EA036386B1 - Проникающие в опухоль лимфоциты для адоптивной клеточной терапии - Google Patents
Проникающие в опухоль лимфоциты для адоптивной клеточной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA036386B1 EA036386B1 EA201691866A EA201691866A EA036386B1 EA 036386 B1 EA036386 B1 EA 036386B1 EA 201691866 A EA201691866 A EA 201691866A EA 201691866 A EA201691866 A EA 201691866A EA 036386 B1 EA036386 B1 EA 036386B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- peptoid
- lymphocytes
- tumor
- peptide
- Prior art date
Links
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 101
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 26
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 8
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims description 5
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 4
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 56
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 35
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 32
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 22
- -1 aminoheptanoic acid -methylglycine Chemical compound 0.000 description 20
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 19
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N 0.000 description 7
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 6
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 6
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 2
- MUEIQJSFNWQLPW-WBXITKJCSA-N (2s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CN[C@H](C(O)=O)C1.OC(=O)N1CCCCC1 MUEIQJSFNWQLPW-WBXITKJCSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQRJFRBBMWDKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(N)CN1CCCC1=O SRQRJFRBBMWDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000237 anti-lymphoid effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical class ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- XBQADBXCNQPHHY-NSHDSACASA-N 33305-77-0 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBQADBXCNQPHHY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940031764 Gp100:209-217(210M) vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulfone Natural products CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000011072 cell harvest Methods 0.000 description 1
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000003956 middle ear cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000007425 nasal cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N odn-2006 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/57—Skin; melanoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/05—Adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/05—Adjuvants
- C12N2501/056—Immunostimulating oligonucleotides, e.g. CpG
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
Abstract
В изобретении описываются композиции и способы наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo с целью их применения при адоптивной клеточной терапии (АКТ). Также описываются композиции и способы идентификации агента для наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo с целью их применения при АКТ. Также в изобретении предлагаются способы лечения рака с применением проникающих в опухоль лимфоцитов, нарощенных с помощью описанных в изобретении способов.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке заявлен приоритет по предварительной заявке США № 61/955970, поданной 20 марта 2014 г., и по предварительной заявке США № 61/973002, поданной 31 марта 2014 г., которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Уровень техники
Адоптивная клеточная терапия (АКТ) с применением проникающих в опухоль лимфоцитов (ПОЛ) является многообещающим способом иммунотерапии на основе Т-клеток. Получение ПОЛ включает хирургическую резекцию и наращивание ПОЛ из меланомных опухолей. После адекватного наращивания ПОЛ пациенты получают лимфодеструктивную химиотерапию, а ПОЛ адоптивно переносят с последующим введением высокой дозы ИЛ-2. Впервые эту схему применили в отделении хирургии Национального института рака для лечения метастатической меланомы и сообщили о частоте ответа у пролеченных пациентов около 50%, при этом ~ у 20% пациентов получили устойчивый полный ответ (Rosenberg S.A., et al. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2011, 17(13):4550-7). Впечатляющая устойчивость ответов на АКТ является отличительной чертой этого лечения и, как представляется, превосходит существующие методы лечения меланомы. АКТ зависит от инфильтрации опухоли Т-клетками перед сбором клеток, успешного наращивания ПОЛ ex vivo и мощной противоопухолевой эффекторной функции после переноса. Несмотря на то что АКТ с применением ПОЛ эффективна при меланоме, существует необходимость дальнейшего повышения показателей устойчивого ответа. Сокращение периода наращивания при начальном росте ПОЛ и усиление опухолеспецифичности нарощенных ПОЛ может увеличить частоту ответа у пациентов, получающих аутологичные ПОЛ.
Сущность изобретения
В настоящем документе описываются композиции и способы наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo с целью их применения при адоптивной клеточной терапии (АКТ). В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают культивирование лимфоцитов с целью получения нарощенных лимфоцитов в культуральной среде, содержащей агонист толл-подобного рецептора (TLR) в количестве, эффективном для усиления опухолеспецифичности нарощенных лимфоцитов. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают культивирование лимфоцитов с целью получения нарощенных лимфоцитов в питательной среде, содержащей стимулирующий пептид и пептидомиметик. В некоторых вариантах реализации изобретения пептидомиметик представляет собой пептоид или пептидо-пептоидный гибрид. В некоторых вариантах реализации изобретения пептоид или пептидпептоидный гибрид стабилизирован углеводородной сшивкой.
Также в изобретении предлагаются способы лечения рака с использованием проникающих в опухоль лимфоцитов, нарощенных с помощью описанных в настоящем документе способов. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают получение аутологичных проникающих в опухоль лимфоцитов от субъекта, культивирование лимфоцитов в культуральной среде, содержащей агонист толл-подобного рецептора (TLR), с целью получения нарощенных лимфоцитов, лечение субъекта немиелоаблативной противолимфомной химиотерапией и введение нарощенных лимфоцитов млекопитающему.
В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой солидную опухоль. В некоторых случаях рак представляет собой меланому, рак яичников, рак молочной железы и колоректальный рак. Рак может быть метастатическим, рецидивирующим или их комбинацией.
Агонист TLR в некоторых вариантах реализации изобретения является лигандом для TLR, выбранным из группы, состоящей из TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 и TLR9. Например, агонист TLR может быть лигандом, выбранным из группы, состоящей из Pam3CSK4, Pam3CSK4, поли I:C, рибомунила и CpGODN.
Также описываются композиции и способы идентификации агента для наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo с целью их применения при АКТ. Эти способы могут включать приведение в контакт проникающих в опухоль лимфоцитов с пригодным пептидом или пептидомиметиком из библиотеки пептидов или пептидомиметиков для определения способности селективно связывать проникающие в опухоль лимфоциты. В некоторых вариантах реализации изобретения пептидомиметик представляет собой пептоид или пептидо-пептоидный гибрид. В некоторых вариантах реализации изобретения пептоид или пептид-пептоидный гибрид стабилизирован углеводородной сшивкой. Способ может дополнительно включать скрининг влияния связывания пептида и пептидомиметика на пролиферацию проникающих в опухоль лимфоцитов. В некоторых вариантах реализации изобретения идентификация пригодного пептида или пептидомиметика, которые увеличивает пролиферацию проникающих в опухоль лимфоцитов, идентифицирует агент для наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo, применяемых при АКТ.
Агенты, выявленные с помощью этих способов, могут быть использованы для наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов, применяемых при АКТ.
Детали одного или более вариантов реализации настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и в приведенном ниже описании. Другие характеристики, цели и преимущества
- 1 036386 настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.
Описание графических материалов
На фиг. 1A-1D приведены примеры пептоидных тел.
На фиг. 2 приведена схема получения пептоидного тела, содержащего линкер, который связан со смолой, и второй линкер, содержащий пептоидно-пептоидную последовательность.
На фиг. 3 приведена схема получения пептоидного тела, содержащего линкер, который связан со смолой, и второй линкер, содержащий бета-изогнутый промотор.
На фиг. 4А-4С приведены примеры сшитых пептоидно-пептидных гибридов.
На фиг. 5 приведен пример планшета для позиционного сканирования библиотеки.
На фиг. 6 приведен пример схемы реакции для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки с использованием мета-ксиленоловой группы.
На фиг. 7 приведен пример схемы реакции для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки путем сшивания пропаргиловых боковых цепей, которые находятся на более проксимальных пептидных боковых цепях.
На фиг. 8 приведен пример схемы реакции для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки с использованием азида и алкина.
На фиг. 9 приведен пример схемы реакции для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки с использованием реакции обмена метатезиса с замыканием цикла (RCM).
Подробное описание сущности изобретения
Терапия на основе адоптивного клеточного переноса (АКТ) представляет собой очень эффективный метод иммунотерапии и включает перенос иммунных клеток с противоопухолевой активностью в организм пациентов с раком. АКТ является подходом к лечению, который включает идентификацию лимфоцитов с противоопухолевой активностью in vitro, наращивание этих клеток в больших количествах in vitro и их инфузию в организм хозяина, имеющего рак. Лимфоциты, используемые для адоптивного переноса, могут быть получены из стромы резецированных опухолей (проникающие в опухоль лимфоциты или ПОЛ). Лимфоциты также могут быть получены или из крови, если они генетически сконструированы для экспрессии противоопухолевых Т-клеточных рецепторов (TCR) или рецепторов химерных антигенов (CARS), обогащенных смешанными лимфоцитарными культурами опухолевых клеток (MLTCs), или клонированы с использованием аутологичных антиген-представляющих клеток и пептидов, полученных из опухоли. АКТ, для которой лимфоциты получены от хозяина, имеющего рак и подлежащего инфузии, называется аутологичной АКТ. Патент США 2011/0052530 относится к способу проведения адоптивной клеточной терапии, способствующей регрессии рака, главным образом применяемой для лечения пациентов, страдающих от метастатической меланомы, что включено в качестве ссылки во всей своей полноте для этих способов.
