EA034577B1 - Материалы и способы, относящиеся к композициям стабилизированных полимерных силикатов - Google Patents

Материалы и способы, относящиеся к композициям стабилизированных полимерных силикатов Download PDF

Info

Publication number
EA034577B1
EA034577B1 EA201691441A EA201691441A EA034577B1 EA 034577 B1 EA034577 B1 EA 034577B1 EA 201691441 A EA201691441 A EA 201691441A EA 201691441 A EA201691441 A EA 201691441A EA 034577 B1 EA034577 B1 EA 034577B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
silicate
composition
stabilized polymer
silicic acid
compositions
Prior art date
Application number
EA201691441A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691441A1 (ru
Inventor
Карлос Андре Пассос Бастос
Джонатан Джозеф Пауэлл
Нуно Хорхе Родригес Фариа
Брэдли Майкл Вис
Original Assignee
Юнайтед Кингдом Рисерч Энд Инновейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнайтед Кингдом Рисерч Энд Инновейшн filed Critical Юнайтед Кингдом Рисерч Энд Инновейшн
Publication of EA201691441A1 publication Critical patent/EA201691441A1/ru
Publication of EA034577B1 publication Critical patent/EA034577B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/02—Polysilicates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/34—Silicon-containing compounds
    • C08K3/36—Silica
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/02—Polysilicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K2201/00—Specific properties of additives
    • C08K2201/011—Nanostructured additives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описаны композиции стабилизированных полимерных силикатов, способы их получения и применения, причем указанные композиции представляют собой слабо конденсированные композиции, в которых силикаты являются резорбируемыми и способны подвергаться эффективному растворению с обеспечением биодоступной растворимой кремниевой кислоты. В частности, описаны композиции стабилизированных полимерных силикатов, содержащие полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар. Указанные композиции пригодны для стимулирования заживления ран и/или лечения или предотвращения бактериальной инфекции и для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, в частности для лечения рака или системной инфекции. Также, указанные композиции подходят для доставки кремниевой кислоты при внутривенном или местном введении, например, в форме твёрдой или полутвёрдой мази, подходящей для обработки ран или предотвращения бактериальной инфекции.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к материалам и способам, относящимся к композициям стабилизированных полимерных силикатов, в частности, к способам получения композиций стабилизированных полимерных силикатов, к композициям, получаемым путем применения указанных способов, и способам их применения, в частности, в терапии.
Уровень техники
Кремний представляет собой широко распространённый в окружающей среде элемент, и в настоящее время в западном мире взрослые люди употребляют примерно от 15 до 50 мг кремния в сутки. Естественно, указанное употребление происходит в виде силикатов, в которых кремний связан с атомами кислорода. Кремниевая кислота и диоксид кремния также являются терминами, используемыми для таких структур. Они варьируются от простейшей монокремниевой кислоты, также называемой ортокремниевой, до частиц диоксида кремния. Точная биологическая роль кремния пока не ясна, однако многочисленные данные указывают на важную роль в здоровье соединительной ткани (Jugdaohsingh с соавт., 2008). Тогда как основные соединительные ткани включают кость, суставы, кровеносные сосуды, кожу, волосы и ногти, также существуют весомые доказательства преимуществ растворимого или полимерного силиката в отношении диеты, пищевых добавок или терапии при широком спектре медицинских состояний, которые включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеопению и другие нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак всех видов, различные патологические состояния кожи, сосудистые, сердечно-сосудистые заболевания и коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера и различные формы когнитивных нарушений, инфекции различных видов, раны и язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, печени, почек и нарушения, связанные с иммунной системой, и изменения и нарушения, связанные с гормонами. Положительные питательный и терапевтический эффекты силиката, по-видимому, распространяются на других животных, в частности, других млекопитающих.
Силикат применяли в виде пероральной пищевой добавки, хотя обеспечение состава, который обеспечивает эффективное поглощение (всасывание) после введения дозы, является непростой задачей. Кремний в неорганической форме, встречающейся в природе, растворим в виде ортокремниевой кислоты. Однако, его концентрация, например, в питьевой воде должна быть относительно низкой (<1,7 мМ), так как в естественных условиях это максимальная равновесная растворимость водного силиката при значениях pH<9 для предотвращения начала необратимой полимеризации частиц, которые постепенно конденсируются и/или увеличиваются в размерах, и которые затем нелегко повторно солюбилизировать. Указанное поведение затрудняет разработку силикатных добавок, так как концентрированные формы не растворяются в кишечнике с тем, чтобы обеспечивать всасывание, в то время как разбавленные формы приводят к большим количествам добавки (например, 20-100 мл/сутки), необходимым для употребления.
Как правило, некоторые химические фрагменты, такие как лиганды, можно применять для связывания и приведения в растворенное состояние катионов/анионов, которые иначе выпали бы в осадок при физиологическом значении pH, однако с силикатом ситуация более сложная, поскольку мономер обычно имеет большее сродство к самому себе (то есть подвергается самосборке), чем к любым другим молекулам, и чем выше концентрация кремния, тем труднее становится остановить самосборку силиката в водном растворе. Это привело к альтернативным стратегиям получения биодоступной и терапевтически подходящей целевой силикатной композиции.
В US 5807951 (Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd) описан способ получения силикатных полимеров посредством добавления кислоты к раствору силиката. К силикатным композициям необязательно можно добавлять сахарид или сахарный спирт, в качестве примера использовали лактозу или маннит. Однако способ, описанный в US 5807951, требует заключительного этапа сушки при температуре от 150°С до 250°С для получения сухой лиофилизированной композиции. Однако, как дополнительно описано ниже, применение нагревания и любого другого вида сушки с получением порошка имеет значительный недостаток, поскольку вызывает образование конденсированных силикатов с соответствующей плохой резорбируемостью.
В US 2011/0229577 (Kerek) раскрыты частицы кремниевой кислоты, имеющие оболочкоподобные структуры, при этом частицы конденсируются в условиях, при которых pH реакционной смеси сначала снижают, а затем повышают, что приводит к композиции, которая, как указано, находится при pH 2,1 или pH более 9,2.
В Kim с соавт. (Macromolecules, 45: 4225-4237, 2012) описано получение расплавов нанокомпозитов, полученных из смеси наночастиц силиката и этанола, смешанной с определённой массы ПЭГ. Образцы нагревали в вакуумной печи для удаления остаточного этанола. Затем вакуумную печь несколько раз продували азотом с последующим вакуумированием камеры для удаления кислорода с получением полимерных нанокомпозитов. Важно отметить, что наночастицы силиката были относительно крупными (44±5 нм). Кроме того, указанные наночастицы синтезировали на основе катализируемого основанием гидролиза и конденсации тетраэтилортосиликата (ТЭОС), что приводит к получению конденсированных силикатов.
- 1 034577
Gao с соавт. (Коллоиды and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 350: 33-37, 2009) осаждали силикаты в присутствии ПЭГ, однако применённый способ требовал первоначального прокаливания при
550°С с получением высококонденсированных материалов, которые отличаются от материалов, описанных в настоящем документе.
Учитывая недостатки известных из уровня техники составов силикатных композиций, условий, применяемых для получения указанных составов, и способа, которым их необходимо вводить, в данной области остаётся нерешённой проблема улучшения свойств стабилизированных полимерных силикатных кислотных композиций. Было бы полезным обеспечить композиции, в которых силикаты являются резорбируемыми, то есть способными подвергаться эффективному растворению с обеспечением биодоступной растворимой кремниевой кислоты, и при этом чтобы указанные композиции не имели тенденции к образованию конденсированных форм силикатов, как это происходит в уровне техники при сушке композиций. В качестве альтернативы или дополнительно, также было бы полезным, если бы другие компоненты композиций стабилизированных полимерных силикатов подходили для введения субъекту, представляющему собой человека или животное, например, без разбавления или других этапов, необходимых в случае силикатных добавок, известных из уровня техники. В качестве альтернативы или дополнительно, было бы предпочтительно, если бы композиции были способны обеспечивать количества стабилизированных полимерных силикатов, подходящие для применения в терапии, по сравнению с композициями, известными из уровня техники, которые содержат только низкие уровни биодоступного силиката, присутствующего в виде соответствующих резорбируемых полимерных силикатов.
Краткое описание изобретения
В целом, настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в данной области в обеспечении стабилизированных и гидратированных полимерных силикатов, и относится к композициям, получаемым с применением определённых способов, и способам применения указанных композиций, которые подходят для введения в виде терапевтических агентов и добавок. В частности, настоящее изобретение направлено на обеспечение стабилизированных и гидратированных полимерных силикатов, которые могут быть доставлены внутривенным способом или предназначены для местного введения, например, в форме твёрдой или полутвёрдой мази. Указанные составы могут подходить для лечения ран.
Как хорошо известно в данной области техники, существует равновесие между растворимыми кремниевыми кислотами и всё более конденсированными силикатными композициями. Соответственно, в настоящем изобретении композиция стабилизированного полимерного силиката включает полимерную кремниевую кислоту и частицы наносиликата, имеющие свойства, описанные в настоящем документе, а также растворимые формы кремниевой кислоты и поликремниевой кислоты так, что они находятся в равновесии в композиции или в содержащем её составе.
В данной области техники появляются данные, которые свидетельствуют о том, что кремниевая кислота оказывает положительное влияние на здоровье и предотвращение или лечение заболеваний у людей и других животных. В целом, композиции согласно настоящему изобретению включают полимерные силикатные композиции, в которых естественную склонность полимерных силикатов к росту с образованием полисиликатов и частиц силикатов более высокого порядка подавляют посредством включения таких веществ, как органические соединения, которые способны действовать в качестве замедлителей роста, то есть которые подавляют естественную склонность поликремниевой кислоты к росту с образованием гелей и более конденсированных силикатных частиц или полимеров и частиц, больших, чем частицы требуемого размера. Более того, в некоторых аспектах авторы настоящего изобретения обнаружили, что указанный подход означает, что композиции являются стабильными при физиологически приемлемых значениях pH, в частности, нейтральном или слегка кислом pH или слегка щелочном pH.
Дополнительное преимущество способа, описанного в настоящем документе, заключается в том, что с помощью селективного регулирования pH, концентрации кремния и концентрации стабилизатора в процессе синтеза, размер частиц можно варьировать от небольших полимеров диаметром менее 1 нм до 20 нм в диаметре в зависимости от требуемого размера частиц, и что указанную композицию затем можно стабилизировать согласно изложенному изобретению для обеспечения введения субъекту или животному при выбранном размере частиц. Специалистам в данной области техники будет понятно, что размер частиц относится к диапазону размеров, и число, приведённое в настоящем документе, относится к среднему диаметру, чаще всего среднему диаметру указанного диапазона частиц.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что полиалкиленгликоли, такие как ПЭГ, и/или сахара, такие как сахароза, являются полезными стабилизаторами размера и/или модуляторами стабильности слабо конденсированных наносиликатов, которые затем могут находить применение при пероральном, парентеральном или местном введении. В частности, сахароза является предпочтительной при пероральном или парентеральном введении, так как она представляет собой хорошо известную, исключительно безопасную молекулу с длительной историей применения, например, в составе вводимых внутривенно продуктов, содержащих железо. ПЭГ, напротив, особенно хорошо подходит для доставки диоксида кремния при местном введении, так как указанный полимер образует крем или мазь и доступен в диапазоне различных молекулярных масс, что позволяет подстраивать вязкость и другие физические параметры к значениям, которые могут быть желательны в готовой мази. Применение настоящего изобретения в
- 2 034577 продуктах для местного введения используется в терапии для заживления ран и в качестве противоинфекционных композиций.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения композиции стабилизированного полимерного силиката, содержащей полимерную кремниевую кислоту и частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, при этом указанный способ включает следующие этапы:
(a) обеспечение водного раствора растворимого силиката при pH более или равном 9,5;
(b) снижение pH раствора силиката для обеспечения полимеризации силиката с получением полимерной кремниевой кислоты и частиц наносиликата;
(c) одновременно или последовательно за этапами (a) и/или (b) добавление к раствору силиката стабилизирующего агента, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар, с получением тем самым стабилизированной силикатной композиции, в которой стабилизирующий агент ингибирует образование конденсированных силикатов; и (d) после этапов (b) и (c) повышение pH композиции до конечного значения pH в диапазоне от 3,0 до 9,0 посредством добавления основания;
при этом композиция стабилизированного полимерного силиката гидратирована, и при этом способ не включает сушку композиции или её нагревание выше 100°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция стабилизированного полимерного силиката для стимулирования заживления ран и/или лечения или предотвращения бактериальной инфекции, содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар, и получаемая посредством способа согласно настоящему изобретению.
Наночастицы силиката, которые стабильны во времени (transiently stable) in vivo, могут играть подходящую роль в повторной активации иммунной системы, например, помогая в лечении инфекций и различных видов рака. Виды рака включают меланому, различные виды рака кожи, рак лёгкого, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, прямой кишки и другие висцеральные (splanchnic) виды рака, рак желудка, рак молочной железы, лимфому, лейкоз, различные виды рака матки, рак предстательной железы, рак пищевода, различные виды рака костей, различные виды рака мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, рак головного мозга, различные виды рака глаза, рак яичника, рак яичка, рак печени, рак почки, раковые образования головы и шеи и включают метастатические и первичные раковые образования. Инфекция включает, но не ограничивается ей, инфекцию, вызванную вирусами, ретровирусами и бактериями, такими как микобактерии, грамположительные бактерии и грамотрицательные бактерии, а также гельминтами, паразитами и другими инфекционными агентами.
Стабильные во времени наночастицы силиката также могут выступать в качестве резервуара для обеспечения высвобождения кремниевой кислоты, которая сама по себе является эффективной для улучшения здоровья соединительной ткани, и которую можно применять при остеопорозе, срастании перелома, заболеваниях суставов, заболеваниях кожи, нарушениях в функционировании кровеносных сосудов или для обогащения пищи для обеспечения достаточного поступления силиката.
Как таковое, введение можно осуществлять посредством местного нанесения, перорального введения или парентерального введения, последнее, в частности, можно осуществлять посредством внутривенного введения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция стабилизированного полимерного силиката для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, определённая в настоящем документе и содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар. При этом указанное состояние, улучшаемое посредством введения кремниевой кислоты, представляет собой остеопороз, остеопению, нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак, патологические состояния кожи, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, инфекции, раны, язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, заболевание печени, заболевание почек, нарушения, связанные с иммунной системой, или нарушения, связанные с гормонами.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция стабилизированного полимерного силиката для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, определённая в настоящем документе и содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль, при этом указанная композиция представлена в форме для местного введения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена силикатсодержащая добавка для доставки кремниевой кислоты субъекту, представляющему собой человека или животное, содержащая композицию стабилизированного полимерного силиката, определённую в настоящем документе и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар. Композицию можно при- 3 034577 менять для лечения патологических состояний, улучшаемых посредством введения силикатов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения патологического состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей композицию стабилизированного полимерного силиката, определённую в настоящем документе и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена силикатсодержащая добавка для доставки динамически стабильных силикатных полимеров субъекту, представляющему собой человека или животное, содержащая композицию стабилизированного полимерного силиката, получаемую посредством способа, описанного в настоящем документе, и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция стабилизированного полимерного силиката для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, при этом указанная композиция содержит полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, содержащий сахарозу и/или полиалкиленгликоль, при этом указанную композицию готовят для внутривенного (ВВ) введения с помощью внутривенной капельницы.
Варианты реализации настоящего изобретения далее будут описаны в качестве примера, а не в целях ограничения, со ссылками на прилагаемые чертежи. Однако различные дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области исходя из настоящего описания.
При использовании в настоящем описании и/или следует рассматривать как конкретное описание каждого из двух указанных признаков или компонентов с или без другого. Например, A и/или B следует рассматривать как конкретное описание каждого из (i) A, (ii) B и (iii) A и B так же, как если бы каждый из них был описан в настоящем документе по отдельности.
Кроме случаев, когда из контекста следует иное, описания и определения признаков, изложенные выше, не ограничены каким-либо конкретным аспектом или вариантом реализации настоящего изобретения и в равной степени относятся ко всем аспектам и вариантам реализации, которые описаны.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Схематическое представление размера частиц на различных стадиях трех теоретических способов синтеза, показанных штриховой линией.
Фиг. 2. Размер частиц силикатов, содержащих лактозу, перед сушкой. На верхнем графике продемонстрировано отсутствие стабильности материалов после синтеза (70 мМ, pH 8), а на нижнем графике продемонстрировано отсутствие стабильности в моделируемых физиологических условиях (40 мМ, pH 7,0). Материалы, представленные на указанной фигуре, были синтезированы согласно US 5807951 для сравнения с композициями стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению.
Фиг. 3. Скорости растворения малых аморфных наносиликатов (MAHC, SANS) после нагревания при 60°С в течение различных периодов времени. Следует отметить, что нагревание не приводило к изменениям размера частиц (не показано).
Фиг. 4. Скорости растворения для малых аморфных наносиликатов (MAHC) до и после обработки в автоклаве (121°С в течение 15 мин).
Фиг. 5. А) Скорости растворения для малых аморфных наносиликатов (MAHC) и коммерческих конденсированных силикатов (Ludox SM30®) в воде (pH 7,2±0,3). В) Скорости растворения малых аморфных наносиликатов (MAHC), автоклавированных MAHC и стабилизированных ПЭГ сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC, uSANS), а также нестабилизированных cMAHC.
Фиг. 6. Изменение размера частиц при повышении pH нестабилизированной суспензии сверхмалых аморфных наносиликатов (40 мМ) до 7,0
Фиг. 7. Изменение размера частиц при повышении pH нестабилизированной суспензии сверхмалых аморфных наносиликатов (0,5 М) до 4,0.
Фиг. 8. Динамическая стабильность размера частиц суспензии сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC) (0,5 М), стабилизированных сахарозой (1,5), при pH 4.
Фиг. 9. Стабильность суспензий сверхмалых аморфных наносиликатов (1,4% Si; то есть 0,5 М). Силикатные наночастицы стабилизировали посредством различных соединений при pH 3,5 (А). Также продемонстрировано влияние pH в (B). Число дней, необходимых для образования геля, применяли в качестве приблизительного показателя стабильности. Результаты, продемонстрированные при pH 3,5, включают сравнение стабилизированных сахарозой и нестабилизированных материалов.
Фиг. 10. Стабильность размера частиц стабилизированных сахарозой сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC) при физиологическом значении pH.
Фиг. 11. Размер частиц малых аморфных наносиликатов (MAHC) до и после замораживания.
- 4 034577
Фиг. 12. Высвобождение кремния из дисперсных и агломерированных частиц малых аморфных наносиликатов (MAHC) (и те и другие в концентрации 5 мМ) в мази на основе ПЭГ.
Фиг. 13. Высвобождение кремния из частиц малых аморфных наносиликатов (MAHC; 5 мМ Si) и сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC, 40 и 60 мМ Si) в мази на основе ПЭГ согласно фиг. 12.
Фиг. 14. Высвобождение кремния из стабилизированного ПЭГ 200 силиката при pH 3, в котором доведение до pH 7 осуществляли на различных стадиях образования мази на основе ПЭГ. Следует отметить, что силикатный материал сначала стабилизировали с применением ПЭГ 200, а затем добавляли ПЭГ 400 и ПЭГ 3350 с получением мази.
Фиг. 15. Снижение длины волны пика с увеличением [Si], что свидетельствует о том, что ДМГП высвобождался из комплекса Fe-ДМГП в присутствии стабилизированных силикатных материалов. Штриховая линия обозначает пик, полученный для свободного ДМГП при отсутствии Fe.
Фиг. 16. Сдвиг длины волны пика в зависимости от времени после секвестрации железа стабилизированными и нестабилизированными сверхмалыми аморфными наносиликатами (и те и другие в концентрации 1,5 мМ).
Фиг. 17. Кривые роста E.coli в зависимости от времени в присутствии различных Si сверхмалых аморфных наносиликатов.
Фиг. 18. Эксперимент для демонстрации влияния сушки силикатов, содержащих лактозу, при 200°С, как описано в патенте США № 5 807 951. После 4 часов сушки образовались видимые крупные черные агломераты, резко изменяющие полученный материал.
Фиг. 19. Размер частиц малых аморфных наносиликатов и Ludox SM30® в воде. Размер частиц MAHC увеличивали до приближения к размеру частиц Ludox SM30®, так что растворимость можно сравнивать независимо от размера. Размер увеличивали посредством добавления концентрированного солевого раствора (1-2 мл, 1,54 М) к дисперсии наносиликата сразу после регулирования pH. Это осуществляли таким образом, чтобы размер частиц Ludox SM30® был приблизительно аналогичен размеру частиц MAHC для того, чтобы растворение не являлось функцией размера частиц. Перед применением дисперсию выдерживали в течение примерно 24 ч при комнатной температуре.
Фиг. 20. Скорости растворения, определённые посредством анализа с помощью молибдата, для дисперсий cMAHC (500 мМ Si, pH 1,5) до и после добавления растворимых ионов металлов.
Фиг. 21. Скорости растворения, определённые посредством анализа с помощью молибдата, для дисперсии cMAHC (500 мМ Si, pH 1,5) после различных периодов инкубации при pH 10.
Подробное описание изобретения Биологическая роль кремния и химия силикатов
Имеющиеся данные свидетельствует о том, что кремниевые кислоты, будь то мономерные или полимерные, оказывают положительное влияние на здоровье и предотвращение или лечение заболеваний у людей и других животных. Однако, как описано выше, основной трудностью в данной области является то, что кремниевая кислота, мономер которой выражают в виде Si(OH)4, подвергается самосборке, и при значениях pH <9,0 и концентрациях выше максимальной растворимости водного силиката (1,7 мМ при 25°С, см. фиг. 1 из Jugdaosingh с соавт., выше) она образует нерастворимые формы. Как хорошо известно в данной области техники, существует равновесие между растворимыми кремниевыми кислотами и всё более конденсированными формами силикатов, а именно моно-, ди- и трикремниевыми кислотами, поликремниевыми кислотами и частицами силикатов. Процесс роста из растворов кремниевой кислоты заключается в выделении (evolution), при котором отдельная единица увеличивается в размерах и становится всё более и более выделенной (то есть, менее неустойчивой, растворимой и/или разложимой) и, следовательно, менее способной вернуться к Si(OH)4 без добавления щёлочи. Рост может включать полимеризацию, агломерацию, агрегацию или увеличение размера вследствие поверхностного осаждения растворимых форм. Рост поликремниевых кислот в подходящих условиях в конечном итоге приводит к образованию геля. Указанные факторы чрезвычайно затрудняют стабилизацию силикатных композиций в концентрациях выше указанных концентраций водного силиката и при физиологически релевантном pH.
Следовательно, дозирование силиката является сложной задачей, поскольку дозировка должна обеспечивать доставку кремния, требуемого для обеспечения желаемого эффекта с точки зрения как концентрации, так и химической формы, и при pH, который совместим с физиологическим здоровьем, и способом, который позволит избежать устойчивых наночастиц силиката, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье. Следует особо отметить, что при введении дозы обычно происходят три значительных изменения вследствие влияния физиологической среды. Во-первых, будет происходить разбавление физиологическими жидкостями, во-вторых, будет иметь место изменение pH, и, втретьих, произойдёт изменение ионной силы. Суммарный эффект указанных воздействий будет определять поведение дозированного силиката. В этом отношении авторы настоящего изобретения обнаружили, что могут быть достигнуты определённые условия для создания доз метастабильного силиката для введения людям или животным при совместимых значениях pH, и что при изменении химической среды, которое может быть вызвано физиологически релевантной системой, требуемые свойства дозы силиката
- 5 034577 достигаются или сохраняются.
