вч/мл Всего вч (20 мл конц.) вч/клетку
ChAd3/GAG 9,82E+09 1,96E+11 6,61 E+03
ChAd155/GAG 1,11E+10 2,22E+11 7,46E+03
Для подтверждения более высокой продуктивности вектора ChAd155, экспрессирующего трансген HIV Gag, провели второй эксперимент с использованием в качестве посевного материала очищенного вируса. Для этого клетки Procell 92 высаживали во флаконы Т25 и инфицировали ChAd3/GAG и ChAd155/GAG при достижении клетками конфлюентности приблизительно 80%, применяя MOI, равную 100 вч/клетку. Инфицированные клетки собирали, когда становился очевидным полный CPE; вирусы высвобождали из инфицированных клеток посредством замораживания/оттаивания и осуществляли просветление посредством центрифугирование. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR, используя следующие праймеры и зонд:
CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3’ (SEQ ID NO:
GACTTGGAAATCCCCGTGAGT (SEQ ID NO: 24), зонд CMV ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3’ (SEQ ID NO: 25),
CMVfor 5’23), CMVrev
FAM-TAM RA 5’комплементарный области промотора CMV (образцы анализировали на приборе ABI Prism 7900 Sequence detector - Applied Biosystem). Итоговые титры, выраженные в количестве вирусных частиц на единицу объема (вч/мл), измеренные в просветленных лизатах, и специфическая продуктивность, выраженная в вирусных частицах на клетку (вч/клетку), представлены в табл. 2 ниже и проиллюстрированы на фиг. 8.
Т аблица 2. Продуктивность вектора из очищенных вирусов.
Вектор вч/мл Всего вч/флакон T25 (5 мл лизата) вч/клетку
ChAd3/GAG 1.00E+10 5,00Е+10 1.67Е+04
ChAd155/GAG 1,21 E+10 6,05Е+10 2,02Е+04
3.2. Получение векторов, содержащих трансген RSV
Для оценки продуктивности в отношении вакцинных векторов RSV в клетках Procell 92.S, культивируемых в суспензии, провели другую серию экспериментов. В эксперименте проводили параллельное сравнение PanAd3/RSV (описан в WO 2012/089833) и Chad155/RSV, путем инфицирования Procell 92.S при плотности клеток 5x105 клеток/мл. Инфицированные клетки собирали через 3 дня после инфицирования; вирус высвобождали из инфицированных клеток посредством 3 циклов замораживания/оттаивания и осуществляли просветление лизата посредством центрифугирования. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR, как описано выше. В табл. 3 ниже и на фиг. 9 представлена продуктивность на единицу объема и специфическая продуктивность на клетку.
Таблица 3
Вирус Продуктивность на единицу объема (вч/мл) Всего вч Специфическая продуктивность на клетку (вч/клетку)
PanAd3/RSV 5,82Е+09 2,91Е+11 1,16Е+4
ChAd155/RSV 3,16Е+10 1,58Е+12 6,31 Е+04
Пример 4. Уровни экспрессии трансгенов
4.1. Уровень экспрессии трансгена HIV Gag
Уровни экспрессии сравнивали в параллельных экспериментах путем инфицирования клеток HeLa векторами ChAd3 и ChAd155, содержащими трансген HIV Gag. Клетки HeLa высевали в 24-луночные планшеты и инфицировали в двух повторностях очищенными вирусами ChAd3/GAG и ChAd155/GAG, применяя MOI, равную 250 вч/клетку. Супернатанты инфицированных клеток HeLa собирали через 48 ч после инфицирования и количественно определяли продукцию секретированного белка HIV GAG с использованием коммерческого набора ELISA (HIV-1 p24 ELISA Kit, PerkinElmer Life Science). Количественное определение проводили в соответствии с инструкциями производителя, используя стандартную кривую антигена HIV-1 р24. Результаты, выраженные в пг/мл белка GAG, проиллюстрированы на фиг. 10.
4.1. Уровень экспрессии трансгена RSV F
Уровни экспрессии сравнивали в параллельных экспериментах путем инфицирования клеток HeLa описанными выше векторами PanAd3 и ChAd155, содержащими трансген RSV F. Для этого клетки HeLa
- 32 038402 высевали в 6-луночные планшеты и инфицировали в двух повторностях очищенными вирусами PanAd3/RSV и ChAd155/RSV, применяя MOI, равную 250 вч/клетку. Супернатанты собирали через 48 часов после инфицирования и количественно определяли продукцию секретированного белка F RSV с помощью ELISA. Пять различных разведений супернатантов переносили в лунки микропланшета, покрытые коммерческим мышиным моноклональным антителом против белка F RSV. Захваченный антиген определяли с использованием вторичного кроличьей антисыворотки против F RSV с последующим добавлением конъюгированных с биотином противокроличьих IgG и конъюгата стрептавидинАР(щелочная фосфатаза) (BD Pharmingen кат. номер 554065). Количественное определение проводили с использованием стандартной кривой, построенной по белку F RSV (Sino Biological кат. номер 11049V08B). Полученные результаты, выраженные в мкг/мл белка F RSV, представлены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Образец мкг/мл белка F RSV
ChAd155/RSV 5,9
PanAd3/RSV 4
Для подтверждения более высокого уровня экспрессии трансгена, обеспечиваемого вектором ChAd155 RSV, по сравнению с вектором PanAd3 RSV, также проводили вестерн-блот-анализ. Клетки HeLa, высаженные в 6-луночные планшеты, инфицировали очищенными вирусами PanAd3/RSV и ChAd155/RSV, применяя MOI, равную 250 и 500 вч/клетку. Собирали супернатанты инфицированных клеток HeLa и исследовали продукцию секретированного белка F RSV при помощи электрофореза в геле в присутствии SDS (додецилсульфат натрия) в невосстанавливающих условиях с последующим вестернблот-анализом. В невосстанавливающий гель с SDS вносили эквивалентные количества супернатантов; после электрофоретического разделения белки переносили на нитроцеллюлозную мембрану для инкубации с мышиным моноклональным антителом к белку F RSV (клон RSV-F-3 кат. номер: ABIN308230, предоставляемым коммерческим источником antibodies-online.com (последний доступ 13 апреля 2015). После инкубации с первичным антителом мембрану отмывали и затем инкубировали со вторичным антителом к иммуноглобулинам мыши, конъюгированным с HRP (пероксидаза хрена). В конце анализ проявляли посредством электрохемилюминесценции с использованием стандартных методик (реагент для выявления ECL Pierce кат. номер W3252282). Результаты вестерн-блоттинга показаны на фиг. 11. Полоса приблизительно 170 кДа, указанная стрелкой, была выявлена с помощью моноклонального антитела mAb 13 к белку F и соответствовала ожидаемой массе тримерного белка F. Можно видеть, что в случае вектора ChAd155 RSV выявлялась более темная полоса при MOI, равной как 250, так и 500 вч/клетку.
Пример 5. Оценка иммунологической активности в экспериментах с иммунизацией мышей
5.1 . Иммуногенность векторов, содержащих трансген HIV Gag Иммуногенность вектора ChAd155/GAG оценивали параллельно с вектором ChAd3/GAG на мышах BALB/c (по 5 в группе). Для проведения эксперимента осуществляли внутримышечные инъекции 106 вирусных частиц. Т-клеточный ответ оценивали через 3 недели после иммунизации ex vivo, используя иммуноферментный спот-анализ IFN-гамма (ELISpot) с использованием CD8+ Т клеточного эпитопа GAG, картированного у мышей BALB/c. Результаты показаны на фиг. 12, выраженные как количество IFN-гамма-секретирующих клеток, образующих пятна (SFC), на миллион спленоцитов. Каждый кружок соответствует ответу одной мыши, а линии соответствуют среднему для каждой дозовой группы. Введенная доза, выраженная как количество вирусных частиц, и частота положительных ответов у мышей на CD8-иммунодоминантный пептид показаны на оси x.
5.2 Иммуногенность векторов, содержащих трансген RSV
Иммунологическую активность векторов PanAd3/RSV и ChAd155/RSV оценивали на мышах BALB/c. Осуществляли внутримышечные инъекции обоих векторов в дозах 108, 107 и 3x106 вч. Через три недели после вакцинации выделяли спленоциты иммунизированных мышей и анализировали посредством IFN-gamma-ELISpot с использованием в качестве антигенов иммунодоминантных эпитопов пептидов F и М, картированных у мышей BALB/c. С уменьшением дозы уровни иммунных ответов снижались (в соответствии с ожиданиями), однако иммунные ответы были отчетливо выше в группах мышей, иммунизированных вектором ChAd155/RSV, по сравнению с эквивалентными группами мышей, иммунизированных вакциной PanAd3/RSV (фиг. 13). На фиг. 13 символами обозначены результаты для отдельных мышей, выраженные как IFN-гамма-секретирующие клетки, образующие пятна (SFC/миллион спленоцитов, рассчитанные как сумма ответов на три иммунодоминантных эпитопа (F51-66 F85-93 и М2-1282-290), с поправкой на фон. Горизонтальные линии обозначают среднее количество IFN-гамма SFC/миллион спленоцитов в каждой дозовой группе.
Заключение
Вместе взятые, результаты, приведенные выше, продемонстрировали, что ChAd155 представляет собой улучшенный аденовирусный вектор по сравнению с векторами ChAd3 и PanAd3. Показано, что ChAd155 более высокий, что облегчает его получение; ChAd155 обеспечивает более высокий уровень
- 33 038402 экспрессии трансгена in vitro, а также in vivo, обеспечивая более сильный Т-клеточный ответ против экспрессируемых антигенов в моделях на животных.
Описание последовательностей
SEQ ID NO: 1 - Полипептидная последовательность фибриллы ChAd155
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP L AVAGTS LTM QS ΕΑΡ LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTVVTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 2 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая фибриллу ChAd155 ATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCTATGAC ACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGTCTCCC GATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCCGAGCC CCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCTCTCCC TGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCCCTCCC CTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAACTGTG AGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGTGGCCG GCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATGCAAAA CTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTGGCCTT GCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGTCAGTG CCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCAAGCCC CCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCTGCATG TGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTACGATAA ACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACACATCAG GAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATGGTCAA CTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCTTAGGC TTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAACTACAA CAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTTAATATC AAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATGCGGGT GATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTAAACTTG GATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGGGAACTG GCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATGATGACA AGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCTATTCAG AGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGTGTTGG CCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGGCACAG TAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTAAGCAA TTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAGAGGG
CACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACCCAAA AACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAATGG GGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGAAAC AGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAATGG AAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTACATC GCCCAAGAA
SEQ ID NO: 3 - Полипептидная последовательность пентона ChAd155
MRRAAMYQEGPPPSYESWGAAAAAPSSPFASQLLEPPYVPPRYLRPTGGRNSIR YSELAPLFDTTRVYLVDNKSADVASLNYQNDHSNFLTTVIQNNDYSPSEASTQTINL DDRSHWGGDLKTILHTNMPNVNEFMFTNKFKARVMVSRSHTKEDRVELKYEWVEF ELPEGNYSETMTIDLMNNAIVEHYLKVGRQNGVLESDIGVKFDTRNFRLGLDPVTGL VMPGVYTNEAFHPDIILLPGCGVDFTYSRLSNLLGIRKRQPFQEGFRITYEDLEGGNI PALLDVEAYQDSLKENEAGQEDTAPAASAAAEQGEDAADTAAADGAEADPAMWE APEQEEDMND S AVRG DTFVTRG E E KQ AE AE AAAE E KQ LAAAAAAAALAAAE AE S E GTKPAKEPVIKPLTEDSKKRSYNLLKDSTNTAYRSWYLAYNYGDPSTGVRSWTLLC TPDVTCGSEQVYWSLPDMMQDPVTFRSTRQVSNFPWGAELLPVHSKSFYNDQAV YSQLIRQFTSLTHVFNRFPENQILARPPAPTITTVSENVPALTDHGTLPLRNSIGGVQ RVTVTDARRRTCPYVYKALGIVSPRVLSSRTF
SEQ ID NO: 4 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая пентон ChAd155
- 34 038402
ATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGAGCGT GGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCTGCTG GAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGAAACA GCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTACCTG GTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACCACAG CAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGGCCAG CACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTGAAAA CCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAATAAGT TCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGGTGGA GCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCCGAGA CCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAAGTGG GCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACACCAG GAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGGGGTG TACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCGGGGT GGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGGCAGC CCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCAACATC CCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAATGAGGC GGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAGGGCGA GGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCCGCTATG GTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGGTGCGCG GAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGAGGCCGC GGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTTGGCCGC GGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGTGATTAAG CCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGACAGCAC CAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACCCGTCGA CGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTGCGGCTC GGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGACCTTCC GCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCTGCTGCC CGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGCTCATCCG CCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACCAGATTCT GGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTTCCTGCTC TCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGTCCAGCGA GTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACAAGGCCTT GGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTT
SEQ ID NO: 5 - Полипептидная последовательность гексона ChAd155
MATPSMMPQWSYMHISGQDASEYLSPGLVQFARATDSYFSLSNKFRNPTVAPTHD VTTDRSQRLTLRFIPVDREDTAYSYKARFTLAVGDNRVLDMASTYFDIRGVLDRGPT FKPYSGTAYNSLAPKGAPNSCEWEQEETQTAEEAQDEEEDEAEAEEEMPQEEQA PVKKTHVYAQAPLSGEKITKDGLQIGTDATATEQKPIYADPTFQPEPQIGESQWNEA IDASVAGGRVLKKTTPMKPCYGSYARPTNANGGQGVLVEKDGGKMESQVDMQFFS TSENARNEANNIQPKLVLYSEDVHMETPDTHISYKPAKSDDNSKVMLGQQSMPNRP NYIGFRDNFIGLMYYNSTGNMGVLAGQASQLNAWDLQDRNTELSYQLLLDSMGD RTRYFSMWNQAVDSYDPDVRIIENHGTEDELPNYCFPLGGIGVTDTYQAIKTNGNG NGGGNTTWTKDETFADRNEIGVGNNFAMEINLSANLWRNFLYSNVALYLPDKLKYN PSNVEISDNPNTYDYMNKRWAPGLVDCYINLGARWSLDYMDNVNPFNHHRNAGL RYRSMLLGNGRYVPFHIQVPQKFFAIKNLLLLPGSYTYEWNFRKDVNMVLQSSLGN DLRVDGASIKFESICLYATFFPMAHNTASTLEAMLRNDTNDQSFNDYLSAANMLYPI PANATNVPISIPSRNWAAFRGWAFTRLKTKETPSLGSGFDPYYTYSGSIPYLDGTFY LNHTFKKVSVTFDSSVSWPGNDRLLTPNEFEIKRSVDGEGYNVAQCNMTKDWFLIQ MLANYNIGYQGFYIPESYKDRMYSFFRNFQPMSRQVVDETKYKDYQQVGIIHQHNN SGFVGYLAPTMREGQAYPANFPYPLIGKTAVDSVTQKKFLCDRTLWRIPFSSNFMS MGALTDLGQNLLYANSAHALDMTFEVDPMDEPTLLYVLFEVFDWRVHQPHRGVIE TVYLRTPFSAGNATT
SEQ ID NO: 6 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая гексон ChAd155 ATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCA GGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACC GAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCAC GCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCG TGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGT
- 35 038402
GGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGG TGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCC CTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCA GGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTG AGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTT CTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTA CAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCG GGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTA AAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATG CTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCT CAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACA ACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGG ATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCT GGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTT TATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCA GGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTC CTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTG GAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGG AACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAAC TGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGAC TTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAA TTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTC CAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGA CATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCC GGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTAC ATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCG CTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCC AGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACG AGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACG ATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCC ACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAG GAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCT CTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCA ACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGAC CCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTC CCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCA CCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAAC GAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGT GCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCG GCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCT TCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAG GACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGG CTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCT ATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCT GCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGT GCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCT CGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCT GTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCG AGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACC
SEQ ID NO: 7 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции ChAd155#1434
- 36 038402
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT
- 37 038402
GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG
- 38 038402
GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG
- 39 038402
CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT
- 40 038402
GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG
- 41 038402
GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA
- 42 038402
GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA
- 43 038402
CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG
- 44 038402
CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA
- 45 038402
AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC
- 46 038402
ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC
- 47 038402
AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC
- 48 038402
GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC
- 49 038402
TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG
- 50 038402
CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA
- 51 038402
CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAACTAGT GGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAATCGTGCATCAGGATAGG GCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTC CTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGATGATTCGCACCGCCCG CAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCACCCTGATCTCACTTA AATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTTCAAAATCCCACAGT GCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAGAACCCACGTGGCCA TCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTCATAAACACGCTGGAC ATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCATATAA ACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAAACCAGCTGGCCAAAA CCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTGGAACAATGACAGTGG AGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTCATGATATCAATGTTG GCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATTACAAGCTCCTCCCGC GTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATCAGCGTAAATCCCACA CTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATTGTCAAAGTGTTACAT TCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCGGGTTTCTGTCTCAAA AGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAGACAACCGAGATCGTG TTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTAGTCATATTTCCTGAAG TCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCA AGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCA AAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAA AAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCAC TTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAA ACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCAAACCCGCCTCCCGC CCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAA ATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATCCAATTCTTGAAGACGAAAGG
- 52 038402
GCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAG ACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTT TTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCT TCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTT ATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGG TGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAAC TGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTC CAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGA CGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGG TTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAG AATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCT GACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGG ATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAA ACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAA CTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGA TGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGC TGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATT GCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGAC GGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTG CCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTA GATTGATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAAT CCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAA AGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAA AAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTT TTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTA GTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATAC CTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGT CTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGG CTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCG AACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGG AGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCA CGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTT CGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAG CCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTG GCCTTGAAGCTGTCCCTGATGGTCGTCATCTACCTGCCTGGACAGCATGGCCT GCAACGCGGGCATCCCGATGCCGCCGGAAGCGAGAAGAATCATAATGGGGAA GGCCATCCAGCCTCGCGTCGCAGATCCGAATTCGTTTAAAC
SEQ ID NO: 8 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции ChAd155#1390
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC
- 53 038402
GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG
- 54 038402
CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG
- 55 038402
CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG
- 56 038402
CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC
- 57 038402
GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC
- 58 038402
GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA
- 59 038402
CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG
- 60 038402
AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA
- 61 038402
GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG
- 62 038402
CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG
- 63 038402
TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG
- 64 038402
AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG
- 65 038402
GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT
- 66 038402
CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA
- 67 038402
CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA
- 68 038402
TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAACTAGT GGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAATCGTGCATCAGGATAGG GCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTC CTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGATGATTCGCACCGCCCG CAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCACCCTGATCTCACTTA AATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTTCAAAATCCCACAGT GCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAGAACCCACGTGGCCA TCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTCATAAACACGCTGGAC ATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCATATAA ACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAAACCAGCTGGCCAAAA CCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTGGAACAATGACAGTGG AGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTCATGATATCAATGTTG GCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATTACAAGCTCCTCCCGC GTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATCAGCGTAAATCCCACA CTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATTGTCAAAGTGTTACAT TCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCGGGTTTCTGTCTCAAA AGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAGACAACCGAGATCGTG TTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTAGTCATATTTCCTGAAG TCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCA AGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCA AAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAA AAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCAC TTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAA ACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCAAACCCGCCTCCCGC CCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAA ATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGG CATGCAAGCTTGAGTATTCTATAGTGTCACCTAAATAGCTTGGCGTAATCATGGT CATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACG AGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCA CATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCC AGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGAACCCCTTGCGGCCGCCCGGGCCGTC GACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGAATTTCTGCCATTCATCCGCTTAT TATCACTTATTCAGGCGTAGCAACCAGGCGTTTAAGGGCACCAATAACTGCCTT AAAAAAATTACGCCCCGCCCTGCCACTCATCGCAGTACTGTTGTAATTCATTAAG CATTCTGCCGACATGGAAGCCATCACAAACGGCATGATGAACCTGAATCGCCAG CGGCATCAGCACCTTGTCGCCTTGCGTATAATATTTGCCCATGGTGAAAACGGG GGCGAAGAAGTTGTCCATATTGGCCACGTTTAAATCAAAACTGGTGAAACTCAC CCAGGGATTGGCTGAGACGAAAAACATATTCTCAATAAACCCTTTAGGGAAATA
- 69 038402
GGCCAGGTTTTCACCGTAACACGCCACATCTTGCGAATATATGTGTAGAAACTG CCGGAAATCGTCGTGGTATTCACTCCAGAGCGATGAAAACGTTTCAGTTTGCTC ATGGAAAACGGTGTAACAAGGGTGAACACTATCCCATATCACCAGCTCACCGTC TTTCATTGCCATACGGAATTCCGGATGAGCATTCATCAGGCGGGCAAGAATGTG AATAAAGGCCGGATAAAACTTGTGCTTATTTTTCTTTACGGTCTTTAAAAAGGCC GTAATATCCAGCTGAACGGTCTGGTTATAGGTACATTGAGCAACTGACTGAAAT GCCTCAAAATGTTCTTTACGATGCCATTGGGATATATCAACGGTGGTATATCCAG TGATTTTTTTCTCCATTTTAGCTTCCTTAGCTCCTGAAAATCTCGATAACTCAAAA AATACGCCCGGTAGTGATCTTATTTCATTATGGTGAAAGTTGGAACCTCTTACGT GCCGATCAACGTCTCATTTTCGCCAAAAGTTGGCCCAGGGCTTCCCGGTATCAA CAGGGACACCAGGATTTATTTATTCTGCGAAGTGATCTTCCGTCACAGGTATTTA TTCGCGATAAGCTCATGGAGCGGCGTAACCGTCGCACAGGAAGGACAGAGAAA GCGCGGATCTGGGAAGTGACGGACAGAACGGTCAGGACCTGGATTGGGGAGG CGGTTGCCGCCGCTGCTGCTGACGGTGTGACGTTCTCTGTTCCGGTCACACCA CATACGTTCCGCCATTCCTATGCGATGCACATGCTGTATGCCGGTATACCGCTG AAAGTTCTGCAAAGCCTGATGGGACATAAGTCCATCAGTTCAACGGAAGTCTAC ACGAAGGTTTTTGCGCTGGATGTGGCTGCCCGGCACCGGGTGCAGTTTGCGAT GCCGGAGTCTGATGCGGTTGCGATGCTGAAACAATTATCCTGAGAATAAATGCC TTGGCCTTTATATGGAAATGTGGAACTGAGTGGATATGCTGTTTTTGTCTGTTAA ACAGAGAAGCTGGCTGTTATCCACTGAGAAGCGAACGAAACAGTCGGGAAAAT CTCCCATTATCGTAGAGATCCGCATTATTAATCTCAGGAGCCTGTGTAGCGTTTA TAGGAAGTAGTGTTCTGTCATGATGCCTGCAAGCGGTAACGAAAACGATTTGAA TATGCCTTCAGGAACAATAGAAATCTTCGTGCGGTGTTACGTTGAAGTGGAGCG GATTATGTCAGCAATGGACAGAACAACCTAATGAACACAGAACCATGATGTGGT CTGTCCTTTTACAGCCAGTAGTGCTCGCCGCAGTCGAGCGACAGGGCGAAGCC CTCGAGTGAGCGAGGAAGCACCAGGGAACAGCACTTATATATTCTGCTTACACA CGATGCCTGAAAAAACTTCCCTTGGGGTTATCCACTTATCCACGGGGATATTTTT ATAATTATTTTTTTTATAGTTTTTAGATCTTCTTTTTTAGAGCGCCTTGTAGGCCTT TATCCATGCTGGTTCTAGAGAAGGTGTTGTGACAAATTGCCCTTTCAGTGTGACA AATCACCCTCAAATGACAGTCCTGTCTGTGACAAATTGCCCTTAACCCTGTGACA AATTGCCCTCAGAAGAAGCTGTTTTTTCACAAAGTTATCCCTGCTTATTGACTCTT TTTTATTTAGTGTGACAATCTAAAAACTTGTCACACTTCACATGGATCTGTCATGG CGGAAACAGCGGTTATCAATCACAAGAAACGTAAAAATAGCCCGCGAATCGTCC AGTCAAACGACCTCACTGAGGCGGCATATAGTCTCTCCCGGGATCAAAAACGTA TGCTGTATCTGTTCGTTGACCAGATCAGAAAATCTGATGGCACCCTACAGGAAC ATGACGGTATCTGCGAGATCCATGTTGCTAAATATGCTGAAATATTCGGATTGAC CTCTGCGGAAGCCAGTAAGGATATACGGCAGGCATTGAAGAGTTTCGCGGGGA AGGAAGTGGTTTTTTATCGCCCTGAAGAGGATGCCGGCGATGAAAAAGGCTATG AATCTTTTCCTTGGTTTATCAAACGTGCGCACAGTCCATCCAGAGGGCTTTACAG TGTACATATCAACCCATATCTCATTCCCTTCTTTATCGGGTTACAGAACCGGTTT ACGCAGTTTCGGCTTAGTGAAACAAAAGAAATCACCAATCCGTATGCCATGCGT TTATACGAATCCCTGTGTCAGTATCGTAAGCCGGATGGCTCAGGCATCGTCTCT CTGAAAATCGACTGGATCATAGAGCGTTACCAGCTGCCTCAAAGTTACCAGCGT
- 70 038402
ATGCCTGACTTCCGCCGCCGCTTCCTGCAGGTCTGTGTTAATGAGATCAACAGC AGAACTCCAATGCGCCTCTCATACATTGAGAAAAAGAAAGGCCGCCAGACGACT CATATCGTATTTTCCTTCCGCGATATCACTTCCATGACGACAGGATAGTCTGAGG GTTATCTGTCACAGATTTGAGGGTGGTTCGTCACATTTGTTCTGACCTACTGAGG GTAATTTGTCACAGTTTTGCTGTTTCCTTCAGCCTGCATGGATTTTCTCATACTTT TTGAACTGTAATTTTTAAGGAAGCCAAATTTGAGGGCAGTTTGTCACAGTTGATT TCCTTCTCTTTCCCTTCGTCATGTGACCTGATATCGGGGGTTAGTTCGTCATCAT TGATGAGGGTTGATTATCACAGTTTATTACTCTGAATTGGCTATCCGCGTGTGTA CCTCTACCTGGAGTTTTTCCCACGGTGGATATTTCTTCTTGCGCTGAGCGTAAG AGCTATCTGACAGAACAGTTCTTCTTTGCTTCCTCGCCAGTTCGCTCGCTATGCT CGGTTACACGGCTGCGGCGAGCGCTAGTGATAATAAGTGACTGAGGTATGTGC TCTTCTTATCTCCTTTTGTAGTGTTGCTCTTATTTTAAACAACTTTGCGGTTTTTTG ATGACTTTGCGATTTTGTTGTTGCTTTGCAGTAAATTGCAAGATTTAATAAAAAAA CGCAAAGCAATGATTAAAGGATGTTCAGAATGAAACTCATGGAAACACTTAACCA GTGCATAAACGCTGGTCATGAAATGACGAAGGCTATCGCCATTGCACAGTTTAA TGATGACAGCCCGGAAGCGAGGAAAATAACCCGGCGCTGGAGAATAGGTGAAG CAGCGGATTTAGTTGGGGTTTCTTCTCAGGCTATCAGAGATGCCGAGAAAGCAG GGCGACTACCGCACCCGGATATGGAAATTCGAGGACGGGTTGAGCAACGTGTT GGTTATACAATTGAACAAATTAATCATATGCGTGATGTGTTTGGTACGCGATTGC GACGTGCTGAAGACGTATTTCCACCGGTGATCGGGGTTGCTGCCCATAAAGGT GGCGTTTACAAAACCTCAGTTTCTGTTCATCTTGCTCAGGATCTGGCTCTGAAG GGGCTACGTGTTTTGCTCGTGGAAGGTAACGACCCCCAGGGAACAGCCTCAAT GTATCACGGATGGGTACCAGATCTTCATATTCATGCAGAAGACACTCTCCTGCC TTTCTATCTTGGGGAAAAGGACGATGTCACTTATGCAATAAAGCCCACTTGCTG GCCGGGGCTTGACATTATTCCTTCCTGTCTGGCTCTGCACCGTATTGAAACTGA GTTAATGGGCAAATTTGATGAAGGTAAACTGCCCACCGATCCACACCTGATGCT CCGACTGGCCATTGAAACTGTTGCTCATGACTATGATGTCATAGTTATTGACAGC GCGCCTAACCTGGGTATCGGCACGATTAATGTCGTATGTGCTGCTGATGTGCTG ATTGTTCCCACGCCTGCTGAGTTGTTTGACTACACCTCCGCACTGCAGTTTTTCG ATATGCTTCGTGATCTGCTCAAGAACGTTGATCTTAAAGGGTTCGAGCCTGATGT ACGTATTTTGCTTACCAAATACAGCAATAGTAATGGCTCTCAGTCCCCGTGGATG GAGGAGCAAATTCGGGATGCCTGGGGAAGCATGGTTCTAAAAAATGTTGTACGT GAAACGGATGAAGTTGGTAAAGGTCAGATCCGGATGAGAACTGTTTTTGAACAG GCCATTGATCAACGCTCTTCAACTGGTGCCTGGAGAAATGCTCTTTCTATTTGG GAACCTGTCTGCAATGAAATTTTCGATCGTCTGATTAAACCACGCTGGGAGATTA GATAATGAAGCGTGCGCCTGTTATTCCAAAACATACGCTCAATACTCAACCGGTT GAAGATACTTCGTTATCGACACCAGCTGCCCCGATGGTGGATTCGTTAATTGCG CGCGTAGGAGTAATGGCTCGCGGTAATGCCATTACTTTGCCTGTATGTGGTCGG GATGTGAAGTTTACTCTTGAAGTGCTCCGGGGTGATAGTGTTGAGAAGACCTCT CGGGTATGGTCAGGTAATGAACGTGACCAGGAGCTGCTTACTGAGGACGCACT GGATGATCTCATCCCTTCTTTTCTACTGACTGGTCAACAGACACCGGCGTTCGG TCGAAGAGTATCTGGTGTCATAGAAATTGCCGATGGGAGTCGCCGTCGTAAAGC TGCTGCACTTACCGAAAGTGATTATCGTGTTCTGGTTGGCGAGCTGGATGATGA
- 71 038402
GCAGATGGCTGCATTATCCAGATTGGGTAACGATTATCGCCCAACAAGTGCTTA TGAACGTGGTCAGCGTTATGCAAGCCGATTGCAGAATGAATTTGCTGGAAATAT TTCTGCGCTGGCTGATGCGGAAAATATTTCACGTAAGATTATTACCCGCTGTATC AACACCGCCAAATTGCCTAAATCAGTTGTTGCTCTTTTTTCTCACCCCGGTGAAC TATCTGCCCGGTCAGGTGATGCACTTCAAAAAGCCTTTACAGATAAAGAGGAAT TACTTAAGCAGCAGGCATCTAACCTTCATGAGCAGAAAAAAGCTGGGGTGATAT TTGAAGCTGAAGAAGTTATCACTCTTTTAACTTCTGTGCTTAAAACGTCATCTGC ATCAAGAACTAGTTTAAGCTCACGACATCAGTTTGCTCCTGGAGCGACAGTATT GTATAAGGGCGATAAAATGGTGCTTAACCTGGACAGGTCTCGTGTTCCAACTGA GTGTATAGAGAAAATTGAGGCCATTCTTAAGGAACTTGAAAAGCCAGCACCCTG ATGCGACCACGTTTTAGTCTACGTTTATCTGTCTTTACTTAATGTCCTTTGTTACA GGCCAGAAAGCATAACTGGCCTGAATATTCTCTCTGGGCCCACTGTTCCACTTG TATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTC TGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTC TGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGACCACG GTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCATGGTCCCACTCGT ATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCT GATTATTAGTCTGGAACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCT GGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGAT CCCACTCGTGTTGTCGGTCTGATTATCGGTCTGGGACCACGGTCCCACTTGTAT TGTCGATCAGACTATCAGCGTGAGACTACGATTCCATCAATGCCTGTCAAGGGC AAGTATTGACATGTCGTCGTAACCTGTAGAACGGAGTAACCTCGGTGTGCGGTT GTATGCCTGCTGTGGATTGCTGCTGTGTCCTGCTTATCCACAACATTTTGCGCA CGGTTATGTGGACAAAATACCTGGTTACCCAGGCCGTGCCGGCACGTTAACCG GGCTGCATCCGATGCAAGTGTGTCGCTGTCGACGAGCTCGCGAGCTCGGACAT GAGGTTGCCCCGTATTCAGTGTCGCTGATTTGTATTGTCTGAAGTTGTTTTTACG TTAAGTTGATGCAGATCAATTAATACGATACCTGCGTCATAATTGATTATTTGACG TGGTTTGATGGCCTCCACGCACGTTGTGATATGTAGATGATAATCATTATCACTT TACGGGTCCTTTCCGGTGATCCGACAGGTTACGGGGCGGCGACCTCGCGGGTT TTCGCTATTTATGAAAATTTTCCGGTTTAAGGCGTTTCCGTTCTTCTTCGTCATAA CTTAATGTTTTTATTTAAAATACCCTCTGAAAAGAAAGGAAACGACAGGTGCTGA AAGCGAGCTTTTTGGCCTCTGTCGTTTCCTTTCTCTGTTTTTGTCCGTGGAATGA ACAATGGAAGTCCGAGCTCATCGCTAATAACTTCGTATAGCATACATTATACGAA GTTATATTCGATGCGGCCGCAAGGGGTTCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGT CGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCAGAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCA TATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGC GCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGC CTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAA GTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGT GAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTCGAGCTCGGTACCCGGGGATCC TCGTTTAAAC
- 72 038402
SEQ ID NO: 9 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции
ChAd155#1375
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA
- 73 038402
GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT
- 74 038402
TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC
- 75 038402
GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG
- 76 038402
ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG
- 77 038402
CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC
- 78 038402
CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC
- 79 038402
GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG
- 80 038402
ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG
- 81 038402
CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC
- 82 038402
ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA
- 83 038402
ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG
- 84 038402
ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG
- 85 038402
GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG
- 86 038402
TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT
- 87 038402
GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAGATCA GACAGTGATAATTAACCACCACCACCACCATACCTTTTGATTCAGGAAATCATGA TCATCACAGGATCCTAGTCTTCAGGCCGCCCCCTCCCTCCCAAGACACAGAATA CACAGTCCTCTCCCCCCGACTGGCTTTAAATAACACCATCTGGTTGGTCACAGA CATGTTCTTAGGGGTTATATTCCACACGGTCTCCTGCCGCGCCAGGCGCTCGTC GGTGATGTTGATAAACTCTCCCGGCAGCTCGCTCAAGTTCACGTCGCTGTCCAG CGGCTGAACCTCCGGCTGACGCGATAACTGTGCGACCGGCTGCTGGACGAAC GGAGGCCGCGCCTACAAGGGGGTAGAGTCATAATCCTCGGTCAGGATAGGGC GGTGATGCAGCAGCAGCGAGCGAAACATCTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTCCG GCAGGAAAACAACACGCCGGTGGTCTCCTCCGCGATAATCCGCACCGCCCGCA GCATCAGCTTCCTCGTTCTCCGCGCGCAGCACCTCACCCTTATCTCGCTCAAAT CGGCGCAGTAGGTACAGCACAGCACCACGATGTTATTCATGATCCCACAGTGCA GGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGCCGGGAACCACCGCCCCCACGTGGCCATCG TACCACAAGCGCACGTAAATCAAGTGTCGACCCCTCATGAACGCGCTGGACACA AACATTACTTCCTTGGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCAGATAAACC TCTGGTTGAACAGGGCACCTTCCACCACCATCCTGAACCAAGAGGCCAGAACCT GCCCACCGGCTATGCACTGCAGGGAACCCGGGTTGGAACAATGACAATGCAGA CTCCAAGGCTCGTAACCGTGGATCATCCGGCTGCTGAAGGCATCGATGTTGGC ACAACACAGACACACGTGCATGCACTTTCTCATGATTAGCAGCTCTTCCCTCGT CAGGATCATATCCCAAGGAATAACCCATTCTTGAATCAACGTAAAACCCACACAG CAGGGAAGGCCTCGCACATAACTCACGTTGTGCATGGTCAGCGTGTTGCATTCC GGAAACAGCGGATGATCCTCCAGTATCGAGGCGCGGGTCTCCTTCTCACAGGG AGGTAAAGGGTCCCTGCTGTACGGACTGCGCCGGGACGACCGAGATCGTGTTG AGCGTAGTGTCATGGAAAAGGGAACGCCGGACGTGGTCATACTTCTTGAAGCA GAACCAGGTTCGCGCGTGGCAGGCCTCCTTGCGTCTGCGGTCTCGCCGTCTAG CTCGCTCCGTGTGATAGTTGTAGTACAGCCACTCCCGCAGAGCGTCGAGGCGC ACCCTGGCTTCCGGATCTATGTAGACTCCGTCTTGCACCGCGGCCCTGATAATA TCCACCACCGTAGAATAAGCAACACCCAGCCAAGCAATACACTCGCTCTGCGAG CGGCAGACAGGAGGAGCGGGCAGAGATGGGAGAACCATGATAAAAAACTTTTT TTAAAGAATATTTTCCAATTCTTCGAAAGTAAGATCTATCAAGTGGCAGCGCTCC CCTCCACTGGCGCGGTCAAACTCTACGGCCAAAGCACAGACAACGGCATTTCTA AGATGTTCCTTAATGGCGTCCAAAAGACACACCGCTCTCAAGTTGCAGTAAACT ATGAATGAAAACCCATCCGGCTGATTTTCCAATATAGACGCGCCGGCAGCGTCC
- 88 038402
ACCAAACCCAGATAATTTTCTTCTCTCCAGCGGTTTACGATCTGTCTAAGCAAAT CCCTTATATCAAGTCCGACCATGCCAAAAATCTGCTCAAGAGCGCCCTCCACCT TCATGTACAAGCAGCGCATCATGATTGCAAAAATTCAGGTTCTTCAGAGACCTGT ATAAGATTCAAAATGGGAACATTAACAAAAATTCCTCTGTCGCGCAGATCCCTTC GCAGGGCAAGCTGAACATAATCAGACAGGTCCGAACGGACCAGTGAGGCCAAA TCCCCACCAGGAACCAGATCCAGAGACCCTATACTGATTATGACGCGCATACTC GGGGCTATGCTGACCAGCGTAGCGCCGATGTAGGCGTGCTGCATGGGCGGCG AGATAAAATGCAAAGTGCTGGTTAAAAAATCAGGCAAAGCCTCGCGCAAAAAAG CTAACACATCATAATCATGCTCATGCAGGTAGTTGCAGGTAAGCTCAGGAACCA AAACGGAATAACACACGATTTTCCTCTCAAACATGACTTCGCGGATACTGCGTAA AACAAAAAATTATAAATAAAAAATTAATTAAATAACTTAAACATTGGAAGCCTGTC TCACAACAGGAAAAACCACTTTAATCAACATAAGACGGGCCACGGGCATGCCGG CATAGCCGTAAAAAAATTGGTCCCCGTGATTAACAAGTACCACAGACAGCTCCC CGGTCATGTCGGGGGTCATCATGTGAGACTCTGTATACACGTCTGGATTGTGAA CATCAGACAAACAAAGAAATCGAGCCACGTAGCCCGGAGGTATAATCACCCGCA GGCGGAGGTACAGCAAAACGACCCCCATAGGAGGAATCACAAAATTAGTAGGA GAAAAAAATACATAAACACCAGAAAAACCCTGTTGCTGAGGCAAAATAGCGCCC TCCCGATCCAAAACAACATAAAGCGCTTCCACAGGAGCAGCCATAACAAAGACC CGAGTCTTACCAGTAAAAGAAAAAAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACA CTTCGCAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTG ACGTAAACGGGCAAAGTCCAAAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTAC GCCCCGAAACGAAAGCCAAAAAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCC GCTTTCCCACGCTACGTCACTTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTT CCAAGTCGCCACGCCCAAAACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGC CCCCAAACCCGCCTCCCGCCCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTAT CATATTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATC CTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTTGAGTATTCTATAGTGTCACCTAA ATAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCT CACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGC CTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCA GTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGAACCCC TTGCGGCCGCCCGGGCCGTCGACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGAA TTTCTGCCATTCATCCGCTTATTATCACTTATTCAGGCGTAGCAACCAGGCGTTT AAGGGCACCAATAACTGCCTTAAAAAAATTACGCCCCGCCCTGCCACTCATCGC AGTACTGTTGTAATTCATTAAGCATTCTGCCGACATGGAAGCCATCACAAACGG CATGATGAACCTGAATCGCCAGCGGCATCAGCACCTTGTCGCCTTGCGTATAAT ATTTGCCCATGGTGAAAACGGGGGCGAAGAAGTTGTCCATATTGGCCACGTTTA AATCAAAACTGGTGAAACTCACCCAGGGATTGGCTGAGACGAAAAACATATTCT CAATAAACCCTTTAGGGAAATAGGCCAGGTTTTCACCGTAACACGCCACATCTT GCGAATATATGTGTAGAAACTGCCGGAAATCGTCGTGGTATTCACTCCAGAGCG ATGAAAACGTTTCAGTTTGCTCATGGAAAACGGTGTAACAAGGGTGAACACTAT CCCATATCACCAGCTCACCGTCTTTCATTGCCATACGGAATTCCGGATGAGCAT TCATCAGGCGGGCAAGAATGTGAATAAAGGCCGGATAAAACTTGTGCTTATTTTT
- 89 038402
CTTTACGGTCTTTAAAAAGGCCGTAATATCCAGCTGAACGGTCTGGTTATAGGTA CATTGAGCAACTGACTGAAATGCCTCAAAATGTTCTTTACGATGCCATTGGGATA TATCAACGGTGGTATATCCAGTGATTTTTTTCTCCATTTTAGCTTCCTTAGCTCCT GAAAATCTCGATAACTCAAAAAATACGCCCGGTAGTGATCTTATTTCATTATGGT GAAAGTTGGAACCTCTTACGTGCCGATCAACGTCTCATTTTCGCCAAAAGTTGG CCCAGGGCTTCCCGGTATCAACAGGGACACCAGGATTTATTTATTCTGCGAAGT GATCTTCCGTCACAGGTATTTATTCGCGATAAGCTCATGGAGCGGCGTAACCGT CGCACAGGAAGGACAGAGAAAGCGCGGATCTGGGAAGTGACGGACAGAACGG TCAGGACCTGGATTGGGGAGGCGGTTGCCGCCGCTGCTGCTGACGGTGTGAC GTTCTCTGTTCCGGTCACACCACATACGTTCCGCCATTCCTATGCGATGCACAT GCTGTATGCCGGTATACCGCTGAAAGTTCTGCAAAGCCTGATGGGACATAAGTC CATCAGTTCAACGGAAGTCTACACGAAGGTTTTTGCGCTGGATGTGGCTGCCCG GCACCGGGTGCAGTTTGCGATGCCGGAGTCTGATGCGGTTGCGATGCTGAAAC AATTATCCTGAGAATAAATGCCTTGGCCTTTATATGGAAATGTGGAACTGAGTGG ATATGCTGTTTTTGTCTGTTAAACAGAGAAGCTGGCTGTTATCCACTGAGAAGCG AACGAAACAGTCGGGAAAATCTCCCATTATCGTAGAGATCCGCATTATTAATCTC AGGAGCCTGTGTAGCGTTTATAGGAAGTAGTGTTCTGTCATGATGCCTGCAAGC GGTAACGAAAACGATTTGAATATGCCTTCAGGAACAATAGAAATCTTCGTGCGG TGTTACGTTGAAGTGGAGCGGATTATGTCAGCAATGGACAGAACAACCTAATGA ACACAGAACCATGATGTGGTCTGTCCTTTTACAGCCAGTAGTGCTCGCCGCAGT CGAGCGACAGGGCGAAGCCCTCGAGTGAGCGAGGAAGCACCAGGGAACAGCA CTTATATATTCTGCTTACACACGATGCCTGAAAAAACTTCCCTTGGGGTTATCCA CTTATCCACGGGGATATTTTTATAATTATTTTTTTTATAGTTTTTAGATCTTCTTTTT TAGAGCGCCTTGTAGGCCTTTATCCATGCTGGTTCTAGAGAAGGTGTTGTGACA AATTGCCCTTTCAGTGTGACAAATCACCCTCAAATGACAGTCCTGTCTGTGACAA ATTGCCCTTAACCCTGTGACAAATTGCCCTCAGAAGAAGCTGTTTTTTCACAAAG TTATCCCTGCTTATTGACTCTTTTTTATTTAGTGTGACAATCTAAAAACTTGTCAC ACTTCACATGGATCTGTCATGGCGGAAACAGCGGTTATCAATCACAAGAAACGT AAAAATAGCCCGCGAATCGTCCAGTCAAACGACCTCACTGAGGCGGCATATAGT CTCTCCCGGGATCAAAAACGTATGCTGTATCTGTTCGTTGACCAGATCAGAAAAT CTGATGGCACCCTACAGGAACATGACGGTATCTGCGAGATCCATGTTGCTAAAT ATGCTGAAATATTCGGATTGACCTCTGCGGAAGCCAGTAAGGATATACGGCAGG CATTGAAGAGTTTCGCGGGGAAGGAAGTGGTTTTTTATCGCCCTGAAGAGGATG CCGGCGATGAAAAAGGCTATGAATCTTTTCCTTGGTTTATCAAACGTGCGCACA GTCCATCCAGAGGGCTTTACAGTGTACATATCAACCCATATCTCATTCCCTTCTT TATCGGGTTACAGAACCGGTTTACGCAGTTTCGGCTTAGTGAAACAAAAGAAAT CACCAATCCGTATGCCATGCGTTTATACGAATCCCTGTGTCAGTATCGTAAGCC GGATGGCTCAGGCATCGTCTCTCTGAAAATCGACTGGATCATAGAGCGTTACCA GCTGCCTCAAAGTTACCAGCGTATGCCTGACTTCCGCCGCCGCTTCCTGCAGG TCTGTGTTAATGAGATCAACAGCAGAACTCCAATGCGCCTCTCATACATTGAGAA AAAGAAAGGCCGCCAGACGACTCATATCGTATTTTCCTTCCGCGATATCACTTC CATGACGACAGGATAGTCTGAGGGTTATCTGTCACAGATTTGAGGGTGGTTCGT CACATTTGTTCTGACCTACTGAGGGTAATTTGTCACAGTTTTGCTGTTTCCTTCA
- 90 038402
GCCTGCATGGATTTTCTCATACTTTTTGAACTGTAATTTTTAAGGAAGCCAAATTT GAGGGCAGTTTGTCACAGTTGATTTCCTTCTCTTTCCCTTCGTCATGTGACCTGA TATCGGGGGTTAGTTCGTCATCATTGATGAGGGTTGATTATCACAGTTTATTACT CTGAATTGGCTATCCGCGTGTGTACCTCTACCTGGAGTTTTTCCCACGGTGGAT ATTTCTTCTTGCGCTGAGCGTAAGAGCTATCTGACAGAACAGTTCTTCTTTGCTT CCTCGCCAGTTCGCTCGCTATGCTCGGTTACACGGCTGCGGCGAGCGCTAGTG ATAATAAGTGACTGAGGTATGTGCTCTTCTTATCTCCTTTTGTAGTGTTGCTCTTA TTTTAAACAACTTTGCGGTTTTTTGATGACTTTGCGATTTTGTTGTTGCTTTGCAG TAAATTGCAAGATTTAATAAAAAAACGCAAAGCAATGATTAAAGGATGTTCAGAA TGAAACTCATGGAAACACTTAACCAGTGCATAAACGCTGGTCATGAAATGACGA AGGCTATCGCCATTGCACAGTTTAATGATGACAGCCCGGAAGCGAGGAAAATAA CCCGGCGCTGGAGAATAGGTGAAGCAGCGGATTTAGTTGGGGTTTCTTCTCAG GCTATCAGAGATGCCGAGAAAGCAGGGCGACTACCGCACCCGGATATGGAAAT TCGAGGACGGGTTGAGCAACGTGTTGGTTATACAATTGAACAAATTAATCATATG CGTGATGTGTTTGGTACGCGATTGCGACGTGCTGAAGACGTATTTCCACCGGTG ATCGGGGTTGCTGCCCATAAAGGTGGCGTTTACAAAACCTCAGTTTCTGTTCAT CTTGCTCAGGATCTGGCTCTGAAGGGGCTACGTGTTTTGCTCGTGGAAGGTAAC GACCCCCAGGGAACAGCCTCAATGTATCACGGATGGGTACCAGATCTTCATATT CATGCAGAAGACACTCTCCTGCCTTTCTATCTTGGGGAAAAGGACGATGTCACT TATGCAATAAAGCCCACTTGCTGGCCGGGGCTTGACATTATTCCTTCCTGTCTG GCTCTGCACCGTATTGAAACTGAGTTAATGGGCAAATTTGATGAAGGTAAACTG CCCACCGATCCACACCTGATGCTCCGACTGGCCATTGAAACTGTTGCTCATGAC TATGATGTCATAGTTATTGACAGCGCGCCTAACCTGGGTATCGGCACGATTAAT GTCGTATGTGCTGCTGATGTGCTGATTGTTCCCACGCCTGCTGAGTTGTTTGAC TACACCTCCGCACTGCAGTTTTTCGATATGCTTCGTGATCTGCTCAAGAACGTTG ATCTTAAAGGGTTCGAGCCTGATGTACGTATTTTGCTTACCAAATACAGCAATAG TAATGGCTCTCAGTCCCCGTGGATGGAGGAGCAAATTCGGGATGCCTGGGGAA GCATGGTTCTAAAAAATGTTGTACGTGAAACGGATGAAGTTGGTAAAGGTCAGA TCCGGATGAGAACTGTTTTTGAACAGGCCATTGATCAACGCTCTTCAACTGGTG CCTGGAGAAATGCTCTTTCTATTTGGGAACCTGTCTGCAATGAAATTTTCGATCG TCTGATTAAACCACGCTGGGAGATTAGATAATGAAGCGTGCGCCTGTTATTCCA AAACATACGCTCAATACTCAACCGGTTGAAGATACTTCGTTATCGACACCAGCTG CCCCGATGGTGGATTCGTTAATTGCGCGCGTAGGAGTAATGGCTCGCGGTAAT GCCATTACTTTGCCTGTATGTGGTCGGGATGTGAAGTTTACTCTTGAAGTGCTC CGGGGTGATAGTGTTGAGAAGACCTCTCGGGTATGGTCAGGTAATGAACGTGA CCAGGAGCTGCTTACTGAGGACGCACTGGATGATCTCATCCCTTCTTTTCTACT GACTGGTCAACAGACACCGGCGTTCGGTCGAAGAGTATCTGGTGTCATAGAAAT TGCCGATGGGAGTCGCCGTCGTAAAGCTGCTGCACTTACCGAAAGTGATTATCG TGTTCTGGTTGGCGAGCTGGATGATGAGCAGATGGCTGCATTATCCAGATTGGG TAACGATTATCGCCCAACAAGTGCTTATGAACGTGGTCAGCGTTATGCAAGCCG ATTGCAGAATGAATTTGCTGGAAATATTTCTGCGCTGGCTGATGCGGAAAATATT TCACGTAAGATTATTACCCGCTGTATCAACACCGCCAAATTGCCTAAATCAGTTG TTGCTCTTTTTTCTCACCCCGGTGAACTATCTGCCCGGTCAGGTGATGCACTTCA
- 91 038402
AAAAGCCTTTACAGATAAAGAGGAATTACTTAAGCAGCAGGCATCTAACCTTCAT GAGCAGAAAAAAGCTGGGGTGATATTTGAAGCTGAAGAAGTTATCACTCTTTTAA CTTCTGTGCTTAAAACGTCATCTGCATCAAGAACTAGTTTAAGCTCACGACATCA GTTTGCTCCTGGAGCGACAGTATTGTATAAGGGCGATAAAATGGTGCTTAACCT GGACAGGTCTCGTGTTCCAACTGAGTGTATAGAGAAAATTGAGGCCATTCTTAA GGAACTTGAAAAGCCAGCACCCTGATGCGACCACGTTTTAGTCTACGTTTATCT GTCTTTACTTAATGTCCTTTGTTACAGGCCAGAAAGCATAACTGGCCTGAATATT CTCTCTGGGCCCACTGTTCCACTTGTATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGAC CACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCAC TCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCG GTCTGATAATCAGACTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATT AGTCTGGGACCATGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACC ACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGAACCACGGTCCCACT CGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGG TCTGATTATTAGTCTGGGACCACGATCCCACTCGTGTTGTCGGTCTGATTATCG GTCTGGGACCACGGTCCCACTTGTATTGTCGATCAGACTATCAGCGTGAGACTA CGATTCCATCAATGCCTGTCAAGGGCAAGTATTGACATGTCGTCGTAACCTGTA GAACGGAGTAACCTCGGTGTGCGGTTGTATGCCTGCTGTGGATTGCTGCTGTG TCCTGCTTATCCACAACATTTTGCGCACGGTTATGTGGACAAAATACCTGGTTAC CCAGGCCGTGCCGGCACGTTAACCGGGCTGCATCCGATGCAAGTGTGTCGCTG TCGACGAGCTCGCGAGCTCGGACATGAGGTTGCCCCGTATTCAGTGTCGCTGA TTTGTATTGTCTGAAGTTGTTTTTACGTTAAGTTGATGCAGATCAATTAATACGAT ACCTGCGTCATAATTGATTATTTGACGTGGTTTGATGGCCTCCACGCACGTTGT GATATGTAGATGATAATCATTATCACTTTACGGGTCCTTTCCGGTGATCCGACAG GTTACGGGGCGGCGACCTCGCGGGTTTTCGCTATTTATGAAAATTTTCCGGTTT AAGGCGTTTCCGTTCTTCTTCGTCATAACTTAATGTTTTTATTTAAAATACCCTCT GAAAAGAAAGGAAACGACAGGTGCTGAAAGCGAGCTTTTTGGCCTCTGTCGTTT CCTTTCTCTGTTTTTGTCCGTGGAATGAACAATGGAAGTCCGAGCTCATCGCTAA TAACTTCGTATAGCATACATTATACGAAGTTATATTCGATGCGGCCGCAAGGGGT TCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGTCGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCA GAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCATATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGC GTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGCGCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTG TTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAG GGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCA CGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAA TTCGAGCTCGGTACCCGGGGATCCTCGTTTAAAC
SEQ ID NO: 10 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155 дикого типа CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG
CGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTCCGGGGGCGGGCCGGCGGGCGGGGCGGT GTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTTGCTAGTGCCGGGC
- 92 038402
GCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCACGGGAAGTGACATTT TTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGTAACCAAGTAAGATT TGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAATCTGATTAATTTCGC GTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCGAGGGCCGAGGGACTTTGGCCGATTACG TGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCGTTCCGGGTCAAAG TCTCCGTTTTATTATTATAGTCAGCTGACGCGGAGTGTATTTATACCCTCTGATC TCGTCAAGTGGCCACTCTTGAGTGCCAGCGAGTAGAGTTTTCTCCTCTGCCGCT CTCCGCTCCGCTCCGCTCGGCTCTGACACCGGGGAAAAAATGAGACATTTCAC CTACGATGGCGGTGTGCTCACCGGCCAGCTGGCTGCTGAAGTCCTGGACACCC TGATCGAGGAGGTATTGGCCGATAATTATCCTCCCTCGACTCCTTTTGAGCCAC CTACACTTCACGAACTCTACGATCTGGATGTGGTGGGGCCCAGCGATCCGAAC GAGCAGGCGGTTTCCAGTTTTTTTCCAGAGTCCATGTTGTTGGCCAGCCAGGAG GGGGTCGAACTTGAGACCCCTCCTCCGATCGTGGATTCCCCCGATCCGCCGCA GCTGACTAGGCAGCCCGAGCGCTGTGCGGGACCTGAGACTATGCCCCAGCTG CTACCTGAGGTGATCGATCTCACCTGTAATGAGTCTGGTTTTCCACCCAGCGAG GATGAGGACGAAGAGGGTGAGCAGTTTGTGTTAGATTCTGTGGAACAACCCGG GCGAGGATGCAGGTCTTGTCAATATCACCGGAAAAACACAGGAGACTCCCAGAT TATGTGTTCTCTGTGTTATATGAAGATGACCTGTATGTTTATTTACAGTAAGTTTA TCATCTGTGGGCAGGTGGGCTATAGTGTGGGTGGTGGTCTTTGGGGGGTTTTTT AATATATGTCAGGGGTTATGCTGAAGACTTTTTTATTGTGATTTTTAAAGGTCCAG TGTCTGAGCCCGAGCAAGAACCTGAACCGGAGCCTGAGCCTTCTCGCCCCAGG AGAAAGCCTGTAATCTTAACTAGACCCAGCGCACCGGTAGCGAGAGGCCTCAG CAGCGCGGAGACCACCGACTCCGGTGCTTCCTCATCACCCCCGGAGATTCACC CCCTGGTGCCCCTGTGTCCCGTTAAGCCCGTTGCCGTGAGAGTCAGTGGGCGG CGGTCTGCTGTGGAGTGCATTGAGGACTTGCTTTTTGATTCACAGGAACCTTTG GACTTGAGCTTGAAACGCCCCAGGCATTAAACCTGGTCACCTGGACTGAATGAG TTGACGCCTATGTTTGCTTTTGAATGACTTAATGTGTATAGATAATAAAGAGTGA GATAATGTTTTAATTGCATGGTGTGTTTAACTTGGGCGGAGTCTGCTGGGTATAT AAGCTTCCCTGGGCTAAACTTGGTTACACTTGACCTCATGGAGGCCTGGGAGTG TTTGGAGAACTTTGCCGGAGTTCGTGCCTTGCTGGACGAGAGCTCTAACAATAC CTCTTGGTGGTGGAGGTATTTGTGGGGCTCTCCCCAGGGCAAGTTAGTTTGTAG AATCAAGGAGGATTACAAGTGGGAATTTGAAGAGCTTTTGAAATCCTGTGGTGA GCTATTGGATTCTTTGAATCTAGGCCACCAGGCTCTCTTCCAGGAGAAGGTCAT CAGGACTTTGGATTTTTCCACACCGGGGCGCATTGCAGCCGCGGTTGCTTTTCT AGCTTTTTTGAAGGATAGATGGAGCGAAGAGACCCACTTGAGTTCGGGCTACGT CCTGGATTTTCTGGCCATGCAACTGTGGAGAGCATGGATCAGACACAAGAACAG GCTGCAACTGTTGTCTTCCGTCCGCCCGTTGCTGATTCCGGCGGAGGAGCAAC AGGCCGGGTCAGAGGACCGGGCCCGTCGGGATCCGGAGGAGAGGGCACCGA GGCCGGGCGAGAGGAGCGCGCTGAACCTGGGAACCGGGCTGAGCGGCCATC CACATCGGGAGTGAATGTCGGGCAGGTGGTGGATCTTTTTCCAGAACTGCGGC GGATTTTGACTATTAGGGAGGATGGGCAATTTGTTAAGGGTCTTAAGAGGGAGA GGGGGGCTTCTGAGCATAACGAGGAGGCCAGTAATTTAGCTTTTAGCTTGATGA CCAGACACCGTCCAGAGTGCATCACTTTTCAGCAGATTAAGGACAATTGTGCCA
- 93 038402
ATGAGTTGGATCTGTTGGGTCAGAAGTATAGCATAGAGCAGCTGACCACTTACT GGCTGCAGCCGGGTGATGATCTGGAGGAAGCTATTAGGGTGTATGCTAAGGTG GCCCTGCGGCCCGATTGCAAGTACAAGCTCAAGGGGCTGGTGAATATCAGGAA TTGTTGCTACATTTCTGGCAACGGGGCGGAGGTGGAGATAGAGACCGAAGACA GGGTGGCTTTCAGATGCAGCATGATGAATATGTGGCCGGGGGTGCTGGGCATG GACGGGGTGGTGATTATGAATGTGAGGTTCACGGGGCCCAACTTTAACGGCAC GGTGTTTTTGGGGAACACCAACCTGGTCCTGCACGGGGTGAGCTTCTATGGGT TTAACAACACCTGTGTGGAGGCCTGGACCGATGTGAAGGTCCGCGGTTGCGCC TTTTATGGATGTTGGAAGGCCATAGTGAGCCGCCCTAAGAGCAGGAGTTCCATT AAGAAATGCTTGTTTGAGAGGTGCACCTTGGGGATCCTGGCCGAGGGCAACTG CAGGGTGCGCCACAATGTGGCCTCCGAGTGCGGTTGCTTCATGCTAGTCAAGA GCGTGGCGGTAATCAAGCATAATATGGTGTGCGGCAACAGCGAGGACAAGGCC TCACAGATGCTGACCTGCACGGATGGCAACTGCCACTTGCTGAAGACCATCCAT GTAACCAGCCACAGCCGGAAGGCCTGGCCCGTGTTCGAGCACAACTTGCTGAC CCGCTGCTCCTTGCATCTGGGCAACAGGCGGGGGGTGTTCCTGCCCTATCAAT GCAACTTTAGTCACACCAAGATCTTGCTAGAGCCCGAGAGCATGTCCAAGGTGA ACTTGAACGGGGTGTTTGACATGACCATGAAGATCTGGAAGGTGCTGAGGTAC GACGAGACCAGGTCCCGGTGCAGACCCTGCGAGTGCGGGGGCAAGCATATGA GGAACCAGCCCGTGATGCTGGATGTGACCGAGGAGCTGAGGACAGACCACTTG GTTCTGGCCTGCACCAGGGCCGAGTTTGGTTCTAGCGATGAAGACACAGATTG AGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAATATATAAGTTGGGG GTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAGCCATGAGCGGGA GCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAGCATCGTGAGCCC TTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTCAGAATGTGATGG GCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCCGCCACGCTGACC TATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCGCCGCCGCCGCCA CCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTTTGCATTCCTGGG ACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCGCCGTTCGCGAT GACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACTCGGGAACTGGG TGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTCCTCCCTGCAAG CTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATAAAACCAGACTC TGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATTTCATAATTTTCC GCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGGGTGCGGTGTATC TTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATACATGGGCATGAG CCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCATGCTCCGGGGTG GTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGGTGCCTAAAAAT GTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGTGTAAGTGTTTA CAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGATGTGCATCTTG GACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTGGGATTCATGT TGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAATTTGTCATGCA GCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTGGCCTCCCAGA TTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGGAGGCAGCTTG GGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCAGGGTGAGGT
- 94 038402
CGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGACTGGGGGATG ATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTGCATTTCCCA GGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGATGAAGAAAA CGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTTCTAAGCAGC TGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACCGGTTGCAGC TGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGGGGGCCACCT CGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCCGCCAGAAGG CGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTTTTTCAGCGG CTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCAGCAGCTCCA GGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCCAGCATATCT CCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAGCGGTGGTCG TCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCCTCGTCAGGGT GGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCTTGCCAAGGTG CGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTTCGCCCTGCGC GTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCCTCCGCGGCGT GTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACGAGGGGCAGAG CAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGATTCGGGGGAG TAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCCACCAGCCAGG TGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCATGCTTTTTGATG CGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGGTGACGAAGAG GCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCAGGGGGGTCC CTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAGGCCCGCGTC CAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGTTGTCCACTA GGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCTCGGCGTCC AGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTTCCTGACGG GGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTTCCGCATCG CTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAGGCGGGCAT GACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATGTTCAC CTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTCAGAAAACAC GATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGCGTTGGAGA GCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGGCGCGCTCC TTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCGCCACTCGG GGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAGCCGCGGTT GTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCAGGCGCTCG TTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGGCAGGGGGT CGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACCCCGGGGCG CAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAGCGCCTGCT GCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGGCGGGCCCC AGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATGTCATAGAC GTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGCGGCCGCCG CGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGCGAGGAGGT CGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGACGATCTGCC TGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGACGTTGAAG
- 95 038402
CTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTAGGAGTCGC GCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCGCAGTAGTCG AGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTCCACAGCTCG CGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGGAAACCG TCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGACGGCCTGGTA GGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCGGCCTTGCGG AGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTTGAGGTACTG GTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGCGAGAAGTCG GTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACATCGTTGAAGA GGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAGGGCCCCGG CACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTCGTCGAAGC CGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCCGGCCCTTT ACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGCGAGGCGAG GCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTCTGAGGAAG GACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCTGAAGGTCC TGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGAAGGTGAGG GGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTCGCGCGCGG CGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATGAAGGGCACG AGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATCGTAGGTGACA AAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAACTGGATCTCCC GCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAAGTCCCGTCGC CGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGTACTGGCAGCG CTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCGCGCACGAGGA AGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATGGCTGGTTCTCT TCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGGGTGTTACGGTG GAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATCGGCGCGCGGC GGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCCATGGTCTGGAG CTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGTTCACCTCGCAG AGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGATCTCTAGGGGCG TGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCCCGGGGGGCGAC GACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAGCTCAGAAGCGGT GCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTCCCGCGGGCAGG GGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTTGGTGCTGTGCC CGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTCCTGGATCTGGC GCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGAAAGAGAGTTCG ACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGGATCTCCTGCAC GTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGCTCGATCTCTTC CTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGCCAGGTCGTTG GAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCTCGTTCCAGAC TCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATGACCACCTGC GCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGCGCAGACGCT GGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAAGAAGTTCATG ACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCTCCAGCCGTTC
- 96 038402
CATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAGTTGCGCGCCG ACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGACGGTGTCGCGC ACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCATCACCACCTCC TCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTCTTCGGGGGGT GGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGCGGCGGCGCAC CGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGCGGCGGCGCATG GTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTGGAAGACGCCGC CGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGAGACGGCGCTGAC GATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGGACCTGAGGGAGT CCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCTAACCAGTCGCAGT CGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGTGGGGGGAGTGTC TGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGACTTGACACGGCGG ATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTGGATGCGGAGGC GGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGGTCCTTGTAGTAG TCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTTCTGCTTCTTCCA TGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCCCCCATGCGCGT GACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGGCGACGACGCGC TCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTGGAAGTCATCCAA GTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGGTGCAGTTGGCCA TGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATCTCGGTGTACCTG AGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCAAGTCCGCACCA GGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGGTAGAGGGGCCA GCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGCATGAGGCGGTG GTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGCGGTGGTGGAG GCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGGGGCAGAAAGT GCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTCGTTGATACTC TAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGTGGTCTGGTGA ATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCCCCGGGTCCG GGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTGTCGAACCCA GGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTTTCTGGCCG GGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCAGTAAGTGG CTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGCGGCGAACC CCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAGGTGTTGGA TTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCGGACACGGG GACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTGCGGCAGAT GCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGCAGCAACAG CAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCCGGCCACCT CGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGGGCCGGCTG ACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTGGACCTGGA GGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAGCGCCACCC GCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTCGGCAGAAC CTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGGACAGGAGG TTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGCGGCTGCTG
- 97 038402
CGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCCCGCGCGC GCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGACGGTGAACC AGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCTGGTGGCG CGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAAGCGCGCT GGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTGATAGTGC AGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACATCACCGAG CCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCATAGTGGT GCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAACTACTCG ATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGCCGTACGT GCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATGGCGCTGA AGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGCGCATCCAC AAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGAGCTGATGC ACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAGGGAGGCGG AGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGCCGGCGGGC CCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGCGAGGAGGA TGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCGCGGGTGGT GTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTGCGGGCGGC TCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGCGACAGGTCA TGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTCCGGCAGCA GCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGCCTGCGCGC TCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCTGGCCGAGAA CAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGCGCTGCTGCAG CGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTGGACCGGCTGG TGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCGGATCGGCAGG GCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCACGCAGCCGGCC AACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGCGCGCTGCGGC TGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGGGCCCGGACTA CTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTGAGCCAGGCTT TCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCGGCGACCGGG CGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCTGCTGCTGATC GCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTACCTGGGGCACC TGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGGACGAGCACAC CTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGAGGACACGAGC AGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGGCAGAAGATTCC CTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCGCTACGTGCAGC AGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCCAGCGTGGCGCT GGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCGCGCACCGGCCT TACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCCGTGAACCCCGA GTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCCGCCCGGGTTCT ACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTCCTGTGGGACGA CATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGGCGGAAGCGTCC CTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCGCCGCCGCGGCA GCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCCGCCGCGCGCC
- 98 038402
CCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGTCTCTGCACAG CGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTACCTGAATAACT CCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCTTCCCCAACAAC GGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACCTATGCGCAGGA GCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCCAGCGCCACGA CCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGGACGATAGCAGC GTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCTGCGCCCCCGCC TGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCATGATGCAAAAATT AAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTCTTGTGTTCCCTT CAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGA GCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCT GCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGA AACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTA CCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACC ACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGG CCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTG AAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAAT AAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGG TGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCC GAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAA GTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACA CCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGG GGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCG GGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGG CAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCA ACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAAT GAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAG GGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCC GCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGG TGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGA GGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTT GGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGT GATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGA CAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACC CGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTG CGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGA CCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCT GCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGC TCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACC AGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTT CCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGT CCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACA AGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTTTGAGCAA
- 99 038402
CACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAACTCCGGCTGGGGACT GCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGGAAGCGTTCCGAGCAG CACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCTGGGGAGCGCACAAAC GCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCATCGACTCGGTGGTGG AGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGTGGACGCGGCCATCCA GACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCTGAAGAGCCGCCGGAA GCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGCCGCCGCCAAACGCGC CGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGGCCGCCGCGCCGCCAT GAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGCCGCCACCATGGCCCCC CGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCATCAGTGACATGG CCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGCGACTCGGTGACCGGCAC GCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTTGAGATGATGTGAAAAAAC AACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCGGCGGCGGCGCGCGCAGC GTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTCCAGGTCGTCGCGCCGGA GATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATTCGAAGCCCCGCAAGATAA AGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGATGCCGATGGGGAGGTGGAG TTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTGCAGTGGAAGGGCCGGCGC GTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTGGTCTTCACGCCCGGCGAGC GCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGAGGTGTACGGCGACGAAGAC CTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAGTTTGCTTACGGGAAGCGTCA GCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGCTGCCGCTGGACCAGGGCAA CCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCAGCAGGTGCTGCCGAGCAGC GCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGCGAGGGCGGCGACCTGGCG CCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGAGGCTGGAGGATGTGCTGG AGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGACATCAGGGTCCGCCCCATC AAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCGTGGACGTGGTCATCCCCA CCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCTGCCTCCACGGACATGGA GACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAGCCGCCGCCGCGACCTCC TCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCCGGCGATGTCAGCTCCCC GCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGCCAACGCGCTCCTGCCCG AGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCGGCTACCGAGGCTATACC TACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGTCCCCGCCGACGCGCCG CCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAGCCCGCACTGGCTCCAGT CTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCCTGGTGCTGCCCAGGGCG CGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTGGTTCTTGCAGATATGGCC CTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATACCGAGGAGGAAGATCGCG CCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGCGGAGGCAGCCGCCGCGC GCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATGCGCGGCGGGGTGCTGCC CCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCGCCGTGCCCGGGATCGCCT CCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAGACTTGCAAACTTGCAAATA TGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCTCACGCTCGCTTGGTCCTGT GACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGTCGCTGGCCCCGCGTCACG GCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATCGGCACCAGCAACATGAGC
- 100 038402
GGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCGGCATTAAAAGTATCGGGTC TGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACAGCAGCACGGGCCAGATGT TGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAGAAGGTGGTGGAGGGCCTG GCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCAACCAGGCCGTGCAGAATA AGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGTGGAGGAGGTGCCGCCGGC GCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGAGAAGCGCCCGCGGCCCGAT AGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGATGAGCCGCCCCCGTATGAGGA GGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGCCCATCGCGCCCATGGCCACC GGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCTGGACTTGCCTCCGCCCGCCG ATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCGGGCCCGCCCGCGACCGCCTC CCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGGCCAGCGGCCCCCGCGGGGG GGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGCTGAACAGCATCGTGGGTCTG GGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTACTGAATAGCTTAGCTAACGTG TTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCAGAGGAGCTGCTGAGTCGCCG CCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCGCCCCTCAAGATGGCGACCCCA TCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCAGGACGCCTCGGA GTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACCGAGAGCTACTTCA GCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCACGCACGATGTGACC ACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCGTGGACCGCGAGGA CACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGTGGGCGACAACCGC GTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGGTGCTGGACCGGGG TCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCCCTGGCCCCCAAGG GCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCAGGCAGTTGAAGAA GCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGC AGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATT AGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTACAGAACAAAAACCT ATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGG AATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTAAAGAAATCTACTCC CATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATGCTAATGGAGGTCA GGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCTCAGGTTGAAATGC AATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACAACATTCAGCCCAA ATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGGATACGCACCTTTC TTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCTGGGTCAGCAGTC CATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTTTATCGGCCTCAT GTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTT GAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTCCTACCAGCTCTT GCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTGGAATCAGGCAGT GGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGGAACTGAAGACGA GCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAACTGACACTTACCA GGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGACTTGGACAAAAG ATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAATTTCGCTATGG AGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTCCAACGTGGCGC TGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGACATCTCTGACA
- 101 038402
ACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCCGGGGCTGGTG GACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTACATGGACAACGT CAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCGCTCCATGCTCC TGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCCAGAAGTTCTTT GCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACGAGTGGAACTTC AGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACGATCTCAGGGT GGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCCACCTTCTTCC CCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAGGAACGACACC AACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCTCTACCCCATA CCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCAACTGGGCGGC CTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGACCCCCTCCCTGG GCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTCCCTACCTGGACG GCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCACCTTCGACTCCT CGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAACGAGTTCGAGATC AAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGTGCAACATGACCA AGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCGGCTACCAGGGC TTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCTTCAGGAACTTC CAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAGGACTACCAGGA GGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGGCTACCTCGCCC CCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCTATCCGCTCATA GGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCTGCGACCGCAC CCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGTGCGCTCTCGGA CCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCTCGACATGACCT TCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCTGTTCGAAGTCT TTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCGAGACCGTGTAC CTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACCTAAAGAAGCAAGCCGCA GTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACCGAGCAAGAGCTCAGGGCCAT CGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTTGGGCACCTTCGACAAGCGCT TCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCTGCGCCATCGTCAACACGGCC GGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGCCTTCGCCTGGAACCCGCGCT CCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTTTTCGGACCAGCGGCTCAAGC AAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGCGTCGCAGCGCCATCGCCTCC TCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCCACCCAGACCGTGCAGGGGC CCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCATGTTTCTGCACGCCTTTGTGC ACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCACCATGAACTTGCTGACGGGG GTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTCGAGCCCACCCTGCGCCGCAA CCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCACTCGCCTTACTTCCGCCGCC ACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCTGCCACTTGCAAGAGATGCAA GAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCAATAAATGGCATCTTTTTATTT ATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACCACCCGCCGTTGTCGCCATC TGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGGAGTCGCCGTGCGCCACGG GCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCCCCACTTGAACTCGGGCACC ACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCCACAGGCTGCGGGTCAGCA
- 102 038402
CCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTTGAAGTCGCAGTTGGGGCC GCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGGTTGCAGCACTGGAACACC AACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCTGCGGTCGGAGATCAGCT CGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAACGGGGTCATCTTGGGCACT TGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCGAGTTGCAGTCGCAGCGCA GCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGCGTTGGGGTACAGCGCGCG CATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGGGCCTTGGCGCCCTCCGAGA AGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTTTGCGGGGCAGCTGGCGTC GTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATCTGCACCACGTTGCGCCCC CACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGCTCCTTCAGCGCGCGCTGC CCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGTTCCTTGTTCACCATGCTGC TGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCGGTGCAGCGGTGCTGCCAC AGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGGTCACCTCCGCGAAGGACTG CAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTCACGAAGGTCTTGTTGCTGCT GAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTTCAGCCAGGTCTTGCACACGG CCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCTTGAAGTTCACCTTCAGCTCA TTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCGCCGCCTCCATGCCCTTCTCC CAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTCTTCACCATCACCGTGGCCG CCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCTGTTCTCTTCCTCTTCCTCCT CTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCACCACGGGGTCGTCTTCCTGC AGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCTGCTTGATGCGCACGGGCG GGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCTTCTTGCTCGTCCTCGCTG TCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCATCCTCAGTACCGAGGCAC GCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCGCGGCTGCGGCCGCTGCC GAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCACCAGCGCGTCCTGCGAG CCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCGGGCCCGCTTCTTCGGGG GCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACGGAGACGGGGACGAGACA TCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGCGTCCGCGCTCGGGGGTG GTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCCCACTGCTCCTTCTCCTAT AGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTCGAGAAGGAGGAGGACAG CCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCGCCACCACCGCCAATGCCG CCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAGTACCACCCTCCCCAGCGA CGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGCAGGACCCGGGTTTTGTGA GCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAAGGAGGAGGTCGCCGCCTC AGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACGACGCAGATAAGGATGAGA CAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGCTGATGACGGCTACCTAGA CGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACCGCCAGTGCGTCATCGTCT GCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCTGGACGTGGCGGAGGTCAG CCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCACGTGCCCCCCAAGCGCCGG GAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCAACTTCTACCCGGTCTTCGC GGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTTTCCAAAACTGCAAGATCCC CCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGACAAAACCCTGACCCTGCGG CAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGAGGAAGTGCCCAAGATCTT
- 103 038402
CGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCGAACGCTCTGCACGGAGAC AGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGGAGCTCGAGGGCGACAACG CGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGTCACCCACTTTGCCTACCCG GCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGGTCATGGGCGAGCTCATCAT GCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAACTTGCAAGAGTCCTCCGAG GAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTGGCGCGCTGGCTGGAGACCC GCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAGCTCATGATGGCCGCGGTGCT GGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTTCTTCGCGGACCCCGAGATGC AGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCTTCCGCCAGGGCTACGTGCGC CAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGCAACCTGGTCTCCTACCTGGG CATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGTCCTGCACTCCACCCTCAAAG GGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGCGCCTACCTCTTCCTCTGCTAC ACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCAGTGCCTGGAGGAGCGCAACC TCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCCTCAGGGACCTCTGGACGGGC TTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGCGGACATCATCTTTCCCGAGCG CCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCGACTTCACCAGCCAGAGCATGC TGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCTCGGGCATCCTGCCGGCCACT TGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATCAAGTACAGGGAGTGCCCGCC GCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCTGGCCAACTACCTCGCCTACC ACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGGGCCTGCTCGAGTGCCACTG CCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTAGTCTGCAACCCGCAGCTGC TCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCTGCAGGGTCCCTCGCCTGAC GAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTCCGGGGCTGTGGACTTCCGC CTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCACGCCCACGAGATCAGGTTCTA CGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCTCACCGCCTGCGTCATCACCC AGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCAACAAAGCCCGCCGAGAGTTC TTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGACCCCCAGTCCGGCGAGGAGC TAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGCGGGACCTTGCTTCCCAGGAT GGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGCCGCCGCAGCCATACATGCTT CTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCAGGCAGAGGAGGTTTCGGACG AGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAGGAGGACAGCAGCCTAGACGA GGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACGCAACACCATCGCCCTCGGTC GCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCCGAACCCAGCACCAGCGCTAT AACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCGCCCGCAGACCCAACCGTAGA TGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTCCAAGTGCCCGCCGCCGCCAC CGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTACCGCTCGTGGCGCGGGCACAA GAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCGGGGGCAACATCTCTTTCGCCC GCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCCTTTCCCCGCAATGTCCTGCATT ACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGCGGCGACCCAGAGGCGGCAGCG GCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAGATATCCTCCGCGGGCAAGACA GCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAGCAGCGGCGGGAGCGGTGGGC GCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTCGACCCGGGAGCTCAGACACAG GATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACAGAGCAGAGGCCAGGAGCAGGA
- 104 038402
GCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCCTCACCCGCAGCTGTCTGTATCA CAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTGGAGGACGCGGAGGCACTCTTCA GCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTAGCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTA GGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCGCCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAG ATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGTGGAGCTACCAGCCGCAGATGGG ACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTCCACCCGCATGAACTACATGAGC GCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACGGGATCCGCGCCCAGCGAAACCA AATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCCACGCCCCGCCATAATCTCAACC CCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCAGGAAACCCCCTCCGCCACCACC GTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAGTCCAGATGACTAACTCAGGGGC GCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGCGCGGCCGCTCCGACCAGGTATA AGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCCAGCTCAACGACGAGTCGGTGAG CTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACTTTCCAGCTCGCCGGATCCGGCC GCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCTGACTCTGCAGACCTCGTCCTCG GAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCCAGTTCGTGGAGGAGTTCGTGC CCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTCCCGGACGCTACCCCGACCAG TTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCGGCGGACGGCTACGACTGAAT GTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAGACACCTCGAGCACTGCCGCC GCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGTTCTGCTACTTTCAGCTACCCG AGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTCCGCCTGACCACCCAGGGCGA GGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCTCCGTCCCCTGCTAGTGGAGCG GGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCTGCAACTGCCCTAACCCTGGAT TACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGAGTTTAATAAACGCTGAGATCA GAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGAACGCCACCGTCTTCACCCACC CCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGTCTGCATCGGAGGGCCAAGAA GTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTTGTGGTTTACAACAGCTTCGA CGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTCCGGTCTCAGCTACTCCATCC ACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTACCTGCCGGGAACCTACGAGT GCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGCCTGATCGTAAACCAGAGCTTT CCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACAGGAGGTGAGCTCAGGAAACT CCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGACCCTTGTGGGGTTAGGATTTT TTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGTTTCCTTGAGATTTGTTCTTTCC TTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAACTCTACCCTTTCTTCGGAATCA GGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTGCTTACTCTGTTGATTTTTTTCC TTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCGCCGCCTGCTGCGCACACATCT ATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTCGCCACCCAAGATGAACAGGTA CATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCCTGGCGGCCTGCAGCGCCGCCA AAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGCAATGTAACTTTCAAGCCCGAGG GTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTTACCAATCATGAGAGGCTGCGCA TCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCGGTCTATAGTGTGTTTACGCCCG GAGACCCCTCTAACTACTCTGTCACCGTCTTCCAGGGCGGACAGTCTAAGATAT TCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCGATGCGGTCATGTACATGTCAAAA CAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGGCGTGTGTGGAAAATACTGGGTCT
- 105 038402
TACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGCTCGCTCTAATCTGCACGGTGCTAT ACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTATCGATGAAAAGAAAATGCCTTGATC GCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGAATGCAATCACCTCCCTACTAATCAC CACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGTTGACACGAATCGAAGTGCCAGTGG GGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCCGGCAATTCCACCCTCATGTGGGAA AAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCTGCTCTAACCGAATCAGTATCAAGC CCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAACTCTGATCAATGTGCAAATGATGG ATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGAGAAATCATTAATTACTGGCGACCCC ACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAGGCACTTCCCACTACCACCCCCACTA CCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTAC TACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCAAAAGCACCATGATTAGCACAAAGCC CCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGGCCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCA CCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAACGCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACC TGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTCCGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTG GAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTGATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTG CCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACTTTCCACATCACGGGTACCAAAGACC CTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTGCTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGC GCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGCCTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGC TCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCCCTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGA TAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACACTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTA ACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTCCACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAA AATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGATACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGT AGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCCACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGT ACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACCCTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATG GACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTTGGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACA ACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAACCACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCA CCACCACCACCATCACCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAG CAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCAGCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTA CAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGATCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCA CCACCCTACACACCTCCAGCGATCAGATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTC TTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACTCCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCT CCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGGGGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGG CATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTGCTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAG GCGAGCCAGACCCCCCATCTATAGACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGA TGGGATCCATAGATTGGATGGCCTGAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGA TAAATTGAGACATGCCTCGCATTTTCTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTG GGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGTGTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACC CTTCACTGTCTACCTGCTTTACGGATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTA ATCACAGTAATCATCGCCTTCATCCAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCG CATACTTCAGACACCACCCGCAGTACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAA GACTGCTCTAATCATGCATAAGACTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTG CCCACCCTCACCTCCTGCCAGTACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCC TCCTGCCGCTTCACCCAACTGTGGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGC
- 106 038402
GAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGTATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGC ACTGTCTTTGCCCTCATAATCTACCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCG ATGCCATGAATTACCCCACCTTTCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAG TTGTACCCGTTGTCGTTAATCAACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCA GCTACTTTAACCTAACAGGCGGAGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGAC GGCATCAGTACCGAGCAGCGTCTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGC AAGAGCGCCTCAATCAGGAGCTCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAA GAGGCATCTTTTGTCTGGTAAAGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGC AACAGCCACCGCCTCAGTTACAAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCT CATGGTGGGTGAGAATCCCATCACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGG GGTGTCTGCACTCCCCCTGTCGGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAG ACCCTGTGCGGTCTCAGAGATTTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCA ATAAAAAGAATCACTTACTTAAAATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCA GCAGCACCTCCTTCCCCTCCTCCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGG CAAACTTCCTCCACACCCTGAAGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCG CACCCACTATCTTCATGTTGTTGCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGA GCTTCAACCCCGTGTACCCCTATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCT TTCCTCACCCCTCCCTTCGTGTCTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGG GTCCTGTCTCTGAACCTGGCCGAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGC CCTGAAAATGGGAAGTGGCCTCTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTC AAGATATCACCACCGCTAGCCCTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCC TAGAAACCTCATCCCCCCTAACTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCA GCCGCCGCTCCCCTGGCGGTGGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGG CCCCCCTGACAGTACAGGATGCAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTG ACCGTGTCTGAAGGCAAACTGGCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGC TGACAGCAGCACCCTCACAGTCAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATG GCAGCTTGGGTATTGACATGCAAGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAG GACTTAACTTTGGCGCTCCCCTGCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTG TAGTTACTGGCCAAGGTCTTACGATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCT CAGGTGCCCTCAACTATGACACATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGG GGTATGCGAGTTGATGCAAATGGTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTG ATGCACAAAACAATCTCAGCCTTAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACT CTGCCCACAACTTGGATGTTAACTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTG GAAATACCAAAAAGCTAGAAGTTAATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGA TGACACTGCTATAGCAATCAATGCGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTC AGATACAAATCCATTAAAAACTAAACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGC AGAGCCATAATTGCTAAACTGGGAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCC ATCACAGTAGGCAACAAAAATGATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGAC CCATCCCCTAACTGTAGAATCTATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTT TGACTAAATGCGGCAGTCAGGTGTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAG GTAGCCTTGCGCCCATCAGTGGCACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGAT TTGATGAAAATGGAGTTCTACTAAGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAA CTACAGAAAAGGTGACCTTACAGAGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATT
- 107 038402
TATGCCCAACCTCACAGCATACCCAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAA CATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAATGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCAC CATTACCCTCAATGGAACTAATGAAACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTC CATGTCATTCTCATGGAACTGGAATGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAA ACCAACTCCTTCACCTTCTCCTACATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTT GATTTGATTCAATGTGTTTCTGTTTTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTC ATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAA GCCCCATTCTAGCTTATAGATCAGACAGTGATAATTAACCACCACCACCACCATA CCTTTTGATTCAGGAAATCATGATCATCACAGGATCCTAGTCTTCAGGCCGCCC CCTCCCTCCCAAGACACAGAATACACAGTCCTCTCCCCCCGACTGGCTTTAAAT AACACCATCTGGTTGGTCACAGACATGTTCTTAGGGGTTATATTCCACACGGTCT CCTGCCGCGCCAGGCGCTCGTCGGTGATGTTGATAAACTCTCCCGGCAGCTCG CTCAAGTTCACGTCGCTGTCCAGCGGCTGAACCTCCGGCTGACGCGATAACTG TGCGACCGGCTGCTGGACGAACGGAGGCCGCGCCTACAAGGGGGTAGAGTCA TAATCCTCGGTCAGGATAGGGCGGTGATGCAGCAGCAGCGAGCGAAACATCTG CTGCCGCCGCCGCTCCGTCCGGCAGGAAAACAACACGCCGGTGGTCTCCTCC GCGATAATCCGCACCGCCCGCAGCATCAGCTTCCTCGTTCTCCGCGCGCAGCA CCTCACCCTTATCTCGCTCAAATCGGCGCAGTAGGTACAGCACAGCACCACGAT GTTATTCATGATCCCACAGTGCAGGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGCCGGGAAC CACCGCCCCCACGTGGCCATCGTACCACAAGCGCACGTAAATCAAGTGTCGAC CCCTCATGAACGCGCTGGACACAAACATTACTTCCTTGGGCATGTTGTAATTCA CCACCTCCCGGTACCAGATAAACCTCTGGTTGAACAGGGCACCTTCCACCACCA TCCTGAACCAAGAGGCCAGAACCTGCCCACCGGCTATGCACTGCAGGGAACCC GGGTTGGAACAATGACAATGCAGACTCCAAGGCTCGTAACCGTGGATCATCCG GCTGCTGAAGGCATCGATGTTGGCACAACACAGACACACGTGCATGCACTTTCT CATGATTAGCAGCTCTTCCCTCGTCAGGATCATATCCCAAGGAATAACCCATTCT TGAATCAACGTAAAACCCACACAGCAGGGAAGGCCTCGCACATAACTCACGTTG TGCATGGTCAGCGTGTTGCATTCCGGAAACAGCGGATGATCCTCCAGTATCGAG GCGCGGGTCTCCTTCTCACAGGGAGGTAAAGGGTCCCTGCTGTACGGACTGCG CCGGGACGACCGAGATCGTGTTGAGCGTAGTGTCATGGAAAAGGGAACGCCG GACGTGGTCATACTTCTTGAAGCAGAACCAGGTTCGCGCGTGGCAGGCCTCCT TGCGTCTGCGGTCTCGCCGTCTAGCTCGCTCCGTGTGATAGTTGTAGTACAGCC ACTCCCGCAGAGCGTCGAGGCGCACCCTGGCTTCCGGATCTATGTAGACTCCG TCTTGCACCGCGGCCCTGATAATATCCACCACCGTAGAATAAGCAACACCCAGC CAAGCAATACACTCGCTCTGCGAGCGGCAGACAGGAGGAGCGGGCAGAGATG GGAGAACCATGATAAAAAACTTTTTTTAAAGAATATTTTCCAATTCTTCGAAAGTA AGATCTATCAAGTGGCAGCGCTCCCCTCCACTGGCGCGGTCAAACTCTACGGC CAAAGCACAGACAACGGCATTTCTAAGATGTTCCTTAATGGCGTCCAAAAGACA CACCGCTCTCAAGTTGCAGTAAACTATGAATGAAAACCCATCCGGCTGATTTTCC AATATAGACGCGCCGGCAGCGTCCACCAAACCCAGATAATTTTCTTCTCTCCAG CGGTTTACGATCTGTCTAAGCAAATCCCTTATATCAAGTCCGACCATGCCAAAAA TCTGCTCAAGAGCGCCCTCCACCTTCATGTACAAGCAGCGCATCATGATTGCAA AAATTCAGGTTCTTCAGAGACCTGTATAAGATTCAAAATGGGAACATTAACAAAA
- 108 038402
ATTCCTCTGTCGCGCAGATCCCTTCGCAGGGCAAGCTGAACATAATCAGACAGG TCCGAACGGACCAGTGAGGCCAAATCCCCACCAGGAACCAGATCCAGAGACCC TATACTGATTATGACGCGCATACTCGGGGCTATGCTGACCAGCGTAGCGCCGAT GTAGGCGTGCTGCATGGGCGGCGAGATAAAATGCAAAGTGCTGGTTAAAAAAT CAGGCAAAGCCTCGCGCAAAAAAGCTAACACATCATAATCATGCTCATGCAGGT AGTTGCAGGTAAGCTCAGGAACCAAAACGGAATAACACACGATTTTCCTCTCAA ACATGACTTCGCGGATACTGCGTAAAACAAAAAATTATAAATAAAAAATTAATTAA ATAACTTAAACATTGGAAGCCTGTCTCACAACAGGAAAAACCACTTTAATCAACA TAAGACGGGCCACGGGCATGCCGGCATAGCCGTAAAAAAATTGGTCCCCGTGA TTAACAAGTACCACAGACAGCTCCCCGGTCATGTCGGGGGTCATCATGTGAGAC TCTGTATACACGTCTGGATTGTGAACATCAGACAAACAAAGAAATCGAGCCACG TAGCCCGGAGGTATAATCACCCGCAGGCGGAGGTACAGCAAAACGACCCCCAT AGGAGGAATCACAAAATTAGTAGGAGAAAAAAATACATAAACACCAGAAAAACC CTGTTGCTGAGGCAAAATAGCGCCCTCCCGATCCAAAACAACATAAAGCGCTTC CACAGGAGCAGCCATAACAAAGACCCGAGTCTTACCAGTAAAAGAAAAAAGATC TCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGA GAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCAAAAAACGC CCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAAAAACACTA GACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCACTTCCCCCG GTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAAACACCGCC TACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCGGACCCGCCTCCCGCCCCGCGCC GCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATG
SEQ ID NO: 11 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155/RSV CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG
- 109 038402
GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCAGATATCGCCACC ATGGAACTGCTGATCCTGAAGGCCAACGCCATCACCACCATCCTGACCGCCGT GACCTTCTGCTTCGCCAGCGGCCAGAACATCACCGAGGAATTCTACCAGAGCA CCTGTAGCGCCGTGAGCAAGGGCTACCTGAGCGCCCTGAGAACCGGCTGGTA CACCAGCGTGATCACCATCGAGCTGAGCAACATCAAAGAAAACAAGTGCAACG GCACCGACGCCAAAGTGAAGCTGATCAAGCAGGAACTGGACAAGTACAAGAAC GCCGTGACCGAGCTGCAGCTGCTGATGCAGAGCACCCCCGCCACCAACAACC GGGCCAGACGGGAGCTGCCCCGGTTCATGAACTACACCCTGAACAACGCCAAA AAGACCAACGTGACCCTGAGCAAGAAGCGGAAGCGGCGGTTCCTGGGCTTTCT GCTGGGCGTGGGCAGCGCCATTGCCAGCGGCGTGGCCGTGTCTAAGGTGCTG CACCTGGAAGGCGAAGTGAACAAGATCAAGAGCGCCCTGCTGAGCACCAACAA GGCCGTGGTGTCCCTGAGCAACGGCGTGAGCGTGCTGACCAGCAAGGTGCTG GATCTGAAGAACTACATCGACAAGCAGCTGCTGCCCATCGTGAACAAGCAGAG CTGCAGCATCAGCAACATCGAGACAGTGATCGAGTTCCAGCAGAAGAACAACC GGCTGCTGGAAATCACCCGGGAGTTCAGCGTGAACGCCGGCGTGACCACCCCT GTGTCCACCTACATGCTGACCAACAGCGAGCTGCTGAGCCTGATCAACGACAT GCCCATCACCAACGACCAGAAAAAGCTGATGAGCAACAACGTGCAGATCGTGC GGCAGCAGAGCTACTCCATCATGTCCATCATCAAAGAAGAGGTGCTGGCCTAC GTGGTGCAGCTGCCCCTGTACGGCGTGATCGACACCCCCTGCTGGAAGCTGCA CACCAGCCCCCTGTGCACCACCAACACCAAAGAGGGCAGCAACATCTGCCTGA CCCGGACCGACAGAGGCTGGTACTGCGACAACGCCGGCAGCGTGTCATTCTTT CCACAGGCCGAGACATGCAAGGTGCAGAGCAACCGGGTGTTCTGCGACACCAT GAACAGCCTGACCCTGCCCTCCGAAGTGAACCTGTGCAACGTGGACATCTTCAA CCCCAAGTACGACTGCAAGATCATGACCTCCAAGACCGACGTGTCCAGCTCCG TGATCACCTCCCTGGGCGCCATCGTGTCCTGCTACGGCAAGACCAAGTGCACC GCCAGCAACAAGAACCGGGGCATCATCAAGACCTTCAGCAACGGCTGCGACTA CGTGTCCAACAAGGGGGTGGACACCGTGTCCGTGGGCAACACCCTGTACTACG TGAACAAACAGGAAGGCAAGAGCCTGTACGTGAAGGGCGAGCCCATCATCAAC TTCTACGACCCCCTGGTGTTCCCCAGCGACGAGTTCGACGCCAGCATCAGCCA GGTGAACGAGAAGATCAACCAGAGCCTGGCCTTCATCCGGAAGTCCGACGAGC TGCTGCACAATGTGAATGCCGGCAAGTCCACCACCAACCGGAAGCGGAGAGCC CCTGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGA GAGCAATCCCGGCCCTATGGCCCTGAGCAAAGTGAAACTGAACGATACACTGA ACAAGGACCAGCTGCTGTCCAGCAGCAAGTACACCATCCAGCGGAGCACCGGC GACAGCATCGATACCCCCAACTACGACGTGCAGAAGCACATCAACAAGCTGTG CGGCATGCTGCTGATCACAGAGGACGCCAACCACAAGTTCACCGGCCTGATCG
- 110 038402
GCATGCTGTACGCCATGAGCCGGCTGGGCCGGGAGGACACCATCAAGATCCTG CGGGACGCCGGCTACCACGTGAAGGCCAATGGCGTGGACGTGACCACACACC GGCAGGACATCAACGGCAAAGAAATGAAGTTCGAGGTGCTGACCCTGGCCAGC CTGACCACCGAGATCCAGATCAATATCGAGATCGAGAGCCGGAAGTCCTACAA GAAAATGCTGAAAGAAATGGGCGAGGTGGCCCCCGAGTACAGACACGACAGCC CCGACTGCGGCATGATCATCCTGTGTATCGCCGCCCTGGTGATCACAAAGCTG GCCGCTGGCGACAGATCTGGCCTGACAGCCGTGATCAGACGGGCCAACAATGT GCTGAAGAACGAGATGAAGCGGTACAAGGGCCTGCTGCCCAAGGACATTGCCA ACAGCTTCTACGAGGTGTTCGAGAAGTACCCCCACTTCATCGACGTGTTCGTGC ACTTCGGCATTGCCCAGAGCAGCACCAGAGGCGGCTCCAGAGTGGAGGGCAT CTTCGCCGGCCTGTTCATGAACGCCTACGGCGCTGGCCAGGTGATGCTGAGAT GGGGCGTGCTGGCCAAGAGCGTGAAGAACATCATGCTGGGCCACGCCAGCGT GCAGGCCGAGATGGAACAGGTGGTGGAGGTGTACGAGTACGCCCAGAAGCTG GGCGGAGAGGCCGGCTTCTACCACATCCTGAACAACCCTAAGGCCTCCCTGCT GTCCCTGACCCAGTTCCCCCACTTCTCCAGCGTGGTGCTGGGAAATGCCGCCG GACTGGGCATCATGGGCGAGTACCGGGGCACCCCCAGAAACCAGGACCTGTA CGACGCCGCCAAGGCCTACGCCGAGCAGCTGAAAGAAAACGGCGTGATCAACT ACAGCGTGCTGGACCTGACCGCTGAGGAACTGGAAGCCATCAAGCACCAGCTG AACCCCAAGGACAACGACGTGGAGCTGGGAGGCGGAGGATCTGGCGGCGGAG GCATGAGCAGACGGAACCCCTGCAAGTTCGAGATCCGGGGCCACTGCCTGAAC GGCAAGCGGTGCCACTTCAGCCACAACTACTTCGAGTGGCCCCCTCATGCTCT GCTGGTGCGGCAGAACTTCATGCTGAACCGGATCCTGAAGTCCATGGACAAGA GCATCGACACCCTGAGCGAGATCAGCGGAGCCGCCGAGCTGGACAGAACCGA GGAATATGCCCTGGGCGTGGTGGGAGTGCTGGAAAGCTACATCGGCTCCATCA ACAACATCACAAAGCAGAGCGCCTGCGTGGCCATGAGCAAGCTGCTGACAGAG CTGAACAGCGACGACATCAAGAAGCTGAGGGACAACGAGGAACTGAACAGCCC CAAGATCCGGGTGTACAACACCGTGATCAGCTACATTGAGAGCAACCGCAAGAA CAACAAGCAGACCATCCATCTGCTGAAGCGGCTGCCCGCCGACGTGCTGAAAA AGACCATCAAGAACACCCTGGACATCCACAAGTCCATCACCATCAACAATCCCA AAGAAAGCACCGTGTCTGACACCAACGATCACGCCAAGAACAACGACACCACCT GATGAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGC CCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCC TAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGG GGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAG GCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGATCAGCGATCGCTGAGGTGG GTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAATATATAAGTTGGGGGTCTTA GGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAGCCATGAGCGGGAGCAGCA GCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAGCATCGTGAGCCCTTATTTG ACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTCAGAATGTGATGGGCTCCA GCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCCGCCACGCTGACCTATGCG ACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCGCA GCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTTTGCATTCCTGGGACCACT GGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCGCCGTTCGCGATGACAAG
- 111 038402
CTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACTCGGGAACTGGGTGACCT TTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTCCTCCCTGCAAGCTGGCG GGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATAAAACCAGACTCTGTTTGG ATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATTTCATAATTTTCCGCGCGC GATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGGGTGCGGTGTATCTTCTCC AGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATACATGGGCATGAGCCCGTC CCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCATGCTCCGGGGTGGTGTTGT AGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGGTGCCTAAAAATGTCCTTCA GCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGTGTAAGTGTTTACAAAACGG TTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGATGTGCATCTTGGACTGTATT TTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTGGGATTCATGTTGTGCAGG ACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAATTTGTCATGCAGCTTAGAG GGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTGGCCTCCCAGATTTTCCATG CATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGGAGGCAGCTTGGGCAAAGAT ATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCAGGGTGAGGTCGTCATAGG CCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGACTGGGGGATGATGGTCCCC TCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTGCATTTCCCAGGCCTTAATC TCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGATGAAGAAAACGGTTTCCGG AGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTTCTAAGCAGCTGTGATTTTCC ACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACCGGTTGCAGCTGGTAGTTTAG AGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGGGGGCCACCTCGTTGAGCATG TCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCCGCCAGAAGGCGCTCGCCGCC CAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTTTTTCAGCGGCTTGAGGCCGT CCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCAGCAGCTCCAGGCGGTCCCAG AGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCCAGCATATCTCCTCGTTTCGCG GGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAGCGGTGGTCGTCCAGCGGGGC CAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCCTCGTCAGGGTGGTCTGGGTCA CGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCTTGCCAAGGTGCGCTTGAGGCT GGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTTCGCCCTGCGCGTCGGCCAGGT AGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCCTCCGCGGCGTGTCCCTTGGCG CGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACGAGGGGCAGAGCAGGCTCTTGA GCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGATTCGGGGGAGTAGGCGTCCGC GCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCCACCAGCCAGGTGAGCTCGGGG CGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCATGCTTTTTGATGCGTTTCTTACCT CGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGGTGACGAAGAGGCTGTCCGTGTC TCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCAGGGGGGTCCCTCGGTCTTCCT CGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAGGCCCGCGTCCAGGCCAGGAC GAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGTTGTCCACTAGGGGGTCCACC TTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCTCGGCGTCCAGGAAGGTGATT GGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTTCCTGACGGGGGGGTATAAAA GGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGG GCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAGGCGGGCATGACCTCCGCGCT GAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATGTTCACCTGTCCCGAGGT
- 112 038402
GATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTCAGAAAACACGATCTTTTTATTG TCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGCGTTGGAGAGCAGCTTGGCGAT GGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGGCGCGCTCCTTGGCCGCGATGT TGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCGCCACTCGGGGAAGACGGTGGT GCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAGCCGCGGTTGTGCAGGGTGACC AGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCAGGCGCTCGTTGGTCCAGCAGA GACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGGCAGGGGGTCGAGCTGGGTCT CGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACCCCGGGGCGCAGGCGCGCGT CGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAGCGCCTGCTGCCAGTCGCGG GCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGGCGGGCCCCAGGGCATGGGG TGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATGTCATAGACGTAGAGGGGCTC CCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGCGGCCGCCGCGGATGCTGGCG CGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGCGAGGAGGTCGGGGCCCAGGT TGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGACGATCTGCCTGAAGATGGCATG CGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGACGTTGAAGCTGGCGTCCTGC AGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTAGGAGTCGCGCAGCTTGTGTA CCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCGCAGTAGTCGAGGGTCTCGCG GATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTCCACAGCTCGCGGTTGAGGAC AAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGGAAACCGTCCGGTTCCGA ACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGACGGCCTGGTAGGCGCAGCAGC CCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCGGCCTTGCGGAGCGAGGTGTG GGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTTGAGGTACTGGTGCTTGAAGT CGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGCGAGAAGTCGGTGCGCTTCTT GGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACATCGTTGAAGAGGATTTTGCCC GCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAGGGCCCCGGCACTTCAGAGC GGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTCGTCGAAGCCGTTGATGTTG TGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCCGGCCCTTTACGGTGGGCA GCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGCGAGGCGAGGCCGTGCTCG GCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTCTGAGGAAGGACTTCCAGA GGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCTGAAGGTCCTGAACTGGCG GCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGAAGGTGAGGGGGTCTTGCT GCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTCGCGCGCGGCGGTGACCA GGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATGAAGGGCACGAGCTGCTTT CCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATCGTAGGTGACAAAGAGGCG CTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAACTGGATCTCCCGCCACCAGT TGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAAGTCCCGTCGCCGGGCCGAA CACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGTACTGGCAGCGCTGCACGGG CTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCGCGCACGAGGAAGCCGAGGG GAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATGGCTGGTTCTCTTCTACTTTG GATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGGGTGTTACGGTGGAGCGGAC CACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATCGGCGCGCGGCGGTCGGAGT TTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCCATGGTCTGGAGCTCCCGCGG CGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGTTCACCTCGCAGAGTCGGGCC
- 113 038402
AGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGATCTCTAGGGGCGTGTTGGTGG CGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCCCGGGGGGCGACGACGGTGC CCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAGCTCAGAAGCGGTGCCGCGG GCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTCCCGCGGGCAGGGGCGGCA GCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTTGGTGCTGTGCCCGGAGGTT GCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTCCTGGATCTGGCGCCTCTGC GTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGAAAGAGAGTTCGACAGAATC AATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGGATCTCCTGCACGTCTCCCG AGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGCTCGATCTCTTCCTCCTGGA GGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGCCAGGTCGTTGGAGATGCG CCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCTCGTTCCAGACTCGGCTGT AGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATGACCACCTGCGCGAGGTT GAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGCGCAGACGCTGGAAGAGG TAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAAGAAGTTCATGACCCAGCG GCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCTCCAGCCGTTCCATGGCCT CGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAGTTGCGCGCCGACACGGTC AACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGACGGTGTCGCGCACCTCGCG CTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCATCACCACCTCCTCCTCTTC CTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTCTTCGGGGGGTGGCGGCG GCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGCGGCGGCGCACCGGGAGG CGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGCGGCGGCGCATGGTCTCGG TGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTGGAAGACGCCGCCGGACAT CTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGAGACGGCGCTGACGATGCAT CTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGGACCTGAGGGAGTCCATATC CACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCTAACCAGTCGCAGTCGCAAG GTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGTGGGGGGAGTGTCTGGCGG AGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGACTTGACACGGCGGATGGTC GACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTGGATGCGGAGGCGGTCGG CTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGGTCCTTGTAGTAGTCTTGCA TGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTTCTGCTTCTTCCATGTCTGC TTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCCCCCATGCGCGTGACCCCG AACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGGCGACGACGCGCTCGGCCA GGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTGGAAGTCATCCAAGTCCACG AAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGGTGCAGTTGGCCATGACGGA CCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATCTCGGTGTACCTGAGTCGCG AGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCAAGTCCGCACCAGGTACTGG TAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGGTAGAGGGGCCAGCGCAGG GTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGCATGAGGCGGTGGTAGGCGT AGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGCGGTGGTGGAGGCGCGCGG GAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGGGGCAGAAAGTGCTCCATGG TAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTCGTTGATACTCTAGACCAGG GAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGTGGTCTGGTGAATAGATCGC AAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCCCCGGGTCCGGGCCGGACG
- 114 038402
GTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTGTCGAACCCAGGTGTGCGAC GTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTTTCTGGCCGGGCGCCGGCG CCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCAGTAAGTGGCTCGCTCCCCG TAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGCGGCGAACCCCGGTTCGAAT CCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAGGTGTTGGATTGGCCTCCCC CTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCGGACACGGGGACGAGCCCCT TTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTGCGGCAGATGCGCCCCCCGC CCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGCAGCAACAGCAGCGGGAGTC ATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCCGGCCACCTCGGCGTCCGCG GCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGGGCCGGCTGACGACCCCGAG GAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTGGACCTGGAGGAGGGCGAG GGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAGCGCCACCCGCGGGTGCAG CTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTCGGCAGAACCTGTTCAGGG ACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGGACAGGAGGTTCAGCGCAG GGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGCGGCTGCTGCGCGAGGAGG ACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCCCGCGCGCGCGCACGTGGC GGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGACGGTGAACCAGGAGATCAAC TTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCTGGTGGCGCGCGAGGAGGT GACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAAGCGCGCTGGTGCAGAACC CCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTGATAGTGCAGCACAGCAGG GACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACATCACCGAGCCCGAGGGTC GGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCATAGTGGTGCAGGAGCGC AGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAACTACTCGATGCTGAGCCT GGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGCCGTACGTGCCCATAGACA AGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATGGCGCTGAAGGTGCTCACC CTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGCGCATCCACAAGGCCGTGA GCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGAGCTGATGCACAGCCTGCA GCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAGGGAGGCGGAGTCCTACTT CGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGCCGGCGGGCCCTGGAGGC CGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGCGAGGAGGATGAGGAGTAC GAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCGCGGGTGGTGTTTCCGGTAG ATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTGCGGGCGGCTCTGCAGAGCC AGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGCGACAGGTCATGGACCGCATC ATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTCCGGCAGCAGCCGCAGGCCA ACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGCCTGCGCGCTCGAACCCCAC GCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCTGGCCGAGAACAGGGCCATC CGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGCGCTGCTGCAGCGCGTGGCC CGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTGGACCGGCTGGTGGGGGACG TGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCGGATCGGCAGGGCAACCTGG GCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCACGCAGCCGGCCAACGTGCCG CGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGCGCGCTGCGGCTGATGGTGAC CGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGGGCCCGGACTACTTCTTCCAGA CCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTGAGCCAGGCTTTCAAGAACCTG
- 115 038402
CGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCGGCGACCGGGCGACGGTGTCC AGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCTGCTGCTGATCGCGCCGTTCAC GGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTACCTGGGGCACCTGCTGACCCTG TACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGGACGAGCACACCTTCCAGGAGA TCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGAGGACACGAGCAGCCTGGAGGC GACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGGCAGAAGATTCCCTCGCTGCACA GCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCGCTACGTGCAGCAGAGCGTGAG CCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCCAGCGTGGCGCTGGACATGACC GCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCGCGCACCGGCCTTACATCAACCG CCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCCGTGAACCCCGAGTACTTTACCA ACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCCGCCCGGGTTCTACAGCGGGGG CTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTCCTGTGGGACGACATGGACGACA GCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGGCGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCC CAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCGCCGCCGCGGCAGCAGCGGCGT GGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCCGCCGCGCGCCCCGGGTCCCTG GGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGTCTCTGCACAGCGAGCGCACCA CCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTACCTGAATAACTCCCTGCTGCAG CCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCTTCCCCAACAACGGGATAGAGAG CCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACCTATGCGCAGGAGCACAGGGAC GCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCCAGCGCCACGACCGGCAGCGG GGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGGACGATAGCAGCGTGCTGGACC TGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCTGCGCCCCCGCCTGGGGAGGAT GTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCATGATGCAAAAATTAAATAAAACTC ACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTCTTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGC GCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGAGCGTGGTGGG CGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCG CCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGAAACAGCATCC GTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTACCTGGTGGAC AACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACCACAGCAATTTT TTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGGCCAGCACCCA GACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTGAAAACCATCC TGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAATAAGTTCAAGG CGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAA GTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCCGAGACCATGA CCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGG CAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTT CCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACC AACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTT CACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCC AGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGC GCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGAC AGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATG CTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGT
- 116 038402
GGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGAC ACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCC GAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCG GAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCC TGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGACAGCACCAAC ACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACCCGTCGACGG GGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGA GCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCT CCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGT GCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCA GTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGC GCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCA CAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGT GACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGG GCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTTTGAGCAACACCACCAT CATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAACTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCG CGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGGAAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGT GCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCTGGGGAGCGCACAAACGCGGCCG CGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCATCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCG CGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGTGGACGCGGCCATCCAGACCGTGGT GCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCTGAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGC CCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGCCGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGC CCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGGCCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGC GCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGCCGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGA AGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGC GCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGCGACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCC CGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTTGAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAG TCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCGGCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCC AAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTCCAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGG GCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATTCGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCA AAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGATGCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGC GCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTGCAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGC GTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTGGTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCC GGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGAGGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAG CAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAGTTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGC TGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGCTGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCC CAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCAGCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCC GAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGCGAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTG CAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGAGGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAA AGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGACATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTG GCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCGTGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACT CCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCTGCCTCCACGGACATGGAGACACAGAC CGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAGCCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGA
- 117 038402
GGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCCGGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGT CGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGCCAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCT TGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCGGCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCG CGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGTCCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCA CCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAGCCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAG GAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCCTGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCAC CCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTGGTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGC CGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATACCGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGA GGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGCGGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGC GGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATGCGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAAT CCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCGCCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCC TTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAGACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAA AAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCTCACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTT TGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGTCGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCG CCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATCGGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCG CCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCGGCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTA AAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACAGCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGAC AAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAGAAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGG CATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCAACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACA GCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGTGGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGA CGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGAGAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGA GACCACTCTGGTCACGCAGACCGATGAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGA AGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGCCCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGT GGGCCGCCACACCCCCGCCACGCTGGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCG CAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCGGGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCT CCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGGCCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGA GGCACGGCAACTGGCAGAGCACGCTGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCG GTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTACTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTG TGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCAGAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCG CGCCCACCACCACCGCCACTCCGCCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATG CCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAG CCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTA ACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGG TCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTA CTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGAC ATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTT CAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCA ACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAA GAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAA AAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGAT GGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCA GACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGC AGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACC
- 118 038402
ATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACT AACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTC AACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCT GTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCC CGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAA CAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAAT AGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGT GGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTC CATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTA TGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAA CTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAA AACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTT TGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCT CAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACC AGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACAC CTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACA TCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTC AACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGG GCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAA CCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATG TCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCC AGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCAC AACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTC CTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGC CACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCT GGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTC GACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTAC CTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGG CCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGT CGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCC TGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAG AGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCC GGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATC CACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGA GGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGG TCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATC CCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAA CTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACC CCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCC GGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCC CTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGC CTGCATGCCGTCGGGTTCCACCGAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACC TGGGATGCGGGCCCTATTTTTTGGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTG
- 119 038402
TCTCCCCACACAAGCTGGCCTGCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACC GGGGGCGTGCACTGGCTGGCCTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTT CCTCTTTGACCCCTTCGGCTTTTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTT CGAGTACGAGGGCTTGCTGCGTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGC TGCGTCACCCTCGAAAAGTCCACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCG CCTGCGGTCTCTTCTGCTGCATGTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGA GTCCCATGGACCGCAACCCCACCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCC ATGCTCCAGAGCCCCCAGGTCGAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGC TCTACAGCTTCCTGGAGCGCCACTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAG ATCAGGAGGGCCACCTCCTTCTGCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAA CGATGTACACACTTTTTTTCTCAATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTC TGGGGTATTCATTTCCCACCACCACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTA GAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGGAGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACG TTGCGATACTGGTAGCGGGTGCCCCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGG CAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCCACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCA TCAGGTCGGGCGCCGAGATCTTGAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGC GCGCGAGTTGCGGTACACCGGGTTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGG TGCTTCACGCTGGCCAGCACGCTGCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTC CTCCGCGTTGCTCAGCGCGAACGGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGA AGGGCGCGTGCCCCGGTTTCGAGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAG GTGCCCGTGCCCGGACTCGGCGTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGC ATCTGGCGGAAGGCCATCTGGGCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCA GGACTTGCCCGAGAACTGGTTTGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAG CGCGCGTCGGTGTTGGCGATCTGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCAC GATCTTGGCCTTGGACGATTGCTCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGG TCACATCCATCTCGATCACATGTTCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGAC ACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCGGTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCC GTGGGCTCGAAAGACTTGTAGGTCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTG CAAAAAGCGGCCCATCATGGTCACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCT GCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTTCAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGC CTCCACCTGGTCGGGCAGCATCTTGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTG GTACTTGTCCATCAGCGTGCGCGCCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACA CCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTCTTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGC CGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCTGTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCC GCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCACCACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGC ACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCTGCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAA GCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCTTCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGA CCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCATCCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTC TTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCGCGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAG GCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCACCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTC CTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCGGGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGG CGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACGGAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGT GGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGCGTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTG
- 120 038402
GTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCCCACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGA GATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTCGAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCC CCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCGCCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGA CGCGCCCACCGAGACCACCGCCAGTACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCG CTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGCAGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGA GGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAAGGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAA GAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACGACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGG GCGGGGGAACGGAAGCCATGATGCTGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGAC GACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACCGCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCT GCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCTGGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTAC GAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCACGTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCA CCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCAACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAG GTGCTGGCCACCTACCACATCTTTTTCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGC CGCGCCAACCGCACCCGCGCCGACAAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCC ACATACCTGATATCGCCTCTCTGGAGGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCG GTCGCGACGAGAAACGGGCGGCGAACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGA GAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGGAGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCC GTACTCAAGCGCAGCATAGAGGTCACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCT GCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGGTCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCC AGCCCCTGGCCGCGGATGCAAACTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCC GCGGTCAGCGACGAGCAGCTGGCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCG CAGCTGGAGGAGCGGCGCAAGCTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGG AGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTTCTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTC GAGGAGACCCTGCACTACACCTTCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAA GATCTCCAACGTGGAGCTCTGCAACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACG AGAACCGCCTCGGGCAGAACGTCCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCG CCGCGACTACATCCGCGACTGCGCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGA CGGCCATGGGGGTCTGGCAGCAGTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCT GGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCCTCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGC GCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGCGGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAG ACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCGACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTT CAGGACTTTCATCCTGGAGCGCTCGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGC TGCCCAGCGACTTCGTGCCCATCAAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGG GGCCACTGCTACCTCTTCCAGCTGGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTC ATGGAAGACGTGAGCGGCGAGGGCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACC TCTGCACGCCCCACCGCTCTCTAGTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGT CAGATTATCGGTACCTTCGAGCTGCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGC GGCTCCAGGGCTGAAACTCACTCCGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCA AATTTGTACCTGAGGACTACCACGCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAAT CCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCTCACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACAT CCTGGGCCAATTGCAAGCCATCAACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAA GGGTCGGGGGGTGTACCTGGACCCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTA CCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGCGGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGA
- 121 038402
AAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGCCGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAG AGGAGGAGGACTGGGACAGTCAGGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGA GGAGATGATGGAAGACTGGGAGGAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCA GAGGCCGAAGAGGTGGCAGACGCAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCT CGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCCGAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCT CCTCCGGCGCCGGCGCCACCCGCCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCA CAGGAACCGGGGTCGGTAAGTCCAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCA GCAGCAGCAGCGCCAGGGCTACCGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATA GTCGCCTGCTTGCAAGACTGCGGGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCT GCTATTCCACCACGGGGTCGCCTTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCA TCTCTACAGCCCCTACTGCAGCGGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACA GCGGCGACCACCACCTAGGAAGATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCA GCGGCCAGGAGACCCGCGGCAGCAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGC CTCTCGCCCAACGAACCCCTCTCGACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCC CACTTTGTATGCCATCTTCCAACAGAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAAT AAAAAACAGATCTCTGCGCTCCCTCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGA AGATCAGCTTCGGCGCACGCTGGAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACT GCGCGCTCACTCTTAAAGACTAGCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAG AAAACTACGTCATCGCCGGCCGCCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAA GAGATTCCCACGCCATACATGTGGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGC GGGAGCGGCCCAGGACTACTCCACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCC CACATGATCTCACAGGTCAACGGGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCT GGAACAGGCGGCCATCACCGCCACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATT GGCCCGCCGCCCTCGTGTACCAGGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTT CCGCGTGACGCCCAGGCCGAAGTCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCG CGGGCGGCTTTCGTCACGGGGCGCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCT GATGATCAGAGGCCGAGGTATCCAGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGC TCGGTCTCCGTCCGGACGGAACTTTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCG TTCACGCCCCGCCAGGCGTACCTGACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCG CTCCGGCGGCATCGGAACCCTCCAGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCT ACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTCCCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGA ACTTTGACGCGGTGAAGGACTCGGCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTC GAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAGACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGT GCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGTTCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATA CCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTCCGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTG TTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCTCCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGG GTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCTGCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAG ATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGAGTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACT GGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGAACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAG GCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGTCTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCAC CTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTTGTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACG GAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTCCGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACA CCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTACCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACC
- 122 038402
GGCCGCTGCACCCACCTCACCCGCCTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAAC AGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACAGGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGG ACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGACCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCG GGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGTTTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTG TATGAACACCTCAACCTCCAATAACTCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTC TCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTGCTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACT CAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCGCCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTG CTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTCGCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCT ATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCCTGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGA TTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGCAATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAAT GCACCACCCTCGTCAAATGCGTTACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACA AAAACAAAACTGGCCAGTTTGCGGTCTATAGTGTGTTTACGCCCGGAGACCCCT CTAACTACTCTGTCACCGTCTTCCAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACAC TTTCCCTTTTTATGAGTTATGCGATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAAC CTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGGCGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGT ATGGCTTTCGCAATCACTACGCTCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAAT TCAGGCAGAGGCGAATCTTTATCGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACAC CGGCTTTCTATCTGCAGAATGAATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCC TCCTTGCGATTGCCCATGGGTTGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAAT GTCACCATGGTGGGCCCCGCCGGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGT CCGCAATCAATGGGTTCATTTCTGCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGC CATCTGCGATGGGCAAAATCTAACTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGG GTACTATTACGGGCAGCGGGGAGAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGA CTACATGCTGCATGTAGTCGAGGCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTC TCCCACCACCACCACCACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACT ACCGCTGCCCGCCATACCCGCAAAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCG TGCTCACTCCCACGCCGGCGGGCCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAG CTTTGCTTCTGCCAATGCACTAACGCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAG AATGAGGATGTCCAGCAGAGCTCCGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCC CGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTGATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACT CCCGAATACCCTCCCGATTCTACTTTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAAC CTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTGCTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGA TGTTACTGGGGATGTTCTGCTGCCTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCT CTCAGGGCCAACCACTGATGCCCTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACA AGATATGAGCTCGCTGCTGACACTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCT TGTCGCTTGCGACTCGAGATTCCACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGT TACTTTCAACTCCACGGCCGATACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTA CTTAACTATCTGCAATAGCTCCACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAA TGCAATGCCAGCCTGTTCACCCTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTC TATGTAGGCTATGTACCCTTTGGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTG GAAGTTCGCCAGCCCAGAACCACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCAC CACCACCATCACCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGAT TATTGACTTTGGTTTTGGCCAGCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCT
- 123 038402
CTGTGCCCGAAACCACTCAGATCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACC CTACACACCTCCAGCGATCAGATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAA ATGGGACTTACAAGCCCCACTCCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGC CCTCGTCAATGACTGGGCGGGGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGA TGGCGCTCTGCCTGCTTCTGCTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGA GCCAGACCCCCCATCTATAGACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGG ATCCATAGATTGGATGGCCTGAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAAT TGAGACATGCCTCGCATTTTCTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGT GTTCTACGCTGGCCGCTGTGTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCA CTGTCTACCTGCTTTACGGATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCAC AGTAATCATCGCCTTCATCCAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATAC TTCAGACACCACCCGCAGTACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTG CTCTAATCATGCATAAGACTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCAC CCTCACCTCCTGCCAGTACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTG CCGCTTCACCCAACTGTGGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCT CTCCGAAGCTTGGCTGTATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGT CTTTGCCCTCATAATCTACCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGC CATGAATTACCCCACCTTTCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGT ACCCGTTGTCGTTAATCAACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTA CTTTAACCTAACAGGCGGAGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCA TCAGTACCGAGCAGCGTCTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGA GCGCCTCAATCAGGAGCTCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAG GCATCTTTTGTCTGGTAAAGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACA GCCACCGCCTCAGTTACAAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATG GTGGGTGAGAATCCCATCACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTG TCTGCACTCCCCCTGTCGGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCC TGTGCGGTCTCAGAGATTTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAA AAAGAATCACTTACTTAAAATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAG CACCTCCTTCCCCTCCTCCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAA CTTCCTCCACACCCTGAAGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACC CACTATCTTCATGTTGTTGCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTT CAACCCCGTGTACCCCTATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCT CACCCCTCCCTTCGTGTCTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCC TGTCTCTGAACCTGGCCGAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTG AAAATGGGAAGTGGCCTCTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGA TATCACCACCGCTAGCCCTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGA AACCTCATCCCCCCTAACTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCG CCGCTCCCCTGGCGGTGGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCC CCTGACAGTACAGGATGCAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCG TGTCTGAAGGCAAACTGGCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGAC AGCAGCACCCTCACAGTCAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAG CTTGGGTATTGACATGCAAGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACT TAACTTTGGCGCTCCCCTGCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGT
- 124 038402
TACTGGCCAAGGTCTTACGATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGG TGCCCTCAACTATGACACATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTAT GCGAGTTGATGCAAATGGTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCA CAAAACAATCTCAGCCTTAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCC CACAACTTGGATGTTAACTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATA CCAAAAAGCTAGAAGTTAATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACAC TGCTATAGCAATCAATGCGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATAC AAATCCATTAAAAACTAAACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCC ATAATTGCTAAACTGGGAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACA GTAGGCAACAAAAATGATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCC CCTAACTGTAGAATCTATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAA ATGCGGCAGTCAGGTGTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCT TGCGCCCATCAGTGGCACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGA AAATGGAGTTCTACTAAGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGA AAAGGTGACCTTACAGAGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCC AACCTCACAGCATACCCAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTA AGTCAGGTTTACTTGAATGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACC CTCAATGGAACTAATGAAACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCA TTCTCATGGAACTGGAATGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACT CCTTCACCTTCTCCTACATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGA TTCAATGTGTTTCTGTTTTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTC CATCTTAGCTTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCAT TCTAGCTTATAACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAAT CGTGCATCAGGATAGGGCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGC CGCCGCCGCTCCGTCCTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGAT GATTCGCACCGCCCGCAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCA CCCTGATCTCACTTAAATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTT CAAAATCCCACAGTGCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAG AACCCACGTGGCCATCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTC ATAAACACGCTGGACATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCT CCCGGTACCATATAAACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAA ACCAGCTGGCCAAAACCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTG GAACAATGACAGTGGAGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTC ATGATATCAATGTTGGCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATT ACAAGCTCCTCCCGCGTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATC AGCGTAAATCCCACACTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATT GTCAAAGTGTTACATTCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCG GGTTTCTGTCTCAAAAGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAG ACAACCGAGATCGTGTTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTA GTCATATTTCCTGAAGTCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCG CAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTA AACGGGCAAAGTCCAAAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCC GAAACGAAAGCCAAAAAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTT CCCACGCTACGTCACTTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAA GTCGCCACGCCCAAAACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCC AAACCCGCCTCCCGCCCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATA TTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATG
- 125 038402
SEQ ID NO: 12 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая промотор CASI GGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCA ACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAA TAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACT TGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATG ACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTC CTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGA GCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTT TGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGG GGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCG AGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTC CTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCTCC CTATCAGTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGCG GCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCC GCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTAAAACAGGTAAG TCCGGCCTCCGCGCCGGGTTTTGGCGCCTCCCGCGGGCGCCCCCCTCCTCAC GGCGAGCGCTGCCACGTCAGACGAAGGGCGCAGCGAGCGTCCTGATCCTTCC GCCCGGACGCTCAGGACAGCGGCCCGCTGCTCATAAGACTCGGCCTTAGAACC CCAGTATCAGCAGAAGGACATTTTAGGACGGGACTTGGGTGACTCTAGGGCAC TGGTTTTCTTTCCAGAGAGCGGAACAGGCGAGGAAAAGTAGTCCCTTCTCGGC GATTCTGCGGAGGGATCTCCGTGGGGCGGTGAACGCCGATGATGCCTCTACTA ACCATGTTCATGTTTTCTTTTTTTTTCTACAGGTCCTGGGTGACGAACAG
SEQ ID NO: 13 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера Ad5orf6 ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG
SEQ ID NO: 14 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера Ad5orf6 ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC
SEQ ID NO: 15 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера
BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana
ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTC
SEQ ID NO: 16 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера
BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375)
ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC
SEQ ID NO: 17 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1021-FW E4 Del Step1 TTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTA
TAACCCCTATTTGTTTATTTTTCT
SEQ ID NO: 18 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1022-RW E4 Del Step1 ATATATACTCTCTCGGCACTTGGCCTTTTACACTGCGAAGTGTTGGTGCTGGTG
CTGCGTTGAGAGATCTTTATTTGTTAACTGTTAATTGTC
SEQ ID NO: 19 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1025-FW E4 Del Step2 TTAATAGACACAGTAGCTTAATA
SEQ ID NO: 20 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1026-RW E4 Del Step2 GGAAGGGAGTGTCTAGTGTT
SEQ ID NO: 21 - Полинуклеотидная последовательность праймера 91-SubMonte FW CAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGAC
SEQ ID NO: 22 - Полинуклеотидная последовательность праймера 90-BghPolyA RW CAGCATGCCTGCTATTGTC
SEQ ID NO: 23 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVfor CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA
SEQ ID NO: 24 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVrev GACTTGGAAATCCCCGTGAGT
SEQ ID NO: 25 - Полинуклеотидная последовательность зонда CMVFAM-TAMRA для qPCR ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT
SEQ ID NO: 26 - Полинуклеотидная последовательность посттранскрипционного регуляторного элемента вируса гепатита сурков (WPRE)
- 126 038402
TAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATG TTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATT GCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTC TTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTG TTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTT TCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGC CTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCG TGGTGTTGTCGGGGAAATCATCGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCA CCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCA GCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCT TCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCT
SEQ ID NO: 27 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd3
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS EAP LTVQ DAKLTLATKG P LTVS EGKLALQTSAP LTAAD SSTLTVSATPPINVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GLTVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILNVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYINTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKISSGLDYDTNGAVIIKLGTG LSFDNTGALTVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVASVTIFLRFDQNGVLMENSSLDRQYWNFRNGNSTNAAPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 28 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd3
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG LATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVGTTPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLQWDSLHTLTWTGN GITVANNALQTKVAGALGYDSSGNLELRAAGGMRINTGGQLILDVAYPFDAQNNLSL RLGQGPLYVNTNHNLDLNCNRGLTTTTSSNTTKLETKIDSGLDYNANGAIIAKLGTGL TFDNTGAITVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHADKDKFTLVLTKCGSQILASVAALA VSGNLSSMTGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKEYWNFRNGNSTNATPYTNAV
GFMPNLSAYPKTQSQTAKNNIVSEVYLHGDKSKPMILTITLNGTNESSETSQVSHYS MSFTWSWDSGKYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 29 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd17
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITSTTPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAPLAVAGTSLTMQSEAPLAVQDAKLTLATKGPLTVSEGKLALQTSAPLTAAD SSTLTVSSTPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GLTVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKISSGLDYDTNGAVIIKLGTG LSFDNTGALTVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVASVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNAAPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 30 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd19
MKRTKTSDKSFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL T LAAAAP LAVAGTS LTM Q S EAP LTVQ DAKLTLATKG P LTVS E G KL ALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GIAVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKIGSGLDYDTNGAVIIKLGTG VSFDSTGALSVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNATPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
- 127 038402
SEQ ID NO: 31 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd24 MKRTKTSDESFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL TLAAAAP L AVAGTS LTM Q S E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KL ALQTSAP LTAAD SSTLTVSATPPINVSSGSLGLDMENPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GIAVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKIGSGLDYDTNGAVIIKLGTG VSFDSTGALSVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNATPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMILTITLNGTNESSETSQVSH YSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 32 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd11
MKRTKTSDESFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL TLAAAVP LAVAGTS LTM Q S E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTISATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQG LTINGTALQTRVSGALNYDSSGNLELRAAGGMRVDANGKLILDVAYPFDAQNNLSL RLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINPGDG LEFGSGSDTNPLKTKLGLGLEYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIILRFD ENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNIVS QVYLNGDKSKPMILTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQTNSFT FSYIAQE
SEQ ID NO: 33 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd20
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E GKLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 34 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd31
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 35 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd1
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG LATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLSIDMQAPIYTTNGKLALNIGAPLHWDTLNALTWTGQG LTINGRALQTRVTGALSYDTEGNIQLQAGGGMRIDNNGQLILNVAYPFDAQNNLSLR LGQGPLIVNSAHNLDLNLNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLFYDGTAIAINAGDGL QFGSGSDTNPLQTKLGLGLEYDSNKAIITKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRINSEKDAKLTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVLRF DENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDSTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNI VSQVYLNGDKTKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINDTFQTNS FTFSYIAQE
- 128 038402
SEQ ID NO: 36 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd2
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG L ATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLSIDMQAPIYTTNGKLALNIGAPLHWDTLNALTWTGQG LTINGRALQTRVTGALSYDTEGNIQLQAGGGMRIDNNGQLILNVAYPFDAQNNLSLR LGQGPLIVNSAHNLDLNLNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLFYDGTAIAINAGDGL QFGSGSDTNPLQTKLGLGLEYDSNKAIITKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRINSEKDAKLTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVLRF DENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDSTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNI VSQVYLNGDKTKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINDTFQTNS FTFSYIAQE
SEQ ID NO: 37 - Аминокислотная последовательность RSV FATM
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIE LSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNY TLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTN KAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITR EFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLNDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKE EVLAYWQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVS FFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVI TSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEG KSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTT NRKRRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMALSKVKLNDTLNKDQLLSSSKYTIQR STGDSIDTPNYDVQKHINKLCGMLLITEDANHKFTGLIGMLYAMSRLGREDTIKILRD AGYHVKANGVDVTTHRQDINGKEMKFEVLTLASLTTEIQINIEIESRKSYKKMLKEMG EVAPEYRHDSPDCGMIILCIAALVITKLAAGDRSGLTAVIRRANNVLKNEMKRYKGLL
PKDIANS
FYEVFEKYPHFIDVFVHFGIAQSSTRGGSRVEGIFAGLFMNAYGAGQVMLRWGVLA KSVKNIMLGHASVQAEMEQWEVYEYAQKLGGEAGFYHILNNPKASLLSLTQFPHF SSWLGNAAGLGIMGEYRGTPRNQDLYDAAKAYAEQLKENGVINYSVLDLTAEELE AIKHQLNPKDNDVELGGGGSGGGGMSRRNPCKFEIRGHCLNGKRCHFSHNYFEW PPHALLVRQNFMLNRILKSMDKSIDTLSEISGAAELDRTEEYALGWGVLESYIGSIN NITKQSACVAMSKLLTELNSDDIKKLRDNEELNSPKIRVYNTVISYIESNRKNNKQTIH LLKRLPADVLKKTIKNTLDIHKSITINNPKESTVSDTNDHAKNNDTT
SEQ ID NO: 38 - Полинуклеотидная последовательность HIV Gag
ATGGGTGCTAGGGCTTCTGTGCTGTCTGGTGGTGAGCTGGACAAGTGGGAGAA GATCAGGCTGAGGCCTGGTGGCAAGAAGAAGTACAAGCTAAAGCACATTGTGT GGGCCTCCAGGGAGCTGGAGAGGTTTGCTGTGAACCCTGGCCTGCTGGAGAC CTCTGAGGGGTGCAGGCAGATCCTGGGCCAGCTCCAGCCCTCCCTGCAAACAG GCTCTGAGGAGCTGAGGTCCCTGTACAACACAGTGGCTACCCTGTACTGTGTG CACCAGAAGATTGATGTGAAGGACACCAAGGAGGCCCTGGAGAAGATTGAGGA GGAGCAGAACAAGTCCAAGAAGAAGGCCCAGCAGGCTGCTGCTGGCACAGGC AACTCCAGCCAGGTGTCCCAGAACTACCCCATTGTGCAGAACCTCCAGGGCCA GATGGTGCACCAGGCCATCTCCCCCCGGACCCTGAATGCCTGGGTGAAGGTGG TGGAGGAGAGGCCTTCTCCCCTGAGGTGATCCCCATGTTCTCTGCCCTGTCTGA GGGTGCCACCCCCCAGGACCTGAACACCATGCTGAACACAGTGGGGGGCCAT CAGGCTGCCATGCAGATGCTGAAGGAGACCATCAATGAGGAGGCTGCTGAGTG GGACAGGCTGCATCCTGTGCACGCTGGCCCCATTGCCCCCGGCCAGATGAGG GAGCCCAGGGGCTCTGACATTGCTGGCACCACCTCCACCCTCCAGGAGCAGAT TGGCTGGATGACCAACAACCCCCCCATCCCTGTGGGGGAAATCTACAAGAGGT GGATCATCCTGGGCCTGAACAAGATTGTGAGGATGTACTCCCCCACCTCCATCC TGGACATCAGGCAGGGCCCCAAGGAGCCCTTCAGGGACTATGTGGACAGGTTC TACAAGACCCTGAGGGCTGAGCAGGCCTCCCAGGAGGTGAAGAACTGGATGAC AGAGACCCTGCTGGTGCAGAATGCCAACCCTGACTGCAAGACCATCCTGAAGG CCCTGGGCCCTGCTGCCACCCTGGAGGAGATGATGACAGCCTGCCAGGGGGT GGGGGGCCCTGGTCACAAGGCCAGGGTGCTGGCTGAGGCCATGTCCCAGGTG ACCAACTCCGCCACCATCATGATGCAGAGGGGCAACTTCAGGAACCAGAGGAA GACAGTGAAGTGCTTCAACTGTGGCAAGGTGGGCCACATTGCCAAGAACTGTA GGGCCCCCAGGAAGAAGGGCTGCTGGAAGTGTGGCAAGGAGGGCCACCAGAT GAAGGACTGCAATGAGAGGCAGGCCAACTTCCTGGGCAAAATCTGGCCCTCCC ACAAGGGCAGGCCTGGCAACTTCCTCCAGTCCAGGCCTGAGCCCACAGCCCCT CCCGAGGAGTCCTTCAGGTTTGGGGAGGAGAAGACCACCCCCAGCCAGAAGCA GGAGCCCATTGACAAGGAGCTGTACCCCCTGGCCTCCCTGAGGTCCCTGTTTG GCAACGACCCCTCCTCCCAGTAA

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус, содержащий по меньшей мере один полинуклеотид или полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
    (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность
    - 129 038402
    SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (е) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где рекомбинантный аденовирус содержит экспрессионную кассету, содержащую трансген, и где указанный трансген имеет высокий уровень экспрессии.