В настоящем документе описываются композиции и способы наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов (ПОЛ) ex vivo, применяемых при АКТ. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают культивирование лимфоцитов с целью получения нарощенных лимфоцитов в культуральной среде, содержащей агонист толл-подобного рецептора (TLR) в количестве, эффективном для усиления опухолеспецифичности нарощенных лимфоцитов. Агонист TLR в некоторых вариантах реализации изобретения является лигандом для TLR, выбранным из группы, состоящей из TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 и TLR9. Например, агонист TLR может быть лигандом, выбранным из группы, состоящей из Pam3CSK4, Pam3CSK4, поли I:C, рибомунила и CpG-ODN.
В других вариантах реализации изобретения способы включают культивирование лимфоцитов с целью получения нарощенных лимфоцитов в культуральной среде, содержащей пептид или пептидомиметик в количестве, эффективном для усиления опухолеспецифичности нарощенных лимфоцитов. В некоторых вариантах реализации изобретения пептидомиметик представляет собой пептоид или пептидопептоидный гибрид. В некоторых вариантах реализации изобретения пептоид или пептидо-пептоидный гибрид стабилизирован углеводородной сшивкой.
Пептоидная часть может обеспечить резистентность к протеолизу, а пептидная часть пептоиднопептидных гибридов может способствовать достижению вторичной структуры по типу бета-шпильки. Эти два содействия могут приводить к образованию гибрида, который является кандидатным потенциальным лекарственным препаратом для лечения, в котором протеолиз, как правило, является ограничением терапии.
Согласно настоящему описанию, эти пептидо-пептоидные гибриды могут также использоваться для наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов (ПОЛ) ex vivo, применяемых при АКТ.
Примеры пептидо-пептоидного гибрида описаны в публикации WO 2013/192628 McLaughlin et al., которая включена в настоящее описание посредством ссылки для библиотеки пептоидных тел, описанных в ней. Пептоидные тела в WO 2013/192628 представляют собой циклические пептоидно-пептидные гибриды, которые могут обеспечить набор каркасов с использованием парного комбинаторного принципа. Циклические пептоидно-пептидные гибриды могут принимать вторичную структуру по типу бета
- 2 036386 шпильки. Этот циклический дизайн по типу бета-шпильки является следствием преобразования пептидо-пептоидных субъединиц в двух антипараллельных бета-цепах. Например, описанный пептидопептоидный гибрид может иметь химическую структуру, например, показанную в формуле (I)
или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R1-R6 представляют собой независимо органические группы.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (II)
или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (III)
или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (IV)
О |_| R О «.AW I н О П2 02S-N : !
R·' сн2 ό н н2 h2c-nAc,nj.c,n.
н н= S * н, н2с^сн2 rV'i2 н хА Н2
I С=О
I £
I N4 й2 ° (IV) или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (V)
Н2 (V) или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
- 3 036386
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды име ют химическую структуру, показанную в формуле (VI)
О и R О иR
Аи2 । η “2।
I н о 2 н оl o2s-n : : : 1। 2 I 1 ।III R
R’ сн, ° н н 0 HN-s' Н2%_<4S H2(VI} или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (VII)
н2 (VII) или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (VIII)
или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой незави симо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды име ют химическую структуру, показанную в формуле (IX)
или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения циклические пептоидно-пептидные гибриды имеют химическую структуру, показанную в формуле (X) сн2 о
СН2 о н2 R о н2 н2с-сн2
Jll С N А С N ,СН2
YY γ Y 'СН I н о М2 н о1··
O2S-N II11'
R·' сн ό Η Η ό ΗI
Υπ2 || | “2 ||I
Н н2н (X) или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связывающуюся со смолой или другим субстратом, а х равно от 1 до 3.
- 4 036386
В некоторых вариантах реализации изобретения R-группы по меньшей мере из двух смежных пеп тоидно-глициновых последовательностей являются 4-пиперидиниловыми группами, например соединение формулы (II), где х равно 2
R-группы циклических пептоидно-пептидных гибридов формул (I)-(XII) выше могут быть практически любой структуры, вследствие чего не содержится фрагмент, который приводит к нарушению комплементарности водородных связей бета-складчатой структуры в пределах циклического пептоиднопептидного гибрида. R-группа может быть эквивалентной боковым цепям аминокислот, неаминной части аминокислоты, или модифицированной неаминной части аминокислоты. R-группа может представлять собой сахар, такой как, моносахарид или дисахарид, или жирную кислоту, или модифицированные их вариации. R группа может представлять собой, но не ограничиваясь этим, Q-С^-алкил, С1-С12гидроксиалкил, С1-С12-аминоалкил, С1-С12-алкилзамещенную карбоновую кислоту, С2-С12-алкоксиалкил, С2-С12-алкенил, C2-C12-гидроксиалкенил, C2-C12-аминоалкенил, C1-C12-алкенилзамещенную карбоновую кислоту, С3-С14-алкилоксиалкенил, С6-С14-арил, C6-C14-гидроксиарил, C6-C14-аминоарил, C6-C14арилзамещенную карбоновую кислоту, C7-C15-алкилоксиарил, C4-C14-гетероарил, С4-С14-гидроксигетероарил, С4-С14-аминогетероарил, С4-С14-гетероарилзамещенную карбоновую кислоту, C5-C15алкоксигетероарил, С7-С15-алкиларил, С7-С15-гидроксиалкиларил, С7-С15-аминоалкиларил, С7-С15алкиларилзамещенную карбоновую кислоту, С8-С15-алкоксиалкиларил, или химически трансформированный продукт любой из этих R-групп, такой как сложные эфиры, тиоэфиры, тиолы, амиды или сульфаниламиды, причем алкильные группы могут быть линейными, разветвленными, многократно разветвленными, циклическими или полициклическими. Например, R может представлять собой остаток первичного амина, который может быть, но не ограничиваясь этим, группами от включения 4аминопиперидина, этаноламина, аллиламина, 1,4-диаминобутана, пиперониламина, 4-(2-аминоэтил)бензола, изобутиламина, триптамина, 4-морфолиноанилина, 5-амино-2-метоксипиридина, (R)метилбензиламина, 1-(2-аминопропил)-2-пирролидона, фурфуриламина, бензиламина, 4-хлорбензиламина, 4-метоксибензиламина, метоксиэтиламина, 2-аминоадипиновой кислоты, Nэтиласпарагина, 3-аминоадипиновой кислоты, гидроксилизина, бета-аланина, аллогидроксилизин пропионовой кислоты, 2-аминомасляной кислоты, 3-гидроксипролина, 4-аминомасляной кислоты, 4гидроксипролин пиперидиновой кислоты, 6-аминокапроновой кислоты, изодесмозина, 2аминогептановой кислоты, аллоизолейцина, 2-аминоизомасляной кислоты, N-метилглицина, 3аминоизомасляной кислоты, N-метилизолейцина, 2-аминопимелиновой кислоты, 6-Ы-метиллизина, 2,4диаминомасляной кислоты, N-метилвалина, десмозина, норвалина, 2,2'-диаминопимелиновой кислоты, норлейцина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, орнитина, N-этилглицина, или защищенных их эквивалентов, как пептоидный элемент N-R в циклическом пептоидно-пептидном гибриде.
В некоторых вариантах реализации изобретения пептоидно-пептидные гибриды могут изготавливаться на твердой подложке, такой как смола. Гибриды затем можно отщепить от смолы-подложки для использования в описанных способах. Фиг. 1 и 2 иллюстрируют пример пептоидно-пептидных гибридов в качестве смола-связанных промежуточных продуктов.
Пример пептоидно-пептидных гибридов.
Вариант реализации изобретения 1.
Пептоидно-пептидный гибрид, имеющий конформацию типа бета-шпильки, содержит множество чередующихся пептоидно-пептидных последовательностей, каждая из которых имеет по меньшей мере один пептоидный остаток и аминокислотный остаток, причем пептоидно-пептидная последовательность образует по меньшей мере две антипараллельные бета-цепи между множеством линкеров и причем по меньшей мере один линкер представляет собой бета-изогнутый промотор.
- 5 036386
Вариант реализации изобретения 2.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из линкеров представляет собой аминокислотный остаток от конденсации линкерного прекурсора, имеющего структуру
отличающуюся тем, что в ней R' представляет собой органическую группу или органическую мостиковую группу, связанную со смолой или другим субстратом, a R представляет собой Н или защитную группу карбоновой кислоты.
Вариант реализации изобретения 3.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 2, отличающийся тем, что R представляет собой трет-бутил, аллил или бензил.
Вариант реализации изобретения 4.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 2, отличающийся тем, что органическая мостиковая группа, связанная со смолой или другим субстратом, содержит -№Н(СН2)2-мостиковую группу.
Вариант реализации изобретения 5.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 1, отличающийся тем, что один из линкеров состоит из двух пептоидных остатков.
Вариант реализации изобретения 6.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 1, отличающийся тем, что циклический пептоидно-пептидный гибрид представляет собой
где R-группы представляют собой независимо органические группы, R' представляет собой независимо органическую группу или органическую мостиковую группу, связанную со смолой, а х равно от 1
- 6 036386 до 3.
Вариант реализации изобретения 7.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 6, отличающийся тем, что R представляет собой независимо С1-С12-алкил, С1-С12-гидроксиалкил, С1-С12-аминоалкил, С1-С12-алкилзамещенную карбоновую кислоту, С2-С12-алкоксиалкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-гидроксиалкенил, С2-С12-аминоалкенил, С1С12-алкенилзамещенную карбоновую кислоту, С3-С14-алкилоксиалкенил, С6-С14-арил, С6-С14-гидроксиарил, С6-С14-аминоарил, С6-С14-арилзамещенную карбоновую кислоту, С7-С15-алкилоксиарил, С4-С14гетероарил, С4-С14-гидроксигетероарил, С4-С14-аминогетероарил, С4-С14-гетероарилзамещенную карбоновую кислоту, С5-С15-алкоксигетероарил, С7-С15-алкиларил, С7-С15-гидроксиалкиларил, С7-С15аминоалкиларил, С7-С15-алкиларилзамещенную карбоновую кислоту, С8-С15-алкоксиалкиларил или их химически трансформированную структуру.
Вариант реализации изобретения 8.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 7, отличающийся тем, что химически трансформированная структура содержит сложный эфир, сложный тиоэфир, тиол, амид или сульфаниламид.
Вариант реализации изобретения 9.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 6, отличающийся тем, что R независимо представляет собой остаток первичного амина: 4-аминопиперидина, этаноламина, аллиламина, 1,4-диаминобутана, пиперпониламина, 4-(2-аминоэтил)бензола, изобутиламина, триптамина, 4-морфолиноанилина, 5-амино-2-метоксипиридина, ^)-метилбензиламина, 1-(2-аминопропил)-2-пирролидинона, фурфуриламина, бензиламина, 4-хлорбензиламина, 4-метоксибензиламина, метоксиэтиламина, 2-аминоадипиновой кислоты, N-этиласпарагина, 3-аминоадипиновой кислоты, гидроксилизина, бета-аланина, аллогидроксилизин пропионовой кислоты, 2-аминомасляной кислоты, 3-гидроксипролина, 4-аминомасляной кислоты, 4-гидроксипролин пиперидиновой кислоты, 6-аминокапроновой кислоты, изодесмозина, 2аминогептановой кислоты, аллоизолейцина, 2-аминоизомасляной кислоты, N-метилглицина, 3аминоизомасляной кислоты, N-метилизолейцина, 2-аминопимелиновой кислоты, 6-Ы-метиллизина, 2,4диаминомасляной кислоты, N-метилвалина, десмозина, норвалина, 2,2'-диаминопимелиновой кислоты, норлейцина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, орнитина, N-этилглицина или любых защищенных их эквивалентов.
Вариант реализации изобретения 10.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 6, отличающийся тем, что по меньшей мере один R представляет собой остаток 4-аминопиперидина.
Вариант реализации изобретения 11.
Гибрид согласно варианту реализации изобретения 1, отличающийся тем, что все аминокислотные остатки являются остатками глицина.
Пептоидно-пептидные гибриды могут быть дополнительно стабилизированы путем перекрестного связывания между боковыми цепями аминокислот и/или N-замещений на глицинах и/или циклизации каркаса. Такие пептоиды в данном описании называются сшитые пептоиды, в то время как такие пептоидно-пептидные гибриды в данном описании называются сшитые пептоидно-пептидные гибриды.
Сшивание пептоидов и пептоидно-пептидных гибридов включает связь боковая цепь к боковой цепи и/или циклизацию каркаса для стабилизации пептоидов или пептоидно-пептидных гибридов. Таким образом, настоящее изобретение расширяет подход к вопросу стабилизации пептидов с использованием стабилизированных связей боковых цепей для стабилизации пептоидов или пептоидно-пептидных гибридов.
В контексте настоящего изобретения термин боковая цепь включает боковую цепь на аминокислоте, а также фрагмент, присоединенный к атому N N-замещенного глицина.
Могут быть разработаны несколько возможных связей боковая цепь к боковой цепи (далее по тексту внутримолекулярное перекрестное связывание). Внутримолекулярное перекрестное связывание между двумя боковыми цепями пептоидов или пептоидно-пептидных гибридов по настоящему изобретению может быть опосредовано химическими реакциями между боковыми цепями, которые также могут включать дополнительные химические вещества.
Например, внутримолекулярное перекрестное связывание может быть опосредовано химическим фрагментом, который не является частью боковых цепей и при этом боковые цепи соединяются друг с другом посредством химического фрагмента. Пример химического фрагмента, формирующего внутримолекулярное перекрестное связывание, описан в фиг. 6-9.
В некоторых вариантах реализации изобретения внутримолекулярное перекрестное связывание определяется принципом RCM (реакция обмена метатезиса с замыканием цикла) согласно реакции Aileron или Click (например, катализированная медь 3 + 2 циклоприсоединение), описанные в патенте США № 5811515, который включен в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. Пример внутримолекулярного перекрестного связывания, опосредованого принципом RCM, описан на фиг. 9.
В еще одном варианте реализации изобретения внутримолекулярное перекрестное связывание между двумя боковыми цепями устанавливается путем образования химической связи, например, с помощью реакции конденсации, между функциональными группами, присутствующими на боковых цепях. Реак
- 7 036386 ция конденсации представляет собой химическую реакцию, в которой две молекулы или фрагменты (функциональные группы) комбинируются с помощью химической связи, а реакция включает потерю одной или более меньших молекул. Примеры реакции конденсации между боковыми цепями, которые могут использоваться при внутримолекулярном перекрестном связывании согласно настоящему изобретению, хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в данной области техники, причем такие варианты реализации находятся в пределах объема данного изобретения.
Дополнительные примеры пептоидов, соединенных определенными внутримолекулярным перекрестными связями, показаны на фиг. 4А-4С.
Дополнительные примеры перекрестных связей в пептидах описаны в патентах США №№ 8592377, 8324428, 8198405, 7786072, 7723469, 7192713, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. Специалист с обычной квалификацией в данной области техники может предусмотреть использование различных перекрестных связей, описанных в этих патентных документах для получения сшитых пептоидов и сшитых пептоидно-пептидных гибридов согласно настоящему изобретению, причем такие варианты реализации находятся в пределах объема данного изобретения.
Соответственно в настоящем изобретении предлагается сшитый пептоид, содержащий множество N-замещенных глицинов, причем по меньшей мере два N-замещенных глицина связаны друг с другом с помощью внутримолекулярного перекрестного связывания и при этом длина и геометрия внутримолекулярной перекрестной связи обеспечивает стабильность пептоиду.
В некоторых случаях сшитый пептоидно-пептидный гибрид может содержать множество аминокислот и множество N-замещенных глицинов, причем по меньшей мере два остатка из множества аминокислот и множества N-замещенных глицинов связаны друг с другом с помощью внутримолекулярного перекрестного связывания, и при этом длина и геометрия внутримолекулярной перекрестной связи обеспечивает стабильность пептоидно-пептидному гибриду.
В одном варианте реализации изобретения два N-замещенных остатка глицина или два аминокислотных остатка связаны друг с другом посредством поперечной связи. В одном варианте реализации изобретения N-замещенный остаток связан с аминокислотным остатком посредством поперечной связи.
В еще одном варианте реализации изобретения сшитый пептоид-пептидный гибрид представляет собой циклический пептоидно-пептидный гибрид. Циклический пептоидно-пептид гибрид содержит множество чередующихся пептоидно-пептидных последовательностей, каждая из которых имеет по меньшей мере один пептоидный остаток и аминокислотный остаток, причем пептоидно-пептидные последовательности образуют по меньшей мере две антипараллельных бета-цепи.
В некоторых вариантах реализации изобретения внутримолекулярное перекрестное связывание представляет собой любое углеводородное перекрестное связывание.
В некоторых вариантах реализации изобретения пептоид или пептоидно-пептидный гибрид содержит более одной внутримолекулярной перекрестной связи, например две, три или четыре внутримолекулярных связи.
В некоторых вариантах реализации изобретения перекрестные связи расположены между двумя или более аминокислотными остатками или N-замещенными остатками глицина, размещенными на той же стороне бета-складчатости, что обеспечивает стабильность пептоиду или пептоидно-пептидному гибриду. В дополнительном варианте реализации изобретения внутримолекулярные перекрестные связи расположены между двумя или более аминокислотными остатками, или N-замещенными остатками глицина, размещенными на остатках бета-складчатого слоя, что обеспечивает стабильность пептоиду или пептоидно-пептидному гибриду.
В некоторых вариантах реализации изобретения боковая цепь может быть выбрана из циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного алкилена; циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного алкенилена; циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного алкинилена; циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного гетероалкилена; циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного гетероалкенилена; циклического или ациклического, разветвленного или неразветвленного, замещенного или незамещенного гетероалкенилена; замещенного или незамещенного арилена; замещенного или незамещенного гетероарилена или замещенного или незамещенного алкилена.
Дополнительные примеры боковых цепей и перекрестных связей, которые могут применяться в данном изобретении, описаны, например, в патенте США № 8592377 от столбца 37, строка 26 до столбца 43, строка 14; в патенте США № 8198405, от столбца 3, строка 54 до столбца 10, строка 2, и от столбца 25, строка 14 до столбца 26, строка 21; в патенте США № 7786072, от столбца 5, строка 44 до столбца 9, строка 43, и от столбца 11, строка 16 до столбца 12, строка 8; в патенте США № 7723469, от столбца 5, строка 30 до столбца 9, строка 12, и от столбца 24, строка 60 до столбца 26, строка 3; в патенте США № 7192713, от столбца 4, строка 26 до столбца 9, строка 45, и от столбца 11, строка 23 до столбца 12, строка
- 8 036386
18.
Сшитые пептоиды, пептоидно-пептидные гибриды, сшитые циклические пептоидно-пептидные гибриды по настоящему изобретению могут также в некоторых случаях дополнительно содержать замещения аминокислоты в боковой цепи, и/или N-замещенные остатки глицина, причем замещения в боковой цепи дополнительно стабилизируют пептоиды, пептоидно-пептидные гибриды и циклические пептоидно-пептидные гибриды. Не ограничивающие примеры различных замещений, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, приведены в табл. 2.
Продукция проникающих в опухоль лимфоцитов (ПОЛ) осуществляется в 2 этапа: 1) этап предварительного REP (быстрое наращивание), на котором клетки выращивают на стандартных лабораторных средах, таких как RPMI, а ПОЛ обрабатывают w/реагентами, такими как облученные питающие клетки, а также антителами αнтu-CD3 для достижения желаемого эффекта; и 2) этап REP, на котором ПОЛ наращивают в достаточно большом количестве культуры, применяемой для лечения пациентов. Для этапа REP необходимы реагенты класса cGMP и 30-40 л культуральной среды. Тем не менее, на этапе предварительного REP могут быть использованы реагенты лабораторного класса (при допущении, что реагенты лабораторного класса разбавляются во время этапа REP), что облегчает возможность применения альтернативных стратегий с целью оптимизации продукции ПОЛ. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения описываются агонист TLR и/или пептид, или пептидомиметики, которые могут быть включены в культуральную среду на этапе предварительного REP.
АКТ может быть осуществлена путем (i) получения аутологичных лимфоцитов от млекопитающих, (ii) культивирования аутологичных лимфоцитов для получения наращенных лимфоцитов и (ii) введения наращенных лимфоцитов млекопитающему. Предпочтительно, чтобы лимфоциты были получены из опухоли, т.е. являлись ПОЛ, и были выделенными от млекопитающего, подлежащего лечению, т.е. аутологично перенесенными.
Аутологичная АКТ, как описано в настоящем документе, также может быть осуществлена путем (i) культивирования аутологичных лимфоцитов для получения нарощенных лимфоцитов; (ii) введения немиелоаблативной противолимфоидной химиотерапии млекопитающему и (iii) введения млекопитающему нарощенных лимфоцитов после введения немиелоаблативной противолимфомной химиотерапии. Аутологичные ПОЛ могут быть получены из стромы резецированных опухолей. Образцы опухолей получают из пациентов и готовят суспензии отдельных клеток. Суспензия отдельных клеток может быть получена любым подходящим способом, например, механически (дезагрегация опухоли с использованием, например, диссоциатора gentleMACS (TM), Miltenyi Biotec, Оберн, Калифорния) или ферментативно (например, с помощью коллагеназы или ДНКазы).
Наращивание лимфоцитов, включая проникающих в опухоль лимфоцитов, таких как Т-клетки, может быть осуществлено с помощью любого из множества способов, известных в данной области техники. Например, Т-клетки могут быть быстро наращены с помощью неспецифической стимуляции рецептора Т-клеток в присутствии питающих лимфоцитов и интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ-21 или их комбинации. Неспецифические стимулы рецептора Т-клеток могут, например, включать воздействие ОКТЗ в количестве около 30 нг/мл, мышиным моноклональным антителом hhtu-CD3 (доступно от компании Ortho-McNeil(R), Raritan, N.J. или Miltenyi Biotec, Бергиш Гладбах, Германия). В альтернативном варианте Т-клетки могут быть быстро наращены при стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) in vitro одним или более антигенов (включая антигенные части, таких как эпитоп(ы), или раковая клетка, которые могут в некоторых случаях экспрессироваться из вектора, такого как пептид, связывающий человеческий лейкоцитарный антиген А2 (HLA-A2), например MART-1, в количестве около 0,3 мкМ: 26-35 (27 L) или gp100:209-217 (210М)), в присутствии фактора роста Т-клеток, такого как ИЛ-2 или ИЛ-15 в количестве около 200-400 МЕ/мл, например 300 МЕ/мл; причем предпочтительным является ИЛ-2. Индуцированные in vitro T-клетки быстро наращиваются при повторной стимуляции тем же антигеном (антигенами) рака, который генерирует стимул на HLA-A2-экспрессирующие антигенпредставляющие клетки. В альтернативном варианте Т-клетки могут быть повторно стимулированными воздействием облученных аутологичных лимфоцитов или облученных HLA-A2 + аллогенных лимфоцитов и ИЛ-2, например.
В некоторых вариантах реализации изобретения немиелоаблативную лимфодеструктивную химиотерапию вводят млекопитающему перед введением млекопитающему нарощенных лимфоцитов, проникающих в опухоль. Лимфодеструкция проводится с целью высвобождения места для вводимых лимфоцитов, в частности, за счет элиминации регуляторных Т-клеток и другие неспецифических Т-клеток, которые конкурируют за гомеостатические цитокины. Немиелоаблативная лимфодеструктивная химиотерапия может быть любой пригодной терапией, которая может вводиться любым пригодным способом, известным квалифицированному специалисту. Немиелоаблативная лимфодеструктивная химиотерапия может включать, например, введение циклофосфамида и флударабина, особенно если рак представляет собой меланому, которая может быть метастатической. Предпочтительным путем введения циклофосфамида и флударабина является внутривенный путь. Точно так же может быть введена любая пригодная доза циклофосфамида и флударабина. В предпочтительном варианте около 40-80 мг/ кг, например, около 60 мг/кг циклофосфамида вводят в течение около двух дней, после чего около 15-35 мг/м2, например 25
- 9 036386 мг/м2, флударабина вводят в течение около пяти дней, особенно если рак представляет собой меланому.
Специфическая опухолевая реактивность нарощенных ПОЛ может быть проанализирована любым способом, известным в данной области техники, например, путем измерения высвобождения цитокинов (например, интерферон-гамма) после совместного культивирования с опухолевыми клетками. В одном варианте реализации изобретения метод аутологичной АКТ включает обогащение культивированных ПОЛ для CD8 + Т-клеток перед быстрым наращиванием клеток. После культивирования ПОЛ в ИЛ-2, Тклетки истощаются CD4+ клетками и обогащаются для CD8+ клеток с помощью, например, разделения микрогранул CD8 (например, с использованием системы CliniMACS<plus>CD8 microbead (Miltenyi Biotec)). В одном варианте реализации способа по изобретению фактор роста Т-клеток, который способствует росту и активации аутологичных Т-клеток, вводят млекопитающему либо одновременно с аутологичными Т-клетами, либо после аутологичных Т-клеток. Фактор роста Т-клеток может быть любым пригодным фактором роста, который способствует росту и активации аутологичных Т-клеток. Примеры пригодных факторов ростаТ-клеток включают интерлейкин (ИЛ) -2, ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ-12 и ИЛ-21, которые могут использоваться отдельно или в различных комбинациях, таких как ИЛ-2 и ИЛ-7, ИЛ-2 и ИЛ-15, ИЛ7 и ИЛ-15, ИЛ-2, ИЛ-7 и ИЛ-15, ИЛ-12 и ИЛ-7, ИЛ-12 и ИЛ-15 или ИЛ-12 и ИЛ2. ИЛ-12 является предпочтительным фактором роста Т-клеток.
В предпочтительном варианте реализации изобретения нарощенные лимфоциты, полученные этими способами, вводят с помощью внутриартериальной или внутривенной инфузии, которая предпочтительно длится от около 30 до около 60 мин. Другие примеры путей введения включают внутрибрюшинное, интратекальное и внутрилимфатическое введение. Точно так же может быть введена любая пригодная доза лимфоцитов. В одном варианте реализации изобретения вводят от около 1 х 1010 лимфоцитов до около 15х1010 лимфоцитов.
Раковой опухолью, которая лечится с помощью описанных композиций и способов, может быть любой рак, включая острый лимфоцитарный рак, острый миелоидный лейкоз, альвеолярную рабдомиосаркому, рак кости, рак мозга, рак молочной железы, рак заднего прохода, анального канала или аноректальный рак, рак глаз, рак внутрипеченочных желчных протоков, рак суставов, рак шеи, желчного пузыря, или плевры, рак носа, полости носа или среднего уха, рак вульвы, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный рак, рак шейки матки, глиому, лимфому Ходжкина, рак гортаноглотки, рак почки, рак гортани, рак печени, рак легких, злокачественную мезотелиому, меланому, множественную миелому, рак носоглотки, неходжкинскую лимфому, рак яичников, брюшины, сальника и рак брыжейки, рак глотки, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак кожи, рак мягких тканей, рак яичка, рак щитовидной железы, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак желудочно-кишечного тракта, такой как, например, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак тонкого кишечника, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак полости рта, колоректальный рак и гепатобилиарный рак.
Рак может представлять собой рецидивирующий рак. В предпочтительном варианте реализации изобретения рак представляет собой солидную опухоль. В предпочтительном варианте реализации изобретения рак представляет собой меланому, рак яичников, молочной железы и колоректальный рак, в еще более предпочтительном варианте реализации изобретения - меланому, в частности метастатическую меланому.
Определения
Термин субъект относится к любому индивидууму, который является целью введения или лечения. Субъект может быть позвоночным, например, млекопитающим. Таким образом, субъект может быть пациентом-человеком или пациентом-животным. Термин пациент относится к субъекту, подлежащему лечению клиницистом, например, врачом.
Термин терапевтически эффективное относится к количеству композиции, используемой в количестве, достаточном для ослабления одной или более причин или симптомов заболевания или нарушения. Такое ослабление требует только снижения или изменения, но не обязательно устранения.
Термин лечение относится к медицинской тактике относительно пациента с целью вылечить, ослабить, стабилизировать или предотвратить заболевание, патологическое состояние или нарушение. Этот термин включает активное лечение, т.е. лечение, конкретно направленное на облегчение заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включает этиологическое лечение, т.е. лечение, направленное на удаление причины, ассоциированной из заболеванием, патологическим состоянием или нарушением. Кроме того, этот термин включает паллиативное лечение, т.е. лечение, разработанное для облегчения симптомов и не направленное на излечение от заболевания, патологического состояния или нарушения; превентивное лечение, т.е. лечение, направленное на минимизацию, или частичное или полное приостановление развития ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения; поддерживающее лечение, т.е. лечение, в котором используются дополнительная другая специфическая терапия, направленная на облегчение ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения.
Термины пептид, белок и полипептид используются в настоящем документе взаимозаменяемо
- 10 036386 и обозначают природную или синтетическую молекулу, содержащую две или более аминокислоты, соединенных с помощью карбоксильной группы одной аминокислоты с альфа-аминной группой другой аминокислоты.
В данном контексте термин пептидомиметик означает миметик пептида, который содержит некоторые изменения химической структуры нормального пептида. Как правило, пептидомиметики усиливают некоторые характеристики оригинального пептида, такие как увеличение стабильности, улучшение доставки, увеличение периода полужизни и т.д. Способы получения пептидомиметиков, основанные на известной полипептидной последовательности, описаны, например, в патентах США №№ 5631280; 5612895; и 5579250. Использование пептидомиметиков может предусматривать включение неаминокислотного остатка с неамидными связями в данном положении. В одном варианте реализации настоящего изобретения представлен пептидомиметик, причем соединение имеет связь, пептидный каркас или аминокислотный компонент, который заменен пригодным миметиком. Некоторые неограничивающие примеры неприродных аминокислот, которые могут быть пригодными аминокислотными миметиками, включают β-аланин, L-a-аминомасляную кислоту, L-Y-аминомасляную кислоту, L-a-аминоизомасляную кислоту, L-ε-аминокаnроновую кислоту, 7-аминогептановую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, Lглутаминовую кислоту, N-ε-Boc-N-α-CBZ-L-лизин, N-ε-Boc-N-α-Fmoc-L-лизин , L-метионин сульфон, Lнорлейцин, L-норвалин, N-α-Boc-N-δ-CBZ-L-орнитин, N-δ-Boc-N-α-CBZ-L-орнитин, Вос-р-нитро-Lфенилаланин, Вос-гидроксипролин и Boc-L-тиопролин.
Термин пептоид относится к классу пептидомиметиков, боковые цепи которых присоединены в пептидном каркасе к атому азота, а не к α-углеродным атомам (как в аминокислотах).
Термин проникающие в опухоль лимфоциты или ПОЛ относится к белым кровяным клеткам, которые оставили кровяное русло и мигрировали в опухоль.
Термин регрессия не обязательно означает 100% или полную регрессию. Точнее, существуют различные степени регрессии, которые обычным специалистом в данной области техники будут определены относительно потенциальной пользы или терапевтического эффекта. Термин также включает задержку проявления заболевания, или симптома или его состояния.
В данном контексте термин сшивание или углеводородное сшивание относится к использованию углеводорода для стабилизации вторичной структуры синтетического пептида и пептидомиметика.
Описан ряд вариантов реализации настоящего изобретения. Тем не менее, следует понимать, что могут быть осуществлены различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты реализации изобретения находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.
Примеры
Пример 1. Направленное действие TLR для оптимизации наращивания и активности ПОЛ.
Toll-подобные рецепторы (TLR) являются рецепторами распознавания, которые распознают широкий спектр микробных молекул. Связывание лигандов TLR с TLR, экспрессированными на макрофагах и дендритных клетках (ДК), приводит к эффективной презентации антигена для активации Т-клеток и иммунитета хозяина. В среде опухоли, функция макрофагов и ДК ингибируется. Как обсуждалось в настоящем документе, это супрессивное состояние может быть устранено с помощью введения лигандов TLR (табл. 1). Экзогенные лиганды TLR, добавленные к культурам ПОЛ, могут улучшить функцию ДК и макрофагов, что приводит к росту наращивания ПОЛ и усилению опухолеспецифических иммунных реакций.
Таблица 1
Рецепторы и лиганды TLR
| Рецептор | Лиганд (ы) | Типы клеток |
| TLR1 | Pam3CSK4 | моноциты/макрофаги подмножество дендритных клеток |
| TLR2 | Pam3CSK4 | моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки |
| TLR 3 | поли l:C | Дендритные клетки |
| TLR4 | Рибомун ил | моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки |
| TLR 9 | CpG ODN | моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки |
Для того чтобы определить, способны ли экзогенные лиганды TLR, добавленные к культурам ПОЛ, усилить наращивание ПОЛ и повысить опухолеспецифичность, свежие опухоли меланомы измельчали на фрагменты 1-2 мм2 в среде с добавлением ИЛ-2 в количестве 6000 МЕ/мл. Двенадцать фрагментов культивировали отдельно в ИЛ-2. Дополнительные группы 12 фрагментов обрабатывали следующими лигандами TLR: TLR1/2 лиганд Pam3CSK4 (1 мкг/мл), TLR3 лиганд поли (I:C) (12.5 мкг/мл), TLR4 ли
- 11 036386 ганд Рибомунил, экстракт бактерий для клинического применения (1 мкг/мл), TLR9 лиганд CpG ODN2006 (10 мкг/мл). Культуральную среду заменяли свежей средой каждые 2-3 дня. При достижении конфлюэнтности ПОЛ разделяли в новые лунки. После 10, 20 и 30 дней культивирования регистрировали общее количество фрагментов опухоли в результате роста ПОЛ. Кроме того, собирали и подсчитывали клетки из каждого фрагмента. Количество клеток сравнивали между контрольной группой ИЛ-2 и группой, обработанной лигандом TLR. Отдельные пулы ПОЛ из каждого фрагмента совместно культивировали с аутологичными или HLA-соответствующими и несоответствующими клетками меланомы в течение 24 ч. Супернатанты культур собирали и измеряли ИФН-гамма с помощью стандартного метода ИФА. Цель этих экспериментов - определить, приводит ли добавление лигандов TLR к увеличению роста ПОЛ из фрагментов, усилению пролиферации ПОЛ и/или повышению опухолеспецифической активации ПОЛ.
Пример 2. Идентификация пептоидов для пролиферации и активации ПОЛ.
В дополнение к агонистам TLR, с помощью ПОЛ могут экспрессироваться и другие костимуляторные молекулы. Набор пептоидов может быть скринирован для выявления соединений, которые приводят к усилению пролиферации и активации ПОЛ. Набор пептоидов, содержащий около 200000 соединений, скринировали в формате, подобном 384-луночному. Клеточные линии ПОЛ помечали красными квантовыми точками и скринировали для идентификации набора попаданий, которые селективно связывали красные клетки. После идентификации нескольких связывающих пептоидов, при их наличии изучали пролиферацию ПОЛ. Пептоиды, которые приводят к пролиферации ПОЛ (стимулирующие пептоиды), дополнительно анализировали в функциональном анализе.
Влияние стимулирующих пептоидов на функцию Т-клеток анализировали с использованием человеческой Т-клеточной линии (AS1). Клетки AS1 активировали человеческие CD8+ Т-клетки, которые демонстрируют специфичность по отношению к клеточной линии меланомы 624, но не к HLAсоответствующей клеточной линии меланомы 888. Клетки AS1 культивировали в 6000 МЕ/мл ИЛ-2 в присутствии возрастающих доз стимулирующих пептоидов. Клетки подсчитывали на 3, 7, 10, 14 и 21 день с целью определения дозы стимулирующих пептоидов, которая приводит к усилению пролиферации клеток AS1. Для того, чтобы определить, приводит ли культурирование с стимулирующими пептоидами к повышению функции Т-клеток, измеряли уровень ИФН-гамма, цитокина, секретируемого активированными Т-клетками. Клетки AS1 обрабатывали оптимальной дозой стимулирующих пептоидных тел, как определено выше. Контроль включал отдельно клетки AS1 и клетки AS1, обработанные антителом анти-41ВВ. Через 7 дней клетки AS1 собирали и культивировали совместно с 624 клетками миеломы. В качестве отрицательного контроля клетки AS1 культивировали совместно с 888 клетками миеломы. Через 24 часа супернатанты собирали и измеряли продукцию ИФН-гамма с помощью ИФА. Сравнения проводили между AS1, взятыми отдельно, и AS1, обработанными стимулирующими пептоидами. Для дополнительного изучения эффективности стимулирующих пептоидов, Т-клетки собирали из опухолей 10 пациентов с метастатической меланомой, вовлеченных в продолжающиеся клинические исследования, одобренные комитетом по этике (IRB). Фрагменты опухоли культивировали в среде, содержащей 6000 МЕ/мл ИЛ-2, для генерации пулов Т-клеток, как было ранее описано (Pilon-Thomas S., et al. J Immunother., 2012, 35(8):615-20). Нерелевантные или стимулирующие пептоиды добавляли к 12 фрагментам на каждое условие. Фрагменты, обработанные изотипом IgG или антителом анти-41ВВ (10 мкг/мл), использовали в качестве контроля. Через 21 день собирали и подсчитывали Т-клетки. Для измерения активации Т-клетки культивировали совместно с аутологичными или HLA-соответствующими опухолевыми клетками. Т-клетки, взятые отдельно, и Т-клетки, совместно культивированные с HLAнесоответствующими опухолевыми клетками, были включены в качестве отрицательного контроля. Тклетки, культивированные в присутствии CD3/CD28, были включены в качестве положительного контроля. Через 24 ч супернатанты собирали и измеряли продукцию ИФН-гамма с помощью ИФА. Кроме того, пролиферацию Т-клеток оценивали в дни 7, 14 и 21, чтобы определить, приводит ли совместное культивирование со стимулирующими пептоидами к усилению пролиферации проникающих в опухоль Т-клеток. Эти исследования определяют, усиливает ли обработка Т-клеток пептоидными телами анти-PD 1 пролиферацию и активацию противомеланомных Т-клеток.
Пример 3. Оценка активности ПОЛ в мышиной модели.
Основным недостатком исследований ПОЛ является невозможность оценить ПОЛ в модели in vivo. Для оценки эффективности ПОЛ разработана мышиная модель. Первичные меланомные опухоли пациентов имплантировали во фланг мышей NSG (мыши без В- и Т-клеток, приобретенные у Jackson Laboratories). При достижении опухоли 5 мм в диаметре, нарощенные ПОЛ в количестве 1х107 переносили из соответствующих образцов пациентов. Анализировали рост опухоли и выживаемость. Используя эту модель, определяли, приводит ли рост ПОЛ в стандартных средах с ИЛ-2, с лигандами TLR или со стимулирующими пептоидами к лучшему отторжению опухоли in vivo.
Пример 4. Позиционное сканирование с использованием 69 различных замещений.
В некоторых вариантах реализации изобретения подготавливается молекулярный набор, отображающий смесь 69 соединений, определенных общей структурой на фиг. 4А и имеющих различные замещения (приведены в табл. 2) либо в положении R1, либо R2, R3, когда все оставшиеся положения R1 и R2
- 12 036386 или R| и R3 или положения R2 и R3 отображают каждую из возможных 69x69 комбинаций. Это составляет 69x69x3, т.е. 14283 различных точек. Это количество намного меньше, чем то, которое можно получить, осуществив все возможные комбинации 69x69x69, т.е. 328509 точек, для которых нужно было бы 952,2 планшета по 345 точек на планшет. Принцип позиционного сканирования требует только 41,4 планшета.
В этом варианте реализации принципа позиционного сканирования только около 1/69 части чистого вещества отображается на одну точку. Когда экран обнаруживает попадание, оно вновь готово для проверки своей активности. При таком подходе достигается ~1,4% конкретной последовательности, представленной на лунку, а путем сравнения с попаданиями от других планшетов, которые дискретно отображают боковые цепи, в каждой из трех боковых цепей можно определить предпочтительные боковые цепи.
Таблица 2
Примеры замещений в положениях R1, R2 или R3
H2N-CH2-CH2-CH3 h2n-ch2-ch2-ch2-ch3
H2N-CH2-CH(CH3)2
H2N-CH2-CH2-CH(CH3)2
Н2Ь1-СН2-ЦИКЛОПЕНТИЛ н2ы-сн2-сн2-циклопентил
Н2Ь1-СН2-ЦИКЛ0ГЕКСИЛ
Н2Ы-СН2-СН2-ЦИКЛОГЕКСИЛ
- 13 036386
Н2М-СН2-ФЕНИЛ н2м-сн2-сн2-фенйл н2м-сн2-сн2-сн2-фенил
H2N-CH2-(1-НАФТИЛ)
H2N-CH2-CH2-(1-НАФТИЛ)
H2N-CH2-CH2-CH2-(1-НАФТИЛ)
Н2М-СН2-(2-НАФТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(2-НАФТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(2-НАФТИЛ)
Н2М-СН2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)
Н2М-СН2-(3-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(3-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(3-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-( ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)
Н2М-СН2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)
Н2М-СН2-СН2-СН2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)
H2N-CH2-CH2-OCH3
H2N-CH2-CH2-CH2-OCH3
Н2М-СН2-СН2-ОН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-ОН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
H2N-CH2-(3-OKCETAH)
H2N-CH2-CH2-(3-OKCETAH)
H2N-CH2-4-FlHPAH
Н2М-СН2-СН2-(4-ПИРАН)
- 14 036386
Н2М-СН2-СООН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2Ы-СН2-СН2-СООН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-ФЕНИЛ-4-СООН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ)
Н2М-СН2-СН2-ФЕНИЛ-4-СООН(ЗАЩИЩЕННЫЙ ТРЕТ-БУТИЛ))
Н2М-СН2-СО-МНСН3(ЗАЩИЩЕННЫЙ)
H2N-CH2-CH2-CO-NHCH3
Н2М-СН2-ФЕНИЛ-4-СО-ЫНСН3
Н2М-СН2-СН2-ФЕНИЛ-4-СО-МНСНз
H2N-CH2-CO-N{CH3)2
H2N-CH2-CH2-CO-N(CH3)2
Н2Ы-СН2-ФЕНИЛ-4-СО-Ы(СН3)2
Н2М-СН2-СН2-ФЕНИЛ-4-СО-М(СНз)2
Н2Ы-СН2-СН2-ЫН2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Н-СН2-СН2-СН2-НН2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС )
H2N-CH2-CH2-NH-COCH3
H2N-CH2-CH2-CH2-NH-COCH3
Н2М-СН2-СН2-МОРФОЛИН
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-МОРФОЛИН
Н2Ы-СН2-2-ИМИДАЗОЛ (ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-2-ИМИДАЗОЛ (ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-2-ИМИДАЗОЛ (ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-Н=С(ЫН2)2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-Н=С(ЫН2)2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-СН2-СН2-М=С(ИН2)2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Н-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-М=С(НН2)2(ЗАЩИЩЕННЫЙ ВОС)
Н2Ы-СН2-СН2-(3-ИНДОЛИЛ)
На фиг. 5 приведен пример планшета, используемого для позиционного сканирования. Если бы точки 1-69 имели идентичное R1 во всех точках, то каждая из отдельных и различных 69 боковых цепей в R2 и смесь всех 69 соединений отображались бы в положении R3. Если бы точки 70-138 аналогично имели все положения R1, отображающие боковую цепь 2, то каждая из 69 различных боковых цепей в положении R2 и смесь 69 различных боковых цепей отображались бы в положении R3 и так далее, чтобы перекрыть все возможные комбинации. Если бы конкретные планшеты R2 имели смесь 69 соединений, отображаемых в положении R1, тогда для всех 69 точек с R2, имеющих ту же боковую цепь, эквивалентную соединению 1 и для каждого отдельного соединения из 69 соединений для положения R3, аналогичного конкретным планшетам R1, описанным выше, и для остальных комбинаций положение R1, отображало бы каждое из 69 соединений, а положение R2 отображало бы смесь из 69 соединений, а точки 1-69 имели бы ту же боковую цепь в положении R3.