Композиции стабилизированных полимерных силикатов
В настоящем изобретении предложены способы получения композиции стабилизированного полимерного силиката, содержащей полимерную кремниевую кислоту и частицы наносиликата, в частности указанные частицы имеют средний диаметр 20 нм или менее. В способах согласно настоящему изобретению регулируют полимеризацию силикатов и рост размеров частиц, и полученные частицы становятся стабильными по размерам вследствие комбинации концентрации силикатов, pH и/или стабилизатора. Это схематически представлено на фиг. 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции дополнительно можно легировать катионами металлов, так как авторы настоящего изобретения обнаружили, что это может вызывать рост размеров частиц и может обеспечивать композиции с подходящими дополнительными свойствами. Легирование медью (Cu2+) или серебром (Ag+) является предпочтительным, так как указанное легирование может обеспечивать составы с антимикробными свойствами.
Стабилизированные и гидратированные полимерные силикатные композиции в дальнейшем могут быть получены согласно применению, для которого предназначена композиция. В случае предназначения для местных способов применения композиции могут быть включены в мазь (например, крем на основе ПЭГ), которая сама по себе может придавать дополнительную стабильность. В случае внутривенных способов введения может быть предпочтительным регулирование pH и концентрации стабилизированной суспензии перед введением, например, посредством разведения в буфере для внутривенного введения. В указанном случае вместо долгосрочной стабильности основной целью может являться стабильность размеров в физиологических условиях в период терапевтического окна, в течение которого композицию вводят субъекту. В некоторых случаях разбавление можно применять, чтобы компенсировать некоторую потерю стабильности, которую вызывает изменение pH, так как композиции кремниевой кислоты являются более стабильными при низких концентрациях кремния. Соответственно, стабилизация может обеспечивать достаточное количество времени для материала, который будет применяться, посредством разбавления в момент применения.
Одним из предпочтительных признаков настоящего изобретения является то, что стабилизации и регулирования размеров достигают без использования высоких температур на любой стадии способа. Это может контрастировать с подходом, применённым в патенте США № 5807951, в котором сушка силикатов при 200°С вызывает образование конденсированных форм силикатов, которые после этого являются менее биодоступными. Предпочтительно это означает, что способы согласно настоящему изобретению осуществляют при температуре менее 100°С и более предпочтительно менее 70°С. В качестве альтернативы или дополнительно, предпочтительно, чтобы стабилизация была достигнута без удаления растворителя (то есть, сушки), поскольку это также способствует образованию конденсированных форм силиката. Существуют способы, известные в данной области, для получения стабильных коллоидных силикатов, однако в указанных способах применяется комбинация вызванного воздействием тепла старения, и/или органических растворителей, и/или способов сушки при температурах, превышающих 100°С или даже 200°С. Однако указанные стратегии обеспечивают получение наночастиц, которые являются относительно крупными (обычно крупнее 20 нм) и, что более важно, демонстрируют высокий уровень конденсации. В целом, такие высокие уровни конденсации приводят к более устойчивым частицам по сравнению со слабо конденсированными формами композиций стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению, обладающим потенциальной длительной токсичностью.
Предпочтительно композиции полимерных силикатов согласно настоящему изобретению обладают свойством резорбируемости, что означает, что они представляют собой слабо конденсированные аморфные силикаты, которые при введении способны подвергаться растворению в терапевтически подходящих временных рамках. Аморфная природа полимерных силикатных кислотных композиций и различные уровни конденсации и соответствующее структурное расположение твёрдой фазы, которое может быть продемонстрировано посредством аморфных минеральных фаз, могут быть неразличимы при помощи рентгеноструктурного (XRD) анализа (или его эквивалента). Соответственно, в настоящем изобретении уровень конденсации может быть определён посредством соответствующих анализов на растворимость in vitro, в соответствии с которыми слабо конденсированные аморфные наносиликаты демонстрируют более высокие скорости растворения по сравнению с конденсированными аморфными силикатами с эквивалентным размером частиц.
В одном из примеров анализ на растворимость может включать взятие образца композиции полимерного силиката и разведение его в буфере. Для определения концентрации растворимого силиката, присутствующего в аликвоте буфера, в зависимости от временной динамики (time course) анализа можно применять анализ с помощью молибденовой кислоты. Как продемонстрировано в примерах, композицию можно разводить в 10 мМ буфере HEPES и доводить до pH 6,7-7,0. В иллюстративном анализе с помощью молибденовой кислоты применяются 100 мкл испытываемого раствора или стандарта (полученного от Sigma Aldrich стандарта Si для ICP, 1000 мг/л) и 200 мкл окрашивающего раствора молибденовой кислоты (0,6105 г NH4Mo7 4H2O, 15 мл 0,5 н. H2SO4, 85 мл Н2О). Анализируемый раствор перемещают в луночный планшет и перемешивают в течение 10 мин. После инкубации может быть измерена оптиче
- 6 034577 ская плотность (405 нм), и определена концентрация растворимой кремниевой кислоты с применением градуировочной кривой. В качестве примера, композиция слабо конденсированного полимерного силиката будет резорбируемой, например, как определено в анализе на растворимость in vitro, в котором по меньшей мере 25% композиции и более предпочтительно по меньшей мере 35% композиции, более предпочтительно по меньшей мере 50% композиции и более предпочтительно по меньшей мере 75% композиции в течение 24 часов растворяется в буфере HEPES.
Композиции полимерной кремниевой кислоты согласно настоящему изобретению содержат растворимую поликремниевую кислоту и наночастицы полимерной кремниевой кислоты, имеющие средний диаметр 20 нм или менее и в некоторых случаях средний диаметр, который более предпочтительно составляет менее 10 нм, более предпочтительно менее 5, 4, 3, 2 или 1 нм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения частицы могут находиться в диапазоне от примерно 1 нм до примерно 2 нм, или от примерно 1 нм до примерно 3 нм, или от примерно 1 нм до примерно 4 нм, или от примерно 1 нм до примерно 5 нм, или от примерно 1 нм до примерно 10 нм, или от примерно 1 нм до примерно 15 нм, или от примерно 1 нм до примерно 20 нм, или от примерно 5 нм до примерно 20 нм, или от примерно 5 нм до примерно 15 нм, или от примерно 5 нм до примерно 10 нм, или от примерно 10 нм до примерно 15 нм, или от примерно 10 нм до примерно 20 нм, или от примерно 15 нм до примерно 20 нм.
Нерастворимая природа полимерной кремниевой кислоты и/или частиц наносиликата может быть косвенно подтверждена посредством упомянутого выше анализа с помощью молибденовой кислоты, так как указанный анализ определяет фракцию растворимой кремниевой кислоты. В целом, указанные материалы будут находиться в равновесии с растворимой кремниевой кислотой, при этом типичная концентрация растворимой кремниевой кислоты составляет примерно <2 мМ при pH <9,0. Полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению могут контрастировать с более конденсированными формами силикатов, включая более крупные наночастицы (например, предпочтительно имеющие средний размер более 50 нм и более предпочтительно более 20 нм), гели поликремниевой кислоты и диоксид кремния (SiO2), полностью конденсированную форму кремниевой кислоты, в которой группы -ОН практически отсутствуют. Размер частиц поликремниевых кислот можно определить с применением динамического рассеяния света, и предпочтительно, чтобы измерения были выполнены на свежеприготовленных или даже стабилизированных образцах. Как должно быть понятно специалистам в данной области, поликремниевые кислоты будут находиться в равновесии с другими формами силиката. Например, и в зависимости от конкретных условий, они могут включать меньшие количества растворимой кремниевой кислоты.
Композиции полимерной кремниевой кислоты согласно настоящему изобретению гидратируются, иначе говоря, вода присутствует на всех этапах их синтеза и по меньшей мере в некоторой степени (например, по меньшей мере 5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, по меньшей мере 20 масс. % воды) предпочтительно также в готовом составе, то есть материалы не подвергают сушке или значительному нагреванию перед получением и последующим введением. Однако следует понимать, что стабилизаторы или другие агенты для получения составов можно применять в таких высоких концентрациях, что они вытесняют молекулы воды из частиц силикатов. Таким образом, вода может быть вытеснена, хотя состав не высушен.
Стабилизация композиций полимерной кремниевой кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительно продолжается от их синтеза до их хранения, получения и/или введения (например, нежелательное отсутствие агломерации).
Полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению являются метастабильными, иначе говоря, композиции обладают стабильностью, которая подходит для обеспечения срока годности их целевого применения, и не растут в сколько-нибудь значительной степени. В качестве иллюстрации, предпочтительно, чтобы полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению были стабильными при хранении, например, являясь стабильными в течение 3 месяцев или более, более предпочтительно в течение 6 месяцев или более, более предпочтительно в течение 12 месяцев или более и более предпочтительно 24 месяцев или более. Таким образом, полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению можно получать посредством частичной конденсации молекул кремниевой кислоты (или силиката). Указанные материалы являются метастабильными в виде отдельных, неагрегированных кластеров или коллоидов.
В настоящем изобретении полимерные силикатные композиции содержат стабилизирующий агент, предпочтительно сахар и/или полиалкиленгликоль. Сахара включают олигосахариды, состоящие из восьми или менее моносахаридов, такие как мономерные, димерные или тримерные сахариды. Предпочтительным сахаром является сахароза. Максимальное число мономерных звеньев в сахаре выбирают таким образом, чтобы его введение не вызывало у субъекта иммунного ответа на введение. Полиалкиленгликоли представляют собой семейство полиэфирных соединений, которые включают полиэтиленгликоль (ПЭГ) и полипропиленгликоль. Примеры стабилизирующих агентов, которые представляют собой сахара (сахариды), включают мономерные, димерные, тримерные и полимерные сахара (сахарид) или соответствующие сахарные спирты, такие как глюкоза, фруктоза, манноза, сахароза, треит, эритрит, сорбит, маннит, галактит или адонит. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых
- 7 034577 стабилизирующий агент представляет собой сахар, указанный агент представляет собой олигосахарид, отличный от лактозы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых применяют сахарный спирт, указанный сахарный спирт отличен от маннита. В настоящем изобретении применение сахаров в качестве стабилизирующих агентов для композиций, которые вводят внутрь, является предпочтительным, так как они являются безопасными для введения субъектам, представляющим собой людей и животных.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения можно применять комбинации по меньшей мере двух различных сахаров или полиалкиленгликолей, например, два, три, четыре или пять или более сахаров или полиалкиленгликолей, например, посредством добавления их на этапе (a) и/или (b). Стабилизирующие агенты, представляющие собой сахара и/или полиалкиленгликоли, обычно добавляют в концентрации от 0,01 М до 3,0 М, и более предпочтительно от 0,03 до 2,0 М, и наиболее предпочтительно от 0,1 М до 1,5 М. Специалист может провести стандартные испытания для определения того, какие комбинации сахаров и/или полиалкиленгликолей наилучшим образом действуют в той или иной ситуации.
Композиции стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению можно отличить от композиций, предложенных в публикации заявки на патент США № 2003/0206967 (Choi с соавт.), в которой описана композиция, которая содержит метасиликат натрия, буру, тиосульфат натрия, карбонат калия и сахар-рафинад в воде. Это приводит к сильнощелочной композиции, имеющей pH примерно 13, в отличие от значений pH композиций стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению, которые предпочтительно составляют от 3,0 до 9,0, более предпочтительно от 3,0 до 8,0 и более предпочтительно от 5,5 до 7,5. Способ, применённый для получения композиций Choi с соавт., отличается от настоящего изобретения, так как в настоящем изобретении композиции получают посредством снижения pH с получением стабильных силикатных полимеров. Учитывая вышеизложенное, предпочтительно, чтобы композиции стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению не содержали один или более компонентов, представляющих собой метасиликат натрия, буру, тиосульфат натрия, карбонат калия, и предпочтительно не содержали буру.
В других аспектах настоящего изобретения в качестве стабилизирующих агентов могут быть применены карбоновые кислоты, и карбоновая кислота может представлять собой С2-10карбоновую кислоту, например, дикарбоновую кислоту, такую как щавелевая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота или пимелиновая кислота, или ионизированные формы указанных кислот (то есть, соответствующие карбоксилаты), такие как адипат, или, например, монокарбоновую кислоту, такую как глюконовая кислота. Другими примерами стабилизирующих агентов являются дикарбоновые кислоты, которые могут быть представлены формулой HOOC-R1-COOH (или ионизированные формы указанных кислот), где R1 представляет собой необязательно замещённую C1-10 алкильную, ^-^алкенильную или C1-10алкинильную группу. В целом, предпочтительным является применение карбоновых кислот, в которых R1 представляет собой ^-^алкильную группу и более предпочтительно представляет собой ^^алкильную группу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции полимерной кремниевой кислоты могут быть приведены в контакт с катионами металлов, такими как Ca2+, Mg2+, Ag+, Al3+, Cu2+, Fe3+ и/или Zn2+, так как авторы настоящего изобретения обнаружили, что это помогает стабилизировать композиции в целях предотвращения растворения, что может быть предпочтительным в некоторых способах применения, или обеспечивать дополнительные функциональные преимущества (например, антимикробное действие, например, посредством включения Ag+ и/или Cu2+). Не ограничиваясь теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что катионы покрывают частицы наносиликата посредством взаимодействия со свободными силанольными группами (-OH), присутствующими в материалах. В качестве рекомендации, предпочтительно, чтобы катион металла был добавлен с обеспечением конечной концентрации от 0,01 М до 1,0 М, и более предпочтительно катион металла был добавлен с обеспечением конечной концентрации от 0,05 М до 0,5 М. Предпочтительно катион металла добавляют с обеспечением отношения Si к металлу от 100:1 до 10:1 и, необязательно, с обеспечением отношения Si к металлу 20:1.
Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что полимерные силикатные кислотные композиции согласно настоящему изобретению можно дополнительно стабилизировать посредством добавления неводного растворителя, такого как спирт. Предпочтительным примером спирта является этанол. В качестве иллюстрации, неводный растворитель можно добавлять в количестве от 10 до 50% об./об., или от 20 до 50% об./об., или от 10 до 20% об./об. Кроме того, в некоторых случаях авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация сахарозы со спиртом была особенно эффективной для стабилизации композиций.
В дальнейшем описании этапов способов согласно настоящему изобретению специалистам в данной области должно быть очевидно, что существует возможность изменять порядок некоторых этапов вышеуказанного способа, и/или для некоторых этапов существует возможность проходить одновременно. Другие этапы являются необязательными, как указано выше и дополнительно объяснено ниже.
В работе, приведшей к настоящему изобретению, авторы настоящего изобретения обнаружили, что
- 8 034577 стабильности полимерных силикатных композиций способствует ряд факторов, включая скорость, с которой снижают pH исходного щелочного раствора силиката, включение стабилизаторов, в частности сахаров или полиалкиленгликолей, добавление катионов металлов и/или добавление неводного растворителя. Соответственно, в способах согласно настоящему изобретению могут быть применены указанные подходы, по отдельности или в любой комбинации, для получения полимерных силикатных композиций, обладающих достаточной стабильностью для применения, например, в качестве добавок или терапевтических агентов. Катионы металлов также могут служить для придания композициям антибактериальных свойств (например, посредством добавления Ag+ или Cu2+) и/или для подавления растворения композиции, как показано на фиг. 20.
В некоторых случаях, в частности в случае получения сверхмалых частиц наносиликатов (cMAHC), скорость, с которой снижают pH щелочного раствора силиката, может оказывать значительное влияние на стабильность полученных полимерных силикатных композиций. Предпочтительно pH снижают (например, до pH не более 4,0 или 3,0) в течение периода менее 60 с, более предпочтительно менее 30 с, более предпочтительно менее 10 с или наиболее предпочтительно менее 5 с.
В случае этапа (a) предпочтительно, чтобы концентрация щелочного раствора силиката составляла от 0,05 М до 1,5 М и более предпочтительно составляла от 0,03 до 2,0 М и наиболее предпочтительно от 0,1 М до 1,0 М. Применение растворов со значениями pH, которые выше 9,5, также является предпочтительным для того, чтобы поддерживать растворимость силикатов, и предпочтительно на этапе (a) pH щелочного раствора силиката составляет примерно 10,5 или выше, и ещё более предпочтительно составляет примерно 11,5 или выше. В случае готовых полимерных силикатных композиций концентрация кремния может составлять 2,5 мМ или более, 5,0 мМ или более, 25 мМ или более, 30 мМ или более, 40 мМ или более, 50 мМ или более, 100 мМ или более, 250 мМ или более, 500 мМ или более. В случае готовых композиций стабилизированных полимерных силикатов концентрация кремния может составлять 1,5 М или менее, 1,0 М или менее, 500 мМ или менее и находится в диапазоне между указанными нижними и верхними пределами.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сниженный pH на этапе (b) оказывает влияние на вид стабилизированных наночастиц силиката, которые можно получить. Как продемонстрировано в примерах, cMAHC или сверхмалые частицы, которые имеют средний диаметр 5 нм или менее, могут быть образованы посредством быстрого снижения pH от более 10 до 3,0 или менее и обеспечивают концентрации кремния, которые можно применять, до 1 М. В качестве альтернативы, MAHC или малые наночастицы имеют средний диаметр 10 нм или менее и могут быть образованы посредством снижения pH до примерно 7,4. В указанном случае можно применять более низкие концентрации, составляющие примерно 50 мМ или менее. Соответственно, сниженный pH может составлять 7,4 или ниже или 3,0 или ниже. Это обеспечивает получение cMAHC при низком pH, как описано, pH, повышаемый для роста cMAHC до MAHC с определённым размером частиц, и размер, стабилизированный посредством вторичного снижения pH, если это потребуется. На определённой стадии указанного способа требуется стабилизатор. Указанные способы являются важной частью данной области.
В определённом случае при длительном хранении стабилизированных водных суспензий можно снижать pH и/или разбавлять суспензию. В качестве альтернативы или дополнительно, после длительного хранения при нефизиологическом значении pH и перед введением субъекту суспензию наносиликата можно доводить до физиологического значения pH, и/или разбавлять, и/или добавлять стабилизатор.
В ситуациях, когда силикатные композиции готовят в виде мази или крема, или когда суспензию разбавляют таким образом, что концентрация кремния в ней составляет 100 мМ или менее, может быть предпочтительным, чтобы pH композиции или состава, содержащего указанную композицию, был повышен до физиологического значения pH, предпочтительно до pH от 3,0 до 8,0 и более предпочтительно до pH от 5,5 до 7,5. В целях удобства, это можно осуществлять посредством добавления основания, такого как гидроксид натрия или карбонат натрия. В целом, pH композиции должен быть подходящим для введения, то есть близким к физиологическому значению, например, 7,4±1,5. Целью этого является то, что введение субъекту не будет приводить к непредвиденным клиническим исходам, таким как боль или воспаление. Однако в зависимости от способа введения может быть допустимо, если готовый состав, содержащий композиции стабилизированных полимерных силикатов, имеет pH в диапазоне от 3 до 9.
Композиция должна быть подходящим образом стабилизирована, так что размер частиц наносиликатов будет оставаться достаточно стабильным (<20 нм) для целевого применения. Например, в случае состава для внутривенного введения размер частиц раствора, подвергнутого первоначальному хранению, (например, при pH <3 и 100 мМ Si) будет стабильным в течение всего периода хранения, а затем после разбавления забуференным раствором для внутривенного введения указанный размер будет оставаться стабильным сначала в течение нескольких часов перед применением, а затем, после введения, указанные частицы не будут подвергаться агломерации. Стабилизация с помощью ПЭГ в случае местных способов применения также означала бы, что размер частиц в мази был бы достаточно постоянным при хранении и после нанесения.
- 9 034577
Получение и способы применения композиций
Композиции стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению могут быть получены для применения в целом ряде биологически релевантных областей, включая получение для применения в качестве фармацевтических или пищевых композиций, и в частности в качестве силикатсодержащей добавки или терапевтических агентов. Композиции согласно настоящему изобретению наряду с одним или более твердофазными материалами согласно настоящему изобретению могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области. Такие вещества должны быть нетоксичными и не должны препятствовать эффективности композиций стабилизированных полимерных силикатов в зависимости от их целевого применения. Помимо существования способов применения для лечения или предотвращения патологических состояний у субъектов, представляющих собой людей, настоящее изобретение применяется в области ветеринарии.
В настоящем изобретении предложены композиции, подходящие для целого ряда различных способов применения, в которых кремниевая кислота предоставляется субъекту.
В одном из способов применения композиции стабилизированных полимерных силикатов могут быть предназначены для применения в пероральной доставке кремниевой кислоты субъекту через желудочно-кишечный тракт, в частности, при этом стабилизатор представляет собой сахар. В указанном аспекте настоящего изобретения предпочтительно композиция обычно предназначена для непосредственного введения субъекту, то есть не существует необходимости в этапе разбавления, который будет осуществляться субъектом перед введением. Предпочтительно стабилизатор выбирают из числа сахаридов, описанных в настоящем документе. Как правило, сахар можно применять в количестве от 0,01 до 3,0 М и более предпочтительно от 0,03 до 3,0 М, ещё более предпочтительно от 0,1 до 3,0 М и наиболее предпочтительно от 0,01 до 1,5 М. Более предпочтительно композиции имеют pH от 1,0 до 6,0, от 1,5 до 5,0, или от 2,2 до 4,0, или от 2,4 до 4,0. В других вариантах реализации настоящего изобретения композиции имеют pH от 1,5, или 2,0, или 2,5 и до 6,0, или 5,5, или 5,0, или 4,5, или 4,0, или 3,5. Концентрация кремния составляет от 0,1 до 1,5 М. Указанные композиции можно применять для дополнительного потребления кремния или для доставки терапевтического силиката, то есть для лечения патологического состояния, улучшаемого посредством доставки терапевтического или пищевого силиката. Предпочтительно композиция стабилизированного полимерного силиката при получении для пероральной доставки представляет собой капсулу, заполненную жидкостью. Указанная композиция может быть предназначена для лечения патологического состояния в желудочно-кишечном тракте или для осуществления дополнительного потребления кремния. Первое может включать связывание железа для ослабления токсического действия железа в толстой кишке. Указанный и другие варианты реализации пероральной доставки могут требовать энтеросолюбильного или специализированного покрытия для замедленного высвобождения.
В другом способе применения композиции стабилизированных полимерных силикатов могут быть введены субъекту внутривенно посредством разведения в капельнице, обычно капельнице с глюкозой, или солевым раствором, или сахарозой, с или без применения буфера или агента для обеспечения pH, подходящего для введения. В указанном аспекте настоящего изобретения определение доз, подходящих для обеспечения заданных уровней силиката в кровотоке, может быть осуществлено врачами с применением подходов, хорошо известных в данной области.
В альтернативном способе применения композиции стабилизированных полимерных силикатов могут быть приготовлены для местного введения, например, для нанесения на кожу или поверхность ран.
Жидкие фармацевтические композиции обычно содержат жидкий носитель, такой как вода, нефтяные, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. В состав могут входить физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или других сахаридов или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. В случае если силикатсодержащую добавку необходимо поддерживать в твёрдой форме, например, чтобы регулировать доставку компонента материала, может потребоваться соответствующим образом выбирать компоненты состава, например, в случае, если получен жидкий состав материала. Консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки могут входить в состав в случае необходимости, например, в вариантах реализации настоящего изобретения, в которых полимерные силикатные композиции подходят для введения субъекту через капельницу.
В терапевтических способах применения композиции стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят индивидууму в профилактически эффективном количестве или терапевтически эффективном количестве (в зависимости от ситуации, хотя профилактика может считаться терапией), при этом указанное количество является достаточным, чтобы демонстрировать преимущество для индивидуума (например, в биодоступности). Фактическое вводимое количество, а также скорость и срок (time-course) введения будут зависеть от природы и тяжести заболевания, которое подвергают лечению. Назначение лечения, например, принятие решения о дозировке и т.д., входит в обязанности врачей общей практики и других врачей, и при этом обычно учитываются нарушение, подлежащее лечению, состояние конкретного пациента, место доставки, способ введения и
- 10 034577 другие факторы, известные специалистам. Примеры методик и протоколов, упомянутых выше, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е изд., 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, одновременно или последовательно в зависимости от патологического состояния, подлежащего лечению.
Композиции согласно настоящему изобретению можно применять в терапевтических областях, в которых желательна доставка силиката, включая лечение широкого спектра медицинских патологических состояний, которые включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеопению, нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак всех видов, патологические состояния кожи, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, инфекции всех видов, раны, язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, заболевание печени, заболевание почек, нарушения, связанные с иммунной системой, или нарушения, связанные с гормонами. Косметические аспекты настоящего изобретения включают косметическое улучшение волос, кожи или ногтей, например, чтобы обеспечивать их улучшенный внешний вид. Композиции согласно настоящему изобретению также можно применять в областях ветеринарной терапии, в которых желательна доставка кремния, включая, но не ограничиваясь ими, лечение ран, язв и различных видов рака. Терапевтические способы применения силикатов предложены в WO 2009/052090, публикации заявки на патент США № 2009/0130230 и публикации заявки на патент США № 2013/0149396, полностью включённых в настоящее описание посредством ссылок, и в частности композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения патологических состояний, предложенных в указанных источниках, с дополнительным преимуществом в том, что композиции согласно настоящему изобретению являются стабилизированными.
В другом аспекте полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению могут быть доставлены перорально не из-за биодоступности кремния, а скорее для удерживания его в просвете дистального отдела кишечника, где всасывание является низким, и для использования высокой аффинности связывания поликремниевой кислоты с некоторыми катионами, в частности катионом железа. Последние данные свидетельствуют о том, что железо в толстой кишке является пермиссивным для развития различных видов рака толстой кишки у предрасположенных индивидуумов (13).
Таким образом, в другом варианте реализации настоящего изобретения доставка композиций стабилизированных полимерных силикатов, нацеленная на толстую кишку, в концентрациях, которые, оказавшись в указанной среде, способствуют только постепенному растворению или даже конденсации поликремниевой кислоты, будет приводить к комплексообразованию/дезактивации железа в полости и, таким образом, предотвращению или уменьшению образования опухолей в местной среде. Указанный способ применения может подходить для лечения или предотвращения рака толстой кишки.
В условиях инфекции и хронического заболевания, такого как рак, организм обусловливает анемическое состояние частично вследствие пониженной мобилизации железа и пониженного возвратнопоступательного перемещения железа между различными клеточными и внеклеточными пространствами. Железо блокируется в ферритине. Это происходит потому, что свободное железо может усугублять состояние инфекции и течение хронического заболевания, и, таким образом, оно должно быть изолировано. И действительно, одной из часто предлагаемых стратегий в лечении заболеваний является секвестрация железа с применением хелатирующих агентов, которые фиксируют его в неподвижном состоянии. Обнаружение того, что полимерные силикатные композиции согласно настоящему изобретению (например, MAHC и cMAHC) могут ликвидировать (mop up) железо, означает, что в случае, если они подходящим образом приготовлены для введения субъекту, указанные композиции могут иметь клиническое значение в секвестрации железа и помощи в борьбе с заболеваниями. Это может происходить вследствие связывания железа в просвете желудочно-кишечного тракта с предотвращением тем самым поступления железа в организм и/или его токсического действия по отношению к клеткам кишечника, таким как клетки колоректальной области, или может представлять собой системный эффект после парентерального введения в клеточные и/или внеклеточные пространства.
Наночастицы силиката, которые динамически стабильны in vivo, могут играть подходящую роль в реактивации иммунной системы, например, для помощи для лечения инфекций и различных видов рака. Виды рака могут включать, но не ограничиваются ими, меланому, различные виды рака кожи, рак лёгкого, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, прямой кишки и другие чревные (splanchnic) виды рака, рак желудка, рак молочной железы, лимфому, лейкоз, различные виды рака матки, рак предстательной железы, рак пищевода, различные виды рака костей, различные виды рака мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, рак головного мозга, различные виды рака глаза, рак яичника, рак яичка, рак печени, рак почки, раковые образования головы и шеи и включают метастатические и первичные раковые образования. Инфекция включает, но не ограничивается ей, инфекцию, вызванную вирусами, ретровирусами и бактериями, такими как микобактерии, грамположительные бактерии и грамотрицательные бактерии, а также гельминтами, паразитами и другими инфекционными агентами.
Динамически стабильные наночастицы силиката также могут выступать в качестве резервуара для обеспечения высвобождения кремниевой кислоты, которая сама по себе является эффективной для
- 11 034577 улучшения здоровья соединительной ткани, и которую можно применять при остеопорозе, срастании перелома, заболеваниях суставов, заболеваниях кожи, нарушениях в функционировании кровеносных сосудов или для обогащения пищи для обеспечения достаточного поступления силиката.
Таким образом, введение можно осуществлять посредством местного применения, перорального введения или парентерального введения, последнее, в частности, можно осуществлять посредством внутривенного введения.
Другие медицинские способы применения композиций согласно настоящему изобретению включают лечение гипертонии, диабета, заболеваний костей, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных патологий, рака всех видов, не указанных выше, гиперкислотности, остеопороза, зубного камня, болезни Альцгеймера, болезни Крейтцфельдта - Якоба, а также заживление ран.
Другие медицинские способы применения композиций согласно настоящему изобретению включают лечение кожи, поражённой ожогом, повреждённой в результате ранения или действия патогенов или едких химических веществ, включая лечение солнечного ожога, или любого заболевания кожи, включая псориаз, экзему и дерматит других видов.
Полиалкиленгликоли, такие как ПЭГ, особенно хорошо подходят для местной доставки силиката, так как указанный полимер образует мазь и доступен в диапазоне различных молекулярных масс, что позволяет подстраивать вязкость и другие физические параметры к значениям, которые могут быть желательны в готовой мази.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что доставка при местном применении может быть достигнута с применением мазей, не на основе или только частично на основе ПЭГ. В указанном случае после первоначальной стабилизации с применением ПЭГ, описанной в настоящем документе, силикаты включают в мазь не на основе ПЭГ, например, композицию ПЭГ-стабилизированного наносиликата включают в дополнительный, отличный от ПЭГ носитель, такой как гидроксиэтилцеллюлоза.
Эффективное количество одной или более композиций стабилизированных полимерных силикатов в настоящем изобретении может быть приготовлено для местного нанесения, например, на кожу, зубы, ногти или волосы. Указанные композиции могут находиться в форме кремов, лосьонов, гелей, суспензий, дисперсий, микроэмульсий, нанодисперсий, микросфер, гидрогелей, эмульсий (масло-в-воде и вода-вмасле, а также множественных эмульсий) и многослойных (multilaminar) гелей и т.п. (см, например, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, Schlossman с соавт., 1998) и могут быть получены в виде водных или силиконовых композиций или могут быть получены в виде эмульсий, состоящих из одной или более масляных фаз в водной непрерывной фазе (или водной фазы в масляной фазе). Вид носителя, применяемого в настоящем изобретении, зависит от свойств композиции для местного применения. Носитель может быть твёрдым, полутвёрдым или жидким. Подходящие носители являются жидкими или полутвёрдыми носителями, такими как кремы, лосьоны, гели, палочки, мази, пасты, спреи и муссы. В частности, носитель находится в форме крема, мази, лосьона или геля, более конкретно в указанной форме, которая имеет достаточную густоту или предел текучести для предотвращения седиментации частиц. Носитель может сам по себе быть инертным, или он может обладать своими собственными преимуществами. Носитель также должен быть физически и химически совместим с композициями стабилизированных полимерных силикатов или другими ингредиентами в составе носителя. Примеры носителей включают воду, гидроксиэтилцеллюлозу, пропиленгликоль, бутиленгликоль и полиэтиленгликоль или их комбинацию.
Материалы и способы Получение малых аморфных наносиликатов (MAHC, SANS)
25±5 мМ раствор силиката получали из концентрированного исходного раствора силиката натрия. Затем применяли раствор HCl для доведения pH до 6,8±0,2. Снижение pH приводило к получению аморфных коллоидных силикатов. Раствору давали прийти в равновесие в течение 16-24 ч, в ходе которых значение его pH увеличилось до 7,1±0,2. Способ, приводящий к получению композиций стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению, схематически представлен на фиг.
1.
Методика
Аликвоты разбавляли до концентрации примерно 1 мМ в 10 мМ буфере HEPES и при необходимости доводили значение pH до 6,7-7 через 25 ч после получения исходного раствора MAHC. Для определения концентрации растворимого силиката в зависимости от времени применяли анализ с применением молибденовой кислоты.
Анализ с применением молибденовой кислоты
100 мкл испытываемого раствора или стандарта (полученного от Sigma Aldrich стандарта Si для ICP, 1000 мг/л) и 200 мкл окрашивающего раствора молибденовой кислоты (0,6105 г NH4Mo7 4H2O, 15 мл 0,5 н. H2SO4, 85 мл Н2О) переносили в 96-луночный планшет и перемешивали в течение 10 мин. После инкубации измеряли оптическую плотность (405 нм) и определяли концентрацию растворимой кремниевой кислоты с применением градуировочной кривой.
- 12 034577
Стабилизированные ПЭГ сверхмалые аморфные наносиликаты (cMAHC)
Суспензию наночастиц силикатов (0,5 М Si) получали посредством первоначального разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и последующего снижения pH до примерно 1,0 менее чем за 5 с посредством болюсного добавления концентрированной HCl. Затем pH повышали до 3,0 и добавляли 1 М ПЭГ 200. Указанную суспензию затем (через 24 ч) разбавляли до 1 мМ Si для анализа на растворимость.
Нестабилизированные сверхмалые аморфные наносиликаты (cMAHC)
Применяли тот же способ, что и для ПЭГ-стабилизированного материала (0,5 мМ, pH 3), но без добавления ПЭГ.
Изменение размера частиц при повышении pH нестабилизированной суспензии сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC; 0,5 М) до 7,0
Нестабилизированную суспензию cMAHC (0,5 М Si) получали посредством первоначального разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и последующего снижения pH до примерно 1,0 менее чем за 5 с посредством болюсного добавления концентрированной HCl с последующим повышением pH до 3,5. Затем суспензию разбавляли до 40 мМ и повышали pH до 7,0, чтобы вызвать контролируемый рост частиц.
Изменение размера частиц при повышении pH нестабилизированной суспензии сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC) (0,5 М) до 4,0
Способ. Нестабилизированную суспензию cMAHC (0,5 М Si) получали посредством первоначального разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и последующего снижения pH до примерно 1,0 менее чем за 5 секунд посредством болюсного добавления концентрированной HCl. Затем pH повышали до 4,0, чтобы вызвать контролируемый рост частиц.
Динамическая стабильность размера частиц суспензии cMAHC (0,5 М), стабилизированной с применением ПЭГ, при pH 4,0
Нестабилизированную суспензию наночастиц силикатов (0,5 М Si) получали посредством первоначального разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и последующего снижения pH до примерно 1,0 менее чем за 5 с посредством болюсного добавления концентрированной HCl. Затем pH повышали до 4,0 и добавляли 1М ПЭГ.
Стабильность размера частиц стабилизированных сахарозой сверхмалых аморфных наносиликатов (cMAHC) при физиологическом значении pH
Стабилизированную сахарозой суспензию cMAHC (0,5 М Si) получали посредством разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и добавления сахарозы (таким образом, что конечная композиция содержала 1,5 М сахарозы). Затем pH снижали до примерно 1,0 менее чем за 5 с посредством болюсного добавления концентрированной HCl. Затем добавляли гидроксид натрия с получением pH 3,5. Затем указанную суспензию разбавляли до 40 мМ Si и доводили pH до 7 для имитации внутривенного введения.
Размер частиц малых аморфных наносиликатов (MAHC) до и после замораживания
Свежую суспензию MAHC (30 мМ, лекарственное средство, как на фиг. 3) выдерживали при -20°С в течение 16 ч, и позволяли оттаивать в течение 1-3 часов перед включением в крем на основе ПЭГ. Высвобождение кремния из дисперсных и агломерированных частиц малых аморфных наносиликатов (MAHC) (и те и другие в концентрации 5 мМ) в креме на основе ПЭГ
Анализ на высвобождение: Содержащие Si кремы на основе ПЭГ (10 г) переносили на дно пробирки Falcon и позволяли оседать в течение по меньшей мере 12 часов. Затем поверх слоя крема добавляли 10 мл 50 мМ бикарбонатного буфера (pH 7) и определяли высвобождение кремния в зависимости от времени методом ИСП-ОЭС (оптической эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой). Анализ проводили при комнатной температуре ~20°С. Агломерированные материалы получали посредством замораживания и оттаивания, как описано выше.
Включение в крем на основе ПЭГ
Расплавляли ПЭГ 3350 (5,25 г). Суспензию MAHC (2,3 г 30 мМ суспензии) смешивали с ПЭГ 400 (6,15 г) при температуре 65-70°С и добавляли к расплаву ПЭГ. Полученную смесь гомогенизировали и позволяли охлаждаться до комнатной температуры.
Высвобождение кремния из частиц MAHC (5 мМ Si) и cMAHC (40 и 60 мМ Si) в креме на основе ПЭГ
Методика: Та же, что описана на фиг. 12.
Включение cMAHC в крем на основе ПЭГ
Способ 1. Расплавляли ПЭГ 3350 (5,25 г) и добавляли гидроксид натрия, чтобы обеспечить значение pH образовавшегося крема, превышавшее 6. Стабилизированные ПЭГ 200 силикатные наночастицы (2,3 г 0,5 М суспензии) смешивали с ПЭГ 400 (6,15 г) при температуре 65-70°С и добавляли к расплаву ПЭГ. Полученную смесь гомогенизировали и позволяли охлаждаться до комнатной температуры.
Способ 2. Расплавляли ПЭГ 3350 (5,25 г) и добавляли гидроксид натрия, чтобы обеспечить значение pH образовавшегося крема, превышавшее 6. Стабилизированные ПЭГ 200 силикатные наночастицы
- 13 034577 (2,3 г 0,5 М суспензии) смешивали с ПЭГ 400 (6,15 г) при комнатной температуре и добавляли к расплаву ПЭГ. Полученную смесь гомогенизировали и позволяли охлаждаться до комнатной температуры.
Высвобождение кремния из стабилизированного ПЭГ 200 полимерного силиката в мази на основе ПЭГ
Стабилизированный силикат при pH 3, в котором доведение до pH 7 осуществляли на различных стадиях образования крема на основе ПЭГ.
Методика. Получение мазей на основе ПЭГ включало введение стабилизированной ПЭГ 200 суспензии (0,5 М Si, pH 3,0) в крем на основе ПЭГ, который дополнительно стабилизировал материалы. Крем получали посредством первоначального перемешивания суспензии ПЭГ 400 с последующим нагреванием до 60-70°С и последующего добавления ПЭГ 3350. Нейтрализацию pH осуществляли посредством добавления NaOH после 1) стабилизации ПЭГ 200 (до ПЭГ 400), или 2) после добавления ПЭГ 400, или 3) с добавлением ПЭГ 3350.
Эксперименты по получению и определению испытываемых характеристик композиций стабилизированных полимерных силикатов согласно настоящему изобретению Аморфные слабо конденсированные материалы
Аморфные наносиликаты могут иметь различные уровни конденсации, которые трудно различимы с помощью стандартных методов, таких как РСА (рентгеноструктурный анализ). Авторы настоящего изобретения установили, что воздействие даже умеренных температур (например, 60°С) может со временем привести к повышению конденсации, что приводит к снижению скорости растворения (фиг. 3). Указанное нежелательное изменение особенно ярко проявляется при более высоких температурах, таких как температуры, применяемые в процессе сушки или стерилизации, где даже короткие воздействия приводят к резкому снижению лабильности (фиг. 4). В противоположность этому описанные в настоящем документе способы синтеза приводят к получению стабильных наночастиц, которые являются лабильными, то есть нестойкими in vivo (фиг. 5). Для сравнения Ludox SM30® является примером конденсированных силикатных наночастиц. На фиг. 19 продемонстрировано, что в то время как Ludox SM30® и наносиликаты согласно настоящему изобретению имеют аналогичные размеры частиц, их соответствующие различные скорости растворения означают, что скорость растворения не зависит от размера.
Получение малых аморфных наносиликатов (MAHC)
30±3 мМ раствор силиката получали из концентрированного исходного раствора силиката натрия. Затем применяли раствор HCl для доведения pH до 6,8±0,2. Снижение pH приводило к образованию аморфных полимерных силикатов. Раствору давали прийти в равновесие в течение 16-24 ч, в ходе которых значение его pH увеличилось до 7,1±0,2.
Методика. После получения готовили суспензию MAHC и сразу же нагревали указанную суспензию до 60°С. В определённые моменты времени отбирали аликвоты и позволяли им охлаждаться до комнатной температуры. Аликвоты разбавляли до примерно 1 мМ в 10 мМ буфере HEPES и доводили значение pH до 6,7-7 через 25 ч после получения исходного раствора MAHC. Для определения концентрации растворимого силиката в зависимости от времени применяли анализ с помощью молибденовой кислоты.
Анализ с помощью молибденовой кислоты. 100 мкл испытываемого раствора или стандарта (полученного от Sigma Aldrich стандарта Si для ICP, 1000 мг/л) и 200 мкл окрашивающего раствора молибденовой кислоты (0,6105 г NH4Mo7 4H2O, 15 мл 0,5н. H2SO4, 85 мл Н2О) переносили в 96-луночный планшет и перемешивали в течение 10 мин. После инкубации измеряли оптическую плотность (405 нм) и определяли концентрацию растворимой кремниевой кислоты с применением градуировочной кривой.
Стабилизированные ПЭГ сверхмалые аморфные наносиликаты (cMAHC)
Суспензию наночастиц силикатов (0,5 М Si) получали посредством первоначального разбавления концентрированного раствора силиката натрия (pH полученного раствора превышал 10,5) и последующего снижения pH до примерно 1,0 менее чем за 5 с посредством болюсного добавления концентрированной HCl. Затем pH повышали до 3,0 и добавляли 1 М ПЭГ. Указанную суспензию затем (через 24 ч) разбавляли до 1 мМ Si для анализа на растворимость.
Нестабилизированные сверхмалые аморфные наносиликаты (cMAHC)
Применяли тот же способ, что и для стабилизированного ПЭГ материала (0,5 мМ, pH 3), но без добавления ПЭГ.
Возможность обеспечения заданного размера
С применением способа, описанного в настоящем документе, при снижении pH образуются малые частицы (<5 нм, обычно <3,5 нм). Однако посредством повышения pH могут быть получены частицы больших размеров. На фиг. 6 представлен рост размера частиц при повышении pH суспензии наночастиц. Скорость роста можно эффективно устанавливать посредством выбора соответствующего значения pH и концентраций. На фиг. 7 продемонстрировано, как более медленная скорость роста может быть достигнута только вследствие повышения pH до 4. Как указано выше, рост размера может быть остановлен посредством добавления стабилизатора (например, ПЭГ, фиг. 8) или разбавления суспензии.
- 14 034577
Динамическая стабильность размера
Замедлители роста увеличивают метастабильность (фиг. 9А) в зависимости от pH (фиг. 9В). Указанное увеличение стабильности обеспечивает обработку и получение концентрированных аморфных силикатов (например, включение в гели или кремы).
Стабильность размера в физиологических условиях
Повышенная дисперсность и стабильность описанных в настоящем документе силикатов делают возможным введение высоких концентраций наночастиц при физиологических значениях pH без риска агрегации. Это обеспечивает целый ряд способов применения, опирающихся на лекарственные средства для парентерального введения, таких как внутривенное (в/в) или пероральное введение, и иллюстрируется стабилизированными сахарозой силикатными наночастицами, которые остаются дисперсными и малыми при физиологических значениях pH (фиг. 10).
Включение в твёрдую или полутвёрдую матрицу
Эффективное высвобождение кремния из силикатных частиц в креме требует, чтобы частицы оставались не агломерированными. Для иллюстрации указанного утверждения вызывали агломерацию нестабилизированных аморфных силикатов посредством замораживания (фиг. 11) перед включением в крем на основе ПЭГ. В результате высвобождение кремния в моделированную физиологическую жидкость, находившуюся в контакте с кремом, в случае агломерированных частиц было значительно более низким (фиг. 12).
Как указано выше, чтобы сохранить силикаты в слабо конденсированной форме, их следует хранить в виде водных суспензий. Однако включение водных суспензий в кремы приводит к значительной кратности разбавления (обычно в 5-7 раз) силикатного активного вещества. Кроме того, учитывая, что суспензии нестабилизированных аморфных силикатов при физиологическом значении pH (pH 6-8) не являются стабильными в концентрациях выше 40 мМ, их конечная концентрация в креме ограничена ~8 мМ. Однако с применением стратегий стабилизации, описанных в настоящем документе, высокие концентрации аморфных слабо конденсированных наночастиц могут быть включены в кремы на основе ПЭГ и приводят к большему высвобождению активного агента (фиг. 13). Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что для предотвращения агломерации регулирование pH материала предпочтительно осуществлять, когда частицы полностью стабилизированы всеми компонентами ПЭГ (фиг. 14).
Анализ с помощью ПЭМ
Анализ с помощью ПЭМ (просвечивающего электронного микроскопа) проводили с применением мази, приготовленной с применением синтеза на фиг. 14, в котором NaOH добавляли после ПЭГ 3350. Небольшое количество мази суспендировали в этаноле. После обработки ультразвуком каплю указанной суспензии помещали на сетку, и после сушки исследовали с помощью эмиссионной электронной пушки (ЭЭП) просвечивающего электронного микроскопа (ПЭМ) FEI Tecnai F20. Рабочее напряжение ЭЭППЭМ Tecnai F20 составляло 200 кВ, и указанный микроскоп был снабжен ПЗС-камерой Gatan Onus SC600A и энергодисперсионным рентгеновским спектрометром (ЭДРС) Oxford Instruments Х-Мах. Конечная концентрация Si составляла 83 ммоль/кг, как было определено с применением ЭДРспектроскопии, которая показала присутствие диоксида кремния, а также Cu. На изображении, полученном с помощью ПЭМ, представлены наночастицы стабилизированных полимерных силикатов, окруженные матрицей стабилизирующего ПЭГ 3350.
Секвестрация железа
Силикатные стабилизированные материалы удаляют Fe из комплекса Fe-ДМГП (1,2-диметил-3гидрокси-4-пиридинон); при 5 мМ Si (отношение Fe: Si составляет 1:625) весь ДМГП отделился от комплекса Fe (фиг. 15). Однако со временем ДМГП, по-видимому, снова образует комплекс с железом, как видно по сдвигу в сторону длины волны Fe-ДМГП (289,2 нм) как в случае стабилизированных, так и нестабилизированных силикатов (фиг. 16).