  2. 2. Иммуногенная композиция, содержащая аденовирус по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  3. 3. Клетка, содержащая иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.1.
  4. 4. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.1, дополнительно содержащий полинуклеотид, кодирующий:
    (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
  5. 5. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.4, где функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 99% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
  6. 6. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.4 или 5, где полинуклеотид имеет полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 5.
  7. 7. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.1, содержащий по меньшей мере одно из следующего:
    (а) аденовирусный 5'-конец, предпочтительно аденовирусный 5'-инвертированный концевой повтор;
    (б) аденовирусная область E1A или ее фрагмент, выбранный из областей E1A_280R и E1A_243R;
    (в) аденовирусная область E1B или IX или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей E1B_19K, E1B_55K или IX;
    (г) аденовирусная область E2B или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей Е2В_РТР, E2B_полимераза и E2B_IVa2;
    (д) аденовирусная область L1 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белков L1_13.6k, L1_52k и L1_IIIa;
    (е) аденовирусная область L2 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L2_пентон, L2_pVII, L2_V и белка L2_pX;
    (ж) аденовирусная область L3 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L3_pVI, белка L3_гексон и L3_протеазы;
    (з) аденовирусная область Е2А;
    (и) аденовирусная область L4 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L4_100k, белка L4_33k и белка L4_VIII;
    (к) аденовирусная область E3 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8 и E3 ORF9;
    (л) аденовирусная область L5 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует белок фибриллы L5_фибрилла;
    (м) аденовирусная область E4 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 и E4 ORF1;
    (н) аденовирусный 3'-конец, предпочтительно аденовирусный 3'-инвертированный концевой повтор; и/или (о) аденовирусная область VAI или VAII RNA, предпочтительно область VAI или VAII RNA аденовируса, отличного от ChAd155, более предпочтительно Ad5.
  8. 8. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.7, где область VAI или VAII RNA имеет происхождение из аденовируса, отличного от ChAd155.
    - 130 038402
  9. 9. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.8, где область VAI или VAII RNA имеет происхождение из Ad5.
  10. 10. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по любому из пп.1 и 4-9, где полинуклеотид содержит мутацию или делецию, которая делает нефункциональным по меньшей мере один ген в области генома, выбранной из группы, состоящей из E1A, E1B, Е2А, E2B, E3 и Е4.
  11. 11. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.10, где у полинуклеотида отсутствует по меньшей мере один ген в области генома, выбранной из группы, состоящей из Е1А, E1B, Е2А, E2B, E3 и/или Е4.
  12. 12. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.10 или 11, где области генома представляют собой E1A и/или E1B.
  13. 13. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по любому из пп.1 и 4-12, где рекомбинантный аденовирус является репликативно-некомпетентным.
  14. 14. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.1, где трансген экспрессирует антигенный белок или его фрагмент.
  15. 15. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по любому из пп.1 и 4-14, где аденовирус имеет доминирование серотипа менее 10% у субъектов-людей.
  16. 16. Иммуногенный рекомбинантный аденовирус по п.15, где аденовирус имеет доминирование серотипа менее 5% у субъектов-людей.
  17. 17. Клетка по п.3, представляющая собой клетку-хозяина, экспрессирующую по меньшей мере один аденовирусный ген, выбранный из группы, состоящей из E1A, E1B, Е2А, E2B, E3, Е4, LI, L2, L3, L4 и L5.
  18. 18. Клетка по п.17, где клетка-хозяин выращена в суспензии.
  19. 19. Применение иммуногенного рекомбинантного аденовируса по любому из пп.1 и 4-16 в индуцировании гуморального или цитотоксического Т-клеточного ответа.
EA201792651A 2015-06-12 2016-06-10 Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды EA038402B9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1510357.5A GB201510357D0 (en) 2015-06-12 2015-06-12 Adenovirus polynucleotides and polypeptides
PCT/EP2015/063248 WO2015189425A1 (en) 2014-06-13 2015-06-12 Immunogenic combinations
GBGB1514772.1A GB201514772D0 (en) 2015-08-19 2015-08-19 Adenovirus polynucleotides and polypeptides
PCT/EP2016/063329 WO2016198621A1 (en) 2015-06-12 2016-06-10 Adenovirus polynucleotides and polypeptides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201792651A1 EA201792651A1 (ru) 2018-06-29
EA038402B1 true EA038402B1 (ru) 2021-08-23
EA038402B9 EA038402B9 (ru) 2021-09-22

Family

ID=57503533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792651A EA038402B9 (ru) 2015-06-12 2016-06-10 Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды

Country Status (13)

Country Link
US (4) US11254710B2 (ru)
EP (2) EP3307313A1 (ru)
JP (2) JP6983665B2 (ru)
KR (2) KR20180012857A (ru)
CN (2) CN107921118B (ru)
AU (4) AU2016275601A1 (ru)
BE (1) BE1024420B1 (ru)
BR (1) BR112017026523A2 (ru)
CA (2) CA2988654A1 (ru)
EA (1) EA038402B9 (ru)
IL (2) IL256069B2 (ru)
MX (2) MX2017016101A (ru)
WO (2) WO2016198599A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2988654A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adenovirus polynucleotides and polypeptides
GB201513176D0 (en) 2015-07-27 2015-09-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel methods for inducing an immune response
CA3045976A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Chimpanzee adenovirus constructs with lyssavirus antigens
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
US11649467B2 (en) * 2017-07-21 2023-05-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Chikungunya virus antigen constructs
EA202090700A1 (ru) 2017-10-16 2020-10-21 Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са Компетентные по репликации аденовирусные векторы
WO2019076892A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa ENHANCED PROMOTER
WO2019076880A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa SIMIENS ADENOVIRAL VECTORS COMPRISING TWO EXPRESSION CASSETTES
MX2020003748A (es) 2017-10-16 2020-11-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vectores adenovirales con dos casetes de expresion que codifican proteinas antigenicas del vsr o fragmentos de las mismas.
EA202091074A1 (ru) * 2017-10-31 2020-07-22 Янссен Вэксинс Энд Превеншн Б.В. Аденовирус и его применения
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
BR112020012361A2 (pt) 2017-12-20 2020-11-24 Glaxosmithkline Biologicals S.A. constructos de antígeno do vírus epstein-barr
EP3807298A1 (en) * 2018-06-12 2021-04-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adenovirus polynucleotides and polypeptides
KR20210057720A (ko) * 2018-06-25 2021-05-21 아카우오스, 인크. Clrn1 관련된 청력 손실 및/또는 시력 손실의 치료 방법
EP3587581A1 (en) 2018-06-26 2020-01-01 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Formulations for simian adenoviral vectors having enhanced storage stability
US11713469B2 (en) * 2018-07-20 2023-08-01 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Recombinant adenoviral vector expressing Zika antigen with improved productivity
US20210283238A1 (en) 2018-08-07 2021-09-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel processes and vaccines
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
CA3132601A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b immunisation regimen and compositions
US20230109362A1 (en) 2020-05-14 2023-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Viral biosensors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005071093A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Chimpanzee adenovirus vaccine carriers
WO2009105084A2 (en) * 2007-11-28 2009-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian subfamily c adenoviruses sadv-40, -31, and-34 and uses thereof
WO2009136977A2 (en) * 2008-03-04 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses sadv-36,-42.1, -42.2, and -44 and uses thereof
WO2009146902A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Okairòs Ag A vaccine for the prevention and therapy of hcv infections
WO2010086189A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairòs Ag, Switzerland Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof
WO2010085984A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairos Ag Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8919102D0 (en) * 1989-08-22 1989-10-04 Oxford Virology Ltd A recombinant adenovirus dna sequence,a recombinant adenovirus expressing the dna sequence and a rhabdovirus vaccine including the recombinant adenovirus
PT1409012E (pt) 2001-06-22 2009-05-11 Wistar Inst Métodos de indução de uma resposta imunitária citotóxica e composições de adenovírus recombinantes de símio úteis para esse efeito
NZ532383A (en) * 2001-11-21 2007-03-30 Univ Pennsylvania Pan-7 simian adenovirus nucleic acid and amino acid sequences, vectors containing same, and methods of use
US7030094B2 (en) 2002-02-04 2006-04-18 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US7205342B2 (en) * 2003-10-10 2007-04-17 General Electric Company Poly(arylene ether) composition and method of molding
EP1766034B1 (en) * 2004-05-21 2014-03-19 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus vectors for influenza virus vaccines
SG159555A1 (en) * 2004-11-16 2010-03-30 Crucell Holland Bv Multivalent vaccines comprising recombinant viral vectors
AR053275A1 (es) * 2005-05-12 2007-04-25 Glaxo Group Ltd Composicion de vacuna
JP5475279B2 (ja) * 2005-06-17 2014-04-16 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ Ｃ型肝炎ウイルス核酸ワクチン
EA021391B1 (ru) * 2007-03-02 2015-06-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способ индукции иммунного ответа, вакцинная композиция, ее применение и набор
GB0706914D0 (en) * 2007-04-10 2007-05-16 Isis Innovation Novel adenovirus vectors
LT2220242T (lt) * 2007-11-28 2017-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian pošeimio b adenovirusai sadv-28,27,-29,-32,-33 ir -35 ir jų panaudojimas
CN101883858B (zh) * 2007-11-28 2015-07-22 宾夕法尼亚大学托管会 猿猴亚家族E腺病毒SAdV-39、-25.2、-26、-30、-37和-38及其应用
EP2435559A1 (en) * 2009-05-29 2012-04-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenovirus 41 and uses thereof
IN2012DN01827A (ru) * 2009-07-31 2015-06-05 Paxvax Inc
US9526777B2 (en) * 2010-04-16 2016-12-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the induction of ebola virus-specific immune responses comprising administering a replication-defective chimpanzee adenovirus vector expressing the ebola virus glycoprotein
EP2575773A4 (en) 2010-05-26 2014-06-25 Selecta Biosciences Inc SYNTHETIC NANOTRÄGERKOMBINATIONSIMPFSTOFFE
GB201016471D0 (en) * 2010-09-30 2010-11-17 Isis Innovation Viral vector immunogenic compositions
US20120321694A1 (en) 2010-10-27 2012-12-20 Daniel Larocque Compositions and uses
WO2012089231A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Okairòs Ag Paramyxovirus vaccines
GB201108879D0 (en) * 2011-05-25 2011-07-06 Isis Innovation Vector
EP3508219A1 (en) 2011-07-06 2019-07-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Self-replicating rna prime - protein boost vaccines
FR2978457A1 (fr) * 2011-07-27 2013-02-01 Univ Paris Diderot Paris 7 Composes contenant un vecteur viral a specificite hepatique et presentant une activite anti-inflammatoire
CA2850629C (en) 2011-10-05 2024-05-21 Genvec, Inc. Affenadenovirus (gorilla) or adenoviral vectors and methods of use
CN103239734B (zh) * 2012-02-10 2016-02-24 北京艾棣维欣生物技术有限公司 用于预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疫苗
CN105431169B (zh) * 2012-03-22 2019-04-02 扬森疫苗与预防公司 抗rsv疫苗
CN104540520B (zh) 2012-08-01 2018-10-23 巴法里安诺迪克有限公司 重组改良型安卡拉痘苗病毒(mva)呼吸道合胞病毒(rsv)疫苗
AU2013349778A1 (en) 2012-11-20 2015-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV F prefusion trimers
DE102012221236A1 (de) 2012-11-21 2014-05-22 Zf Friedrichshafen Ag Getriebe
GB201303406D0 (en) * 2013-02-26 2013-04-10 Health Prot Agency Crimean-Congo Haemorrhagic Fever Virus Antigenic Composition
BR112015025709A2 (pt) 2013-04-18 2017-07-18 Immune Design Corp monoterapia com gla para uso em tratamento de câncer
CN103937835A (zh) * 2013-08-19 2014-07-23 中国科学院上海巴斯德研究所 一种基于腺病毒AdC68的表达载体及其构建方法
CN103923943B (zh) * 2013-08-19 2019-01-22 中国科学院上海巴斯德研究所 一种基于腺病毒AdC7的表达载体及其构建方法
GB201318084D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Isis Innovation Malaria vaccination
EP3154576A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic combinations
CA2988654A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adenovirus polynucleotides and polypeptides

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005071093A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Chimpanzee adenovirus vaccine carriers
WO2009105084A2 (en) * 2007-11-28 2009-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian subfamily c adenoviruses sadv-40, -31, and-34 and uses thereof
WO2009136977A2 (en) * 2008-03-04 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses sadv-36,-42.1, -42.2, and -44 and uses thereof
WO2009146902A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Okairòs Ag A vaccine for the prevention and therapy of hcv infections
WO2010086189A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairòs Ag, Switzerland Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof
WO2010085984A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairos Ag Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11254710B2 (en) 2022-02-22
AU2019202081B2 (en) 2021-09-23
IL256121B (en) 2022-10-01
IL256069B1 (en) 2023-03-01
EA201792651A1 (ru) 2018-06-29
AU2016275601A1 (en) 2018-01-18
AU2016275619A1 (en) 2018-01-04
MX2017016101A (es) 2018-02-21
CA2988481A1 (en) 2016-12-15
AU2019271972B2 (en) 2022-03-31
WO2016198621A1 (en) 2016-12-15
KR20180011265A (ko) 2018-01-31
EP3307314A1 (en) 2018-04-18
BR112017026523A2 (pt) 2018-08-14
AU2019271972A1 (en) 2019-12-19
KR20180012857A (ko) 2018-02-06
IL256121B2 (en) 2023-02-01
CN108025058A (zh) 2018-05-11
JP2018523980A (ja) 2018-08-30
AU2016275619B2 (en) 2019-09-19
US20220220157A1 (en) 2022-07-14
AU2019202081A1 (en) 2019-04-18
BE1024420A1 (fr) 2018-02-12
WO2016198599A1 (en) 2016-12-15
IL256121A (en) 2018-02-28
JP6873054B2 (ja) 2021-05-19
MX2017016105A (es) 2018-05-15
US20200140886A1 (en) 2020-05-07
EA038402B9 (ru) 2021-09-22
US11254711B2 (en) 2022-02-22
IL256069A (en) 2018-01-31
US20220204566A1 (en) 2022-06-30
IL256069B2 (en) 2023-07-01
CN108025058B (zh) 2022-12-16
CN107921118A (zh) 2018-04-17
KR102535670B1 (ko) 2023-05-22
JP6983665B2 (ja) 2021-12-17
CA2988654A1 (en) 2016-12-15
CN107921118B (zh) 2022-11-08
JP2018524977A (ja) 2018-09-06
BE1024420B1 (fr) 2018-02-19
EP3307313A1 (en) 2018-04-18
US20180170972A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220204566A1 (en) Adenovirus polynucleotides and polypeptides
US11795478B2 (en) Adenovirus polynucleotides and polypeptides
US20230158134A1 (en) Chimpanzee adenovirus constructs with lyssavirus antigens
US11702674B2 (en) Simian adenovirus vectors comprising the ChAd-157 fiber protein
EA042571B1 (ru) Полинуклеотиды и полипептиды аденовируса
EA039001B1 (ru) Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent