EA039001B1 - Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды - Google Patents

Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды Download PDF

Info

Publication number
EA039001B1
EA039001B1 EA201792648A EA201792648A EA039001B1 EA 039001 B1 EA039001 B1 EA 039001B1 EA 201792648 A EA201792648 A EA 201792648A EA 201792648 A EA201792648 A EA 201792648A EA 039001 B1 EA039001 B1 EA 039001B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rsv
seq
protein
acid sequence
amino acid
Prior art date
Application number
EA201792648A
Other languages
English (en)
Other versions
EA039001B9 (ru
EA201792648A1 (ru
Inventor
Вирджиниа Аммендола
Стефано Коллока
Риккардо Кортезе
Фабьяна Грациоли
Альфредо Никозиа
Алессандра Вителли
Original Assignee
Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. filed Critical Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А.
Priority claimed from PCT/EP2016/063297 external-priority patent/WO2016198599A1/en
Publication of EA201792648A1 publication Critical patent/EA201792648A1/ru
Publication of EA039001B1 publication Critical patent/EA039001B1/ru
Publication of EA039001B9 publication Critical patent/EA039001B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C07K14/01—DNA viruses
    • C07K14/075—Adenoviridae
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/861—Adenoviral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10321—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10371—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
    • C12N2740/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
    • C12N2760/18522—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
    • C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Предложен, в частности, выделенный полинуклеотид, который кодирует полипептид, выбранный из группы, состоящей из (а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к последовательностям выделенных полинуклеотидов и полипептидов, имеющих происхождение из нового аденовируса шимпанзе ChAd155, а также к рекомбинантным полинуклеотидам, векторам, аденовирусам и композициям, содержащим указанные полинуклеотидные и полипептидные последовательности.
Предшествующий уровень техники
Аденовирусы широко применяли для переноса генов благодаря их способности выполнять высокоэффективный перенос генов в различных тканях-мишенях и большой емкости в отношении трансгена. Обычно осуществляют делецию генов Е1 аденовируса и заменяют их трансгенной кассетой, состоящей из выбранного промотора, последовательности кДНК (комплементарная ДНК) гена, представляющего интерес, и сигнала поли-А, в результате чего получается дефектный по репликации рекомбинантный аденовирус.
Рекомбинантные аденовирусы являются полезными в генной терапии и в качестве вакцин. При разработке генетических вакцин вирусные векторы на основе аденовируса шимпанзе являются альтернативой применению Ad-векторов (векторов на основе аденовирусов), выделенных у человека. Аденовирусы, выделенные у шимпанзе, близкородственны аденовирусам, выделенным у человека, о чем свидетельствует их эффективное размножение в клетках человеческого происхождения. Однако поскольку аденовирусы человека и шимпанзе являются близкородственными, между двумя видами вирусов возможна серологическая перекрестная реактивность.
Существует потребность в векторах, которые будут эффективно доставлять молекулы к мишени и минимизировать влияние уже существующего в популяции иммунитета к отдельным аденовирусным серотипам. Одним аспектом уже существующего иммунитета, который наблюдается у человека, является гуморальный иммунитет, который может вызывать выработку и персистирование антител, специфических к аденовирусным белкам. Гуморальный ответ, вызываемый аденовирусом, преимущественно направлен против трех основных структурных белков капсида: фибриллы, пентона и гексона.
Векторы, композиции и способы по настоящему изобретению могут обладать одной или более улучшенными характеристиками относительно предшествующего уровня техники, включая более высокую продуктивность, улучшенную иммуногенность и повышенную экспрессию трансгена, но не ограничиваясь ими. Векторы по данному изобретению могут найти применение в экспрессии одного или более иммуногенов, полезных для иммунизации человека или не являющегося человеком животного против патогена.
Респираторный синцитиальный вирус (RSV) является высокозаразным патогеном человека, вызывающим инфекции дыхательных путей у людей всех возрастов. На протяжении первого года жизни 5070% младенцев оказываются инфицированными RSV и, по существу, у всех детей имеется инфекция RSV ко второму дню рождения. Риск тяжелой ассоциированной с RSV инфекции нижних дыхательных путей (LRTI) является наибольшим у младенцев в возрасте младше 6 месяцев и является ведущей причиной госпитализации. Инфекция RSV не обеспечивает полноценный защитный иммунитет. Симптоматические реинфекции RSV часто возникают в более позднем возрасте и продолжаются в течение жизни взрослого человека. Как правило, такие реинфекции остаются недиагностированными, поскольку они обычно присутствуют как обыкновенные острые инфекции верхних дыхательных путей. У более уязвимых лиц (например, у взрослых с ослабленным иммунитетом или у пожилых) реинфекции могут также приводить к тяжелому заболеванию.
В настоящее время вакцин против RSV не существует, а лечение заболевания RSV в основном является симптоматическим и поддерживающим. Противовирусное лекарственное средство рибавирин в настоящее время является единственной одобренной антивирусной терапией для лечения RSV, однако его применение ограничивается тяжелыми требующими госпитализации случаями заболевания вследствие существующей неопределенности относительно его эффективности, трудности введения (аэрозоль) и высокой стоимости [American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis, 2006]. Специфические в отношении RSV моноклональные антитела (паливизумаб, Synagis™, Medimmune) показаны для предупреждения серьезных требующих госпитализации LRTI, вызванных RSV, у детей с высоким риском заболевания RSV, однако они не показаны или не рекомендованы для общей здоровой популяции детей вследствие высокой стоимости и необходимости повторного введения.
В конце 1960-х инактивированная формалином цельная вакцина из вируса RSV (FI-RSV), протестированная в клинических исследованиях, привела к более тяжелым клиническим симптомам при последующем естественном инфицировании RSV у детей в возрасте младше двух лет [Kim, 1969; Chin, 1969]). Этот опыт привел к усилению опасений в отношении безопасности кандидатных педиатрических вакцин против RSV. С тех пор были проведены и продолжают проводиться исследования нескольких экспериментальных вакцин, включая живые аттенуированные вакцины на основе вирусов, а также вакцины на основе очищенных или рекомбинантных вирусных белков. Однако лицензированной вакцины для предупреждения заболевания RSV по-прежнему не существует.
Краткое изложение сущности изобретения
Предложен выделенный полинуклеотид, который кодирует полипептид, выбранный из группы, со- 1 039001 стоящей из (а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный полинуклеотид, содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный вектор, содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложен рекомбинантный аденовирус, содержащий по меньшей мере один полинуклеотид или полипептид, выбранный из группы, состоящей из (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (е) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно из следующего:
(а) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотид, кодирующий функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (е) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (ж) вектор, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и (з) рекомбинантный аденовирус, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Также предложена клетка, содержащая по меньшей мере одно из следующего:
- 2 039001 (а) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ
ID NO: 1, (б) полинуклеотид, кодирующий функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (в) полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (г) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (д) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, (е) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, (ж) вектор, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше, и (з) рекомбинантный аденовирус, содержащий полинуклеотид, описанный в (а), (б) или (в) выше. Также предложен выделенный аденовирусный полипептид, выбранный из группы, состоящей из (а) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) функционального производного полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Также предложены выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка, содержащие последовательность SEQ ID NO: 6 или состоящие из последовательности SEQ ID NO: 6.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1А-В - выравнивание последовательностей белка фибриллы указанных аденовирусов обезьян.
ChAd3 (SEQ ID NO: 27),
PanAd3 (SEQ ID NO: 28),
ChAd17 (SEQ ID NO: 29),
ChAd19 (SEQ ID NO: 30),
ChAd24 (SEQ ID NO: 31),
ChAd155 (SEQ ID NO: 1),
ChAd11 (SEQ ID NO: 32),
ChAd20 (SEQ ID NO: 33),
ChAd31 (SEQ ID NO: 34),
PanAd1 (SEQ ID NO: 35),
PanAd2 (SEQ ID NO: 36).
Фиг. 2 - блок-схема получения конкретных ChAd155 ВАС (искусственная бактериальная хромосома) и плазмидных векторов.
Фиг. 3 - схематическое изображение челночного вектора ВАС для клонирования ChAd вида С #1365.
Фиг. 4 - схематическое изображение pArsChAd155 Ad5E4orf6-2 (#1490).
Фиг. 5 - схематическое изображение pChAd155/RSV.
Фиг. 6 - схематическое изображение ВАС ChAd155/RSV.
Фиг. 7 - продуктивность в отношении векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag (эксперимент 1).
Фиг. 8 - продуктивность в отношении векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag (эксперимент 2).
Фиг. 9 - продуктивность в отношении векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген RSV (респираторный синцитиальный вирус).
Фиг. 10 - уровни экспрессии векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag.
Фиг. 11 - уровни экспрессии векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag - вестерн-блот.
Фиг. 12 - иммуногенность векторов ChAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag IFN(интерферон)-γ ELISpot.
Фиг. 13 - иммуногенность векторов PanAd3 и ChAd155, экспрессирующих трансген HIV Gag - IFN-γ ELISpot.
Фиг. 14 - схематическое изображение синтетического фрагмента ДНК, использованного для экспрессии антигенов RSV вектором ChAd155-RSV.
- 3 039001
Фиг. 15 - титры антитела к белку F, индуцированного ChAd155-RSV и PanAd3-RSV, у мышей
BALB/c.
Фиг. 16 - титры RSV в назальных тканях (А) и гомогенатах легких (В), нейтрализующее антитело RSV (С) и показатель патологии (D) после заражения вирусом.
Фиг. 17 - кинетика индуцирования bRSV-специфического IgG (А) и нейтрализующих RSV антител (В). Символы обозначают среднее геометрическое для каждой группы, а планки погрешностей обозначают 95% доверительные интервалы среднего геометрического.
Фиг. 18 - кинетика средних вирусных титров в назофарингеальных мазках, обнаруживаемых до 6 суток после заражения bRSV.
Фиг. 19 - влияние вакцинации на репликацию bRSV в нижних дыхательных путях.
Фиг. 20 - влияние вакцинации на крупные уплотнения легочной ткани через 6 суток после заражения bRSV.
Фиг. 21 - влияние вакцинации на легочный воспалительный ответ через 6 суток после заражения bRSV.
Описание последовательностей
SEQ ID NO: 1 - полипептидная последовательность фибриллы ChAd155,
SEQ ID NO: 2 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая фибриллу ChAd155,
SEQ ID NO: 3 - полипептидная последовательность пентона ChAd155,
SEQ ID NO: 4 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая пентон ChAd155,
SEQ ID NO: 5 - полипептидная последовательность гексона ChAd155,
SEQ ID NO: 6 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая гексон ChAd155,
SEQ ID NO: 7 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1434,
SEQ ID NO: 8 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1390,
SEQ ID NO: 9 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155#1375,
SEQ ID NO: 10 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155 дикого типа,
SEQ ID NO: 11 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155/RSV,
SEQ ID NO: 12 - полинуклеотидная последовательность, кодирующая промотор CASI,
SEQ ID NO: 13 - полинуклеотидная последовательность 1 праймера Ad5orf6,
SEQ ID NO: 14 - полинуклеотидная последовательность 2 праймера Ad5orf6,
SEQ ID NO: 15 - полинуклеотидная последовательность 1 праймера BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana,
SEQ ID NO: 16 - полинуклеотидная последовательность 2 праймера BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375),
SEQ ID NO: 17 - полинуклеотидная последовательность праймера 1021-FW E4 Del Step 1, SEQ ID NO: 18 - полинуклеотидная последовательность праймера 1022-RW E4 Del Stepi, SEQ ID NO: 19 - полинуклеотидная последовательность праймера 1025-FW E4 Del Step2, SEQ ID NO: 20 - полинуклеотидная последовательность праймера 1026-RW E4 Del Step2, SEQ ID NO: 21 - полинуклеотидная последовательность праймера 91-SubMonte FW, SEQ ID NO: 22 - полинуклеотидная последовательность праймера 890-BghPolyA RW, SEQ ID NO: 23 - полинуклеотидная последовательность праймера CMVfor, SEQ ID NO: 24 - полинуклеотидная последовательность праймера CMVrev,
SEQ ID NO: 25 - полинуклеотидная последовательность зонда CMVFAM-TAMRA для qPCR,
SEQ ID NO: 26 - полинуклеотидная последовательность посттранскрипционного регуляторного элемента вируса гепатита сурков (WPRE),
SEQ ID NO: 27 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd3, SEQ ID NO: 28 - аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd3, SEQ ID NO: 29 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd17, SEQ ID NO: 30 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd19, SEQ ID NO: 31 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd24, SEQ ID NO: 32 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd11, SEQ ID NO: 33 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd20, SEQ ID NO: 34 - аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd31, SEQ ID NO: 35 - аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd1, SEQ ID NO: 36 - аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd2, SEQ ID NO: 37 - аминокислотная последовательность RSV FATM-N-M2-1, SEQ ID NO: 38 - полинуклеотидная последовательность HIV Gag.
Подробное описание изобретения
Аденовирус.
Аденовирусы имеют характерную морфологию с икосаэдрическим капсидом, содержащим три основных белка: гексон (II), основание пентона (III) и булавовидная фибрилла (IV), а также несколько других минорных белков VI, VIII, IX, IIIa и IVa2. Вирусный геном представлен линейной двуцепочечной
- 4 039001
ДНК. Вирусная ДНК находится в тесной связи с высокоосновным белком VII и малым пептидом рХ (ранее обозначавшимся μ). Другой белок, V, упакован в этом комплексе ДНК-белок и обеспечивает структурную связь с капсидом через белок VI. Вирус также содержит кодируемую вирусом протеазу, которая необходима для процессинга некоторых структурных белков для продуцирования зрелого инфекционного вируса.
Аденовирусный геном хорошо охарактеризован. Общая организация генома аденовирусов обычно консервативна в том, что определенные открытые рамки считывания имеют одинаковое расположение, например расположение генов Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3, Е4, L1, L2, L3, L4 и L5 каждого вируса. С каждой стороны на концах аденовирусного генома содержится последовательность, известная как инвертированный концевой повтор (ITR), необходимая для вирусной репликации. Вирус также содержит кодируемую вирусом протеазу, которая необходима для процессинга некоторых структурных белков, требующихся для продуцирования инфекционных вирионов. Структуру аденовирусного генома описывают на основании порядка экспрессии вирусных генов после трансдукции клеток-хозяев. Более конкретно, вирусные гены обозначают как ранние (Е) или поздние (L) гены в зависимости от того, происходит ли их транскрипция до или после начала репликации ДНК. На ранней фазе трансдукции экспрессируются гены аденовируса Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4, чтобы подготовить клетку-хозяин к вирусной репликации. На поздней фазе инфекции активируется экспрессия поздних генов L1-L5, которые кодируют структурные компоненты вирусных частиц.
Аденовирусы являются видоспецифичными, и у разных видов млекопитающих были выделены различные серотипы, т.е. типы вируса, которые не подвергаются перекрестной нейтрализации антителами. Например, у человека было выделено более 50 серотипов, которые делят на шесть подгрупп (A-F; В подразделяют на В1 и В2) на основании гомологии последовательностей и их способности вызывать агглютинацию эритроцитов (Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10:616-629). У обезьян, не являющихся человеком, таких как шимпанзе, бонобо, макаки резус и гориллы, выделили множество аденовирусов, которые классифицировали на такие же группы, как у человека, на основании филогенетических связей, установленных на основании последовательностей гексона или фибриллы (Colloca et al. (2012) ScienceTranslational Medicine 4:1-9; Roy et al. (2004) Virology 324: 361-372; Roy et al. (2010) Journal of Gene Medicine 13:17-25).
Белки капсида аденовируса, включая белок фибриллу, и полинуклеотиды, кодирующие указанные белки.
Как упоминалось выше, аденовирусный капсид содержит три основных белка, гексон, пентон и фибриллу. Гексон составляет большинство структурных компонентов капсида, который состоит из 240 тримерных гексоновых капсомеров и 12 оснований пентона. Гексон имеет три консервативных двойных цилиндра, а на его вершине находятся три бугорка, каждый из которых содержит петлю из каждой субъединицы, которые формируют большую часть капсида. Основание гексона у разных серотипов аденовируса является высококонсервативным, тогда как поверхностные петли вариабельны (Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10:616-629).
Пентон представляет собой другой белок капсида аденовируса, который формирует пентамерное основание, к которому присоединяется фибрилла. Тримерный белок фибрилла отходит от основания пентона в каждой из 12 вершин капсида и имеет булавовидную структуру. Наличие длинного тонкого белка фибриллы является важным отличием поверхности аденовирусных капсидов от большинства других икосаэдрических вирусов. Основная роль белка фибриллы заключается в прикреплении вирусного капсида к клеточной поверхности путем его взаимодействия с клеточным рецептором.
Белки фибриллы аденовирусов многих серотипов имеют схожую архитектуру: N-концевой хвост, центральный стебель, построенный из повторяющихся последовательностей, и С-концевой глобулярный домен, образующий шаровидное утолщение (или головку). Центральный стеблевой домен состоит из вариабельного числа β-повторов. β-повторы соединяются, образуя продолговатую структуру из трех скрученных спиральных слоев, которые являются очень жесткими и стабильными. Стебель соединяет Nконцевой хвост с глобулярной шаровидной структурой, которая отвечает за взаимодействие с клеточным рецептором-мишенью. Глобулярная природа шаровидного домена аденовируса обеспечивает большие поверхности для латерального и апикального связывания с рецептором. Благодаря такой архитектуре рецептор-связывающий сайт отстоит далеко от вирусного капсида, таким образом вирус освобождается от стерических препятствий, представленных относительно плоской поверхностью капсида.
Несмотря на сходство общей архитектуры фибрилл аденовирусов многих серотипов, их аминокислотные последовательности вариабельны, что влияет на их функцию, а также на структуру. Например, ряд областей, экспонированных на поверхности шаровидного утолщения фибриллы, представляют легко адаптирующиеся сайты связывания рецепторов. Глобулярная форма шаровидного утолщения фибриллы позволяет рецепторам связываться по бокам или на вершине шаровидного утолщения фибриллы. Эти сайты связывания обычно располагаются в экспонированных на поверхности петлях, соединяющих βслои, консервативность которых среди аденовирусов человека мала. Экспонированные боковые цепи этих петель обеспечивают разнообразие характеристик поверхности шаровидного утолщения при сохра- 5 039001 нении третичной и четвертичной структуры. Например, электростатический потенциал и распределения заряда на поверхности шаровидного утолщения могут варьировать благодаря широкому диапазону изолектрических точек у последовательностей шаровидного утолщения, от pI приблизительно 9 для Ad 8, Ad 19 и Ad 37 до приблизительно 5 для аденовирусов подгруппы В. Как структурно сложный вирусный лиганд, белок фибриллы позволяет экспонировать разнообразные связывающие поверхности (шаровидное утолщение) в различных ориентациях и на разном удалении (стебель) от вирусного капсида.
Одним из наиболее очевидных различий между некоторыми серотипами является длина фибриллы. Исследования показали, что длина стебля фибриллы сильно влияет на взаимодействие шаровидного утолщения и вируса с его рецепторами-мишенями. Кроме того, серотипы могут различаться по способности белков фибриллы сгибаться. Несмотря на то, что β-повторы в стебле образуют высокостабильную и регулярную структуру, исследования с использованием электронной микроскопии (ЕМ) продемонстрировали существование в фибрилле отдельных шарниров. Анализ белковой последовательности нескольких серотипов аденовирусов указывает на нарушение повторяющихся последовательностей стебля в третьем от N-конца β-повторе, что сильно коррелирует с одним из шарниров в стебле, как обнаружено посредством ЕМ. Шарниры в стебле позволяют шаровидному утолщению принимать различные ориентации относительно вирусного капсида, что позволяет преодолевать стерические препятствия для связывания с рецептором, требующего надлежащей презентации рецептор-связывающего сайта на шаровидном утолщении. Например, жестким фибриллам Ad подгруппы D требуется гибкий рецептор или рецептор, заранее позиционированный для присоединения вируса, поскольку они сами не способны сгибаться. (Nicklin et al. Molecular Therapy 2005 12:384-393).
Применение технологии псевдотипирования фибрилл позволило идентифицировать конкретные клеточные рецепторы для разных серотипов Ad и узнать, как они вносят вклад в тропизм ткани. Несмотря на то, что Ad некоторых подгрупп используют CAR (химерный антигенный рецептор) в качестве первичного рецептора, становится понятным, что многие Ad используют альтернативные первичные рецепторы, что ведет к существенно различному тропизму in vitro и in vivo. Фибриллы этих серотипов демонстрируют четкие различия в своей первичной и третичной структуре, такие как жесткость стебля фибриллы, длина стебля фибриллы и отсутствие сайта связывания CAR и/или предполагаемого связывающего HSPG (гепаринсульфатпротеогликан) мотива, а также различия в общем заряде в пределах шаровидного утолщения фибриллы. Таким образом, псевдотипирование частиц Ad 5 с заменой стебля фибриллы и шаровидного утолщения позволяет удалить важные связывающиеся с клеткой домены и, помимо этого, может обеспечить более эффективную (и потенциально более селективную в отношении клеток) доставку трансгенов в определенные типы клеток по сравнению с доставкой, обеспечиваемой Ad 5. Нейтрализация частиц Ad с псевдотипированными фибриллами может также быть снижена при использовании фибрилл от Ad с более низким доминированием серотипа у человека или в экспериментальных моделях, что будет способствовать успешному внедрению вектора (Nicklin et al. Molecular Therapy (2005) 12:384393). Кроме того, полноразмерная фибрилла, а также выделенные области шаровидного утолщения фибриллы, но не гексон или пентон в отдельности, способны индуцировать созревание дендритных клеток и связаны с индукцией выраженного ответа CD8+ Т-клеток (Molinier-Frenkel et al. J. Biol. Chem. (2003) 278:37175-37182). Суммируя вышеизложенное, аденовирусные фибриллы играют важную роль, по меньшей мере, в связывании с рецептором и иммуногенности аденовирусных векторов.
Выравнивание, приведенное на фиг. 1, демонстрирует различия между белками фибрилл обезьяньих аденовирусов группы С. Поразительно, что последовательности фибрилл этих аденовирусов можно упрощенно разделить на группы с длинной фибриллой, как ChAd155, или с короткой фибриллой, как ChAd3. Это различие в длине обусловлено делецией 36 аминокислот в короткой фибрилле приблизительно в положении 321 по сравнению с длинной фибриллой. Кроме того, существует ряд аминокислотных замен, которые различаются между подгруппами с короткой и длинной фибриллами, но согласуются внутри каждой подгруппы. Хотя точная функция этих различий до сих пор не выяснена, с учетом функции и иммуногенности фибриллы, они могут быть существенными. Было показано, что одной из детерминант вирусного тропизма является длина стебля фибриллы. Было показано, что вектор Ad5 с более коротким стеблем менее эффективно связывается с рецептором CAR и имеет более низкую инфицирующую способность (Ambriovic-Ristov A. et al. Virology. (2003) 312(2):425-33). Полагают, что данное нарушение является результатом повышенной жесткости более короткой фибриллы, ведущей к менее эффективному присоединению к клеточному рецептору (Wu, E. et al. J. Virol. (2003) 77(13): 7225-7235). Эти исследования могут объяснить улучшенные свойства ChAd155, несущего более длинные и более гибкие фибриллы, по сравнению с ранее описанными ChAd3 и PanAd3, имеющими фибриллы с более коротким стеблем.
В одном аспекте изобретения предложены выделенные полипептиды фибриллы, пентона и гексона капсида аденовируса шимпанзе ChAd155 и выделенные полинуклеотиды, кодирующие полипептиды фибриллы, пентона и гексона капсида аденовируса шимпанзе ChAd155.
Все три белка капсида предположительно способствуют низкому доминированию серотипа и, следовательно, их можно применять независимо друг от друга или в комбинации для подавления аффинно- 6 039001 сти аденовируса к уже существующим нейтрализующим антителам, например, для получения рекомбинантного аденовируса со сниженным доминированием серотипа. Такой рекомбинантный аденовирус может быть химерным аденовирусом с белками капсида из различных серотипов по меньшей мере с белком фибриллы из ChAd155.
Последовательность полипептида фибриллы ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 1.
Последовательность полипептида пентона ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 3.
Последовательность полипептида гексона ChAd155 приведена в SEQ ID NO: 5.
Полипептиды, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полипептидные последовательности фибриллы ChAd155 или их функциональные производные.
Предпочтительно выделенный полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, представляющий собой функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 90% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50,0% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0%, идентична например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1
- 7 039001 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Полипептиды, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полипептидные последовательности пентона ChAd155.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно полипептид, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0% идентична, например по меньшей мере на 70,0% идентична, например по меньшей мере на 80,0% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 87,0% идентична, например по меньшей мере на 89,0% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99,2% идентична, например, на 99,4% идентична, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,8% идентична,
- 8 039001 например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Выделенные полипептиды, векторы, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полинуклеотиды, кодирующие фибриллу ChAd155 или ее функциональное производное.
Предпочтительно выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. Предпочтительно полинуклеотид имеет последовательность SEQ ID NO: 2.
Альтернативно, полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 90% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0% идентична, например по меньшей мере на 99% идентична, например по меньшей мере на 99,4% идентична, например по меньшей мере на 99,6% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит полинуклеотид, который кодирует:
(а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50,0% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,8% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не
- 9 039001 более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 3.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно, функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Выделенные полинуклеотиды, векторы, рекомбинантные аденовирусы, композиции или клетки, содержащие полинуклеотиды, кодирующие пентон ChAd155.
Предпочтительно выделенный полинуклеотид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению содержит полинуклеотид, который кодирует полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. Предпочтительно полинуклеотид имеет последовательность SEQ ID NO: 4.
Предпочтительно полипептид, вектор, рекомбинантный аденовирус, композиция или клетка по изобретению дополнительно содержит полинуклеотид, который кодирует (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и/или (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; или (б) функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0% идентична, например по меньшей мере на 70,0% идентична, например по меньшей мере на 80,0% идентична, например по меньшей мере на 85,0% идентична, например по меньшей мере на 87,0% идентична, например по меньшей мере на 89,0% идентична, например по меньшей мере на 91,0% идентична, например по меньшей мере на 93,0% идентична, например по меньшей мере на 95,0% идентична, например по меньшей мере на 97,0% идентична, например по меньшей мере на 98,0% идентична, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Альтернативно функциональное производное имеет не более 130, более предпочтительно не более 120, более предпочтительно не более 110, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 1.
Предпочтительно функциональное производное полипептида, имеющего аминокислотную после
- 10 039001 довательность SEQ ID NO: 5, имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60,0%, например по меньшей мере на 70,0%, например по меньшей мере на 80,0%, например по меньшей мере на 85,0%, например по меньшей мере на 90,0%, например по меньшей мере на 95,0%, например по меньшей мере на 97,0%, например по меньшей мере на 98,0%, например по меньшей мере на 99,0%, например по меньшей мере на 99,2%, например по меньшей мере на 99,4%, например по меньшей мере на 99,5% идентична, например по меньшей мере на 99,6%, например по меньшей мере на 99,7% идентична, например по меньшей мере на 99,8% идентична, например, на 99,9% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Альтернативно функциональное производное имеет не более 500, более предпочтительно не более 400, более предпочтительно не более 450, более предпочтительно не более 300, более предпочтительно не более 250, более предпочтительно не более 200, более предпочтительно не более 150, более предпочтительно не более 125, более предпочтительно не более 100, более предпочтительно не более 90, более предпочтительно не более 80, более предпочтительно не более 70, более предпочтительно не более 60, более предпочтительно не более 50, более предпочтительно не более 40, более предпочтительно не более 30, более предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5, более предпочтительно не более 4, более предпочтительно не более 3, более предпочтительно не более 2, более предпочтительно не более 1 добавления(ий), делеции(й) или замен(ы) по сравнению с SEQ ID NO: 5.
Остовы ChAd155.
В изобретении предложены последовательности выделенных полинуклеотидов аденовируса шимпанзе ChAd155, включая таковые дикого типа, немодифицированного ChAd155 (SEQ ID NO: 10), и конструкций ChAd155 с модифицированным остовом. Конструкции с модифицированным остовом включают ChAd155#1434 (SEQ ID NO: 7), ChAd155#1390 (SEQ ID NO: 8) и ChAd155#1375 (SEQ ID NO: 9). Остовы ChAd155 можно применять в конструировании рекомбинантных репликативно-компетентных или репликативно-некомпетентных аденовирусов, например, для доставки трансгенов.
Аннотирование последовательности ChAd155 дикого типа (SEQ ID NO: 10) приведено ниже.
LOCUS ChAdl55 37830 bp DNA linear 10-JUN-2015
DEFINITION Chimp adenovirus 155, complete genome. COMMENT Annotation according to alignment of ChAdl55 against the human Adenovirus 2 reference strain NC 001405
Two putative ORFs in the E3 region added manually
FEATURES Location/Quailfiers source 1..37830 /organism=Chimpanzee adenovirus 155 /mol type=genomic DNA /acronym=ChAdl55 repeat region 1..101 /standard name=ITR /rpt type=inverted gene 466..1622 /gene=ElA TATA_signal 466..471 /gene=ElA prim transcript 497..1622 /gene=ElA
- 11 039001
CDS
CDS polyA_signal gene
TATA_signal
CDS
CDS gene
TATA_signal
CDS polyA signal gene prim_transcript
CDS polyA signal
CDS
TATA_signal join(577..1117,1231..1532) /gene=ElA /product=ElA 280R join(577..97971231..1532) /gene=ElA /product=ElA 243R 1600..1605 ~ /gene=ElA 1662..4131 /gene=ElB 1662..1667 /gene=ElB 1692..4131 /gene=ElB 1704..2267 /gene=ElB /product=ElB_19K 2009..3532 /gene=ElB /product=ElB 55K 3571..4131 ~ /gene=IX 3571..3576 /gene=IX 3601..4131 /gene=IX 3628..4092 /gene=IX /product=IX 4097..4102 /note=ElB, IX complement (4117 . .27523) /gene=E2B complement(4117. .27494) /gene=E2B complement(4117. .5896) /gene=IVa2 complement(4117. .5896) /gene=IVa2 complement(join(4151. .5487,5766. .5778)) /gene=IVa2 /product=E2B IVa2 complement(4150. .4155) /note=IVa2, E2B complement(join(5257..8838,14209..14217)) /gene=E2B /product=E2B polymerase 6078..34605 ~ /gene=L5 6078..28612 /gene=L4 6078..22658 /gene=L3 6078..18164 /gene=L2 6078..14216 /gene=Ll
6078..6083 /note=L
6109..34605 /gene=L5 6109..28612 /gene=L4 6109..22658 /gene=L3 6109..18164 /gene=L2
6109..14216
- 12 039001
CDS
CDS gene mis c RNA gene mis c RNA
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS polyA signal gene polyA signal
CDS
CDS /gene=Ll join(8038..8457,9722..9742) /gene=Ll /product=Ll 13.6K complement(join(8637..10640,14209..14217)) /gene=E2B /product=E2B_pTP
10671..10832 /gen e= VAI
10671..10832 /gene=VAI /product=VAI
10902..11072 /gene=VAII
10902..11072 /gene=VAII /product=VAII
11093..12352 /gene=Ll /product=Ll 52K
12376..14157~ /gene=Ll /product=Ll pllla
14197..14202~ /gene=Ll
14254..16035 /gene=L2 /product=L2 penton
16050..16646- /gene=L2 /product=L2 pVII
16719..17834- /gene=L2 /product=L2 V
17859..18104- /gene=L2 /product=L2 pX
18143..18148- /gene=L2
18196..18951 /gene=L3 /product=L3 pVI
19063..21945- /gene=L3 /product=L3_hexon
21975..22604 /gene=L3 /product=L3 protease
22630..22635- /gene=L3 complement(22632..27523) /gene=E2A complement(22632..27494) /gene=E2A complement(22632..26357) /gene=E2A-L complement(22632..26328) /gene=E2A-L complement(22649..22654) /note=E2A, E2A-L complement(22715..24367) /gene=E2A /note=DBP; genus-common; DBP family /codon start=l /product=E2A
24405..26915 /gene=L4 /product=L4 100k
- 13 039001
TATA_signal
CDS
CDS
TATA_signal
CDS gene gene
TATA_signal prim transcript prim transcript
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS
CDS
CDS polyA signal
CDS
CDS
CDS polyA signal gene
CDS
CDS polyA_signal complement(26352..26357) /gene=E2A-L join(26602..26941,27147..27529) /gene=L4 /product=L4_33K
26602..27207 /gene=L4 /product=L4_22K complement(27518..27523) /note=E2A, E2B; nominal
27604..28287 /gene=L4 /product=L4_pVIII
27969..32686~ /gene=E3B
27969..31611 /gene=E3A
27969..27974 /note=E3A, E3B
27998..32686 /gene=E3B
27998..31611 /gene=E3A
28288..28605 /gene=E3A /product=E3 ORF1
28594..28599 /gene=L4
29103..29303 /gene=E3A /product=E3 ORF2
29300..29797 /gene=E3A /product=E3 ORF3
29826..30731 /gene=E3A /product=E3 ORF4
30728..31579 /gene=E3A /product=E3 ORF5
31283..31579 /gene=E3A /product=E3 ORF6
31578..31584 /gene=E3A
31591..31863 /gene=E3B /product=E3 ORF7
31866..32264 /gene=E3B /product=E3 ORF8
32257 . .32643 /gene=E3B /product=E3 ORF9
32659..32664 /gene=E3B complement(<32678..32838) /gene=U complement(<32678..32838) /gene=U /note=exon encoding C terminus unidentified; genus-common /product=protein U
32849..34585 /gene=L5 /product=L5_fiber
34581..34586- /gene=L5
- 14 039001 gene prim transcript polyA signal
CDS
CDS
CDS
CDS
CDS
CDS
TATA_signal repeat region complement(34611..37520) /gene=E4 complement(34611..37490) /gene=E4 complement(34625..34630) /gene=E4 complement(join(34 794 . .350 69,35781. .35954)) /gene=E4 /product=E4 ORF7 complement(35070..35954) /gene=E4 /product=E4 ORF6 complement(35875..36219) /gene=E4 /product=E4 ORF4 complement(36235..36582) /gene=E4 /product=E4 ORF3 complement(36579..36971) /gene=E4 /product=E4 ORF2 complement(37029..37415) /gene=E4 /product=E4 ORF1 complement(37515..37520) /gene=E4
37740..37830 /standard_name=ITR /rpt_type=inverted
В одном воплощении предложены фрагменты последовательностей SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10 и их комплементарных цепей, кДНК и РНК, комплементарных им. Предпочтительно фрагменты имеют длину по меньшей мере 15 нуклеотидов, более предпочтительно длину 30 нуклеотидов, более предпочтительно длину 60 нуклеотидов, более предпочтительно длину 120 нуклеотидов, более предпочтительно 240, более предпочтительно длину 480 нуклеотидов и охватывают функциональные фрагменты, т.е. фрагменты, которые представляют биологический интерес. Например, функциональный фрагмент может экспрессировать желаемый аденовирусный продукт или может быть полезным в производстве рекомбинантных вирусных векторов. Такие фрагменты включают последовательности генов, приведенные выше.
Предложены генные продукты аденовируса ChAd155, такие как белки, ферменты и их фрагменты, которые кодируются аденовирусными нуклеиновыми кислотами, описанными в данном документе. Такие белки включают белки, кодируемые открытыми рамками считывания, указанными выше, и белки, кодируемые полинуклеотидами, приведенными в перечне последовательностей.
Дополнительные полинуклеотиды и полипептиды ChAd155.
В некоторых воплощениях полинуклеотид по изобретению содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид фибриллу; полипептид пентон; полипептид гексон и полипептид пентон; полипептид гексон и полипептид фибриллу; полипептид пентон и полипептид фибриллу или полипептид гексон, полипептид пентон и полипептид фибриллу по изобретению и может дополнительно содержать дополнительные аденовирусные полинуклеотиды, предпочтительно полинуклеотиды ChAd155. Таким образом, предпочтительно полинуклеотиды по изобретению содержат одно или более из следующего, координаты последовательностей относительно SEQ ID NO: 10, приведенной выше:
(а) аденовирусный 5'-инвертированный концевой повтор (ITR);
(б) аденовирусная область Е1А или ее фрагмент, выбранный из областей E1A_280R и E1A_243R;
(в) аденовирусная область Е1В или IX или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей E1B_19K, E1B_55K и IX;
(г) аденовирусная область Е2В или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей Е2В_рТР, Е2В_полимераза и E2B_IVa2;
(д) аденовирусная область L1 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белков L1_13.6K, L1_52K и L1_pIIIa;
(е) аденовирусная область L2 или область L2, содержащая полинуклеотид, кодирующий белок пентон по изобретению, или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L2_пентон, белка L2_pVII, белка L2_V и белка L2_pX;
(ж) аденовирусная область L3 или область L3, содержащая полинуклеотид, кодирующий белок гексон по изобретению, или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L3_pVI, белка L3_гексон и белка L3_протеаза;
(з) аденовирусная область Е2А;
(и) аденовирусная область L4 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L4_100k, белка L4_33K, белка L4_22K и белка L4_VIII;
- 15 039001 (к) аденовирусная область Е3 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Е3 ORF1, Е3
ORF2, Е3 ORF3, Е3 ORF4, Е3 ORF5, Е3 ORF6, Е3 ORF7, Е3 ORF8 и Е3 ORF9;
(л) аденовирусная область L5 или область L5, содержащая полинуклеотид, кодирующий полипептид L5_фибрилла по изобретению;
(м) аденовирусная (такого как Ad5) область Е4 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Е4 ORF7, Е4 ORF6, Е4 ORF4, Е4 ORF3, Е4 ORF2 и Е4 ORF1; в частности ORF6 указанной области Е4;
(н) аденовирусный 3'-ITR и/или (о) аденовирусная область VAI или VAII RNA, предпочтительно аденовирусная область VAI или VAII RNA из аденовируса, отличного от ChAd155, более предпочтительно из Ad5.
Определения.
Предпочтительно полинуклеотиды или полипептиды по изобретению являются выделенными. Выделенный полинуклеотид это полинуклеотид, который отделен от его исходного окружения. Например, полинуклеотид естественного происхождения является выделенным, если он отделен от всего или части вещества, существующего наряду с ним в естественной системе. Полинуклеотид считают выделенным, например, если он клонирован в вектор, который не является частью его естественного окружения, или если он входит в состав кДНК.
Предпочтительно полинуклеотиды по изобретению являются рекомбинантными. Рекомбинантный означает, что полинуклеотид представляет собой продукт по меньшей мере одной стадии клонирования, рестрикции или лигирования или других процедур, которые приводят к получению полинуклеотида, отличного от полинуклеотида, встречающегося в природе. Рекомбинантный аденовирус представляет собой аденовирус, содержащий рекомбинантный полинуклеотид. Рекомбинантный вектор представляет собой вектор, содержащий рекомбинантный полинуклеотид. Рекомбинантный вирус включает потомков исходного рекомбинантного вируса. Рекомбинантный вектор включает репликаты исходного рекомбинантного вектора.
Рекомбинантный полинуклеотид включает репликаты исходного рекомбинантного полинуклеотида.
Предпочтительно полипептидная последовательность по данному изобретению содержит по меньшей мере одну модификацию относительно нативной последовательности. Предпочтительно последовательности полинуклеотидов по данному изобретению содержат по меньшей мере одну модификацию относительно нативной последовательности. Например, полинуклеотид, внедренный генноинженерными способами в плазмиду или вектор, имеющий происхождение из другого вида (и зачастую, другого рода, подсемейства или семейства), представляет собой гетерологичный полинуклеотид. Промотор, отделенный от его нативной кодирующей последовательности и функционально связанный с кодирующей последовательностью, с которой он не связан в природе, представляет собой гетерологичный промотор. Специфический сайт рекомбинации, клонированный в геном вируса или в вирусный вектор, где геном вируса не содержит его в естественных условиях, представляет собой гетерологичный сайт рекомбинации. Гетерологичная нуклеиновокислотная последовательность также включает последовательность, встречающуюся в естественных условиях в аденовирусном геноме, но расположенную в положении аденовирусного вектора, не являющемся нативным.
Обычно гетерологичный означает полученный из субъекта, генотипически отличного от того субъекта, с которым проводят сравнение. Гетерологичная нуклеотидная последовательность относится к любой нуклеотидной последовательности, которая не является выделенной из, происходящей из или основанной на встречающейся в природе нуклеотидной последовательности аденовирусного вектора. Встречающаяся в природе означает, что последовательность встречается в природе и не является синтетически полученной или модифицированной. Последовательность имеет происхождение из источника, когда она выделена из источника, но модифицирована (например, посредством делеции, замены (мутации), вставки или другой модификации), предпочтительно таким образом, чтобы не нарушать нормальной функции гена-источника.
Функциональное производное полипептида предпочтительно относится к модифицированному варианту полипептида, например, в котором осуществили делецию, вставку, модификацию и/или замену одной или более аминокислот полипептида. Производное немодифицированного аденовирусного белка капсида считают функциональным, если, например, (а) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такое же или имеет более низкое доминирование серотипа по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (б) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такую же или обладает более высокой способностью инфицировать клетку-хозяина по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (в) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по существу такую же или имеет более высокую иммуногенность по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида, и/или (г) аденовирус, содержащий в составе своего капсида производное белка капсида, сохраняет по су-
- 16 039001 ществу такую же или обеспечивает более высокую продуктивность в отношении трансгена по сравнению с аденовирусом, содержащим немодифицированный белок капсида.
Свойства (а)-(г), перечисленные выше, предпочтительно можно оценивать способами, описанными в разделе Примеры ниже.
Предпочтительно полипептид, вектор или рекомбинантный аденовирус имеет низкое доминирование серотипа в человеческой популяции. Низкое доминирование серотипа может означать пониженный уровень предсуществующих нейтрализующих антител по сравнению с человеческим аденовирусом 5 (Ad5). Аналогично или альтернативно низкое доминирование серотипа может означать доминирование серотипа менее чем приблизительно 20%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 15%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 10%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 5%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 4%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 3%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 2%, доминирование серотипа менее чем приблизительно 1% или отсутствие выявляемого доминирования серотипа. Доминирование серотипа можно определять как выраженную в процентах долю индивидуумов, имеющих клинически значимый нейтрализующий титр (определяемый как 50% нейтрализующий титр более 200), используя способы, описанные Aste-Amezaga et al., Hum. Gene Ther. (2004) 15(3):293-304.
Термины полипептид, пептид и белок в данном документе используют взаимозаменяемо.
Термин обезьяний обычно охватывает приматов, не являющихся человеком, например обезьян Старого Света, обезьян Нового Света, человекообразных обезьян и гиббонов. В частности, обезьяний может относится к человекообразным обезьянам, таким как шимпанзе (Pan troglodyte), бонобо (Pan paniscus) и гориллы (род Gorilla). Нечеловекообразные обезьяны могут включать макак резус (Масаса mulatta).
Сравнение последовательностей.
Для сравнения двух близкородственных полинуклеотидных или полипептидных последовательностей можно рассчитывать % идентичности между первой последовательностью и второй последовательностью с помощью программы выравнивания, такой как BLAST® (доступна по адресу blast.ncbi.nlm.nih.gov, последний доступ 09 марта 2015) с использованием стандартных настроек. % идентичности представляет собой количество идентичных остатков, поделенное на количество остатков эталонной последовательности, умноженное на 100. Значения % идентичности, указанные выше и в формуле изобретения, представляют собой процент, рассчитанный данным способом. Согласно альтернативному определению % идентичности представляет собой количество идентичных остатков, поделенное на количество выровненных остатков, умноженное на 100. Альтернативные способы включают применение способа с пробелами, в котором пробелы в выравнивании, например делеции в одной последовательности относительно другой последовательности, при расчете веса выравнивания учитывают, присваивая им определенный вес или цену. Для более подробной информации см. обзор по BLAST® доступный по адресу ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pub/factsheets/HowTo_BLASTGuide.pdf, последний доступ 09 марта 2015.
Полагают, что последовательности, сохраняющие функциональность полинуклеотида или кодируемого им полипептида, имеют большую идентичность. Полипептидные или полинуклеотидные последовательности называют одинаковыми или идентичными другим полипептидным или полинуклеотидным последовательностям, если они демонстрируют 100% идентичность последовательностей на всем своем протяжении.
Различие между последовательностями относится к вставке, делеции или замене одного аминокислотного остатка в положении второй последовательности относительно первой последовательности. Между двумя полипептидными последовательностями может существовать одно, два или более таких аминокислотных различий. Вставки, делеции или замены во второй последовательности, которая в остальном идентична (100% идентичность последовательностей) первой последовательности, приводят к снижению процента идентичности последовательностей. Например, если идентичные последовательности имеют длину 9 аминокислотных остатков, одна замена во второй последовательности приводит к 88,9% идентичности последовательности. Если идентичные последовательности имеют длину 17 аминокислотных остатков, две замены во второй последовательности приводят к 88,2% идентичности последовательности. Если идентичные последовательности имеют длину 7 аминокислотных остатков, три замены во второй последовательности приводят к 57,1% идентичности последовательности. Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 9 аминокислотных остатков и 6 идентичных остатков, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 66% (первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность 66,7%). Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 17 аминокислотных остатков и 16 идентичных остатков, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 94% (первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность 94,1%). Если первая и вторая полипептидные последовательности имеют длину 7 аминокислотных остатков и 3 идентичных остатка, первая и вторая полипептидные последовательности имеют идентичность более 42% (первая и вторая полипептидные
- 17 039001 последовательности имеют идентичность 42,9%).
Альтернативно, для сравнения первой, эталонной полипептидной последовательности со второй, сравниваемой полипептидной последовательностью может быть установлено количество добавлений, замен и/или делеций, сделанных в первой последовательности для получения второй последовательности. Добавление представляет собой добавление одного аминокислотного остатка в последовательность первого полипептида (включая добавления на любом конце первого полипептида). Замена представляет собой замену одного аминокислотного остатка в последовательности первого полипептида одним отличным аминокислотным остатком. Делеция представляет собой удаление одного аминокислотного остатка из последовательности первого полипептида (включая делецию на любом конце первого полипептида).
Для сравнения первой, эталонной полинуклеотидной последовательности со второй, сравниваемой полинуклеотидной последовательностью может быть установлено количество добавлений, замен и/или делеций, сделанных в первой последовательности для получения второй последовательности. Добавление представляет собой добавление одного нуклеотидного остатка в последовательность первого полинуклеотида (включая добавления на любом конце первого полинуклеотида). Замена представляет собой замену одного нуклеотидного остатка в последовательности первого полинуклеотида одним отличным нуклеотидным остатком. Делеция представляет собой удаление одного нуклеотидного остатка из последовательности первого полинуклеотида (включая делецию на любом конце первого полинуклеотида).
Предпочтительно замены в последовательностях по настоящему изобретению могут представлять собой консервативные замены. Консервативная замена включает замену аминокислоты другой аминокислотой, имеющей химические свойства, схожие с замещаемой аминокислотой (см., например, Stryer et al., Biochemistry, 5th Edition 2002, стр. 44-49). Предпочтительно консервативная замена представляет собой замену, выбранную из группы, состоящей из (1) замены основной аминокислоты другой, отличной основной аминокислотой; (2) замены кислой аминокислоты другой, отличной кислой аминокислотой; (3) замены ароматической аминокислоты другой, отличной ароматической аминокислотой; (4) замены неполярной алифатической аминокислоты другой, отличной неполярной алифатической аминокислотой и (5) замены полярной незаряженной аминокислоты другой, отличной полярной незаряженной аминокислотой. Основная аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из аргинина, гистидина и лизина. Кислая аминокислота предпочтительно представляет собой аспартат или глутамат. Ароматическая аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из фенилаланина, тирозина и триптофана. Неполярная алифатическая аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, метионина и изолейцина. Полярная незаряженная аминокислота предпочтительно выбрана из группы, состоящей из серина, треонина, цистеина, пролина, аспарагина и глутамина. В отличие от консервативной аминокислотной замены, неконсервативная аминокислотная замена представляет собой замену одной аминокислоты любой аминокислотой, которая не подпадает под перечисленные выше консервативные замены (1)-(5).
Векторы и рекомбинантный аденовирус.
Последовательности ChAd155 по изобретению полезны в качестве терапевтических агентов и в конструировании различных систем векторов, рекомбинантного аденовируса и клеток-хозяев. Предпочтительно термин вектор относится к нуклеиновой кислоте, которая была существенно изменена (например, произведена делеция и/или инактивация гена или функциональной области) относительно последовательности дикого типа и/или включает гетерологичную последовательность, т.е. нуклеиновую кислоту, полученную из другого источника (также называемую вставкой), и реплицирующая и/или экспрессирующая вставленную полинуклеотидную последовательность при введении в клетку (например, клетку-хозяин). Например, вставка может представлять собой всю или часть последовательностей ChAd155, описанных в данном документе.
Дополнительно или альтернативно, вектор ChAd155 может представлять собой аденовирус ChAd155, имеющий одну или более делеций или инактиваций вирусных генов, таких как Е1 или другой вирусный ген или функциональная область, описанные в данном документе. Такой ChAd155, который может содержать или не содержать гетерологичную последовательность, часто обозначается остовом и может быть использован в существующем виде или в виде отправной точки для дополнительных модификаций вектора.
Вектор может представлять собой любую подходящую молекулу нуклеиновой кислоты, включая голую ДНК, плазмиду, вирус, космиду, фаговый вектор, такой как вектор лямбда, искусственную хромосому, такую как ВАС (искусственная бактериальная хромосома) или эписому. Альтернативно, вектор может представлять собой транскрипционную и/или экспрессионную единицу для бесклеточной транскрипции или экспрессии in vitro, такую как Т7-совместимая система. Векторы можно применять отдельно или в комбинации с другими аденовирусными последовательностями или фрагментами, или в комбинации с элементами из неаденовирусных последовательностей. Последовательности ChAd155 также полезны в антисмысловых векторах для доставки, векторах для генной терапии или векторных вакцинах. Таким образом, дополнительно предложены векторы для доставки генов и клетки-хозяева, которые содержат последовательности ChAd155.
Термин репликативно-компетентный аденовирус относится к аденовирусу, который может реп- 18 039001 лицироваться в клетке-хозяине в отсутствие каких-либо рекомбинантных хелперных белков, содержащихся в клетке. Предпочтительно репликативно-компетентный аденовирус содержит следующие интактные или функциональные существенные ранние гены: Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4. Аденовирусы дикого типа, выделенные у конкретного животного, будут репликативно-компетентными у этого животного.
Термин репликативно-некомпетентный или дефектный по репликации аденовирус относится к аденовирусу, который не способен к репликации, поскольку он был сконструирован так, чтобы иметь, по меньшей мере, функциональную делецию (или мутацию с потерей функции), т.е. делецию или мутацию, которая нарушает функцию гена без полного его удаления, например введение искусственных стопкодонов, делецию или мутацию активных сайтов или доменов взаимодействия, мутацию или делецию регуляторной последовательности гена и т.д., или полное удаление гена, кодирующего генный продукт, необходимый для вирусной репликации, такого как один или более из аденовирусных генов, выбранных из Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4 (таких как Е3 ORF1, Е3 ORF2, Е3 ORF3, Е3 ORF4, Е3 ORF5, Е3 ORF6, Е3 ORF7, Е3 ORF8, Е3 ORF9, Е4 ORF7, Е4 ORF6, Е4 ORF4, Е4 ORF3, Е4 ORF2 и/или Е4 ORF1). Наиболее предпочтительно осуществлена делеция Е1 и, как вариант, Е3 и/или Е4. При делеции, указанная удаленная область гена предпочтительно не будет учитываться при выравнивании при определении % идентичности с другой последовательностью.
В данном изобретении предложены векторы, такие как рекомбинантный аденовирус, который доставляет белок, предпочтительно гетерологичный белок, в клетки, либо в целях терапии, либо в целях вакцинации. Вектор может включать любой генетический элемент, включая голую ДНК, фаг, транспозон, космиду, эписому, плазмиду или вирус. Такие векторы содержат ДНК ChAd155 согласно данному описанию и миниген. Под минигеном (или экспрессионной кассетой) понимают комбинацию выбранного гетерологичного гена (трансгена) и другие регуляторные элементы, необходимые для осуществления трансляции, транскрипции и/или экспрессии продукта гена в клетке-хозяине.
Обычно аденовирусный вектор на основе ChAd155 создают таким образом, чтобы миниген располагался в нативной для выбранного аденовирусного гена области молекулы нуклеиновой кислоты, содержащей другие аденовирусные последовательности. Если желательно, миниген может быть вставлен в область существующего гена для нарушения функции данной области. Альтернативно, миниген может быть вставлен в сайт аденовирусного частично или полностью делетированного гена. Например, миниген может быть расположен в сайте мутации, вставки или делеции, которая делает нефункциональным по меньшей мере один ген в области генома, выбранной из группы, состоящей из Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4. Термин делает нефункциональным означает, что удален или иным образом разрушен достаточный участок гена, так что ген больше не способен продуцировать функциональные продукты экспрессии гена. При желании можно удалять весь ген целиком (и предпочтительно заменять минигеном).
Например, для продуцирующего вектора, полезного в создании рекомбинантного вируса, вектор может содержать миниген и либо 5' конец аденовирусного генома, либо 3' конец аденовирусного генома, либо как 5', так и 3' концы аденовирусного генома. 5' конец аденовирусного генома содержит 5' цисэлементы, необходимые для упаковки и репликации; т.е. 5' ITR последовательности (которые функционируют как точки начала репликации) и нативные 5' домены упаковки и энхансера (которые содержат последовательности, необходимые для упаковки линейных геномов Ad и энхансерные элементы для промотора Е1). 3' конец аденовирусного генома содержит 3' цис-элементы (включая ITR), необходимые для упаковки и заключения в капсид. Предпочтительно рекомбинантный аденовирус содержит и 5', и 3' аденовирусные цис-элементы, и миниген (предпочтительно содержащий трансген) располагается между 5' и 3' аденовирусными последовательностями. Вектор на основе аденовируса ChAd155 может также содержать дополнительные аденовирусные последовательности.
Предпочтительно векторы на основе ChAd155 содержат один или более аденовирусных элементов, имеющих происхождение из аденовирусного генома ChAd155 по изобретению. В одном воплощении векторы содержат аденовирусные ITR из ChAd155 и дополнительные аденовирусные последовательности из того же аденовирусного серотипа. В другом воплощении векторы содержат аденовирусные последовательности, которые имеют происхождение из другого аденовирусного серотипа, чем тот, который обеспечивает ITR.
Согласно данному описанию псевдотипированный аденовирус относится к аденовирусу, у которого белки капсида аденовируса имеют происхождение из другого аденовируса, чем аденовирус, который обеспечивает ITR.
Кроме того, можно сконструировать химерные или гибридные аденовирусы, используя аденовирусы, описанные в данном документе, с применением способов, известных специалистам в области техники (например, US 7291498).
ITR и любые другие аденовирусные последовательности, присутствующие в векторе по настоящему изобретению, могут быть получены из многих источников. Разнообразные штаммы аденовирусов предоставляется Американской коллекцией типовых культур, Манассас, Виргиния, или, по запросу, различными коммерческими и академическими организациями. Кроме того, доступ к последовательностям многих таких штаммов предоставляется различными базами данных, включая, например, PubMed и Gen- 19 039001
Bank. В литературе описаны гомологичные аденовирусные векторы, полученные из других аденовирусов шимпанзе или человека (например, US 5240846). Доступ к последовательностям ДНК аденовирусов нескольких типов предоставляется GenBank, включая тип Ad5 (номер доступа GenBank M73370). Могут быть получены последовательности аденовирусов любых известных серотипов аденовирусов, таких как 2, 3, 4, 7, 12 и 40, также включая любые из идентифицированных к настоящему времени типов аденовирусов человека. Аналогично, в конструкциях векторов по данному изобретению можно также применять аденовирусы, которые, как известно, инфицируют животных, не являющихся человеком (например, обезьян) (например, US 6083716). Вирусные последовательности, вирусы-хелперы (при необходимости) и рекомбинантные вирусные частицы, а также другие компоненты векторов и последовательности, использованные при конструировании векторов, описанных в данном документе, могут быть получены, как описано ниже.
Получение последовательности, вектора и аденовируса.
Последовательности по изобретению могут быть получены любым подходящим способом, включая рекомбинантное получение, химический синтез или другие способы синтеза. Подходящие методики получения хорошо известны специалистам в области техники. Альтернативно, пептиды также можно синтезировать хорошо известными способами твердофазного синтеза пептидов.
Для получения аденовирусных векторов можно использовать аденовирусные плазмиды (или другие векторы). В одном воплощении аденовирусные векторы представляют собой аденовирусные частицы, которые являются репликативно-некомпетентными. В одном воплощении аденовирусные частицы делают репликативно-некомпетентными в результате делеций в генах Е1А и/или Е1В. Альтернативно, аденовирусы делают репликативно-некомпетентными другими способами, возможно при сохранении генов Е1А и/или Е1В. Аналогично, в некоторых воплощениях снижение иммунного ответа на вектор может достигаться в результате делеций в генах Е2В и/или ДНК-полимеразы. Аденовирусные векторы также могут содержать другие мутации аденовирусного генома, например чувствительные к температуре мутации или делеции в других генах. В других воплощениях желательно сохранять интактные области Е1А и/или Е1В в аденовирусных векторах. Такая интактная область Е1 может располагаться в ее нативном положении в аденовирусном геноме или помещаться в сайт, где произведена делеция нативного аденовирусного генома (например, в область Е3).
При конструировании аденовирусных векторов для доставки гена в клетку млекопитающего (такого как человек) в векторах можно использовать ряд модифицированных нуклеиновокислотных последовательностей аденовируса. Например, из аденовирусной последовательности, составляющей часть рекомбинантного вируса, можно удалить весь задержанный ранний ген Е3 аденовируса или его часть. Полагают, что функция Е3 не важна для функции и продукции частицы рекомбинантного вируса. Аденовирусные векторы могут также быть сконструированы с делециями, по меньшей мере, области ORF6 гена Е4, и более предпочтительно всей области Е4 из-за избыточности функции указанной области. Еще один вектор по изобретению содержит делецию в задержанном раннем гене Е2А. Можно также осуществлять делеции в любом из поздних генов L1-L5 генома аденовируса. Аналогично, для некоторых задач могут быть полезны делеции в промежуточных генах IX и IVa2. Другие делеции могут быть осуществлены в других структурных или неструктурных генах аденовируса. Указанные выше делеции можно использовать по отдельности, т.е. аденовирусная последовательность для применения, как описано здесь, может содержать делеции только в одной области. Альтернативно, делеции целых генов или их частей, эффективно разрушающие биологическую активность, можно использовать в любой комбинации. Например, в одном приведенном в качестве примера векторе последовательность аденовируса может иметь делеции генов Е1 и гена Е4, или генов Е1, Е2А и Е3, или генов Е1 и Е3, или генов Е1, Е2А и Е4, с делецией или без делеции Е3 и т.д. Любой один или более Е генов предпочтительно могут быть заменены Е геном (или одной или более открытыми рамками считывания Е гена), источником которого является аденовирус другого штамма. Наиболее предпочтительно осуществляют делецию генов ChAd155 E1 и Е3 и ген ChAd155E4 заменяют E4Ad5orf6. Как обсуждалось выше, для достижения желаемого результата такие делеции и/или замены можно использовать в комбинации с другими мутациями, такими как чувствительные к температуре мутации.
Аденовирусный вектор, лишенный одной или более важных аденовирусных последовательностей (например, Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е4 ORF6, L1, L2, L3, L4 и L5), можно культивировать в присутствии продуктов отсутствующих аденовирусных генов, необходимых для инфицирующей способности вируса и размножения частиц аденовируса. Указанные хелперные функции могут обеспечиваться культивированием аденовирусного вектора в присутствии одной или более хелперных конструкций (например, плазмиды или вируса) или пакующей клетки-хозяин.
Комплементация репликативно-некомпетентных векторов.
Для создания рекомбинантных аденовирусов с делециями в любом из генов согласно описанию выше функцию области гена рекомбинантного вируса, делецию которой произвели, если она существенна для репликации и инфицирующей способности вируса, необходимо восполнить с использованием хелперного вируса или клеточной линии, т.е. комплементирующей или пакующей клеточной линии.
- 20 039001
Вирусы-хелперы.
В зависимости от генов аденовируса, содержащихся в вирусных векторах, использованных как носители минигена, можно применять хелперный аденовирус или нереплицирующийся фрагмент вируса, чтобы обеспечить достаточно последовательностей гена аденовируса, необходимых для продукции инфекционной частицы рекомбинантного вируса, содержащего миниген. Пригодные вирусы-хелперы содержат выбранные последовательности генов аденовируса, отсутствующие в конструкции аденовирусного вектора и/или не экспрессирующиеся пакующей клеточной линией, трансфицированной вектором. В одном воплощении хелперный вирус является дефектным по репликации и содержит гены аденовируса в дополнение предпочтительно к одной или более последовательностям по данному описанию. Такой хелперный вирус предпочтительно применяют в комбинации с клеточной линией, экспрессирующей Е1 (и возможно дополнительно экспрессирующей Е3).
Хелперный вирус возможно может содержать репортерный ген. Ряд таких репортерных генов известен в области техники, а также описан в данном документе. Присутствие репортерного гена в вирусехелпере, отличающегося от трансгена в аденовирусном векторе, позволяет независимо отслеживать как аденовирусный вектор, так и хелперный вирус. Этот репортер применяют для возможности разделения полученного рекомбинантного вируса и хелперного вируса при очистке.
Линии комплементирующих клеток.
Во многих обстоятельствах для транскомплементации вектора на основе аденовируса шимпанзе можно использовать линию клеток, экспрессирующих один или более отсутствующих генов, существенных для репликации и инфекционной способности вируса, такой как человеческий Е1. Это особенно выгодно, поскольку из-за различий между последовательностями аденовируса шимпанзе по изобретению и последовательностями аденовируса человека, обнаруживаемыми в существующих на данный момент пакующих клетках, применение существующих клеток человека, содержащих Е1, предупреждает появление репликативно-компетентных аденовирусов в ходе процессов репликации и продукции.
Альтернативно, при желании можно использовать последовательности, приведенные в данном документе для создания пакующей клетки или линии клеток, экспрессирующих, как минимум, ген Е1 из ChAd155 под транскрипционным контролем промотора для экспрессии в выбранной родительской клеточной линии. Для этой задачи можно использовать индуцибельные или конститутивные промоторы. Примеры таких промоторов подробно описаны в других параграфах данного документа. Родительскую клетку выбирают для создания новой клеточной линии, экспрессирующей любой желаемый ген ChAd155. Без ограничения, такая родительская клеточная линия может представлять собой клетки HeLa [номер доступа АТСС (Американская коллекция типовых культур) CCL 2], А549 [номер доступа АТСС CCL 185], HEK 293, KB [CCL 17], Detroit [например, Detroit 510, CCL 72] и WI-38 [CCL 75], помимо прочих. Данные клеточные линии можно получить из Американской коллекции типовых культур, 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209.
Такие экспрессирующие Е1 клеточные линии являются полезными в создании рекомбинантных аденовирусных векторов с делецией Е1. Дополнительно или альтернативно, клеточные линии, которые экспрессируют продукты одного или более генов аденовируса, например Е1А, Е1В, Е2А, Е3 и/или Е4, могут быть сконструированы с применением, по существу, тех же процедур, которые использовали при создании рекомбинантных вирусных векторов. Такие клеточные линии можно применять для транскомплементации аденовирусных векторов с делецией принципиально значимых генов, кодирующих указанные продукты, или для обеспечения хелперных функций, необходимых для упаковки хелпер-зависимого вируса (например, аденоассоциированного вируса). Получение клетки-хозяина включает такие методики, как сборка отобранных последовательностей ДНК.
В другом альтернативном варианте источниками продуктов принципиально значимых генов аденовируса in trans являются аденовирусный вектор и/или вирус-хелпер. В этом случае подходящая клеткахозяин может быть выбрана из любого биологического организма, включая прокариотические (например, бактериальные) клетки и эукариотические клетки, включая клетки насекомых, клетки дрожжей и клетки млекопитающих.
Клетки-хозяева могут быть выбраны из клеток любых видов млекопитающих, включая, без ограничения, такие клетки, как клетки А549, WEHI, 3Т3, 1011/2, HEK 293 или Per.C6 (обе из которых экспрессируют функциональный аденовирусный Е1) [Fallaux, 1998], Saos, C2C12, L клетки, НТ1080, HepG2 и первичные фибробласты, гепатоциты и миобласты, полученные у млекопитающих, включая человека, обезьяну, мышь, крысу, кролика и хомяка.
Особенно подходящей линией комплементирующих клеток является линия клеток Procell92. Линия клеток Procell92 получена на основе клеток HEK 293, экспрессирующих аденовирусные гены Е1, трансфицированных Tet репрессором под контролем промотора фосфоглицераткиназы-1 (PGK) человека и гена резистентности к G418 (Vitelli et al. PLOS One (2013) 8(e55435):1-9). Procell92.S адаптирована для роста в суспензии и является полезной в получении аденовирусных векторов, экспрессирующих токсические белки (www.okairos.com/e/inners.php?m=00084, последний доступ 13 апреля 2015).
Сборка вирусной частицы и трансфекция клеточной линии.
Как правило, при доставке вектора, содержащего миниген, путем трансфекции вектор доставляют в
- 21 039001 количестве от приблизительно 5 до приблизительно 100 мкг ДНК, предпочтительно от приблизительно до приблизительно 50 мкг ДНК в от приблизительно 1х104 клеток до приблизительно 1х1013 клеток, предпочтительно в приблизительно 105 клеток. Однако относительные количества ДНК вектора в клетках-хозяевах можно корректировать с учетом таких факторов, как выбранный вектор, способ доставки и выбранные клетки-хозяева.
Внедрение вектора в клетку-хозяина можно осуществлять любым способом, известным в области техники, включая трансфекцию и инфицирование. Один или более аденовирусных генов могут быть стабильно интегрированы в геном клетки-хозяина, экспрессироваться стабильно в виде эписом или экспрессироваться транзиторно. Все продукты генов могут экспрессироваться транзиторно, в эписоме или стабильно интегрированном виде, или некоторые из продуктов генов могут экспрессироваться стабильно, тогда как другие экспрессируются транзиторно.
Внедрение векторов в клетку-хозяина может также достигаться с использованием методик, известных специалистам. Предпочтительно применяют стандартные способы трансфекции, например трансфекцию СаРС или электропорацию.
Сборку отобранных последовательностей ДНК аденовируса (а также трансгена и других элементов вектора) в различные промежуточные плазмиды и использование плазмид и векторов для получения рекомбинантной вирусной частицы осуществляют с использованием стандартных методик. Такие методики включают стандартные методики клонирования кДНК, применение перекрывающихся олигонуклеотидных последовательностей геномов аденовирусов, полимеразную цепную реакцию и любые подходящие способы, которые позволяют получить желаемую нуклеотидную последовательность. Используют стандартные методики трансфекции и котрансфекции, например метод преципитации СаРС. Другие применяемые стандартные способы включают гомологичную рекомбинацию вирусных геномов, бляшкообразование вирусов в слое агара, способы измерения формируемого сигнала и т.п.
Например, после конструирования и сборки желаемого вирусного вектора, содержащего миниген, вектором трансфицируют in vitro пакующую клеточную линию в присутствии хелперного вируса. Происходит гомологичная рекомбинация между хелперными и векторными последовательностями, что позволяет последовательностям аденовируса-трансгена в векторе реплицироваться и упаковываться в капсиды вириона, в результате чего образуются частицы рекомбинантного вирусного вектора. Полученные рекомбинантные аденовирусы являются полезными в переносе выбранного трансгена в выбранную клетку. В экспериментах in vivo с рекомбинантным вирусом, выращиваемым в пакующих клеточных линиях, рекомбинантные аденовирусные векторы с делецией Е1 по изобретению демонстрируют пригодность для переноса трансгена в клетку млекопитающего, не являющегося обезьяной, предпочтительно человека.
Трансгены.
Трансген представляет собой нуклеиновокислотную последовательность, гетерологичную по отношению к последовательностям вектора, фланкирующим трансген, кодирующую белок, представляющий интерес. Кодирующая нуклеиновокислотная последовательность функционально связана с регуляторными компонентами таким образом, который позволяет трансгену транскрибироваться, транслироваться и/или экспрессироваться в клетке-хозяине.
Состав последовательности трансгена будет зависеть от применения полученного вектора. Например, трансген может быть терапевтическим трансгеном или иммуногенным трансгеном. Альтернативно, последовательность трансгена может включать репортерную последовательность, которая при экспрессии производит выявляемый сигнал. Такие репортерные последовательности включают, без ограничения, последовательности ДНК, кодирующие β-лактамазу, β-галактозидазу (LacZ), щелочную фосфатазу, тимидин-киназу, зеленый флуоресцентный белок (GFP), хлорамфениколацетилтрансферазу (CAT), люциферазу, мембраносвязанные белки, включая, например, CD2, CD4, CD8, белок гемагглютинин вируса гриппа и другие хорошо известные в области техники, к которым существуют или могут быть получены стандартными способами высокоаффинные антитела, и слитые белки, содержащие мембрано-связанный белок, надлежащим образом слитый с эпитопной меткой, происходящей из гемагглютинина или Мус, помимо прочих. Эти кодирующие последовательности, будучи ассоциированными с регуляторными элементами, которые направляют их экспрессию, обеспечивают сигналы, выявляемые стандартными способами, включая ферментативный, радиографический, колориметрический, флуоресцентный или иной спектральный анализ, проточную цитометрию и иммунологический анализ, включая иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммунный анализ (RIA) и иммуногистохимию.
В одном воплощении трансген представляет собой немаркерную последовательность, кодирующую продукт, который является полезным в биологии и медицине, такой как терапевтический трансген или иммуногенный трансген, такой как белки, РНК, ферменты или каталитические РНК. Желательные молекулы РНК включают тРНК (транспортная РНК), днРНК (двунитевая РНК), рибосомальную РНК, каталитические РНК и антисмысловые РНК. Одним примером полезной последовательности РНК является последовательность, которая подавляет экспрессию нуклеотидной последовательности-мишени в животном, получающем лечение.
Трансген можно применять для лечения, например, генетических дефектов, в качестве противоопу- 22 039001 холевого средства или вакцины, для индуцирования иммунного ответа и/или для профилактической вакцинации. В данном документе индуцирование иммунного ответа относится к способности белка индуцировать Т-клеточный и/или гуморальный иммунный ответ на белок.
Соответственно, в одном воплощении данного изобретения предложен рекомбинантный вектор по данному изобретению, содержащий экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из патогена. В некоторых воплощениях патоген представляет собой респираторный вирус. Таким образом, в данном изобретении предложен рекомбинантный вектор на основе ChAd155, содержащий экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из респираторного синцитиального вируса (RSV) человека. В одном воплощении рекомбинантный аденовирусный вектор на основе ChAd155 по данному изобретению содержит антиген F RSV и антигены М и N RSV. Более конкретно, нуклеиновая кислота кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и антигены RSV М2-1 (антитерминация транскрипции) и N (нуклеокапсид). В некоторых воплощениях рекомбинантный вектор содержит нуклеиновокислотную последовательность (например, с экспрессионной кассетой), кодирующую последовательность SEQ ID NO: 37. В одном воплощении рекомбинантный вектор состоит, по существу, из полинуклеотида, имеющего последовательность SEQ ID NO: 11.
Регуляторные элементы.
В дополнение к трансгену вектор также включает стандартные контрольные элементы, которые функционально связаны с трансгеном таким образом, что обеспечивают его транскрипцию, трансляцию и/или экспрессию в клетке, трансфицированной плазмидным вектором или инфицированной вирусом, полученным по изобретению. В данном документе выражение функционально связанный охватывает как контролирующие экспрессию последовательности, которые являются смежными с интересующим геном, так и контролирующие экспрессию последовательности, которые контролируют интересующий ген, действуя in trans или на расстоянии.
Контролирующие экспрессию последовательности включают подходящие последовательности инициации и терминации транскрипции, последовательности промотора и энхансера; сигналы эффективного процессинга РНК, такие как сигналы сплайсинга и полиаденилирования (поли А), включая полиА β-глобина кролика; последовательности, стабилизирующие цитоплазматическую мРНК; последовательности, повышающие эффективность трансляции (например, консенсусная последовательность Козак); последовательности, усиливающие стабильность белка и, при необходимости, последовательности, усиливающие секрецию кодируемого продукта. Среди прочих последовательностей можно использовать химерные интроны.
В некоторых воплощениях с трансгеном может быть функционально связан посттранскрипционный регуляторный элемент вируса гепатита сурков (WPRE) (Zuffrey et al. (1999) J. Virol.; 73(4):2886-9). Пример WPRE приведен в SEQ ID NO: 26.
Промотор представляет собой нуклеотидную последовательность, которая позволяет связываться РНК полимеразе и направляет транскрипцию гена. Как правило, промотор расположен в 5' некодирующей области гена, вблизи сайта начала транскрипции гена. Элементы последовательности в составе промоторов, которые функционируют при инициации транскрипции, часто характеризуются консенсусными нуклеотидными последовательностями. Примеры промоторов включают промоторы бактерий, дрожжей, растений, вирусов и млекопитающих (включая человека), но не ограничиваются ими. В области техники известно и может применяться большое количество последовательностей, контролирующих экспрессию, включая промоторы, которые являются внутренними, нативными, конститутивными, индуцибельными и/или тканеспецифичными.
Примеры конститутивных промоторов включают промотор TBG (тироксинсвязывающий глобулин), промотор LTR (длинные концевые повторы) вируса саркомы Рауса (возможно, с энхансером), промотор цитомегаловируса (CMV) (возможно, с энхансером CMV, см., например, Boshart et al., Cell, 41:521-530 (1985)), промотор CASI, промотор SV40, промотор дигидрофолатредуктазы, промотор βактина, промотор фосфоглицеролкиназы (PGK) и промотор EF1a (фактор элонгации 1a) (Invitrogen), но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях промотор представляет собой промотор CASI (см., например, WO 2012/115980). Промотор CASI представляет собой синтетический промотор, содержащий часть энхансера CMV, часть промотора β-актина цыпленка и часть энхансера UBC (убиквитин С). В некоторых воплощениях промотор CASI может включать нуклеиновокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98%, по меньшей мере приблизительно на 99% или более SEQ ID NO: 12. В некоторых воплощениях промотор содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 12 или состоит из нее.
Индуцибельные промоторы позволяют регулировать экспрессию гена и могут регулироваться посредством экзогенно вносимых соединений, факторов окружающей среды, таких как температура, или наличия определенного физиологического состояния, например острой фазы, конкретного состояния
- 23 039001 дифференцировки клетки или только в реплицирующихся клетках. Индуцибельные промоторы и индуцибельные системы доступны из различных коммерческих источников, включая Invitrogen, Clontech и Ariad, но не ограничиваясь ими. Описаны многие другие системы, которые могут быть легко выбраны специалистом в области техники. Например, индуцибельные промоторы включают цинк-индуцируемый промотор металлотионеина овцы (МТ) и дексаметазон (Dex)-индуцируемый промотор вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV). Другие индуцибельные системы включают систему промотора Т7полимеразы (WO 98/10088); промотор экдизона насекомых (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:33463351 (1996)), тетрациклин-репрессируемую систему (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:55475551 (1992)), тетрациклин-индуцируемую систему (Gossen et al., Science, 378:1766-1769 (1995), см. также Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998)). Другие системы включают димер FK506, VP16 или р65, с использованием кастрадиола, дифенол-муристерона, RU486-индуцируемую систему (Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) и Wang et al., Gene Ther., 4:432-441 (1997)) и рапамицининдуцируемую систему (Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997)). Эффективность некоторых индуцибельных промоторов увеличивается со временем. В таких случаях можно повысить эффективность таких систем путем встраивания нескольких тандемно расположенных репрессоров, например TetR, связанный с TetR посредством IRES (участок внутренней посадки рибосомы).
В другом воплощении используют нативный для трансгена промотор. Нативный промотор может быть предпочтителен, когда желательно, чтобы экспрессия трансгена имитировала нативную экспрессию. Нативный промотор можно применять, когда экспрессия трансгена должна регулироваться временно или в процессе развития, или тканеспецифичным образом, или в ответ на определенные транскрипционные стимулы. В следующем воплощении для имитации нативной экспрессии можно также применять другие нативные контролирующие экспрессию элементы, такие как энхансерные элементы, сайты полиаденилирования или консенсусные последовательности Козак.
Трансген может быть функционально связан с тканеспецифичным промотором. Например, если желательна экспрессия в скелетной мышце, следует использовать промотор, активный в мышце. Они включают промоторы генов, кодирующих скелетный β-актин, легкую цепь 2А миозина, дистрофин, креатинкиназу мышц, а также синтетические промоторы мышц с активностью, превышающей таковую естественных промоторов (см. Li et al., Nat. Biotech., 17:241-245 (1999)). Известны примеры тканеспецифичных промоторов для печени (альбумин Miyatake et al., J. Virol., 71:5124-32 (1997); основной промотор вируса гепатита В, Sandig et al., Gene Ther., 3:1002-9 (1996); α-фетопротеин (AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene Ther., 7: 1503-14 (1996)), остеокальцин кости (Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997)); сиалопротеин кости (Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11:654-64 (1996)), лимфоциты (CD2, Hansal et al., J. Immunol., 161:1063-8 (1998); тяжелая цепь иммуноглобулина; цепь Т клеточного рецептора), нейрональные, такие как промотор нейрон-специфической енолазы (NSE) (Andersen et al., Cell. Mol. Neurobiol., 13:503-15 (1993)), ген легкой цепи нейрофиламента (Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991)) и ген нейрон-специфического vgf (Piccioli et al., Neuron, 15:373-84 (1995)), среди прочих.
Возможно, векторы, несущие трансгены, кодирующие терапевтически полезные или иммуногенные продукты, могут также включать селективные маркеры или репортерные гены, которые могут включать последовательности, обеспечивающие резистентность к генетицину, гигромицину или пуромицину, помимо прочих. Такие селективные репортерные или маркерные гены (предпочтительно расположенные вне вирусного генома, упаковываемого в вирусную частицу) можно применять, чтобы сигнализировать о наличии плазмид в бактериальных клетках, например, как в случае резистентности к ампициллину. Другие компоненты вектора могут включать точку начала репликации.
Указанные векторы создают с применением методик и последовательностей, приведенных в данном документе, в сочетании со способами, известными специалистам в области техники. Такие методики включают стандартные методики клонирования кДНК, описанные в публикациях, применение перекрывающихся олигонуклеотидных последовательностей геномов аденовирусов, полимеразную цепную реакцию и любые подходящие способы, которые обеспечивают нужную нуклеотидную последовательность.
Терапия и профилактика.
Рекомбинантные векторы на основе ChAd155 являются полезными для переноса генов человеку или млекопитающему, не являющемуся обезьяной, in vitro, ex vivo и in vivo.
Рекомбинантные аденовирусные векторы, описанные в данном документе, можно применять в качестве экспрессирующих векторов для получения продуктов, кодируемых гетерологичными трансгенами in vitro. Например, рекомбинантным репликативно-некомпетентным аденовирусом, содержащим трансген, может быть трансфицирована линия комплементирующих клеток, как описано выше.
Рекомбинантный аденовирусный вектор на основе ChAd155 обеспечивает эффективное средство переноса генов, которое может доставлять выбранный трансген в выбранную клетку-хозяина in vivo или ex vivo, даже когда организм имеет нейтрализующие антитела к одному или более серотипам аденовируса. В одном воплощении вектор и клетки смешивают ех vivo, инфицированные клетки культивируют с использованием стандартных методик и осуществляют реинфузию трансдуцированных клеток пациенту.
- 24 039001
Данные методики являются наиболее подходящими для доставки генов в терапевтических целях и для иммунизации, включая индуцирование защитного иммунитета.
Иммуногенные трансгены.
Рекомбинантные векторы на основе ChAd155 также можно вводить иммуногенных композициях. Иммуногенная композиция, описанная в данном документе, представляет собой композицию, содержащую один и более рекомбинантных векторов ChAd155, способных, после доставки млекопитающему, предпочтительно человеку, индуцировать иммунный ответ, например гуморальный (например, антительный) и/или клеточно-опосредованный (например, цитотоксическими Т-клетками) ответ против трансгенного продукта, доставляемого вектором. Рекомбинантный аденовирус может содержать (предпочтительно в любой делеции гена) ген, кодирующий желательный иммуноген и может, таким образом, применяться в вакцине. Рекомбинантные аденовирусы можно использовать в качестве профилактических или терапевтических вакцин против любого патогена, у которого идентифицирован(ы) антиген(ы), играющий(ие) важнейшую роль для индуцирования иммунного ответа и способные ограничивать распространение патогена, и для которых доступна кДНК.
Соответственно, в одном воплощении настоящего изобретения предложено применение рекомбинантного аденовируса по настоящему изобретению для лечения заболевания, вызванного патогеном. В одном воплощении такое лечение представляет собой профилактику. В одном воплощении данного изобретения предложено применение рекомбинантного аденовируса для выработки иммуного ответа против патогена. В некоторых воплощениях патоген представляет собой респираторный вирус. Таким образом, в данном изобретении предложено применение рекомбинантного вектора на основе ChAd155, содержащего экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из респираторного синцитиального вируса (RSV) человека для лечения или профилактики инфекции RSV. В одном воплощении рекомбинантный аденовирусный вектор на основе ChAd155 по данному изобретению содержит антиген F RSV и антигены М и N RSV. Более конкретно, нуклеиновая кислота кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и антигены RSV M2-1 (антитерминация транскрипции) и N (нуклеокапсид). В частности, трансген кодирует антиген RSV, описываемый SEQ ID NO: 37.
В других воплощениях данного изобретения предложено применение рекомбинантного аденовируса по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для выработки иммунного ответа против патогена. Таким образом, в данном изобретении предложено применение рекомбинантного аденовирусного вектора на основе ChAd155, содержащего экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из респираторного синцитиального вируса (RSV) человека для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции RSV. Более конкретно, трансген кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и антигены RSV M2-1 (фактор антитерминации транскрипции) и N (нуклеокапсид). В частности, трансген кодирует антиген RSV, описываемый SEQ ID NO: 37, например в одном воплощении трансген содержит полинуклеотид с SEQ ID NO: 11.
В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения заболевания, вызванного патогеном, включающий введение эффективного количества рекомбинантного аденовируса по настоящему изобретению, например аденовируса на основе ChAd155, содержащего экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из патогена. В некоторых воплощениях патоген представляет собой респираторный синцитиальный вирус (RSV) человека. В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ выработки или усиления иммунного ответа, направленного против респираторного синцитиального вируса (RSV) человека, включающий введение рекомбинантного аденовируса по настоящему изобретению. В частности, способ выработки или усиления иммунного ответа включает введение эффективного количества аденовируса на основе ChAd155, включающего трансген, кодирующий антиген RSV, описываемый SEQ ID NO: 37, например в одном воплощении трансген содержит полинуклеотид с SEQ ID NO: 11.
В одном воплощении настоящего изобретения предложена иммуногенная композиция, содержащая рекомбинантный аденовирус по настоящему изобретению, например аденовирус на основе ChAd155, включающий экспрессионную кассету, содержащую иммуногенный трансген, имеющий происхождение из патогена, например респираторного синцитиального вируса (RSV) человека и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Такие вакцины или иные иммуногенные композиции могут быть изготовлены в подходящем для доставки носителе. Как правило, дозы иммуногенных композиций находятся в диапазоне, который указан далее в разделе Способы доставки и дозы. Для определения необходимости в бустерных введениях можно оценивать уровень иммунитета к выбранному гену. После определения титров антител в сыворотке могут быть желательными возможные бустерные иммунизации.
В одном воплощении иммуногенная композиция, содержащая рекомбинантный аденовирусный вектор на основе ChAd155 по настоящему изобретению, содержит экспрессионную кассету, содержащую трансген, кодирующий антиген F RSV и антигены М и N RSV. Более конкретно, трансген кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и анти- 25 039001 гены RSV M2-1 (фактор антитерминации транскрипции) и N (нуклеокапсид). В частности, трансген кодирует антиген RSV, описываемый SEQ ID NO: 37, например в одном воплощении трансген содержит полинуклеотид с SEQ ID NO: 11. Возможно, вакцина или иммуногенная композиция по изобретению может быть изготовлена так, чтобы содержать другие компоненты, включая, например, адъюванты, стабилизаторы, регуляторы рН, консерванты и т.п. Примеры подходящих адъювантов приведены ниже в разделе Адъюванты. Такой адъювант можно вводить с примирующей ДНК-вакциной, кодирующей антиген, для усиления антиген-специфичного иммунного ответа по сравнению с иммунным ответом, развивающимся после первичной вакцинации только ДНК-вакциной, кодирующей антиген. Альтернативно, такой адъювант можно вводить с полипептидным антигеном, который вводят в схеме введения, включающей векторы ChAd155 по изобретению (как описано ниже в разделе Схемы введения).
Рекомбинантные аденовирусы вводят в иммуногенном количестве, т.е. в количестве рекомбинантного аденовируса, которое является эффективным при способе введения для трансфекции необходимых целевых клеток и обеспечения достаточных уровней экспрессии выбранного гена для индуцирования иммунного ответа. При обеспечении защитного иммунитета рекомбинантные аденовирусы считают вакцинными композициями, полезными для предупреждения инфекции и/или рецидивирующего заболевания.
Иммуногены, экспрессируемые векторами по изобретению, которые полезны для иммунизации человека или животного, не являющегося человеком, против других патогенов, включают, например, бактерии, грибы, паразитические микроорганизмы или многоклеточных паразитов, инфицирующих человека и позвоночных, не являющихся человеком, или иммуногены из опухолевой клетки или раковой клетки. Например, иммуногены могут быть выбраны из ряда вирусных семейств. Примеры вирусных семейств, против которых желателен иммунный ответ, включают респираторные вирусы, такие как респираторный синцитиальный вирус (RSV) и другие парамиксовирусы, такие как метапневмовирус человека, hMPV, и вирусы парагриппа (PIV).
Инфекция RSV не обеспечивает полноценный защитный иммунитет. После инфицирования в раннем детском возрасте происходят реинфекции RSV, проявляющиеся клинически, которые продолжаются на протяжении взрослой жизни. Как правило, такие реинфекции остаются недиагностированными, поскольку они обычно протекают как обыкновенные острые инфекции верхних дыхательных путей. У более уязвимых лиц (например, у взрослых с ослабленным иммунитетом или у пожилых) реинфекции могут также приводить к тяжелому заболеванию. Оба компонента иммунной системы (гуморальный и клеточный иммунитет) вовлечены в защиту от тяжелого заболевания [Guvenel, 2014].
Гуморальный иммунный ответ способен нейтрализовать вирус и подавить репликацию вируса, таким образом играя важную роль в защите против инфекции нижних дыхательных путей, вызванной RSV, и тяжелого заболевания [Piedra, 2003]. Продемонстрировано, что профилактическая пассивная иммунизация моноклональными IgG антителами, нейтрализующими RSV (Synagis), в некоторой степени предупреждает заболевание RSV у недоношенных детей и новорожденных с бронхолегочной дисплазией или лежащим в основе сердечно-легочным заболеванием [Cardenas, 2005].
Т-клетки также вовлечены в контроль заболевания, вызванного RSV. Летальные инфекции RSV были описаны у пациентов с низким количеством CD8 Т-клеток, как в случае тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, у реципиентов костного мозга и легочного трансплантата [Hertz, 1989]. Гистопатологические исследования случаев инфекции RSV у новорожденных с летальным исходом показывают, что существует относительная недостаточность CD8 Т-клеток в инфильтрате легкого [Welliver, 2007]. Более того, в моделях на животных с RSV присутствие CD8 Т-клеток, продуцирующих интерферон гамма (IFN-γ), было ассоциировано с ослабленным ответом Th2 и пониженной эозинофилией [Castilow, 2008; Stevens, 2009].
Полагают, что рекомбинантные векторы, описанные в данном документе, будут высокоэффективны для индуцирования цитолитических Т-клеток и антител, направленных на встроенный гетерологичный антигенный белок, экспрессируемый вектором.
Подходящие антигены RSV, которые полезны в качестве иммуногенов для иммунизации человека или животного, не являющегося человеком, могут быть выбраны из: белка слияния (F), белка присоединения (G), белка матрикса (М2) и нуклеопротеина (N). Термин белок F, или белок слияния, или полипептид белка F, или полипептид белка слияния относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка слияния RSV. Аналогично, термин белок G или полипептид белка G относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка присоединения RSV. Термин белок М, или белок матрикса, или полипептид белка М относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности полипептида белка матрикса RSV и может включать либо один, либо оба из генных продуктов М2-1 (который в данном документе может указываться как М2.1) и М2-2. Аналогично, термин белок N, или белок нуклеокапсида, или полипептид белка N относится к полипептиду или белку, имеющему всю или часть аминокислотной последовательности нуклеопротеина RSV.
Описаны две группы штаммов RSV человека, группы А и В, основанные, главным образом, на раз
- 26 039001 личиях антигенности гликопротеина G. В настоящее время выделены различные штаммы RSV, любые из которых являются подходящими, когда речь идет об антигенах иммуногенных комбинаций, описанных в данном документе. Примеры штаммов, обозначенных номерами доступа GenBank и/или EMBL, можно найти в опубликованной заявке на патент US 2010/0203071 (WO 2008114149), включенной в данное описание путем ссылки для изложения нуклеотидных и полипептидных последовательностей белков F и G RSV, подходящих для применения в данном изобретении. В воплощении белок F RSV может представлять собой эктодомен белка F RSV (FATM).
Примеры нуклеиновокислотных и белковых последовательностей белков М и N можно найти, например, в опубликованной заявке на патент US 2014/0141042 (WO 2012/089833), включенной в данное описание для изложения нуклеотидных и полипептидных последовательностей белков М и N RSV, подходящих для применения в данном изобретении.
Предпочтительно для применения в данном изобретении трансгенная нуклеиновая кислота кодирует антиген F RSV и антигены М и N RSV. Более конкретно, нуклеиновая кислота кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и антигены RSV М2-1 (фактор антитерминации транскрипции) и N (нуклеокапсид).
Белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей (F0ATM).
Белок F RSV представляет собой основной поверхностный антиген и опосредует вирусное слияние с клетками-мишенями. Белок F представляет собой антиген, являющийся высококонсервативным среди подгрупп и штаммов RSV. Белок F является мишенью для нейтрализующих антител, включая профилактическое нейтрализующее RSV моноклональное антитело Synagis. Делеция трансмембранной области и цитоплазматического хвоста делает возможной секрецию белка FATM. Нейтрализующие антитела, включая Synagis, распознающие растворимую форму белка F, ингибируют инфицирующую способность RSV in vitro [Magro, 2010].
Белок нуклеокапсида (N).
Белок N представляет собой внутренний (неэкспонируемый) антиген, являющийся высококонсервативным среди штаммов RSV и известный как источник множества эпитопов, распознаваемых Тклетками [Townsend, 1984].
Белок N является существенным для репликации и транскрипции генома RSV. Основной функцией белка N является инкапсуляция вирусного генома для транскрипции РНК, репликации и упаковки, а также его защита от рибонуклеаз.
Белок антитерминации транскрипции (М2-1).
Белок М2-1 представляет собой фактор антитерминации транскрипции, имеющий важное значение для эффективного синтеза полноразмерных информационных РНК (мРНК), а также для синтеза полицистронных мРНК со сквозным пропитыванием, характерных для несегментированных вирусов с отрицательной цепью РНК. М2-1 представляет собой внутренний (неэкспонируемый) антиген, являющийся высококонсервативным среди штаммов RSV и известный как источник множества эпитопов, распознаваемых Т-клетками [Townsend, 1984].
В одном воплощении данного изобретения предложен рекомбинантный вектор на основе ChAd155, содержащий трансген, кодирующий антиген RSV FATM и антигены М2-1 и N RSV, где сайт саморасщепления находится между антигеном RSV FATM и М2-1 RSV, а гибкий линкер расположен между антигенами М2-1 и N RSV. В одном воплощении подходящая трансгенная нуклеиновая кислота кодирует полипептид, представленный SEQ ID NO: 37.
В одном воплощении иммуноген может иметь происхождение из ретровируса, например лентивируса, такого как вирус иммунодефицита человека (HIV). В таком воплощении иммуногены могут иметь происхождение HIV-1 или HIV-2.
Геном HIV кодирует ряд различных белков, каждый из которых может быть иммуногенным в целом виде или в виде фрагмента, при экспрессии векторами по данному изобретению. Белки оболочки включают, например, gp120, gp41 и предшественник Env gp160. Белки HIV, не являющиеся белками оболочки, включают, например, внутренние структурные белки, такие как продукты генов gag и pol и другие неструктурные белки, такие как Rev, Nef, Vif и Tat. В воплощении вектор по изобретению кодирует один или более полипептидов, содержащих HIV Gag.
Ген Gag транслируется в виде полипротеина-предшественника, который расщепляется протеазой с образованием продуктов, включающих белок матрикса (р17), капсид (р24), нуклеокапсид (р9), р6 и два соединительных пептида, р2 и р1, все из которых являются примерами фрагментов Gag.
Ген Gag дает начало белку-предшественнику Gag размером 55 кДа, также обозначаемому как р55, который экспрессируется с не прошедшей сплайсинг вирусной мРНК. В ходе трансляции N конец р55 подвергается миристоилированию, что запускает его ассоциацию с цитоплазматической стороной клеточных мембран. Ассоциированный с мембраной полипротеин Gag захватывает две копии вирусной геномной РНК наряду с другими вирусными и клеточными белками, тем самым запуская процесс отпочковывания вирусной частицы от поверхности инфицированной клетки. После отпочковывания р55 расщепляется протеазой, кодируемой вирусом (продукт гена pol) в ходе процесса созревания вируса, на четыре более мелких белка, обозначаемых как МА (матрикс [р17]), СА (капсид [р24]), NC (нуклеокапсид [р9]) и
- 27 039001 р6, все из которых являются примерами фрагментов Gag. В одном воплощении векторы по данному изобретению содержат полипептид Gag SEQ ID NO: 38.
Адъюванты.
Термин адъювант в данном документе относится к композиции, которая усиливает иммунный ответ на иммуноген. Примеры таких адъювантов включают неорганические адъюванты (например, неорганические соли металлов, такие как фосфат алюминия или гидрат окиси алюминия), органические адъюванты (например, сапонины, такие как QS21 или сквален), адъюванты на основе масел (например, полный адъювант Фрейнда и неполный адъювант Фрейнда), цитокины (например, IL-1e (интерлейкин 1β), IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS и INF-γ (интерферон γ)), адъюванты в виде частиц (например, иммуностимулирующие комплексы (ISCOMS), липосомы или биодеградируемые микросферы), виросомы, бактериальные адъюванты (например, монофосфориллипид А, такой как 3-де-О-ацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL) или мурамилпептиды), синтетические адъюванты (например, неионные блоксополимеры, аналоги мурамилпептидов или синтетический липид А), синтетические полинуклеотидные адъюванты (например, полиаргинин или полилизин) и иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие неметилированные динуклеотиды CpG (CpG), но не ограничиваются ими.