Противомикробное действие наночастиц Si с наполнителем из меди
Силикатные полимеры с наполнителем из меди продемонстрировали противомикробную активность, но замедлители роста не оказали отрицательного влияния на бактериальную активность меди. Не наблюдалось значительного различия между стабилизированными и нестабилизированными материалами (фиг. 17). На практике стабилизация обеспечивала бы более высокие концентрации силиката с наполнителем из меди без какого-либо влияния стабилизатора на эффективность.
Композиции стабилизированных полимерных силикатов для введения через ЖКТ
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть подвергнуты испытанию для определения их поведения в желудочно-кишечном тракте. После воздействия смоделированного процесса пищеварения композиции претерпевают быстрое изменение таким образом, что высвобождается некоторое количество кремниевой кислоты, которая будет поглощена и усвоена организмом, в то время как оставшийся силикат образует более крупные частицы, которые будут безопасно выведены из организма с калом. Таким образом, избегают присутствия устойчивых наночастиц и сопутствующего риска токсичности.
Композиции стабилизированных полимерных силикатов для внутривенного введения
Постепенное разбавление наночастиц композиций стабилизированных полимерных силикатов, ста- 15 034577 билизированных с применением сахарозы при pH 4,0, испытывали в трубке, содержавшей солевой раствор при pH 7,4 и находившейся в равновесии с большим объёмом солевого раствора, тем самым имитируя внутривенную инъекцию. Кремниевая кислота образовывалась очень быстро, обеспечивая безопасную доставку при парентеральном введении. В указанных условиях не наблюдалось образования частиц, но даже если это должно было случиться, ретикулоэндотелиальная система эффективно поглощала бы их. Воздействие потенциально токсичных силикатных наночастиц было минимальным.
Композиции стабилизированных полимерных силикатов в составе твёрдой или полутвёрдой матрицы для местного применения
Стабилизированные полимерные силикатные композиции, необязательно легированные медью, согласно настоящему изобретению были включены в гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы (2 мас.%) для нанесения на раны. В состав крема необязательно могут быть включены ионы металлов, такие как Cu2+ или Ag+, для повышения его антибактериальных свойств.
Обработка лактозы посредством нагревания и стабильность размера частиц согласно US 5807951
0,91 г пентагидрата метасиликата натрия растворяли в 10 мл сверхчистой воды. 9,6 г лактозы растворяли в 30 мл сверхчистой воды при 50°С в течение 30 мин. Оба раствора смешивали и доводили pH до 8 с помощью 0,5 М HCl. Готовый материал, содержавший примерно 70 мМ Si, анализировали на размер частиц методом ДРС (динамического рассеяния света) (A). Отбирали аликвоту, разводили до 40 мМ и доводили pH до 7, чтобы имитировать физиологические условия. Для указанной разбавленной суспензии также определяли размер частиц (B). Применяли тот же протокол, что и на фиг. 2, и готовую суспензию с концентрацией Si примерно 70мМ при pH 8 сушили при температуре 200°С.
Регулирование растворения с применением ионов металлов В дисперсию cMAHC (500 мМ Si, pH 1,5) добавляли растворимые ионы металлов, и указанную дисперсию выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. На фиг. 20 продемонстрировано, что низкие уровни металлов подавляют растворение cMAHC, что определено посредством анализа с помощью молибдата.
Ссылки
Все документы, упомянутые в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылок.
Jugdaohsingh с соавт., Is there a biochemical role for silicon?, в Metal Ions in Biology and Medicine, том 10, стр. 45-55, 2008, John Libbey Eurotext: Монруж.
WO 2009/052090.
Публикация заявки на патент США № 2009/0130230.
Публикация заявки на патент США № 2013/0149396.
US 5807951 (Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.).
Публикация заявки на патент США № 2011/0229577 (Kerek).
Kim с соавт. (Macromolecules, 45: 4225-4237, 2012).
Gao с соавт. (Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 350: 33-37, 2009).

Claims (56)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения композиции стабилизированного полимерного силиката, содержащей полимерную кремниевую кислоту и частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, при этом указанный способ включает следующие этапы:
    (a) обеспечение водного раствора растворимого силиката при pH более или равном 9,5;
    (b) снижение pH раствора силиката для обеспечения полимеризации силиката с получением полимерной кремниевой кислоты и частиц наносиликата;
    (c) одновременно или последовательно с этапами (a) и/или (b) добавление к раствору силиката стабилизирующего агента, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар, с получением тем самым композиции стабилизированного силиката, в которой стабилизирующий агент ингибирует образование конденсированных силикатов; и (d) после этапов (b) и (c) повышение pH композиции до конечного значения pH в диапазоне от 3,0 до 9,0 посредством добавления основания;
    при этом композиция стабилизированного полимерного силиката гидратирована и при этом способ не включает сушку композиции или её нагревание выше 100°С.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что композиция стабилизированного полимерного силиката содержит по меньшей мере 5% воды.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный способ не включает сушку композиции или её нагревание выше 70°С.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что композиция стабилизированного полимерного силиката является резорбируемой согласно анализу на растворимость in vitro, в котором по меньшей мере 25% или по меньшей мере 35% композиции растворяют в буфере HEPES в течение 24 ч.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что анализ на растворимость in vitro представляет собой анализ с применением молибденовой кислоты для определения фракции растворимой кремниевой кислоты.
    - 16 034577
  6. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий дополнительный этап ожидания роста среднего размера частиц до требуемого размера, а затем, необязательно, добавления дополнительного стабилизатора и/или снижения pH.
  7. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия или карбонат натрия.
  8. 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий получение композиции стабилизированного полимерного силиката в виде крема или мази для местного введения субъекту.
  9. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что гидроксид натрия добавляют для регулирования pH композиции перед получением композиции стабилизированного полимерного силиката в виде крема или мази посредством смешивания с полиалкиленгликолем.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что получение композиции стабилизированного полимерного силиката в виде крема или мази включает смешивание указанной композиции с твёрдой или полутвёрдой матрицей.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что твёрдая или полутвёрдая матрица содержит один или более полимеров, представляющих собой полиалкиленгликоли, или один или более гелей на основе гидроксиэтилцеллюлозы.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-7, дополнительно включающий получение композиции стабилизированного полимерного силиката в форме для перорального введения или парентерального введения кремниевой кислоты субъекту.
  13. 13. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (a) водный щелочной раствор силиката представляет собой силикат металла 1 группы или 2 группы, такой как силикат натрия или силикат калия.
  14. 14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (b) pH снижают до pH менее или равного 4,0 посредством добавления кислоты.
  15. 15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (c) pH снижают до pH менее или равного 3,0.
  16. 16. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора силиката составляет от 5 мМ до 3,0 М.
  17. 17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора силиката составляет от 0,1 до 1,5 М.
  18. 18. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частицы наносиликата имеют средний диаметр 10 нм или менее.
  19. 19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частицы наносиликата имеют средний диаметр 5 нм или менее.
  20. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора силиката составляет более 30 мМ.
  21. 21. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (a) pH щелочного раствора силиката составляет более 11,5.
  22. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий введение дополнительных стабилизирующих агентов на этапе (c), так что на этапе (c) добавляют два, три, четыре или пять стабилизирующих агентов.
  23. 23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стабилизирующий агент представляет собой сахарозу или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
  24. 24. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стабилизирующий агент не является лактозой или маннитом.
  25. 25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (b) pH композиции снижают до pH менее или равного 1,5.
  26. 26. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий добавление к композиции по меньшей мере одного катиона металла.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что катион металла представляет собой Cu2+, Ag+, Ca2+, Mg2+, Fe3+ и/или Zn2+.
  28. 28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что катион металла подавляет растворение композиции.
  29. 29. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что катион металла обеспечивает композиции антибактериальные свойства.
  30. 30. Способ по любому из пп.27-29, отличающийся тем, что катион металла добавляют для обеспечения отношения Si к металлу от 100:1 до 10:1 или для обеспечения отношения Si к металлу 20:1.
  31. 31. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на этапе (b) pH снижают в течение периода менее 60 с, или менее 30 с, или менее 10 с, или менее 5 с.
  32. 32. Композиция стабилизированного полимерного силиката для стимулирования заживления ран и/или лечения или предотвращения бактериальной инфекции, полученная способом по любому из пп.1-
    - 17 034577
    31 и содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр
    20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар.
  33. 33. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.32 в форме для местного введения.
  34. 34. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.33, отличающаяся тем, что указанная композиция приготовлена в виде крема или мази, необязательно при этом основа крема или мази представляет собой полиалкиленгликоль.
  35. 35. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.33 или 34, отличающаяся тем, что полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ).
  36. 36. Композиция стабилизированного полимерного силиката для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, полученная способом по любому из пп.1-31 и содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар, при этом указанное состояние представляет собой остеопороз, остеопению, нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак, патологические состояния кожи, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, инфекции, раны, язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, заболевание печени, заболевание почек, нарушения, связанные с иммунной системой, или нарушения, связанные с гормонами.
  37. 37. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.36 в форме для парентерального введения.
  38. 38. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.37, отличающаяся тем, что парентеральное введение представляет собой внутривенное (ВВ), внутрибрюшинное (ВБ) или внутримышечное (ВМ) введение.
  39. 39. Композиция стабилизированного полимерного силиката по п.37 или 38, отличающаяся тем, что парентеральное введение представляет собой внутривенное (ВВ) введение через внутривенную капельницу.
  40. 40. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп. 37-39, отличающаяся тем, что стабилизирующий агент представляет собой сахарозу и/или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
  41. 41. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп.37-40, отличающаяся тем, что композиция разбавлена или нейтрализована до физиологически приемлемого pH для парентерального введения.
  42. 42. Композиция стабилизированного полимерного силиката для лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, полученная способом по любому из пп.1-31 и содержащая полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, содержащий сахарозу и/или полиалкиленгликоль, при этом композиция представлена в форме для внутривенного (ВВ) введения через внутривенную капельницу, и при этом указанное состояние представляет собой остеопороз, остеопению, нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак, патологические состояния кожи, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, инфекции, раны, язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, заболевание печени, заболевание почек, нарушения, связанные с иммунной системой, или нарушения, связанные с гормонами.
  43. 43. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп.32-42, отличающаяся тем, что имеет pH от 3,0 до 9,0.
  44. 44. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп.32-43, отличающаяся тем, что композиция содержит кремний в концентрации 2,5 мМ или более, 5,0 мМ или более, 25 мМ или более, 40 мМ или более.
  45. 45. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп.32-44, отличающаяся тем, что предназначена для лечения субъекта, представляющего собой человека.
  46. 46. Композиция стабилизированного полимерного силиката по любому из пп.32-44 для введения животным.
  47. 47. Силикатсодержащая добавка для доставки кремниевой кислоты субъекту, представляющему собой человека или животное, содержащая композицию стабилизированного полимерного силиката, полученную способом по любому из пп.1-31 и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар.
  48. 48. Силикатсодержащая добавка по п.47 в форме капсулы.
  49. 49. Силикатсодержащая добавка по п.47 или 48, предназначенная для непосредственного перорального введения.
  50. 50. Силикатсодержащая добавка по любому из пп.47-49 для улучшения внешнего вида волос, кожи или ногтей.
  51. 51. Способ лечения состояния, улучшаемого посредством введения кремниевой кислоты, вклю
    - 18 034577 чающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей композицию стабилизированного полимерного силиката, полученную способом по любому из пп.1-31 и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар, при этом указанное состояние представляет собой остеопороз, остеопению, нарушения в скелетно-мышечной системе и суставах, рак, патологические состояния кожи, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, коронарные заболевания сердца, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, инфекции, раны, язвы, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, заболевание печени, заболевание почек, нарушения, связанные с иммунной системой, или нарушения, связанные с гормонами.
  52. 52. Способ лечения по п.51, отличающийся тем, что композицию вводят перорально для связывания в кишечнике катионов, таких как катион железа.