Пример результатов позиционного скрининга также приведен на фиг. 5. Первая затушеванная точка имеет лучшие боковые цепи R1 с боковой цепью, эквивалентной соединению 2, и R2, эквивалентной соединению 26, и по меньшей мере одно из возможных 69 соединений в положении R3. Следующая точка показывает, что соединение 3 является активным в R1, a R2 имеет соединение 10 и по меньшей мере одно из 69 соединений в положении R3. Последняя точка на планшете показывает, что R1 эквивалентно соединению 5 и соединению 55 для R2 и по меньшей мере одному из 69 соединений в положении R3. Анализируя аналогичные результаты скрининга из определенного положения планшетов R2 и R3, можно определить точную последовательность.
Для получения вторичных аминов в реакции SN2 необходимо 69 соединений с аналогичной реакционной способностью. Возможна огромная структурная изменчивость, но все же некоторые возможные боковые цепи приведены в табл. 2.
Пример 5. Способы сшивания для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки.
Существуют несколько эффективных способов сшивания, которые могут быть использованы для стабилизации циклического пептоидно-пептидного гибридного каркаса по типу бета-шпильки Сшивание двух пептоидных боковых цепей является самым простым для осуществления способом относительно синтеза и будет предварительно организовывать эти две пептоидные боковые цепи в непосредственной близости друг к другу, причем эта близость усиливает конформации общего каркаса, которые совместимы с желаемой циклической вторичной структурой по типу бета-шпильки. Самыми простыми для сшивания парами являются пропаргиламины в пептоидных боковых цепях, которые необходимо скрепить и создать условия для реакции с двумя терминальными алкинами с бифункциональным диазидом с помощью стабильного органического линкера, который охватывает расстояние между этими пептоидными боковыми цепями. Для органического линкера необходимо 3 и более атомов, чтобы охватить
- 15 036386 это расстояние. На фиг. 6 показана мета-ксиленоловая группа; тем не менее, может использоваться любая стабильная комбинация атомов. Кроме того, цепь не должна быть просто линкером, поскольку группа также может использоваться, например, для оптимизации фармакокинетических свойств.
В альтернативном варианте тот же или иной линкер может использоваться для сшивания пропаргиловых боковых цепей, которые находятся на более проксимальных пептоидных боковых цепях, как показано на фиг. 7. Как описано в настоящем описании, боковая цепь из аминокислотной и проксимальной пептоидной боковой цепи также возможна, но не продемонстрирована. Более общая схема, в которой используется амид и алкин, приведена на фиг. 8. Также может использоваться реакция RCM (реакция обмена метатезиса с замыканием цикла), как показано на общем примере на фиг. 9.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники, к которой относится описанное изобретение. Цитируемые публикации и материалы, по которым они цитируются, специально включены в документ посредством ссылки.
Специалистам в данной области техники будет понятно, или они смогут с использованием не более чем рутинных экспериментов определить множество эквивалентов конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в настоящем документе. Такие эквиваленты охватываются следующей формулой изобретения.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ наращивания проникающих в опухоль лимфоцитов ex vivo для применения их при адоптивной клеточной терапии (АКТ) у субъекта, страдающего от рака, включающий культивирование лимфоцитов с целью получения нарощенных лимфоцитов в культуральной среде, содержащей агонист толлподобного рецептора (TLR) в количестве, эффективном для усиления опухолеспецифичности нарощенных лимфоцитов.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что агонист TLR является лигандом для TLR, выбранным из группы, состоящей из TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 и TLR9.
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что агонист TLR содержит лиганд, выбранный из группы, состоящей из Pam3CSK4, поли I:C, рибомунила и CpG-ODN.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что рак представляет собой солидную опухоль.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что рак выбран из группы, состоящей из меланомы, рака яичника, рака молочной железы и колоректального рака.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что рак является метастатическим.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что рак является рецидивирующим.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что субъект является человеком.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461955970P | 2014-03-20 | 2014-03-20 | |
| US201461973002P | 2014-03-31 | 2014-03-31 | |
| PCT/US2015/021759 WO2015143328A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-03-20 | Tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691866A1 EA201691866A1 (ru) | 2017-01-30 |
| EA036386B1 true EA036386B1 (ru) | 2020-11-03 |
Family
ID=54145388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691866A EA036386B1 (ru) | 2014-03-20 | 2015-03-20 | Проникающие в опухоль лимфоциты для адоптивной клеточной терапии |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20170081635A1 (ru) |
| EP (2) | EP3119477B1 (ru) |
| JP (3) | JP2017511375A (ru) |
| KR (2) | KR20230085225A (ru) |
| CN (2) | CN106659913A (ru) |
| AU (3) | AU2015231041B2 (ru) |
| CA (1) | CA2943389C (ru) |
| EA (1) | EA036386B1 (ru) |
| ES (1) | ES2776407T3 (ru) |
| MX (2) | MX2016012176A (ru) |
| WO (1) | WO2015143328A1 (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170081635A1 (en) * | 2014-03-20 | 2017-03-23 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
| WO2015157636A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
| EP3328399B1 (en) | 2015-07-31 | 2023-12-27 | Regents of the University of Minnesota | Modified cells and methods of therapy |
| EP3228701A1 (en) * | 2016-04-05 | 2017-10-11 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III | Method for preparing lymphocytes capable of infiltrating a solid tumor, lymphocytes obtainable by said method and uses thereof |
| KR102630017B1 (ko) | 2016-07-07 | 2024-01-25 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 프로그램화된 사멸 1 리간드 1 (pd-l1) 결합 단백질 및 그의 사용 방법 |
| JP7181862B2 (ja) | 2016-10-18 | 2022-12-01 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 腫瘍浸潤リンパ球および治療の方法 |
| JP2019532652A (ja) | 2016-10-26 | 2019-11-14 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 凍結保存腫瘍浸潤リンパ球の再刺激 |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| TWI826360B (zh) | 2016-11-17 | 2023-12-21 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 殘餘腫瘤浸潤性淋巴細胞及製備和使用彼之方法 |
| JP2020503351A (ja) | 2017-01-06 | 2020-01-30 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | カリウムチャネルアゴニストによる腫瘍浸潤リンパ球の増殖及びその治療的使用 |
| WO2018160877A1 (en) * | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Nektar Therapeutics | Immunotherapeutic tumor treatment method using an interleukin-2 receptor alpha, beta-selective agonist in combination with adoptive cell transfer therapy |
| JOP20190224A1 (ar) | 2017-03-29 | 2019-09-26 | Iovance Biotherapeutics Inc | عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي |
| US11254913B1 (en) | 2017-03-29 | 2022-02-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| AR112072A1 (es) * | 2017-06-05 | 2019-09-18 | Iovance Biotherapeutics Inc | Métodos de uso de linfocitos infiltrantes de tumor en melanoma doble refractario |
| JP2020530307A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-22 | インティマ・バイオサイエンス，インコーポレーテッド | 遺伝子治療のためのアデノ随伴ウイルスベクター |
| US11713446B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-08-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells |
| GB201801067D0 (en) * | 2018-01-23 | 2018-03-07 | Price Nicola Kaye | Biomarkers predictive of tumour infiltrating lymphocyte therapy and uses thereof |
| BR112020018658A2 (pt) | 2018-03-15 | 2020-12-29 | KSQ Therapeutics, Inc. | Composições de regulação gênica e métodos para imu-noterapia aprimorada |
| AU2019257749A1 (en) | 2018-04-27 | 2020-10-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Closed process for expansion and gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| CN108486120B (zh) * | 2018-04-28 | 2019-12-06 | 新乡医学院 | 一种新型CpG ODN序列及其在抗黑色素瘤上的应用 |
| GB201911066D0 (en) | 2019-08-02 | 2019-09-18 | Achilles Therapeutics Ltd | T cell therapy |
| AU2021258257A1 (en) | 2020-04-22 | 2022-11-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
| WO2021219990A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Achilles Therapeutics Uk Limited | T cell therapy |
| MX2023004780A (es) * | 2020-10-27 | 2023-05-09 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Virus oncolitico que refuerza la respuesta de celulas t para terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (til) efectiva. |
| GB202109886D0 (en) | 2021-07-08 | 2021-08-25 | Achilles Therapeutics Uk Ltd | Assay |
| WO2022214835A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Achilles Therapeutics Uk Limited | Batch release assay for pharmaceutical products relating to t cell therapies |
| CA3223074A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Achilles Therapeutics Uk Limited | A method for producing antigen specific t cells |
| US20230270784A1 (en) * | 2021-12-07 | 2023-08-31 | Memgen, Inc. | Oncolytic virus boosts t cell response for effective til therapy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100189728A1 (en) * | 2005-08-05 | 2010-07-29 | Dolores Schendel | Generation of Antigen Specific T Cells |
| US20110091967A1 (en) * | 2004-09-09 | 2011-04-21 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Ssx-4 peptides presented by hla class ii molecules |
| WO2011053223A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-05 | Immunicum Ab | Method for proliferation of antigen-specific t cells |
| WO2012127464A2 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5331573A (en) | 1990-12-14 | 1994-07-19 | Balaji Vitukudi N | Method of design of compounds that mimic conformational features of selected peptides |
| US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
| US5631280A (en) | 1995-03-29 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5811515A (en) | 1995-06-12 | 1998-09-22 | California Institute Of Technology | Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis |
| US7192713B1 (en) | 1999-05-18 | 2007-03-20 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized compounds having secondary structure motifs |
| EP2332967B1 (en) | 2003-11-05 | 2016-04-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized alpha helical peptides and uses thereof |
| JP5205275B2 (ja) * | 2005-12-21 | 2013-06-05 | セントクローネ インターナショナル エービー | 散在性ガンの治療法 |
| EP2508531B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-10-19 | President and Fellows of Harvard College | Stitched polypeptides |
| CA2704232C (en) | 2007-11-08 | 2017-05-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stimulation of anti-tumor immunity using dendritic cell/tumor cell fusions and anti-cd3/cd28 |
| US8383099B2 (en) | 2009-08-28 | 2013-02-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adoptive cell therapy with young T cells |
| WO2013192628A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | University Of South Florida | Peptoid-peptide hybrids and their use |
| CN103243072B (zh) * | 2013-05-09 | 2016-03-02 | 杭州中赢生物医疗科技有限公司 | CD8α-白介素21片段-CD137复合物扩增激活淋巴细胞的方法 |
| CN103396992A (zh) * | 2013-08-15 | 2013-11-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 寡克隆肝癌肿瘤浸润淋巴细胞的培养和应用 |
| CN103520198B (zh) * | 2013-09-24 | 2016-01-20 | 彭光勇 | 一种制备用于阻止肿瘤细胞诱导t细胞老化并逆转其免疫抑制能力的药物的方法及其在抗肿瘤免疫治疗中的用途 |
| US20170081635A1 (en) * | 2014-03-20 | 2017-03-23 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
-
2015
- 2015-03-20 US US15/126,436 patent/US20170081635A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-20 KR KR1020237018885A patent/KR20230085225A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-20 EP EP15765854.3A patent/EP3119477B1/en active Active
- 2015-03-20 ES ES15765854T patent/ES2776407T3/es active Active
- 2015-03-20 WO PCT/US2015/021759 patent/WO2015143328A1/en active Application Filing
- 2015-03-20 CN CN201580022690.3A patent/CN106659913A/zh active Pending
- 2015-03-20 CN CN202010876959.7A patent/CN112080467A/zh active Pending
- 2015-03-20 AU AU2015231041A patent/AU2015231041B2/en active Active
- 2015-03-20 JP JP2017501131A patent/JP2017511375A/ja active Pending
- 2015-03-20 EP EP19220121.8A patent/EP3698850A1/en active Pending
- 2015-03-20 MX MX2016012176A patent/MX2016012176A/es active IP Right Grant
- 2015-03-20 EA EA201691866A patent/EA036386B1/ru unknown
- 2015-03-20 CA CA2943389A patent/CA2943389C/en active Active
- 2015-03-20 KR KR1020167029042A patent/KR20160146713A/ko active Application Filing
-
2016
- 2016-09-20 MX MX2020005634A patent/MX2020005634A/es unknown
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,524 patent/US11518980B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-15 JP JP2020121328A patent/JP2020182477A/ja active Pending
- 2020-10-15 AU AU2020256412A patent/AU2020256412A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-24 US US17/752,481 patent/US20220282215A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-20 AU AU2023200308A patent/AU2023200308A1/en not_active Abandoned
- 2023-07-10 JP JP2023113229A patent/JP2023123877A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110091967A1 (en) * | 2004-09-09 | 2011-04-21 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Ssx-4 peptides presented by hla class ii molecules |
| US20100189728A1 (en) * | 2005-08-05 | 2010-07-29 | Dolores Schendel | Generation of Antigen Specific T Cells |
| WO2011053223A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-05 | Immunicum Ab | Method for proliferation of antigen-specific t cells |
| WO2012127464A2 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DUDLEY, M.E. Adoptive Cell Transfer Therapy Following Non-Myeloablative but Lymphodepleting Chemotherapy for the Treatment of Patients with Refractory Metastatic Melanoma Journal of Clinical Oncology, Vol. 23, No. 10, April 1, 2005, p. 2346-2357 [online] [retrieved on 2013-12-23]. Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1475951/pdf/nihms-10166.pdf>, page 2, paragraph 3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3119477B1 (en) | 2020-01-01 |
| EP3119477A4 (en) | 2018-03-07 |
| KR20230085225A (ko) | 2023-06-13 |
| ES2776407T3 (es) | 2020-07-30 |
| BR112016021370A2 (pt) | 2017-08-15 |
| US20170081635A1 (en) | 2017-03-23 |
| EP3119477A1 (en) | 2017-01-25 |
| AU2015231041A1 (en) | 2016-11-03 |
| JP2020182477A (ja) | 2020-11-12 |
| US20190177693A1 (en) | 2019-06-13 |
| MX2020005634A (es) | 2020-08-20 |
| BR112016021370A8 (pt) | 2021-07-20 |
| EP3698850A1 (en) | 2020-08-26 |
| JP2017511375A (ja) | 2017-04-20 |
| AU2023200308A1 (en) | 2023-03-02 |
| AU2020256412A1 (en) | 2020-11-26 |
| US11518980B2 (en) | 2022-12-06 |
| JP2023123877A (ja) | 2023-09-05 |
| CN106659913A (zh) | 2017-05-10 |
| MX2016012176A (es) | 2017-04-13 |
| CN112080467A (zh) | 2020-12-15 |
| CA2943389C (en) | 2023-10-31 |
| AU2015231041B2 (en) | 2020-07-16 |
| KR20160146713A (ko) | 2016-12-21 |
| US20220282215A1 (en) | 2022-09-08 |
| EA201691866A1 (ru) | 2017-01-30 |
| CA2943389A1 (en) | 2015-09-24 |
| WO2015143328A1 (en) | 2015-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036386B1 (ru) | Проникающие в опухоль лимфоциты для адоптивной клеточной терапии | |
| CN109072195A (zh) | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 | |
| CN107074932A (zh) | 分离对癌症特异性突变具有抗原特异性的t细胞受体的方法 | |
| JP2016505635A (ja) | Ｍａｇｅ−ａ１を認識する高結合活性結合分子 | |
| AU2014407540A1 (en) | Methods of isolating T cells having antigenic specificity for a cancer-specific mutation | |
| WO2015051247A1 (en) | Nanoparticle based artificial antigen presenting cell mediated activation of nkt cells | |
| CN114835781B (zh) | Wtn多肽及其在检测、治疗癌症中的用途 | |
| TW202102530A (zh) | 黑色素瘤相關抗原１（ｍａｇｅａ１）特異性ｔ細胞受體及其用途 | |
| Hu et al. | Design of a novel chimeric peptide via dual blockade of CD47/SIRPα and PD-1/PD-L1 for cancer immunotherapy | |
| CN114126637A (zh) | 具有经修饰的生物活性的白介素-2变体 | |
| BR112016021370B1 (pt) | Métodos para expansão ex vivo de linfócitos infiltrantes de tumor | |
| US20240075130A1 (en) | Methods of identifying metastatic lesions in a patient and treating thereof | |
| BR122022022359B1 (pt) | Métodos para expansão ex vivo de linfócitos infiltrantes de tumor e uso de linfócitos expandidos | |
| RU2808817C2 (ru) | Способы получения из опухоли обогащенных популяций реактивных в отношении опухоли т-клеток | |
| US20240100159A1 (en) | Use of il-7r-alpha-gamma agonist peptides in cell manufacturing | |
| CA3205170A1 (en) | T cells for use in therapy | |
| WO2024054874A1 (en) | Use of il-2r-beta-gamma agonist peptides in cell manufacturing | |
| KR101286065B1 (ko) | 항-Ｈｅｒ-2／ｎｅｕ 키메라 면역 수용체를 발현하는 사이토카인 유도 살해세포, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 종양 치료 방법 |