Одним из подходящих адъювантов является монофосфориллипид А (MPL), в частности 3-де-Оацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL). Химически он часто поставляется в виде смеси 3-деО-ацилированного монофосфориллипида А с 4, 5 или 6 ацилированными цепями. Его можно очистить и получить способами, изложенными в GB 2122204 В, где также изложено получение дифосфориллипида А и его 3-О-деацилированных вариантов. Описаны другие очищенные и синтетические липополисахариды (патенты US 6005099 и ЕР 0729473 В1; Hilgers et al., 1986, Int.Arch. Allergy. Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6; и EP 0549074 B1I).
Сапонины также представляют собой подходящие адъюванты (см. Lacaille-Dubois, M. and Wagner H., A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol. 2 pp. 363-386 (1996)). Например, сапонин Quil А (полученный из коры южноамериканского дерева Quillaja Saponaria Molina) и его фракции, описанные в патенте US 5057540 и Kensil, Grit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1996, 12:1-55; и ЕР 0362279 B1. Очищенные фракции Quil A также известны как иммуностимуляторы, такие как QS21 и QS17; способы их получения описаны в патентах US 5057540 и ЕР 0362279 В1. В указанных источниках также описан QS7 (негемолитическая фракция Quil-A). Применение QS21 также описано Kensil et al. (1991, J. Immunology, 146: 431-437). Также известны комбинации QS21 с полисорбатом или циклодекстрином (WO 99/10008). Системы адъювантов в виде частиц, содержащие фракции QuilA, такие как QS21 и QS7, описаны в WO 96/33739 и WO 96/11711.
Другие адъюванты представляют собой иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие неметилированные динуклеотиды CpG (CpG) (Krieg, Nature 374:546 (1995)). CpG это аббревиатура, обозначающая динуклеотидный мотив цитозин-гуанозин, присутствующий в ДНК. CpG известен как адъювант, вводимый как системно, так и через слизистую (WO 96/02555, ЕР 468520, Davis et al., J. Immunol, 1998, 160:870-876; McCluskie and Davis, J. Immunol., 1998, 161:4463-6). CpG, включенный в состав вакцин, можно вводить в виде свободного раствора вместе со свободным антигеном (WO 96/02555), или ковалентно конъюгированный с антигеном (WO 98/16247), или приготовленный с носителем, таким как гидрат окиси алюминия (Brazolot-Millan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998, 95:15553-8).
Адъюванты, такие как описанные выше, могут быть приготовлены вместе с носителями, такими как липосомы, эмульсии типа масло в воде и/или солями металлов (включая соли алюминия, такие как гидрат окиси алюминия). Например, 3D-MPL может быть объединен с гидроксидом алюминия (ЕР 0689454) или эмульсиями масло в воде (WO 95/17210); QS21 может быть приготовлен вместе с липосомами, содержащими холестерин (WO 96/33739), эмульсиями типа масло в воде (WO 95/17210) или квасцами (WO 98/15287); CpG может быть приготовлен вместе с квасцами (Brazolot-Millan, см. выше) или другими катионными носителями.
В данном изобретении можно использовать комбинации адъювантов, в частности комбинацию монофосфориллипида А и производного сапонина (см., например, WO 94/00153; WO 95/17210; WO 96/33739; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241), более конкретно комбинацию QS21 и 3DMPL, как описано в WO 94/00153, или композицию, где QS21 объединен с липосомами, содержащими холестерин (DQ), как описано в WO 96/33739. Альтернативно, комбинация CpG и сапонина, такого как QS21, представляет собой адъювант, подходящий для применения в данном изобретении. Эффективная адъювантная композиция, включающая QS21, 3D-MPL и токоферол в эмульсии масло в воде описана в WO 95/17210 и представляет собой другую композицию для применения в данном изобретении. Сапониновые адъюванты можно приготовлять в липосомах и комбинировать с иммуностимулирующим олигонуклеотидом. Так, подходящие адъювантные системы включают, например, комбинацию монофосфориллипида А, предпочтительно 3D-MPL, вместе с солью алюминия (например, как описано в WO 00/23105). Дополнительные примеры адъювантов включают QS21 и/или MPL и/или CpG. QS21 может быть объединен с липосомами, содержащими холестерин, как описано в WO 96/33739.
Другие подходящие адъюванты включают алкил-глюкозаминид-фосфаты (AGP), такие, как описан- 28 039001 ные в WO 9850399 или в US 6303347 (также описывает способы получения AGP), или фармацевтически приемлемые соли AGP, как описано в патенте US 6764840. Некоторые AGP представляют собой агонисты TLR4, а некоторые являются антагонистами TLR4. И те, и другие можно применять в качестве адъювантов.
Обнаружили, что слияние инвариантной цепи с антигеном, входящим в состав системы экспрессии, используемой для вакцинации, повышает иммунный ответ на указанный антиген, если его вводят с аденовирусом (WO 2007/062656, опубликованная как US 2011/0293704 и включенная путем ссылки для изложения инвариантных последовательностей цепей). Соответственно, в одном воплощении изобретения иммуногенный трансген может экспрессироваться совместно с инвариантной цепью в составе рекомбинантного вирусного вектора ChAd155.
В другом воплощении изобретения предложено применение капсида ChAd155 (возможно применяют интактную или рекомбинантную вирусную частицу или пустой капсид) для индуцирования ответа иммуномодулирующего эффекта или для усиления ответа цитотоксических Т-клеток на другой активный агент или выполнения функции адъюванта посредством доставки субъекту капсида ChAd155. Капсид ChAd155 можно доставлять в отдельности или в комбинации с активным агентом для усиления иммунного ответа на него. Предпочтительно желаемый эффект может достигаться без инфицирования хозяина аденовирусом.
Схемы введения.
Главным образом, рекомбинантные векторы на основе аденовируса ChAd155 будут использовать для доставки терапевтических или иммуногенных молекул (таких как белки). Нетрудно понять, что при обоих применениях рекомбинантные аденовирусные векторы по изобретению особенно хорошо подходят для применения в схемах, в которые вовлечено повторное введение рекомбинантных аденовирусных векторов. Такие схемы, как правило, включают доставку серии вирусных векторов, в которых вирусные капсиды сменяют друг друга. Вирусные капсиды можно менять при каждом последующем введении или после определенного числа введений капсида конкретного серотипа (например, одного, двух, трех, четырех или более). Таким образом, схема может включать доставку рекомбинантного аденовируса с первым капсидом, доставку рекомбинантного аденовируса со вторым капсидом и доставку рекомбинантного аденовируса с третьим капсидом. Специалистам в области техники будет очевидно множество других схем, в которых используют аденовирусные капсиды по изобретению в отдельности, в комбинации друг с другом или в комбинации с другими аденовирусами (которые предпочтительно не демонстрируют иммунологической перекрестной реактивности). Возможно такая схема может включать введение рекомбинантного аденовируса с капсидами других аденовирусов приматов, не являющихся человеком, аденовирусов человека или искусственными последовательностями, как описано в данном документе.
Аденовирусные векторы по изобретению особенно хорошо подходят для схем лечения, в которых необходима многократная доставка трансгенов, опосредованная аденовирусами, например в схемах, включающих повторяющуюся доставку того же самого трансгена, или в комбинированных схемах, включающих доставку других трансгенов. Такие схемы могут включать введение аденовирусного вектора ChAd155 с последующим повторным введением вектора на основе аденовируса того же самого серотипа. Наиболее предпочтительные схемы включают введение аденовирусного вектора ChAd155, в котором источник аденовирусных капсидных последовательностей у вектора, доставляемого при первом введении, отличается от источника аденовирусных капсидных последовательностей у вирусного вектора, используемого в одном или более последующих введений. Например, схема лечения включает введение вектора ChAd155 и повторное введение одного или более аденовирусных векторов того же самого или других серотипов.
В другом примере схема лечения включает введение аденовирусного вектора с последующим повторным введением вектора ChAd155, который имеет капсид, который отличается от источника капсида в аденовирусном векторе, введенном первым, и возможно дополнительное введение другого вектора, который является таким же или предпочтительно отличается от источника аденовирусного капсида вектора на предшествующих стадиях введения. Указанные схемы могут обеспечивать доставку одинаковых или различных терапевтических или иммуногенных молекул. Указанные схемы не ограничиваются доставкой аденовирусных векторов, сконструированных с применением последовательностей ChAd155. Скорее, в этих схемах можно легко применять другие аденовирусные последовательности, включая, без ограничения, другие аденовирусные последовательности, включая другие аденовирусные последовательности приматов, не являющихся человеком, или аденовирусные последовательности человека, в комбинации с векторами ChAd155.
В дополнительном примере схема лечения может включать либо одновременную (такую как совместное введение), либо последовательную (такую как прайм-буст) доставку (1) одного или более аденовирусных векторов ChAd155 и (2) дополнительного компонента, такого как векторы, не являющиеся аденовирусными, невирусные векторы и/или ряд других терапевтически полезных соединений или молекул, таких как антигенные белки, возможно вводимые одновременно с адъювантом. Указанные схемы могут обеспечивать доставку одинаковых или различных терапевтических или иммуногенных молекул. Примеры совместного введения включают гомолатеральное совместное введение и контралатеральное со- 29 039001 вместное введение (более подробно описанные ниже в разделе Способы доставки и дозы).
Подходящие векторы, не являющиеся аденовирусными, для применения в одновременной или особенно в последовательной доставке (такой как прайм-буст) с одним или более аденовирусными векторами на основе ChAd155 включают один или более поксвирусных векторов. Предпочтительно поксвирусные векторы принадлежат к подсемейству chordopoxvirinae, более предпочтительно к роду в указанном подсемействе, выбранному из группы, состоящей из orthopox, parapox, yatapox, avipox (предпочтительно canarypox (ALVAC) или fowlpox (FPV)) и molluscipox. Еще более предпочтительно поксвирусный вектор относится к роду orthopox и выбран из группы, состоящей из вируса vaccinia, NYVAC (производного штамма vaccinia Copenhagen), модифицированного штамма Vaccinia Ankara (MVA), вируса коровьей оспы и вируса обезьяньей оспы. Более предпочтительно поксвирусный вектор представляет собой MVA.
Одновременное введение предпочтительно относится к тому же существующему иммунному ответу. Предпочтительно оба компонента вводят в одно и то же время (например, совместное введение как ДНК, так и белка), однако один компонент можно вводить в течение нескольких минут (например, в ходе того же посещения медицинского учреждения или визите врача), в течение нескольких часов. Такое введение также обозначают как совместное введение. В некоторых воплощениях совместное введение может относиться к введению аденовирусного вектора, адъюванта и белкового компонента. В других воплощениях совместное введение относится к введению аденовирусного вектора и другого вирусного вектора, например второго аденовирусного вектора или поксвируса, такого как MVA. В других воплощениях совместное введение относится к введению аденовирусного вектора и белкового компонента, к которому возможно добавлен адъювант.
В другом воплощении схема лечения включает введение иммуногенной композиции беременной матери и последующее введение дополнительной иммуногенной композиции ребенку после рождения, например, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 месяцев после рождения. Антитела, выработанные в результате иммунизации матери, могут проникать через плаценту и обеспечивать пассивную иммунизацию плода. В одном воплощении иммунизацию матери осуществляют путем введения рекомбинантного белкового антигена, а иммунизацию ребенка путем введения рекомбинантного аденовирусного вектора по данному изобретению. В другом воплощении иммунизацию матери осуществляют путем введения рекомбинантного аденовирусного вектора по данному изобретению, а иммунизацию ребенка путем введения рекомбинантного белкового антигена. В другом воплощении как иммунизацию матери, так и иммунизацию ребенка осуществляют путем введения рекомбинантного аденовирусного вектора по данному изобретению.
Таким образом, в изобретении предложено применение рекомбинантного аденовирусного вектора на основе ChAd155 по данному изобретению для выработки иммуного ответа против RSV у ребенка, в частности у ребенка, рожденного от матери, иммунизированной против RSV во время беременности. Соответственно, в данном изобретении предложено применение рекомбинантного аденовирусного вектора на основе ChAd155, содержащего иммуногенный трансген, имеющий происхождение из респираторного синцитиального вируса (RSV) человека, для изготовления лекарственного средства для выработки иммуного ответа у ребенка. Предпочтительно ребенок рожден от матери, иммунизированной против RSV во время ее беременности.
Более конкретно, трансген кодирует антиген RSV FATM (белок слияния (F) с делецией трансмембранной и цитоплазматической областей) и антигены RSV М2-1 (фактор антитерминации транскрипции) и N (нуклеокапсид). В частности, трансген кодирует антиген RSV, описываемый SEQ ID NO: 37, например, в одном воплощении трансген содержит полинуклеотид SEQ ID NO: 11.
Можно применять схему прайм-буст. Прайм-буст относится к двум отдельным иммунным ответам у одного и того же индивидуума: (1) первичная стимуляция иммунной системы с последующей (2) вторичной, или бустерной, стимуляцией иммунной системы через несколько недель или месяцев после развития первичного иммунного ответа.
Такая схема может включать введение рекомбинантного вектора ChAd155 для первичной стимуляции иммунной системы и второе бустерное введение обычного антигена, такого как белок (возможно вводимого совместно с адъювантом) или рекомбинантного вируса, несущего последовательности, кодирующие такой антиген (например, WO 00/11140). Альтернативно, схема иммунизации может включать введение рекомбинантного вектора ChAd155 для усиления иммунного ответа на вектор (или вирусный, или на основе ДНК), кодирующий антиген. В другом альтернативном варианте схема иммунизации включает введение белка с последующим бустерным введением рекомбинантного вектора ChAd155, кодирующего антиген. В одном примере схема прайм-буст может обеспечивать защитный иммунный ответ на вирус, бактерию или другой организм, из которого имеет происхождение антиген. В другом воплощении схема прайм-буст обеспечивает терапевтический эффект, который можно измерить с использованием стандартных анализов для выявления наличия состояния, для которого вводят терапию.
Предпочтительно бустерную композицию вводят через от приблизительно 2 до приблизительно 27 недель после введения субъекту примирующей композиции. Введение бустерной композиции осуществляют с использованием эффективного количества бустерной композиции, содержащей или способной доставлять тот же антиген или другой антиген по сравнению с введенным в составе примирующей вак
- 30 039001 цины. Бустерная композиция может состоять из рекомбинантного вирусного вектора, имеющего происхождение из того же самого вирусного источника или из другого источника. Альтернативно, бустерная композиция может представлять собой композицию, индуцирующую иммунный ответ у хозяина, содержащую тот же антиген, что и кодируемый примирующей вакциной, но в форме белка. Основные требования к бустерной композиции состоят в том, чтобы антиген композиции представлял собой тот же антиген или антиген, перекрестно-реагирующий с антигеном, кодируемым примирующей композицией.
Способы доставки и дозы.
Вектор может быть подготовлен для введения посредством суспендирования или растворения в фармацевтически или физиологически приемлемом носителе, таком как изотонический физиологический раствор; изотонический солевой раствор или другие композиции будут очевидны специалистам в области техники. Подходящие носители будут очевидны специалистам в области техники и будут зависеть по большей части от способа введения. Композиции, описанные в данном документе, можно вводить млекопитающему в композиции с замедленным высвобождением, с применением биодеградируемого биосовместимого полимера или посредством местной доставки с применением мицелл, гелей и липосом.
В некоторых воплощениях рекомбинантный аденовирус по изобретению вводят субъекту путем внутримышечной инъекции, интравагинальной инъекции, внутривенной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, подкожной инъекции, нанесения на кожу, внутрикожного введения, назального введения или перорального введения.
Если схема лечения включает совместное введение одного или более аденовирусных векторов ChAd155 и дополнительного компонента, каждый из которых входит в разные композиции, их предпочтительно вводить близко в один и тот же участок или вблизи одного и того же участка. Например, компоненты можно вводить (например, способом введения, выбранным из внутримышечного, чрескожного, внутрикожного, подкожного) на той же стороне или в ту же конечность (колатеральное введение) или на противоположной стороне или в противоположную конечность (контра-латеральное введение).
Дозы вирусных векторов будут зависеть преимущественно от таких факторов, как состояние, подлежащее лечению, возраст, масса тела и здоровье пациента, и, следовательно, могут варьировать у пациентов.
Например, терапевтически эффективная доза вирусного вектора для взрослого человека или терапевтически эффективная ветеринарная доза обычно содержит от 1x105 до 1х1015 вирусных частиц, например от 1х108 до 1х1012 (например 1х108, 2,5х108, 5х108, 1х109, 1,5х109, 2,5х109, 5х109, 1х1010, 1,5х1010, 2,5х1010, 5х1010, 1х10п, 1,5х1011, 2,5х1011, 5х1011, 1х1012 частиц). Альтернативно, вирусный вектор можно вводить в дозе, которая обычно соответствует от 1х105 до 1х1010 бляшкообразующих единиц (PFU), например 1х105 PFU, 2,5х105 PFU, 5х105 PFU, 1х106 PFU, 2,5х106 PFU, 5х106 PFU, 1х107 PFU, 2,5х107 PFU, 5χ107PFU, 1х108 PFU, 2,5х108 PFU, 5х108 PFU, 1х109 PFU, 2,5х109 PFU, 5х109 PFU или 1х1010 PFU. Дозы будут варьировать в зависимости от размера животного и способа введения. Например, подходящая доза для человека или ветеринарная доза (для животного массой приблизительно 80 кг) при внутримышечной инъекции находится в диапазоне от приблизительно 1х109 до приблизительно 5х1012 на 1 мл для одного участка. Возможно, можно использовать несколько участков введения. В другом примере подходящая доза для человека или ветеринарная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 1х 1011 до приблизительно 1х1015 частиц для пероральной композиции.
Количественное определение вирусного вектора можно осуществлять анализом посредством количественной PCR (полимеразной цепной реакции) (Q-PCR), например, с праймерами и зондом, сконструированными для области промотора CMV, используя в качестве стандартной кривой серию разведений плазмидной ДНК, содержащей геном вектора с экспрессионной кассетой, содержащей промотор HCMV. Число копий в исследуемом образце определяют методом анализа параллельных линий. Альтернативными способами количественного определения частиц вектора могут быть аналитическая HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) или спектрофотометрический метод, основанный на поглощении при 260 нм (А260).
Иммунологически эффективное количество нуклеиновой кислоты может предпочтительно составлять от 1 нг до 100 мг. Например, подходящее количество может составлять от 1 мкг до 100 мг. Специалисты в области техники могут легко установить подходящее количество конкретной нуклеиновой кислоты (например, вектора). Примеры эффективных количеств нуклеиновокислотного компонента могут составлять от 1 нг до 100 мкг, например от 1 нг до 1 мкг (например, 100 нг - 1 мкг) или от 1 до 100 мкг, например 10 нг, 50 нг, 100 нг, 150 нг, 200 нг, 250 нг, 500 нг, 750 нг или 1 мкг. Эффективные количества нуклеиновой кислоты могут также включать от 1 до 500 мкг, например от 1 до 200 мкг, например от 10 до 100 мкг, например 1 мкг, 2 мкг, 5 мкг, 10 мкг, 20 мкг, 50 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 150 мкг или 200 мкг. Альтернативно, приведенное в качестве примера эффективное количество нуклеиновой кислоты может составлять от 100 мкг до 1 мг, например от 100 до 500 мкг, например 100 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг или 1 мг.
Как правило, доза для человека будет находиться в объеме от 0,1 до 2 мл. Таким образом, описанная в данном документе композиция может быть приготовлена в объеме, например, 0,1, 0,15, 0,2, 0,5, 1,0,
- 31 039001
1,5 или 2,0 мл человеческой дозы для каждого из иммуногенных компонентов в отдельности или для их комбинации.
Специалист в области техники может скорректировать указанные дозы в зависимости от способа введения и терапевтического или вакцинного применения, при котором используют рекомбинантный вектор. Для определения частоты введения доз можно отслеживать уровни экспрессии трансгена или для адъюванта уровень циркулирующего антитела.
Если применяют одну или более стадий первичной и/или бустерной иммунизации, данная стадия может включать однократную дозу, которую вводят ежечасно, ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно. Например, млекопитающие могут получать одну или две дозы, содержащие от приблизительно 10 мкг до приблизительно 50 мкг плазмиды в носителе. Количество или участок доставки желательно выбирать, основываясь на особенностях и состоянии млекопитающего.
Для определения необходимости в бустерных введениях, если таковая возникнет, можно оценивать терапевтические уровни или уровень иммунного ответа против белка, кодируемого заданным трансгеном. После оценки ответа CD8+ Т-клеток или возможно титра антител в сыворотке, могут быть желательны возможные бустерные иммунизации. Возможно, рекомбинантные векторы ChAd155 могут быть доставлены в виде однократного введения или в различных комбинированных схемах, например в комбинации со схемой или курсом лечения, включающей(им) другие активные ингредиенты, или в составе схемы прайм-буст.
Далее изобретение будет описано более подробно посредством примеров, которые не являются исчерпывающими.
Примеры
Пример 1. Выделение ChAd155.
Аденовирус шимпанзе 155 (ChAd155) дикого типа выделяли у здоровых молодых шимпанзе, которых содержали в виварии исследовательского центра New Iberia (New Iberia Research Center; The University of Louisiana at Lafayette), используя стандартные процедуры, как описано Colloca et al. (2012) и WO 2010086189, содержание которых включено путем ссылки для описания выделения аденовируса и методик характеризации.
Пример 2. Конструирование вектора ChAd155.
Геном вируса ChAd155 затем клонировали в плазмиду или в вектор ВАС и затем модифицировали (фиг. 2) для осуществления следующих модификаций в различных областях генома вируса ChAd155:
а) делеция области Е1 (от 449 п.н. до 3529 п.н.) вирусного генома;
б) делеция области Е4 (от 34731 п.н. до 37449 п.н.) вирусного генома;
в) вставка E4orf6, имеющей происхождение из человеческого Ad5.
2.1. Делеция области Е1: конструирование BAC/ChAd155 AE1 TetO hCMV RpsL-Kana#1375.
Вирусный геном ChAd155 клонировали в вектор ВАС посредством гомологичной рекомбинации в электрокомпетентных клетках Е. coli штамма BJ5183 (Stratagene кат. номер 2000154), котрансформированных вирусной ДНК ChAd155 и челночным вектором ВАС Subgroup С (#1365). Как показано на схеме на фиг. 3, челночный вектор ВАС Subgroup С представляет собой вектор ВАС, имеющий происхождение от pBeloBACH (GenBank U51113, NEB), который предназначен для клонирования ChAd, относящихся к виду С, и, следовательно, содержит ген pIX и фрагменты ДНК, имеющие происхождение из правых и левых концов (включая правые и левые ITR) вирусов ChAd вида С.
Челночный ВАС вида С также содержит кассету RpsL-Kana, встроенную между левым концом и геном pIX. Кроме того, между геном pIX и правым концом вирусного генома находится селекционная кассета Amp-LacZ-SacB, фланкированная сайтами рестрикции IScel. В частности, челночный вектор ВАС имеет следующие характеристики: левый ITR: от 27 до 139 п.н., кассета hCMV(tetO) RpsL-Kana: от 493 до 3396 п.н., ген pIX: от 3508 до 3972 п.н., сайты рестрикции IScel: 3990 и 7481 п.н., селекционная кассета Amp-LacZ-SacB: от 4000 до 7471 п.н., правый ITR: от 7805 до 7917 п.н.
Клетки BJ5183 котрансформировали путем электропорации очищенной вирусной ДНК ChAd155 и челночным вектором Subgroup С ВАС, разрезанным рестрикционным ферментом IScel и затем выделенным из геля. Гомологичная рекомбинация, происходящая между геном pIX и последовательностями правого ITR (находящимися на концах линеаризованной ДНК челночного вектора Species С ВАС) и гомологичными последовательнстями, присутствующими в вирусной ДНК ChAd155, приводила к встраиванию вирусной геномной ДНК ChAd155 в челночный вектор ВАС. При этом область Е1 вируса была делетирована и замещена кассетой RpsL-Kana с образованием BAC/ChAd155 ΔЕ1/TetO hCMV RpsL-Kana#1375.
2.2. Конструирование плазмиды посредством гомологичной рекомбинации в E.coli BJ5183.
2.2.1. Делеция области Е4 - конструирование pChAd155 AE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434).
Для улучшения размножения вектора в остове вектора осуществили делецию области Е4, расположенной между нуклеотидами 34731-37449 (последовательность ChAd155 дикого типа), путем замещения нативной области Е4 кодирующей последовательностью Ad5E4orf6 с применением стратегии, включающей несколько стадий клонирования и гомологичной рекомбинации в E.coli. Осуществляли полную
- 32 039001 делецию кодирующей области Е4, при этом нативный промотор Е4 и сигнал полиаденилирования сохраняли. Для этого сконструировали челночный вектор, позволяющий осуществить вставку Ad5orf6 путем замены нативной области Е4 ChAd155 посредством гомологичной рекомбинации в E.coli BJ5183, как подробно описано ниже.
Конструирование pARS SpeciesC Ad5E4orf6-1.
Фрагмент ДНК, содержащий Ad5orf6, получили посредством PCR, используя ДНК Ad5 в качестве матрицы и олигонуклеотиды 5'-ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG-3' (SEQ ID NO: 13) и 5'-ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC-3' (SEQ ID NO: 14). PCR-фрагмент разрезали посредством BgIII и SpeI и клонировали в челночный вектор Species С RLD-EGFP, разрезанный посредством Bgy и Spel, с получением плазмиды pARS Species С Ad5orf6-1. Более подробную информацию о челночном векторе можно найти в публикации Colloca et al., Sci. Transl. Med. (2012) 4:115 га.
Конструирование pARS SpeciesC Ad5E4orf6-2.
Для делеции области Е4 фрагмент ДНК 177 п.н., охватывающий от 34586 п.н. до 34730 п.н. последовательности ChAd155 wt (SEQ ID NO: 10), амплифицировали посредством PCR с использованием плазмиды BAC/ChAd155 ΔЕ1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375) в качестве матрицы со следующими олигонуклеотидами: 5'-ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTC-3' (SEQ ID NO: 15) и 5'-ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC-3' (SEQ ID NO: 16). PCR-фрагмент разрезали посредством BsrGI и Spel и клонировали в pARS SubGroupC Ad5orf6-1, разрезанный посредством BsrGI и Spel, с получением плазмиды pARS SpeciesC Ad5orf6-2 (#1490). На фиг. 4 приведено схематическое изображение указанной челночной плазмиды. В частности, челночная плазмида имела следующие характеристики: левый ITR: от 1 до 113 п.н., первые 460 п.н. вида С: от 1 по до 460 п.н., ChAd155 wt (от 34587 п.н. до 34724 п.н. SEQ ID NO: 10): от 516 до 650 п.н., Ad5orf6: от 680 до 1561 п.н., последние 393 п.н. вида С: от 1567 до 1969 п.н., правый ITR: от 1857 до 1969 п.н.
Конструирование pChAd155 АЕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434).
Полученную плазмиду pARS SubGroupC Ad5orf6-2 затем использовали для замещения области Е4 в составе остова ChAd155 на Ad5orf6. Для этого плазмиду BAC/ChAd155 ΔЕ1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375) разрезали посредством Pacl/Pmel и котрансформировали в клетки BJ5183 разрезанной плазмидой pARS SubGroupC Ad5orf6-2 BsrGI/AscI, для получения преаденоплазмиды pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434).
2.2.2. Встраивание экспрессионной кассеты RSV - конструирование pChAd155ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RSV.
Антигены вакцины представляют собой полученные с применением компьютерных технологий консенсусные последовательности, полученные при выравнивании последовательностей множества различных изолятов RSV подгруппы А, полученных из базы данных национального центра Биотехнологической информации (NCBI). Для каждого антигена консенсусная белковая последовательность была получена с использованием программы MUSCLE (множественного сравнения последовательностей с использованием log-ожидания) версии 3.6 путем выравнивания всех неидентичных последовательностей и применения правила большинства. При использовании BLAST полученная консенсусная последовательность белка F отличалась от природного аннотированного варианта embCAA26143.1 только одной аминокислотой. Консенсусный белок N также имел только одну аминокислоту, отличающуюся от аннотированного варианта ID: 1494470, тогда как белок М2-1 был идентичен варианту Р04545. Наконец, каждая антигенная последовательность была подвергнута оптимизации кодонов для экспрессии в эукариотических клетках, синтезирована химическим способом и собрана. Конструкция, показанная на фиг. 14 и SEQ ID NO: 37, содержит область 2А вируса ящура, принадлежащего роду афтовирусов (18 аминокислот), между растворимым белком F FΔTM и двумя другими антигенами RSV, которая опосредует процессинг полипротеина благодаря трансляционному эффекту, известному как рибосомное перепрыгивание [Donnelly, 2001]. После трансфекции клеток млекопитающих происходит расщепление и растворимый белок F выявляют в супернатанте клеточной культуры. Напротив, слитый белок N-M2-1 экспрессируется и выявляется во внутриклеточной фракции.
Кассету RSV клонировали в линеаризованный преаденоакцепторный вектор посредством гомологичной рекомбинации в E.coli, основанной на гомологии, существующей между промотором HCMV и последовательностями BGH polyA. Плазмиду pvjTetOhCMV-bghpolyA_RSV разрезали посредством Sfil и Spel, чтобы вырезать фрагмент 4,65 т.п.н., содержащий промотор HCMV с последовательностью tetO, RSV и BGHpolyA. Полученный фрагмент RSV 4,65 т.п.н. клонировали путем гомологичной рекомбинации в акцепторный вектор pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana (#1434), несущий селекционную кассету RpsL-Kana, под контролем HCMV и BGHpA. Акцепторную преаденоплазмиду линеаризовали с помощью рестрикционной эндонуклеазы SnaBI. Полученная конструкция представляла собой вектор pChAd155 ΔΕ1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RSV (фиг. 5).
2.3. Конструирование вектора ВАС посредством рекомбинационной инженерии.
2.3.1. Делеция области Е4 - конструирование BAC/ChAd155 δει, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsLKana#1390.
- 33 039001
В остове вектора осуществили делецию области Е4, расположенной между нуклеотидами 3473137449 последовательности ChAd155 wt, путем замещения указанной нативной области Е4 кодирующей последовательностью Ad5 E4orf6, с применением стратегии, включающей две отдельные стадии рекомбинационной инженерии в компетентных клетках E.Coli SW102.
Результатом первой стадии была вставка селекционной кассеты, включающей в себя суицидальный ген SacB, ген ampicillin-R (резистентности к ампициллину) и lacZ (селекционная кассета Amp-LacZSacB) в области Е4 ChAd155, для положительной/отрицательной селекции рекомбинантов.
Первая стадия - замещение нативной области ChAd155 E4 селекционной кассетой Amp-LacZ-SacB.
Селекционную кассету Amp-LacZ-SacB амплифицировали посредством PCR, используя приведенные ниже олигонуклеотиды, содержащие последовательности, фланкирующие Е4, для обеспечения гомологичной рекомбинации: 1021-FW E4 Del Step1 (5'-TTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAG TAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAACCCCTATTTGTTTATTTTTCT-3') (SEQ ID NO: 17) и 1022RW E4 Del Step1 (5'-ATATATACTCTCTCGGCACTTGGCCTTTTACACTGCGAAGTGTTGGTGCTGGTG CTGCGTTGAGAGATCTTTATTTGTTAACTGTTAATTGTC-3') (SEQ ID NO: 18).
Продукт PCR использовали для трансформации компетентных клеток E.Coli SW102, содержащих плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (DE1) tetO hCMV - RpsLKana#1375. Трансформация клеток SW102 позволила встроить селекционную кассету в область Е4 ChAd155 посредством гомологичной лямбда (λ) Red-зависимой рекомбинации, с получением BAC/ChAd155 (DE1) TetOhCMV - RpsLKana #1379 (включающего кассету Amp-LacZ-SacB в результате замены нативной области ChAd155 E4).
Вторая стадия - замещение селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB областью Ad5E4orf6.
Затем проводили манипуляции с полученной плазмидой BAC/ChAd155 (AE1) TetOhCMV - RpsL Kana #1379 (с кассетой Amp-LacZ-SacB вместо области ChAd155 E4) для замещения селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB на Ad5orf6 в остове ChAd155. Для этого фрагмент ДНК, содержащий область Ad5orf6, получали посредством PCR, используя олигонуклеотиды 1025-FW Е4 Del Step2 (5'-TTAATAGACACAGTAGCTTAATA-3') (SEQ ID NO: 19) и 1026-RW E4 Del Step2 (5'-GGAAGGGAGTGTCTAGTGTT-3') (SEQ ID NO: 20). Полученный фрагмент ДНК встраивали в компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (AE1) TetOhCMV - RpsL Kana) #1379, с получением в результате конечной плазмиды BAC/ChAd155 (АЕ1, Е4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - RpsL Kana #1390, содержащей Ad5orf6 вместо нативной области ChAd155 E4.
2.3.2. Встраивание экспрессионной кассеты RSV: конструирование BAC/ChAd155 АЕ1, E4_Ad5E4orf6/TetOhCMV RSV #1393.
Трансген RSV клонировали в вектор BAC/ChAd155 АЕ1, E4_Ad5E4orf6/TetOhCMV RpsL Kana#1390 путем замещения селекционной кассеты RpsL-Kana. Стратегия конструирования основывалась на двух отдельных стадиях рекомбинационной инженерии в компетентных клетках E.Coli SW102.
Первая стадия - замещение кассеты RpsL-Kana селекционной кассетой Amp-LacZ-SacB.
Селекционную кассету Amp-LacZ-SacB получали из плазмиды BAC/ChAd155 (AE1) TetO hCMV Amp-LacZ-SacB#1342 посредством PCR с использованием олигонуклеотидов 91-SubMonte FW (5'-CAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGAC-3') (SEQ ID NO: 21) и 890-BghPolyA RW (5'-CAGCATGCCTGCTATTGTC-3') (SEQ ID NO: 22). Продуктом трансформировали компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду pAdeno BAC/ChAd155 (AE1, Е4 Ad5E4orf6) TetOhCMV RpsL Kana#1390, с получением BAC/ChAd155 (AE1, E4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - Amp-LacZ-SacB#1386.
Вторая стадия - замещение селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB трансгеном RSV.
Трансген RSV встраивали в плазмиду BAC/ChAd155 (AE1, Е4 Ad5E4orf6) TetOhCMV - Amp-LacZSacB#1386 путем замещения селекционной кассеты Amp-lacZ-SacB посредством гомологичной рекомбинации. Для этого плазмиду pvjTetOhCMV-bghpolyA_RSV#1080 (содержащую экспрессионную кассету RSV) разрезали посредством Spel и Sfil для вырезания фрагмента 4,4 т.п.н., включающего промотор HCMV, RSV и BGHpolyA. Полученным фрагментом RSV 4,4 т.п.н. трансформировали компетентные клетки Е. coli SW102, содержащие плазмиду BAC/ChAd155 (AE1, Е4 Adr5E4orf6) TetOhCMV - AmpLacZ-SacB#1386, с получением в результате конечной плазмиды BAC/ChAd155 АЕ1, E4_Ad5E4orf6/ TetO hCMV RSV#1393. Структура ВАС, несущего ChAd155/RSV (SEQ ID NO: 11), показана на фиг. 6. В частности, ChAd155/RSV имел следующие характеристики: левый ITR ChAd вида С: от 1 до 113 п.н., hCMV(tetO): от 467 до 1311 п.н., ген RSV: от 1348 до 4785 п.н., bghpolyA: от 4815 до 5032 п.н., Ad5E4orf6: от 36270 до 37151 п.н., правый ITR ChAd вида С: от 37447 до 37559 п.н.
Пример 3. Получение вектора.
Продуктивность в отношении ChAd155 оценивали в сравнении с ChAd3 и PanAd3 в линии клеток Procell 92.
3.1. Получение векторов, содержащих трансген HIV Gag.
Векторы, экспрессирующие белок HIV Gag, получали, как описано выше (ChAd155/GAG) или ранее (ChAd3/GAG Colloca et al., Sci. Transl. Med. (2012) 4:115га). ChAd3/GAG и ChAd155/GAG выделяли и амплифицировали в Procell 92 до 3 пассажа (Р3); лизаты Р3 использовали для инфицирования каждым вектором клеток Procell 92, культивируемых в виде монослоя в 2 Т75. В обоих экспериментах с инфици
- 34 039001 рованием применяли множественность заражения (MOI) 100 вч/клетку (вирусных частиц на клетку). Инфицированные клетки собирали, когда становился очевидным полный СРЕ (цитопатогенный эффект) (через 72 ч после инфицирования) и объединяли; вирусы высвобождали из инфицированных клеток посредством 3 циклов замораживания/оттаивания (-70°/37°С), после чего лизат просветляли путем центрифугирования. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR с праймерами и зондом, комплементарным области промотора CMV. Олигонуклеотидные последовательности были следующими: CMVfor 5'-CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3' (SEQ ID NO: 23), CMVrev 5'-GACTTGGAAATCCCCGTGAGT-3' (SEQ ID NO: 24), зонд CMVFAM-TAMRA 5'ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3' (SEQ ID NO: 25) (QPCR выполняли с использованием прибора ABI Prism 7900 Sequence detector - Applied Biosystem). Итоговые титры, выраженные в количестве вирусных частиц на единицу объема (вч/мл), измеренные в просветленных лизатах, и специфическая продуктивность, выраженная в вирусных частицах на клетку (вч/клетку), представлены в табл. 1 ниже и проиллюстрированы на фиг. 7.
Таблица 1
Продуктивность вектора из лизатов Р3
Вектор вч/мл Всего вч (20 мл конц.) вч/клетку
ChAd3/GAG 9,82Е+09 1,96Е+11 6,61 Е+03
ChAd155/GAG 1,11Е+10 2,22Е+11 7.46Е+03
Для подтверждения более высокой продуктивности вектора ChAd155, экспрессирующего трансген HIV Gag, провели второй эксперимент с использованием в качестве посевного материала очищенного вируса. Для этого клетки Procell 92 высаживали во флаконы Т25 и инфицировали ChAd3/GAG и ChAd155/GAG при достижении клетками конфлюентности приблизительно 80%, применяя MOI, равную 100 вч/клетку. Инфицированные клетки собирали, когда становился очевидным полный СРЕ; вирусы высвобождали из инфицированных клеток посредством замораживания/оттаивания и осуществляли просветление посредством центрифугирования. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR, используя следующие праймеры и зонд: CMVfor 5'-CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3' (SEQ ID NO: 23),
CMVrev GACTTGGAAATCCCCGTGAGT (SEQ ID NO: 24), зонд CMV FAM-TAMRA 5'-ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3' (SEQ ID NO: 25), комплементарный области промотора CMV (образцы анализировали на приборе ABI Prism 7900 Sequence detector - Applied Biosystem). Итоговые титры, выраженные в количестве вирусных частиц на единицу объема (вч/мл), измеренные в просветленных лизатах, и специфическая продуктивность, выраженная в вирусных частицах на клетку (вч/клетку), представлены в табл. 2 ниже и проиллюстрированы на фиг. 8.
Таблица 2
Продуктивность вектора из очищенных вирусов
Вектор вч/мл Всего вч/флакон Т25 (5 мл лизата) вч/клетку
ChAd3/GAG 1,00Е+10 5,00Е+10 1,67Е+04
ChAd155/GAG 1,21 Е+10 6,05Е+10 2,02Е+04
3.2. Получение векторов, содержащих трансген RSV.
Для оценки продуктивности в отношении вакцинных векторов RSV в клетках Procell 92.S, культивируемых в суспензии, провели другую серию экспериментов. В эксперименте проводили параллельное сравнение PanAd3/RSV (описан в WO 2012/089833) и Chad155/RSV путем инфицирования Procell 92.S при плотности клеток 5x105 клеток/мл. Инфицированные клетки собирали через 3 дня после инфицирования; вирус высвобождали из инфицированных клеток посредством 3 циклов замораживания/оттаивания и осуществляли просветление лизата посредством центрифугирования. Проводили количественный анализ просветленных лизатов при помощи количественной PCR, как описано выше. В табл. 3 ниже и на фиг. 9 представлена продуктивность на единицу объема и специфическая продуктивность на клетку.
- 35 039001
Таблица 3
Вирус Продуктивность на единицу объема (вч/мл) Всего вч Специфическая продуктивность на клетку (вч/клетку)
PanAd3/RSV 5,82Е+09 2,91Е+11 1,16Е+4
ChAd155/RSV 3,16Е+10 1,58Е+12 6,31 Е+04
Пример 4. Уровни экспрессии трансгенов.
4.1. Уровень экспрессии трансгена HIV Gag.
Уровни экспрессии сравнивали в параллельных экспериментах путем инфицирования клеток HeLa векторами ChAd3 и ChAd155, содержащими трансген HIV Gag. Клетки HeLa высевали в 24-луночные планшеты и инфицировали в двух повторностях очищенными вирусами ChAd3/GAG и ChAd155/GAG, применяя MOI, равную 250 вч/клетку. Супернатанты инфицированных клеток HeLa собирали через 48 ч после инфицирования и количественно определяли продукцию секретированного белка HIV GAG с использованием коммерческого набора ELISA (HIV-1 p24 ELISA Kit, PerkinElmer Life Science). Количественное определение проводили в соответствии с инструкциями производителя, используя стандартную кривую антигена HIV-1 р24. Результаты, выраженные в пг/мл белка GAG, проиллюстрированы на фиг. 10.
4.1. Уровень экспрессии трансгена RSV F.
Уровни экспрессии сравнивали в параллельных экспериментах путем инфицирования клеток HeLa описанными выше векторами PanAd3 и ChAd155, содержащими трансген RSV F. Для этого клетки HeLa высевали в 6-луночные планшеты и инфицировали в двух повторностях очищенными вирусами PanAd3/RSV и ChAd155/RSV, применяя MOI, равную 250 вч/клетку. Супернатанты собирали через 48 ч после инфицирования и количественно определяли продукцию секретированного белка F RSV с помощью ELISA. Пять различных разведений супернатантов переносили в лунки микропланшета, покрытые коммерческим мышиным моноклональным антителом против белка F RSV. Захваченный антиген определяли с использованием вторичного кроличьей антисыворотки против F RSV с последующим добавлением конъюгированных с биотином противокроличьих IgG и конъюгата стрептавидин-АР (щелочная фосфатаза) (BD Pharmingen кат. номер 554065). Количественное определение проводили с использованием стандартной кривой, построенной по белку F RSV (Sino Biological кат. номер 11049-V08B). Полученные результаты, выраженные в мкг/мл белка F RSV, представлены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Образец мкг/мл белка F RSV
ChAd155/RSV 5,9
PanAd3/RSV 4
Для подтверждения более высокого уровня экспрессии трансгена, обеспечиваемого вектором ChAd155 RSV, по сравнению с вектором PanAd3 RSV, также проводили вестерн-блот-анализ. Клетки HeLa, высаженные в 6-луночные планшеты, инфицировали очищенными вирусами PanAd3/RSV и ChAd155/RSV, применяя MOI, равную 250 и 500 вч/клетку. Собирали супернатанты инфицированных клеток HeLa и исследовали продукцию секретированного белка F RSV при помощи электрофореза в геле в присутствии SDS (додецилсульфат натрия) в невосстанавливающих условиях с последующим вестернблот-анализом. В невосстанавливающий гель с SDS вносили эквивалентные количества супернатантов; после электрофоретического разделения белки переносили на нитроцеллюлозную мембрану для инкубации с мышиным моноклональным антителом к белку F RSV (клон RSV-F-3 кат. номер: ABIN308230, предоставляемым коммерческим источником antibodies-online.com (последний доступ 13 апреля 2015). После инкубации с первичным антителом мембрану отмывали и затем инкубировали со вторичным антителом к иммуноглобулинам мыши, конъюгированным с HRP (пероксидаза хрена). В конце анализ проявляли посредством электрохемилюминесценции с использованием стандартных методик (реагент для выявления ECL Pierce кат. номер W3252282). Результаты вестерн-блоттинга показаны на фиг. 11. Полоса приблизительно 170 кДа, указанная стрелкой, была выявлена с помощью моноклонального антитела mAb 13 к белку F и соответствовала ожидаемой массе тримерного белка F. Можно видеть, что в случае вектора ChAd155 RSV выявлялась более темная полоса при MOI, равной как 250, так и 500 вч/клетку.
Пример 5. Оценка иммунологической активности в экспериментах с иммунизацией мышей.
5.1. Иммуногенность векторов, содержащих трансген HIV Gag.
Иммуногенность вектора ChAd155/GAG оценивали параллельно с вектором ChAd3/GAG на мышах BALB/c (по 5 в группе). Для проведения эксперимента осуществляли внутримышечные инъекции 106 вирусных частиц.
- 36 039001
Т-клеточный ответ оценивали через 3 недели после иммунизации ex vivo, используя иммуноферментный спот-анализ IFN-γ (ELISpot) с использованием CD8+ Т-клеточного эпитопа GAG, картированного у мышей BALB/c. Результаты показаны на фиг. 12, выраженные как количество IFN-γсекретирующих клеток, образующих пятна (SFC), на миллион спленоцитов. Каждый кружок соответствует ответу одной мыши, а линии соответствуют среднему для каждой дозовой группы. Введенная доза, выраженная как количество вирусных частиц, и частота положительных ответов у мышей на CD8иммунодоминантный пептид показаны на оси х.
5.2. Иммуногенность векторов, содержащих трансген RSV.
Доклинические исследования для оценки иммуногенности кандидатной вакцины ChAd155-RSV проводили на инбредных мышах BALB/c. Эффективность вакцины также оценивали на хлопковых хомяках после интраназального (и/н) заражения RSV посредством определения вирусной нагрузки в нижних (легкие) или верхних (назальные ткани) дыхательных путях (5.2.2). Наконец, вакцину исследовали у молодых серонегативных телят, которые представляют собой модель, имитирующую естественную инфекцию RSV (5.2.3).
5.2.1. Инбредные мыши.
ChAd155-RSV исследовали на мышах линии BALB/c для оценки его иммунологической активности. Увеличение дозы у инбредных мышей представляет собой стандартное исследование, позволившее ранжировать векторы на основе аденовируса шимпанзе по иммунологической активности у мышей с результатами, которые стабильно подтверждались у разных видов (приматы, не являющиеся человеком, и люди) [Colloca, 2012].
Иммунологическую активность векторов PanAd3/RSV и ChAd155/RSV оценивали на мышах BALB/c. Осуществляли внутримышечные инъекции обоих векторов в дозах 3χ106, 107 и 108 вч. Через три недели после вакцинации выделяли спленоциты иммунизированных мышей и анализировали посредством IFN-γ-ELISpot с использованием в качестве антигенов иммунодоминантных эпитопов пептидов F и М, картированных у мышей BALB/c. С уменьшением дозы уровни иммунных ответов снижались (в соответствии с ожиданиями), однако иммунные ответы были отчетливо выше в группах мышей, иммунизированных вектором ChAd155/RSV, по сравнению с эквивалентными группами мышей, иммунизированных вакциной PanAd3/RSV (фиг. 13). На фиг. 13 символами обозначены результаты для отдельных мышей, выраженные как IFN-γ клетки, образующие пятна (SFC)/миллион спленоцитов, рассчитанные как сумма ответов на три иммунодоминантных эпитопа (F51_66 F85_93 и М2-1282.290), с поправкой на фон. Горизонтальные линии обозначают среднее количество IFN-γ SFC/миллион спленоцитов в каждой дозовой группе. У мышей, иммунизированных ChAd155-RSV, наблюдался дозозависимый Т-клеточный ответ, при этом ответ наблюдался у всех мышей даже при низкой дозе 3х106 вч. PanAd3-RSV индуцировал сопоставимые ответы при наиболее высокой дозе, тогда как ChAd155-RSV индуцировал более выраженные ответы при двух более низких дозах (фиг. 13).