  53. 53. Способ лечения по п.51, отличающийся тем, что композицию вводят внутривенно для лечения рака.
  54. 54. Способ лечения по п.51, отличающийся тем, что композицию вводят внутривенно для лечения инфекций.
  55. 55. Силикатсодержащая добавка для доставки динамически стабильных силикатных полимеров субъекту, представляющему собой человека или животное, содержащая композицию стабилизированного полимерного силиката, полученную способом по любому из пп.1-31 и содержащую полимерную кремниевую кислоту, частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 20 нм или менее, и стабилизирующий агент, который содержит полиалкиленгликоль и/или сахар.
  56. 56. Силикатсодержащая добавка по п.55, отличающаяся тем, что предназначена для перорального потребления и содержит частицы наносиликата, имеющие средний диаметр 5 нм или менее.
EA201691441A 2014-02-14 2015-02-13 Материалы и способы, относящиеся к композициям стабилизированных полимерных силикатов EA034577B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201402672A GB201402672D0 (en) 2014-02-14 2014-02-14 Materials and methods relating to stabilised polymeric silicate compositions
PCT/GB2015/050409 WO2015121666A1 (en) 2014-02-14 2015-02-13 Materials and methods relating to stabilised polymeric silicate compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691441A1 EA201691441A1 (ru) 2017-02-28
EA034577B1 true EA034577B1 (ru) 2020-02-21

Family

ID=50440204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691441A EA034577B1 (ru) 2014-02-14 2015-02-13 Материалы и способы, относящиеся к композициям стабилизированных полимерных силикатов

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20170042934A1 (ru)
EP (1) EP3105281B1 (ru)
JP (1) JP6618475B2 (ru)
KR (1) KR102354909B1 (ru)
CN (1) CN106164136B (ru)
AU (1) AU2015216711B2 (ru)
CA (1) CA2939419C (ru)
EA (1) EA034577B1 (ru)
ES (1) ES2872498T3 (ru)
GB (1) GB201402672D0 (ru)
HK (1) HK1226424A1 (ru)
NZ (1) NZ723746A (ru)
SG (2) SG10202007920RA (ru)
WO (1) WO2015121666A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2652114T3 (es) 2007-10-15 2018-01-31 7 Oaks Pharmaceutical Corporation Una disolución que contiene silicato para uso en el tratamiento de melanoma
GB201507002D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Medical Res Council Copper Oxo-hydroxide nanoparticles and their uses as biocidal agents
US20200268938A1 (en) * 2016-04-01 2020-08-27 Hs Pharmaceuticals, Llc Novel bone putty compositions and methods of use thereof
US10604257B2 (en) * 2016-06-28 2020-03-31 International Business Machines Corporation Unmanned aerial vehicle for air sampling
SG11201901129XA (en) * 2016-08-10 2019-03-28 Res & Innovation Uk Compositions comprising nanosilica particles and their use in methods of activating t lymphocytes for therapy
KR20180034937A (ko) 2016-09-28 2018-04-05 모멘티브퍼포먼스머티리얼스코리아 주식회사 유기 전자 소자 봉지재용 조성물 및 이를 이용하여 형성된 봉지재
GB201701944D0 (en) * 2017-02-06 2017-03-22 Medical Res Council Antimicrobial compositions and their uses
KR102427987B1 (ko) 2018-11-27 2022-08-02 주식회사 엘지화학 전가수분해된 폴리실리케이트의 합성방법
KR102207608B1 (ko) * 2019-04-24 2021-01-26 윤종오 카르복실산으로 유기화된 규소 이온 복합체 및 복합체의 제조방법과 이를 이용한 제품
WO2020218834A1 (ko) * 2019-04-24 2020-10-29 윤종오 카르복실산으로 유기화된 규소 이온 복합체 및 복합체의 제조방법과 이를 이용한 제품
WO2021127423A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Veri Nano Inc. Nanostructured binary gel composition and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807951A (en) * 1993-03-19 1998-09-15 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition regulating function of a living body
US20110229577A1 (en) * 2008-08-01 2011-09-22 Franz Kerek Biologically active silicic acid
US20130130902A1 (en) * 2010-03-31 2013-05-23 Taminco Stabilized bio-available soluble silicate solution

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1688228A (en) 1928-10-16 gebmany
US4029770A (en) 1974-03-26 1977-06-14 Caw Industries, Inc. Method of therapeutically treating damaged and/or infected tissue and relieving stress and shock in warm blooded animals
US4563351A (en) 1983-08-01 1986-01-07 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling therapeutic compositions for topical application
US5080900A (en) 1990-04-17 1992-01-14 Stanley R Thomas Treatment of skin ulcers with an aqueous extract of oak bark ash
US7014870B1 (en) 1992-11-06 2006-03-21 Greystone Medical Group, Inc. Compositions of oak bark extract related synthetic compositions and method of using same
JP3640215B2 (ja) 1992-11-06 2005-04-20 グレイストーン・メディカル・グループ・インコーポレイテッド オーク樹皮抽出物の組成物、関連する合成組成物およびこれを用いる方法
US5370876A (en) 1993-01-08 1994-12-06 Microbarriers Antimicrobial protective skin composition and method for protecting skin from body fluids
NL9400189A (nl) 1994-02-07 1995-09-01 Bio Pharma Sciences Bv Gestabiliseerd orthosiliciumzuur bevattend preparaat, een werkwijze voor het bereiden daarvan en een biologisch preparaat.
US20060246154A1 (en) 1997-10-08 2006-11-02 Hon David N Composition of oak bark extract, related synthetic compositions, and method of using same
FR2799758B1 (fr) 1999-10-15 2002-05-17 Exsymol Sa Complexe a base d'acide orthosilicique biologiquement assimilable, se presentant sous forme solide, stable et concentree, et procede de preparation
CA2298762C (en) 2000-02-11 2001-06-12 Paul M. Pidcock Therapeutic compositions consisting of clarified multi-filtered soluable sodium silicate in liquid form are found to modify suppressor cells and enhanse the human immune system toprevent recurrence of herpes infections
KR100330993B1 (ko) 2000-02-18 2002-04-01 김승일 액상 사료 첨가제 및 이의 제조방법
RU2182006C2 (ru) 2000-03-01 2002-05-10 Цивинский Станислав Викторович Способ лечения ревматоидного артрита
US6692775B2 (en) 2000-03-13 2004-02-17 Aqua Med, Inc. Bactericidal gel and method for treating burns and dermal lesions
US6288045B1 (en) 2000-06-09 2001-09-11 Lifelink Pharmaceuticals, Inc. Epithelial cell cancer drug
KR100331952B1 (ko) 2000-11-23 2002-04-09 최수일 다목적 고기능성 알칼리 용액 조성물 및 그 제조방법과 비특이 면역증강제로서의 용도
US20040057958A1 (en) 2002-05-17 2004-03-25 Waggoner David W. Immunogenicity-enhancing carriers and compositions thereof and methods of using the same
PL206314B1 (pl) 2002-05-31 2010-07-30 Sabalo Nvsabalo Nv Roztwór wodny zawierający kwas borowy i niekoloidowy kwas krzemowy oraz dodatek pochłaniający wodę, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie
MXPA05001928A (es) 2002-08-22 2005-08-29 Nutrition 21 Inc Complejo de inositol de silicato de arginina y su empleo.
RU2237483C1 (ru) 2003-02-21 2004-10-10 Цивинский Станислав Викторович Средство для лечения гастрита с повышенной кислотностью и язвенной болезни и способ их лечения
CA2538160C (en) 2003-05-15 2013-01-08 Raju, Kanumuru Rahul Novel functional transition metal silicates (ftms)
CN100366534C (zh) * 2004-05-09 2008-02-06 中国石化北京燕化石油化工股份有限公司 适用于阴离子聚合的层状硅酸盐的改性方法、由此得到的改性层状硅酸盐及其用途
CN1315484C (zh) 2004-11-16 2007-05-16 关相龙 治疗皮肤病的药物载体组合物及制备方法
RU2280458C1 (ru) 2004-11-30 2006-07-27 Алевтина Ивановна Косолапова Противовоспалительная мазь
DE102004063599B4 (de) 2004-12-30 2007-07-12 Bayer Innovation Gmbh Verkürzte Wundheilungsprozesse mittels neuartiger Faservliese
NZ537747A (en) * 2005-01-18 2008-02-29 Victoria Link Ltd Nano-structured silicate, functionalised forms thereof, preparation and uses
EP1874785A1 (en) 2005-04-20 2008-01-09 Laboratoires Mauves Inc. Organic silicic acids complex for therapeutic and cosmetic applications
US20070161539A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Enrique Hernandez Method of regulating degree of polymerization of an alkali metal silicate in solution using pH
WO2008147468A2 (en) 2006-12-18 2008-12-04 Amcol International Compositions comprising virus-interacting layered phyllosilicates and a therapeutic agent, and methods of use
US20100278935A1 (en) 2007-07-30 2010-11-04 Stacey William C Immune System Modulator Formulation
ES2652114T3 (es) 2007-10-15 2018-01-31 7 Oaks Pharmaceutical Corporation Una disolución que contiene silicato para uso en el tratamiento de melanoma
WO2009114087A2 (en) 2008-03-03 2009-09-17 Luna Innovations Incorporated A method for treating pruritus by administering fullerenes
WO2009127256A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Jisbrey, S.A Hydronium stabilized and dissoluble silicic acid nanoparticles: preparation, stabilization and use
WO2012057895A2 (en) * 2010-10-26 2012-05-03 Quinnova Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating wounds
GB201402669D0 (en) * 2014-02-14 2014-04-02 Medical Res Council Stabilised silicate compositions and their uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807951A (en) * 1993-03-19 1998-09-15 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition regulating function of a living body
US20110229577A1 (en) * 2008-08-01 2011-09-22 Franz Kerek Biologically active silicic acid
US20130130902A1 (en) * 2010-03-31 2013-05-23 Taminco Stabilized bio-available soluble silicate solution

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202007920RA (en) 2020-10-29
CN106164136A (zh) 2016-11-23
JP6618475B2 (ja) 2019-12-11
WO2015121666A1 (en) 2015-08-20
CN106164136B (zh) 2019-11-08
ES2872498T3 (es) 2021-11-02
US20170042934A1 (en) 2017-02-16
US20210145866A1 (en) 2021-05-20
SG10202000307VA (en) 2020-03-30
KR20160124797A (ko) 2016-10-28
GB201402672D0 (en) 2014-04-02
EA201691441A1 (ru) 2017-02-28
US10898511B2 (en) 2021-01-26
JP2017512189A (ja) 2017-05-18
EP3105281A1 (en) 2016-12-21
AU2015216711A1 (en) 2016-09-22
US11833171B2 (en) 2023-12-05
HK1226424A1 (zh) 2017-09-29
CA2939419C (en) 2022-07-26
EP3105281B1 (en) 2021-04-21
CA2939419A1 (en) 2015-08-20
US20190224233A1 (en) 2019-07-25
AU2015216711B2 (en) 2018-08-09
NZ723746A (en) 2022-09-30
US20240066053A1 (en) 2024-02-29
KR102354909B1 (ko) 2022-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240066053A1 (en) Materials and Methods Relating to Stabilised Polymeric Silicate Compositions
US9533007B2 (en) Nanoceria for the treatment of oxidative stress
Wang et al. Eggshell derived Se-doped HA nanorods for enhanced antitumor effect and curcumin delivery
JP2022180360A (ja) ナノシリカ粒子を含む組成物および療法のためにｔリンパ球を活性化する方法におけるそれらの使用
JP7510254B2 (ja) ナノシリカ粒子を含む組成物および療法のためにｔリンパ球を活性化する方法におけるそれらの使用
WO2018176168A1 (es) Bioproducto a base de nanopartículas de selenio en matriz miel, para el tratamiento de heridas complejas e infecciones dermatológicas