Во втором исследовании одна группа мышей BALB/c получала ChAd155-RSV, а другая группа получала PanAd3-RSV, в/м (внутримышечно) в однократной дозе 5х108 вч. Затем у мышей (n равно 5 на группу) брали кровь каждые две недели, начиная с 4 недели после вакцинации и до 10 недели, чтобы отслеживать индуцирование и поддержание антител к белку F. Объединенную сыворотку иммунизированных мышей исследовали иммуноферментным методом (ELISA) на планшетах, покрытых белком F RSV. На фиг. 15 показаны титры иммуноглобулина G (IgG) к белку F RSV, измеренные с помощью ELISA в объединенной сыворотке иммунизированных мышей в различные моменты времени после вакцинации. Серийные разведения объединенной сыворотки наносили на покрытые белком F RSV лунки планшета для ELISA и определяли связывание специфического IgG с использованием антитела козы к IgG мыши, конъюгированного с щелочной фосфатазой (АР), и субстрата р-нитрофенилфосфата (pNPP). Реакцию проводили в течение времени и считывали результаты при 405 нм в установленные моменты времени. Данные представлены как конечные титры, рассчитанные как разведение сыворотки, при котором значение оптической плотности (OD)405 превышает на три стандартных отклонения (SD) средние показатели, полученные для сыворотки до иммунизации, разведенной 1:100. ChAd155-RSV индуцировал антительный ответ на белок F RSV, который поддерживался на протяжении 10 недель после однократного в/м введения 5х108 вч, а титры антител на плато были в 1,5 раза выше, чем при индуцровании PanAd3RSV (фиг. 15).
5.2.2. Хлопковые хомяки.
Методика.
Пять групп самок хлопковых хомяков в возрасте 6-8 недель (по 8 на группу) иммунизировали внутримышечным (в/м) путем 5х108 или 5х107 вч ChAd155-RSV или PanAd3-RSV (источник ссылки не найден). В контрольной группе вакцинацию не проводили. Через 7 недель после вакцинации осуществляли заражение животных путем интраназальной инокуляции RSV А (штамм Long) в стандартной дозе 105 pfu. Через 5 суток после заражения животных подвергали эвтаназии, собирали назальные ткани для титрования вируса и выделяли легкие единым блоком и делили на две части для титрования вируса (левые доли) и гистопатологического исследования (правые доли, только группы A, D, Е). Титры RSV в назаль
- 37 039001 ной ткани или гомогенатах легких, отобранных через 5 суток после заражения RSV, определяли путем стандартного анализа бляшкообразования на пермиссивных клетках (клетки НЕр-2). Срезы легких, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), окрашивали гематоксилином/эозином. Оценивали четыре параметра воспаления легких: перибронхиолит (РВ), периваскулит (PV), интерстициальную пневмонию (IP) и альвеолит (А). Проводили слепую оценку слайдов по шкале тяжести от 0 до 4 и затем значения конвертировали в гистопатологический показатель от 0 до 100%. У животных также брали кровь в сутки 0 и во время заражения для определения титра нейтрализующих RSV антител посредством стандартного анализа бляшкообразования на пермиссивных клетках (клетки Vero). Титры нейтрализующих антител определяли как величину, обратную разведениям сыворотки, при которых 60% вируса было нейтрализовано по сравнению с вирусным контролем.
Таблица 5
Схема дозирования у хлопковых хомяков
Группа Вакцина Доза иммунизации
А Контроль -
В PanAd3-RSV в/м 5x10в вч
С PanAd3-RSV в/м 5x10z вч
D ChAd155-RSV в/м 5x10в вч
Группа Вакцина Доза иммунизации
Е ChAd155-RSV в/м 5x10z вч
Иммуногенность и результаты исследования эффективности.
На фиг. 16А и В показаны вирусные титры RSV в назальной ткани и гомогенатах легких, соответственно, полученные в анализе бляшкообразования. Титры RSV в назальной ткани или гомогенатах легких, собранных через 5 суток после заражения RSV, определяли посредством стандартного анализа бляшкообразования на пермиссивных клетках. Данные представлены как бляшкообразующие единицы RSV на 1 г ткани (pfU/г). Внутримышечный ChAd155-RSV в обеих дозах полностью подавлял вирусную репликацию в легких, за исключением одного животного при самой низкой дозе. Инфекция верхних дыхательных путей также существенно подавлялась (в назальной ткани титры RSV были на 1 -2 log ниже) дозозависимым образом по сравнению с невакцинироваными контрольными животными.
Ранее было показано, что у хлопковых хомяков титр нейтрализующих антител в сыворотке 1:100 или выше придает защиту от репликации вируса в легких [Prince, 1985]. В данном исследовании оба вектора, которые вводили в/м по 5х108 вч, индуцировали нейтрализующие RSV антитела на уровне защитного порога, при этом титры понижались с уменьшением дозы вакцины (фиг. 16, панель С). Тем не менее, вакцинация предупреждала вирусную репликацию в легких даже если уровни сывороточных антител были ниже 1:100, что предполагало роль других иммунных эффекторных механизмов. Титры нейтрализующих RSV антител выражали как разведение сыворотки, снижающее бляшкообразование на 60% по сравнению с контролем.
Результаты исследования безопасности.
Гистопатологическое исследование легких проводили через 5 суток после инфицирования, чтобы оценить, вызывала ли вакцинация ChAd155-RSV усиленную вакциной патологию. В соответствии с присутствием воспалительных клеток в различных областях легочной структуры оценивали четыре параметра легочного воспаления: перибронхиолит (РВ, воспалительная клеточная инфильтрация вокруг бронхиол), периваскулит (PV, воспалительная клеточная инфильтрация вокруг малых кровеносных сосудов), интерстициальная пневмония (IP, воспалительная клеточная инфильтрация и утолщение стенок альвеол) и альвеолит (А, клетки внутри альвеолярного пространства). Срезы легких, фиксированные формалином и залитые парафином, окрашивали гематоксилином/эозином. Проводили слепую оценку слайдов по шкале тяжести от 0 до 4 и затем значения конвертировали в гистопатологический показатель от 0 до 100%. Пунктирная линия (на уровне 5%) означает пороговый уровень для существенной патологии. Гистопатологические данные для PanAd3-RSV (показаны серым) взяты из предыдущего исследования. Из четырех показателей наличие воспалительного инфильтрата в стенках альвеол (интерстициальная пневмония [IP]) и, более существенно, в альвеолярном пространстве (альвеолит [А]) считали прогностическими признаками усиленного заболевания и патологии в легких [Prince, 2001]. Результаты гистопатологического исследования легких (фиг. 16, панель D) показали, что ChAd155-RSV в/м не индуцирует существенные показатели IP и А. Наблюдаемые низкие уровни IP и А согласовывались с тем, что наблюдалось при острой инфекции RSV и вторичной реинфекции RSV [Boukhvalova, 2013], и были сравнимы со значениями, которые наблюдались при использовании PanAd3-RSV в предыдущих исследованиях.
На фиг. 16 горизонтальные пунктирные линии означают предел обнаружения (LOD) для каждого исследовании на панелях А, В и С. На панели D горизонтальная пунктирная линия (на уровне 5%) означает порог существенной патологии.
- 38 039001
5.2.3. Серонегативные телята.
Коровий RSV (bRSV) вызывает респираторное заболевание у молодых телят, очень схожее с тем, что наблюдается у детей. Кроме того, RSV коров по генетическим и антигенным характеристикам является родственным RSV человека. Модель bRSV у новорожденных телят является релевантной моделью на животных для оценки безопасности вакцин, направленных против RSV человека.
Методика.
Три группы телят, получавших ограниченное количество молозива, вакцинировали в два приема, с промежутком четыре недели, 5х1010 вч ChAd155-RSV или PanAd3-RSV, используемым для сравнения, как показано в табл. 6.
Таблица 6
Схема дозирования у новорожденных телят
Г руппа Вакцинация 1 Доза Вакцинация 2 Доза
А PanAd3-RSV в/м 5x101 υ вч PanAd3-RSV в/м 5x101 υ вч
В ChAd155-RSV в/м 5x101 υ вч ChAd155-RSV в/м 5x101 υ вч
С PanAd3-KOHTponb в/м 5x101ϋ вч PanAd3-KOHTponb в/м 5x101ϋ вч
Группу С ложно вакцинировали векторами на основе аденовируса PanAd3, содержащего посторонние антигены. Через четыре недели после второй вакцинации животным проводили провокацию путем интраназального (10 мл) и интратрахеального (10 мл) введения 104 pfu bRSV штамма Snook. Через шесть дней после инфицирования, когда репликация вируса достигала пика в легких и назальной ткани, вызывая наибольшие патологические изменения в легких, животных подвергали эвтаназии. В данной модели в результате введения заражающего инокулума интраназальным и интратрахеальным способом у зараженных контрольных животных наблюдались единичные клинические признаки, если таковые вообще имели место. Поэтому эффекты вакцинации на заражение bRSV исследовали по назофарингеальной экскреции bRSV, анализу уровней bRSV в гомогенате легких, развитию крупных поражений легочной ткани и анализу лейкоцитов в бронхо-альвеолярном лаваже (BAL). Также исследовали антительный ответ (антитело и нейтрализующие титры), индуцированный после вакцинации и/или заражения.
Результаты исследования иммуногенности.
Влияние вакцинации на индукцию bRSV-специфических IgG сыворотки.
Кинетика средних значений bRSV-специфического IgG антитела в сыворотке и титров нейтрализующих антител к RSV человека (hRSV) на протяжении вакцинации показана для каждой исследуемой группы на фиг. 17. График демонстрирует среднее геометрическое значение в каждой исследуемой группе. Уровни bRSV-специфического IgG определяли, используя в качестве антигена лизат клеток почки эмбрионов телят (FCK), инфицированных bRSV (штамм Snook) [Taylor, 1995]. Лизат ложноинфицированных клеток FCK использовали в качестве контрольного антигена.
В начале вакцинации двое из пяти животных в каждой группе, получавшие иммуноген RSV, демонстрировали низкие уровни материнских антител, специфических к bRSV. Тем не менее, у всех животных наблюдали ответ на вакцины и bRSV-специфические антитела достигали высоких уровней (log10 равен 33,5) после бустерной иммунизации (фиг. 17А). У всех телят в контрольной группе были обнаруживаемые bRSV-специфические антитела в начале вакцинации, уровень которых снижался в ходе исследования и не обнаруживался в день заражения. В заключение, PanAd3-RSV и ChAd155-RSV демонстрировали сходную эффективность индуцирования антительных ответов.
Перед вакцинацией не обнаруживали нейтрализующих антител к hRSV. После однократной дозы у всех животных, которых вакцинировали PanAd3-RSV, и у 2 из 5 животных, которых вакцинировали ChAd155-RSV, были поддающиеся измерению нейтрализующие антитела к RSV (фиг. 17В). После второй дозы наблюдали существенное повышение в случае обеих вакцин. Через 1 неделю после заражения не наблюдали дальнейшего усиления hRSV-нейтрализующего ответа.
Результаты исследования эффективности.
Влияние вакцинации на назофарингеальную экскрецию bRSV.
После заражения bRSV ежедневно брали назофарингеальные мазки и определяли титры bRSV в образцах. Как показано на фиг. 18, титры в контрольной группе повышались с 3 по 6 сутки. Репликация bRSV оказывалась значительно снижена у телят, получавших любую из конструкций RSV аденовекторов.
Влияние вакцинации на репликацию bRSV в нижних дыхательных путях.
Через 6 дней после заражения bRSV в клетках легочного смыва (LWC) и гомогенатах доли легкого (RA, RC и LC) всех контрольных телят, а также в образцах трахеального соскоба (TSc) 5 из 6 контрольных телят (фиг. 19) обнаруживали высокие титры bRSV. Напротив, в образцах TSc у 2 и в образцах LWC у 1 из телят, получавших ChAd155-RSV, bRSV выявляли в низких титрах, а в образцах от всех телят, получавших PanAd3-RSV, он не поддавался выявлению.
- 39 039001
Влияние вакцинации на патологию в легких.
Через шесть дней после заражения у 6 из 6 контрольных телят наблюдали обширные крупные уплотнения легочной ткани (фиг. 20). Напротив, у телят, получавших любую из конструкций RSV аденовекторов, не наблюдали крупных уплотнений легочной ткани. На фиг. 21 представлены средние значения процентного содержания ± SD лимфоцитов (L), макрофагов (Мо), полиморфноядерных лейкоцитов (PMN) и эозинофилов (Ео) в BAL через 6 суток после заражения bRSV. Приблизительно 70% клеток в BAL у контрольных телят представляли собой PMN. Более низкое процентное содержание PMN обнаруживали в BAL у телят, получавших ChAd155-RSV или PanAd3-RSV, что указывало на уменьшение легочного воспаления. Важно отметить, что в легких телят, получавших ChAd155-RSV или PanAd3-RSV, эозинофилов было очень мало, или они не поддавались выявлению, что позволяло предположить отсутствие вызванного вакциной обострения заболевания.
Заключение.
Вместе взятые результаты, приведенные выше, продемонстрировали, что ChAd155 представляет собой улучшенный аденовирусный вектор по сравнению с векторами ChAd3 и PanAd3. Показано, что продуктивность ChAd155 более высокая, что облегчает процесс получения; ChAd155 обеспечивает более высокий уровень экспрессии трансгена in vitro, а также in vivo, обеспечивая более сильный Т-клеточный ответ и по меньшей мере настолько же выраженный антительный ответ против экспрессируемых антигенов в моделях на животных. Защитный иммунитет достигается без признаков вызванной вакциной усиленной легочной патологии.
Литература
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and
Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics.
2006; 118: 1774-93.
Boukhvalova MS and Blanco JC. The cotton rat Sigmodon hyspidus model of respiratory syncytial virus infection. Curr Top Microbiol Immunol. 2013; 372: 347-58.
Cardenas S, Auais A and Piedimonte G. Palivizumab in the prophylaxis of
- 40 039001 respiratory syncytial virus infection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2005; 3(5): 719-26.
Castilow EM and Varga SM. Overcoming T cell-mediated immunopathology to achieve safe RSV vaccination. Future Virol. 2008; 3(5): 445-454.
Chin J, Magoffin RL, Shearer LA, et al., Field evaluation of a respiratory syncytial virus vaccine and a trivalent parainfluenza virus vaccine in a pediatric population. Am J Epidemiol. 1969; 89(4): 449-63.
Colloca S, Barnes E, Folgori A, et al., Vaccine vectors derived from a large collection of simian adenoviruses induce potent cellular immunity across multiple species. Sci Transl Med. 2012; 4(115): p. 115ra2.
Donnelly ML, Luke G, Mehrotra A, et al., Analysis of the aphthovirus 2A/2B polyprotein 'cleavage' mechanism indicates not a proteolytic reaction, but a novel translational effect: a putative ribosomal 'skip'. J Gen Virol. 2001; 82(Pt 5): 1013-25.
Fallaux, FJ et al, (1998), Hum Gene Ther, 9:1909-1917.
Guvenel AK, Chiu C and Openshaw PJ. Current concepts and progress in RSV vaccine development. Expert Rev Vaccines. 2014; 13(3): 333-44.
Hertz, Ml, Englund JA, Snover D, et al., Respiratory syncytial virus-induced acute lung injury in adult patients with bone marrow transplants: a clinical approach and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1989; 68(5): 269-81.
Kim HW, Canchola JG, Brandt CD et al., Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine. Am J Epidemiol. 1969; 89(4): 422-34.
Magro M, Andreu D, Gomez-Puertas P, et al., Neutralization of human respiratory syncytial virus infectivity by antibodies and low-molecular-weight compounds targeted against the fusion glycoprotein. J Virol. 2010; 84(16): 7970-82.
Piedra PA, Jewell AM, Cron SG, et al., Correlates of immunity to respiratory syncytial virus (RSV) associated-hospitalization: establishment of minimum protective threshold levels of serum neutralizing antibodies. Vaccine. 2003; 21(24): 3479-82.
Prince GA, Curtis SJ, Yim КС, et al., Vaccine-enhanced respiratory syncytial virus disease in cotton rats following immunization with Lot 100 or a newly prepared reference vaccine. J. Gen. Virol. 2001; 82: 2881-88.
Prince GA, Horswood RL and Chanock RM. Quantitative aspects of passive immunity to respiratory syncytial virus infection in infant cotton rats. J Virol. 1985; 55(3): 517-20.
Stevens WW, Sun J, Castillo JP, et al., Pulmonary eosinophilia is attenuated by early responding CD8(+) memory T cells in a murine model of RSV vaccineenhanced disease. Viral Immunol. 2009; 22(4): 243-51.
Taylor G, Thomas LH, Wyld SG, et al., Role of T-lymphocyte subsets in recovery from respiratory syncytial virus infection in calves. J Virol. 1995; 69(11): 6658-64.
Townsend AR and Skehel JJ. The influenza A virus nucleoprotein gene controls the induction of both subtype specific and cross-reactive cytotoxic T cells. J Exp Med. 1984; 160(2): 552-63.
Welliver TP, Garofalo RP, Hosakote Y, et al., Severe human lower respiratory tract illness caused by respiratory syncytial virus and influenza virus is characterized by the absence of pulmonary cytotoxic lymphocyte responses. J Infect Dis. 2007. 195(8): 1126-36.
- 41 039001
Описание последовательностей
SEQ ID NO: 1 - Полипептидная последовательность фибриллы ChAd155
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS E AP LTVQ D AKLTLAT KG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 2 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая фибриллу ChAd155
ATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCTATGAC ACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGTCTCCC GATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCCGAGCC CCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCTCTCCC TGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCCCTCCC CTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAACTGTG AGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGTGGCCG GCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATGCAAAA CTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTGGCCTT GCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGTCAGTG CCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCAAGCCC CCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCTGCATG TGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTACGATAA ACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACACATCAG GAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATGGTCAA CTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCTTAGGC TTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAACTACAA CAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTTAATATC AAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATGCGGGT GATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTAAACTTG GATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGGGAACTG GCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATGATGACA AGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCTATTCAG AGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGTGTTGG CCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGGCACAG TAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTAAGCAA TTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAGAGGG CACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACCCAAA AACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAATGG GGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGAAAC AGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAATGG AAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTACATC GCCCAAGAA
SEQ ID NO: 3 - Полипептидная последовательность пентона ChAd155
MRRAAMYQEGPPPSYESWGAAAAAPSSPFASQLLEPPYVPPRYLRPTGGRNSIR YSELAPLFDTTRVYLVDNKSADVASLNYQNDHSNFLTTVIQNNDYSPSEASTQTINL DDRSHWGGDLKTILHTNMPNVNEFMFTNKFKARVMVSRSHTKEDRVELKYEWVEF ELPEGNYSETMTIDLMNNAIVEHYLKVGRQNGVLESDIGVKFDTRNFRLGLDPVTGL VMPGVYTNEAFHPDIILLPGCGVDFTYSRLSNLLGIRKRQPFQEGFRITYEDLEGGNI PALLDVEAYQDSLKENEAGQEDTAPAASAAAEQGEDAADTAAADGAEADPAMWE APEQEEDMND S AVRG DT FVTRG E E KQ AE AE AAAE E KQ LAAAAAAAALAAAE AE S E GTKPAKEPVIKPLTEDSKKRSYNLLKDSTNTAYRSWYLAYNYGDPSTGVRSWTLLC TPDVTCGSEQVYWSLPDMMQDPVTFRSTRQVSNFPWGAELLPVHSKSFYNDQAV YSQLIRQFTSLTHVFNRFPENQILARPPAPTITTVSENVPALTDHGTLPLRNSIGGVQ RVTVTDARRRTC PYVYKALGIVS P RVLSS RTF
SEQ ID NO: 4 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая пентон Ch Ad 155
- 42 039001
ATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGAGCGT GGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCTGCTG GAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGAAACA GCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTACCTG GTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACCACAG CAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGGCCAG CACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTGAAAA CCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAATAAGT TCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGGTGGA GCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCCGAGA CCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAAGTGG GCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACACCAG GAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGGGGTG TACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCGGGGT GGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGGCAGC CCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCAACATC CCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAATGAGGC GGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAGGGCGA GGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCCGCTATG GTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGGTGCGCG GAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGAGGCCGC GGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTTGGCCGC GGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGTGATTAAG CCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGACAGCAC CAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACCCGTCGA CGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTGCGGCTC GGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGACCTTCC GCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCTGCTGCC CGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGCTCATCCG CCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACCAGATTCT GGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTTCCTGCTC TCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGTCCAGCGA GTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACAAGGCCTT GGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTT
SEQ ID NO: 5 - Полипептидная последовательность гексона ChAd155
MATPSMMPQWSYMHISGQDASEYLSPGLVQFARATDSYFSLSNKFRNPTVAPTHD VTTDRSQRLTLRFIPVDREDTAYSYKARFTLAVGDNRVLDMASTYFDIRGVLDRGPT FKPYSGTAYNSLAPKGAPNSCEWEQEETQTAEEAQDEEEDEAEAEEEMPQEEQA PVKKTHVYAQAPLSGEKITKDGLQIGTDATATEQKPIYADPTFQPEPQIGESQWNEA DASVAGGRVLKKTTPMKPCYGSYARPTNANGGQGVLVEKDGGKMESQVDMQFFS TSENARNEANNIQPKLVLYSEDVHMETPDTHISYKPAKSDDNSKVMLGQQSMPNRP NYIGFRDNFIGLMYYNSTGNMGVLAGQASQLNAWDLQDRNTELSYQLLLDSMGD
- 43 039001
RTRYFSMWNQAVDSYDPDVRIIENHGTEDELPNYCFPLGGIGVTDTYQAIKTNGNG NGGGNTTWTKDETFADRNEIGVGNNFAMEINLSANLWRNFLYSNVALYLPDKLKYN PSNVEISDNPNTYDYMNKRWAPGLVDCYINLGARWSLDYMDNVNPFNHHRNAGL RYRSMLLGNGRYVPFHIQVPQKFFAIKNLLLLPGSYTYEWNFRKDVNMVLQSSLGN DLRVDGASIKFESICLYATFFPMAHNTASTLEAMLRNDTNDQSFNDYLSAANMLYPI PANATNVPISIPSRNWAAFRGWAFTRLKTKETPSLGSGFDPYYTYSGSIPYLDGTFY LNHTFKKVSVTFDSSVSWPGNDRLLTPNEFEIKRSVDGEGYNVAQCNMTKDWFLIQ MLANYNIGYQGFYIPESYKDRMYSFFRNFQPMSRQWDETKYKDYQQVGIIHQHNN SGFVGYLAPTMREGQAYPANFPYPLIGKTAVDSVTQKKFLCDRTLWRIPFSSNFMS MGALTDLGQNLLYANSAHALDMTFEVDPMDEPTLLYVLFEVFDWRVHQPHRGVIE TVYLRTPFSAGNATT
SEQ ID NO: 6 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая гексон ChAd155
ATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCA GGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACC GAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCAC GCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCG TGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGT GGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGG TGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCC CTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCA GGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTG AGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTT CTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTA CAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCG GGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTA AAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATG CTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCT CAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACA ACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGG ATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCT GGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTT TATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCA GGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTC CTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTG GAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGG AACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAAC TGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGAC TTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAA TTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTC CAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGA
- 44 039001
CATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCC GGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTAC ATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCG CTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCC AGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACG AGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACG ATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCC ACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAG GAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCT CTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCA ACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGAC CCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTC CCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCA CCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAAC GAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGT GCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCG GCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCT TCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAG GACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGG CTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCT ATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCT GCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGT GCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCT CGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCT GTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCG AGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACC
SEQ ID NO: 7 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции ChAd155#1434
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT
- 45 039001
AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT
- 46 039001
GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT
- 47 039001
TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC
- 48 039001
GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG
- 49 039001
GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG
- 50 039001
GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC
- 51 039001
CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG
- 52 039001
GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA
- 53 039001
CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT
- 54 039001
CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG
- 55 039001
TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA
- 56 039001
GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT
- 57 039001
TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC
- 58 039001
GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA
- 59 039001
AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAACTAGT GGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAATCGTGCATCAGGATAGG GCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTC CTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGATGATTCGCACCGCCCG CAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCACCCTGATCTCACTTA AATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTTCAAAATCCCACAGT
- 60 039001
GCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAGAACCCACGTGGCCA TCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTCATAAACACGCTGGAC ATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCATATAA ACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAAACCAGCTGGCCAAAA CCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTGGAACAATGACAGTGG AGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTCATGATATCAATGTTG GCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATTACAAGCTCCTCCCGC GTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATCAGCGTAAATCCCACA CTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATTGTCAAAGTGTTACAT TCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCGGGTTTCTGTCTCAAA AGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAGACAACCGAGATCGTG TTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTAGTCATATTTCCTGAAG TCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCA AGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCA AAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAA AAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCAC TTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAA ACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCAAACCCGCCTCCCGC CCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAA ATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATCCAATTCTTGAAGACGAAAGG GCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAG ACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTT TTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCT TCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTT ATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGG TGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAAC TGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTC CAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGA CGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGG TTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAG AATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCT GACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGG ATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAA ACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAA CTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGA TGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGC TGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATT GCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGAC GGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTG CCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTA GATTGATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAAT CCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAA AGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAA
- 61 039001
AAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTT TTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTA GTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATAC CTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGT CTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGG CTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCG AACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGG AGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCA CGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTT CGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAG CCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTG GCCTTGAAGCTGTCCCTGATGGTCGTCATCTACCTGCCTGGACAGCATGGCCT GCAACGCGGGCATCCCGATGCCGCCGGAAGCGAGAAGAATCATAATGGGGAA GGCCATCCAGCCTCGCGTCGCAGATCCGAATTCGTTTAAAC
SEQ ID NO: 8 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции ChAd155#1390
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC
- 62 039001
GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC
- 63 039001
GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT
- 64 039001
CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG
- 65 039001
GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG
- 66 039001
GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC
- 67 039001
GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA
- 68 039001
CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC
- 69 039001
ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG
- 70 039001
CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG
- 71 039001
GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA
- 72 039001
CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT
- 73 039001
CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT
- 74 039001
CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT
- 75 039001
GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG
- 76 039001
GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAACTAGT GGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAATCGTGCATCAGGATAGG GCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTC CTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGATGATTCGCACCGCCCG CAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCACCCTGATCTCACTTA AATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTTCAAAATCCCACAGT GCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAGAACCCACGTGGCCA TCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTCATAAACACGCTGGAC ATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCATATAA ACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAAACCAGCTGGCCAAAA CCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTGGAACAATGACAGTGG AGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTCATGATATCAATGTTG GCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATTACAAGCTCCTCCCGC GTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATCAGCGTAAATCCCACA CTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATTGTCAAAGTGTTACAT TCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCGGGTTTCTGTCTCAAA AGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAGACAACCGAGATCGTG TTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTAGTCATATTTCCTGAAG
- 77 039001
TCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCA AGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCA AAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAA AAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCAC TTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAA ACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCAAACCCGCCTCCCGC CCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAA ATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGG CATGCAAGCTTGAGTATTCTATAGTGTCACCTAAATAGCTTGGCGTAATCATGGT CATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACG AGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCA CATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCC AGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGAACCCCTTGCGGCCGCCCGGGCCGTC GACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGAATTTCTGCCATTCATCCGCTTAT TATCACTTATTCAGGCGTAGCAACCAGGCGTTTAAGGGCACCAATAACTGCCTT AAAAAAATTACGCCCCGCCCTGCCACTCATCGCAGTACTGTTGTAATTCATTAAG CATTCTGCCGACATGGAAGCCATCACAAACGGCATGATGAACCTGAATCGCCAG CGGCATCAGCACCTTGTCGCCTTGCGTATAATATTTGCCCATGGTGAAAACGGG GGCGAAGAAGTTGTCCATATTGGCCACGTTTAAATCAAAACTGGTGAAACTCAC CCAGGGATTGGCTGAGACGAAAAACATATTCTCAATAAACCCTTTAGGGAAATA GGCCAGGTTTTCACCGTAACACGCCACATCTTGCGAATATATGTGTAGAAACTG CCGGAAATCGTCGTGGTATTCACTCCAGAGCGATGAAAACGTTTCAGTTTGCTC ATGGAAAACGGTGTAACAAGGGTGAACACTATCCCATATCACCAGCTCACCGTC TTTCATTGCCATACGGAATTCCGGATGAGCATTCATCAGGCGGGCAAGAATGTG AATAAAGGCCGGATAAAACTTGTGCTTATTTTTCTTTACGGTCTTTAAAAAGGCC GTAATATCCAGCTGAACGGTCTGGTTATAGGTACATTGAGCAACTGACTGAAAT GCCTCAAAATGTTCTTTACGATGCCATTGGGATATATCAACGGTGGTATATCCAG TGATTTTTTTCTCCATTTTAGCTTCCTTAGCTCCTGAAAATCTCGATAACTCAAAA AATACGCCCGGTAGTGATCTTATTTCATTATGGTGAAAGTTGGAACCTCTTACGT GCCGATCAACGTCTCATTTTCGCCAAAAGTTGGCCCAGGGCTTCCCGGTATCAA CAGGGACACCAGGATTTATTTATTCTGCGAAGTGATCTTCCGTCACAGGTATTTA TTCGCGATAAGCTCATGGAGCGGCGTAACCGTCGCACAGGAAGGACAGAGAAA GCGCGGATCTGGGAAGTGACGGACAGAACGGTCAGGACCTGGATTGGGGAGG CGGTTGCCGCCGCTGCTGCTGACGGTGTGACGTTCTCTGTTCCGGTCACACCA CATACGTTCCGCCATTCCTATGCGATGCACATGCTGTATGCCGGTATACCGCTG AAAGTTCTGCAAAGCCTGATGGGACATAAGTCCATCAGTTCAACGGAAGTCTAC ACGAAGGTTTTTGCGCTGGATGTGGCTGCCCGGCACCGGGTGCAGTTTGCGAT GCCGGAGTCTGATGCGGTTGCGATGCTGAAACAATTATCCTGAGAATAAATGCC TTGGCCTTTATATGGAAATGTGGAACTGAGTGGATATGCTGTTTTTGTCTGTTAA ACAGAGAAGCTGGCTGTTATCCACTGAGAAGCGAACGAAACAGTCGGGAAAAT CTCCCATTATCGTAGAGATCCGCATTATTAATCTCAGGAGCCTGTGTAGCGTTTA TAGGAAGTAGTGTTCTGTCATGATGCCTGCAAGCGGTAACGAAAACGATTTGAA TATGCCTTCAGGAACAATAGAAATCTTCGTGCGGTGTTACGTTGAAGTGGAGCG
- 78 039001
GATTATGTCAGCAATGGACAGAACAACCTAATGAACACAGAACCATGATGTGGT CTGTCCTTTTACAGCCAGTAGTGCTCGCCGCAGTCGAGCGACAGGGCGAAGCC CTCGAGTGAGCGAGGAAGCACCAGGGAACAGCACTTATATATTCTGCTTACACA CGATGCCTGAAAAAACTTCCCTTGGGGTTATCCACTTATCCACGGGGATATTTTT ATAATTATTTTTTTTATAGTTTTTAGATCTTCTTTTTTAGAGCGCCTTGTAGGCCTT TATCCATGCTGGTTCTAGAGAAGGTGTTGTGACAAATTGCCCTTTCAGTGTGACA AATCACCCTCAAATGACAGTCCTGTCTGTGACAAATTGCCCTTAACCCTGTGACA AATTGCCCTCAGAAGAAGCTGTTTTTTCACAAAGTTATCCCTGCTTATTGACTCTT TTTTATTTAGTGTGACAATCTAAAAACTTGTCACACTTCACATGGATCTGTCATGG CGGAAACAGCGGTTATCAATCACAAGAAACGTAAAAATAGCCCGCGAATCGTCC AGTCAAACGACCTCACTGAGGCGGCATATAGTCTCTCCCGGGATCAAAAACGTA TGCTGTATCTGTTCGTTGACCAGATCAGAAAATCTGATGGCACCCTACAGGAAC ATGACGGTATCTGCGAGATCCATGTTGCTAAATATGCTGAAATATTCGGATTGAC CTCTGCGGAAGCCAGTAAGGATATACGGCAGGCATTGAAGAGTTTCGCGGGGA AGGAAGTGGTTTTTTATCGCCCTGAAGAGGATGCCGGCGATGAAAAAGGCTATG AATCTTTTCCTTGGTTTATCAAACGTGCGCACAGTCCATCCAGAGGGCTTTACAG TGTACATATCAACCCATATCTCATTCCCTTCTTTATCGGGTTACAGAACCGGTTT ACGCAGTTTCGGCTTAGTGAAACAAAAGAAATCACCAATCCGTATGCCATGCGT TTATACGAATCCCTGTGTCAGTATCGTAAGCCGGATGGCTCAGGCATCGTCTCT CTGAAAATCGACTGGATCATAGAGCGTTACCAGCTGCCTCAAAGTTACCAGCGT ATGCCTGACTTCCGCCGCCGCTTCCTGCAGGTCTGTGTTAATGAGATCAACAGC AGAACTCCAATGCGCCTCTCATACATTGAGAAAAAGAAAGGCCGCCAGACGACT CATATCGTATTTTCCTTCCGCGATATCACTTCCATGACGACAGGATAGTCTGAGG GTTATCTGTCACAGATTTGAGGGTGGTTCGTCACATTTGTTCTGACCTACTGAGG GTAATTTGTCACAGTTTTGCTGTTTCCTTCAGCCTGCATGGATTTTCTCATACTTT TTGAACTGTAATTTTTAAGGAAGCCAAATTTGAGGGCAGTTTGTCACAGTTGATT TCCTTCTCTTTCCCTTCGTCATGTGACCTGATATCGGGGGTTAGTTCGTCATCAT TGATGAGGGTTGATTATCACAGTTTATTACTCTGAATTGGCTATCCGCGTGTGTA CCTCTACCTGGAGTTTTTCCCACGGTGGATATTTCTTCTTGCGCTGAGCGTAAG AGCTATCTGACAGAACAGTTCTTCTTTGCTTCCTCGCCAGTTCGCTCGCTATGCT CGGTTACACGGCTGCGGCGAGCGCTAGTGATAATAAGTGACTGAGGTATGTGC TCTTCTTATCTCCTTTTGTAGTGTTGCTCTTATTTTAAACAACTTTGCGGTTTTTTG ATGACTTTGCGATTTTGTTGTTGCTTTGCAGTAAATTGCAAGATTTAATAAAAAAA CGCAAAGCAATGATTAAAGGATGTTCAGAATGAAACTCATGGAAACACTTAACCA GTGCATAAACGCTGGTCATGAAATGACGAAGGCTATCGCCATTGCACAGTTTAA TGATGACAGCCCGGAAGCGAGGAAAATAACCCGGCGCTGGAGAATAGGTGAAG CAGCGGATTTAGTTGGGGTTTCTTCTCAGGCTATCAGAGATGCCGAGAAAGCAG GGCGACTACCGCACCCGGATATGGAAATTCGAGGACGGGTTGAGCAACGTGTT GGTTATACAATTGAACAAATTAATCATATGCGTGATGTGTTTGGTACGCGATTGC GACGTGCTGAAGACGTATTTCCACCGGTGATCGGGGTTGCTGCCCATAAAGGT GGCGTTTACAAAACCTCAGTTTCTGTTCATCTTGCTCAGGATCTGGCTCTGAAG GGGCTACGTGTTTTGCTCGTGGAAGGTAACGACCCCCAGGGAACAGCCTCAAT GTATCACGGATGGGTACCAGATCTTCATATTCATGCAGAAGACACTCTCCTGCC
- 79 039001
TTTCTATCTTGGGGAAAAGGACGATGTCACTTATGCAATAAAGCCCACTTGCTG GCCGGGGCTTGACATTATTCCTTCCTGTCTGGCTCTGCACCGTATTGAAACTGA GTTAATGGGCAAATTTGATGAAGGTAAACTGCCCACCGATCCACACCTGATGCT CCGACTGGCCATTGAAACTGTTGCTCATGACTATGATGTCATAGTTATTGACAGC GCGCCTAACCTGGGTATCGGCACGATTAATGTCGTATGTGCTGCTGATGTGCTG ATTGTTCCCACGCCTGCTGAGTTGTTTGACTACACCTCCGCACTGCAGTTTTTCG ATATGCTTCGTGATCTGCTCAAGAACGTTGATCTTAAAGGGTTCGAGCCTGATGT ACGTATTTTGCTTACCAAATACAGCAATAGTAATGGCTCTCAGTCCCCGTGGATG GAGGAGCAAATTCGGGATGCCTGGGGAAGCATGGTTCTAAAAAATGTTGTACGT GAAACGGATGAAGTTGGTAAAGGTCAGATCCGGATGAGAACTGTTTTTGAACAG GCCATTGATCAACGCTCTTCAACTGGTGCCTGGAGAAATGCTCTTTCTATTTGG GAACCTGTCTGCAATGAAATTTTCGATCGTCTGATTAAACCACGCTGGGAGATTA GATAATGAAGCGTGCGCCTGTTATTCCAAAACATACGCTCAATACTCAACCGGTT GAAGATACTTCGTTATCGACACCAGCTGCCCCGATGGTGGATTCGTTAATTGCG CGCGTAGGAGTAATGGCTCGCGGTAATGCCATTACTTTGCCTGTATGTGGTCGG GATGTGAAGTTTACTCTTGAAGTGCTCCGGGGTGATAGTGTTGAGAAGACCTCT CGGGTATGGTCAGGTAATGAACGTGACCAGGAGCTGCTTACTGAGGACGCACT GGATGATCTCATCCCTTCTTTTCTACTGACTGGTCAACAGACACCGGCGTTCGG TCGAAGAGTATCTGGTGTCATAGAAATTGCCGATGGGAGTCGCCGTCGTAAAGC TGCTGCACTTACCGAAAGTGATTATCGTGTTCTGGTTGGCGAGCTGGATGATGA GCAGATGGCTGCATTATCCAGATTGGGTAACGATTATCGCCCAACAAGTGCTTA TGAACGTGGTCAGCGTTATGCAAGCCGATTGCAGAATGAATTTGCTGGAAATAT TTCTGCGCTGGCTGATGCGGAAAATATTTCACGTAAGATTATTACCCGCTGTATC AACACCGCCAAATTGCCTAAATCAGTTGTTGCTCTTTTTTCTCACCCCGGTGAAC TATCTGCCCGGTCAGGTGATGCACTTCAAAAAGCCTTTACAGATAAAGAGGAAT TACTTAAGCAGCAGGCATCTAACCTTCATGAGCAGAAAAAAGCTGGGGTGATAT TTGAAGCTGAAGAAGTTATCACTCTTTTAACTTCTGTGCTTAAAACGTCATCTGC ATCAAGAACTAGTTTAAGCTCACGACATCAGTTTGCTCCTGGAGCGACAGTATT GTATAAGGGCGATAAAATGGTGCTTAACCTGGACAGGTCTCGTGTTCCAACTGA GTGTATAGAGAAAATTGAGGCCATTCTTAAGGAACTTGAAAAGCCAGCACCCTG ATGCGACCACGTTTTAGTCTACGTTTATCTGTCTTTACTTAATGTCCTTTGTTACA GGCCAGAAAGCATAACTGGCCTGAATATTCTCTCTGGGCCCACTGTTCCACTTG TATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTC TGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTC TGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGACCACG GTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCATGGTCCCACTCGT ATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCT GATTATTAGTCTGGAACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCT GGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGAT CCCACTCGTGTTGTCGGTCTGATTATCGGTCTGGGACCACGGTCCCACTTGTAT TGTCGATCAGACTATCAGCGTGAGACTACGATTCCATCAATGCCTGTCAAGGGC AAGTATTGACATGTCGTCGTAACCTGTAGAACGGAGTAACCTCGGTGTGCGGTT GTATGCCTGCTGTGGATTGCTGCTGTGTCCTGCTTATCCACAACATTTTGCGCA
- 80 039001
CGGTTATGTGGACAAAATACCTGGTTACCCAGGCCGTGCCGGCACGTTAACCG GGCTGCATCCGATGCAAGTGTGTCGCTGTCGACGAGCTCGCGAGCTCGGACAT GAGGTTGCCCCGTATTCAGTGTCGCTGATTTGTATTGTCTGAAGTTGTTTTTACG TTAAGTTGATGCAGATCAATTAATACGATACCTGCGTCATAATTGATTATTTGACG TGGTTTGATGGCCTCCACGCACGTTGTGATATGTAGATGATAATCATTATCACTT TACGGGTCCTTTCCGGTGATCCGACAGGTTACGGGGCGGCGACCTCGCGGGTT TTCGCTATTTATGAAAATTTTCCGGTTTAAGGCGTTTCCGTTCTTCTTCGTCATAA CTTAATGTTTTTATTTAAAATACCCTCTGAAAAGAAAGGAAACGACAGGTGCTGA AAGCGAGCTTTTTGGCCTCTGTCGTTTCCTTTCTCTGTTTTTGTCCGTGGAATGA ACAATGGAAGTCCGAGCTCATCGCTAATAACTTCGTATAGCATACATTATACGAA GTTATATTCGATGCGGCCGCAAGGGGTTCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGT CGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCAGAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCA TATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGC GCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGC CTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAA GTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGT GAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTCGAGCTCGGTACCCGGGGATCC TCGTTTAAAC
SEQ ID NO: 9 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая остов конструкции ChAd155#1375
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA
- 81 039001
GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCGGGCCCCCCCTC GAGGTCGACGGTATCGATAAGCTTCACGCTGCCGCAAGCACTCAGGGCGCAAG GGCTGCTAAAGGAAGCGGAACACGTAGAAAGCCAGTCCGCAGAAACGGTGCTG ACCCCGGATGAATGTCAGCTACTGGGCTATCTGGACAAGGGAAAACGCAAGCG CAAAGAGAAAGCAGGTAGCTTGCAGTGGGCTTACATGGCGATAGCTAGACTGG GCGGTTTTATGGACAGCAAGCGAACCGGAATTGCCAGCTGGGGCGCCCTCTGG TAAGGTTGGGAAGCCCTGCAAAGTAAACTGGATGGCTTTCTTGCCGCCAAGGAT CTGATGGCGCAGGGGATCAAGATCTAACCAGGAGCTATTTAATGGCAACAGTTA ACCAGCTGGTACGCAAACCACGTGCTCGCAAAGTTGCGAAAAGCAACGTGCCT GCGCTGGAAGCATGCCCGCAAAAACGTGGCGTATGTACTCGTGTATATACTACC ACTCCTAAAAAACCGAACTCCGCGCTGCGTAAAGTATGCCGTGTTCGTCTGACT AACGGTTTCGAAGTGACTTCCTACATCGGTGGTGAAGGTCACAACCTGCAGGAG CACTCCGTGATCCTGATCCGTGGCGGTCGTGTTAAAGACCTCCCGGGTGTTCG TTACCACACCGTACGTGGTGCGCTTGACTGCTCCGGCGTTAAAGACCGTAAGCA GGCTCGTTCCAAGTATGGCGTGAAGCGTCCTAAGGCTTAATGGTAGATCTGATC AAGAGACAGGATGACGGTCGTTTCGCATGCTTGAACAAGATGGATTGCACGCA GGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACA GACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGC CCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGAC GAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTG TGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG CCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATC ATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATT CGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCG GTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCC GAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGT GACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTC TGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAG CGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGC TTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTAT CGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGAAATGACCGAC CAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTAT GAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCA GCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCGGGCTCGATCCCCTCG GGGGGAATCAGAATTCAGTCGACAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTT GCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTG CCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAG TAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAG GATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGA TCAGCGATCGCTGAGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAAT
- 82 039001
ATATAAGTTGGGGGTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAG CCATGAGCGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAG CATCGTGAGCCCTTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTC AGAATGTGATGGGCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCC GCCACGCTGACCTATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCG CCGCCGCCGCCACCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTT TGCATTCCTGGGACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCG CCGTTCGCGATGACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACT CGGGAACTGGGTGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTC CTCCCTGCAAGCTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATA AAACCAGACTCTGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATT TCATAATTTTCCGCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGG GTGCGGTGTATCTTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATA CATGGGCATGAGCCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCAT GCTCCGGGGTGGTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGG TGCCTAAAAATGTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGT GTAAGTGTTTACAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGAT GTGCATCTTGGACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTG GGATTCATGTTGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAAT TTGTCATGCAGCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTG GCCTCCCAGATTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGG AGGCAGCTTGGGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCA GGGTGAGGTCGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGAC TGGGGGATGATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTG CATTTCCCAGGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGA TGAAGAAAACGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTT CTAAGCAGCTGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACC GGTTGCAGCTGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGG GGGCCACCTCGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCC GCCAGAAGGCGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTT TTTCAGCGGCTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCA GCAGCTCCAGGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCC AGCATATCTCCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAG CGGTGGTCGTCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCC TCGTCAGGGTGGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCT TGCCAAGGTGCGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTT CGCCCTGCGCGTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCC TCCGCGGCGTGTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACG AGGGGCAGAGCAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGA TTCGGGGGAGTAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCC ACCAGCCAGGTGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCAT GCTTTTTGATGCGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGG TGACGAAGAGGCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCA
- 83 039001
GGGGGGTCCCTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAG GCCCGCGTCCAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGT TGTCCACTAGGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCT CGGCGTCCAGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTT CCTGACGGGGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTT CCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAG GCGGGCATGACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTT GATGTTCACCTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTC AGAAAACACGATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGC GTTGGAGAGCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGG CGCGCTCCTTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCG CCACTCGGGGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAG CCGCGGTTGTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCA GGCGCTCGTTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGG CAGGGGGTCGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACC CCGGGGCGCAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAG CGCCTGCTGCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGG CGGGCCCCAGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATG TCATAGACGTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGC GGCCGCCGCGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGC GAGGAGGTCGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGAC GATCTGCCTGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGA CGTTGAAGCTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTA GGAGTCGCGCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCG CAGTAGTCGAGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTC CACAGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATC GGGAAACCGTCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGAC GGCCTGGTAGGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCG GCCTTGCGGAGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTT GAGGTACTGGTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGC GAGAAGTCGGTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACAT CGTTGAAGAGGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAG GGCCCCGGCACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTC GTCGAAGCCGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCC GGCCCTTTACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGC GAGGCGAGGCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTC TGAGGAAGGACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCT GAAGGTCCTGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGA AGGTGAGGGGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTC GCGCGCGGCGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATG AAGGGCACGAGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATC GTAGGTGACAAAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAAC TGGATCTCCCGCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAA
- 84 039001
GTCCCGTCGCCGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGT ACTGGCAGCGCTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCG CGCACGAGGAAGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATG GCTGGTTCTCTTCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGG GTGTTACGGTGGAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATC GGCGCGCGGCGGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCC ATGGTCTGGAGCTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGT TCACCTCGCAGAGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGAT CTCTAGGGGCGTGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCC CGGGGGGCGACGACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAG CTCAGAAGCGGTGCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTC CCGCGGGCAGGGGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTT GGTGCTGTGCCCGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTC CTGGATCTGGCGCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGA AAGAGAGTTCGACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGG ATCTCCTGCACGTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGC TCGATCTCTTCCTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGC CAGGTCGTTGGAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCT CGTTCCAGACTCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATG ACCACCTGCGCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGC GCAGACGCTGGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAA GAAGTTCATGACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCT CCAGCCGTTCCATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAG TTGCGCGCCGACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGAC GGTGTCGCGCACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCA TCACCACCTCCTCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTC TTCGGGGGGTGGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGC GGCGGCGCACCGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGC GGCGGCGCATGGTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTG GAAGACGCCGCCGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGA GACGGCGCTGACGATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGG ACCTGAGGGAGTCCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCT AACCAGTCGCAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGT GGGGGGAGTGTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGAC TTGACACGGCGGATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTG GATGCGGAGGCGGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGG TCCTTGTAGTAGTCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTT CTGCTTCTTCCATGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCC CCCATGCGCGTGACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGG CGACGACGCGCTCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTG GAAGTCATCCAAGTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGG TGCAGTTGGCCATGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATC TCGGTGTACCTGAGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCA
- 85 039001
AGTCCGCACCAGGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGG TAGAGGGGCCAGCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGC ATGAGGCGGTGGTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGC GGTGGTGGAGGCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGG GGCAGAAAGTGCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTC GTTGATACTCTAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGT GGTCTGGTGAATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCC CCGGGTCCGGGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTG TCGAACCCAGGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTT TCTGGCCGGGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCA GTAAGTGGCTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGC GGCGAACCCCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAG GTGTTGGATTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCG GACACGGGGACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTG CGGCAGATGCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGC AGCAACAGCAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCC GGCCACCTCGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGG GCCGGCTGACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTG GACCTGGAGGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAG CGCCACCCGCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTC GGCAGAACCTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGG ACAGGAGGTTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGC GGCTGCTGCGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCC CGCGCGCGCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGAC GGTGAACCAGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCT GGTGGCGCGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAA GCGCGCTGGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTG ATAGTGCAGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACAT CACCGAGCCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCA TAGTGGTGCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAA CTACTCGATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGC CGTACGTGCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATG GCGCTGAAGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGC GCATCCACAAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGA GCTGATGCACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAG GGAGGCGGAGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGC CGGCGGGCCCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGC GAGGAGGATGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCG CGGGTGGTGTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTG CGGGCGGCTCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGC GACAGGTCATGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTC CGGCAGCAGCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGC CTGCGCGCTCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCT
- 86 039001
GGCCGAGAACAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGC GCTGCTGCAGCGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTG GACCGGCTGGTGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCG GATCGGCAGGGCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCAC GCAGCCGGCCAACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGC GCGCTGCGGCTGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGG GCCCGGACTACTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTG AGCCAGGCTTTCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCG GCGACCGGGCGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCT GCTGCTGATCGCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTAC CTGGGGCACCTGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGG ACGAGCACACCTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGA GGACACGAGCAGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGG CAGAAGATTCCCTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCG CTACGTGCAGCAGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCC AGCGTGGCGCTGGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCG CGCACCGGCCTTACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCC GTGAACCCCGAGTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCC GCCCGGGTTCTACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTC CTGTGGGACGACATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGG CGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCG CCGCCGCGGCAGCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCC GCCGCGCGCCCCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGT CTCTGCACAGCGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTA CCTGAATAACTCCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCT TCCCCAACAACGGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACC TATGCGCAGGAGCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCC AGCGCCACGACCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGG ACGATAGCAGCGTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCT GCGCCCCCGCCTGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCAT GATGCAAAAATTAAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTC TTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTC CCTCTTACGAGAGCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTT TGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCT ACGGGGGGGAGAAACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACAC CACCCGGGTGTACCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACT ACCAGAACGACCACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACA GCCCGAGCGAGGCCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTG GGGCGGCGACCTGAAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGT TCATGTTCACCAATAAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACC AAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAG AGGGCAACTACTCCGAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTG GAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCG
- 87 039001
GGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGG GCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCC TGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTG GGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGA CCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGAT AGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCG CCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGG CAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACAT GAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAG CAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCG GCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCC GCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTA CAACCTGCTCAAGGACAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCT ACAACTACGGCGACCCGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCAC GCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATG ATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGT GGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGG CCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATC GCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACC GTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAA CAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCT GCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGC CGCACTTTTTGAGCAACACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAA CTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGG AAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCT GGGGAGCGCACAAACGCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCA TCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGT GGACGCGGCCATCCAGACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCT GAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGC CGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGG CCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGC CGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGC CGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGC GACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTT GAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCG GCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTC CAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATT CGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGAT GCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTG CAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTG GTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGA GGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAG TTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGC
- 88 039001
TGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCA GCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGC GAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGA GGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGAC ATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCG TGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCT GCCTCCACGGACATGGAGACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAG CCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCC GGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGC CAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCG GCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGT CCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAG CCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCC TGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTG GTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATAC CGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGC GGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATG CGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCG CCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAG ACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCT CACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGT CGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATC GGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCG GCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACA GCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAG AAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCA ACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGT GGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGA GAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGAT GAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGC CCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCT GGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCG GGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGG CCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGC TGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTA CTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCA GAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCG CCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACAT CTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCC CGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGT GGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGG TTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCAC CCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACA
- 89 039001
TCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCC TACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGA GGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACG GTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGG CTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACG CTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAAC CCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGT AGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGAC CCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAG CTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACG AGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGG AGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAA AAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCA GAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGC TTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACA CAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACT TTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGA AAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCAT AGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGG CCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGT GGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTT CCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTC CAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGT GGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCG CTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCT GCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCC AGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCT ACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTC TGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGC CTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGC CATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGC CAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCC CTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACC AAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGG CTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGT CTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCA CCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGT GGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACT ACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGT ACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACC AAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGG CTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCC AACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAA
- 90 039001
AAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATG TCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGC CCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTC TCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCG GCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACC ACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACC GAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTT GGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCT GCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGC CTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTT TTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGC GTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCC ACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCAT GTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCA CCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTC GAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCA CTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCT GCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCA ATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACC ACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGG AGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCC CCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCC ACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTT GAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGG TTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCT GCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAAC GGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCG AGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGC GTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGG GCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTT TGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATC TGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGC TCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGT TCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCG GTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGG TCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTC ACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTT CAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCT TGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCG CCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTC TTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCT GTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCAC CACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCT
- 91 039001
GCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCT TCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCAT CCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCG CGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCA CCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCG GGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACG GAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGC GTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCC CACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTC GAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCG CCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAG TACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGC AGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAA GGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACG ACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGC TGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACC GCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCT GGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCAC GTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCA ACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTT TCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGAC AAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGA GGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCG AACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGG AGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGT CACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGG TCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAA CTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTG GCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAG CTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTT CTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCT TCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGC AACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGT CCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGC GCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCA GTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCC TCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGC GGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCG ACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCT CGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATC AAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCT GGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGG GCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTA
- 92 039001
GTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCT GCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTC CGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCAC GCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCT CACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCA ACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGAC CCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGC GGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGC CGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCA GGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAG GAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACG CAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCC GAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCG CCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTC CAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTAC CGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCG GGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCC TTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGC GGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAG ATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAG CAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTC GACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACA GAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCC TCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTG GAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTA GCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCG CCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGT GGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTC CACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACG GGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCC ACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCA GGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAG TCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGC GCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCC AGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACT TTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCT GACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCC AGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTC CCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCG GCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAG ACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGT TCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTC CGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCT
- 93 039001
CCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCT GCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGA GTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGA ACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGT CTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTT GTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTC CGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTA CCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGC CTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACA GGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGA CCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGT TTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAAC TCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTG CTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCG CCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTC GCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCC TGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGC AATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTT ACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCG GTCTATAGTGTGTTTAC GC CC GGAGACCCCTCTAACTACTCTGTCAC CGTCTTC CAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCG ATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGG CGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGC TCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTAT CGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGA ATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGT TGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCC GGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCT GCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAA CTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGA GAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAG GCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACT ACTACTACTACTACTACTACTACTACTACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCA AAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGG CCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAAC GCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTC CGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTG ATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACT TTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTG CTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGC CTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCC CTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACA CTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTC
- 94 039001
CACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGAT ACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCC ACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACC CTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTT GGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAAC CACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCACCACCACCATCACCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCA GCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGA TCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACCCTACACACCTCCAGCGATCAG ATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACT CCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGG GGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTG CTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGAGCCAGACCCCCCATCTATAG ACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGGATCCATAGATTGGATGGCCT GAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAATTGAGACATGCCTCGCATTTT CTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGT GTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCACTGTCTACCTGCTTTACGG ATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCACAGTAATCATCGCCTTCATC CAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATACTTCAGACACCACCCGCAG TACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTGCTCTAATCATGCATAAGA CTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCACCCTCACCTCCTGCCAGT ACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTGCCGCTTCACCCAACTGT GGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGT ATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGTCTTTGCCCTCATAATCTA CCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGCCATGAATTACCCCACCTT TCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGTACCCGTTGTCGTTAATCA ACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTACTTTAACCTAACAGGCGG AGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCATCAGTACCGAGCAGCGT CTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGAGCGCCTCAATCAGGAGC TCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAGGCATCTTTTGTCTGGTAA AGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACAGCCACCGCCTCAGTTAC AAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATGGTGGGTGAGAATCCCAT CACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTGTCTGCACTCCCCCTGTC GGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCCTGTGCGGTCTCAGAGAT TTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAAAAAGAATCACTTACTTAA AATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAGCACCTCCTTCCCCTCCT CCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAACTTCCTCCACACCCTGA AGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACCCACTATCTTCATGTTGTT GCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTTCAACCCCGTGTACCCCT ATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCTCACCCCTCCCTTCGTGT CTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCCTGTCTCTGAACCTGGCC GAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTGAAAATGGGAAGTGGCCT CTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGATATCACCACCGCTAGCC
- 95 039001
CTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGAAACCTCATCCCCCCTAA CTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCGCCGCTCCCCTGGCGGT GGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCCCCTGACAGTACAGGATG CAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCGTGTCTGAAGGCAAACTG GCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGACAGCAGCACCCTCACAGT CAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAGCTTGGGTATTGACATGCA AGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACTTAACTTTGGCGCTCCCCT GCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGTTACTGGCCAAGGTCTTAC GATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGGTGCCCTCAACTATGACAC ATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTATGCGAGTTGATGCAAATG GTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCACAAAACAATCTCAGCCT TAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCCCACAACTTGGATGTTAA CTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATACCAAAAAGCTAGAAGTT AATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACACTGCTATAGCAATCAATG CGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATACAAATCCATTAAAAACTA AACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCCATAATTGCTAAACTGG GAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACAGTAGGCAACAAAAATG ATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCCCCTAACTGTAGAATCT ATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAAATGCGGCAGTCAGGT GTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCTTGCGCCCATCAGTGG CACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGAAAATGGAGTTCTACTA AGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGAAAAGGTGACCTTACAG AGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCCAACCTCACAGCATACC CAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAA TGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACCCTCAATGGAACTAATGA AACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCATTCTCATGGAACTGGAA TGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACTCCTTCACCTTCTCCTAC ATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTCAATGTGTTTCTGTT TTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGA CACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTATAGATCA GACAGTGATAATTAACCACCACCACCACCATACCTTTTGATTCAGGAAATCATGA TCATCACAGGATCCTAGTCTTCAGGCCGCCCCCTCCCTCCCAAGACACAGAATA CACAGTCCTCTCCCCCCGACTGGCTTTAAATAACACCATCTGGTTGGTCACAGA CATGTTCTTAGGGGTTATATTCCACACGGTCTCCTGCCGCGCCAGGCGCTCGTC GGTGATGTTGATAAACTCTCCCGGCAGCTCGCTCAAGTTCACGTCGCTGTCCAG CGGCTGAACCTCCGGCTGACGCGATAACTGTGCGACCGGCTGCTGGACGAAC GGAGGCCGCGCCTACAAGGGGGTAGAGTCATAATCCTCGGTCAGGATAGGGC GGTGATGCAGCAGCAGCGAGCGAAACATCTGCTGCCGCCGCCGCTCCGTCCG GCAGGAAAACAACACGCCGGTGGTCTCCTCCGCGATAATCCGCACCGCCCGCA GCATCAGCTTCCTCGTTCTCCGCGCGCAGCACCTCACCCTTATCTCGCTCAAAT CGGCGCAGTAGGTACAGCACAGCACCACGATGTTATTCATGATCCCACAGTGCA GGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGCCGGGAACCACCGCCCCCACGTGGCCATCG TACCACAAGCGCACGTAAATCAAGTGTCGACCCCTCATGAACGCGCTGGACACA
- 96 039001
AACATTACTTCCTTGGGCATGTTGTAATTCACCACCTCCCGGTACCAGATAAACC TCTGGTTGAACAGGGCACCTTCCACCACCATCCTGAACCAAGAGGCCAGAACCT GCCCACCGGCTATGCACTGCAGGGAACCCGGGTTGGAACAATGACAATGCAGA CTCCAAGGCTCGTAACCGTGGATCATCCGGCTGCTGAAGGCATCGATGTTGGC ACAACACAGACACACGTGCATGCACTTTCTCATGATTAGCAGCTCTTCCCTCGT CAGGATCATATCCCAAGGAATAACCCATTCTTGAATCAACGTAAAACCCACACAG CAGGGAAGGCCTCGCACATAACTCACGTTGTGCATGGTCAGCGTGTTGCATTCC GGAAACAGCGGATGATCCTCCAGTATCGAGGCGCGGGTCTCCTTCTCACAGGG AGGTAAAGGGTCCCTGCTGTACGGACTGCGCCGGGACGACCGAGATCGTGTTG AGCGTAGTGTCATGGAAAAGGGAACGCCGGACGTGGTCATACTTCTTGAAGCA GAACCAGGTTCGCGCGTGGCAGGCCTCCTTGCGTCTGCGGTCTCGCCGTCTAG CTCGCTCCGTGTGATAGTTGTAGTACAGCCACTCCCGCAGAGCGTCGAGGCGC ACCCTGGCTTCCGGATCTATGTAGACTCCGTCTTGCACCGCGGCCCTGATAATA TCCACCACCGTAGAATAAGCAACACCCAGCCAAGCAATACACTCGCTCTGCGAG CGGCAGACAGGAGGAGCGGGCAGAGATGGGAGAACCATGATAAAAAACTTTTT TTAAAGAATATTTTCCAATTCTTCGAAAGTAAGATCTATCAAGTGGCAGCGCTCC CCTCCACTGGCGCGGTCAAACTCTACGGCCAAAGCACAGACAACGGCATTTCTA AGATGTTCCTTAATGGCGTCCAAAAGACACACCGCTCTCAAGTTGCAGTAAACT ATGAATGAAAACCCATCCGGCTGATTTTCCAATATAGACGCGCCGGCAGCGTCC ACCAAACCCAGATAATTTTCTTCTCTCCAGCGGTTTACGATCTGTCTAAGCAAAT CCCTTATATCAAGTCCGACCATGCCAAAAATCTGCTCAAGAGCGCCCTCCACCT TCATGTACAAGCAGCGCATCATGATTGCAAAAATTCAGGTTCTTCAGAGACCTGT ATAAGATTCAAAATGGGAACATTAACAAAAATTCCTCTGTCGCGCAGATCCCTTC GCAGGGCAAGCTGAACATAATCAGACAGGTCCGAACGGACCAGTGAGGCCAAA TCCCCACCAGGAACCAGATCCAGAGACCCTATACTGATTATGACGCGCATACTC GGGGCTATGCTGACCAGCGTAGCGCCGATGTAGGCGTGCTGCATGGGCGGCG AGATAAAATGCAAAGTGCTGGTTAAAAAATCAGGCAAAGCCTCGCGCAAAAAAG CTAACACATCATAATCATGCTCATGCAGGTAGTTGCAGGTAAGCTCAGGAACCA AAACGGAATAACACACGATTTTCCTCTCAAACATGACTTCGCGGATACTGCGTAA AACAAAAAATTATAAATAAAAAATTAATTAAATAACTTAAACATTGGAAGCCTGTC TCACAACAGGAAAAACCACTTTAATCAACATAAGACGGGCCACGGGCATGCCGG CATAGCCGTAAAAAAATTGGTCCCCGTGATTAACAAGTACCACAGACAGCTCCC CGGTCATGTCGGGGGTCATCATGTGAGACTCTGTATACACGTCTGGATTGTGAA CATCAGACAAACAAAGAAATCGAGCCACGTAGCCCGGAGGTATAATCACCCGCA GGCGGAGGTACAGCAAAACGACCCCCATAGGAGGAATCACAAAATTAGTAGGA GAAAAAAATACATAAACACCAGAAAAACCCTGTTGCTGAGGCAAAATAGCGCCC TCCCGATCCAAAACAACATAAAGCGCTTCCACAGGAGCAGCCATAACAAAGACC CGAGTCTTACCAGTAAAAGAAAAAAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACA CTTCGCAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTG ACGTAAACGGGCAAAGTCCAAAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTAC GCCCCGAAACGAAAGCCAAAAAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCC GCTTTCCCACGCTACGTCACTTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTT CCAAGTCGCCACGCCCAAAACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGC
- 97 039001
CCCCAAACCCGCCTCCCGCCCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTAT CATATTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATGGTTTAAACGGATC CTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTTGAGTATTCTATAGTGTCACCTAA ATAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCT CACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGC CTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCA GTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGAACCCC TTGCGGCCGCCCGGGCCGTCGACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGAA TTTCTGCCATTCATCCGCTTATTATCACTTATTCAGGCGTAGCAACCAGGCGTTT AAGGGCACCAATAACTGCCTTAAAAAAATTACGCCCCGCCCTGCCACTCATCGC AGTACTGTTGTAATTCATTAAGCATTCTGCCGACATGGAAGCCATCACAAACGG CATGATGAACCTGAATCGCCAGCGGCATCAGCACCTTGTCGCCTTGCGTATAAT ATTTGCCCATGGTGAAAACGGGGGCGAAGAAGTTGTCCATATTGGCCACGTTTA AATCAAAACTGGTGAAACTCACCCAGGGATTGGCTGAGACGAAAAACATATTCT CAATAAACCCTTTAGGGAAATAGGCCAGGTTTTCACCGTAACACGCCACATCTT GCGAATATATGTGTAGAAACTGCCGGAAATCGTCGTGGTATTCACTCCAGAGCG ATGAAAACGTTTCAGTTTGCTCATGGAAAACGGTGTAACAAGGGTGAACACTAT CCCATATCACCAGCTCACCGTCTTTCATTGCCATACGGAATTCCGGATGAGCAT TCATCAGGCGGGCAAGAATGTGAATAAAGGCCGGATAAAACTTGTGCTTATTTTT CTTTACGGTCTTTAAAAAGGCCGTAATATCCAGCTGAACGGTCTGGTTATAGGTA CATTGAGCAACTGACTGAAATGCCTCAAAATGTTCTTTACGATGCCATTGGGATA TATCAACGGTGGTATATCCAGTGATTTTTTTCTCCATTTTAGCTTCCTTAGCTCCT GAAAATCTCGATAACTCAAAAAATACGCCCGGTAGTGATCTTATTTCATTATGGT GAAAGTTGGAACCTCTTACGTGCCGATCAACGTCTCATTTTCGCCAAAAGTTGG CCCAGGGCTTCCCGGTATCAACAGGGACACCAGGATTTATTTATTCTGCGAAGT GATCTTCCGTCACAGGTATTTATTCGCGATAAGCTCATGGAGCGGCGTAACCGT CGCACAGGAAGGACAGAGAAAGCGCGGATCTGGGAAGTGACGGACAGAACGG TCAGGACCTGGATTGGGGAGGCGGTTGCCGCCGCTGCTGCTGACGGTGTGAC GTTCTCTGTTCCGGTCACACCACATACGTTCCGCCATTCCTATGCGATGCACAT GCTGTATGCCGGTATACCGCTGAAAGTTCTGCAAAGCCTGATGGGACATAAGTC CATCAGTTCAACGGAAGTCTACACGAAGGTTTTTGCGCTGGATGTGGCTGCCCG GCACCGGGTGCAGTTTGCGATGCCGGAGTCTGATGCGGTTGCGATGCTGAAAC AATTATCCTGAGAATAAATGCCTTGGCCTTTATATGGAAATGTGGAACTGAGTGG ATATGCTGTTTTTGTCTGTTAAACAGAGAAGCTGGCTGTTATCCACTGAGAAGCG AACGAAACAGTCGGGAAAATCTCCCATTATCGTAGAGATCCGCATTATTAATCTC AGGAGCCTGTGTAGCGTTTATAGGAAGTAGTGTTCTGTCATGATGCCTGCAAGC GGTAACGAAAACGATTTGAATATGCCTTCAGGAACAATAGAAATCTTCGTGCGG TGTTACGTTGAAGTGGAGCGGATTATGTCAGCAATGGACAGAACAACCTAATGA ACACAGAACCATGATGTGGTCTGTCCTTTTACAGCCAGTAGTGCTCGCCGCAGT CGAGCGACAGGGCGAAGCCCTCGAGTGAGCGAGGAAGCACCAGGGAACAGCA CTTATATATTCTGCTTACACACGATGCCTGAAAAAACTTCCCTTGGGGTTATCCA CTTATCCACGGGGATATTTTTATAATTATTTTTTTTATAGTTTTTAGATCTTCTTTTT TAGAGCGCCTTGTAGGCCTTTATCCATGCTGGTTCTAGAGAAGGTGTTGTGACA
- 98 039001
AATTGCCCTTTCAGTGTGACAAATCACCCTCAAATGACAGTCCTGTCTGTGACAA ATTGCCCTTAACCCTGTGACAAATTGCCCTCAGAAGAAGCTGTTTTTTCACAAAG TTATCCCTGCTTATTGACTCTTTTTTATTTAGTGTGACAATCTAAAAACTTGTCAC ACTTCACATGGATCTGTCATGGCGGAAACAGCGGTTATCAATCACAAGAAACGT AAAAATAGCCCGCGAATCGTCCAGTCAAACGACCTCACTGAGGCGGCATATAGT CTCTCCCGGGATCAAAAACGTATGCTGTATCTGTTCGTTGACCAGATCAGAAAAT CTGATGGCACCCTACAGGAACATGACGGTATCTGCGAGATCCATGTTGCTAAAT ATGCTGAAATATTCGGATTGACCTCTGCGGAAGCCAGTAAGGATATACGGCAGG CATTGAAGAGTTTCGCGGGGAAGGAAGTGGTTTTTTATCGCCCTGAAGAGGATG CCGGCGATGAAAAAGGCTATGAATCTTTTCCTTGGTTTATCAAACGTGCGCACA GTCCATCCAGAGGGCTTTACAGTGTACATATCAACCCATATCTCATTCCCTTCTT TATCGGGTTACAGAACCGGTTTACGCAGTTTCGGCTTAGTGAAACAAAAGAAAT CACCAATCCGTATGCCATGCGTTTATACGAATCCCTGTGTCAGTATCGTAAGCC GGATGGCTCAGGCATCGTCTCTCTGAAAATCGACTGGATCATAGAGCGTTACCA GCTGCCTCAAAGTTACCAGCGTATGCCTGACTTCCGCCGCCGCTTCCTGCAGG TCTGTGTTAATGAGATCAACAGCAGAACTCCAATGCGCCTCTCATACATTGAGAA AAAGAAAGGCCGCCAGACGACTCATATCGTATTTTCCTTCCGCGATATCACTTC CATGACGACAGGATAGTCTGAGGGTTATCTGTCACAGATTTGAGGGTGGTTCGT CACATTTGTTCTGACCTACTGAGGGTAATTTGTCACAGTTTTGCTGTTTCCTTCA GCCTGCATGGATTTTCTCATACTTTTTGAACTGTAATTTTTAAGGAAGCCAAATTT GAGGGCAGTTTGTCACAGTTGATTTCCTTCTCTTTCCCTTCGTCATGTGACCTGA TATCGGGGGTTAGTTCGTCATCATTGATGAGGGTTGATTATCACAGTTTATTACT CTGAATTGGCTATCCGCGTGTGTACCTCTACCTGGAGTTTTTCCCACGGTGGAT ATTTCTTCTTGCGCTGAGCGTAAGAGCTATCTGACAGAACAGTTCTTCTTTGCTT CCTCGCCAGTTCGCTCGCTATGCTCGGTTACACGGCTGCGGCGAGCGCTAGTG ATAATAAGTGACTGAGGTATGTGCTCTTCTTATCTCCTTTTGTAGTGTTGCTCTTA TTTTAAACAACTTTGCGGTTTTTTGATGACTTTGCGATTTTGTTGTTGCTTTGCAG TAAATTGCAAGATTTAATAAAAAAACGCAAAGCAATGATTAAAGGATGTTCAGAA TGAAACTCATGGAAACACTTAACCAGTGCATAAACGCTGGTCATGAAATGACGA AGGCTATCGCCATTGCACAGTTTAATGATGACAGCCCGGAAGCGAGGAAAATAA CCCGGCGCTGGAGAATAGGTGAAGCAGCGGATTTAGTTGGGGTTTCTTCTCAG GCTATCAGAGATGCCGAGAAAGCAGGGCGACTACCGCACCCGGATATGGAAAT TCGAGGACGGGTTGAGCAACGTGTTGGTTATACAATTGAACAAATTAATCATATG CGTGATGTGTTTGGTACGCGATTGCGACGTGCTGAAGACGTATTTCCACCGGTG ATCGGGGTTGCTGCCCATAAAGGTGGCGTTTACAAAACCTCAGTTTCTGTTCAT CTTGCTCAGGATCTGGCTCTGAAGGGGCTACGTGTTTTGCTCGTGGAAGGTAAC GACCCCCAGGGAACAGCCTCAATGTATCACGGATGGGTACCAGATCTTCATATT CATGCAGAAGACACTCTCCTGCCTTTCTATCTTGGGGAAAAGGACGATGTCACT TATGCAATAAAGCCCACTTGCTGGCCGGGGCTTGACATTATTCCTTCCTGTCTG GCTCTGCACCGTATTGAAACTGAGTTAATGGGCAAATTTGATGAAGGTAAACTG CCCACCGATCCACACCTGATGCTCCGACTGGCCATTGAAACTGTTGCTCATGAC TATGATGTCATAGTTATTGACAGCGCGCCTAACCTGGGTATCGGCACGATTAAT GTCGTATGTGCTGCTGATGTGCTGATTGTTCCCACGCCTGCTGAGTTGTTTGAC
- 99 039001
TACACCTCCGCACTGCAGTTTTTCGATATGCTTCGTGATCTGCTCAAGAACGTTG ATCTTAAAGGGTTCGAGCCTGATGTACGTATTTTGCTTACCAAATACAGCAATAG TAATGGCTCTCAGTCCCCGTGGATGGAGGAGCAAATTCGGGATGCCTGGGGAA GCATGGTTCTAAAAAATGTTGTACGTGAAACGGATGAAGTTGGTAAAGGTCAGA TCCGGATGAGAACTGTTTTTGAACAGGCCATTGATCAACGCTCTTCAACTGGTG CCTGGAGAAATGCTCTTTCTATTTGGGAACCTGTCTGCAATGAAATTTTCGATCG TCTGATTAAACCACGCTGGGAGATTAGATAATGAAGCGTGCGCCTGTTATTCCA AAACATACGCTCAATACTCAACCGGTTGAAGATACTTCGTTATCGACACCAGCTG CCCCGATGGTGGATTCGTTAATTGCGCGCGTAGGAGTAATGGCTCGCGGTAAT GCCATTACTTTGCCTGTATGTGGTCGGGATGTGAAGTTTACTCTTGAAGTGCTC CGGGGTGATAGTGTTGAGAAGACCTCTCGGGTATGGTCAGGTAATGAACGTGA CCAGGAGCTGCTTACTGAGGACGCACTGGATGATCTCATCCCTTCTTTTCTACT GACTGGTCAACAGACACCGGCGTTCGGTCGAAGAGTATCTGGTGTCATAGAAAT TGCCGATGGGAGTCGCCGTCGTAAAGCTGCTGCACTTACCGAAAGTGATTATCG TGTTCTGGTTGGCGAGCTGGATGATGAGCAGATGGCTGCATTATCCAGATTGGG TAACGATTATCGCCCAACAAGTGCTTATGAACGTGGTCAGCGTTATGCAAGCCG ATTGCAGAATGAATTTGCTGGAAATATTTCTGCGCTGGCTGATGCGGAAAATATT TCACGTAAGATTATTACCCGCTGTATCAACACCGCCAAATTGCCTAAATCAGTTG TTGCTCTTTTTTCTCACCCCGGTGAACTATCTGCCCGGTCAGGTGATGCACTTCA AAAAGCCTTTACAGATAAAGAGGAATTACTTAAGCAGCAGGCATCTAACCTTCAT GAGCAGAAAAAAGCTGGGGTGATATTTGAAGCTGAAGAAGTTATCACTCTTTTAA CTTCTGTGCTTAAAACGTCATCTGCATCAAGAACTAGTTTAAGCTCACGACATCA GTTTGCTCCTGGAGCGACAGTATTGTATAAGGGCGATAAAATGGTGCTTAACCT GGACAGGTCTCGTGTTCCAACTGAGTGTATAGAGAAAATTGAGGCCATTCTTAA GGAACTTGAAAAGCCAGCACCCTGATGCGACCACGTTTTAGTCTACGTTTATCT GTCTTTACTTAATGTCCTTTGTTACAGGCCAGAAAGCATAACTGGCCTGAATATT CTCTCTGGGCCCACTGTTCCACTTGTATCGTCGGTCTGATAATCAGACTGGGAC CACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCAC TCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCG GTCTGATAATCAGACTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATT AGTCTGGGACCATGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACC ACGGTCCCACTCGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGAACCACGGTCCCACT CGTATCGTCGGTCTGATTATTAGTCTGGGACCACGGTCCCACTCGTATCGTCGG TCTGATTATTAGTCTGGGACCACGATCCCACTCGTGTTGTCGGTCTGATTATCG GTCTGGGACCACGGTCCCACTTGTATTGTCGATCAGACTATCAGCGTGAGACTA CGATTCCATCAATGCCTGTCAAGGGCAAGTATTGACATGTCGTCGTAACCTGTA GAACGGAGTAACCTCGGTGTGCGGTTGTATGCCTGCTGTGGATTGCTGCTGTG TCCTGCTTATCCACAACATTTTGCGCACGGTTATGTGGACAAAATACCTGGTTAC CCAGGCCGTGCCGGCACGTTAACCGGGCTGCATCCGATGCAAGTGTGTCGCTG TCGACGAGCTCGCGAGCTCGGACATGAGGTTGCCCCGTATTCAGTGTCGCTGA TTTGTATTGTCTGAAGTTGTTTTTACGTTAAGTTGATGCAGATCAATTAATACGAT ACCTGCGTCATAATTGATTATTTGACGTGGTTTGATGGCCTCCACGCACGTTGT GATATGTAGATGATAATCATTATCACTTTACGGGTCCTTTCCGGTGATCCGACAG
- 100 039001
GTTACGGGGCGGCGACCTCGCGGGTTTTCGCTATTTATGAAAATTTTCCGGTTT AAGGCGTTTCCGTTCTTCTTCGTCATAACTTAATGTTTTTATTTAAAATACCCTCT GAAAAGAAAGGAAACGACAGGTGCTGAAAGCGAGCTTTTTGGCCTCTGTCGTTT CCTTTCTCTGTTTTTGTCCGTGGAATGAACAATGGAAGTCCGAGCTCATCGCTAA TAACTTCGTATAGCATACATTATACGAAGTTATATTCGATGCGGCCGCAAGGGGT TCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGTCGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCA GAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCATATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGC GTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGCGCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTG TTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAG GGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCA CGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAA TTCGAGCTCGGTACCCGGGGATCCTCGTTTAAAC
SEQ ID NO: 10 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155 дикого типа
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTCCGGGGGCGGGCCGGCGGGCGGGGCGGT GTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTTGCTAGTGCCGGGC GCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCACGGGAAGTGACATTT TTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGTAACCAAGTAAGATT TGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAATCTGATTAATTTCGC GTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCGAGGGCCGAGGGACTTTGGCCGATTACG TGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCGTTCCGGGTCAAAG TCTCCGTTTTATTATTATAGTCAGCTGACGCGGAGTGTATTTATACCCTCTGATC TCGTCAAGTGGCCACTCTTGAGTGCCAGCGAGTAGAGTTTTCTCCTCTGCCGCT CTCCGCTCCGCTCCGCTCGGCTCTGACACCGGGGAAAAAATGAGACATTTCAC CTACGATGGCGGTGTGCTCACCGGCCAGCTGGCTGCTGAAGTCCTGGACACCC TGATCGAGGAGGTATTGGCCGATAATTATCCTCCCTCGACTCCTTTTGAGCCAC CTACACTTCACGAACTCTACGATCTGGATGTGGTGGGGCCCAGCGATCCGAAC GAGCAGGCGGTTTCCAGTTTTTTTCCAGAGTCCATGTTGTTGGCCAGCCAGGAG GGGGTCGAACTTGAGACCCCTCCTCCGATCGTGGATTCCCCCGATCCGCCGCA GCTGACTAGGCAGCCCGAGCGCTGTGCGGGACCTGAGACTATGCCCCAGCTG CTACCTGAGGTGATCGATCTCACCTGTAATGAGTCTGGTTTTCCACCCAGCGAG GATGAGGACGAAGAGGGTGAGCAGTTTGTGTTAGATTCTGTGGAACAACCCGG GCGAGGATGCAGGTCTTGTCAATATCACCGGAAAAACACAGGAGACTCCCAGAT TATGTGTTCTCTGTGTTATATGAAGATGACCTGTATGTTTATTTACAGTAAGTTTA TCATCTGTGGGCAGGTGGGCTATAGTGTGGGTGGTGGTCTTTGGGGGGTTTTTT AATATATGTCAGGGGTTATGCTGAAGACTTTTTTATTGTGATTTTTAAAGGTCCAG TGTCTGAGCCCGAGCAAGAACCTGAACCGGAGCCTGAGCCTTCTCGCCCCAGG AGAAAGCCTGTAATCTTAACTAGACCCAGCGCACCGGTAGCGAGAGGCCTCAG CAGCGCGGAGACCACCGACTCCGGTGCTTCCTCATCACCCCCGGAGATTCACC CCCTGGTGCCCCTGTGTCCCGTTAAGCCCGTTGCCGTGAGAGTCAGTGGGCGG
- 101 039001
CGGTCTGCTGTGGAGTGCATTGAGGACTTGCTTTTTGATTCACAGGAACCTTTG GACTTGAGCTTGAAACGCCCCAGGCATTAAACCTGGTCACCTGGACTGAATGAG TTGACGCCTATGTTTGCTTTTGAATGACTTAATGTGTATAGATAATAAAGAGTGA GATAATGTTTTAATTGCATGGTGTGTTTAACTTGGGCGGAGTCTGCTGGGTATAT AAGCTTCCCTGGGCTAAACTTGGTTACACTTGACCTCATGGAGGCCTGGGAGTG TTTGGAGAACTTTGCCGGAGTTCGTGCCTTGCTGGACGAGAGCTCTAACAATAC CTCTTGGTGGTGGAGGTATTTGTGGGGCTCTCCCCAGGGCAAGTTAGTTTGTAG AATCAAGGAGGATTACAAGTGGGAATTTGAAGAGCTTTTGAAATCCTGTGGTGA GCTATTGGATTCTTTGAATCTAGGCCACCAGGCTCTCTTCCAGGAGAAGGTCAT CAGGACTTTGGATTTTTCCACACCGGGGCGCATTGCAGCCGCGGTTGCTTTTCT AGCTTTTTTGAAGGATAGATGGAGCGAAGAGACCCACTTGAGTTCGGGCTACGT CCTGGATTTTCTGGCCATGCAACTGTGGAGAGCATGGATCAGACACAAGAACAG GCTGCAACTGTTGTCTTCCGTCCGCCCGTTGCTGATTCCGGCGGAGGAGCAAC AGGCCGGGTCAGAGGACCGGGCCCGTCGGGATCCGGAGGAGAGGGCACCGA GGCCGGGCGAGAGGAGCGCGCTGAACCTGGGAACCGGGCTGAGCGGCCATC CACATCGGGAGTGAATGTCGGGCAGGTGGTGGATCTTTTTCCAGAACTGCGGC GGATTTTGACTATTAGGGAGGATGGGCAATTTGTTAAGGGTCTTAAGAGGGAGA GGGGGGCTTCTGAGCATAACGAGGAGGCCAGTAATTTAGCTTTTAGCTTGATGA CCAGACACCGTCCAGAGTGCATCACTTTTCAGCAGATTAAGGACAATTGTGCCA ATGAGTTGGATCTGTTGGGTCAGAAGTATAGCATAGAGCAGCTGACCACTTACT GGCTGCAGCCGGGTGATGATCTGGAGGAAGCTATTAGGGTGTATGCTAAGGTG GCCCTGCGGCCCGATTGCAAGTACAAGCTCAAGGGGCTGGTGAATATCAGGAA TTGTTGCTACATTTCTGGCAACGGGGCGGAGGTGGAGATAGAGACCGAAGACA GGGTGGCTTTCAGATGCAGCATGATGAATATGTGGCCGGGGGTGCTGGGCATG GACGGGGTGGTGATTATGAATGTGAGGTTCACGGGGCCCAACTTTAACGGCAC GGTGTTTTTGGGGAACACCAACCTGGTCCTGCACGGGGTGAGCTTCTATGGGT TTAACAACACCTGTGTGGAGGCCTGGACCGATGTGAAGGTCCGCGGTTGCGCC TTTTATGGATGTTGGAAGGCCATAGTGAGCCGCCCTAAGAGCAGGAGTTCCATT AAGAAATGCTTGTTTGAGAGGTGCACCTTGGGGATCCTGGCCGAGGGCAACTG CAGGGTGCGCCACAATGTGGCCTCCGAGTGCGGTTGCTTCATGCTAGTCAAGA GCGTGGCGGTAATCAAGCATAATATGGTGTGCGGCAACAGCGAGGACAAGGCC TCACAGATGCTGACCTGCACGGATGGCAACTGCCACTTGCTGAAGACCATCCAT GTAACCAGCCACAGCCGGAAGGCCTGGCCCGTGTTCGAGCACAACTTGCTGAC CCGCTGCTCCTTGCATCTGGGCAACAGGCGGGGGGTGTTCCTGCCCTATCAAT GCAACTTTAGTCACACCAAGATCTTGCTAGAGCCCGAGAGCATGTCCAAGGTGA ACTTGAACGGGGTGTTTGACATGACCATGAAGATCTGGAAGGTGCTGAGGTAC GACGAGACCAGGTCCCGGTGCAGACCCTGCGAGTGCGGGGGCAAGCATATGA GGAACCAGCCCGTGATGCTGGATGTGACCGAGGAGCTGAGGACAGACCACTTG GTTCTGGCCTGCACCAGGGCCGAGTTTGGTTCTAGCGATGAAGACACAGATTG AGGTGGGTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAATATATAAGTTGGGG GTCTTAGGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAGCCATGAGCGGGA GCAGCAGCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAGCATCGTGAGCCC TTATTTGACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTCAGAATGTGATGG
- 102 039001
GCTCCAGCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCCGCCACGCTGACC TATGCGACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCGCCGCCGCCGCCA CCGCAGCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTTTGCATTCCTGGG ACCACTGGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCGCCGTTCGCGAT GACAAGCTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACTCGGGAACTGGG TGACCTTTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTCCTCCCTGCAAG CTGGCGGGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATAAAACCAGACTC TGTTTGGATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATTTCATAATTTTCC GCGCGCGATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGGGTGCGGTGTATC TTCTCCAGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATACATGGGCATGAG CCCGTCCCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCATGCTCCGGGGTG GTGTTGTAGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGGTGCCTAAAAAT GTCCTTCAGCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGTGTAAGTGTTTA CAAAACGGTTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGATGTGCATCTTG GACTGTATTTTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTGGGATTCATGT TGTGCAGGACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAATTTGTCATGCA GCTTAGAGGGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTGGCCTCCCAGA TTTTCCATGCATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGGAGGCAGCTTG GGCAAAGATATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCAGGGTGAGGT CGTCATAGGCCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGACTGGGGGATG ATGGTCCCCTCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTGCATTTCCCA GGCCTTAATCTCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGATGAAGAAAA CGGTTTCCGGAGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTTCTAAGCAGC TGTGATTTTCCACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACCGGTTGCAGC TGGTAGTTTAGAGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGGGGGCCACCT CGTTGAGCATGTCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCCGCCAGAAGG CGCTCGCCGCCCAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTTTTTCAGCGG CTTGAGGCCGTCCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCAGCAGCTCCA GGCGGTCCCAGAGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCCAGCATATCT CCTCGTTTCGCGGGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAGCGGTGGTCG TCCAGCGGGGCCAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCCTCGTCAGGGT GGTCTGGGTCACGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCTTGCCAAGGTG CGCTTGAGGCTGGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTTCGCCCTGCGC GTCGGCCAGGTAGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCCTCCGCGGCGT GTCCCTTGGCGCGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACGAGGGGCAGAG CAGGCTCTTGAGCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGATTCGGGGGAG TAGGCGTCCGCGCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCCACCAGCCAGG TGAGCTCGGGGCGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCATGCTTTTTGATG CGTTTCTTACCTCGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGGTGACGAAGAG GCTGTCCGTGTCTCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCAGGGGGGTCC CTCGGTCTTCCTCGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAGGCCCGCGTC CAGGCCAGGACGAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGTTGTCCACTA GGGGGTCCACCTTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCTCGGCGTCC
- 103 039001
AGGAAGGTGATTGGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTTCCTGACGG GGGGGTATAAAAGGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTTCCGCATCG CTGTCTGCGAGGGCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAGGCGGGCAT GACCTCCGCGCTGAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATGTTCAC CTGTCCCGAGGTGATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTCAGAAAACAC GATCTTTTTATTGTCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGCGTTGGAGA GCAGCTTGGCGATGGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGGCGCGCTCC TTGGCCGCGATGTTGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCGCCACTCGG GGAAGACGGTGGTGCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAGCCGCGGTT GTGCAGGGTGACCAGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCAGGCGCTCG TTGGTCCAGCAGAGACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGGCAGGGGGT CGAGCTGGGTCTCGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACCCCGGGGCG CAGGCGCGCGTCGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAGCGCCTGCT GCCAGTCGCGGGCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGGCGGGCCCC AGGGCATGGGGTGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATGTCATAGAC GTAGAGGGGCTCCCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGCGGCCGCCG CGGATGCTGGCGCGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGCGAGGAGGT CGGGGCCCAGGTTGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGACGATCTGCC TGAAGATGGCATGCGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGACGTTGAAG CTGGCGTCCTGCAGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTAGGAGTCGC GCAGCTTGTGTACCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCGCAGTAGTCG AGGGTCTCGCGGATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTCCACAGCTCG CGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGGAAACCG TCCGGTTCCGAACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGACGGCCTGGTA GGCGCAGCAGCCCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCGGCCTTGCGG AGCGAGGTGTGGGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTTGAGGTACTG GTGCTTGAAGTCGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGCGAGAAGTCG GTGCGCTTCTTGGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACATCGTTGAAGA GGATTTTGCCCGCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAGGGCCCCGG CACTTCAGAGCGGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTCGTCGAAGC CGTTGATGTTGTGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCCGGCCCTTT ACGGTGGGCAGCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGCGAGGCGAG GCCGTGCTCGGCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTCTGAGGAAG GACTTCCAGAGGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCTGAAGGTCC TGAACTGGCGGCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGAAGGTGAGG GGGTCTTGCTGCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTCGCGCGCGG CGGTGACCAGGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATGAAGGGCACG AGCTGCTTTCCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATCGTAGGTGACA AAGAGGCGCTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAACTGGATCTCCC GCCACCAGTTGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAAGTCCCGTCGC CGGGCCGAACACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGTACTGGCAGCG CTGCACGGGCTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCGCGCACGAGGA AGCCGAGGGGAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATGGCTGGTTCTCT
- 104 039001
TCTACTTTGGATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGGGTGTTACGGTG GAGCGGACCACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATCGGCGCGCGGC GGTCGGAGTTTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCCATGGTCTGGAG CTCCCGCGGCGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGTTCACCTCGCAG AGTCGGGCCAGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGATCTCTAGGGGCG TGTTGGTGGCGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCCCGGGGGGCGAC GACGGTGCCCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAGCTCAGAAGCGGT GCCGCGGGCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTCCCGCGGGCAGG GGCGGCAGCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTTGGTGCTGTGCC CGGAGGTTGCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTCCTGGATCTGGC GCCTCTGCGTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGAAAGAGAGTTCG ACAGAATCAATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGGATCTCCTGCAC GTCTCCCGAGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGCTCGATCTCTTC CTCCTGGAGGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGCCAGGTCGTTG GAGATGCGCCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCTCGTTCCAGAC TCGGCTGTAGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATGACCACCTGC GCGAGGTTGAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGCGCAGACGCT GGAAGAGGTAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAAGAAGTTCATG ACCCAGCGGCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCTCCAGCCGTTC CATGGCCTCGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAGTTGCGCGCCG ACACGGTCAACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGACGGTGTCGCGC ACCTCGCGCTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCATCACCACCTCC TCCTCTTCCTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTCTTCGGGGGGT GGCGGCGGCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGCGGCGGCGCAC CGGGAGGCGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGCGGCGGCGCATG GTCTCGGTGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTGGAAGACGCCGC CGGACATCTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGAGACGGCGCTGAC GATGCATCTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGGACCTGAGGGAGT CCATATCCACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCTAACCAGTCGCAGT CGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGTGGGGGGAGTGTC TGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGACTTGACACGGCGG ATGGTCGACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTGGATGCGGAGGC GGTCGGCTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGGTCCTTGTAGTAG TCTTGCATGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTTCTGCTTCTTCCA TGTCTGCTTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCCCCCATGCGCGT GACCCCGAACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGGCGACGACGCGC TCGGCCAGGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTGGAAGTCATCCAA GTCCACGAAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGGTGCAGTTGGCCA TGACGGACCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATCTCGGTGTACCTG AGTCGCGAGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCAAGTCCGCACCA GGTACTGGTAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGGTAGAGGGGCCA GCGCAGGGTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGCATGAGGCGGTG GTAGGCGTAGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGCGGTGGTGGAG
- 105 039001
GCGCGCGGGAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGGGGCAGAAAGT GCTCCATGGTAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTCGTTGATACTC TAGACCAGGGAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGTGGTCTGGTGA ATAGATCGCAAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCCCCGGGTCCG GGCCGGACGGTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTGTCGAACCCA GGTGTGCGACGTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTTTCTGGCCG GGCGCCGGCGCCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCAGTAAGTGG CTCGCTCCCCGTAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGCGGCGAACC CCGGTTCGAATCCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAGGTGTTGGA TTGGCCTCCCCCTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCGGACACGGG GACGAGCCCCTTTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTGCGGCAGAT GCGCCCCCCGCCCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGCAGCAACAG CAGCGGGAGTCATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCCGGCCACCT CGGCGTCCGCGGCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGGGCCGGCTG ACGACCCCGAGGAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTGGACCTGGA GGAGGGCGAGGGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAGCGCCACCC GCGGGTGCAGCTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTCGGCAGAAC CTGTTCAGGGACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGGACAGGAGG TTCAGCGCAGGGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGCGGCTGCTG CGCGAGGAGGACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCCCGCGCGC GCGCACGTGGCGGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGACGGTGAACC AGGAGATCAACTTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCTGGTGGCG CGCGAGGAGGTGACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAAGCGCGCT GGTGCAGAACCCCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTGATAGTGC AGCACAGCAGGGACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACATCACCGAG CCCGAGGGTCGGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCATAGTGGT GCAGGAGCGCAGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAACTACTCG ATGCTGAGCCTGGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGCCGTACGT GCCCATAGACAAGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATGGCGCTGA AGGTGCTCACCCTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGCGCATCCAC AAGGCCGTGAGCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGAGCTGATGC ACAGCCTGCAGCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAGGGAGGCGG AGTCCTACTTCGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGCCGGCGGGC CCTGGAGGCCGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGCGAGGAGGA TGAGGAGTACGAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCGCGGGTGGT GTTTCCGGTAGATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTGCGGGCGGC TCTGCAGAGCCAGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGCGACAGGTCA TGGACCGCATCATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTCCGGCAGCA GCCGCAGGCCAACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGCCTGCGCGC TCGAACCCCACGCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCTGGCCGAGAA CAGGGCCATCCGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGCGCTGCTGCAG CGCGTGGCCCGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTGGACCGGCTGG TGGGGGACGTGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCGGATCGGCAGG
- 106 039001
GCAACCTGGGCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCACGCAGCCGGCC AACGTGCCGCGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGCGCGCTGCGGC TGATGGTGACCGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGGGCCCGGACTA CTTCTTCCAGACCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTGAGCCAGGCTT TCAAGAACCTGCGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCGGCGACCGGG CGACGGTGTCCAGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCTGCTGCTGATC GCGCCGTTCACGGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTACCTGGGGCACC TGCTGACCCTGTACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGGACGAGCACAC CTTCCAGGAGATCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGAGGACACGAGC AGCCTGGAGGCGACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGGCAGAAGATTCC CTCGCTGCACAGCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCGCTACGTGCAGC AGAGCGTGAGCCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCCAGCGTGGCGCT GGACATGACCGCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCGCGCACCGGCCT TACATCAACCGCCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCCGTGAACCCCGA GTACTTTACCAACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCCGCCCGGGTTCT ACAGCGGGGGCTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTCCTGTGGGACGA CATGGACGACAGCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGGCGGAAGCGTCC CTGCTGCGTCCCAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCGCCGCCGCGGCA GCAGCGGCGTGGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCCGCCGCGCGCC CCGGGTCCCTGGGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGTCTCTGCACAG CGAGCGCACCACCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTACCTGAATAACT CCCTGCTGCAGCCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCTTCCCCAACAAC GGGATAGAGAGCCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACCTATGCGCAGGA GCACAGGGACGCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCCAGCGCCACGA CCGGCAGCGGGGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGGACGATAGCAGC GTGCTGGACCTGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCTGCGCCCCCGCC TGGGGAGGATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCATGATGCAAAAATT AAATAAAACTCACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTCTTGTGTTCCCTT CAGTATGCGGCGCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGA GCGTGGTGGGCGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCT GCTGGAGCCGCCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGA AACAGCATCCGTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTA CCTGGTGGACAACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACC ACAGCAATTTTTTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGG CCAGCACCCAGACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTG AAAACCATCCTGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAAT AAGTTCAAGGCGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGG TGGAGCTGAAGTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCC GAGACCATGACCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAA GTGGGCAGGCAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACA CCAGGAACTTCCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGG GGTGTACACCAACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCG GGGTGGACTTCACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGG
- 107 039001
CAGCCCTTCCAGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCA ACATCCCCGCGCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAAT GAGGCGGGACAGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAG GGCGAGGATGCTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCC GCTATGGTGGTGGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGG TGCGCGGAGACACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGA GGCCGCGGCCGAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTT GGCCGCGGCGGAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGT GATTAAGCCCCTGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGA CAGCACCAACACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACC CGTCGACGGGGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTG CGGCTCGGAGCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGA CCTTCCGCTCCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCT GCTGCCCGTGCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGC TCATCCGCCAGTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACC AGATTCTGGCGCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTT CCTGCTCTCACAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGT CCAGCGAGTGACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACA AGGCCTTGGGCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTTTGAGCAA CACCACCATCATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAACTCCGGCTGGGGACT GCTGCGCGCGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGGAAGCGTTCCGAGCAG CACCCCGTGCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCTGGGGAGCGCACAAAC GCGGCCGCGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCATCGACTCGGTGGTGG AGCAGGCGCGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGTGGACGCGGCCATCCA GACCGTGGTGCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCTGAAGAGCCGCCGGAA GCGCGTGGCCCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGCCGCCGCCAAACGCGC CGCCGCGGCCCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGGCCGCCGCGCCGCCAT GAGGGCCGCGCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGCCGCCACCATGGCCCCC CGTACCCGAAGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCATCAGTGACATGG CCAGCAGGCGCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGCGACTCGGTGACCGGCAC GCGCGTGCCCGTGCGCTTCCGCCCCCCGCGGACTTGAGATGATGTGAAAAAAC AACACTGAGTCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCGGCGGCGGCGCGCGCAGC GTCATGTCCAAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTCCAGGTCGTCGCGCCGGA GATCTATGGGCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATTCGAAGCCCCGCAAGATAA AGCGGGTCAAAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGATGCCGATGGGGAGGTGGAG TTCCTGCGCGCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTGCAGTGGAAGGGCCGGCGC GTAAAGCGCGTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTGGTCTTCACGCCCGGCGAGC GCTCCACCCGGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGAGGTGTACGGCGACGAAGAC CTGCTGGAGCAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAGTTTGCTTACGGGAAGCGTCA GCGGGCGCTGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGCTGCCGCTGGACCAGGGCAA CCCCACCCCCAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCAGCAGGTGCTGCCGAGCAGC GCACCCTCCGAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGCGAGGGCGGCGACCTGGCG CCCACCGTGCAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGAGGCTGGAGGATGTGCTGG
- 108 039001
AGAAAATGAAAGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGACATCAGGGTCCGCCCCATC AAGCAGGTGGCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCGTGGACGTGGTCATCCCCA CCGGCAACTCCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCTGCCTCCACGGACATGGA GACACAGACCGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAGCCGCCGCCGCGACCTCC TCGGCGGAGGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCCGGCGATGTCAGCTCCCC GCGCGCGTCGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGCCAACGCGCTCCTGCCCG AGTACGCCTTGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCGGCTACCGAGGCTATACC TACCGCCCGCGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGTCCCCGCCGACGCGCCG CCGCCACCACCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAGCCCGCACTGGCTCCAGT CTCCGTGAGGAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCCTGGTGCTGCCCAGGGCG CGCTACCACCCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTGGTTCTTGCAGATATGGCC CTCACTTGCCGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATACCGAGGAGGAAGATCGCG CCGCAGGAGGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGCGGAGGCAGCCGCCGCGC GCACCGGCGGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATGCGCGGCGGGGTGCTGCC CCTGTTAATCCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCGCCGTGCCCGGGATCGCCT CCGTGGCCTTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAGACTTGCAAACTTGCAAATA TGGAAAAAAAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCTCACGCTCGCTTGGTCCTGT GACTATTTTGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGTCGCTGGCCCCGCGTCACG GCTCGCGCCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATCGGCACCAGCAACATGAGC GGTGGCGCCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCGGCATTAAAAGTATCGGGTC TGCCGTTAAAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACAGCAGCACGGGCCAGATGT TGAGAGACAAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAGAAGGTGGTGGAGGGCCTG GCCTCCGGCATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCAACCAGGCCGTGCAGAATA AGATCAACAGCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGTGGAGGAGGTGCCGCCGGC GCTGGAGACGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGAGAAGCGCCCGCGGCCCGAT AGGGAAGAGACCACTCTGGTCACGCAGACCGATGAGCCGCCCCCGTATGAGGA GGCCCTGAAGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGCCCATCGCGCCCATGGCCACC GGGGTGGTGGGCCGCCACACCCCCGCCACGCTGGACTTGCCTCCGCCCGCCG ATGTGCCGCAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCGGGCCCGCCCGCGACCGCCTC CCGTTCCTCCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGGCCAGCGGCCCCCGCGGGGG GGTCGCGAGGCACGGCAACTGGCAGAGCACGCTGAACAGCATCGTGGGTCTG GGGGTGCGGTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTACTGAATAGCTTAGCTAACGTG TTGTATGTGTGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCAGAGGAGCTGCTGAGTCGCCG CCGTTCGCGCGCCCACCACCACCGCCACTCCGCCCCTCAAGATGGCGACCCCA TCGATGATGCCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCAGGACGCCTCGGA GTACCTGAGCCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACCGAGAGCTACTTCA GCCTGAGTAACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCACGCACGATGTGACC ACCGACCGGTCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCGTGGACCGCGAGGA CACCGCGTACTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGTGGGCGACAACCGC GTGCTGGACATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGGTGCTGGACCGGGG TCCCACTTTCAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCCCTGGCCCCCAAGG GCGCTCCCAACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCAGGCAGTTGAAGAA GCAGCAGAAGAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGC
- 109 039001
AGCTACCAAAAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATT AGTAAAGATGGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTACAGAACAAAAACCT ATTTATGCAGACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGG AATGAGGCAGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTAAAGAAATCTACTCC CATGAAACCATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATGCTAATGGAGGTCA GGGTGTACTAACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCTCAGGTTGAAATGC AATTCTTTTCAACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACAACATTCAGCCCAA ATTGGTGCTGTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGGATACGCACCTTTC TTACAAGCCCGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCTGGGTCAGCAGTC CATGCCCAACAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTTTATCGGCCTCAT GTATTACAATAGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTT GAATGCAGTGGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTCCTACCAGCTCTT GCTTGATTCCATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTGGAATCAGGCAGT GGACAGTTATGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGGAACTGAAGACGA GCTCCCCAACTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAACTGACACTTACCA GGCTGTTAAAACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGACTTGGACAAAAG ATGAAACTTTTGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAATTTCGCTATGG AGATCAACCTCAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTCCAACGTGGCGC TGTACCTACCAGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGACATCTCTGACA ACCCCAACACCTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCCGGGGCTGGTG GACTGCTACATCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTACATGGACAACGT CAACCCCTTCAACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCGCTCCATGCTCC TGGGCAACGGGCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCCAGAAGTTCTTT GCCATCAAGAACCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACGAGTGGAACTTC AGGAAGGATGTCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACGATCTCAGGGT GGACGGGGCCAGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCCACCTTCTTCC CCATGGCCCACAACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAGGAACGACACC AACGACCAGTCCTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCTCTACCCCATA CCCGCCAACGCCACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCAACTGGGCGGC CTTCCGCGGCTGGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGACCCCCTCCCTGG GCTCGGGATTCGACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTCCCTACCTGGACG GCACCTTCTACCTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCACCTTCGACTCCT CGGTCAGCTGGCCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAACGAGTTCGAGATC AAGCGCTCGGTCGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGTGCAACATGACCA AGGACTGGTTCCTGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCGGCTACCAGGGC TTCTACATCCCAGAGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCTTCAGGAACTTC CAGCCCATGAGCCGGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAGGACTACCAGGA GGTGGGCATCATCCACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGGCTACCTCGCCC CCACCATGCGCGAGGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCTATCCGCTCATA GGCAAGACCGCGGTCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCTGCGACCGCAC CCTCTGGCGCATCCCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGTGCGCTCTCGGA CCTGGGCCAGAACTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCTCGACATGACCT TCGAGGTCGACCCCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCTGTTCGAAGTCT
- 110 039001
TTGACGTGGTCCGGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCGAGACCGTGTAC CTGCGTACGCCCTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACCTAAAGAAGCAAGCCGCA GTCATCGCCGCCTGCATGCCGTCGGGTTCCACCGAGCAAGAGCTCAGGGCCAT CGTCAGAGACCTGGGATGCGGGCCCTATTTTTTGGGCACCTTCGACAAGCGCT TCCCTGGCTTTGTCTCCCCACACAAGCTGGCCTGCGCCATCGTCAACACGGCC GGCCGCGAGACCGGGGGCGTGCACTGGCTGGCCTTCGCCTGGAACCCGCGCT CCAAAACATGCTTCCTCTTTGACCCCTTCGGCTTTTCGGACCAGCGGCTCAAGC AAATCTACGAGTTCGAGTACGAGGGCTTGCTGCGTCGCAGCGCCATCGCCTCC TCGCCCGACCGCTGCGTCACCCTCGAAAAGTCCACCCAGACCGTGCAGGGGC CCGACTCGGCCGCCTGCGGTCTCTTCTGCTGCATGTTTCTGCACGCCTTTGTGC ACTGGCCTCAGAGTCCCATGGACCGCAACCCCACCATGAACTTGCTGACGGGG GTGCCCAACTCCATGCTCCAGAGCCCCCAGGTCGAGCCCACCCTGCGCCGCAA CCAGGAGCAGCTCTACAGCTTCCTGGAGCGCCACTCGCCTTACTTCCGCCGCC ACAGCGCACAGATCAGGAGGGCCACCTCCTTCTGCCACTTGCAAGAGATGCAA GAAGGGTAATAACGATGTACACACTTTTTTTCTCAATAAATGGCATCTTTTTATTT ATACAAGCTCTCTGGGGTATTCATTTCCCACCACCACCCGCCGTTGTCGCCATC TGGCTCTATTTAGAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGGAGTCGCCGTGCGCCACGG GCAGGGACACGTTGCGATACTGGTAGCGGGTGCCCCACTTGAACTCGGGCACC ACCAGGCGAGGCAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCCACAGGCTGCGGGTCAGCA CCAGCGCGTTCATCAGGTCGGGCGCCGAGATCTTGAAGTCGCAGTTGGGGCC GCCGCCCTGCGCGCGCGAGTTGCGGTACACCGGGTTGCAGCACTGGAACACC AACAGCGCCGGGTGCTTCACGCTGGCCAGCACGCTGCGGTCGGAGATCAGCT CGGCGTCCAGGTCCTCCGCGTTGCTCAGCGCGAACGGGGTCATCTTGGGCACT TGCCGCCCCAGGAAGGGCGCGTGCCCCGGTTTCGAGTTGCAGTCGCAGCGCA GCGGGATCAGCAGGTGCCCGTGCCCGGACTCGGCGTTGGGGTACAGCGCGCG CATGAAGGCCTGCATCTGGCGGAAGGCCATCTGGGCCTTGGCGCCCTCCGAGA AGAACATGCCGCAGGACTTGCCCGAGAACTGGTTTGCGGGGCAGCTGGCGTC GTGCAGGCAGCAGCGCGCGTCGGTGTTGGCGATCTGCACCACGTTGCGCCCC CACCGGTTCTTCACGATCTTGGCCTTGGACGATTGCTCCTTCAGCGCGCGCTGC CCGTTCTCGCTGGTCACATCCATCTCGATCACATGTTCCTTGTTCACCATGCTGC TGCCGTGCAGACACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCGGTGCAGCGGTGCTGCCAC AGCGCGCAGCCCGTGGGCTCGAAAGACTTGTAGGTCACCTCCGCGAAGGACTG CAGGTACCCCTGCAAAAAGCGGCCCATCATGGTCACGAAGGTCTTGTTGCTGCT GAAGGTCAGCTGCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTTCAGCCAGGTCTTGCACACGG CCGCCAGCGCCTCCACCTGGTCGGGCAGCATCTTGAAGTTCACCTTCAGCTCA TTCTCCACGTGGTACTTGTCCATCAGCGTGCGCGCCGCCTCCATGCCCTTCTCC CAGGCCGACACCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTCTTCACCATCACCGTGGCCG CCGCCTCCGCCGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCTGTTCTCTTCCTCTTCCTCCT CTTCCTCGCCGCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCACCACGGGGTCGTCTTCCTGC AGGCGCTGCACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCTGCTTGATGCGCACGGGCG GGTTGCTGAAGCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCTTCTTGCTCGTCCTCGCTG TCCAGAATGACCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCATCCTCAGTACCGAGGCAC GCTTCTTTTTCTTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCGCGGCTGCGGCCGCTGCC
- 111 039001
GAGGTCGAAGGCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCACCAGCGCGTCCTGCGAG CCGTCCTCGTCCTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCGGGCCCGCTTCTTCGGGG GCGCGCGGGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACGGAGACGGGGACGAGACA TCGTCCAGGGTGGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGCGTCCGCGCTCGGGGGTG GTCTCGCGCTGGTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCCCACTGCTCCTTCTCCTAT AGGCAGAAAGAGATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTCGAGAAGGAGGAGGACAG CCTAACCGCCCCCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCGCCACCACCGCCAATGCCG CCGCGGACGACGCGCCCACCGAGACCACCGCCAGTACCACCCTCCCCAGCGA CGCACCCCCGCTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGCAGGACCCGGGTTTTGTGA GCGGAGAGGAGGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAAGGAGGAGGTCGCCGCCTC AGTGCCAAAAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACGACGCAGATAAGGATGAGA CAGCAGTCGGGCGGGGGAACGGAAGCCATGATGCTGATGACGGCTACCTAGA CGTGGGAGACGACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACCGCCAGTGCGTCATCGTCT GCGACGCGCTGCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCTGGACGTGGCGGAGGTCAG CCGCGCCTACGAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCACGTGCCCCCCAAGCGCCGG GAGAACGGCACCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCAACTTCTACCCGGTCTTCGC GGTACCCGAGGTGCTGGCCACCTACCACATCTTTTTCCAAAACTGCAAGATCCC CCTCTCCTGCCGCGCCAACCGCACCCGCGCCGACAAAACCCTGACCCTGCGG CAGGGCGCCCACATACCTGATATCGCCTCTCTGGAGGAAGTGCCCAAGATCTT CGAGGGTCTCGGTCGCGACGAGAAACGGGCGGCGAACGCTCTGCACGGAGAC AGCGAAAACGAGAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGGAGCTCGAGGGCGACAACG CGCGCCTGGCCGTACTCAAGCGCAGCATAGAGGTCACCCACTTTGCCTACCCG GCGCTCAACCTGCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGGTCATGGGCGAGCTCATCAT GCGCCGCGCCCAGCCCCTGGCCGCGGATGCAAACTTGCAAGAGTCCTCCGAG GAAGGCCTGCCCGCGGTCAGCGACGAGCAGCTGGCGCGCTGGCTGGAGACCC GCGACCCCGCGCAGCTGGAGGAGCGGCGCAAGCTCATGATGGCCGCGGTGCT GGTCACCGTGGAGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTTCTTCGCGGACCCCGAGATGC AGCGCAAGCTCGAGGAGACCCTGCACTACACCTTCCGCCAGGGCTACGTGCGC CAGGCCTGCAAGATCTCCAACGTGGAGCTCTGCAACCTGGTCTCCTACCTGGG CATCCTGCACGAGAACCGCCTCGGGCAGAACGTCCTGCACTCCACCCTCAAAG GGGAGGCGCGCCGCGACTACATCCGCGACTGCGCCTACCTCTTCCTCTGCTAC ACCTGGCAGACGGCCATGGGGGTCTGGCAGCAGTGCCTGGAGGAGCGCAACC TCAAGGAGCTGGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCCTCAGGGACCTCTGGACGGGC TTCAACGAGCGCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGCGGACATCATCTTTCCCGAGCG CCTGCTCAAGACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCGACTTCACCAGCCAGAGCATGC TGCAGAACTTCAGGACTTTCATCCTGGAGCGCTCGGGCATCCTGCCGGCCACT TGCTGCGCGCTGCCCAGCGACTTCGTGCCCATCAAGTACAGGGAGTGCCCGCC GCCGCTCTGGGGCCACTGCTACCTCTTCCAGCTGGCCAACTACCTCGCCTACC ACTCGGACCTCATGGAAGACGTGAGCGGCGAGGGCCTGCTCGAGTGCCACTG CCGCTGCAACCTCTGCACGCCCCACCGCTCTCTAGTCTGCAACCCGCAGCTGC TCAGCGAGAGTCAGATTATCGGTACCTTCGAGCTGCAGGGTCCCTCGCCTGAC GAGAAGTCCGCGGCTCCAGGGCTGAAACTCACTCCGGGGCTGTGGACTTCCGC CTACCTACGCAAATTTGTACCTGAGGACTACCACGCCCACGAGATCAGGTTCTA
- 112 039001
CGAAGACCAATCCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCTCACCGCCTGCGTCATCACCC AGGGGCACATCCTGGGCCAATTGCAAGCCATCAACAAAGCCCGCCGAGAGTTC TTGCTGAAAAAGGGTCGGGGGGTGTACCTGGACCCCCAGTCCGGCGAGGAGC TAAACCCGCTACCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGCGGGACCTTGCTTCCCAGGAT GGCACCCAGAAAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGCCGCCGCAGCCATACATGCTT CTGGAGGAAGAGGAGGAGGACTGGGACAGTCAGGCAGAGGAGGTTTCGGACG AGGAGCAGGAGGAGATGATGGAAGACTGGGAGGAGGACAGCAGCCTAGACGA GGAAGCTTCAGAGGCCGAAGAGGTGGCAGACGCAACACCATCGCCCTCGGTC GCAGCCCCCTCGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCCGAACCCAGCACCAGCGCTAT AACCTCCGCTCCTCCGGCGCCGGCGCCACCCGCCCGCAGACCCAACCGTAGA TGGGACACCACAGGAACCGGGGTCGGTAAGTCCAAGTGCCCGCCGCCGCCAC CGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCGCCAGGGCTACCGCTCGTGGCGCGGGCACAA GAACGCCATAGTCGCCTGCTTGCAAGACTGCGGGGGCAACATCTCTTTCGCCC GCCGCTTCCTGCTATTCCACCACGGGGTCGCCTTTCCCCGCAATGTCCTGCATT ACTACCGTCATCTCTACAGCCCCTACTGCAGCGGCGACCCAGAGGCGGCAGCG GCAGCCACAGCGGCGACCACCACCTAGGAAGATATCCTCCGCGGGCAAGACA GCGGCAGCAGCGGCCAGGAGACCCGCGGCAGCAGCGGCGGGAGCGGTGGGC GCACTGCGCCTCTCGCCCAACGAACCCCTCTCGACCCGGGAGCTCAGACACAG GATCTTCCCCACTTTGTATGCCATCTTCCAACAGAGCAGAGGCCAGGAGCAGGA GCTGAAAATAAAAAACAGATCTCTGCGCTCCCTCACCCGCAGCTGTCTGTATCA CAAAAGCGAAGATCAGCTTCGGCGCACGCTGGAGGACGCGGAGGCACTCTTCA GCAAATACTGCGCGCTCACTCTTAAAGACTAGCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTA GGCGGGAGAAAACTACGTCATCGCCGGCCGCCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAG ATGAGCAAAGAGATTCCCACGCCATACATGTGGAGCTACCAGCCGCAGATGGG ACTCGCGGCGGGAGCGGCCCAGGACTACTCCACCCGCATGAACTACATGAGC GCGGGACCCCACATGATCTCACAGGTCAACGGGATCCGCGCCCAGCGAAACCA AATACTGCTGGAACAGGCGGCCATCACCGCCACGCCCCGCCATAATCTCAACC CCCGAAATTGGCCCGCCGCCCTCGTGTACCAGGAAACCCCCTCCGCCACCACC GTACTACTTCCGCGTGACGCCCAGGCCGAAGTCCAGATGACTAACTCAGGGGC GCAGCTCGCGGGCGGCTTTCGTCACGGGGCGCGGCCGCTCCGACCAGGTATA AGACACCTGATGATCAGAGGCCGAGGTATCCAGCTCAACGACGAGTCGGTGAG CTCTTCGCTCGGTCTCCGTCCGGACGGAACTTTCCAGCTCGCCGGATCCGGCC GCTCTTCGTTCACGCCCCGCCAGGCGTACCTGACTCTGCAGACCTCGTCCTCG GAGCCCCGCTCCGGCGGCATCGGAACCCTCCAGTTCGTGGAGGAGTTCGTGC CCTCGGTCTACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTCCCGGACGCTACCCCGACCAG TTCATTCCGAACTTTGACGCGGTGAAGGACTCGGCGGACGGCTACGACTGAAT GTCAGGTGTCGAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAGACACCTCGAGCACTGCCGCC GCCACAAGTGCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGTTCTGCTACTTTCAGCTACCCG AGGAGCATACCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTCCGCCTGACCACCCAGGGCGA GGTTACCTGTTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCTCCGTCCCCTGCTAGTGGAGCG GGAGCGGGGTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCTGCAACTGCCCTAACCCTGGAT TACATCAAGATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGAGTTTAATAAACGCTGAGATCA GAATCTACTGGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGAACGCCACCGTCTTCACCCACC
- 113 039001
CCGACCAGGCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGTCTGCATCGGAGGGCCAAGAA GTACCTCACCTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTTGTGGTTTACAACAGCTTCGA CGGGGACGGAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTCCGGTCTCAGCTACTCCATCC ACAAGAACACCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTACCTGCCGGGAACCTACGAGT GCGTCACCGGCCGCTGCACCCACCTCACCCGCCTGATCGTAAACCAGAGCTTT CCGGGAACAGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACAGGAGGTGAGCTCAGGAAACT CCCCGGGGACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGACCCTTGTGGGGTTAGGATTTT TTATTACCGGGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGTTTCCTTGAGATTTGTTCTTTCC TTCTACGTGTATGAACACCTCAACCTCCAATAACTCTACCCTTTCTTCGGAATCA GGTGACTTCTCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTGCTTACTCTGTTGATTTTTTTCC TTATCATACTCAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCGCCGCCTGCTGCGCACACATCT ATATCTACTGCTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTCGCCACCCAAGATGAACAGGTA CATGGTCCTATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCCTGGCGGCCTGCAGCGCCGCCA AAAAAGAGATTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGCAATGTAACTTTCAAGCCCGAGG GTGACCAATGCACCACCCTCGTCAAATGCGTTACCAATCATGAGAGGCTGCGCA TCGACTACAAAAACAAAACTGGCCAGTTTGCGGTCTATAGTGTGTTTACGCCCG GAGACCCCTCTAACTACTCTGTCACCGTCTTCCAGGGCGGACAGTCTAAGATAT TCAATTACACTTTCCCTTTTTATGAGTTATGCGATGCGGTCATGTACATGTCAAAA CAGTACAACCTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGGCGTGTGTGGAAAATACTGGGTCT TACTGCTGTATGGCTTTCGCAATCACTACGCTCGCTCTAATCTGCACGGTGCTAT ACATAAAATTCAGGCAGAGGCGAATCTTTATCGATGAAAAGAAAATGCCTTGATC GCTAACACCGGCTTTCTATCTGCAGAATGAATGCAATCACCTCCCTACTAATCAC CACCACCCTCCTTGCGATTGCCCATGGGTTGACACGAATCGAAGTGCCAGTGG GGTCCAATGTCACCATGGTGGGCCCCGCCGGCAATTCCACCCTCATGTGGGAA AAATTTGTCCGCAATCAATGGGTTCATTTCTGCTCTAACCGAATCAGTATCAAGC CCAGAGCCATCTGCGATGGGCAAAATCTAACTCTGATCAATGTGCAAATGATGG ATGCTGGGTACTATTACGGGCAGCGGGGAGAAATCATTAATTACTGGCGACCCC ACAAGGACTACATGCTGCATGTAGTCGAGGCACTTCCCACTACCACCCCCACTA CCACCTCTCCCACCACCACCACCACTACTACTACTACTACTACTACTACTACTAC TACCACTACCGCTGCCCGCCATACCCGCAAAAGCACCATGATTAGCACAAAGCC CCCTCGTGCTCACTCCCACGCCGGCGGGCCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCA CCGAGCTTTGCTTCTGCCAATGCACTAACGCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACC TGGAGAATGAGGATGTCCAGCAGAGCTCCGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTG GAGCCCGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTGATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTG CCACTCCCGAATACCCTCCCGATTCTACTTTCCACATCACGGGTACCAAAGACC CTAACCTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTGCTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGC GCTGATGTTACTGGGGATGTTCTGCTGCCTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGC TCGCTCTCAGGGCCAACCACTGATGCCCTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGA TAACAAGATATGAGCTCGCTGCTGACACTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTA ACCCTTGTCGCTTGCGACTCGAGATTCCACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAA AATGTTACTTTCAACTCCACGGCCGATACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGT AGCTACTTAACTATCTGCAATAGCTCCACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGT ACCAATGCAATGCCAGCCTGTTCACCCTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATG
- 114 039001
GACTCTATGTAGGCTATGTACCCTTTGGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACA ACCTGGAAGTTCGCCAGCCCAGAACCACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCA CCACCACCACCATCACCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAG CAGATTATTGACTTTGGTTTTGGCCAGCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTA CAGCTCTGTGCCCGAAACCACTCAGATCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCA CCACCCTACACACCTCCAGCGATCAGATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTC TTCAAATGGGACTTACAAGCCCCACTCCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCT CCGCCCTCGTCAATGACTGGGCGGGGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGG CATGATGGCGCTCTGCCTGCTTCTGCTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAG GCGAGCCAGACCCCCCATCTATAGACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGA TGGGATCCATAGATTGGATGGCCTGAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGA TAAATTGAGACATGCCTCGCATTTTCTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTG GGGTGTTCTACGCTGGCCGCTGTGTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACC CTTCACTGTCTACCTGCTTTACGGATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTA ATCACAGTAATCATCGCCTTCATCCAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCG CATACTTCAGACACCACCCGCAGTACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAA GACTGCTCTAATCATGCATAAGACTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTG CCCACCCTCACCTCCTGCCAGTACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCC TCCTGCCGCTTCACCCAACTGTGGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGC GAGCTCTCCGAAGCTTGGCTGTATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGC ACTGTCTTTGCCCTCATAATCTACCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCG ATGCCATGAATTACCCCACCTTTCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAG TTGTACCCGTTGTCGTTAATCAACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCA GCTACTTTAACCTAACAGGCGGAGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGAC GGCATCAGTACCGAGCAGCGTCTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGC AAGAGCGCCTCAATCAGGAGCTCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAA GAGGCATCTTTTGTCTGGTAAAGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGC AACAGCCACCGCCTCAGTTACAAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCT CATGGTGGGTGAGAATCCCATCACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGG GGTGTCTGCACTCCCCCTGTCGGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAG ACCCTGTGCGGTCTCAGAGATTTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCA ATAAAAAGAATCACTTACTTAAAATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCA GCAGCACCTCCTTCCCCTCCTCCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGG CAAACTTCCTCCACACCCTGAAGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCG CACCCACTATCTTCATGTTGTTGCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGA GCTTCAACCCCGTGTACCCCTATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCT TTCCTCACCCCTCCCTTCGTGTCTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGG GTCCTGTCTCTGAACCTGGCCGAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGC CCTGAAAATGGGAAGTGGCCTCTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTC AAGATATCACCACCGCTAGCCCTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCC TAGAAACCTCATCCCCCCTAACTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCA GCCGCCGCTCCCCTGGCGGTGGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGG CCCCCCTGACAGTACAGGATGCAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTG
- 115 039001
ACCGTGTCTGAAGGCAAACTGGCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGC TGACAGCAGCACCCTCACAGTCAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATG GCAGCTTGGGTATTGACATGCAAGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAG GACTTAACTTTGGCGCTCCCCTGCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTG TAGTTACTGGCCAAGGTCTTACGATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCT CAGGTGCCCTCAACTATGACACATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGG GGTATGCGAGTTGATGCAAATGGTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTG ATGCACAAAACAATCTCAGCCTTAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACT CTGCCCACAACTTGGATGTTAACTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTG GAAATACCAAAAAGCTAGAAGTTAATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGA TGACACTGCTATAGCAATCAATGCGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTC AGATACAAATCCATTAAAAACTAAACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGC AGAGCCATAATTGCTAAACTGGGAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCC ATCACAGTAGGCAACAAAAATGATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGAC CCATCCCCTAACTGTAGAATCTATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTT TGACTAAATGCGGCAGTCAGGTGTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAG GTAGCCTTGCGCCCATCAGTGGCACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGAT TTGATGAAAATGGAGTTCTACTAAGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAA CTACAGAAAAGGTGACCTTACAGAGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATT TATGCCCAACCTCACAGCATACCCAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAA CATTGTAAGTCAGGTTTACTTGAATGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCAC CATTACCCTCAATGGAACTAATGAAACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTC CATGTCATTCTCATGGAACTGGAATGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAA ACCAACTCCTTCACCTTCTCCTACATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTT GATTTGATTCAATGTGTTTCTGTTTTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTC ATTCTTCCATCTTAGCTTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAA GCCCCATTCTAGCTTATAGATCAGACAGTGATAATTAACCACCACCACCACCATA CCTTTTGATTCAGGAAATCATGATCATCACAGGATCCTAGTCTTCAGGCCGCCC CCTCCCTCCCAAGACACAGAATACACAGTCCTCTCCCCCCGACTGGCTTTAAAT AACACCATCTGGTTGGTCACAGACATGTTCTTAGGGGTTATATTCCACACGGTCT CCTGCCGCGCCAGGCGCTCGTCGGTGATGTTGATAAACTCTCCCGGCAGCTCG CTCAAGTTCACGTCGCTGTCCAGCGGCTGAACCTCCGGCTGACGCGATAACTG TGCGACCGGCTGCTGGACGAACGGAGGCCGCGCCTACAAGGGGGTAGAGTCA TAATCCTCGGTCAGGATAGGGCGGTGATGCAGCAGCAGCGAGCGAAACATCTG CTGCCGCCGCCGCTCCGTCCGGCAGGAAAACAACACGCCGGTGGTCTCCTCC GCGATAATCCGCACCGCCCGCAGCATCAGCTTCCTCGTTCTCCGCGCGCAGCA CCTCACCCTTATCTCGCTCAAATCGGCGCAGTAGGTACAGCACAGCACCACGAT GTTATTCATGATCCCACAGTGCAGGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGCCGGGAAC CACCGCCCCCACGTGGCCATCGTACCACAAGCGCACGTAAATCAAGTGTCGAC CCCTCATGAACGCGCTGGACACAAACATTACTTCCTTGGGCATGTTGTAATTCA CCACCTCCCGGTACCAGATAAACCTCTGGTTGAACAGGGCACCTTCCACCACCA TCCTGAACCAAGAGGCCAGAACCTGCCCACCGGCTATGCACTGCAGGGAACCC GGGTTGGAACAATGACAATGCAGACTCCAAGGCTCGTAACCGTGGATCATCCG
- 116 039001
GCTGCTGAAGGCATCGATGTTGGCACAACACAGACACACGTGCATGCACTTTCT CATGATTAGCAGCTCTTCCCTCGTCAGGATCATATCCCAAGGAATAACCCATTCT TGAATCAACGTAAAACCCACACAGCAGGGAAGGCCTCGCACATAACTCACGTTG TGCATGGTCAGCGTGTTGCATTCCGGAAACAGCGGATGATCCTCCAGTATCGAG GCGCGGGTCTCCTTCTCACAGGGAGGTAAAGGGTCCCTGCTGTACGGACTGCG CCGGGACGACCGAGATCGTGTTGAGCGTAGTGTCATGGAAAAGGGAACGCCG GACGTGGTCATACTTCTTGAAGCAGAACCAGGTTCGCGCGTGGCAGGCCTCCT TGCGTCTGCGGTCTCGCCGTCTAGCTCGCTCCGTGTGATAGTTGTAGTACAGCC ACTCCCGCAGAGCGTCGAGGCGCACCCTGGCTTCCGGATCTATGTAGACTCCG TCTTGCACCGCGGCCCTGATAATATCCACCACCGTAGAATAAGCAACACCCAGC CAAGCAATACACTCGCTCTGCGAGCGGCAGACAGGAGGAGCGGGCAGAGATG GGAGAACCATGATAAAAAACTTTTTTTAAAGAATATTTTCCAATTCTTCGAAAGTA AGATCTATCAAGTGGCAGCGCTCCCCTCCACTGGCGCGGTCAAACTCTACGGC CAAAGCACAGACAACGGCATTTCTAAGATGTTCCTTAATGGCGTCCAAAAGACA CACCGCTCTCAAGTTGCAGTAAACTATGAATGAAAACCCATCCGGCTGATTTTCC AATATAGACGCGCCGGCAGCGTCCACCAAACCCAGATAATTTTCTTCTCTCCAG CGGTTTACGATCTGTCTAAGCAAATCCCTTATATCAAGTCCGACCATGCCAAAAA TCTGCTCAAGAGCGCCCTCCACCTTCATGTACAAGCAGCGCATCATGATTGCAA AAATTCAGGTTCTTCAGAGACCTGTATAAGATTCAAAATGGGAACATTAACAAAA ATTCCTCTGTCGCGCAGATCCCTTCGCAGGGCAAGCTGAACATAATCAGACAGG TCCGAACGGACCAGTGAGGCCAAATCCCCACCAGGAACCAGATCCAGAGACCC TATACTGATTATGACGCGCATACTCGGGGCTATGCTGACCAGCGTAGCGCCGAT GTAGGCGTGCTGCATGGGCGGCGAGATAAAATGCAAAGTGCTGGTTAAAAAAT CAGGCAAAGCCTCGCGCAAAAAAGCTAACACATCATAATCATGCTCATGCAGGT AGTTGCAGGTAAGCTCAGGAACCAAAACGGAATAACACACGATTTTCCTCTCAA ACATGACTTCGCGGATACTGCGTAAAACAAAAAATTATAAATAAAAAATTAATTAA ATAACTTAAACATTGGAAGCCTGTCTCACAACAGGAAAAACCACTTTAATCAACA TAAGACGGGCCACGGGCATGCCGGCATAGCCGTAAAAAAATTGGTCCCCGTGA TTAACAAGTACCACAGACAGCTCCCCGGTCATGTCGGGGGTCATCATGTGAGAC TCTGTATACACGTCTGGATTGTGAACATCAGACAAACAAAGAAATCGAGCCACG TAGCCCGGAGGTATAATCACCCGCAGGCGGAGGTACAGCAAAACGACCCCCAT AGGAGGAATCACAAAATTAGTAGGAGAAAAAAATACATAAACACCAGAAAAACC CTGTTGCTGAGGCAAAATAGCGCCCTCCCGATCCAAAACAACATAAAGCGCTTC CACAGGAGCAGCCATAACAAAGACCCGAGTCTTACCAGTAAAAGAAAAAAGATC TCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCGCAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGA GAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTAAACGGGCAAAGTCCAAAAAACGC CCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCCGAAACGAAAGCCAAAAAACACTA GACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTTCCCACGCTACGTCACTTCCCCCG GTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAAGTCGCCACGCCCAAAACACCGCC TACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCCGGACCCGCCTCCCGCCCCGCGCC GCCCATCTCATTATCATATTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATG
- 117 039001
SEQ ID NO: 11 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая ChAd155/RSV
CATCATCAATAATATACCTTATTTTGGATTGAAGCCAATATGATAATGAGATGGG CGGCGCGGGGCGGGGCGCGGGGCGGGAGGCGGGTTTGGGGGCGGGCCGGC GGGCGGGGCGGTGTGGCGGAAGTGGACTTTGTAAGTGTGGCGGATGTGACTT GCTAGTGCCGGGCGCGGTAAAAGTGACGTTTTCCGTGCGCGACAACGCCCCCG GGAAGTGACATTTTTCCCGCGGTTTTTACCGGATGTTGTAGTGAATTTGGGCGT AACCAAGTAAGATTTGGCCATTTTCGCGGGAAAACTGAAACGGGGAAGTGAAAT CTGATTAATTTTGCGTTAGTCATACCGCGTAATATTTGTCTAGGGCCGAGGGACT TTGGCCGATTACGTGGAGGACTCGCCCAGGTGTTTTTTGAGGTGAATTTCCGCG TTCCGGGTCAAAGTCTGCGTTTTATTATTATAGGATATCCCATTGCATACGTTGT ATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGT TGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCA TAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGG CTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCAT AGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTA AACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTAT TGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTT ATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG GTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACG GGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCA AAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAAT GGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCCCTATCA GTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGTTTAGTGA ACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGAC ACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGAT TCCCCGTGCCAAGAGTGAGATCTTCCGTTTATCTAGGTACCAGATATCGCCACC ATGGAACTGCTGATCCTGAAGGCCAACGCCATCACCACCATCCTGACCGCCGT GACCTTCTGCTTCGCCAGCGGCCAGAACATCACCGAGGAATTCTACCAGAGCA CCTGTAGCGCCGTGAGCAAGGGCTACCTGAGCGCCCTGAGAACCGGCTGGTA CACCAGCGTGATCACCATCGAGCTGAGCAACATCAAAGAAAACAAGTGCAACG GCACCGACGCCAAAGTGAAGCTGATCAAGCAGGAACTGGACAAGTACAAGAAC GCCGTGACCGAGCTGCAGCTGCTGATGCAGAGCACCCCCGCCACCAACAACC GGGCCAGACGGGAGCTGCCCCGGTTCATGAACTACACCCTGAACAACGCCAAA AAGACCAACGTGACCCTGAGCAAGAAGCGGAAGCGGCGGTTCCTGGGCTTTCT GCTGGGCGTGGGCAGCGCCATTGCCAGCGGCGTGGCCGTGTCTAAGGTGCTG CACCTGGAAGGCGAAGTGAACAAGATCAAGAGCGCCCTGCTGAGCACCAACAA GGCCGTGGTGTCCCTGAGCAACGGCGTGAGCGTGCTGACCAGCAAGGTGCTG GATCTGAAGAACTACATCGACAAGCAGCTGCTGCCCATCGTGAACAAGCAGAG CTGCAGCATCAGCAACATCGAGACAGTGATCGAGTTCCAGCAGAAGAACAACC GGCTGCTGGAAATCACCCGGGAGTTCAGCGTGAACGCCGGCGTGACCACCCCT GTGTCCACCTACATGCTGACCAACAGCGAGCTGCTGAGCCTGATCAACGACAT
- 118 039001
GCCCATCACCAACGACCAGAAAAAGCTGATGAGCAACAACGTGCAGATCGTGC GGCAGCAGAGCTACTCCATCATGTCCATCATCAAAGAAGAGGTGCTGGCCTAC GTGGTGCAGCTGCCCCTGTACGGCGTGATCGACACCCCCTGCTGGAAGCTGCA CACCAGCCCCCTGTGCACCACCAACACCAAAGAGGGCAGCAACATCTGCCTGA CCCGGACCGACAGAGGCTGGTACTGCGACAACGCCGGCAGCGTGTCATTCTTT CCACAGGCCGAGACATGCAAGGTGCAGAGCAACCGGGTGTTCTGCGACACCAT GAACAGCCTGACCCTGCCCTCCGAAGTGAACCTGTGCAACGTGGACATCTTCAA CCCCAAGTACGACTGCAAGATCATGACCTCCAAGACCGACGTGTCCAGCTCCG TGATCACCTCCCTGGGCGCCATCGTGTCCTGCTACGGCAAGACCAAGTGCACC GCCAGCAACAAGAACCGGGGCATCATCAAGACCTTCAGCAACGGCTGCGACTA CGTGTCCAACAAGGGGGTGGACACCGTGTCCGTGGGCAACACCCTGTACTACG TGAACAAACAGGAAGGCAAGAGCCTGTACGTGAAGGGCGAGCCCATCATCAAC TTCTACGACCCCCTGGTGTTCCCCAGCGACGAGTTCGACGCCAGCATCAGCCA GGTGAACGAGAAGATCAACCAGAGCCTGGCCTTCATCCGGAAGTCCGACGAGC TGCTGCACAATGTGAATGCCGGCAAGTCCACCACCAACCGGAAGCGGAGAGCC CCTGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGA GAGCAATCCCGGCCCTATGGCCCTGAGCAAAGTGAAACTGAACGATACACTGA ACAAGGACCAGCTGCTGTCCAGCAGCAAGTACACCATCCAGCGGAGCACCGGC GACAGCATCGATACCCCCAACTACGACGTGCAGAAGCACATCAACAAGCTGTG CGGCATGCTGCTGATCACAGAGGACGCCAACCACAAGTTCACCGGCCTGATCG GCATGCTGTACGCCATGAGCCGGCTGGGCCGGGAGGACACCATCAAGATCCTG CGGGACGCCGGCTACCACGTGAAGGCCAATGGCGTGGACGTGACCACACACC GGCAGGACATCAACGGCAAAGAAATGAAGTTCGAGGTGCTGACCCTGGCCAGC CTGACCACCGAGATCCAGATCAATATCGAGATCGAGAGCCGGAAGTCCTACAA GAAAATGCTGAAAGAAATGGGCGAGGTGGCCCCCGAGTACAGACACGACAGCC CCGACTGCGGCATGATCATCCTGTGTATCGCCGCCCTGGTGATCACAAAGCTG GCCGCTGGCGACAGATCTGGCCTGACAGCCGTGATCAGACGGGCCAACAATGT GCTGAAGAACGAGATGAAGCGGTACAAGGGCCTGCTGCCCAAGGACATTGCCA ACAGCTTCTACGAGGTGTTCGAGAAGTACCCCCACTTCATCGACGTGTTCGTGC ACTTCGGCATTGCCCAGAGCAGCACCAGAGGCGGCTCCAGAGTGGAGGGCAT CTTCGCCGGCCTGTTCATGAACGCCTACGGCGCTGGCCAGGTGATGCTGAGAT GGGGCGTGCTGGCCAAGAGCGTGAAGAACATCATGCTGGGCCACGCCAGCGT GCAGGCCGAGATGGAACAGGTGGTGGAGGTGTACGAGTACGCCCAGAAGCTG GGCGGAGAGGCCGGCTTCTACCACATCCTGAACAACCCTAAGGCCTCCCTGCT GTCCCTGACCCAGTTCCCCCACTTCTCCAGCGTGGTGCTGGGAAATGCCGCCG GACTGGGCATCATGGGCGAGTACCGGGGCACCCCCAGAAACCAGGACCTGTA CGACGCCGCCAAGGCCTACGCCGAGCAGCTGAAAGAAAACGGCGTGATCAACT ACAGCGTGCTGGACCTGACCGCTGAGGAACTGGAAGCCATCAAGCACCAGCTG AACCCCAAGGACAACGACGTGGAGCTGGGAGGCGGAGGATCTGGCGGCGGAG GCATGAGCAGACGGAACCCCTGCAAGTTCGAGATCCGGGGCCACTGCCTGAAC GGCAAGCGGTGCCACTTCAGCCACAACTACTTCGAGTGGCCCCCTCATGCTCT GCTGGTGCGGCAGAACTTCATGCTGAACCGGATCCTGAAGTCCATGGACAAGA GCATCGACACCCTGAGCGAGATCAGCGGAGCCGCCGAGCTGGACAGAACCGA
- 119 039001
GGAATATGCCCTGGGCGTGGTGGGAGTGCTGGAAAGCTACATCGGCTCCATCA ACAACATCACAAAGCAGAGCGCCTGCGTGGCCATGAGCAAGCTGCTGACAGAG CTGAACAGCGACGACATCAAGAAGCTGAGGGACAACGAGGAACTGAACAGCCC CAAGATCCGGGTGTACAACACCGTGATCAGCTACATTGAGAGCAACCGCAAGAA CAACAAGCAGACCATCCATCTGCTGAAGCGGCTGCCCGCCGACGTGCTGAAAA AGACCATCAAGAACACCCTGGACATCCACAAGTCCATCACCATCAACAATCCCA AAGAAAGCACCGTGTCTGACACCAACGATCACGCCAAGAACAACGACACCACCT GATGAGCGGCCGCGATCTGCTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGC CCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCC TAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGG GGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAG GCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCCGATCAGCGATCGCTGAGGTGG GTGAGTGGGCGTGGCCTGGGGTGGTCATGAAAATATATAAGTTGGGGGTCTTA GGGTCTCTTTATTTGTGTTGCAGAGACCGCCGGAGCCATGAGCGGGAGCAGCA GCAGCAGCAGTAGCAGCAGCGCCTTGGATGGCAGCATCGTGAGCCCTTATTTG ACGACGCGGATGCCCCACTGGGCCGGGGTGCGTCAGAATGTGATGGGCTCCA GCATCGACGGCCGACCCGTCCTGCCCGCAAATTCCGCCACGCTGACCTATGCG ACCGTCGCGGGGACGCCGTTGGACGCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCGCA GCCGCCTCGGCCGTGCGCAGCCTGGCCACGGACTTTGCATTCCTGGGACCACT GGCGACAGGGGCTACTTCTCGGGCCGCTGCTGCCGCCGTTCGCGATGACAAG CTGACCGCCCTGCTGGCGCAGTTGGATGCGCTTACTCGGGAACTGGGTGACCT TTCTCAGCAGGTCATGGCCCTGCGCCAGCAGGTCTCCTCCCTGCAAGCTGGCG GGAATGCTTCTCCCACAAATGCCGTTTAAGATAAATAAAACCAGACTCTGTTTGG ATTAAAGAAAAGTAGCAAGTGCATTGCTCTCTTTATTTCATAATTTTCCGCGCGC GATAGGCCCTAGACCAGCGTTCTCGGTCGTTGAGGGTGCGGTGTATCTTCTCC AGGACGTGGTAGAGGTGGCTCTGGACGTTGAGATACATGGGCATGAGCCCGTC CCGGGGGTGGAGGTAGCACCACTGCAGAGCTTCATGCTCCGGGGTGGTGTTGT AGATGATCCAGTCGTAGCAGGAGCGCTGGGCATGGTGCCTAAAAATGTCCTTCA GCAGCAGGCCGATGGCCAGGGGGAGGCCCTTGGTGTAAGTGTTTACAAAACGG TTAAGTTGGGAAGGGTGCATTCGGGGAGAGATGATGTGCATCTTGGACTGTATT TTTAGATTGGCGATGTTTCCGCCCAGATCCCTTCTGGGATTCATGTTGTGCAGG ACCACCAGTACAGTGTATCCGGTGCACTTGGGGAATTTGTCATGCAGCTTAGAG GGAAAAGCGTGGAAGAACTTGGAGACGCCTTTGTGGCCTCCCAGATTTTCCATG CATTCGTCCATGATGATGGCAATGGGCCCGCGGGAGGCAGCTTGGGCAAAGAT ATTTCTGGGGTCGCTGACGTCGTAGTTGTGTTCCAGGGTGAGGTCGTCATAGG CCATTTTTACAAAGCGCGGGCGGAGGGTGCCCGACTGGGGGATGATGGTCCCC TCTGGCCCTGGGGCGTAGTTGCCCTCGCAGATCTGCATTTCCCAGGCCTTAATC TCGGAGGGGGGAATCATATCCACCTGCGGGGCGATGAAGAAAACGGTTTCCGG AGCCGGGGAGATTAACTGGGATGAGAGCAGGTTTCTAAGCAGCTGTGATTTTCC ACAACCGGTGGGCCCATAAATAACACCTATAACCGGTTGCAGCTGGTAGTTTAG AGAGCTGCAGCTGCCGTCGTCCCGGAGGAGGGGGGCCACCTCGTTGAGCATG TCCCTGACGCGCATGTTCTCCCCGACCAGATCCGCCAGAAGGCGCTCGCCGCC CAGGGACAGCAGCTCTTGCAAGGAAGCAAAGTTTTTCAGCGGCTTGAGGCCGT
- 120 039001
CCGCCGTGGGCATGTTTTTCAGGGTCTGGCTCAGCAGCTCCAGGCGGTCCCAG AGCTCGGTGACGTGCTCTACGGCATCTCTATCCAGCATATCTCCTCGTTTCGCG GGTTGGGGCGACTTTCGCTGTAGGGCACCAAGCGGTGGTCGTCCAGCGGGGC CAGAGTCATGTCCTTCCATGGGCGCAGGGTCCTCGTCAGGGTGGTCTGGGTCA CGGTGAAGGGGTGCGCTCCGGGCTGAGCGCTTGCCAAGGTGCGCTTGAGGCT GGTTCTGCTGGTGCTGAAGCGCTGCCGGTCTTCGCCCTGCGCGTCGGCCAGGT AGCATTTGACCATGGTGTCATAGTCCAGCCCCTCCGCGGCGTGTCCCTTGGCG CGCAGCTTGCCCTTGGAGGTGGCGCCGCACGAGGGGCAGAGCAGGCTCTTGA GCGCGTAGAGCTTGGGGGCGAGGAAGACCGATTCGGGGGAGTAGGCGTCCGC GCCGCAGACCCCGCACACGGTCTCGCACTCCACCAGCCAGGTGAGCTCGGGG CGCGCCGGGTCAAAAACCAGGTTTCCCCCATGCTTTTTGATGCGTTTCTTACCT CGGGTCTCCATGAGGTGGTGTCCCCGCTCGGTGACGAAGAGGCTGTCCGTGTC TCCGTAGACCGACTTGAGGGGTCTTTTCTCCAGGGGGGTCCCTCGGTCTTCCT CGTAGAGGAACTCGGACCACTCTGAGACGAAGGCCCGCGTCCAGGCCAGGAC GAAGGAGGCTATGTGGGAGGGGTAGCGGTCGTTGTCCACTAGGGGGTCCACC TTCTCCAAGGTGTGAAGACACATGTCGCCTTCCTCGGCGTCCAGGAAGGTGATT GGCTTGTAGGTGTAGGCCACGTGACCGGGGGTTCCTGACGGGGGGGTATAAAA GGGGGTGGGGGCGCGCTCGTCGTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGG GCCAGCTGCTGGGGTGAGTATTCCCTCTCGAAGGCGGGCATGACCTCCGCGCT GAGGTTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATGTTCACCTGTCCCGAGGT GATACCTTTGAGGGTACCCGCGTCCATCTGGTCAGAAAACACGATCTTTTTATTG TCCAGCTTGGTGGCGAACGACCCGTAGAGGGCGTTGGAGAGCAGCTTGGCGAT GGAGCGCAGGGTCTGGTTCTTGTCCCTGTCGGCGCGCTCCTTGGCCGCGATGT TGAGCTGCACGTACTCGCGCGCGACGCAGCGCCACTCGGGGAAGACGGTGGT GCGCTCGTCGGGCACCAGGCGCACGCGCCAGCCGCGGTTGTGCAGGGTGACC AGGTCCACGCTGGTGGCGACCTCGCCGCGCAGGCGCTCGTTGGTCCAGCAGA GACGGCCGCCCTTGCGCGAGCAGAAGGGGGGCAGGGGGTCGAGCTGGGTCT CGTCCGGGGGGTCCGCGTCCACGGTGAAAACCCCGGGGCGCAGGCGCGCGT CGAAGTAGTCTATCTTGCAACCTTGCATGTCCAGCGCCTGCTGCCAGTCGCGG GCGGCGAGCGCGCGCTCGTAGGGGTTGAGCGGCGGGCCCCAGGGCATGGGG TGGGTGAGTGCGGAGGCGTACATGCCGCAGATGTCATAGACGTAGAGGGGCTC CCGCAGGACCCCGATGTAGGTGGGGTAGCAGCGGCCGCCGCGGATGCTGGCG CGCACGTAGTCATACAGCTCGTGCGAGGGGGCGAGGAGGTCGGGGCCCAGGT TGGTGCGGGCGGGGCGCTCCGCGCGGAAGACGATCTGCCTGAAGATGGCATG CGAGTTGGAAGAGATGGTGGGGCGCTGGAAGACGTTGAAGCTGGCGTCCTGC AGGCCGACGGCGTCGCGCACGAAGGAGGCGTAGGAGTCGCGCAGCTTGTGTA CCAGCTCGGCGGTGACCTGCACGTCGAGCGCGCAGTAGTCGAGGGTCTCGCG GATGATGTCATATTTAGCCTGCCCCTTCTTTTTCCACAGCTCGCGGTTGAGGAC AAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGGAAACCGTCCGGTTCCGA ACGGTAAGAGCCTAGCATGTAGAACTGGTTGACGGCCTGGTAGGCGCAGCAGC CCTTCTCCACGGGGAGGGCGTAGGCCTGCGCGGCCTTGCGGAGCGAGGTGTG GGTCAGGGCGAAGGTGTCCCTGACCATGACTTTGAGGTACTGGTGCTTGAAGT CGGAGTCGTCGCAGCCGCCCCGCTCCCAGAGCGAGAAGTCGGTGCGCTTCTT
- 121 039001
GGAGCGGGGGTTGGGCAGAGCGAAGGTGACATCGTTGAAGAGGATTTTGCCC GCGCGGGGCATGAAGTTGCGGGTGATGCGGAAGGGCCCCGGCACTTCAGAGC GGTTGTTGATGACCTGGGCGGCGAGCACGATCTCGTCGAAGCCGTTGATGTTG TGGCCCACGATGTAGAGTTCCAGGAAGCGGGGCCGGCCCTTTACGGTGGGCA GCTTCTTTAGCTCTTCGTAGGTGAGCTCCTCGGGCGAGGCGAGGCCGTGCTCG GCCAGGGCCCAGTCCGCGAGGTGCGGGTTGTCTCTGAGGAAGGACTTCCAGA GGTCGCGGGCCAGGAGGGTCTGCAGGCGGTCTCTGAAGGTCCTGAACTGGCG GCCCACGGCCATTTTTTCGGGGGTGATGCAGTAGAAGGTGAGGGGGTCTTGCT GCCAGCGGTCCCAGTCGAGCTGCAGGGCGAGGTCGCGCGCGGCGGTGACCA GGCGCTCGTCGCCCCCGAATTTCATGACCAGCATGAAGGGCACGAGCTGCTTT CCGAAGGCCCCCATCCAAGTGTAGGTCTCTACATCGTAGGTGACAAAGAGGCG CTCCGTGCGAGGATGCGAGCCGATCGGGAAGAACTGGATCTCCCGCCACCAGT TGGAGGAGTGGCTGTTGATGTGGTGGAAGTAGAAGTCCCGTCGCCGGGCCGAA CACTCGTGCTGGCTTTTGTAAAAGCGAGCGCAGTACTGGCAGCGCTGCACGGG CTGTACCTCATGCACGAGATGCACCTTTCGCCCGCGCACGAGGAAGCCGAGGG GAAATCTGAGCCCCCCGCCTGGCTCGCGGCATGGCTGGTTCTCTTCTACTTTG GATGCGTGTCCGTCTCCGTCTGGCTCCTCGAGGGGTGTTACGGTGGAGCGGAC CACCACGCCGCGCGAGCCGCAGGTCCAGATATCGGCGCGCGGCGGTCGGAGT TTGATGACGACATCGCGCAGCTGGGAGCTGTCCATGGTCTGGAGCTCCCGCGG CGGCGGCAGGTCAGCCGGGAGTTCTTGCAGGTTCACCTCGCAGAGTCGGGCC AGGGCGCGGGGCAGGTCTAGGTGGTACCTGATCTCTAGGGGCGTGTTGGTGG CGGCGTCGATGGCTTGCAGGAGCCCGCAGCCCCGGGGGGCGACGACGGTGC CCCGCGGGGTGGTGGTGGTGGTGGCGGTGCAGCTCAGAAGCGGTGCCGCGG GCGGGCCCCCGGAGGTAGGGGGGGCTCCGGTCCCGCGGGCAGGGGCGGCA GCGGCACGTCGGCGTGGAGCGCGGGCAGGAGTTGGTGCTGTGCCCGGAGGTT GCTGGCGAAGGCGACGACGCGGCGGTTGATCTCCTGGATCTGGCGCCTCTGC GTGAAGACGACGGGCCCGGTGAGCTTGAACCTGAAAGAGAGTTCGACAGAATC AATCTCGGTGTCATTGACCGCGGCCTGGCGCAGGATCTCCTGCACGTCTCCCG AGTTGTCTTGGTAGGCGATCTCGGCCATGAACTGCTCGATCTCTTCCTCCTGGA GGTCTCCGCGTCCGGCGCGTTCCACGGTGGCCGCCAGGTCGTTGGAGATGCG CCCCATGAGCTGCGAGAAGGCGTTGAGTCCGCCCTCGTTCCAGACTCGGCTGT AGACCACGCCCCCCTGGTCATCGCGGGCGCGCATGACCACCTGCGCGAGGTT GAGCTCCACGTGCCGCGCGAAGACGGCGTAGTTGCGCAGACGCTGGAAGAGG TAGTTGAGGGTGGTGGCGGTGTGCTCGGCCACGAAGAAGTTCATGACCCAGCG GCGCAACGTGGATTCGTTGATGTCCCCCAAGGCCTCCAGCCGTTCCATGGCCT CGTAGAAGTCCACGGCGAAGTTGAAAAACTGGGAGTTGCGCGCCGACACGGTC AACTCCTCCTCCAGAAGACGGATGAGCTCGGCGACGGTGTCGCGCACCTCGCG CTCGAAGGCTATGGGGATCTCTTCCTCCGCTAGCATCACCACCTCCTCCTCTTC CTCCTCTTCTGGCACTTCCATGATGGCTTCCTCCTCTTCGGGGGGTGGCGGCG GCGGCGGTGGGGGAGGGGGCGCTCTGCGCCGGCGGCGGCGCACCGGGAGG CGGTCCACGAAGCGCGCGATCATCTCCCCGCGGCGGCGGCGCATGGTCTCGG TGACGGCGCGGCCGTTCTCCCGGGGGCGCAGTTGGAAGACGCCGCCGGACAT CTGGTGCTGGGGCGGGTGGCCGTGAGGCAGCGAGACGGCGCTGACGATGCAT
- 122 039001
CTCAACAATTGCTGCGTAGGTACGCCGCCGAGGGACCTGAGGGAGTCCATATC CACCGGATCCGAAAACCTTTCGAGGAAGGCGTCTAACCAGTCGCAGTCGCAAG GTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCGGGGGGTGGGGGGAGTGTCTGGCGG AGGTGCTGCTGATGATGTAATTGAAGTAGGCGGACTTGACACGGCGGATGGTC GACAGGAGCACCATGTCCTTGGGTCCGGCCTGCTGGATGCGGAGGCGGTCGG CTATGCCCCAGGCTTCGTTCTGGCATCGGCGCAGGTCCTTGTAGTAGTCTTGCA TGAGCCTTTCCACCGGCACCTCTTCTCCTTCCTCTTCTGCTTCTTCCATGTCTGC TTCGGCCCTGGGGCGGCGCCGCGCCCCCCTGCCCCCCATGCGCGTGACCCCG AACCCCCTGAGCGGTTGGAGCAGGGCCAGGTCGGCGACGACGCGCTCGGCCA GGATGGCCTGCTGCACCTGCGTGAGGGTGGTTTGGAAGTCATCCAAGTCCACG AAGCGGTGGTAGGCGCCCGTGTTGATGGTGTAGGTGCAGTTGGCCATGACGGA CCAGTTGACGGTCTGGTGGCCCGGTTGCGACATCTCGGTGTACCTGAGTCGCG AGTAGGCGCGGGAGTCGAAGACGTAGTCGTTGCAAGTCCGCACCAGGTACTGG TAGCCCACCAGGAAGTGCGGCGGCGGCTGGCGGTAGAGGGGCCAGCGCAGG GTGGCGGGGGCTCCGGGGGCCAGGTCTTCCAGCATGAGGCGGTGGTAGGCGT AGATGTACCTGGACATCCAGGTGATACCCGCGGCGGTGGTGGAGGCGCGCGG GAAGTCGCGCACCCGGTTCCAGATGTTGCGCAGGGGCAGAAAGTGCTCCATGG TAGGCGTGCTCTGTCCAGTCAGACGCGCGCAGTCGTTGATACTCTAGACCAGG GAAAACGAAAGCCGGTCAGCGGGCACTCTTCCGTGGTCTGGTGAATAGATCGC AAGGGTATCATGGCGGAGGGCCTCGGTTCGAGCCCCGGGTCCGGGCCGGACG GTCCGCCATGATCCACGCGGTTACCGCCCGCGTGTCGAACCCAGGTGTGCGAC GTCAGACAACGGTGGAGTGTTCCTTTTGGCGTTTTTCTGGCCGGGCGCCGGCG CCGCGTAAGAGACTAAGCCGCGAAAGCGAAAGCAGTAAGTGGCTCGCTCCCCG TAGCCGGAGGGATCCTTGCTAAGGGTTGCGTTGCGGCGAACCCCGGTTCGAAT CCCGTACTCGGGCCGGCCGGACCCGCGGCTAAGGTGTTGGATTGGCCTCCCC CTCGTATAAAGACCCCGCTTGCGGATTGACTCCGGACACGGGGACGAGCCCCT TTTATTTTTGCTTTCCCCAGATGCATCCGGTGCTGCGGCAGATGCGCCCCCCGC CCCAGCAGCAGCAACAACACCAGCAAGAGCGGCAGCAACAGCAGCGGGAGTC ATGCAGGGCCCCCTCACCCACCCTCGGCGGGCCGGCCACCTCGGCGTCCGCG GCCGTGTCTGGCGCCTGCGGCGGCGGCGGGGGGCCGGCTGACGACCCCGAG GAGCCCCCGCGGCGCAGGGCCAGACACTACCTGGACCTGGAGGAGGGCGAG GGCCTGGCGCGGCTGGGGGCGCCGTCTCCCGAGCGCCACCCGCGGGTGCAG CTGAAGCGCGACTCGCGCGAGGCGTACGTGCCTCGGCAGAACCTGTTCAGGG ACCGCGCGGGCGAGGAGCCCGAGGAGATGCGGGACAGGAGGTTCAGCGCAG GGCGGGAGCTGCGGCAGGGGCTGAACCGCGAGCGGCTGCTGCGCGAGGAGG ACTTTGAGCCCGACGCGCGGACGGGGATCAGCCCCGCGCGCGCGCACGTGGC GGCCGCCGACCTGGTGACGGCGTACGAGCAGACGGTGAACCAGGAGATCAAC TTCCAAAAGAGTTTCAACAACCACGTGCGCACGCTGGTGGCGCGCGAGGAGGT GACCATCGGGCTGATGCACCTGTGGGACTTTGTAAGCGCGCTGGTGCAGAACC CCAACAGCAAGCCTCTGACGGCGCAGCTGTTCCTGATAGTGCAGCACAGCAGG GACAACGAGGCGTTTAGGGACGCGCTGCTGAACATCACCGAGCCCGAGGGTC GGTGGCTGCTGGACCTGATTAACATCCTGCAGAGCATAGTGGTGCAGGAGCGC AGCCTGAGCCTGGCCGACAAGGTGGCGGCCATCAACTACTCGATGCTGAGCCT
- 123 039001
GGGCAAGTTTTACGCGCGCAAGATCTACCAGACGCCGTACGTGCCCATAGACA AGGAGGTGAAGATCGACGGTTTTTACATGCGCATGGCGCTGAAGGTGCTCACC CTGAGCGACGACCTGGGCGTGTACCGCAACGAGCGCATCCACAAGGCCGTGA GCGTGAGCCGGCGGCGCGAGCTGAGCGACCGCGAGCTGATGCACAGCCTGCA GCGGGCGCTGGCGGGCGCCGGCAGCGGCGACAGGGAGGCGGAGTCCTACTT CGATGCGGGGGCGGACCTGCGCTGGGCGCCCAGCCGGCGGGCCCTGGAGGC CGCGGGGGTCCGCGAGGACTATGACGAGGACGGCGAGGAGGATGAGGAGTAC GAGCTAGAGGAGGGCGAGTACCTGGACTAAACCGCGGGTGGTGTTTCCGGTAG ATGCAAGACCCGAACGTGGTGGACCCGGCGCTGCGGGCGGCTCTGCAGAGCC AGCCGTCCGGCCTTAACTCCTCAGACGACTGGCGACAGGTCATGGACCGCATC ATGTCGCTGACGGCGCGTAACCCGGACGCGTTCCGGCAGCAGCCGCAGGCCA ACAGGCTCTCCGCCATCCTGGAGGCGGTGGTGCCTGCGCGCTCGAACCCCAC GCACGAGAAGGTGCTGGCCATAGTGAACGCGCTGGCCGAGAACAGGGCCATC CGCCCGGACGAGGCCGGGCTGGTGTACGACGCGCTGCTGCAGCGCGTGGCC CGCTACAACAGCGGCAACGTGCAGACCAACCTGGACCGGCTGGTGGGGGACG TGCGCGAGGCGGTGGCGCAGCGCGAGCGCGCGGATCGGCAGGGCAACCTGG GCTCCATGGTGGCGCTGAATGCCTTCCTGAGCACGCAGCCGGCCAACGTGCCG CGGGGGCAGGAAGACTACACCAACTTTGTGAGCGCGCTGCGGCTGATGGTGAC CGAGACCCCCCAGAGCGAGGTGTACCAGTCGGGCCCGGACTACTTCTTCCAGA CCAGCAGACAGGGCCTGCAGACGGTGAACCTGAGCCAGGCTTTCAAGAACCTG CGGGGGCTGTGGGGCGTGAAGGCGCCCACCGGCGACCGGGCGACGGTGTCC AGCCTGCTGACGCCCAACTCGCGCCTGCTGCTGCTGCTGATCGCGCCGTTCAC GGACAGCGGCAGCGTGTCCCGGGACACCTACCTGGGGCACCTGCTGACCCTG TACCGCGAGGCCATCGGGCAGGCGCAGGTGGACGAGCACACCTTCCAGGAGA TCACCAGCGTGAGCCGCGCGCTGGGGCAGGAGGACACGAGCAGCCTGGAGGC GACTCTGAACTACCTGCTGACCAACCGGCGGCAGAAGATTCCCTCGCTGCACA GCCTGACCTCCGAGGAGGAGCGCATCTTGCGCTACGTGCAGCAGAGCGTGAG CCTGAACCTGATGCGCGACGGGGTGACGCCCAGCGTGGCGCTGGACATGACC GCGCGCAACATGGAACCGGGCATGTACGCCGCGCACCGGCCTTACATCAACCG CCTGATGGACTACCTGCATCGCGCGGCGGCCGTGAACCCCGAGTACTTTACCA ACGCCATCCTGAACCCGCACTGGCTCCCGCCGCCCGGGTTCTACAGCGGGGG CTTCGAGGTCCCGGAGACCAACGATGGCTTCCTGTGGGACGACATGGACGACA GCGTGTTCTCCCCGCGGCCGCAGGCGCTGGCGGAAGCGTCCCTGCTGCGTCC CAAGAAGGAGGAGGAGGAGGAGGCGAGTCGCCGCCGCGGCAGCAGCGGCGT GGCTTCTCTGTCCGAGCTGGGGGCGGCAGCCGCCGCGCGCCCCGGGTCCCTG GGCGGCAGCCCCTTTCCGAGCCTGGTGGGGTCTCTGCACAGCGAGCGCACCA CCCGCCCTCGGCTGCTGGGCGAGGACGAGTACCTGAATAACTCCCTGCTGCAG CCGGTGCGGGAGAAAAACCTGCCTCCCGCCTTCCCCAACAACGGGATAGAGAG CCTGGTGGACAAGATGAGCAGATGGAAGACCTATGCGCAGGAGCACAGGGAC GCGCCTGCGCTCCGGCCGCCCACGCGGCGCCAGCGCCACGACCGGCAGCGG GGGCTGGTGTGGGATGACGAGGACTCCGCGGACGATAGCAGCGTGCTGGACC TGGGAGGGAGCGGCAACCCGTTCGCGCACCTGCGCCCCCGCCTGGGGAGGAT GTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAAGAAGCATGATGCAAAAATTAAATAAAACTC
- 124 039001
ACCAAGGCCATGGCGACCGAGCGTTGGTTTCTTGTGTTCCCTTCAGTATGCGGC GCGCGGCGATGTACCAGGAGGGACCTCCTCCCTCTTACGAGAGCGTGGTGGG CGCGGCGGCGGCGGCGCCCTCTTCTCCCTTTGCGTCGCAGCTGCTGGAGCCG CCGTACGTGCCTCCGCGCTACCTGCGGCCTACGGGGGGGAGAAACAGCATCC GTTACTCGGAGCTGGCGCCCCTGTTCGACACCACCCGGGTGTACCTGGTGGAC AACAAGTCGGCGGACGTGGCCTCCCTGAACTACCAGAACGACCACAGCAATTTT TTGACCACGGTCATCCAGAACAATGACTACAGCCCGAGCGAGGCCAGCACCCA GACCATCAATCTGGATGACCGGTCGCACTGGGGCGGCGACCTGAAAACCATCC TGCACACCAACATGCCCAACGTGAACGAGTTCATGTTCACCAATAAGTTCAAGG CGCGGGTGATGGTGTCGCGCTCGCACACCAAGGAAGACCGGGTGGAGCTGAA GTACGAGTGGGTGGAGTTCGAGCTGCCAGAGGGCAACTACTCCGAGACCATGA CCATTGACCTGATGAACAACGCGATCGTGGAGCACTATCTGAAAGTGGGCAGG CAGAACGGGGTCCTGGAGAGCGACATCGGGGTCAAGTTCGACACCAGGAACTT CCGCCTGGGGCTGGACCCCGTGACCGGGCTGGTTATGCCCGGGGTGTACACC AACGAGGCCTTCCATCCCGACATCATCCTGCTGCCCGGCTGCGGGGTGGACTT CACTTACAGCCGCCTGAGCAACCTCCTGGGCATCCGCAAGCGGCAGCCCTTCC AGGAGGGCTTCAGGATCACCTACGAGGACCTGGAGGGGGGCAACATCCCCGC GCTCCTCGATGTGGAGGCCTACCAGGATAGCTTGAAGGAAAATGAGGCGGGAC AGGAGGATACCGCCCCCGCCGCCTCCGCCGCCGCCGAGCAGGGCGAGGATG CTGCTGACACCGCGGCCGCGGACGGGGCAGAGGCCGACCCCGCTATGGTGGT GGAGGCTCCCGAGCAGGAGGAGGACATGAATGACAGTGCGGTGCGCGGAGAC ACCTTCGTCACCCGGGGGGAGGAAAAGCAAGCGGAGGCCGAGGCCGCGGCC GAGGAAAAGCAACTGGCGGCAGCAGCGGCGGCGGCGGCGTTGGCCGCGGCG GAGGCTGAGTCTGAGGGGACCAAGCCCGCCAAGGAGCCCGTGATTAAGCCCC TGACCGAAGATAGCAAGAAGCGCAGTTACAACCTGCTCAAGGACAGCACCAAC ACCGCGTACCGCAGCTGGTACCTGGCCTACAACTACGGCGACCCGTCGACGG GGGTGCGCTCCTGGACCCTGCTGTGCACGCCGGACGTGACCTGCGGCTCGGA GCAGGTGTACTGGTCGCTGCCCGACATGATGCAAGACCCCGTGACCTTCCGCT CCACGCGGCAGGTCAGCAACTTCCCGGTGGTGGGCGCCGAGCTGCTGCCCGT GCACTCCAAGAGCTTCTACAACGACCAGGCCGTCTACTCCCAGCTCATCCGCCA GTTCACCTCTCTGACCCACGTGTTCAATCGCTTTCCTGAGAACCAGATTCTGGC GCGCCCGCCCGCCCCCACCATCACCACCGTCAGTGAAAACGTTCCTGCTCTCA CAGATCACGGGACGCTACCGCTGCGCAACAGCATCGGAGGAGTCCAGCGAGT GACCGTTACTGACGCCAGACGCCGCACCTGCCCCTACGTTTACAAGGCCTTGG GCATAGTCTCGCCGCGCGTCCTTTCCAGCCGCACTTTTTGAGCAACACCACCAT CATGTCCATCCTGATCTCACCCAGCAATAACTCCGGCTGGGGACTGCTGCGCG CGCCCAGCAAGATGTTCGGAGGGGCGAGGAAGCGTTCCGAGCAGCACCCCGT GCGCGTGCGCGGGCACTTCCGCGCCCCCTGGGGAGCGCACAAACGCGGCCG CGCGGGGCGCACCACCGTGGACGACGCCATCGACTCGGTGGTGGAGCAGGCG CGCAACTACAGGCCCGCGGTCTCTACCGTGGACGCGGCCATCCAGACCGTGGT GCGGGGCGCGCGGCGGTACGCCAAGCTGAAGAGCCGCCGGAAGCGCGTGGC CCGCCGCCACCGCCGCCGACCCGGGGCCGCCGCCAAACGCGCCGCCGCGGC CCTGCTTCGCCGGGCCAAGCGCACGGGCCGCCGCGCCGCCATGAGGGCCGC
- 125 039001
GCGCCGCTTGGCCGCCGGCATCACCGCCGCCACCATGGCCCCCCGTACCCGA AGACGCGCGGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCATCAGTGACATGGCCAGCAGGC GCCGGGGCAACGTGTACTGGGTGCGCGACTCGGTGACCGGCACGCGCGTGCC CGTGC GCTTCCGCC CC CC GC GG ACTTGAGATGATGTGAAAAAACAACACTGAG TCTCCTGCTGTTGTGTGTATCCCAGCGGCGGCGGCGCGCGCAGCGTCATGTCC AAGCGCAAAATCAAAGAAGAGATGCTCCAGGTCGTCGCGCCGGAGATCTATGG GCCCCCGAAGAAGGAAGAGCAGGATTCGAAGCCCCGCAAGATAAAGCGGGTCA AAAAGAAAAAGAAAGATGATGACGATGCCGATGGGGAGGTGGAGTTCCTGCGC GCCACGGCGCCCAGGCGCCCGGTGCAGTGGAAGGGCCGGCGCGTAAAGCGC GTCCTGCGCCCCGGCACCGCGGTGGTCTTCACGCCCGGCGAGCGCTCCACCC GGACTTTCAAGCGCGTCTATGACGAGGTGTACGGCGACGAAGACCTGCTGGAG CAGGCCAACGAGCGCTTCGGAGAGTTTGCTTACGGGAAGCGTCAGCGGGCGC TGGGGAAGGAGGACCTGCTGGCGCTGCCGCTGGACCAGGGCAACCCCACCCC CAGTCTGAAGCCCGTGACCCTGCAGCAGGTGCTGCCGAGCAGCGCACCCTCC GAGGCGAAGCGGGGTCTGAAGCGCGAGGGCGGCGACCTGGCGCCCACCGTG CAGCTCATGGTGCCCAAGCGGCAGAGGCTGGAGGATGTGCTGGAGAAAATGAA AGTAGACCCCGGTCTGCAGCCGGACATCAGGGTCCGCCCCATCAAGCAGGTG GCGCCGGGCCTCGGCGTGCAGACCGTGGACGTGGTCATCCCCACCGGCAACT CCCCCGCCGCCGCCACCACTACCGCTGCCTCCACGGACATGGAGACACAGAC CGATCCCGCCGCAGCCGCAGCCGCAGCCGCCGCCGCGACCTCCTCGGCGGA GGTGCAGACGGACCCCTGGCTGCCGCCGGCGATGTCAGCTCCCCGCGCGCGT CGCGGGCGCAGGAAGTACGGCGCCGCCAACGCGCTCCTGCCCGAGTACGCCT TGCATCCTTCCATCGCGCCCACCCCCGGCTACCGAGGCTATACCTACCGCCCG CGAAGAGCCAAGGGTTCCACCCGCCGTCCCCGCCGACGCGCCGCCGCCACCA CCCGCCGCCGCCGCCGCAGACGCCAGCCCGCACTGGCTCCAGTCTCCGTGAG GAAAGTGGCGCGCGACGGACACACCCTGGTGCTGCCCAGGGCGCGCTACCAC CCCAGCATCGTTTAAAAGCCTGTTGTGGTTCTTGCAGATATGGCCCTCACTTGC CGCCTCCGTTTCCCGGTGCCGGGATACCGAGGAGGAAGATCGCGCCGCAGGA GGGGTCTGGCCGGCCGCGGCCTGAGCGGAGGCAGCCGCCGCGCGCACCGGC GGCGACGCGCCACCAGCCGACGCATGCGCGGCGGGGTGCTGCCCCTGTTAAT CCCCCTGATCGCCGCGGCGATCGGCGCCGTGCCCGGGATCGCCTCCGTGGCC TTGCAAGCGTCCCAGAGGCATTGACAGACTTGCAAACTTGCAAATATGGAAAAA AAAACCCCAATAAAAAAGTCTAGACTCTCACGCTCGCTTGGTCCTGTGACTATTT TGTAGAATGGAAGACATCAACTTTGCGTCGCTGGCCCCGCGTCACGGCTCGCG CCCGTTCCTGGGACACTGGAACGATATCGGCACCAGCAACATGAGCGGTGGCG CCTTCAGTTGGGGCTCTCTGTGGAGCGGCATTAAAAGTATCGGGTCTGCCGTTA AAAATTACGGCTCCCGGGCCTGGAACAGCAGCACGGGCCAGATGTTGAGAGAC AAGTTGAAAGAGCAGAACTTCCAGCAGAAGGTGGTGGAGGGCCTGGCCTCCGG CATCAACGGGGTGGTGGACCTGGCCAACCAGGCCGTGCAGAATAAGATCAACA GCAGACTGGACCCCCGGCCGCCGGTGGAGGAGGTGCCGCCGGCGCTGGAGA CGGTGTCCCCCGATGGGCGTGGCGAGAAGCGCCCGCGGCCCGATAGGGAAGA GACCACTCTGGTCACGCAGACCGATGAGCCGCCCCCGTATGAGGAGGCCCTGA AGCAAGGTCTGCCCACCACGCGGCCCATCGCGCCCATGGCCACCGGGGTGGT
- 126 039001
GGGCCGCCACACCCCCGCCACGCTGGACTTGCCTCCGCCCGCCGATGTGCCG CAGCAGCAGAAGGCGGCACAGCCGGGCCCGCCCGCGACCGCCTCCCGTTCCT CCGCCGGTCCTCTGCGCCGCGCGGCCAGCGGCCCCCGCGGGGGGGTCGCGA GGCACGGCAACTGGCAGAGCACGCTGAACAGCATCGTGGGTCTGGGGGTGCG GTCCGTGAAGCGCCGCCGATGCTACTGAATAGCTTAGCTAACGTGTTGTATGTG TGTATGCGCCCTATGTCGCCGCCAGAGGAGCTGCTGAGTCGCCGCCGTTCGCG CGCCCACCACCACCGCCACTCCGCCCCTCAAGATGGCGACCCCATCGATGATG CCGCAGTGGTCGTACATGCACATCTCGGGCCAGGACGCCTCGGAGTACCTGAG CCCCGGGCTGGTGCAGTTCGCCCGCGCCACCGAGAGCTACTTCAGCCTGAGTA ACAAGTTTAGGAACCCCACGGTGGCGCCCACGCACGATGTGACCACCGACCGG TCTCAGCGCCTGACGCTGCGGTTCATTCCCGTGGACCGCGAGGACACCGCGTA CTCGTACAAGGCGCGGTTCACCCTGGCCGTGGGCGACAACCGCGTGCTGGAC ATGGCCTCCACCTACTTTGACATCCGCGGGGTGCTGGACCGGGGTCCCACTTT CAAGCCCTACTCTGGCACCGCCTACAACTCCCTGGCCCCCAAGGGCGCTCCCA ACTCCTGCGAGTGGGAGCAAGAGGAAACTCAGGCAGTTGAAGAAGCAGCAGAA GAGGAAGAAGAAGATGCTGACGGTCAAGCTGAGGAAGAGCAAGCAGCTACCAA AAAGACTCATGTATATGCTCAGGCTCCCCTTTCTGGCGAAAAAATTAGTAAAGAT GGTCTGCAAATAGGAACGGACGCTACAGCTACAGAACAAAAACCTATTTATGCA GACCCTACATTCCAGCCCGAACCCCAAATCGGGGAGTCCCAGTGGAATGAGGC AGATGCTACAGTCGCCGGCGGTAGAGTGCTAAAGAAATCTACTCCCATGAAACC ATGCTATGGTTCCTATGCAAGACCCACAAATGCTAATGGAGGTCAGGGTGTACT AACGGCAAATGCCCAGGGACAGCTAGAATCTCAGGTTGAAATGCAATTCTTTTC AACTTCTGAAAACGCCCGTAACGAGGCTAACAACATTCAGCCCAAATTGGTGCT GTATAGTGAGGATGTGCACATGGAGACCCCGGATACGCACCTTTCTTACAAGCC CGCAAAAAGCGATGACAATTCAAAAATCATGCTGGGTCAGCAGTCCATGCCCAA CAGACCTAATTACATCGGCTTCAGAGACAACTTTATCGGCCTCATGTATTACAAT AGCACTGGCAACATGGGAGTGCTTGCAGGTCAGGCCTCTCAGTTGAATGCAGT GGTGGACTTGCAAGACAGAAACACAGAACTGTCCTACCAGCTCTTGCTTGATTC CATGGGTGACAGAACCAGATACTTTTCCATGTGGAATCAGGCAGTGGACAGTTA TGACCCAGATGTTAGAATTATTGAAAATCATGGAACTGAAGACGAGCTCCCCAA CTATTGTTTCCCTCTGGGTGGCATAGGGGTAACTGACACTTACCAGGCTGTTAA AACCAACAATGGCAATAACGGGGGCCAGGTGACTTGGACAAAAGATGAAACTTT TGCAGATCGCAATGAAATAGGGGTGGGAAACAATTTCGCTATGGAGATCAACCT CAGTGCCAACCTGTGGAGAAACTTCCTGTACTCCAACGTGGCGCTGTACCTACC AGACAAGCTTAAGTACAACCCCTCCAATGTGGACATCTCTGACAACCCCAACAC CTACGATTACATGAACAAGCGAGTGGTGGCCCCGGGGCTGGTGGACTGCTACA TCAACCTGGGCGCGCGCTGGTCGCTGGACTACATGGACAACGTCAACCCCTTC AACCACCACCGCAATGCGGGCCTGCGCTACCGCTCCATGCTCCTGGGCAACGG GCGCTACGTGCCCTTCCACATCCAGGTGCCCCAGAAGTTCTTTGCCATCAAGAA CCTCCTCCTCCTGCCGGGCTCCTACACCTACGAGTGGAACTTCAGGAAGGATG TCAACATGGTCCTCCAGAGCTCTCTGGGTAACGATCTCAGGGTGGACGGGGCC AGCATCAAGTTCGAGAGCATCTGCCTCTACGCCACCTTCTTCCCCATGGCCCAC AACACGGCCTCCACGCTCGAGGCCATGCTCAGGAACGACACCAACGACCAGTC
- 127 039001
CTTCAATGACTACCTCTCCGCCGCCAACATGCTCTACCCCATACCCGCCAACGC CACCAACGTCCCCATCTCCATCCCCTCGCGCAACTGGGCGGCCTTCCGCGGCT GGGCCTTCACCCGCCTCAAGACCAAGGAGACCCCCTCCCTGGGCTCGGGATTC GACCCCTACTACACCTACTCGGGCTCCATTCCCTACCTGGACGGCACCTTCTAC CTCAACCACACTTTCAAGAAGGTCTCGGTCACCTTCGACTCCTCGGTCAGCTGG CCGGGCAACGACCGTCTGCTCACCCCCAACGAGTTCGAGATCAAGCGCTCGGT CGACGGGGAGGGCTACAACGTGGCCCAGTGCAACATGACCAAGGACTGGTTCC TGGTCCAGATGCTGGCCAACTACAACATCGGCTACCAGGGCTTCTACATCCCAG AGAGCTACAAGGACAGGATGTACTCCTTCTTCAGGAACTTCCAGCCCATGAGCC GGCAGGTGGTGGACCAGACCAAGTACAAGGACTACCAGGAGGTGGGCATCATC CACCAGCACAACAACTCGGGCTTCGTGGGCTACCTCGCCCCCACCATGCGCGA GGGACAGGCCTACCCCGCCAACTTCCCCTATCCGCTCATAGGCAAGACCGCGG TCGACAGCATCACCCAGAAAAAGTTCCTCTGCGACCGCACCCTCTGGCGCATC CCCTTCTCCAGCAACTTCATGTCCATGGGTGCGCTCTCGGACCTGGGCCAGAA CTTGCTCTACGCCAACTCCGCCCACGCCCTCGACATGACCTTCGAGGTCGACC CCATGGACGAGCCCACCCTTCTCTATGTTCTGTTCGAAGTCTTTGACGTGGTCC GGGTCCACCAGCCGCACCGCGGCGTCATCGAGACCGTGTACCTGCGTACGCC CTTCTCGGCCGGCAACGCCACCACCTAAAGAAGCAAGCCGCAGTCATCGCCGC CTGCATGCCGTCGGGTTCCACCGAGCAAGAGCTCAGGGCCATCGTCAGAGACC TGGGATGCGGGCCCTATTTTTTGGGCACCTTCGACAAGCGCTTCCCTGGCTTTG TCTCCCCACACAAGCTGGCCTGCGCCATCGTCAACACGGCCGGCCGCGAGACC GGGGGCGTGCACTGGCTGGCCTTCGCCTGGAACCCGCGCTCCAAAACATGCTT CCTCTTTGACCCCTTCGGCTTTTCGGACCAGCGGCTCAAGCAAATCTACGAGTT CGAGTACGAGGGCTTGCTGCGTCGCAGCGCCATCGCCTCCTCGCCCGACCGC TGCGTCACCCTCGAAAAGTCCACCCAGACCGTGCAGGGGCCCGACTCGGCCG CCTGCGGTCTCTTCTGCTGCATGTTTCTGCACGCCTTTGTGCACTGGCCTCAGA GTCCCATGGACCGCAACCCCACCATGAACTTGCTGACGGGGGTGCCCAACTCC ATGCTCCAGAGCCCCCAGGTCGAGCCCACCCTGCGCCGCAACCAGGAGCAGC TCTACAGCTTCCTGGAGCGCCACTCGCCTTACTTCCGCCGCCACAGCGCACAG ATCAGGAGGGCCACCTCCTTCTGCCACTTGCAAGAGATGCAAGAAGGGTAATAA CGATGTACACACTTTTTTTCTCAATAAATGGCATCTTTTTATTTATACAAGCTCTC TGGGGTATTCATTTCCCACCACCACCCGCCGTTGTCGCCATCTGGCTCTATTTA GAAATCGAAAGGGTTCTGCCGGGAGTCGCCGTGCGCCACGGGCAGGGACACG TTGCGATACTGGTAGCGGGTGCCCCACTTGAACTCGGGCACCACCAGGCGAGG CAGCTCGGGGAAGTTTTCGCTCCACAGGCTGCGGGTCAGCACCAGCGCGTTCA TCAGGTCGGGCGCCGAGATCTTGAAGTCGCAGTTGGGGCCGCCGCCCTGCGC GCGCGAGTTGCGGTACACCGGGTTGCAGCACTGGAACACCAACAGCGCCGGG TGCTTCACGCTGGCCAGCACGCTGCGGTCGGAGATCAGCTCGGCGTCCAGGTC CTCCGCGTTGCTCAGCGCGAACGGGGTCATCTTGGGCACTTGCCGCCCCAGGA AGGGCGCGTGCCCCGGTTTCGAGTTGCAGTCGCAGCGCAGCGGGATCAGCAG GTGCCCGTGCCCGGACTCGGCGTTGGGGTACAGCGCGCGCATGAAGGCCTGC ATCTGGCGGAAGGCCATCTGGGCCTTGGCGCCCTCCGAGAAGAACATGCCGCA GGACTTGCCCGAGAACTGGTTTGCGGGGCAGCTGGCGTCGTGCAGGCAGCAG
- 128 039001
CGCGCGTCGGTGTTGGCGATCTGCACCACGTTGCGCCCCCACCGGTTCTTCAC GATCTTGGCCTTGGACGATTGCTCCTTCAGCGCGCGCTGCCCGTTCTCGCTGG TCACATCCATCTCGATCACATGTTCCTTGTTCACCATGCTGCTGCCGTGCAGAC ACTTCAGCTCGCCCTCCGTCTCGGTGCAGCGGTGCTGCCACAGCGCGCAGCCC GTGGGCTCGAAAGACTTGTAGGTCACCTCCGCGAAGGACTGCAGGTACCCCTG CAAAAAGCGGCCCATCATGGTCACGAAGGTCTTGTTGCTGCTGAAGGTCAGCT GCAGCCCGCGGTGCTCCTCGTTCAGCCAGGTCTTGCACACGGCCGCCAGCGC CTCCACCTGGTCGGGCAGCATCTTGAAGTTCACCTTCAGCTCATTCTCCACGTG GTACTTGTCCATCAGCGTGCGCGCCGCCTCCATGCCCTTCTCCCAGGCCGACA CCAGCGGCAGGCTCACGGGGTTCTTCACCATCACCGTGGCCGCCGCCTCCGC CGCGCTTTCGCTTTCCGCCCCGCTGTTCTCTTCCTCTTCCTCCTCTTCCTCGCC GCCGCCCACTCGCAGCCCCCGCACCACGGGGTCGTCTTCCTGCAGGCGCTGC ACCTTGCGCTTGCCGTTGCGCCCCTGCTTGATGCGCACGGGCGGGTTGCTGAA GCCCACCATCACCAGCGCGGCCTCTTCTTGCTCGTCCTCGCTGTCCAGAATGA CCTCCGGGGAGGGGGGGTTGGTCATCCTCAGTACCGAGGCACGCTTCTTTTTC TTCCTGGGGGCGTTCGCCAGCTCCGCGGCTGCGGCCGCTGCCGAGGTCGAAG GCCGAGGGCTGGGCGTGCGCGGCACCAGCGCGTCCTGCGAGCCGTCCTCGTC CTCCTCGGACTCGAGACGGAGGCGGGCCCGCTTCTTCGGGGGCGCGCGGGG CGGCGGAGGCGGCGGCGGCGACGGAGACGGGGACGAGACATCGTCCAGGGT GGGTGGACGGCGGGCCGCGCCGCGTCCGCGCTCGGGGGTGGTCTCGCGCTG GTCCTCTTCCCGACTGGCCATCTCCCACTGCTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAGA GATCATGGAGTCTCTCATGCGAGTCGAGAAGGAGGAGGACAGCCTAACCGCCC CCTCTGAGCCCTCCACCACCGCCGCCACCACCGCCAATGCCGCCGCGGACGA CGCGCCCACCGAGACCACCGCCAGTACCACCCTCCCCAGCGACGCACCCCCG CTCGAGAATGAAGTGCTGATCGAGCAGGACCCGGGTTTTGTGAGCGGAGAGGA GGATGAGGTGGATGAGAAGGAGAAGGAGGAGGTCGCCGCCTCAGTGCCAAAA GAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACGACGCAGATAAGGATGAGACAGCAGTCGG GCGGGGGAACGGAAGCCATGATGCTGATGACGGCTACCTAGACGTGGGAGAC GACGTGCTGCTTAAGCACCTGCACCGCCAGTGCGTCATCGTCTGCGACGCGCT GCAGGAGCGCTGCGAAGTGCCCCTGGACGTGGCGGAGGTCAGCCGCGCCTAC GAGCGGCACCTCTTCGCGCCGCACGTGCCCCCCAAGCGCCGGGAGAACGGCA CCTGCGAGCCCAACCCGCGTCTCAACTTCTACCCGGTCTTCGCGGTACCCGAG GTGCTGGCCACCTACCACATCTTTTTCCAAAACTGCAAGATCCCCCTCTCCTGC CGCGCCAACCGCACCCGCGCCGACAAAACCCTGACCCTGCGGCAGGGCGCCC ACATACCTGATATCGCCTCTCTGGAGGAAGTGCCCAAGATCTTCGAGGGTCTCG GTCGCGACGAGAAACGGGCGGCGAACGCTCTGCACGGAGACAGCGAAAACGA GAGTCACTCGGGGGTGCTGGTGGAGCTCGAGGGCGACAACGCGCGCCTGGCC GTACTCAAGCGCAGCATAGAGGTCACCCACTTTGCCTACCCGGCGCTCAACCT GCCCCCCAAGGTCATGAGTGTGGTCATGGGCGAGCTCATCATGCGCCGCGCCC AGCCCCTGGCCGCGGATGCAAACTTGCAAGAGTCCTCCGAGGAAGGCCTGCCC GCGGTCAGCGACGAGCAGCTGGCGCGCTGGCTGGAGACCCGCGACCCCGCG CAGCTGGAGGAGCGGCGCAAGCTCATGATGGCCGCGGTGCTGGTCACCGTGG AGCTCGAGTGTCTGCAGCGCTTCTTCGCGGACCCCGAGATGCAGCGCAAGCTC
- 129 039001
GAGGAGACCCTGCACTACACCTTCCGCCAGGGCTACGTGCGCCAGGCCTGCAA GATCTCCAACGTGGAGCTCTGCAACCTGGTCTCCTACCTGGGCATCCTGCACG AGAACCGCCTCGGGCAGAACGTCCTGCACTCCACCCTCAAAGGGGAGGCGCG CCGCGACTACATCCGCGACTGCGCCTACCTCTTCCTCTGCTACACCTGGCAGA CGGCCATGGGGGTCTGGCAGCAGTGCCTGGAGGAGCGCAACCTCAAGGAGCT GGAAAAGCTCCTCAAGCGCACCCTCAGGGACCTCTGGACGGGCTTCAACGAGC GCTCGGTGGCCGCCGCGCTGGCGGACATCATCTTTCCCGAGCGCCTGCTCAAG ACCCTGCAGCAGGGCCTGCCCGACTTCACCAGCCAGAGCATGCTGCAGAACTT CAGGACTTTCATCCTGGAGCGCTCGGGCATCCTGCCGGCCACTTGCTGCGCGC TGCCCAGCGACTTCGTGCCCATCAAGTACAGGGAGTGCCCGCCGCCGCTCTGG GGCCACTGCTACCTCTTCCAGCTGGCCAACTACCTCGCCTACCACTCGGACCTC ATGGAAGACGTGAGCGGCGAGGGCCTGCTCGAGTGCCACTGCCGCTGCAACC TCTGCACGCCCCACCGCTCTCTAGTCTGCAACCCGCAGCTGCTCAGCGAGAGT CAGATTATCGGTACCTTCGAGCTGCAGGGTCCCTCGCCTGACGAGAAGTCCGC GGCTCCAGGGCTGAAACTCACTCCGGGGCTGTGGACTTCCGCCTACCTACGCA AATTTGTACCTGAGGACTACCACGCCCACGAGATCAGGTTCTACGAAGACCAAT CCCGCCCGCCCAAGGCGGAGCTCACCGCCTGCGTCATCACCCAGGGGCACAT CCTGGGCCAATTGCAAGCCATCAACAAAGCCCGCCGAGAGTTCTTGCTGAAAAA GGGTCGGGGGGTGTACCTGGACCCCCAGTCCGGCGAGGAGCTAAACCCGCTA CCCCCGCCGCCGCCCCAGCAGCGGGACCTTGCTTCCCAGGATGGCACCCAGA AAGAAGCAGCAGCCGCCGCCGCCGCCGCAGCCATACATGCTTCTGGAGGAAG AGGAGGAGGACTGGGACAGTCAGGCAGAGGAGGTTTCGGACGAGGAGCAGGA GGAGATGATGGAAGACTGGGAGGAGGACAGCAGCCTAGACGAGGAAGCTTCA GAGGCCGAAGAGGTGGCAGACGCAACACCATCGCCCTCGGTCGCAGCCCCCT CGCCGGGGCCCCTGAAATCCTCCGAACCCAGCACCAGCGCTATAACCTCCGCT CCTCCGGCGCCGGCGCCACCCGCCCGCAGACCCAACCGTAGATGGGACACCA CAGGAACCGGGGTCGGTAAGTCCAAGTGCCCGCCGCCGCCACCGCAGCAGCA GCAGCAGCAGCGCCAGGGCTACCGCTCGTGGCGCGGGCACAAGAACGCCATA GTCGCCTGCTTGCAAGACTGCGGGGGCAACATCTCTTTCGCCCGCCGCTTCCT GCTATTCCACCACGGGGTCGCCTTTCCCCGCAATGTCCTGCATTACTACCGTCA TCTCTACAGCCCCTACTGCAGCGGCGACCCAGAGGCGGCAGCGGCAGCCACA GCGGCGACCACCACCTAGGAAGATATCCTCCGCGGGCAAGACAGCGGCAGCA GCGGCCAGGAGACCCGCGGCAGCAGCGGCGGGAGCGGTGGGCGCACTGCGC CTCTCGCCCAACGAACCCCTCTCGACCCGGGAGCTCAGACACAGGATCTTCCC CACTTTGTATGCCATCTTCCAACAGAGCAGAGGCCAGGAGCAGGAGCTGAAAAT AAAAAACAGATCTCTGCGCTCCCTCACCCGCAGCTGTCTGTATCACAAAAGCGA AGATCAGCTTCGGCGCACGCTGGAGGACGCGGAGGCACTCTTCAGCAAATACT GCGCGCTCACTCTTAAAGACTAGCTCCGCGCCCTTCTCGAATTTAGGCGGGAG AAAACTACGTCATCGCCGGCCGCCGCCCAGCCCGCCCAGCCGAGATGAGCAAA GAGATTCCCACGCCATACATGTGGAGCTACCAGCCGCAGATGGGACTCGCGGC GGGAGCGGCCCAGGACTACTCCACCCGCATGAACTACATGAGCGCGGGACCC CACATGATCTCACAGGTCAACGGGATCCGCGCCCAGCGAAACCAAATACTGCT GGAACAGGCGGCCATCACCGCCACGCCCCGCCATAATCTCAACCCCCGAAATT
- 130 039001
GGCCCGCCGCCCTCGTGTACCAGGAAACCCCCTCCGCCACCACCGTACTACTT CCGCGTGACGCCCAGGCCGAAGTCCAGATGACTAACTCAGGGGCGCAGCTCG CGGGCGGCTTTCGTCACGGGGCGCGGCCGCTCCGACCAGGTATAAGACACCT GATGATCAGAGGCCGAGGTATCCAGCTCAACGACGAGTCGGTGAGCTCTTCGC TCGGTCTCCGTCCGGACGGAACTTTCCAGCTCGCCGGATCCGGCCGCTCTTCG TTCACGCCCCGCCAGGCGTACCTGACTCTGCAGACCTCGTCCTCGGAGCCCCG CTCCGGCGGCATCGGAACCCTCCAGTTCGTGGAGGAGTTCGTGCCCTCGGTCT ACTTCAACCCCTTCTCGGGACCTCCCGGACGCTACCCCGACCAGTTCATTCCGA ACTTTGACGCGGTGAAGGACTCGGCGGACGGCTACGACTGAATGTCAGGTGTC GAGGCAGAGCAGCTTCGCCTGAGACACCTCGAGCACTGCCGCCGCCACAAGT GCTTCGCCCGCGGTTCTGGTGAGTTCTGCTACTTTCAGCTACCCGAGGAGCATA CCGAGGGGCCGGCGCACGGCGTCCGCCTGACCACCCAGGGCGAGGTTACCTG TTCCCTCATCCGGGAGTTTACCCTCCGTCCCCTGCTAGTGGAGCGGGAGCGGG GTCCCTGTGTCCTAACTATCGCCTGCAACTGCCCTAACCCTGGATTACATCAAG ATCTTTGCTGTCATCTCTGTGCTGAGTTTAATAAACGCTGAGATCAGAATCTACT GGGGCTCCTGTCGCCATCCTGTGAACGCCACCGTCTTCACCCACCCCGACCAG GCCCAGGCGAACCTCACCTGCGGTCTGCATCGGAGGGCCAAGAAGTACCTCAC CTGGTACTTCAACGGCACCCCCTTTGTGGTTTACAACAGCTTCGACGGGGACG GAGTCTCCCTGAAAGACCAGCTCTCCGGTCTCAGCTACTCCATCCACAAGAACA CCACCCTCCAACTCTTCCCTCCCTACCTGCCGGGAACCTACGAGTGCGTCACC GGCCGCTGCACCCACCTCACCCGCCTGATCGTAAACCAGAGCTTTCCGGGAAC AGATAACTCCCTCTTCCCCAGAACAGGAGGTGAGCTCAGGAAACTCCCCGGGG ACCAGGGCGGAGACGTACCTTCGACCCTTGTGGGGTTAGGATTTTTTATTACCG GGTTGCTGGCTCTTTTAATCAAAGTTTCCTTGAGATTTGTTCTTTCCTTCTACGTG TATGAACACCTCAACCTCCAATAACTCTACCCTTTCTTCGGAATCAGGTGACTTC TCTGAAATCGGGCTTGGTGTGCTGCTTACTCTGTTGATTTTTTTCCTTATCATACT CAGCCTTCTGTGCCTCAGGCTCGCCGCCTGCTGCGCACACATCTATATCTACTG CTGGTTGCTCAAGTGCAGGGGTCGCCACCCAAGATGAACAGGTACATGGTCCT ATCGATCCTAGGCCTGCTGGCCCTGGCGGCCTGCAGCGCCGCCAAAAAAGAGA TTACCTTTGAGGAGCCCGCTTGCAATGTAACTTTCAAGCCCGAGGGTGACCAAT GCACCACCCTCGTCAAATGCGTTACCAATCATGAGAGGCTGCGCATCGACTACA AAAACAAAACTGGCCAGTTTGCGGTCTATAGTGTGTTTACGCCCGGAGACCCCT CTAACTACTCTGTCACCGTCTTCCAGGGCGGACAGTCTAAGATATTCAATTACAC TTTCCCTTTTTATGAGTTATGCGATGCGGTCATGTACATGTCAAAACAGTACAAC CTGTGGCCTCCCTCTCCCCAGGCGTGTGTGGAAAATACTGGGTCTTACTGCTGT ATGGCTTTCGCAATCACTACGCTCGCTCTAATCTGCACGGTGCTATACATAAAAT TCAGGCAGAGGCGAATCTTTATCGATGAAAAGAAAATGCCTTGATCGCTAACAC CGGCTTTCTATCTGCAGAATGAATGCAATCACCTCCCTACTAATCACCACCACCC TCCTTGCGATTGCCCATGGGTTGACACGAATCGAAGTGCCAGTGGGGTCCAAT GTCACCATGGTGGGCCCCGCCGGCAATTCCACCCTCATGTGGGAAAAATTTGT CCGCAATCAATGGGTTCATTTCTGCTCTAACCGAATCAGTATCAAGCCCAGAGC CATCTGCGATGGGCAAAATCTAACTCTGATCAATGTGCAAATGATGGATGCTGG GTACTATTACGGGCAGCGGGGAGAAATCATTAATTACTGGCGACCCCACAAGGA
- 131 039001
CTACATGCTGCATGTAGTCGAGGCACTTCCCACTACCACCCCCACTACCACCTC ТСССАССАССАССАССАСТАСТАСТАСТАСТАСТАСТАСТАСТАСТАСТАССАСТ ACCGCTGCCCGCCATACCCGCAAAAGCACCATGATTAGCACAAAGCCCCCTCG TGCTCACTCCCACGCCGGCGGGCCCATCGGTGCGACCTCAGAAACCACCGAG CTTTGCTTCTGCCAATGCACTAACGCCAGCGCTCATGAACTGTTCGACCTGGAG AATGAGGATGTCCAGCAGAGCTCCGCTTGCCTGACCCAGGAGGCTGTGGAGCC CGTTGCCCTGAAGCAGATCGGTGATTCAATAATTGACTCTTCTTCTTTTGCCACT CCCGAATACCCTCCCGATTCTACTTTCCACATCACGGGTACCAAAGACCCTAAC CTCTCTTTCTACCTGATGCTGCTGCTCTGTATCTCTGTGGTCTCTTCCGCGCTGA TGTTACTGGGGATGTTCTGCTGCCTGATCTGCCGCAGAAAGAGAAAAGCTCGCT CTCAGGGCCAACCACTGATGCCCTTCCCCTACCCCCCGGATTTTGCAGATAACA AGATATGAGCTCGCTGCTGACACTAACCGCTTTACTAGCCTGCGCTCTAACCCT TGTCGCTTGCGACTCGAGATTCCACAATGTCACAGCTGTGGCAGGAGAAAATGT TACTTTCAACTCCACGGCCGATACCCAGTGGTCGTGGAGTGGCTCAGGTAGCTA CTTAACTATCTGCAATAGCTCCACTTCCCCCGGCATATCCCCAACCAAGTACCAA TGCAATGCCAGCCTGTTCACCCTCATCAACGCTTCCACCCTGGACAATGGACTC TATGTAGGCTATGTACCCTTTGGTGGGCAAGGAAAGACCCACGCTTACAACCTG GAAGTTCGCCAGCCCAGAACCACTACCCAAGCTTCTCCCACCACCACCACCAC CACCACCATCACCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCACAGCAGCAGCAGCAGAT TATTGACTTTGGTTTTGGCCAGCTCATCTGCCGCTACCCAGGCCATCTACAGCT CTGTGCCCGAAACCACTCAGATCCACCGCCCAGAAACGACCACCGCCACCACC CTACACACCTCCAGCGATCAGATGCCGACCAACATCACCCCCTTGGCTCTTCAA ATGGGACTTACAAGCCCCACTCCAAAACCAGTGGATGCGGCCGAGGTCTCCGC CCTCGTCAATGACTGGGCGGGGCTGGGAATGTGGTGGTTCGCCATAGGCATGA TGGCGCTCTGCCTGCTTCTGCTCTGGCTCATCTGCTGCCTCCACCGCAGGCGA GCCAGACCCCCCATCTATAGACCCATCATTGTCCTGAACCCCGATAATGATGGG ATCCATAGATTGGATGGCCTGAAAAACCTACTTTTTTCTTTTACAGTATGATAAAT TGAGACATGCCTCGCATTTTCTTGTACATGTTCCTTCTCCCACCTTTTCTGGGGT GTTCTACGCTGGCCGCTGTGTCTCACCTGGAGGTAGACTGCCTCTCACCCTTCA CTGTCTACCTGCTTTACGGATTGGTCACCCTCACTCTCATCTGCAGCCTAATCAC AGTAATCATCGCCTTCATCCAGTGCATTGATTACATCTGTGTGCGCCTCGCATAC TTCAGACACCACCCGCAGTACCGAGACAGGAACATTGCCCAACTTCTAAGACTG CTCTAATCATGCATAAGACTGTGATCTGCCTTCTGATCCTCTGCATCCTGCCCAC CCTCACCTCCTGCCAGTACACCACAAAATCTCCGCGCAAAAGACATGCCTCCTG CCGCTTCACCCAACTGTGGAATATACCCAAATGCTACAACGAAAAGAGCGAGCT CTCCGAAGCTTGGCTGTATGGGGTCATCTGTGTCTTAGTTTTCTGCAGCACTGT CTTTGCCCTCATAATCTACCCCTACTTTGATTTGGGATGGAACGCGATCGATGC CATGAATTACCCCACCTTTCCCGCACCCGAGATAATTCCACTGCGACAAGTTGT ACCCGTTGTCGTTAATCAACGCCCCCCATCCCCTACGCCCACTGAAATCAGCTA CTTTAACCTAACAGGCGGAGATGACTGACGCCCTAGATCTAGAAATGGACGGCA TCAGTACCGAGCAGCGTCTCCTAGAGAGGCGCAGGCAGGCGGCTGAGCAAGA GCGCCTCAATCAGGAGCTCCGAGATCTCGTTAACCTGCACCAGTGCAAAAGAG GCATCTTTTGTCTGGTAAAGCAGGCCAAAGTCACCTACGAGAAGACCGGCAACA
- 132 039001
GCCACCGCCTCAGTTACAAATTGCCCACCCAGCGCCAGAAGCTGGTGCTCATG GTGGGTGAGAATCCCATCACCGTCACCCAGCACTCGGTAGAGACCGAGGGGTG TCTGCACTCCCCCTGTCGGGGTCCAGAAGACCTCTGCACCCTGGTAAAGACCC TGTGCGGTCTCAGAGATTTAGTCCCCTTTAACTAATCAAACACTGGAATCAATAA AAAGAATCACTTACTTAAAATCAGACAGCAGGTCTCTGTCCAGTTTATTCAGCAG CACCTCCTTCCCCTCCTCCCAACTCTGGTACTCCAAACGCCTTCTGGCGGCAAA CTTCCTCCACACCCTGAAGGGAATGTCAGATTCTTGCTCCTGTCCCTCCGCACC CACTATCTTCATGTTGTTGCAGATGAAGCGCACCAAAACGTCTGACGAGAGCTT CAACCCCGTGTACCCCTATGACACGGAAAGCGGCCCTCCCTCCGTCCCTTTCCT CACCCCTCCCTTCGTGTCTCCCGATGGATTCCAAGAAAGTCCCCCCGGGGTCC TGTCTCTGAACCTGGCCGAGCCCCTGGTCACTTCCCACGGCATGCTCGCCCTG AAAATGGGAAGTGGCCTCTCCCTGGACGACGCTGGCAACCTCACCTCTCAAGA TATCACCACCGCTAGCCCTCCCCTCAAAAAAACCAAGACCAACCTCAGCCTAGA AACCTCATCCCCCCTAACTGTGAGCACCTCAGGCGCCCTCACCGTAGCAGCCG CCGCTCCCCTGGCGGTGGCCGGCACCTCCCTCACCATGCAATCAGAGGCCCC CCTGACAGTACAGGATGCAAAACTCACCCTGGCCACCAAAGGCCCCCTGACCG TGTCTGAAGGCAAACTGGCCTTGCAAACATCGGCCCCGCTGACGGCCGCTGAC AGCAGCACCCTCACAGTCAGTGCCACACCACCCCTTAGCACAAGCAATGGCAG CTTGGGTATTGACATGCAAGCCCCCATTTACACCACCAATGGAAAACTAGGACT TAACTTTGGCGCTCCCCTGCATGTGGTAGACAGCCTAAATGCACTGACTGTAGT TACTGGCCAAGGTCTTACGATAAACGGAACAGCCCTACAAACTAGAGTCTCAGG TGCCCTCAACTATGACACATCAGGAAACCTAGAATTGAGAGCTGCAGGGGGTAT GCGAGTTGATGCAAATGGTCAACTTATCCTTGATGTAGCTTACCCATTTGATGCA CAAAACAATCTCAGCCTTAGGCTTGGACAGGGACCCCTGTTTGTTAACTCTGCC CACAACTTGGATGTTAACTACAACAGAGGCCTCTACCTGTTCACATCTGGAAATA CCAAAAAGCTAGAAGTTAATATCAAAACAGCCAAGGGTCTCATTTATGATGACAC TGCTATAGCAATCAATGCGGGTGATGGGCTACAGTTTGACTCAGGCTCAGATAC AAATCCATTAAAAACTAAACTTGGATTAGGACTGGATTATGACTCCAGCAGAGCC ATAATTGCTAAACTGGGAACTGGCCTAAGCTTTGACAACACAGGTGCCATCACA GTAGGCAACAAAAATGATGACAAGCTTACCTTGTGGACCACACCAGACCCATCC CCTAACTGTAGAATCTATTCAGAGAAAGATGCTAAATTCACACTTGTTTTGACTAA ATGCGGCAGTCAGGTGTTGGCCAGCGTTTCTGTTTTATCTGTAAAAGGTAGCCT TGCGCCCATCAGTGGCACAGTAACTAGTGCTCAGATTGTCCTCAGATTTGATGA AAATGGAGTTCTACTAAGCAATTCTTCCCTTGACCCTCAATACTGGAACTACAGA AAAGGTGACCTTACAGAGGGCACTGCATATACCAACGCAGTGGGATTTATGCCC AACCTCACAGCATACCCAAAAACACAGAGCCAAACTGCTAAAAGCAACATTGTA AGTCAGGTTTACTTGAATGGGGACAAATCCAAACCCATGACCCTCACCATTACC CTCAATGGAACTAATGAAACAGGAGATGCCACAGTAAGCACTTACTCCATGTCA TTCTCATGGAACTGGAATGGAAGTAATTACATTAATGAAACGTTCCAAACCAACT CCTTCACCTTCTCCTACATCGCCCAAGAATAAAAAGCATGACGCTGTTGATTTGA TTCAATGTGTTTCTGTTTTATTTTCAAGCACAACAAAATCATTCAAGTCATTCTTC CATCTTAGCTTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCAT TCTAGCTTATAACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATGGGGGTAGAGTCATAAT
- 133 039001
CGTGCATCAGGATAGGGCGGTGGTGCTGCAGCAGCGCGCGAATAAACTGCTGC CGCCGCCGCTCCGTCCTGCAGGAATACAACATGGCAGTGGTCTCCTCAGCGAT GATTCGCACCGCCCGCAGCATAAGGCGCCTTGTCCTCCGGGCACAGCAGCGCA CCCTGATCTCACTTAAATCAGCACAGTAACTGCAGCACAGCACCACAATATTGTT CAAAATCCCACAGTGCAAGGCGCTGTATCCAAAGCTCATGGCGGGGACCACAG AACCCACGTGGCCATCATACCACAAGCGCAGGTAGATTAAGTGGCGACCCCTC ATAAACACGCTGGACATAAACATTACCTCTTTTGGCATGTTGTAATTCACCACCT CCCGGTACCATATAAACCTCTGATTAAACATGGCGCCATCCACCACCATCCTAA ACCAGCTGGCCAAAACCTGCCCGCCGGCTATACACTGCAGGGAACCGGGACTG GAACAATGACAGTGGAGAGCCCAGGACTCGTAACCATGGATCATCATGCTCGTC ATGATATCAATGTTGGCACAACACAGGCACACGTGCATACACTTCCTCAGGATT ACAAGCTCCTCCCGCGTTAGAACCATATCCCAGGGAACAACCCATTCCTGAATC AGCGTAAATCCCACACTGCAGGGAAGACCTCGCACGTAACTCACGTTGTGCATT GTCAAAGTGTTACATTCGGGCAGCAGCGGATGATCCTCCAGTATGGTAGCGCG GGTTTCTGTCTCAAAAGGAGGTAGACGATCCCTACTGTACGGAGTGCGCCGAG ACAACCGAGATCGTGTTGGTCGTAGTGTCATGCCAAATGGAACGCCGGACGTA GTCATATTTCCTGAAGTCTTAGATCTCTCAACGCAGCACCAGCACCAACACTTCG CAGTGTAAAAGGCCAAGTGCCGAGAGAGTATATATAGGAATAAAAAGTGACGTA AACGGGCAAAGTCCAAAAAACGCCCAGAAAAACCGCACGCGAACCTACGCCCC GAAACGAAAGCCAAAAAACACTAGACACTCCCTTCCGGCGTCAACTTCCGCTTT CCCACGCTACGTCACTTGCCCCAGTCAAACAAACTACATATCCCGAACTTCCAA GTCGCCACGCCCAAAACACCGCCTACACCTCCCCGCCCGCCGGCCCGCCCCC AAACCCGCCTCCCGCCCCGCGCCCCGCCCCGCGCCGCCCATCTCATTATCATA TTGGCTTCAATCCAAAATAAGGTATATTATTGATGATG
SEQ ID NO: 12 - Полинуклеотидная последовательность, кодирующая промотор CASI
GGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCA ACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAA TAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACT TGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATG ACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTC CTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGA GCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTT TGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGG GGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCG AGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTC CTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCTCC CTATCAGTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGACGAGCTCGCG GCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCC GCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTAAAACAGGTAAG TCCGGCCTCCGCGCCGGGTTTTGGCGCCTCCCGCGGGCGCCCCCCTCCTCAC
- 134 039001
GGCGAGCGCTGCCACGTCAGACGAAGGGCGCAGCGAGCGTCCTGATCCTTCC GCCCGGACGCTCAGGACAGCGGCCCGCTGCTCATAAGACTCGGCCTTAGAACC CCAGTATCAGCAGAAGGACATTTTAGGACGGGACTTGGGTGACTCTAGGGCAC TGGTTTTCTTTCCAGAGAGCGGAACAGGCGAGGAAAAGTAGTCCCTTCTCGGC GATTCTGCGGAGGGATCTCCGTGGGGCGGTGAACGCCGATGATGCCTCTACTA ACCATGTTCATGTTTTCTTTTTTTTTCTACAGGTCCTGGGTGACGAACAG
SEQ ID NO: 13 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера Ad5orf6
ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG
SEQ ID NO: 14 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера Ad5orf6
ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC
SEQ ID NO: 15 - Полинуклеотидная последовательность 1 праймера BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana
ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTC
SEQ ID NO: 16 - Полинуклеотидная последовательность 2 праймера BAC/CHAd155 AE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375)
ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC
SEQ ID NO: 17 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1021-FW E4 Del Stepl
TTAATAGACACAGTAGCTTAATAGACCCAGTAGTGCAAAGCCCCATTCTAGCTTA TAACCCCTATTTGTTTATTTTTCT
SEQ ID NO: 18 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1022-RW E4 Del Stepl
ATATATACTCTCTCGGCACTTGGCCTTTTACACTGCGAAGTGTTGGTGCTGGTG CTGCGTTGAGAGATCTTTATTTGTTAACTGTTAATTGTC
SEQ ID NO: 19 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1025-FW E4 Del Step2
TTAATAGACACAGTAGCTTAATA
- 135 039001
SEQ ID NO: 20 - Полинуклеотидная последовательность праймера 1026-RW E4 Del Step2
GGAAGGGAGTGTCTAGTGTT
SEQ ID NO: 21 - Полинуклеотидная последовательность праймера 91SubMonte FW
CAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGAC
SEQ ID NO: 22 - Полинуклеотидная последовательность праймера 90BghPolyA RW
CAGCATGCCTGCTATTGTC
SEQ ID NO: 23 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVfor
CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA
SEQ ID NO: 24 - Полинуклеотидная последовательность праймера CMVrev
GACTTGGAAATCCCCGTGAGT
SEQ ID NO: 25 - Полинуклеотидная последовательность зонда CMVFAMTAMRA для qPCR
ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT
SEQ ID NO: 26 - Полинуклеотидная последовательность посттранскрипционного регуляторного элемента вируса гепатита сурков (WPRE)
TAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATG TTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATT GCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTC TTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTG TTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTT TCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGC CTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCG TGGTGTTGTCGGGGAAATCATCGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCA CCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCA GCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCT TCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCT
SEQ ID NO: 27 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd3
- 136 039001
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS EAP LTVQ DAKLTLATKG P LTVS EGKLALQTSAP LTAAD SSTLTVSATPPINVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GLTVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILNVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYINTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKISSGLDYDTNGAVIIKLGTG LSFDNTGALTVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVASVTIFLRFDQNGVLMENSSLDRQYWNFRNGNSTNAAPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 28 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd3
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG LATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVGTTPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLQWDSLHTLTWTGN GITVANNALQTKVAGALGYDSSGNLELRAAGGMRINTGGQLILDVAYPFDAQNNLSL RLGQGPLYVNTNHNLDLNCNRGLTTTTSSNTTKLETKIDSGLDYNANGAIIAKLGTGL TFDNTGAITVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHADKDKFTLVLTKCGSQILASVAALA VSGNLSSMTGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKEYWNFRNGNSTNATPYTNAV GFMPNLSAYPKTQSQTAKNNIVSEVYLHGDKSKPMILTITLNGTNESSETSQVSHYS MSFTWSWDSGKYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 29 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы
ChAd17
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITSTTPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS EAP LAVQ DAKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSSTPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GLTVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKISSGLDYDTNGAVIIKLGTG LSFDNTGALTVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVASVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNAAPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 30 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы
ChAd19
MKRTKTSDKSFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL TLAAAAP LAVAGTS LTM Q S EAP LTVQ DAKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD
- 137 039001
SSTLTVSATPPISVSSGSLGLDMEDPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GIAVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKIGSGLDYDTNGAVIIKLGTG VSFDSTGALSVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNATPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNESSETSQVS HYSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 31 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd24
MKRTKTSDESFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL TLAAAAP LAVAGTS LTM Q S E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPINVSSGSLGLDMENPMYTHDGKLGIRIGGPLRWDSLHTLTWTGN GIAVDNNALQTRVTGALGYDTSGNLQLRAAGGMRIDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLYVNTDHNLDLNCNRGLTTTTTNNTKKLETKIGSGLDYDTNGAVIIKLGTG VSFDSTGALSVGNTGDDKLTLWTTPDPSPNCRIHSDKDCKFTLVLTKCGSQILASVA ALAVSGNLASITGTVSSVTIFLRFDQNGVLMENSSLDKQYWNFRNGNSTNATPYTN AVGFMPNLAAYPKTQSQTAKNNIVSQVYLNGDKSKPMILTITLNGTNESSETSQVSH YSMSFTWAWESGQYATETFATNSFTFSYIAEQ
SEQ ID NO: 32 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd11
MKRTKTSDESFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDVTTTTPPLKKTKTNLSLETSAPLTVSTSGAL TLAAAVP LAVAGTS LTM Q S E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTISATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQG LTINGTALQTRVSGALNYDSSGNLELRAAGGMRVDANGKLILDVAYPFDAQNNLSL RLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINPGDG LEFGSGSDTNPLKTKLGLGLEYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIILRFD ENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNIVS QVYLNGDKSKPMILTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQTNSFT FSYIAQE
SEQ ID NO: 33 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd20
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS EAP LTVQ DAKLTLATKG P LTVS EGKLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS
- 138 039001
LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 34 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы ChAd31
MKRTKTSDESFNPVYPYDTESGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLNLAEPLV TSHGMLALKMGSGLSLDDAGNLTSQDITTASPPLKKTKTNLSLETSSPLTVSTSGAL TVAAAAP LAVAGTS LTM Q S E AP LTVQ D AKLTLATKG P LTVS E G KLALQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLGIDMQAPIYTTNGKLGLNFGAPLHWDSLNALTWTGQ GLTINGTALQTRVSGALNYDTSGNLELRAAGGMRVDANGQLILDVAYPFDAQNNLS LRLGQGPLFVNSAHNLDVNYNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLIYDDTAIAINAGD GLQFDSGSDTNPLKTKLGLGLDYDSSRAIIAKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTL WTTPDPSPNCRIYSEKDAKFTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVL RFDENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDLTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKS NIVSQVYLNGDKSKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINETFQT NSFTFSYIAQE
SEQ ID NO: 35 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAdl
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG LATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLSIDMQAPIYTTNGKLALNIGAPLHWDTLNALTWTGQG LTINGRALQTRVTGALSYDTEGNIQLQAGGGMRIDNNGQLILNVAYPFDAQNNLSLR LGQGPLIVNSAHNLDLNLNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLFYDGTAIAINAGDGL QFGSGSDTNPLQTKLGLGLEYDSNKAIITKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRINSEKDAKLTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVLRF DENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDSTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNI VSQVYLNGDKTKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINDTFQTNS FTFSYIAQE
SEQ ID NO: 36 - Аминокислотная последовательность белка фибриллы PanAd2
MKRAKTSDETFNPVYPYDTENGPPSVPFLTPPFVSPDGFQESPPGVLSLRLSEPLV TSHGMLALKMGNGLSLDDAGNLTSQDVTTVTPPLKKTKTNLSLQTSAPLTVSSGSL TVAAAAP LAVAGTS LTM QS Q AP LTVQ D AKLG LATQ G P LTVS E G KLTLQTS AP LTAAD SSTLTVSATPPLSTSNGSLSIDMQAPIYTTNGKLALNIGAPLHWDTLNALTWTGQG LTINGRALQTRVTGALSYDTEGNIQLQAGGGMRIDNNGQLILNVAYPFDAQNNLSLR
- 139 039001
LGQGPLIVNSAHNLDLNLNRGLYLFTSGNTKKLEVNIKTAKGLFYDGTAIAINAGDGL QFGSGSDTNPLQTKLGLGLEYDSNKAIITKLGTGLSFDNTGAITVGNKNDDKLTLWT TPDPSPNCRINSEKDAKLTLVLTKCGSQVLASVSVLSVKGSLAPISGTVTSAQIVLRF DENGVLLSNSSLDPQYWNYRKGDSTEGTAYTNAVGFMPNLTAYPKTQSQTAKSNI VSQVYLNGDKTKPMTLTITLNGTNETGDATVSTYSMSFSWNWNGSNYINDTFQTNS FTFSYIAQE
SEQ ID NO: 37 - Аминокислотная последовательность RSV FATM-N-M2-1
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIE LSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNY TLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTN KAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITR EFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLNDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKE EVLAYWQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVS FFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVI TSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEG KSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTT NRKRRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMALSKVKLNDTLNKDQLLSSSKYTIQR STGDSIDTPNYDVQKHINKLCGMLLITEDANHKFTGLIGMLYAMSRLGREDTIKILRD AGYHVKANGVDVTTHRQDINGKEMKFEVLTLASLTTEIQINIEIESRKSYKKMLKEMG EVAPEYRHDSPDCGMIILCIAALVITKLAAGDRSGLTAVIRRANNVLKNEMKRYKGLL PKDIANS
FYEVFEKYPHFIDVFVHFGIAQSSTRGGSRVEGIFAGLFMNAYGAGQVMLRWGVLA KS VKNIM LG H AS VQ AE Μ E QWEVYE YAQ KLG G E AG FYHIL N N P KAS L LS LTQ F P H F SSWLGNAAGLGIMGEYRGTPRNQDLYDAAKAYAEQLKENGVINYSVLDLTAEELE AIKHQLNPKDNDVELGGGGSGGGGMSRRNPCKFEIRGHCLNGKRCHFSHNYFEW PPHALLVRQNFMLNRILKSMDKSIDTLSEISGAAELDRTEEYALGWGVLESYIGSIN NITKQSACVAMSKLLTELNSDDIKKLRDNEELNSPKIRVYNTVISYIESNRKNNKQTIH LLKRLPADVLKKTIKNTLDIHKSITINNPKESTVSDTNDHAKNNDTT
SEQ ID NO: 38 - Полинуклеотидная последовательность HIV Gag
ATGGGTGCTAGGGCTTCTGTGCTGTCTGGTGGTGAGCTGGACAAGTGGGAGAA GATCAGGCTGAGGCCTGGTGGCAAGAAGAAGTACAAGCTAAAGCACATTGTGT GGGCCTCCAGGGAGCTGGAGAGGTTTGCTGTGAACCCTGGCCTGCTGGAGAC CTCTGAGGGGTGCAGGCAGATCCTGGGCCAGCTCCAGCCCTCCCTGCAAACAG GCTCTGAGGAGCTGAGGTCCCTGTACAACACAGTGGCTACCCTGTACTGTGTG CACCAGAAGATTGATGTGAAGGACACCAAGGAGGCCCTGGAGAAGATTGAGGA GGAGCAGAACAAGTCCAAGAAGAAGGCCCAGCAGGCTGCTGCTGGCACAGGC AACTCCAGCCAGGTGTCCCAGAACTACCCCATTGTGCAGAACCTCCAGGGCCA GATGGTGCACCAGGCCATCTCCCCCCGGACCCTGAATGCCTGGGTGAAGGTGG TGGAGGAGAGGCCTTCTCCCCTGAGGTGATCCCCATGTTCTCTGCCCTGTCTGA GGGTGCCACCCCCCAGGACCTGAACACCATGCTGAACACAGTGGGGGGCCAT CAGGCTGCCATGCAGATGCTGAAGGAGACCATCAATGAGGAGGCTGCTGAGTG GGACAGGCTGCATCCTGTGCACGCTGGCCCCATTGCCCCCGGCCAGATGAGG GAGCCCAGGGGCTCTGACATTGCTGGCACCACCTCCACCCTCCAGGAGCAGAT
TGGCTGGATGACCAACAACCCCCCCATCCCTGTGGGGGAAATCTACAAGAGGT GGATCATCCTGGGCCTGAACAAGATTGTGAGGATGTACTCCCCCACCTCCATCC TGGACATCAGGCAGGGCCCCAAGGAGCCCTTCAGGGACTATGTGGACAGGTTC TACAAGACCCTGAGGGCTGAGCAGGCCTCCCAGGAGGTGAAGAACTGGATGAC AGAGACCCTGCTGGTGCAGAATGCCAACCCTGACTGCAAGACCATCCTGAAGG CCCTGGGCCCTGCTGCCACCCTGGAGGAGATGATGACAGCCTGCCAGGGGGT GGGGGGCCCTGGTCACAAGGCCAGGGTGCTGGCTGAGGCCATGTCCCAGGTG ACCAACTCCGCCACCATCATGATGCAGAGGGGCAACTTCAGGAACCAGAGGAA GACAGTGAAGTGCTTCAACTGTGGCAAGGTGGGCCACATTGCCAAGAACTGTA GGGCCCCCAGGAAGAAGGGCTGCTGGAAGTGTGGCAAGGAGGGCCACCAGAT GAAGGACTGCAATGAGAGGCAGGCCAACTTCCTGGGCAAAATCTGGCCCTCCC ACAAGGGCAGGCCTGGCAACTTCCTCCAGTCCAGGCCTGAGCCCACAGCCCCT CCCGAGGAGTCCTTCAGGTTTGGGGAGGAGAAGACCACCCCCAGCCAGAAGCA GGAGCCCATTGACAAGGAGCTGTACCCCCTGGCCTCCCTGAGGTCCCTGTTTG GCAACGACCCCTCCTCCCAGTAA

Claims (26)

1. Рекомбинантный вектор, экспрессирующий антигены респираторного синцитиального вируса (RSV), содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид фибриллы, имеющий происхождение из аденовируса шимпанзе ChAd155 и имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида фибриллы, как он определен в (а), где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид пентона, имеющий происхождение из аденовируса шимпанзе ChAd155 и имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, где рекомбинантный вектор содержит нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую ге- 140 039001 терологичный антигенный белок, где нуклеиновокислотная последовательность функционально связана с одной или более чем одной последовательностью, направляющей экспрессию указанного гетерологичного антигенного белка в клетке-хозяине, где гетерологичный антигенный белок выбран из RSV антигенов (1) белка слияния (F), (2) белка присоединения (G), (3) белка матрикса (М2) и (4) нуклеопротеина (N) респираторного синцитиального вируса (RSV).
2. Рекомбинантный аденовирус, экспрессирующий антигены респираторного синцитиального вируса (RSV), содержащий по меньшей мере один полинуклеотид и кодируемый им полипептид, выбранные из группы, состоящей из (а) полинуклеотида, кодирующего полипептид фибриллы, имеющий происхождение из аденовируса шимпанзе ChAd155 и имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и кодируемого им полипептида фибриллы, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
(б) полинуклеотида, кодирующего функциональное производное полипептида фибриллы, как он определен в (а), где функциональное производное имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и кодируемого им функционального производного полипептида фибриллы, имеющего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична на всем своем протяжении аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; и (в) полинуклеотида, кодирующего полипептид пентона, имеющий происхождение из аденовируса шимпанзе ChAd155 и имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и кодируемого им полипептида пентона, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
где рекомбинантный аденовирус содержит нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую гетерологичный антигенный белок, где нуклеиновокислотная последовательность функционально связана с одной или более чем одной последовательностью, направляющей экспрессию указанного гетерологичного антигенного белка в клетке-хозяине, где гетерологичный антигенный белок представляет собой антигенный белок или его фрагмент, имеющий происхождение из RSV, и выбран из (1) белка слияния (F), (2) белка присоединения (G), (3) белка матрикса (М2) и (4) нуклеопротеина (N) респираторного синцитиального вируса (RSV).
3. Иммуногенная композиция для индуцирования иммунного ответа против RSV, содержащая по меньшей мере одно из следующего:
а) рекомбинантный вектор по п.1 и
б) рекомбинантный аденовирус по п.2, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Рекомбинантный вектор по п.1, где полинуклеотид кодирует полипептид белка фибриллы аденовируса шимпанзе ChAd155, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
5. Рекомбинантный вектор по п.4, где полинуклеотид имеет последовательность SEQ ID NO: 2.
6. Рекомбинантный вектор по любому из пп.1, 4 и 5, где полинуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одно из следующего:
(а) аденовирусный 5'-конец, предпочтительно аденовирусный 5'-инвертированный концевой повтор;
(б) аденовирусная область Е1А или ее фрагмент, выбранный из областей E1A_280R и E1A_243R;
(в) аденовирусная область Е1В или IX или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей Е1В_19К, Е1В_55К или IX;
(г) аденовирусная область Е2В или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из областей Е2В_рТР, Е2В_полимераза и E2B_IVa2;
(д) аденовирусная область L1 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белков L1_13.6k, L1_52k и L1_IIIa;
(е) аденовирусная область L2 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L2_пентон, L2_pVII, L2_V и белка L2_pX;
(ж) аденовирусная область L3 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L3_pVI, белка L3_гексон и L3_протеазы;
(з) аденовирусная область Е2А;
(и) аденовирусная область L4 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует аденовирусный белок, выбранный из группы, состоящей из белка L4_100k, белка L4_33k и белка L4_VIII;
(к) аденовирусная область Е3 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Е3 ORF1, Е3 ORF2, Е3 ORF3, Е3 ORF4, Е3 ORF5, Е3 ORF6, Е3 ORF7, Е3 ORF8 и Е3 ORF9;
(л) аденовирусная область L5 или ее фрагмент, где указанный фрагмент кодирует белок фибриллы L5_фибрилла;
(м) аденовирусная область Е4 или ее фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Е4 ORF7, Е4 ORF6, Е4 ORF4, Е4 ORF3, Е4 ORF2 и Е4 OR1;
(н) аденовирусный 3'-конец, предпочтительно аденовирусный 3'-инвертированный концевой повтор; и/или (о) аденовирусная область VAI или VAII RNA, предпочтительно область VAI или VAII RNA адено-
- 141 039001 вируса, отличного от ChAd155, более предпочтительно Ad5.
7. Рекомбинантный вектор по любому из пп.1 и 4-6, где полинуклеотид содержит или состоит из полинуклеотида, который идентичен на всем своем протяжении эталонной последовательности, по существу, состоящей из SEQ ID NO: 7, 8 или 9.
8. Рекомбинантный аденовирус по п.2, где нуклеиновокислотная последовательность, кодирующая гетерологичный антигенный белок, кодирует антиген FATM RSV, антиген М2-1 RSV и антиген N RSV.
9. Рекомбинантный аденовирус по п.2 или 8, где нуклеиновокислотная последовательность, кодирующая гетерологичный антигенный белок, кодирует последовательность SEQ ID NO: 37.
10. Рекомбинантный аденовирус по любому из пп.2, 8 и 9, где рекомбинантный аденовирус является репликативно-некомпетентным.
11. Рекомбинантный аденовирус по любому из пп.2 и 8-10, где аденовирус способен инфицировать клетку млекопитающего.
12. Иммуногенная композиция по п.3, содержащая адъювант, выбранный из перечня, состоящего из: неорганических адъювантов (например, неорганических солей металлов, таких как фосфат алюминия или гидрат окиси алюминия), органических адъювантов (например, сапонинов, таких как QS21 или сквален), адъювантов на основе масел (например, полного адъюванта Фрейнда и неполного адъюванта Фрейнда), цитокинов (например, IL-1e (интерлейкин 1β), IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS и INF-γ (интерферон γ)), адъювантов в виде частиц (например, иммуностимулирующих комплексов (ISCOMS), липосом или биодеградируемых микросфер), виросом, бактериальных адъювантов (например, монофосфориллипида А, такого как 3-де-О-ацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL) или мурамилпептидов), синтетических адъювантов (например, неионных блок-сополимеров, аналогов мурамилпептидов или синтетического липида А), синтетических полинуклеотидных адъювантов (например, полиаргинина или полилизина) и иммуностимулирующих олигонуклеотидов, содержащих неметилированные динуклеотиды CpG (CpG).
13. Иммуногенная композиция по п.12, где адъювант представляет собой 3D-MPL и/или QS21.
14. Рекомбинантный вектор по любому из пп.1 и 4-7, где нуклеиновокислотная последовательность, кодирующая гетерологичный антигенный белок, кодирует антиген FATM RSV, антиген М2-1 RSV и антиген N RSV.
15. Рекомбинантный вектор по п.14, где нуклеиновокислотная последовательность, кодирующая гетерологичный антигенный белок, кодирует последовательность SEQ ID NO: 37.
16. Применение рекомбинантного вектора по любому из пп.1, 4-7 и 14-15 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции респираторным синцитиальным вирусом (RSV) или заболевания, вызванного инфекцией RSV.
17. Применение рекомбинантного аденовируса по любому из пп.2 и 8-11 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции RSV или заболевания, вызванного инфекцией RSV.
18. Применение иммуногенной композиции по любому из пп.3 и 12, 13 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции RSV или заболевания, вызванного инфекцией RSV.
19. Применение рекомбинантного вектора по любому из пп.1, 4-7 и 14, 15 в качестве вакцины против инфекции RSV.
20. Применение рекомбинантного аденовируса по любому из пп.2 и 8-11 в качестве вакцины против инфекции RSV.
21. Применение иммуногенной композиции по любому из пп.3 и 12, 13 в качестве вакцины против инфекции RSV.
22. Применение рекомбинантного вектора по любому из пп.1, 4-7 и 14, 15 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, вызванного инфекцией RSV.
23. Применение рекомбинантного аденовируса по любому из пп.2 и 8-11 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, вызванного инфекцией RSV.
24. Применение иммуногенной композиции по любому из пп.3 и 12, 13 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, вызванного инфекцией RSV.
25. Способ индуцирования иммунного ответа, направленного против респираторного синцитиального вируса (RSV), у субъекта, включающий введение субъекту рекомбинантного вектора, рекомбинантного аденовируса или композиции по любому из пп.1-15.
26. Выделенный полинуклеотид, кодирующий полипептиды, имеющие происхождение из аденовируса шимпанзе ChAd155, и гетерологичный антигенный белок, включающий антигены RSV, содержащий или состоящий из последовательности SEQ ID NO: 11.
EA201792648A 2015-08-19 2016-06-10 Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды EA039001B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1514772.1A GB201514772D0 (en) 2015-08-19 2015-08-19 Adenovirus polynucleotides and polypeptides
PCT/EP2016/063297 WO2016198599A1 (en) 2015-06-12 2016-06-10 Adenovirus polynucleotides and polypeptides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201792648A1 EA201792648A1 (ru) 2018-07-31
EA039001B1 true EA039001B1 (ru) 2021-11-19
EA039001B9 EA039001B9 (ru) 2021-12-27

Family

ID=54258869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792648A EA039001B9 (ru) 2015-08-19 2016-06-10 Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA039001B9 (ru)
GB (1) GB201514772D0 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005071093A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Chimpanzee adenovirus vaccine carriers
WO2009105084A2 (en) * 2007-11-28 2009-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian subfamily c adenoviruses sadv-40, -31, and-34 and uses thereof
WO2009136977A2 (en) * 2008-03-04 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses sadv-36,-42.1, -42.2, and -44 and uses thereof
WO2009146902A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Okairòs Ag A vaccine for the prevention and therapy of hcv infections
WO2010085984A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairos Ag Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof
WO2010086189A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairòs Ag, Switzerland Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005071093A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Chimpanzee adenovirus vaccine carriers
WO2009105084A2 (en) * 2007-11-28 2009-08-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian subfamily c adenoviruses sadv-40, -31, and-34 and uses thereof
WO2009136977A2 (en) * 2008-03-04 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Simian adenoviruses sadv-36,-42.1, -42.2, and -44 and uses thereof
WO2009146902A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Okairòs Ag A vaccine for the prevention and therapy of hcv infections
WO2010085984A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairos Ag Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof
WO2010086189A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Okairòs Ag, Switzerland Simian adenovirus nucleic acid- and amino acid-sequences, vectors containing same, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB201514772D0 (en) 2015-09-30
EA039001B9 (ru) 2021-12-27
EA201792648A1 (ru) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220220157A1 (en) Adenovirus polynucleotides and polypeptides
US11795478B2 (en) Adenovirus polynucleotides and polypeptides
US11702674B2 (en) Simian adenovirus vectors comprising the ChAd-157 fiber protein
US11859199B2 (en) Adenoviral vectors with two expression cassettes encoding RSV antigenic proteins or fragments thereof
US20240093161A1 (en) Simian adenoviral vectors with two expression cassettes
EA039001B1 (ru) Аденовирусные полинуклеотиды и полипептиды
BE1024824B1 (fr) Polynucleotides et polypeptides d&#39;adenovirus
EA042571B1 (ru) Полинуклеотиды и полипептиды аденовируса

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent