EA034218B1 - Антагонисты s1p3 - Google Patents

Антагонисты s1p3 Download PDF

Info

Publication number
EA034218B1
EA034218B1 EA201691160A EA201691160A EA034218B1 EA 034218 B1 EA034218 B1 EA 034218B1 EA 201691160 A EA201691160 A EA 201691160A EA 201691160 A EA201691160 A EA 201691160A EA 034218 B1 EA034218 B1 EA 034218B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
pentanoic acid
bromopyridin
acid
bromopyrazin
Prior art date
Application number
EA201691160A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691160A1 (ru
Inventor
Кьяра Карамелли
Чезаре Федерико
Эмануэле Габелльери
Маттео Маньяни
Иоланда Микко
Георг К. Терстаппен
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лимитед filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лимитед
Publication of EA201691160A1 publication Critical patent/EA201691160A1/ru
Publication of EA034218B1 publication Critical patent/EA034218B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к антагонистам рецептора S1P3 формулы (А), таким как представлены в описании, и их фармацевтическим композициям. Соединения формулы (А) применяют для получения лекарственного средства, в частности, для лечения болезни Альцгеймера.

Description

Данное изобретение относится к новым антагонистам рецептора S1P3 формулы (А), описанной ниже, и к их применению в фармацевтике.
Такие антагонисты могут применяться для лечения связанных с воспалением заболеваний, таких как артрит, фиброз, воспалительные синдромы, атеросклероз, заболевания сосудов, астма, брадикардия, острое повреждение легких, воспаление легких, рак, офтальмогипертензия, глаукома, нейровоспалительные заболевания, болезнь Сандхоффа, ишемически-реперфузионное повреждение почек, боль, диабетическая болезнь сердца и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Хантингтона или рассеянный склероз.
Область техники
Ген рецептора S1P3 кодируется для члена семейства рецепторов гена дифференциации эндотелия (ГДЭ), широко распространенного в центральных и периферических тканях человека (Rosen et al., 2009; Ishii et al., 2001). Рецептор S1P3 (также называемый: EDG3; LPB3; S1PR3; EDG-3) принадлежит к классу пяти (S1P1-5) семи-стягивающих мембранных белков, принадлежащих к классу рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), природный лиганд которого является биоактивным липидным сфингозин-1фосфатом (S1P) (Chun et al., 2002). S1P вовлечен в большой массив клеточных реакций, модулирующих несколько физиологических процессов, таких как врожденный иммунитет, заживление ран, функции васкулярных эндотелиальных клеток, воспалительная реакция и другие (Ishii et al., 2004; Brinkmann, 2007; Rosen et al., 2009; Maceyka et al., 2012). S1P вырабатывается внутриклеточно, при непосредственной роли вторичного мессенджера (Spiegel and Milstien, 2003), и внеклеточно экспортируется, действуя на S1P рецепторы клеточной мембраны в качестве эндогенного лиганда.
S1P рецепторы, экспрессируемые во многих органах, способны запускать подачу сигналов через множество гетеротримерных G белков, включая Gi/o, G12/13 и Gq. В семействе рецепторов S1P1-5, S1P3 является функционально востребованным в нескольких физиологических процессах, таких как регулирование частоты сердечных сокращений, ангиогенез и сокращение сосудов (Forrest et al., 2004; Sanna et al., 2004; Marsolais and Rosen, 2009; Means and Brown, 2009; Murakami et al., 2010), в развитии эмбрионального ангиогенеза (Kono et al., 2004) или в качестве модулятора аутофагии (Taniguchi et al., 2012). Рецептор S1P3 также значительно вовлечен в иммунологические процессы (Brinkmann V. (2009). Важно, что мыши, у которых отсутствует рецептор S1P3, не показывают очевидные аномалии, указывающие на не незаменимую роль рецептора для нормального развития животного (Ishii et al., 2001). Как уже отмечено, S1P играет важную роль в качестве незаменимого модулятора врожденного иммунитета и стимулятора воспаления. S1P, произведенный и выделенный в качестве сигнальной молекулы множеством типов клеток или даже не ядросодержащих клеток (например, тромбоцитов) (Pyne and Pyne, 2000), может играть важную роль в воспалении. Как только они были представлены, вместе со всем семейством рецепторов S1P, систему рецептора S1P3 широко изучали, фокусируясь на его роли в заболевании, и было показано, что он вовлечен в большое количество патологий. В литературе S1P3 описан как важная цель, вовлеченная в патологии с воспалительными компонентами, в этом случае фармакологическое ингибирование рецептора может потенциально противодействовать развитию заболевания. Рецептор S1P3 является привлекательной целью также для других терапевтических областей, в которых была продемонстрирована потенциальная оздоравливающая роль антагонизма к S1P3. Антагонизм к S1P3 при периферийных заболеваниях Было показано, что активность S1P3 вовлечена в связанные с воспалением заболевания, такие как артрит (Lai et al., 2010) и некоторые типы фиброза (Shea and Tager, 2012), такие как сердечный (Takuwa et al., 2010), легочный (Kono et al., 2007), мышечный (Cencetti et al., 2008) и печеночный фиброз (Li et al., 2009) или в другие более общие воспалительные синдромы (Niessen et al., 2008), где антагонизм к рецептору S1P3 может потенциально ограничить патологические процессы.
Активация рецептора S1P3 в сердечно-сосудистой системе может оказывать несколько патологически-релевантных эффектов. В крови S1P, выделенный активированными тромбоцитами, стимулирует S1P3 (и S1P1) рецепторы в эндотелии сосудов, снижая пара-клеточную проницаемость сосудов (Mehta et al. 2005; Sun et al. 2009). Кроме того, было показано, что трансактивация S1P3 нарушает регулирование сосудистого барьера (Singleton et al., 2006). Более того, хемотаксический эффект S1P в макрофагах (продемонстрированный in vitro и in vivo) медиируется S1P3, тем самым играет казуальную роль в атеросклерозе, способствуя рекрутингу воспалительных моноцитов/макрофагов и изменению поведения клеток гладких мышц сосуда (Keul et al., 2011). Наконец, группа Takakura продемонстрировала с помощью определенного антагониста, что вызванное S1P снижение коронарного кровотока зависит от рецептора S1P3, и, таким образом, этот антагонизм может быть адаптирован к противодействию связанным с S1P сосудистым заболеваниям и синдромам вазоспазма (Murakami et al., 2010). Интересно, что в сердце длительная брадикардия, вызванная не селективными агонистами рецептора S1P, прекращается у S1P3 нокаутных мышей или после фармакологического ингибирования S1P3 у крыс (Sanna et al., 2004; Murakami et al., 2010). Более того, в клетках микроциркуляции сосудов сердца при диабете было показано in vivo и in vitro что агонист FTY720 обладает функциональным антагонизмом через стимулирование транслокации S1P3 из мембраны в ядро. Возможно, фармакологическое модулирование рецепторов S1P3 может быть благоприятным для облегчения сердечной микроангиопатии при диабете (Y1n et al., 2012).
Bajwa et al. (2012) продемонстрировали, что S1P играет ключевую роль в ишемически- 1 034218 реперфузионном повреждении почек (ИРП). Мышей с дефицитом рецептора S1P3 были защищены от
ИРП. Такое защитное действие возникало благодаря, по крайней мере, частично различиям между S1P3дефицитными дендритными клетками. Затем было выдвинуто предположение, что фармакологическое лечение способно ограничить активность S1P3 или лечение дендритными клетками, не имеющими рецептор S1P3, может способствовать остановке развития ИРП.
Также несколько физиологических параметров дыхательной системы подвержены влиянию активности S1P3. Недавно было продемонстрировано, что активация пути S1P вызывает генерализованную гиперреактивность дыхательных путей in vivo и in vitro, и это медиируется рецептором S1P3. Следовательно, антагонизм к S1P3, кроме или в контексте указанного выше гипотетического оздоравливающего действия на фиброз легких, может представлять новую терапевтическую стратегию, направленную на блокирование связанной с астмой гиперреактивности дыхательных путей (Trifilieff and Fozard, 2012). Также было показано, что S1P3 в значительной степени вовлечен в острое повреждение легких, где он способствует хемотаксису и эндотелиальной и эпителиальной проницаемости (Uhlig and Yang, 2013). В публикации Chen et al., (2008) предполагают, что S1P, действуя через S1P3, повышая приток кальция и Rho киназы, активирует cPLA(2)альфа и выделяет арахидоновую кислоту в клетках эпителия легких. Следовательно, понимание этого механизма в клетках эпителия можно получить потенциальные цели для контроля воспалительных процессов в легких.
Рецепторы S1P3 играют важную роль в других не воспалительных заболеваниях. При раке было показано, что активация S1P3 способствует инвазивности клеток рака молочной железы (Kim et al., 2011) и этот эффект может быть уменьшен специфическим антителом, способным блокировать рецептор (Harris et al., 2012). Подобные результаты получают для клеток рака щитовидной железы (Balthasar et al., 2006) и клеток глиомы (Young et al., 2007), где было показано, что активация S1P3 усиливает миграцию и инвазию клеток. Yamashita (2006) также продемонстрировал, что медиированные S1P3 сигналы могут быть решающими при определении метастатической реакции клеток рака желудка на S1P.
В глазу, принимая во внимание то, что S1P постоянно присутствует во внутриглазной жидкости (Liliom et al., 1998), и, кроме того, что клетки эндотелия трабекулярной сети, которая экспрессирует рецепторы S1P1 и S1P3 (Mettu et al., 2004) в ответ на стимулирование S1P, повышая сопротивление истечению, фармакологическое ингибирование рецепторов S1P3 является потенциальной терапевтической стратегией при лечении патологий, включая внутриглазное давление, такое как глазная гипертония, глаукома, глаукоматозная ретинопатия (Stamer et al., 2009).
Антагонизм к S1P3 при заболеваниях ПНС.
Воспаление поврежденной ткани связано с повышенной чувствительностью к болевым стимулам, что позволяет предположить, что существует важное взаимодействие между активностью иммунных клеток и рецепторными нейронами, активированными болевой стимуляцией. Прямое воздействие S1P на выделенные рецепторные нейроны (вместе с другими воспалительными сигналами, выделяемыми тромбоцитами или мастоцитами) повышает возбуждение их потенциала действия через активацию ионных каналов (Zhang et al., 2006). В экспериментальных условиях выделенных рецепторных нейронов, экспрессия рецепторов S1P3 является наивысшей в панели рецепторов S1P. Кроме того, в лаборатории Кресса было продемонстрировано, что рецептора S1P3 определяется во всех человеческих и мышиных нейронах доральных корешковых ганглий, и что S1P индуцирует значительную ноцицепцию через зависимую от G-белка активацию возбудительной хлоридной проводимости (Camprubi-Robles et al., 2013). Принимая во внимание, что вызванные S1P нейронные реакции и спонтанное болевое поведение in vivo в значительной степени понижены у мышей с отсутствием S1P3, рецепторы S1P3 могут являться важными терапевтическими целями для посттравматической боли (Camprubi-Robles et al., 2013).
Антагонизм к S1P3 при заболеваниях ЦНС.
В ЦНС нейроны, астроциты, олигодентроциты и клетки микроглии обладают способностью производить и секретировать S1P, и экспрессировать, в различной степени в зависимости от типа клетки, рецепторы SlPi-з и S1P5 (Anelli et al., 2005; Foster et al., 2007). Что касается рецептора S1P3, эндогенная высокая экспрессия была обнаружена в астроцитах и нейронах (Foster et al., 2007). Описано, что S1P3 вызывают глиальную активацию в провоспалительных условиях (Fisher et al., 2011; Wu et al., 2008) и улучшает спонтанное выделение глутамата в мшистых волокнах гиппокампа (Kanno and Nishizaki, 2011). В частности, апоптозные нейроны самопроизвольно вызывают чрезмерную экспрессию сфингозинкиназы с дальнейшим выделением S1P. Этот процесс продемонстрирован у Gude (Gude et al., 2008) и определен как сигнал приди-и-возьми-меня, имеющий целью хемопривлечение микроглиальных клеток и исключение умирающего нейрона. Более того, S1P через белок G12/13, ремоделированием действующего цитоскелета, может ингибировать плотное соединение астроцитов, придавая им подвижность, и создавая просветы в ткани мозга (Rouach et al., 2006). Следовательно, действие S1P на астроциты может помочь активированным микроглиальным клеткам лучше двигаться в мозге и, следовательно, выражать их фагоцитную роль. Сочетание рецепторов S1P3 с белком G 12/13, связанное с высокой экспрессией рецептора S1P3 в астроцитах и его ролью в подвижности (Fischer et al., 2011) приводит к предположению, что описанный процесс может проводиться S1Р3-активированной подачей сигнала. Интересно, что микроглиальные клетки, будучи активированными, повышают экспрессию S1P3 (Foster et al., 2007). Эти
- 2 034218 доказательства позволили выдвинуть предположение, что активация системы рецепторов S1P3 в значительной степени вовлечена в нейровоспалительное состояние, и ингибирование S1P3 может ограничит его развитие.
Доказательства, подтверждающие то, что антагонизм к S1P3 является защитой при нейровоспалении, получены из мышиной модели болезни Сэндхоффа, в которой удаление гена, кодирующего рецептор S1P3, в значительной степени ограничивает астроглиальную пролиферацию, продлевая жизнь и улучшая двигательные функции мыши (Wu et al., 2008).
При нейродегенеративных заболеваниях нейровоспаление может играть однозначно пагубную роль во время патологического развития болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона и рассеянного склероза (Bradl and Hohlfeld, 2003; Maragakis and Rothstein, 2006; Davies et al., 2013). При болезни Альцгеймера (БА) аккумулирование бета-амилоидных бляшек связано с развитием воспаления при активации иммунной системы ЦНС (Meraz-R1os et al., 2013). Соответствие активности и модулирования рецепторов S1P при БА также показано у Takasugi et al., 2011 и у Takasugi et al., 2013.
Известный уровень техники
В ЕР81756 описаны соединения, которые применяют для лечения воспаления.
У Wang et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(2), 493-498) описаны соединения, которые являются ингибиторами FFA2, применяемыми для лечения диабета.
В WO 2000026202 описаны антипролиферативные соединения, которые применяют для лечения рака.
В WO 2003063797 описаны ингибиторы калиевого канала, которые применяют для лечения аритмии.
В JP2002155065 описаны соединения, которые применяют в качестве инсектицидов или акарицидов.
В WO 2001036415 описаны соединения, которые применяют для контроля вредителей на домашних животных и крупном рогатом скоте.
В WO 2005075435, WO 2007087066, WO 2008141119, WO 2008147797, WO 2009006315, WO 2009123896 и WO 2010054138, Vertex описаны соединения в качестве модуляторов ТРМ для лечения кистозного фиброза или применяемые в качестве промежуточных соединений для таких соединений.
У Ingyong Huaxue (1990), 7(6), 54-7 описаны пестициды и фунгициды.
В представленных ниже ссылках описаны активаторы глюкокиназы, применяемые для лечения диабета: Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(3), 1318-1333; WO 2009140624; US-20100063063; Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(16), 7021-7036; Medicinal Chemistry Letters (2013), 4(4), 414-418; US 20010039344; WO 2001083465; WO 2003095438; WO 2004052869; WO 2006058923; WO 2007026761; WO 2007041365; WO 2008005914; WO 2008078674; WO 2008119734; WO 2009091014; US 6610846; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(9), 3618-3625; WO 2002046173; US 20070281942; US 2010063063.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано нейрозащитное действие соединения в соответствии с данным изобретением на крыс, пораженных квискваловой кислотой. В примере 33 показано сильное нейрозащитное действие в дозе 30 и 60 мг/кг/сутки. Крысам БМЯ с ChAT-положительным нейроном, высчитанным с применением APERIO® (слева), пример 33, дозы 30 и 60 мг/кг вводят один раз в сутки п.о.; дозу 10 мг/кг вводят п.о. два раза в сутки. На микрофотографиях (правая сторона) показан ChAT-качественный анализ у крыс БМЯ, которым вводят квискваловую кислоту (QUIS) или Sham (SHAM), обработанных носителем или примером 33 в дозе 30 мг/кг п.о. *р<0,05 к SHAM (Dunnet Test).
На фиг. 2 показан антинейровоспалительный эффект соединения на крыс, пораженных квискваловой кислотой. Пример 33 демонстрирует сильное действие на реакционную способность ГФКБ в дозе 30 и 60 мг/кг/сутки. А) действие на микроглиальные клетки, анализ 0X42; В) действие на астроциты, анализ ГФКБ. Эти доказательства соответствуют описанному в литературе, где экспрессия S1P3 в микроглии считается низкой и не значимой (преобладает S1P2), в то время как рецептора в значительной степени экспрессируется в астроцитах.
На фиг. 3 показано действие соединения в соответствии с данным изобретением на крыс, поврежденных Abeta(25-35). Микроскопическое сканирование (окрашивание ГФКБ) А) Ab (23-35) (правая полусфера)+носитель. В) Ab(25-35) (правая полусфера)-пример 33 в дозе 30 мг/кг (левая полусфера обработана Sham). С) количественный анализ ГФКБ-положительных клеток визуальной оценкой (*р<0,05 к группе носителя, Kruskall-Wallis).
На фиг. 4 показано действие соединения в соответствии с данным изобретением в тесте на распознавание объектов на крыс, пораженных квискваловой кислотой. Лечение примером 33 значительно облегчает когнитивные функции при ТРО измерении эпизодической памяти у крыс, пораженных квискваловой кислотой, как показано в таблице ANOVA (правая панель). Показана разница во времени обследования знакомых и новых объектов (Е=знакомый объект, Ы=новый объект).
- 3 034218
Подробное описание изобретения
В первом аспекте данного изобретения (вариант А) представлены соединения формулы (А) rYn'Ri rCr2 ,h (А) где *-Ri является
Xi, Х6, Х7, Х9 и X10 являются галогеном, C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
Х2, Х3, Х4, Х5 и Х8 являются водородом, галогеном, C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
при условии, что по крайней мере один из Х2, Х3, Х4 и Х5 не является водородом;
R2 является C3-C6 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным фенилом, с одним или более атомами фтора или с трифторметилфуранилом;
R2' является водородом, F, C1-C3 линейным или разветвленным алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкильное кольцо;
•-R3 является
Y1 является галогеном;
Y1' является C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
Y2 является циано или метоксифенилом, C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
Y3 является водородом, галогеном или метоксифенилом;
Y4 является водородом, галогеном, N-метилпиразолилом или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, необязательно замещенным одним или более атомами фтора,
Y5 является водородом, галогеном, циано или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом;
Y6 является галогеном, C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами фтора, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
их энантиомеры, энантиомерно обогащенные смеси и фармацевтически приемлемые соли.
В одном аспекте варианта А (вариант А1) представлены соединения формулы (А), где галоген выбирают из группы Cl, Br и F;
C1-C4 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, выбирают из группы, включающей метил, трифторметил, н-пропил и т-бутил;
C1-C3 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, выбирают из группы, включающей метил, трифторметил и н-пропил; C1-C3 линейный, разветвленный или циклический алкокси, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, выбирают из группы, включающей метокси и дифторметокси;
C3-C6 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный фенилом, с одним или более атомами фтора или с трифторметилфуранилом, выбирают из н-пропила, 3-фенил-нпропила, и-пропила, н-бутила, циклогексила и (5-трифторметилфуран-2-ил)метила;
C3-C6-циклоалкил выбирают из группы, включающей циклобутил и циклопентил.
В другом аспекте варианта А (вариант А2) представлены соединения формулы (А), где галоген выбирают из группы Cl, Br и F;
C1-C4 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный одним или бо- 4 034218 лее атомами фтора, выбирают из группы, включающей метил, трифторметил и т-бутил; Ci -C3 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, выбирают из группы, включающей метил и трифторметил;
C1-C3 линейный, разветвленный или циклический алкокси, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, выбирают из группы, включающей метокси и дифторметокси;
C3-C6 линейный, разветвленный или циклический алкил, необязательно замещенный фенилом, с одним или более атомами фтора или с трифторметилфуранилом, выбирают из н-пропила, 3-фенил-ппропила, и-пропила, н-бутила, циклогексила и (5-трифторметилфуран-2-ил)метила;
C3-C6-циклоалкил выбирают из группы, включающей циклобутил и циклопентил.
В другом аспекте варианта А (вариант A3) представлены соединения формулы (А), где R1 и R3 такие, как писаны в варианте А, и где
Х1 является галогеном;
Х2 является водородом, галогеном или метилом;
Х3 является водородом, галогеном или трифторметилом;
Х4 является водородом или метилом;
Х5 является водородом или галогеном;
при условии, что по крайней мере один из Х2, Х3, Х4 и Х5 не является водородом;
Х6 является галогеном;
Х7 является т-бутилом или трифторметилом, предпочтительно т-бутилом;
Х8 является водородом, метилом или т-бутилом;
Х9 является галогеном;
Х10 является т-бутилом;
R2 является н-пропилом, 3-фенил-н-пропилом, и-пропилом, н-бутилом, циклогексилом или (5трифторметилфуран-2-ил)метилом;
R2' является водородом, F, метилом;
или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо;
Y1 является галогеном;
Y1' является метилом;
Y2 является метилом, н-пропилом, циано, трифторметилом или 4-метоксифенилом;
Y3 является водородом, галогеном или 4-метоксифенилом;
Y4 является водородом, галогеном, метокси или 1-метилпиразол-4-илом;
Y5 является водородом, галогеном, циано или метилом;
при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом;
Y6 галогеном, метокси или дифторметокси.
В другом аспекте варианта А (вариант А4) представлены соединения формулы (А), где R1 и из такие, как описаны в варианте А, и где
Х1 является Cl или Br;
Х2 является водородом, метилом, Br или F;
Х3 является водородом, Br, Cl, F или трифторметилом;
Х4 является водородом или метилом;
Х8 является водородом или F;
при условии, что по крайней мере один из Х2, Х3, Х4 и Х5 не является водородом;
Х6 является Cl;
Х7 является т-бутилом или трифторметилом, предпочтительно т-бутилом;
Х8 является водородом, метилом или т-бутилом;
Х9 является Br, Cl или F;
Х10 является т-бутилом;
R2 является н-пропилом, 3-фенил-н-пропилом, и-пропилом, н-бутилом, циклогексилом или (5трифторметилфуран-2-ил)метилом;
R2' является водородом, F, метилом;
или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо;
Y1 является Br;
Y1' является метилом;
Y2 является метилом, н-пропилом, циано, трифторметилом и 4-метоксифенилом;
Y3 является водородом, Br, Cl и 4-метоксифенилом;
Y4 является водородом, Br, Cl, метокси или 1-метилпиразол-4-илом;
Y5 является водородом, Br, Cl, F, циано или метилом;
при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом;
Y6 является Br, Cl, F, метокси или дифторметокси.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В1) представлены соединения
- 5 034218 формулы (А), где *-R выбирают из
и где R2, R2', R3, Xi, Х2, Х3, Х4, Х5, Хб, Х7, Х8, Х9, X10, Yi, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в варианте A, A1, A2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В2) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, Х7, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты B3) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, X1, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В4) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из х2
и где R2, R2', R3, Х2, X3, X4, X5, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В конкретном аспекте вариантов В4 (варианты В4а) представлены соединения формулы (А), где Х2 и Х4 являются водородом и где R1, R2, R2', R3, X3, X5, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах В4.
В другом конкретном аспекте вариантов В4 (варианты В4Ь) представлены соединения формулы (А), где Х2, Х4 и Х5 являются водородом и где R1, R2, R2, R3, X3, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах В4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В5) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, Хб, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты Вб) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, Х7, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В7) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, Х8, Х9, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты В8) представлены соединения формулы (А), где •-R1 выбирают из
и где R2, R2', R3, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
- б 034218
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С1) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, Xw, Y1, Y2 и Y3 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С2) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y1, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С3) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С4) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 и Y1 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С5) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 и Y1 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С6) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Y2 и Y3 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С7) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 и Y1 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С8) представлены соединения формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, Х2, X3, X4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y4 и Y5 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
- 7 034218
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С9) представлены соединения формулы (А), где •-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С10) представлены соединения формулы (А), где •-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9 и X10 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7 или В8 (варианты С11) представлены соединения формулы (А), где «-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9 и X10 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7 или В8.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7, В8, С1, С2, C3, С4, С5, C6, С7, С8, С9, C10 и C11 (варианты D1) представлены соединения формулы (А), где R2 и R2' не образуют циклоалкильное кольцо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и где R1, R3, X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7, В8, С1, С2, C3, С4, С5, C6, С7, С8, С9, C10 и C11.
В определенных аспектах вариантов D1 (варианты D1a) представлены соединения формулы (А), где R2' является водородом, и где R1, R2, R3, X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1.
В других определенных аспектах вариантов D1 (варианты D1b) представлены соединения формулы (А), где R2' является F, и где R1, R2, R3, X1, X2, Х3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1.
В других определенных аспектах вариантов D1 (варианты D1e), представлены соединения формулы (А), где R2' отличен от водорода или F, и где R1, R2, R3, X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D.
В определенном аспекте вариантов D1a, D1b и D1e (варианты D1d) представлены соединения формулы (А), где R2 является н-пропилом и где R1, R2', R3, X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1a, D1b и D1e.
В другом определенном аспекте вариантов D1a, D1b и D1e (варианты D1e), представлены соединения формулы (А), где R2 является и-пропилом и где R1, R2', R3, X1, Х2, Хз, Х4, Х5, Х6, Х7, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1a, D1b и D1e.
В определенном аспекте вариантов D1a, D1b и D1e (варианты D1f) представлены соединения формулы (А), где R2 является н-бутилом, и где R1, R2', R3, X1, X2, Х3, Х4, X5, Х6, Х7, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1a, D1b и D1e.
В определенном аспекте вариантов D1a, D1b и D1e (варианты D1f) представлены соединения формулы (А), где R2 является циклогексилом, и где R1, R2', R3, X1, X2, Х3, X1, Х5, Хе, X1, X8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах D1a, D1b и D1e.
В определенных аспектах вариантов А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ь, В5, B6, В7, В8, С1, С2, C3, С4, С5, C6, С7, С8, С9, C10 и C11 (варианты D2) представлены соединения формулы (А), где R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, и где и где R1, R3, X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, X9, X10, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, B4b, B5, B6, В7, В8, С1, С2, C3, С4, С5, C6, С7, С8, С9, C10 и C11.
Сочетание любых из представленных выше вариантов дает новый вариант данного изобретения.
Например, при сочетании вариантов B3, В4 и В7 получают другие конкретные аспекты вариантов А, А1, А2, A3 или А4 (варианты Е1), которые являются соединениями формулы (А), где •-R1 выбирают из
- 8 034218 и где R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X8, X9, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
Также, при сочетании вариантов B3, В4а и В7, получают другие конкретные аспекты вариантов А,
А1, А2, A3 или А4 (варианты Е1а), которые являются соединениями формулы (А), где •-R1 выбирают из
Х2 и Х4 являются водородом;
и где R2, R2', R3, X1, Х3, Х5, Х8, Х9, Y1, Y1', Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3 или А4.
Также, при сочетании вариантов C6, С8, С9 и С11 получают другие конкретные аспекты вариантов А, А1, А2, A3, А4, B1, B2, B3, В4, В4а, В4Ъ, В5, B6, В7 или В8 (варианты Е2), которые являются соединениями формулы (А), где »-R3 выбирают из
и где R1, R2, R2', Xi, X2, X3, X4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, X10, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 такие, в зависимости от обстоятельств, как определены в вариантах А, А1, А2, A3, А4, В1, В2, B3, В4, В4а, В4Ъ, В5, B6, В7 или В8.
Примеры 1-151, описанные ниже, все составляют другие индивидуальные варианты данного изобретения, и любой список, сочетающий любые примеры, составляет еще один вариант данного изобрете ния.
Например, в другом варианте (вариант F1) представлено соединение, выбранное из группы, включающей (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1 -(5-хлорпиридин-3 -ил)циклобутанкарбоновой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-хлортиазол-2-ил)амид 2-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1 -ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-цианопиразол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-[4-метоксифенил]-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-метилпиразол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бромимидазол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-[3-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-цианопиразол-1-ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-[5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-[5-циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты;
- 9 034218
2-(5-бромпиридин-3-ил)-Х-(5-бромпиразин-2-ил)-3-метилбутирамид; Х-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутирамид; Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2,2-дициклогексилацетамид;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 1 -(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 1 -(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-хлорпиридин-3 -ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(5-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты;
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)пентановой кислоты и (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Также, в другом варианте, (вариант F2) представлено соединение, выбранное из группы, включающей (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты и (3-третбутилизоксазол-5-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты.
Общий способ получения соединений в соответствии с данным изобретением
В зависимости от точной природы соединения, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены по общим схемам 1-5.
Схема 1
В г— R3
X н
NC VR3
Вг
R2 = H
R2'= H V
R2 =Alk
R2' =H
VI
XVI
XVII н
R2 = Aik R2'= Η
R2 = Aik
R2' = Н ИЛИ F или Aik или CN
------ Br-R3
X
H,C-R3
XIII
R2= Aik
R2‘= H
IX
R2 = Aik R2' = Н или F в -11 «-----R3—|—R2
CN
R2=R2'= H
VII
I
А: карбоксилирование или сочетание Реформатского-Негиши; В: алкилирование; С: вспомогательные модификации конечных соединений; D: гидролиз; Е: Амидное сочетание между кислотой и амином; F: Амидное сочетание между сложным эфиром и амином; G: эстерификация; Н: алкилирование на дикарбонильных соединениях; I: алкоголиз; J: N-алкилирование.
Соединения общей структуры I могут быть получены, как показано на схеме 1. Ключевой стадией синтеза является сочетание между кислотами общей структуры II и подходящими аминами общей структуры III с применением сочетающих агентов, известных в литературе. Альтернативно, амиды структуры I могут быть получены непосредственно из сложных эфиров IV, где R2 является алкилом и R2' может быть фтором или водородом. Если кислоты общей структуры II не являются коммерчески доступными, они могут быть получены с применением различных подходов.
- 10 034218
Алкилирование коммерчески доступной гетероарилуксусной кислоты общей структуры V с подходящим галоалканом, в присутствии сильных оснований, таких как LiHMDS, н-бутиллитий, гидрид натрия и другие известные в литературе, дает кислоты общей структуры II.
Если R2 и R2' являются различными алкильными группами, кислоты общей структуры II могут быть получены в две стадии. Гетероарильные уксусные кислоты общей структуры V могут быть алкилированы с получением промежуточных соединений общей структуры VI, которые подвергают второму алкилированию с получением кислот общей структуры II.
Альтернативно, коммерчески доступные гетероарилацетонитрилы общей структуры VII могут быть алкилированы с получением промежуточных соединений общей структуры VIII, которые могут быть гидролизованы до кислот II.
Кислоты общей структуры II могут быть получены гидролизом сложных эфиров общей структуры IV, как показано на схеме 1, где Pg может быть метильная, этильная или трет-бутильная группа. Если R2' является цианогруппой, гидролиз и монодекарбоксилирование происходит одновременно.
Если сложные эфиры общей структуры IV не являются коммерчески доступными, они могут быть получены различными способами синтеза, показанными на схеме 1.
Сложные эфиры общей структуры IV, где R2 является алкильной группой и R2' является фтором, могут быть получены из кислот VI, которые превращают в соответствующие сложные эфиры IX и, наконец, фторируют в присутствии сильного основания и электрофильного источника фтора, как описано у Tengeiji et al. Molecules 2012, 17, 7356-7378.
Сложные эфиры IV могут быть получены из гетероарилбромидов структуры X, которые превращают в промежуточные соединения XI через катализируемую палладием реакцию с малонитрилом, например, см. Xiang Wang et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 1643-1645. Производные XI могут быть алкилированы с получением сложных эфиров IV, где R2' является цианогруппой.
Сложный эфир IV может быть получен непосредственно алкилированием гетероарилуксусных сложных эфиров общей структуры XII.
Если сложные эфиры XII не являются коммерчески доступными, они могут быть синтезированы тремя различными методами: алкоголизом гетероарилацетонитрилов общей структуры VII, сочетанием Негиши-Реформатского между гетероарилбромидами структуры X и трет-бутиловым сложным эфиром бромуксусной кислоты как описано у Hartwig, J.F. et al. JACS, 2003, 125, 11176-11177, или карбоксилированием метильной группы соединений общей структуры XIII в присутствии сильного основания, такого как LDA (см. W09815278).
Сложные эфиры общей структуры IV могут быть получены N-алкилированием гетероциклов, имеющих азот, XIV (пиразолов, пирролов, индолов) со сложным эфиром α-бромалкановой кислоты общей структуры XV.
Альтернативный подход к синтезу соединений общей структуры I, изображенной на схеме 1, состоит в сочетании между амином общей структуры III с α-бромкислотой общей структуры XVI с применением подходящего сочетающего агента с получением промежуточного соединения общей структуры XVII. N-алкилирование гетероциклов, содержащих азот, XIV (пиразолов, пирролов и индолов) с промежуточными соединениями XVII дают соединения общей структуры I.
Соединения общей структуры I могут быть далее модифицированы в производные 1а, если R3 содержат группы, которые могут быть модифицированы за несколько стадий синтеза. Например, если R3 содержит метоксигруппу, она может быть деметилирована и О-алкилирована различными алкильными группами; или в присутствии первичной аминогруппы, она может быть алкилирована до соответствующего третичного амина или может быть ацилирована с подходящей карбоновой кислотой.
Схема 2
XVIII XIX XX
R2 Ш R2
XXI lb
На схеме 2 описан синтетический подход к получению соединений общей структуры 1b, где R3 является 1,2,4-оксадиазолом, замещенным в положении 3 арильной или гетероарильной группой. Конденсация между диэтилалкилмалонатом XVIII и амидоксимом XIX дает оксадиазол XX, который может
- 11 034218 быть гидролизован до соответствующей кислоты XXI и сопряжен с подходящим амином общей структуры III с применением подходящего сочетающего агента с получением соединений общей структуры 1b.
Схема 3
IV XXII IVa I
На схеме 4 изображен синтез для точечной модификации промежуточных соединений общей структуры IV, где метоксигруппу замещают дифторметоксигруппой. Сложные эфиры метоксипиридина общей структуры IV превращают в соответствующие пиридоны XXII с последующим дифторметилированием кислорода (Makoto et al. Organic Letters, 2006, 8, 3805-3808) с получением сложных эфиров общей структуры IVa. Прямое сочетание с подходящими аминами общей структуры III дает конечные соединения I.
Схема 4
На схеме 4 изображены возможные подходы к синтезу соединений общей формулы I, где R3 является бис-гетероарильной системой. Эти методы синтеза могут применяться к промежуточным соединениям общей структуры XII, V и VII, содержащим галоген в системе R3. Промежуточные соединения общей структуры II, IV, VIII могут быть получены, соответственно, из соединений V, XII и VII как описано на схеме 1. Сочетание Сузуки для II, IV и VIII дает соединения общей структуры IIb, IVb и VIIIb. Промежуточные соединения IVb и VIIIb могут быть гидролизованы с получением соединений общей структуры IIb, которые превращают в соединения I взаимодействием с подходящими аминами общей структуры III с применением подходящего сочетающего агента.
Энантиомеры или энантиомерно обогащенные композиции также могут быть получены с применением оптически активных исходных материалов или методами энантиомерного разделения.
Методы энантиомерного разделения соединений общей структуры I представлены на схеме 5. Рацемические смеси соединений I могут быть разделены хиральной препаративной ВЭЖХ.
Альтернативно, кислота общей структуры II может быть подвергнута сочетанию с хиральными вспомогательными соединениями, такими как оксазолидиноны, с получением диастереоизомеров ХХШа и XXIIIb. Полученные диастереоизомеры могут быть разделены и гидролизованы с получением двух кислот в чистой энантиомерной форме, которые могут быть подвергнуты сочетанию с подходящим амином общей структуры III с применением подходящего сочетающего агента с получением соединений общей структуры I в качестве энантиомеров. Альтернативно, рацемические кислоты общей структуры II могут быть разделены до амидного сочетания обычными подходами, такими как кристаллизация в присутствии хирального амина, ферментное разделение, хиральная препаративная ВЭЖХ.
- 12 034218
Схема 5
b
R1
N
Ферментный гидролиз
Энантиомеры или энантиомерно обогащенные композиции также могут быть получены с применением оптически активных исходных материалов.
Биологическая оценка
In vitro клеточный анализ активности против S1P.
CHO-S1P3 R1 клетки создают стабильным трансфицированием клеток wt CHO-K1 с pcDNA6.2/cLumioDEST-hSlP3 и выдерживают их при отборе антибиотика с 6 мкг/мл бластицидина. CHO-S1P1 MG12 клетки также создают стабильным трансфицированием клеток wt CHO-R1 и отбирают с 1 мг/мл гидомицина.
Соединения тестируют на клетках CHO-S1P3 R1 для определения их способности действовать в качестве антагонистов вызванного сфингозином внутриклеточного потока Са-, который измеряют флуоресцентным индикатором кальция Fluo-4 AM на инструменте Molecular Devices FLIPR3.
Клетки высевают в количестве 30К клеток на лунку в 96-луночный планшет (черный, прозрачное дно, покрытый ТС) в 100 мкл культуральной среды. Через 24 ч инкубирования в клетки добавляют 100 мкл ССРХ, содержащий 20 мМ буфера HEPES, 5 мМ пробенецида, 4 мкМ FLUO-4 AM и плуроновую кислоту 0,02%, и выдерживают при 37°C, 5% CO2 в течение 30 мин. Загрузочный раствор затем промывают ССРХ-20 мМ буфера Hepes.
Соединения распределяют по лункам в качестве первой добавки, в конечной концентрации 10 мкМ для первичного скрининга и в 8-точечной реакции на концентрацию (30-0,001 мкМ) с конечной концентрацией ДМСО 0,3%. Сфингозин добавляют в качестве второй добавки в конечной концентрации, равной ЕС80. Реакцию кальция считывают на спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR3; Molecular Devices) при возбуждении клеток аргоновым ионным лазером при 488 нм. Эмиссию записывают с применением фильтра полосатого спектра (510-570 нм; пик эмиссии Fluo-4/Ca2+=516 нм).
Активность соединения также оценивают для определения действия на путь Gai против рецептора S1P1 и рецептора S1P3.
Изменения внутриклеточных концентраций цАМФ измеряют с анализе HTRF® (cAMP Dynamic 2 Kit, Cisbio Bioassays, Codolet, France) согласно протоколу производителя.
Готовые к применению замороженные клетки CHO-S1P1 MG12 или CHO-S1P3 R1 оттаивают, повторно суспендируют в ФСБД (Lonza, Basel, Switzerland) с 1 мМ ИБМК и распределяют в 384-луночных
- 13 034218 малообъемных микропланшетах (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany) в количестве 10000 клеток в 5 мкл на лунку. Обработку клеток проводят в буфере для анализа, содержащем ФРФБ 0,2% АБС. Клетки предварительно инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре с 2,5 мкл 4кратного концентрированного раствора соединения либо в однократной концентрации, либо в титрации для определения реакции на концентрацию (0,6%> конечная концентрация ДМСО). Затем 2,5 мкл раствора Сфингозина/форсколина в 4-кратном количестве к соответствующим концентрациям ЕС80 добавляют в каждую лунку за исключением лунок с положительным контролем, в которые добавляют только форсколин. Через 45 мин 5 мкл проявляющих реагентов HTRF® (анти-цАМФ-Криптат и цАМФ-42) добавляют в лунки согласно инструкции к набору. Через 1 ч инкубирования при комнатной температуре флуоресценцию с временным разрешением считывают на микропланшетном ридере AnalystGT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) при возбуждении при 337 нм, эмиссии при 665 и 620 нм (для получения сигналов донора и акцептора соответственно).
In vitro фенотипический анализ: анализ пролиферации S1P в первичных кортикальных астроцитах.
Первичные кортикальные астроциты готовят из неокортекса Е17 эмбрионов (Sprague-Dawley) крыс ферментной диссоциацией. Выделенный кортекс измельчают на мелкие куски стерильным лезвием, промывают три раза средой для диссоциации и инкубируют с трипсином (0,25%) на водяной бане при 37°C в течение 10 мин. Лепешку помещают в среду MEM, содержащую ФРФБ (10%) и наносят пипеткой 20 штрихов; клеточную суспензию центрифугируют при 1050 об/мин в течение 10 мин при к.т., и лепешку повторно суспендируют в среде для выращивания (ВМЕ, 10% ФРФБ, 2 мМ глутамина, 1 мМ пирувата, пенициллин/стрептомицин 1000 ед./мл). Клетки высевают в предварительно покрытые полиЮ-лизином (70-150К кД) 75 см2 колбы при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности. Зрелые культуры выращивают до тех пор, пока астроциты не достигнут конфлюэнтности (12-15 дней). Затем культуры помещают в орбитальный встряхиватель и встряхивают (200 об/мин) в течение ночи при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности. Затем среду удаляют, и слой клеток, содержащий в основном астроциты, удаляют трипсинизацией (0,25%) в течение 15 мин при 37°C. Далее, после блокирования трипсина MEM 10% ФРФБ, среду удаляют центрифугированием при 1200 об/мин. Клетки засевают в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (30К клеток/лунку) в 10% ФРФБ/ВМЕ (день 1). Через 24 ч, на 2 день, среду заменяют не содержащей сыворотку ВМЕ. На 3 день клетки обрабатывают антагонистами в течение 1 ч, затем добавляют S1P (конечная концентрация S1P: 1 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 0,1% об./об. На 5 день (48 ч стимулирования S1P), клетки закрепляют в 4% параформальдегиде/4% сахарозе, пермеабилизируют в 0,2% Triton-X 100 и блокируют в 0,1% АБС. Первичное антитело Rb-анти-Ki67 (1:500, Abeam) инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляют Alexa Fluor 546 конъюгированное вторичное антитело. Планшеты приобретают с BD Pathway 435 и ядерной интенсивностью Ki67 окрашивания, измеренной с помощью программы BD Attovision. Пролиферацию выражают как процент Ш67-положительных ядер на общее количество ядер.
In vivo анализы нейродегенерации, нейровоспаления и поведения.
Эффективность соединений в соответствии с данным изобретением при нейродегенерации и нейровоспалении может быть оценена с применением двух различных методологических подходов, направленных на воспроизведение некоторых патологических характеристик болезни Альцгеймера:
1) эксайтотоксичный инсульт (квискваловая кислота - QUIS) в базальном магноцеллюлярном ядре (БМЯ), отличающийся тяжелой нейродегенерацией холинергических нейронов вместе со значительным нейровоспалением.
2) инъекция β-амилоидного пептида 25-35 (Λβ25-35) в БМЯ крысы, вызывающая значительную реакцию глии вокруг отложений АР25-35 при умеренной токсичности в отношении холинергических нейронов.
Считывание показаний основано на иммунохимическом анализе и включает подсчет холинергических нейронов (ChAT-положительных), астроцитов (ГФКБ-положительных) и микроглии (ОХ-42 или Iba-1 положительной). Анализ проводят с применением двух различных подходов, визуальной оценки (слепой) и цифровой платформы APERIO®.
QUIS-обработанным животным также проводят тестирование распознавания объектов (ТРО, измерение эпизодической памяти) или другие поведенческие тесты для измерения улучшения когнитивных функций соединением в соответствии с данным изобретением.
Животные.
Используют трехмесячных самцов крыс Wistar (Harlan, Milan, Italy), весящих 230-250 г. Крыс помещают в макролоновые клетки со свободным доступом к пище и воде и выдерживают при 12-часовом цикле день/ночь при комнатной температуре 23°C (КТ). Все эксперименты проводят согласно рекомендациям European Community's Council for Animal Experiments (86/609/EEC). Были сделаны попытки минимизировать количество применяемых животных и их выживаемости.
Инъекции квискваловой кислоты и пептида ABeta(25-35) в базальное ядро и лечение лекарственным средством.
Квискваловую кислоту (Sigma Chemical Co., Milan, Italy; растворенную в фосфатном буфере в кон
- 14 034218 центрации 0,12 М, объем 0,5 мкл) или 10 мкг пептида ABeta(25-35) (Bachem), растворенного в ФРФБ в концентрации 10 мкг/мкл и агрегированного при 37° в течение 2 ч перед введением объема 1 мкл) вводят с применением микрошприца Hamilton в правое БМЯ при анестезии хлоралгидратом при следующих стереотаксических координатах: АР=-0,2, L=-2,8 от брегмы и Н=7 от твердой мозговой оболочки (Paxinos and Watson, 1982, Casamenti et al., 1998). Исследование проводят в течение 7 дней после хирургического вмешательства. Крысам перорально (в.б.) вводят соединение в соответствии с данным изобретением или носители двумя дозами, за 24 ч и 1 ч до хирургического вмешательства и один раз в сутки в течение 7 дней после поражения. Последнее введение проводят за 1 ч перед умерщвлением.
Тест на распознавание объекта.
Распознавание объекта проводят согласно Ennanceur and Delacour (1988) и Scali et al., (1997). Коротко, крыс помещают в серую поливинилхлоридную арену (60/60/4011 см), освещенную 50 Вт лампой, расположенной в 50 см над ареной. Распознаваемые объекты включают призмы, пирамиды и цилиндры из пластика. За день до тестирования крысам позволяют исследовать арену в течение 2 мин. В день исследования, в соответствии с протоколом скополамина, проводят сессию из 2 попыток, разделенных интервалом между попытками 240 мин. В первую попытку (попытка обнаружения, Т1) два идентичных объекта расположены в двух противоположных углах арены. Крыс оставляют на арене пока не будет достигнут критерий 20 с общего исследования объектов. Исследование определяют как нахождение носа на расстоянии <2 см от объекта и/или прикосновение носа к нему. Во время второй попытки (попытка удержания, Т2) один из объектов, присутствовавших во время Т1, заменяют новым (другой формы) объектом, и крыс оставляют на арене в течение 5 мин. Время, потраченное на обследование известного (F) и нового объекта (N) записывают отдельно, и получают разницу между двумя временами обследования. От крысы к крысе, были приняты меры, чтобы избежать предпочтения к объекту и месту произвольным изменением роли объектов (знакомого или нового объекта) и из положения в двух противоположных углах коробки во время Т2. Более того, для избежания обонятельных стимулов, исследуемые объекты тщательно очищают. В методе временной задержки, Т2 проводят через 24 ч после Т1, когда спонтанное ослабление памяти присутствует у контрольных крыс. Введение лекарственного средства проводят за 30 мин до попытки обнаружения Т1.
Иммуногистохимия.
Под глубокой анестезией хлоралгидратом крысам делают транссердечную перфузию ледяным раствором параформальдегида (4% в фосфатном буфере, рН 7,4). Мозг постфиксируют в течение 4 ч и подвергают криозащите в 18% растворе сахарозы в течение по крайней мере 48 ч. Мозг разрезают в криостате через область инъекции на коронарные срезы толщиной 30 мкм и помещают в раствор антиобледенитель (физиологический раствор с фосфатным буфером, содержащий 30% этиленгликоля и 30% глицерина) и хранят при -20°C до применения для иммуногистохимии согласно следующему протоколу.
На 1 день ChAT (маркер холинергических нейронов, козлиная антисыворотка, Millipore, 1:200) применяют в качестве маркера нейродегенерации, и ГФКБ (маркер астроцитов, кроличье поликлональное антитело DAKO, 1:1000) и Iba-1 (маркер микроглии, кроличье антитело, Wako, 11:500) или ОХ-42 (CD1lb/c, маркер активированной микроглии, мышиное антитело, BD Biosciences Pharmingen, 1:400) в качестве маркеров нейровоспаления астроцитов и микроглии, соответственно.
Вторичные антитела: биотинилированный IgG (Vector Laboratories, Burlingame, CA), разведенный 1:1000.
Иммуногистохимическая методика.
Срезы обрабатывают как свободноплавающие срезы, коротко, первичное антитело добавляют в подходящем разведении (в блокирующем буфере: ФСБТ с 0,5% АБС) и оставляют на ночь при осторожном перемешивании при комнатной температуре. Затем соответствующее биотинилированное вторичное антитело (в блокирующем буфере: ФСБТ с 0,1% АБС) добавляют к срезам и выдерживают в течение 90 мин при комнатной температуре при осторожном перемешивании, и затем вынимают и промывают ФРФБ. Связанное антитело визуализируют с применением набора Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA) с DAB (Vector Laboratories, Burlingame, CA) в качестве хромогена. Срезы устанавливают, докрашивают Эматоссилином (Carlo Erba Reagents, Italy), дегидрируют и накрывают покровными стеклами с заливочной средой (Leica).
Количественный анализ иммуногистохимического маркера.
Все иммуногистохимические маркеры подвергают количественному анализу в области БМЯ с применением цифровой патологической платформы Aperio®; коротко, 4-6 срезов от одного животного оцифровывают с применением сканера Scanscope CS (Aperio®), затем правую и левую области БМЯ идентифицируют вручную для каждого среза с получением Области исследования (ОИ), к которой применяют специфический макрос анализа для количественного анализа сигнала. Каждое правое полосатое тело (с инъекцией AAV9-Ex1-AcGFP-Q138) сравнивают с противоположным (левым) (с инъекцией AAV9-Ex1-AcGFP-Q17). Данные для каждого среза усредняют для каждого животного, и полученные значения применяют для статистического анализа.
ChAT количественно анализируют как количество клеток на область, в виде одной популяции кле- 15 034218 ток. ГФКБ и Iba-1 оценивают как положительные растровые единицы на площадь в области исследования (ОИ).
Композиция и введение
Соединения формулы (А) составляют, предпочтительно, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или подобным. В общем, предпочтительно вводить фармацевтическую композицию в пероральной форме, но определенные композиции могут вводиться парентеральным, внутривенным, внутримышечным, чрескожным, буккальным, подкожным, в виде суппозиториев, назальным или другим путем. Специалист в данной области техники может модифицировать композиции с учетом данного описания с получением множества композиций для конкретного способа введения, не делая композиции в соответствии с данным изобретением нестабильными или не влияя на их терапевтическое действие.
В частности, модификация соединений в соответствии с данным изобретением для того, чтобы сделать их более растворимыми в воде или другом носителе, например, может быть легко проведена с применением незначительных модификаций (образование соли, эстерификация и т.д.), которые хорошо известны в данной области техники. Также в компетенции специалиста в данной области техники находится модификация способа введения и режима дозирования конкретного соединения для управления фармакокинетикой соединений в соответствии с данным изобретением для получения максимального благоприятного действия у пациентов.
В определенных стандартных лекарственных формах, предпочтительно пролекарство соединений, особенно включающее производные сложного и простого эфира, а также различные соли соединений в соответствии с данным изобретением.
Специалист в данной области техники поймет, как легко модифицировать соединения в соответствии с данным изобретением до пролекарств для того, чтобы улучшить доставку активных соединений в целевое место в организме хозяина или пациента.
Специалист также оценит преимущества благоприятных фармакокинетических параметров пролекарств, если они применимы, заключающихся в доставке соединений в соответствии с данным изобретением в целевое место в организме хозяина или пациента для максимизации предполагаемого действия соединения.
Современные способы получения таких лекарственных форм известны или очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15 th Edition, 1975.
Вводимая композиция или состав, в любом случае, будет включать количество активного соединения, эффективное для облегчения симптомов у лечимого пациента.
Хотя дозировка для человека еще не оптимизирована для соединений в соответствии с данным изобретением, в общем, суточная доза составляет от около 0,05 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела.
Вводимое количество активного соединения, конечно, зависит от пациента и болезненного состояния, которое лечат, тяжести заболевания, способа и расписания введения и мнения лечащего врача.
Для целей данного изобретения, профилактическое или превентивное эффективное количество композиций в соответствии с данным изобретением (т.е. количество, которое значительно снижает риск, которому пациент либо подвержен в отношении болезненного состояния или заболевания, или того, что болезненное состояние или заболевание ухудшится) находится в том же интервале концентраций, который дан выше для терапевтически эффективных количеств, и обычно является таким же, как терапевтически эффективное количество.
В некоторых вариантах данного изобретения, одно или более соединений формулы (А) вводят в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными агентами. Фраза в сочетании в данном описании относится к агентам, которые одновременно вводят пациенту. Должно быть понятно, что два или более агентов считаются вводимыми в сочетании всякий раз, когда пациент одновременно получает оба (или более) агента.
Каждый из двух или более агентов может вводиться по различному расписанию; нет необходимости, чтобы индивидуальные дозы различных агентов вводились одновременно или в одной композиции. Скорее, пока оба (или более) агента находятся в теле пациента, считается, что они вводятся в сочетании.
Примеры
Экспериментальная часть.
Все реагенты и растворители получают из коммерческих источников. Чувствительные к воздуху и влаге жидкие растворы переносят через шприц. Течение реакций отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) и/или жидкостной хроматографии-масс спектрометрии (ЖХВД-МС или СВЭЖХМС). ТСХ анализ проводят на двуокиси кремния (Merck 60 F254) и пятна обнаруживают УФвизуализацией при 254 нм и окрашивании KMnO4 или нингидрином.
Очистку хроматографией на колонке проводят с применением картриджей с силикагелем Isolute flash Si или двуокисью кремния (Merck 60) или на инструментах для очистки флэш-хроматографией (Biotage). Чистота соединений составляет более 90%.
- 16 034218
Все спектры ядерного магнитного резонанса записывают с применением Bruker Avance AV 400 System (400,13 МГц для 1H), оборудованной BBI пробой.
Аббревиатуры.
ТГФ: тетрагидрофуран;
NH4Cl: хлорид аммония;
AcOEt: этилацетат;
Na2SO4: сульфат натрия;
HCl: хлористоводородная кислоты;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
NaH: гидрид натрия;
H2O: вода;
ДХМ: дихлорметан;
NaOH: гидроксид натрия;
K2CO3 : карбонат калия;
NaHCO3: гидрокарбонат натрия;
МеОН: метанол;
EDC: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
ДХЭ: 1,2-дихлорэтан;
ДИПЭА: ^№диизопропил-№этиламин;
NaCl: хлорид натрия;
K3PO4: фосфат трикалия;
Pcb(dba)3: трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Qphos: 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен;
Т3Р: пропилфосфоновый ангидрид;
EtOH: этанол;
Cs2CO3: карбонат цезия;
LiHMDS: бис-(триметилсилил)амид лития;
H2SO4: серная кислота;
ДАЛ: диизопропиламид лития;
сНех: циклогексан;
NH4OH: гидроксид аммония;
Н2: водород;
Pd/C: палладий на активированном угле;
КДИ: 1,1'-карбонилдиимидазол;
CH3CN: ацетонитрил.
Методы анализа.
Метод с: аналитическую ЖХВД-МС проводят с применением разделительного модуля Waters 2795, оборудованного Waters Micromass ZQ (ионизация ЭР) и Waters PDA 2996, с применением колонки XBridge C18 3,5 мкм 2,10*50 мм. Градиент: 0,1% аммиак/вода и ацетонитрил с градиентом от 85/15 до 5/95, поток 0,8 мл/мин в течение 5/10 мин. Температура: 40°C. УФ определение при 215 и 254 нм. ИЭР+ определение в интервале 80-1000 m/z.
Метод d: аналитическую СВЭЖХ-МС проводят с применением Acquity Waters UPLC, оборудованной Waters SQD (Ионизация ЭР) и Waters Acquity PDA детектором, с применением колонки ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1*5,00. Температура: 40°C. УФ определение при 215 и 254 нм. ИЭР+ определение в интервале 801000 m/z. Градиент 0,1% бикарбонат аммония/вода и ацетонитрил с градиентом от 95/5 до 15/85, поток: 0,8 мл/мин в течение 4 мин.
Метод е: Аналитическую СВЭЖХ-МС проводят с применением Acquity Waters UPLC, оборудованной Waters SQD (ионизация ЭР) и Waters Acquity PDA детектором с применением колонки ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1*5,00. Температура: 40°C. УФ определение при 215 и 254 нм. ИЭР+ определение в интервале 801000 m/z. Градиент 0,04% муравьиная кислота/95% вода/5% ацетонитрил и CH3CN с градиентом от 95/5 до 0/100, поток: 0,8 мл/мин в течение 4 мин.
Метод f: Аналитическую СВЭЖХ-МС проводят с применением Acquity Waters UPLC, оборудованной Waters SQD (ионизация ЭР) и Waters Acquity PDA детектором с применением колонки ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1*5,00. Температура: 40°C. УФ определение при 215 и 254 нм. ИЭР+ определение в интервале 801000 m/z. Градиент 0,1% муравьиная кислота/вода и 0,1% муравьиная кислота/CH3CN с градиентом от 95/5 до 5/95, поток: 0,6 мл/мин в течение 3 мин.
Метод препаративной ВЭЖХ.
Метод а: препаративную ВЭЖХ проводят с применением системы Waters 2767 с бинарным градиентным насосом Module Waters 2525 и соединенную с Waters Micromass ZQ 25 (ЭР) или Waters 2487 DAD, с применением X-Bridge С18 5 мкм 19*150. Градиент 0,1% аммиак/вода и метанол, поток: 17 мл/мин.
Метод b: препаративную ВЭЖХ проводят с применением системы Waters 2767 с бинарным гради- 17 034218 ентным насосом Module Waters 2525 и соединенную с Waters MS3100 SQ или Waters 2487 DAD, с применением X-Bridge C18 5 мкм 19*150. Градиент 0,1% муравьиная кислота/вода и 0,1% муравьиная кислота/метанол, поток: 17 мл/мин.
Общие методы синтеза.
Общая методика А1 для карбоксилирования.
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (2,1 экв.) в безводном ТГФ (0,4 мл*ммоль), охлажденному до 78°C, добавляют по каплям раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане, 2 экв.) в инертной атмосфере. Смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч и затем добавляют желаемый метилпиридин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч и добавляют раствор диэтилкарбоната (1,2 экв.) в ТГФ (0,3 мл*ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят H2O и дважды экстрагируют AcOEt. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика А2 для сочетания Реформатского-Негиши.
Для получения реагента Реформатского цинковую пыль (1,2 экв.) суспендируют в безводном ТГФ под N2 и по каплям добавляют хлорид триметилсилила 0,1 экв., и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем по каплям добавляют трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный реагент Реформатского добавляют к дегазированной суспензии соединения бромарила или гетероарила (1 экв.), Q-phos (0,05 экв.) и источника палладия (0,05 экв.) в безводном ТГФ.
Полученную реакционную смесь нагревают при 75°C в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают добавлением насыщенного раствора NH4Cl и AcOEt. Водный слой экстрагируют снова AcOEt, и полученные органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика В1 для алкилирования кислоты.
К раствору гетероарилуксусной кислоты (1 экв.) в безводном ТГФ, охлажденному до -78°C, добавляют раствор LiHMDS (1 М 2,2 экв.) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч. Затем порциями добавляют 1-йодпропан (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят H2O и экстрагируют AcOEt. Водный слой отделяют; раствор подкисляют до рН 3 добавлением 6N HCl и экстрагируют AcOEt три раза. Органические фазы собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика В2 для алкилирования-циклизации.
Этил 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетат (1 экв.) растворяют в ДМФ (5 мл*ммоль); добавляют 18-краун6 эфир (0,05 экв.) и NaH 60% дисперсию в минеральном масле (2,5 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин; дибромалкан (1,1 экв.) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют NaOH 15% раствор в H2O (1,5 мл*ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют H2O, и рН доводят до 3 добавлением HCl 6N. Водный раствор экстрагируют ДХМ; органические фазы собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика B3 для алкилирования.
Раствор кислоты (1 экв.) в сухом ТГФ (1,4 мл*ммоль) добавляют по каплям к раствору нбутиллития 1,6 М в н-гексане (2,2 экв.) в ТГФ (0,3 мл*ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в инертной атмосфере в течение 2 ч; затем раствор галоалкана (1,1 экв.) в ТГФ (0,6 мл*ммоль) добавляют по каплям. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Осторожно добавляют H2O, и смесь разбавляют AcOEt. Водную фазу собирают, подкисляют до рН 1 добавлением 6N HCl и экстрагируют AcOEt; органический слой собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме.
Общая методика В4 для добавления фтора.
Раствор LiHMDS 1M в ТГФ (1,1 экв.) разбавляют ТГФ (4,0 мл*ммоль) и охлаждают до -78°C; добавляют по каплям раствор этилового эфира (1,0 экв.) в том же растворителе (2,0 мл*ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем охлаждают до -78°C снова. Раствор в ТГФ (4,0 мл*ммоль) сульфонимида N-фторбензола (1,3 экв.) добавляют по каплям; затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагируют AcOEt и промывают H2O. Органический слой собирают, и the растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика В5 для алкилирования кислоты и сложного эфира.
Этиловый эфир гетероарилуксусной кислоты (1 экв.) растворяют в ДМФ (2 мл*ммоль), добавляют карбонат цезия (1,2 экв.) и йодалкан (1,1 экв.), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют H2O и неочищенную смесь экстрагируют три раза AcOEt. Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хромато- 18 034218 графией на силикагеле.
Общая методика С1 для алкилирования фенола.
К суспензии желаемого фенола (1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМФ, добавляют желаемый алкилбромид (4 экв.), и смесь нагревают при 70°C в течение 18 ч. Добавляют H2O и смесь экстрагируют AcOEt. Органическую фазу собирают и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика D1 для гидролиза кислоты.
Раствор желаемого сложного эфира в концентрированной HCl (0,37 моль/мл) перемешивают при 100°C в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Общая методика D2 для гидролиза кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (1 экв.) в ДХМ (10 мл*ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл*ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют ДХМ и экстрагируют насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 добавлением HCl 1N и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.
Общая методика D3 для щелочного гидролиза.
К раствору сложного эфира (1 экв.) в МеОН (7,5 мл*ммоль) добавляют раствор 2N NaOH (7,5 мл*ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток суспендируют в H2O и смесь подкисляют 1N HCl до рН 3. Водную фазу экстрагируют ДХМ, и органический слой собирают и сушат над Na2SO4. Указанное в заголовке соединение получают без дальнейшей очистки.
Общая методика Е1 для сочетания амида с тионилхлоридом.
К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (4,3 мл*ммоль) добавляют тионилхлорид (1,2 экв.) и каталитическое количество ДМФ, и смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют желаемый амин (1,2 экв.) и ДИПЭА (3 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем промывают насыщенным раствором NaHCO3, органический слой собирают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика Е2 для сочетания амида с ЭДК и гидратом 1-гидроксибензотриазола.
К раствору кислоты (1 экв.) в ДМФ (3 мл*ммоль) добавляют амин (1,1 экв.), гидрат 1гидроксибензотриазола (0,36 экв.) и ЭДК (1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика Е3 для сочетания амида с трифенилфосфином N-бромсукцинимида.
К раствору трифенилфосфина (1,6 экв.) в ДХМ (1 мл*ммоль карбоновой кислоты), охлажденному при 0°C, добавляют N-бромсукцинимид (1,6 экв.) и смесь выстаивают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют желаемую карбоновую кислоту (1 экв.) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин. Добавляют амин (2,5 экв.) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь промывают 1N раствором HCl и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу собирают, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика Е4 для сочетания амида с Т3Р.
К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) и амина (1 экв.) в AcOEt добавляют ДИПЭА (2 экв.) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют Т3Р 50% раствор в AcOEt (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3, органический слой отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика F1 для сочетания амида со сложным эфиром.
К раствору кислоты (1 экв., 0,12 г, 0,47 ммоль) в ДМФ (3 мл*ммоль) добавляют амин (1,1 экв.), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,36 экв.) и ЭДК (1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика I для алкоголиза нитрила.
К раствору EtOH (2 мл*ммоль нитрила) по каплям добавляют концентрированную H2SO4 (0,76 мл*ммоль нитрила) и желаемый нитрил (1 экв.) добавляют порциями. Раствор перемешивают при 100°C в течение 3 ч. Смесь добавляют по каплям к раствору NaHCO3 (3,00 г*ммоль нитрила) в H2O (7,5 мл*ммоль нитрила) и дважды экстрагируют ДХМ. Органический слой собирают, сушат и выпаривают, с получением желаемого соединения.
- 19 034218
Общая методика С1 для алкилирования фенола.
К суспензии желаемого фенола (1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМФ добавляют желаемый алкилбромид (4 экв.) и смесь нагревают при 70°C в течение 18 ч. Добавляют H2O и смесь экстрагируют AcOEt. Органическую фазу собирают и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика J1 для алкилирования.
К раствору N-гетероцикла (1 экв.) в ДМФ (2 мл*ммоль) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 1,2 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют этиловый эфир 2-бромалкановой кислоты (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NaCl и смесь экстрагируют ДХМ. Органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общая методика J2 для алкилирования.
Суспензию N-гетероцикла (1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ацетоне (4 мл*ммоль) нагревают при 55°C в течение 10 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этиловый эфир 2бромалкановой кислоты (1,1 экв.), и смесь нагревают при 55°C в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт суспендируют в ДХМ и промывают H2O. Органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении.
Общая методика О для сочетания Сузуки.
Сложный эфир/кислоту (1 экв.) растворяют в дегазированном диоксане (4 мл*ммоль), добавляют бороновую кислоту или сложный эфир (1 экв.), K3PO4 (1,7 экв.), фосфин (0,02 экв.), Pd2(dba)3 (0,01 экв.), затем добавляют дегазированную H2O (0,5 мл*ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°C в напорной трубке в течение 16 ч. Добавляют насыщенный раствор AcOEt и NaCl. Органическую фазу собирают и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Пример 1: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты
Вг·
Вг
2-(5-Бромпиридин-3-ил)пентановая кислота.
К раствору (5-бромпиридин-3-ил)уксусной кислоты (2,00 г, 9,2 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) охлаждают до -78°C добавляют раствор LiHMDS (1 M, 20 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч. Затем 1-йодпропан (1,70 г, 10,2 ммоль) добавляют порциями и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят H2O и экстрагируют AcOEt. Водный слой отделяют; раствор подкисляют до рН 3 добавлением HCl 6N и экстрагируют AcOEt три раза. Органические фазы собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 50%).
C10H12BrNO2 Масса (рассчитано) [258,12]; (найдено) [М+Н]+=269.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
К раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты (0,12 г, 0,47 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,08 г, 0,56 ммоль) и каталитическое количество ДМФ и смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 5-бромпиридин-2иламин (0,10 г, 0,59 ммоль) и ДИПЭА (0,18 г, 1,395 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой собирают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 1/1), с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 25%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформЩ3) δ 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98-7,91 (м, 2H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 3,47 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,44-1,24 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C15H15Br2N3O, рассчитано [413,11], найдено [M+H+] 414, ВУ=1,74 (метод f).
Пример 2: (5-бром-3-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты
Ν. .N.
Вг
Вг
- 20 034218
2-(5 -Бромпиридин- 3-ил)гекс анов ая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике для алкилирования В1, начиная с (5-бромпиридин-3-ил)уксусной кислоты и 1-йодбутана (1,82 г, 51%).
C11H14BrNO2 Масса (рассчитано) [272]; (найдено) [М+Н]+=274.
5-Бром-3-фторпиридин-2-иламин.
К раствору 3-фторпиридин-2-иламина (0,30 г, 2,68 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) в инертной атмосфере добавляют N-бромсукцинимид (0,48 г, 2,68 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 66/34) с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 89%).
C5H4BrFN2 Масса (рассчитано) [191]; (найдено) [М+Н]+=193.
(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике Е1 для сочетания амида, начиная с 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты и 5-бром-3-фторпиридин-2-иламина, (0,10 г, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-йэ) δ 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,64 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 3,90 (шс, 1H), 2,28-2,14 (м, 1H), 1,881,74 (м, 1H), 1,46-1,18 (м, 4H), 0,89 (т, J=7,1 Гц, 3H).
C16H16Br2FN3O, рассчитано [445,12], найдено [M+H+], 2Br шаблон 446, ВУ=1,64 (метод f).
Пример 3: ^(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутирамид
Вг
2-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-метилмасляная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике В1 для алкилирования кислоты (1,80 г, 61%).
Масса (рассчитано C10H12BrNO2 [258]; найдено [М+1]=258-260 бромовый шаблон. №(5-Бром-6-фторпиридин-2-ил)-2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метил бутирамид.
Амидное сочетание проводят с применением тионилхлорида по методике Е4. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя (CHex/AcOEt 0-40%) с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 36%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-й3) δ 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,93 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (шс, 1H), 2,98 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,52-2,38 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,6 Гц, 3H).
C15H14N3OFBr2, рассчитано [431,10], найдено [M+H+], 432, ВУ=1,79 (метод f).
Пример 4: (5-бромпиридин-2-ил)амид 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
Вг
1-(5-Бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Этил 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетат (1,0 г, 4,09 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДМФ (20 мл); добавляют 18-краун-6 эфир (0,054 г, 0,205 ммоль, 0,05 экв.) и NaH 60% дисперсию в минеральном масле (0,41 г, 10,2 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин; по каплям добавляют 1,3-дибромпропан (0,46 мл, 4,50 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют NaOH 15% раствор в H2O (10 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют H2O и рН доводят до рН 3 добавлением HCl 6N. Водный раствор экстрагируют ДХМ (2^20 мл), органические фазы собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 5-60%) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 37% за две стадии).
C10H10BrNO2 Масса (рассчитано) [256]; найдено [М+1]=256-258 бромовый шаблон.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 1 -(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Амидное сочетание 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты и 5-бромпиридин-2иламина проводят с применением общей методики Е2 с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 11%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-й3) δ 8,66-8,56 (м, 2H), 8,29-8,24 (м, 1H), 8,19-8,12 (м, 1H), 7,88-7,76 (м, 2H), 7,58 (с, 1H), 3,01-2,89 (м, 2H), 2,63-2,51 (м, 2H), 2,24-1,93 (м, 2H).
C15H13N3OBr2, рассчитано [411,09], найдено [M+H+], 2Br шаблон 412, ВУ=1,61 (метод f).
Пример 5: (5-бромпиразин-2-ил)амид 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклопентанкарбоновой кислоты
- 21 034218
Br
1-(5 -Бромпиридин-3 -ил)циклопентанкарбоновая кислота.
Начиная с этилового эфира 1-(5-бромпиридин-3-ил)уксусной кислоты, указанное в заголовке соединение синтезируют с применением общей методики В2 для циклизации, с последующим основным гидролизом (D3) (0,66 г, 59% за две стадии).
Масса (рассчитано) C11H12BrNO2 [270]; найдено [М-1]=270-272 бромовый шаблон. (5-Бромпиразин-2-ил)амид 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Амидное сочетание проводят с тионилхлоридом по методике Е1 с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 9%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,31 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=10,7, 2,1 Гц, 2H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 2,71-2,55 (м, 2H), 2,17-2,03 (м, 2H), 1,99-1,73 (м, 4H).
C15H14N4OBr2, рассчитано [426,11], найдено [M+H+], 2Br шаблон, 427, ВУ=1,61 (метод f).
Пример 6: (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1-(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
CI трет-Бутиловый эфир (5-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 3-бром-5-хлорпиридина с применением общей методики А2 для алкилирования (8,20 г, 77%).
C11H14ClNO2 масса (рассчитано) [227]; найдено [М+1]=228-230 хлорный шаблон. трет-Бутиловый эфир 1-(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике В2 для циклизации, начиная с трет-бутилового эфира (5-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты и 1,3-дийодпропана (0,47 г, 37%).
C14H18ClNO2 масса (рассчитано) [267]; найдено [М+1]=268-270 хлорный шаблон.
1-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Кислоту получают из трет-бутилового эфира 1-(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты с применением общей методики D2 для гидролиза кислоты (0,33 г, колич.).
C10H10ClNO2 масса (рассчитано) [211]; найдено [М+1]=268-270 хлорный шаблон.
(5-Хлорпиридин-2-ил)амид 1-(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Начиная с 1-(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты и 5-бромпиридин-2-иламина проводят амидное сочетание с тионилхлоридом по методике Е1 с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 4%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформЛ3) δ 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 3,03-2,90 (м, 2H), 2,64-2,51 (м, 2H), 2,25-2,09 (м, 1H), 2,09-1,94 (м, 1H).
C15H11N3OCl2, рассчитано [322,19], найдено [M+H+], 322, ВУ=1,53 (метод f).
Пример 7j: (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир (6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-бром-2-хлорникотинонитрила с применением общей методики А2 для алкилирования (1,60 г, 35%).
Масса (рассчитано) C12H13ClN2O2 [252]; найдено [М+1]=253.
1-(6-Хлор-5-цианопиридин-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике В2 для циклизации с последующим гидролизом кислоты с применением общей методики D2 (0,18 г, 30%).
Масса (рассчитано) C11H9ClN2O2 [236]; найдено [М+1]=237.
(5 -Хлорпиридин-2-ил)амид 1 -(6-хлор-5-цианопиридин-3 -ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Амидное сочетание проводят по методике Е1, начиная с 1-(6-хлор-5-цианопиридин-3- 22 034218 ил)циклобутанкарбоновой кислоты и кислоты (5-хлорпиридин-2-ил)амина с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-йэ) δ 8,64 (д, J=2,5 Гц, 2H), 8,24-8,07 (м, 2H), 8,03 (д, J=2,5 Гц, 1H),
7,76 (с, 1H), 7,69 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,17-2,71 (м, 2H), 2,64-2,29 (м, 2H), 2,36-1,92 (м, 2H).
C16H12N4OCl2, рассчитано [347,20], найдено [M+H+], 347, ВУ=1,59 (метод f).
Пример 8j: (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты
0 N N\ Cl трет-Бутиловый эфир (6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике А2, начиная с 5-бром-2хлорникотинонитрила. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt градиент) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 75% в).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 3,58 (с, 2H), 1,46 (с, 9H). трет-Бутиловый эфир 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Алкилирование проводят по общей методике В1, начиная с трет-бутилового эфира (6-хлор-5цианопиридин-3-ил)уксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 60% в).
C15H19ClN2O2 масса (рассчитано) [294]; (найдено) [М+Н]+=295.
2-(6-Хлор-5 -цианопиридин-3-ил)пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике D2, начиная с трет-бутилового эфира 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты; (0,12 г, 98% в).
C11H11ClN2O2 Масса (рассчитано) [238]; (найдено) [М+Н]+=239.
(5-Хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанный в заголовке продукт синтезируют по общей методике Е2, начиная с 2-(6-хлор-5цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты и 5-хлорпиразин-2-иламина, (0,10 г, 53%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-й3) δ 9,30 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 3,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 2,27-2,12 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,46-1,19 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C15H13N5OCl2, рассчитано [350,20], найдено [M+H+], 2С1 шаблон 350-352, ВУ=1,60 (метод f).
Пример 9: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты
трет-Бутиловый эфир (6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике А2, начиная с 5-бром-2-хлор-3фторпиридина. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt градиент) с получением трет-бутилового эфира (6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,36 г, 30%).
C11H13ClFNO2 масса (рассчитано) [245]; (найдено) [М+Н]+=246.
трет-бутиловый эфир 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике В1, начиная с трет-бутилового эфира (6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt градиент) с получением трет-бутилового эфира 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3ил)пентановой кислоты (0,17 г, 56%).
C14H19ClFNO2 масса (рассчитано) [287]; (найдено) [М+Н]+=288.
2-(6-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике D2, начиная с трет-бутилового эфира 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты (0,16 г, колич.). C10H11ClFNO2 масса (рассчитано) [231]; (найдено) [М+Н]+=232.
(5-Бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике Е1, начиная с 2-(6-хлор-5фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиразин-2-иламина (0,03 г, 33%).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 9,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=9,4, 1,9 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=8,3, 7,0, Гц, 1H), 2,20-2,06 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,47-1,19 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
- 23 034218
Ci4H13N4OFClBr, рассчитано [387,63], найдено [M+H+], C1-Br шаблон 389, ВУ=1,77 (метод f).
Пример 10: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентановой кислоты
2-(5-Бромпиридин-3-ил)пентановая кислота.
К раствору (5-бромпиридил-3-ил)уксусной кислоты (2,0 г, 9,3 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ, охлажденному до -78°C, добавляют раствор LiHMDS (20,4 мл, 20,4 ммоль, 2,2 экв.) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч. Затем 1-йодпропан (1,0 мл, 10,2 ммоль, 1,1 экв.) добавляют порциями и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят H2O и экстрагируют AcOEt. Водный слой отделяют; раствор подкисляют до рН 3 добавлением 6N HCl и экстрагируют AcOEt. Органические фазы собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex:AcOEt от 92:8 до 34:66) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 50%).
C10H12BrNO2 масса (рассчитано) [258]; (найдено) [М+Н]+=259 m/z.
Эфир 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
К раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты (1,50 г, 5,8 ммоль, 1 экв.) в EtOH (10 мл) добавляют H2SO4 (0,5 мл, 2,6 экв., 15,2 ммоль) и смесь перемешивают при 85°C в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ДХМ и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой собирают и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желаемого продукта, применяемого на следующей стадии без дальнейшей очистки (1,5 г, 88%).
C12H16BrNO2 масса (рассчитано) [286]; (найдено) [М+Н]+=287 m/z.
Этиловый эфир 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентановой кислоты.
Раствор LiHDMS (1 М в ТГФ, 0,58 мл, 1,1 экв.) разбавляют ТГФ (2,0 мл) и охлаждают до -78°C; раствор этилового эфира 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты (0,15 г, 0,52 ммоль, 1,0 экв.) в том же растворителе (1,0 мл) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем снова охлаждают до -78°C. Раствор в ТГФ (2,0 мл) сульфонамида N-фторбензола (0,22 г, 0,68 ммоль, 1,3 экв.) добавляют по каплям; смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагируют AcOEt и промывают H2O. Органический слой собирают, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex:AcOEt от 100:0 до 80:20) с получением желаемого продукта в виде оранжевого масла (0,10 г, 63%).
C12H15BrFNO2 масса (рассчитано) [304]; (найдено) [М+Н]+=305 m/z.
2-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фторпентанкарбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентановой кислоты (0,48 г, 1,6 ммоль, 1 экв.) в МеОН (3 мл) добавляют раствор 2N NaOH (3 мл, 6 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток суспендируют в H2O и смесь подкисляют 1N HCl до рН 3. Водную фазу экстрагируют ДХМ, и органический слой собирают и сушат над Na2SO4. Указанное в заголовке соединение выделяют без дальнейшей очистки (0,41 г, 95%).
C10H11BrFNO2 Масса (рассчитано) [276]; (найдено) [М+Н]+=277 m/z.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)2-фторпентановой кислоты.
К раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентанкарбоновой кислоты (0,12 г, 0,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (1,5 мл) добавляют 5-бром-2-аминопиридин (0,08 г, 0,48 ммоль, 1,1 экв.), гидрат 1гидроксибензотриазола (0,02 г, 0,13 ммоль, 0,3 экв.) и ЭДК (0,10 г, 0,52 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex:AcOEt от 100:0 до 77:23) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 8,76-8,68 (м, 2H), 8,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,01 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 2,42-2,21 (м, 1H), 2,18-1,99 (м, 1H), 1,47-1,31 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H).
C15H14Br2FN3O, рассчитано [431,10], найдено [M+H+], 432, ВУ=2,35 (метод е).
Пример 11: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-метилпентановой кислоты
- 24 034218
Вг
2-(5 -Бромпиридин-3 -ил)пропионовая кислота.
(5-Бромпиридин-3-ил)уксусную кислоту алкилируют с йодметаном с применением общей методики В1 для алкилирования кислоты с получением указанного в заголовке продукта (0,6 г, 61%).
C8H8BrNO2 Масса (рассчитано) [230]; найдено [М+1]=230-232 бромный шаблон. 2-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-метилпентановая кислота.
2-(5-Бромпиридин-3-ил)пропионовую кислоту алкилируют с применением общей методики В1 для алкилирования, нагревают при 50°C с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 28%).
C11H14BrNO2 масса (рассчитано) [272]; найдено [М+1]=272-274 бромный шаблон. (5-Бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-метилпентановой кислоты.
Амидное сочетание проводят с тионилхлоридом по методике Е1, начиная с 2-(5-бромпиридин-3ил)-2-метилпентановой кислоты и (5-бромпиразин-2-ил)амина с получением указанного в заголовке соединения после препаративной ВЭЖХ в щелочных условиях (0,02 г, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,45 (с, 1H), 9,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,61-8,53 (м, 2H), 8,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (т, J=2,1 Гц, 1H), 2,16-2,03 (м, 1H), 2,01-1,83 (м, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,20-1,02 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,1 Гц, 3H).
C15H16N4OBr2, рассчитано [428,1], найдено [M+H+], 2Br шаблон 429, ВУ=1,66 (метод f).
Пример 12: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты
Этиловый эфир (6-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты.
К раствору ХА'-диизонрониламина (1,85 г, 18,31 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл), охлажденному до -78°C, добавляют раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане, 17,44 ммоль) по каплям в инертной атмосфере. Смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч и затем добавляют 2-бром-6-метилпиридин (1,5 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч и добавляют раствор диэтилкарбоната (1,23 г, 10,46 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят H2O и дважды экстрагируют AcOEt. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 70/30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,16 г, 55%).
C9H10BrNO2 Масса (рассчитано) [244]; (найдено) [М+Н]+=246.
Этиловый эфир 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике В1, начиная с этилового эфира (6бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,85 г, 63%).
C12H16BrNO2 Масса (рассчитано) [286]; (найдено) [М+Н]+=288.
2-(6-Бромпиридин-2-ил)пентановая кислота.
К раствору этилового эфира 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты (0,40 г, 1,4 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют раствор 2N NaOH (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный продукт суспендируют в H2O и смесь подкисляют 1N HCl до рН 3. Водную фазу экстрагируют ДХМ, и органический слой собирают и сушат над Na2SO4. Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом без дальнейшей очистки.
C10H12BrNO2 Масса (рассчитано) [258]; (найдено) [М+Н]+=260.
(5-Бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты.
К раствору 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты (0,12 г, 0,47 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляют 5-бромпиразин-2-иламин (0,09 г, 0,51 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,02 г, 0,17 ммоль) и ЭДК (0,13 г, 0,70 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 75/25) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 8%).
- 25 034218 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-Щ) δ 9,59 (с, 1H), 9,29 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,57 (т,
J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,75 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,21-2,16 (м, 1H), 2,081,92 (м, 1H), 1,45-1,21 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C15H15Br2N3O, рассчитано [414,09], найдено [M+H+] 415, ВУ=1,71 (метод f).
Пример 13: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты
Вг
Вг трет-Бутиловый эфир (2-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты.
К раствору диизопропиламина (2,1 г, 20,93 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) под азотом, охлажденному при -78°C, по каплям добавляют раствор н-бутиллития в гексане (2,5 М, 19,18 ммоль). Смесь нагревают до -30°C и перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь снова охлаждают до -78°C и добавляют раствор 2-бром-4-метилпиридина (3,0 г, 17,44 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционная смесь становится темно-оранжевой и ее перемешивают при -30°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -78°C и добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,18 г, 19,18 ммоль) в ТГФ (10 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят Н2О и экстрагируют AcOEt дважды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 13%). C11H14BrNO2 масса (рассчитано) [272]; (найдено) [М+Н]+=274.
трет-Бутиловый эфир 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике для алкилирования В1, начиная с трет-бутилового эфира (2-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты (0,83 г, 3,05 ммоль), (0, 68 г, 71%).
C14H2OBrNO2 Масса (рассчитано) [314]; (найдено) [М+Н]+=316.
2-(2-Бромпиридин-4-ил)пентановая кислота.
К раствору трет-бутилового эфира 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты (0,68 г, 2,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют ДХМ и экстрагируют насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 добавлением HCl 1N и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 72%).
C10H12BrNO2 Масса (рассчитано) [258]; (найдено) [М+Н]+=260.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты.
У казанное в заголовке соединение получают по общей методике Е2 для сочетания с ЭДК, начиная с 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиридин-2-иламина (0,05 г, 30%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 8,34 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,28 (м, 1H), 3,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,23-2,09 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 1H), 1,34 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C15H15Br2N3O, рассчитано [413,11], найдено [M+H+] 414, ВУ=1,75 (метод f).
Пример 14: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты о
Этиловый эфир 2-(метоксипиридин-4-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике А1, начиная с 2-метокси-4метилпиридина. (4,63 г, 73%).
C10H13NO3 Масса (рассчитано) [195]; (найдено) [М+Н]+=196.
Этиловый эфир 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике В1, начиная с этилового эфира (2-метоксипиридин-4-ил)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают в (0,75 г, 75%).
C13H19NO3 Масса (рассчитано) [237]; (найдено) [М+Н]+=238.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты.
К этиловому эфиру 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты (0,150 г, 0,6 ммоль, 1 экв.) добавляют 1,5,7-триазабицикло[440]дец-5-ен (0,03 г, 0,2 ммоль, 0,3 экв.) и 2-амино-5-бромпиридин (0,44 г,
- 26 034218
2,5 ммоль, 4 экв.) в сосуде, который герметично закрывают септой и помещают в микроволновую печь. Облучение микроволнами (максимально излучаемая энергия 230 Вт) применяют для повышения температуры до 130°СРеакционную смесь затем выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем остаток разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt градиент) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 15%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 8,29-8,23 (м, 1H), 8,18-8,09 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 1H), 6,90-6,82 (м, 1H), 6,72 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,22-2,07 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 1H), 1,41-1,21 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3, 1,5 Гц, 3H).
C16H18BrN3O2, рассчитано [364,24], найдено [M+H+], Br шаблон 364-366, ВУ=1,65 (метод f).
Пример 15: (5-хлортиазол-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты
о
2-(2-Метоксипиридин-4-ил)пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике D3, начиная с этилового эфира 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты. (1,50 г, 79%).
Масса (рассчитано) C11H15NO3 [209]; (найдено) [M+H+]=210.
Синтез (5-хлортиазол-2-ил)амида 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике Е1, начиная с 2-(2метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты и 5-хлортиазол-2-иламина (0,04 г, в 16%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 10,11 (шп, 1H), 8,14 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,86 (дд, J=5,4, 1,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=1,4 Гц, 1h), 3,94 (с, 3H), 3,56 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,29-2,04 (м, 1H), 1,95-1,66 (м, 1H), 1,43-1,19 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C14H16N3O2SCl, рассчитано [325,81], найдено [M+H+], 326, ВУ=2,01 (метод е).
Пример 16: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты
Этиловый эфир (6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору EtOH (27 мл) по каплям добавляют концентрированную H2SO4 (10 мл) и порциями добавляют 2-хлорпиридин-5-ацетонитрил (2,00 г, 13,1 ммоль). Раствор перемешивают при 100°C в течение 3 ч. Смесь добавляют по каплям к раствору NaHCO3 (30,00 г) в H2O (100 мл) и дважды экстрагируют ДХМ. Органический слой собирают, сушат и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, колич.).
C9H10ClNO2 Масса (рассчитано) [199]; (найдено) [М+Н]+=200.
Этиловый эфир 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике В1 для алкилирования, начиная с этилового эфира (6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,72 г, 45%).
C12H16ClNO2 Масса (рассчитано) [241]; (найдено) [М+Н]+=242.
2-(6-Хлорпиридин-3 -ил)пентановая кислота.
Этиловый эфир 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты (0,72 г, 2,96 ммоль) растворяют в концентрированной HCl (8 мл) и раствор перемешивают при 100°C в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки (1,00 г, колич.).
C10H12ClNO2 Масса (рассчитано) [213]; (найдено) [М+Н]+=214.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике Е1 для амидного сочетания, начиная с 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиридин-2-иламина, (0,12 г, 65%).
C15H15BrClN3O Масса (рассчитано) [368]; (найдено) [М+Н]+=370.
Пример 17: 2-(5-Бромпиридин-3-ил)-Х-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(5-трифторметилфуран-2ил)пропионамид
- 27 034218
Этиловый эфир 2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(5-трифторметилфуран-2-ил)пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, начиная с этилового эфира (5-бромпиридин-3ил)уксусной кислоты и 2-бромметил-5-метилфурана по общей методике В1 для алкилирования (0,33 г, 72%).
C15H13BrF3NO3 Масса (рассчитано) [392]; найдено [М+1] 392-394 бромный шаблон.
2-(5-Бромпиридин-3 -ил)-3 -(5-трифторметилфуран-2-ил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают с применением общей методики D3 для гидролиза сложного эфира, начиная с этилового эфира 2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(5-трифторметилфуран-2ил)пропионовой кислоты (0,30 г, колич.).
C13H9BrF3NO3 Масса (рассчитано) [364]; найдено [М+1] 364-366 бромный шаблон. 2-(5-Бромпиридин-3-ил)-Н-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(5-трифторметилфуран-2-ил)пропионамид.
Кислоту (0,06 г, 0,165 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-2-аминопиридин (0,029 г, 0,165 ммоль, 1 экв.) растворяют в AcOEt (2 мл), добавляют ДИПЭА (0,057 мл, 0,33 ммоль, 2 экв.) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют Т3Р 50% раствор в AcOEt (0,127 мл, 0,33 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл); органический слой отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (сНех/0-35% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 78%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-а3) δ 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,97 (шс, 1H), 7,92 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1н), б, 63 (д, J=3,3, 1H), 6,09 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,95 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,17 (м, 1H).
C18H12N3O2F3Br2, рассчитано [519,11], найдено [M+H+], 520, ВУ=1,81 (метод f).
Пример 18: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентатоновой кислоты
Этиловый эфир циано(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты.
Этилцианоацетат (0,938 мл, 8,8 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-2-метоксипиридин (1,3 мл, 10 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к суспензии трет-бутоксида калия (2,4 г, 21,4 ммоль, 2,5 экв.) в сухом 1,4-диоксане (25 мл) в атмосфере N2. Раствор ацетата палладия (0,039 г, 0,17 ммоль, 0,02 экв.) и Qphos (0,198 г, 0,39 ммоль, 0,04 экв.) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры; добавляют 1N раствор уксусной кислоты (15 мл) и AcOEt (20 мл), органический слой собирают, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с (сНех -10% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения(1,13 г, 60%).
C11H12N2O3 масса (рассчитано) [220]; (найдено) [М+Н]+=221.
Этиловый эфир 2-циано-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир циано-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (1,13 г, 5,1 ммоль, 1 экв.) растворяют в диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат цезия (2 г, 6,12 ммоль, 1,2 экв.) и 1-йодпропан (0,55 мл, 5,6 ммоль, 1,1 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют H2O (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют три раза AcOEt (3x100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (сНех-10% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 74%).
C14H18N2O3 Масса (рассчитано) [262]; (найдено) [М+Н]+=263.
2-(6-Метоксипиридин-3-ил)пентановая кислота.
Этиловый эфир 2-циано-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентановой кислоты (1 г, 3,8 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (7,5 мл), добавляют 2N раствор NaOH (7,5 мл, 15 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 5 добавлением HCl 1N и экстрагируют AcOEt (3x20 мл). Органические слои собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (сНех-33% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 82%).
C11H15NO3 Масса (рассчитано) [209]; (найдено) [М+Н]+=210.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентановая кислота.
- 28 034218
Амидное сочетание проводят с применением общей методики Е1 с получением указанного в заголовке соединения (0,01 г, 5%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,22-8,11 (м, 2H), 7,79 (дд,
J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,58 (т, J=7,7 Гц, 1H),
2,21-2,10 (м, 1H), 1,92-1,65 (м, 1H), 1,49-1,15 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C16H18N3O2B2, рассчитано [364,24], найдено [M+H+], Br шаблон 364-366, ВУ=1,67 (метод f).
Пример 19: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)пентановой кислоты
Вг
Вг (5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-бромпентановой кислоты.
2-Бромпентановую кислоту (2,17 мл, 16,57 ммоль, 1 экв.) растворяют в дихлорэтане (15 мл), раствор охлаждают до 0°C, добавляют оксалилхлорид (2,90 мл, 33,15 ммоль, 2 экв.), затем 1 каплю ДМФ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор выпаривают досуха. Ацилхлорид растворяют в дихлорэтане (15 мл) и медленно добавляют к раствору 5-бром-2аминопиридина (3,1 г, 18,23 ммоль, 1,1 экв.) и ДИПЭА (5,78 мл, 33,15 ммоль, 2 экв.) в дихлорэтане в течение 10 минут; реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3, органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (сНех-5% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 65%).
C10H12Br2N20 Масса (рассчитано) [336]; найдено [М+1]=336-338 бромный шаблон.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бром-2,3-лигидроиндол-1-ил)пентановой кислоты.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-бромпентановой кислоты (0,13 г, 0,39 ммоль, 1 экв.) растворяют в CH3CN (2 мл), добавляют ДИПЭА (0,081 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) и 5-броминдолин (0,087 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 16 ч. Ацетонитрил выпаривают, неочищенный остаток разделяют в AcOEt (2 мл) и H2O (2 мл), органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 12%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформЛ3) δ 8,97 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=7,5, 6,4 Гц, 1H), 3,62-3,43 (м, 2H), 3,16-2,97 (м, 2H), 2,23-2,00 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,55-1,29 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C18H19N3OBr2, рассчитано [453,17], найдено [M+H+], 2Br шаблон 454, ВУ=2,12 (метод f).
Пример 20: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бром-3-метилиндол-1-ил)пентановой кислоты
Вг.
Вг
Этиловый эфир 2-(5-бром-3-метилиндол-1-ил)пентановой кислоты.
К раствору 5-бром-3-метил-Ш-индола (0,50 г, 2,38 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,85 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют этиловый эфир 2-бромпентановой кислоты (0,45 мл, 2,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NaCl и смесь экстрагируют ДХМ. Органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 46%).
C16H20BrNO2 Масса (рассчитано) [338]; (найдено) [М+Н]+=340.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(5-бром-3-метилиндол-1-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике F1 для амидного сочетания, начиная с этилового эфира 2-(5-бром-3-метилиндол-1-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиридин-2иламина (0,08 г, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,90 (дд, J=10,7, 4,7 Гц, 1H), 2,48-2,36 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,23-2,07 (м, 1H), 1,33-1,12 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C19H19Br2N3O, рассчитано [465,18], найдено [M+H+], 2Br шаблон, 466, ВУ=5,38 (метод с).
- 29 034218
Пример 21: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(3-бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты
Этиловый эфир 2-(3-Бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты.
К раствору 3-бром-1-триизопропилсиланил-Ш-пиррола (1,10 г, 3,64 ммоль) в ТГФ (11 мл) добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (1 М, 3,82 мл, 3,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют 5 мл диэтилового эфира и смесь промывают 10 мл H2O. Органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 3-бром-Ш-пиррола, который применяют без дальнейшей очистки. К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 0,10 г, 4,11 мл) в ТГФ (9 мл) в атмосфере азота добавляют раствор
3-бром-Ш-пиррола (0,50 г, 3,46 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют раствор этилового эфира 2-бромпентановой кислоты (0,86 г, 4,11 ммоль) в ДМФ (9 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют H2O (10 мл) и смесь экстрагируют AcOEt (10 мл), органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 60%).
C11H16BrNO2 Масса (рассчитано) [274]; (найдено) [М+Н]+=276.
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(3-бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике F1 для амидного сочетания, начиная с этилового эфира 2-(3-бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиридин-2-иламина (0,06 г, 32%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 11,00 (с, 1H), 8,45 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 6,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=2,7, 2,0 Гц, 1H), 4,91 (дд, J=8,9, 6,5 Гц, 1H), 2,06-1,85 (м, 2H), 1,22-1,08 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H).
C14H15Br2N3O, рассчитано [401,10], найдено [M+H+], 2Br шаблон, 402, ВУ=1,87 (метод f).
Пример 22: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты
Этиловый эфир 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты.
Суспензию 4-бром-3-трифторметил-Ш-пиразола (0,74 г, 3,44 ммоль) и K2CO3 (0,95 г, 6,88 ммоль) в ацетоне (16 мл) нагревают при 55°C в течение 10 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этиловый эфир 2-бромпентановой кислоты (0,79 г, 3,78 ммоль) и смесь нагревают при 55°C в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток суспендируют в ДХМ и промывают H2O. Органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, колич.).
C11H14BrF3N2O2 Масса (рассчитано) [343]; (найдено) [М+Н]+=345.
(5-Бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике F1 для амидного сочетания, начиная с этилового эфира 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты и 5-бромпиразин-2иламина (0,02 г, 15%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-й3) δ 9,26 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 4,92 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,25 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,43-1,23 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,5 Гц 3H).
C13H12Br2F3N5O, рассчитано [471,07], найдено [M+H+], 2Br шаблон, 472. ВУ=1,81 (метод f).
- 30 034218
Пример 23: (5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты
2-(4-Бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике D3 для гидролиза сложного эфира, начиная с этилового эфира 2-[4-(4-метоксифенил)-3-трифторметилпиразол-1-ил]пентановой кислоты (0,50 г, колич.).
C9H10BrF3N2O2 Масса (рассчитано) [316]; (найдено) [М+Н]+=318.
(5-Бромтиазол-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты.
К раствору трифенилфосфина (0,20 г, 0,76 ммоль) в ДХМ (2 мл), охлажденному до 0°C, добавляют N-бромсукцинимид (0,14 г; 0,76 ммоль) и смесь выдерживают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют 2-(4бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановую кислоту (0,15 г, 0,48 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин. Добавляют 5-бромтиазол-2-иламин (0,31 г, 1,19 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь промывают 1N раствором HCl и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу собирают, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 3/1), с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 10,41 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,98 (дд, J=8,7, 6,8 Гц, 1H), 2,32-2,14 (м, 2H), 1,46-1,20 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C12H11Br2F3N4OS, рассчитано [476,11], найдено [M+H+], 2Br шаблон, 477 ВУ=1,90 (метод f).
Пример 24: (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты
N
F —7—- F
F
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике Е1 для амидного сочетания, начиная с 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты и 3-трет-бутилизоксазол-5иламина (0,02 г, 15%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-03) δ 9,15 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,94-4,85 (м, 1H), 2,29-2,14 (м, 2H), 1,42-1,23 (м, 11H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C16H20N4O2F3B2, рассчитано [437,25], найдено [M+H+], Br шаблон, 437-439, ВУ=1,90 (метод f).
Пример 25: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты
Этиловый эфир 2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты.
Диэтилпропилмалонат (1,0 г, 4,95 ммоль, 1 экв.) и N-гидроксибензамидин (0,337 г, 2,48 ммоль, 0,5 экв.) смешивают в пробирке под давлением и нагревают при 140°C в течение 24 ч. После охлаждения реакционной смеси неочищенный остаток растворяют в AcOEt (5 мл) и очищают хроматографией на силикагеле (сНех-50% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 50%). C15H18N2O3 масса (рассчитано) [274,32]; (найдено) [М+Н]+=275,25.
2-(3-Фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают согласно общей методике D3 для гидролиза сложного эфира, начиная с этилового эфира 2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты, неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (сНех 20% AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 30%).
C13H14N2O3 масса (рассчитано) [246,27]; (найдено) [М-Н]-=245,3.
- 31 034218 (5-Бромпиридин-2-ил)амид 2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты.
2-(3-Фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту (0,11 г, 0,44 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДХМ (2 мл), добавляют КДИ (0,798 г, 0,49 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 5-бром-2-аминопиридин (0,77 г, 0,44 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют NaOH 1N раствор в H2O (2 мл); органическую фазу собирают, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ^) δ 9,35 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,20-8,06 (м, 3H), 7,82 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,60-7,48 (м, 3H), 4,13 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,35-2,16 (м, 2H), 1,52-1,38 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C18H17N4O2B2, рассчитано [401,26], найдено [M+H+], Br шаблон 401-403, ВУ=1,88 (метод f).
Пример 26: (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты
F F
Этиловый эфир 2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ацетонитриле (12 мл) при 20°C и йодтриметилсилан (1,26 мл, 8,8 ммоль, 2,1 экв.) добавляют по каплям. Смесь нагревают до 80°C в течение 12 ч и затем охлаждают при комнатной температуре. Растворитель концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (AcOEt:cHex 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 58%).
C12H17NO3 масса (рассчитано) [222]; (найдено) [М+Н]+=223 m/z.
Этиловый эфир 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пентановой кислоты (0,50 г, 2,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в CH3CN (10 мл) при 20°C и хлордифторацетат натрия (0,41 г, 2,7 ммоль, 1,2 экв.) добавляют порциями. Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 12 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (AcOEt:сНех 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 42%).
C13H17F2NO3 масса (рассчитано) [273]; (найдено) [М+Н]+=274 m/z.
5-(2-Br-пиридин-2-ил)амид 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты (190 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.), 1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дец-5-ен (30 мг, 0,22 ммоль, 0,3 экв.) и 5-бромпиридин-2-иламин (691 мг, 4 ммоль, 5,7 экв.) соответственно переносят в микроволновую пробирку и проводят 2 микроволновых цикла (F=130°C; мощность=230 Вт; t=30 мин). Затем реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и промывают дихлорметаном. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и H2O. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (AcOEt:сНех 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г, 13%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ^) δ 8,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,18-8,11 (м, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=73,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,48 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,23-2,09 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 1H), 1,45-1,19 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C16H16BrF2N3O2, рассчитано [400,2], найдено [M+H+], Br шаблон, 400-402, ВУ=2,06 (метод d).
Пример 27: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты
F^O
F
Этиловый эфир 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты (200 мг, 0,73 ммоль, 1 экв.), 1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дец-5-ен (30 мг, 0,22 ммоль, 0,3 экв.) и 5-бромпиразин-2-иламин (690 мг, 4 ммоль, 5,7 экв.) соответственно переносят в микроволновую пробирку и проводят 2 микроволновых цик- 32 034218 ла (T=130°C; мощность=230 Вт; t=30 мин). Затем реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и промывают дихлорметаном. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и H2O. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (AcOEt:cHex 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 7%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-йз) δ 9,32 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,38 (т, J=72,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=5,3, 1,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,25-2,11 (м, 1H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,46-1,23 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C15H15N4O2F2B2: Рассчитано [401,21], найдено [M+H+], Br шаблон, 401-403, ВУ=2,17 (метод е).
Пример 28: (5-хлортиазол-2-ил)амид 22-[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты
2-(6-Хлорпиридин-3-ил)пентаннитрил.
Указанное в заголовке соединение получают, начиная с 2-хлорпиридин-5-ацетонитрила, который обрабатывают в тех же условиях, которые описаны в общей методике В1 для алкилирования (3,80 г, 58%).
2-[6-(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил]пентаннитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике О для сочетания Сузуки, начиная с 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пентаннитрила и пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (3,80 г, 83%).
C14H16N4 масса (рассчитано) [240]; найдено [M+H+]=241.
2-[6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил]пентановая кислота.
Исходный нитрил (3,8 г, 15,6 ммоль, 1 экв.) растворяют в водном растворе HCl 6N (40 мл), раствор нагревают при 100°C в течение 12 ч. H2O выпаривают; твердый неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 97%).
C14H17N3O2 масса (рассчитано) [259]; найдено [М+Н]+=260.
(5-Бромтиазол-2-ил)амид 2-[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методике Е1 для амидного сочетания с тионилхлоридом после очистки препаративной ВЭЖХ (0,05 г, 37%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,65 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,71 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 3,90-3,81 (м, 4H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 1H), 1,28-1,13 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C17H18N5OsC1, рассчитано [375,88], найдено [M+H+], 376, ВУ=1,28 (метод f).
Пример 29: (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-[5-циано-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]пентановой кислоты
трет-Бутиловый эфир 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают алкилированием трет-бутилового эфира (6-хлор-5цианопиридин-3-ил)уксусной кислоты по общей методике В1 (0,60 г, 60%).
C15H19Cl2O2 масса (рассчитано) [294]; (найдено) [M+H+]=295. трет-Бутиловый эфир 2-[5-циано-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике О для сочетания Сузуки, начиная с трет-бутилового эфира 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты и пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt градиент) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 77%).
C19H24N4O2 масса (рассчитано) [340]; (найдено) [M+H+]=341.
- 33 034218
2-[5-Циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике D2, начиная с трет-бутилового эфира 2-[5-циано-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты (0,20 г, колич.).
C15H16N4O2 Масса (рассчитано)=[284]; найдено [M+H+]=285.
(3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)амид 2-[5-циано-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по общей методике Е1, начиная с 2-[5-циано-6-(1метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты и 3-трет-бутилизоксазол-5-иламина (0,01 г, 26%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 11,86 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89-3,78 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,83-1,69 (м, 1H), 1,28-1,14 (м, 11H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C22H26N6O2, рассчитано [406,48], найдено [M+H+], 407, ВУ=1,58 (метод f).
Пример 30: (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-[4-(4-метоксифенил)-3-трифторметилпиразол-1ил]пентановой кислоты
Этиловый эфир 2-[4-(4-метоксифенил)-3-трифторметилпиразол-1-ил]пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике О для сочетания Сузуки, начиная с
4-бром-3-1рифторметил-Ш-пиразола и 4-метоксифенилбороновой кислоты, после очистки хроматографией на силикагеле (cHex/AcOEt 3/1) (0,09 г, 28%).
C18H21F3N2O3 Масса (рассчитано) [370]; (найдено) [М+Н]+=372.
(5-Бромпиразин-2-ил)амид 2-[4-(4-метоксифенил)-3-трифторметилпиразол-1-ил]пентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике F1 для амидного сочетания, начиная с этилового эфира 2-[4-(4-метоксифенил)-3-трифторметилпиразол-1-ил]пентановой кислоты и 5бромпиразин-2-иламина (0,01 г, 6%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-63) δ 9,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,93 (дд, J=8,6, 6,7 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,38-2,23 (м, 2H), 1,42-1,28 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
C20H19BrF3N5O2, рассчитано [498,30], найдено [М-H'l. Br шаблон, 496-498, ВУ=1,87 (метод f).
Пример 31: 2,2-дициклогексил-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике Е1 для амидного сочетания, начиная с коммерчески доступной дициклогексилуксусной кислоты и №(3-метилпиридин-2-ил)амина (0,031 г, 8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,63-7,52 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,93-1,56 (м, 12H), 1,37-1,08 (м, 9H), 1,07-0,90 (м, 2H).
C20H30N2O, рассчитано [314,465], найдено [M+H+] 315, ВУ=5,2 (метод с).
Примеры 32-151, перечисленные в таблице ниже, получают методом, указанным в столбце 3 и характеризуют ЯМР (данные не показаны) и ЖХВД-МС (столбцы 5, 6, 7 и 8).
- 34 034218
Пример Наименование Метод синтеза Ожидаемая ММ Время удержания (мин) Найденная ММ (М+1) Чистота Метод анализа
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(5- как в
32 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 368,66 1,71 370 96 f
кислоты 1
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5- как в
33 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 414,10 1, 63 415 100 f
кислоты 1
(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амид как в
34 2-(5-бромпиридин-З-ил)пентановой примере 427,13 1,87 428 90 f
кислоты 1
(5-хлортиазол-2-ил)амид 2-(5- как в
35 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 374,68 1,73 376 97 f
кислоты 1
(6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5- как в
36 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 352,20 1,95 354 97 e
кислоты 1
(6-бромпиридин-2-ил)амид 2-(5- как в
37 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 413,11 2,16 413 93 e
кислоты 1
(З-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид как в
38 2-(5-бромпиридин-З-ил)пентановой примере 380,28 2,19 382 100 e
кислоты 1
(5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(6- как в
39 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 397,33 2,09 399 100 e
кислоты 1
(5-фтортиазол-2-ил)амид 2-(5- как в
40 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 358,23 1,58 359 98 f
кислоты 1
(5-бром-4-трет-бутилтиазол-2- как в
41 ил)амид 2-(5-бромпиридин-З- примере 475,24 2, 6 476 98 e
ил)пентановой кислоты 1
(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)амид как в
42 2-(5-бромпиридин-З-ил)пентановой примере 433,16 1,82 434 98 f
кислоты 1
(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)амид как в
43 2-(5-бромпиридин-З-ил)пентановой примере 427,13 1,86 428 98 e
кислоты 1
(5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(5- как в
44 бромпиридин-3-ил)пентановой примере 419,14 2,15 420 95 e
кислоты 1
- 35 034218
45 (5-бром-6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 1 431,10 1,82 432 97 f
46 (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 1 380,28 1, 8 382 100 f
47 (5-трифторметилпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 1 402,21 1,77 404 97 f
48 (5-бром-4,6-диметилпиридин-2- ил)амид 2-(5-бромпиридин-3- ил)пентановой кислоты как в примере 1 441,16 1,94 442 100 f
49 (5-бром-4-метилпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 1 427,13 1,82 428 100 f
50 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2—(5— бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 1 369,64 1,59 371 100 f
51 (З-трифторметилизоксазол-5- ил)амид 2-(5-бромпиридин-3- ил)пентановой кислоты как в примере 1 392,17 1,76 394 95 f
52 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(5— бромпиридин-3-ил)-2фторпентановой кислоты как в примере 10 386,65 2,07 387 100 d
53 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(5— бромпиридин-3-ил)-2фторпентановой кислоты как в примере 10 432,09 1,93 433 100 d
54 (5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2фторпентановой кислоты как в примере 10 445,12 2,51 446 95 e
55 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(6— бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты как в примере 12 413,11 1,81 414 95 f
56 (5-бромтиазол-2-ил)амид 2—(6 — бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты как в примере 12 419,14 1,76 420 95 f
57 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(2 — бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты как в примере 13 414,10 1, 64 415 95 f
58 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(2- бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты как в примере 13 368,66 1, 69 370 100 f
- 36 034218
59 (5-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5- бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 13 352,20 1,55 354 100 f
60 (5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(2- метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты как в примере 15 370,27 1, 66 372 100 f
61 ( 5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(2 — метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты как в примере 15 365,23 1,88 365 97 е
62 (З-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4- ил)пентановой кислоты как в примере 15 331,41 2,07 332 94 е
63 (5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4- ил)пентановой кислоты как в примере 15 378,26 2,23 378 95 е
64 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(б — хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 16 324,20 1, 68 324 95 f
65 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2—(6— хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 16 325,19 1,85 325 95 е
66 2- (5-бромпиридин-З-ил)-N-(5бромпиразин-2-ил)-3-(5трифторметилфуран-2- ил)пропионамид как в примере 17 520,10 1,73 521 100 f
67 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5- фторпиридин-2-ил)-3-(5трифторметилфуран-2- ил)пропионамид как в примере 17 458,20 1, 67 458 100 f
68 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5- хлорпиридин-2-ил)-3-(5трифторметилфуран-2- ил)пропионамид как в примере 17 474,66 1,78 474 100 f
69 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5- хлорпиразин-2-ил)-3-(5трифторметилфуран-2- ил)пропионамид как в примере 17 475,65 1,7 475 100 f
70 (5-бромтиазол-2-ил)амид 2—(6 — метоксипиридин-3-ил)пентановой кислоты как в примере 18 370,27 1, 67 372 100 f
71 (5-бромтиазол-2-ил) амид 2—(2 — метилпиридин-4-ил)пентановой кислоты как в примере 18 354,27 1,07 356 95 f
- 37 034218
72 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(3- трифторметилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 19 391,19 1,77 393 100 f
73 ( 5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(4 — бром-5-метил-Зтрифторметилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 19 484,11 2 485 100 f
74 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 19 470,08 1,91 471 95 f
75 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4- бром-3-цианопиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 19 427,09 1,74 428 100 f
76 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(5 — бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты как в примере 2 427,13 1,85 428 100 f
77 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(5 — бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты как в примере 2 382,68 1,81 384 100 f
78 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(5— бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты как в примере 2 428,12 1,2 429 100 f
79 (З-трет-бутилизокчазол-5-ил)амид 2-(5-бромпиридин-З-ил)гексановой кислоты как в примере 2 394,31 1,86 396 100 f
80 (5-бром-6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-З-ил)гексановой кислоты как в примере 2 445,12 1,92 446 100 f
81 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2—(5— бромпиридин-3-ил)-5фенилпентановой кислоты как в примере 2 445,74 1,81 446 98 f
82 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(5 — бромпиридин-3-ил)-5фенилпентановой кислоты как в примере 2 489,20 1,91 489 90 f
83 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(5— бром-3-метилиндол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 20 420,73 5,28 421 95 c
84 (5-фторпиридин-2-ил)амид 2—(5 — бром-3-метилиндол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 20 404,28 4,95 406 100 c
85 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(5— броминдазол-1-ил)пентановой кислоты как в примере 20 407,69 4,73 409 95 c
- 38 034218
86 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(5- бромпирродо[2,3—Ь]пиридин-1ил)пентановой кислоты как в примере 20 407,69 4,81 409 97 с
87 ( 5-фторпиридин-2-ил)амид 2—(5 — бромпирродо[2,3—Ь]пиридин-1ил)пентановой кислоты как в примере 20 391,24 4,35 393 100 с
88 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—(3— бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты как в примере 21 356,65 1,84 358 100 f
89 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(3 — бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты как в примере 21 402,08 1,78 403 100 f
90 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(4— [4-метоксифенил]-3трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 22 371,66 1,81 373 93 f
91 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(4— бром-3-метилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 417,10 1,74 418 100 f
92 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(4 — бромимидазол-1-ил)пентановой кислоты как в примере 22 402,08 1,79 402 100 f
93 (5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амид 2-(4-бромимидазол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 416,11 1,93 417 100 e
94 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—[3 — (4-метоксифенил)пиразол-1- ил]пентановой кислоты как в примере 22 430,30 1,79 432 100 f
95 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трет-бутилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 22 459,18 2,09 460 91 f
96 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4- бром-3-цианопиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 428,08 1, 67 427 100 f
97 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(4 — бром-3-пропилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 445,15 1,97 444 98 f
98 ( 6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 22 409,18 1,79 409 100 f
99 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 22 426, 62 1,8 428 92 f
- 39 034218
100 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 382,17 1,78 382 97 f
101 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1- ил)пентановой кислоты как в примере 22 425,63 1,88 427 98 f
102 ( 5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 22 381,18 1,85 381 95 f
103 (З-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(З-бромпиррол-1-ил)пентановой кислоты как в примере 23 368,27 1,82 370 100 f
104 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 23 426, 62 1,82 428 100 f
105 (5-фторпиридин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 23 409,18 1,76 411 100 f
106 (5-бромпиридин-2-ил)амид 1-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 468,07 1,87 469 98 f
107 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 423,62 1,84 425 100 f
108 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 1-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 424,60 1,75 426 100 f
109 (5-бромпиразин-2-ил)амид 1-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 424,60 1,77 424 95 f
110 (5-бромпиридин-2-ил)амид 1-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 423,62 1,86 425 98 f
111 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1-(4- хлор-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 379,16 1,83 379 98 f
112 (5-бромпиридин-2-ил)амид 1-(4- бром-3-цианопиразол-1- ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 425,08 1, 69 424 95 f
113 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 23 425,63 1,86 427 100 f
- 40 034218
114 (6-хлорпиримидин-4-ил)амид 2-(4бром-З-трифторметилпиразол-1ил)пентановой кислоты как в примере 23 426, 62 1,78 428 98 f
115 (5-бромпиразин-2-ил)амид 1-(4- бром-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 469,05 1,78 468 95 f
116 ( 5-фторпиридин-2-ил)амид 1—(4 — бром-З-трифторметилпиразол-1ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 23 407,16 1,73 409 95 f
117 (5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амид 2-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 28 428,33 1,4 430 99 f
118 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—[5 — циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 29 440,30 1,48 442 90 f
119 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2—[5— фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 29 388,83 1,46 389 95 f
120 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2—[5— фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 29 387,84 1,54 388 98 f
121 (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2—[5— циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 29 395,85 1,44 396 90 f
122 (5-фторпиридин-2-ил)амид 2—[5 — циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты как в примере 29 378,40 1,4 379 95 f
123 2- (5-бромпиридин-З-ил)-N-(5бромпиридин-2-ил)-3метилбутирамид как в примере 3 413,11 1,9 414 100 d
124 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5хлорпиридин-2-ил)-3- метилбутирамид как в примере 3 368,66 1,85 369 95 d
125 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5бромпиразин-2-ил)-3метилбутирамид как в примере 3 414,10 1,77 415 100 d
- 41 034218
126 Ν-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил) - 2-(5-бромпиридин-З-ил)-3- метилбутирамид как в примере 3 427,13 1,83 428 96 е
127 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(5хлортиазол-2-ил)-3метилбутирамид как в примере 3 374,68 1,7 376 100 f
128 N- ( 5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2(5-бромпиридин-З-ил)-3метилбутирамид как в примере 3 431,10 1,5 432 97 f
129 2-(5-бромпиридин-З-ил)-N-(3трет-бутилизоксазол-5-ил)-3метилбутирамид как в примере 3 380,28 1,78 382 100 f
130 N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,2- дициклогексилацетамид как в примере 31 380,32 2,52 380-382 97 d
131 N-(5-бромтиазол-2-ил)-2,2- дициклогексилацетамид как в примере 31 385,36 2, 6 385-387 96 d
132 2,2-дициклогексил-Ы-(5- фторпиридин-2-ил)ацетамид как в примере 31 318,43 2,42 319 100 d
133 (5-бромпиразин-2-ил)амид 1—(5— бромпиридин-3- ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 4 412,08 1,5 413 93 f
134 (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1—(5— бромпиридин-3- ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 4 366,64 1,57 366 100 f
135 ( 5-бромпиридин-2-ил)амид 1—(5 — бромпиридин-3- ил)циклопентанкарбоновой кислоты как в примере 5 425,12 1,71 426 90 f
136 (5-бромпиразин-2-ил)амид 1—(5 — хлорпиридин-3- ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 6 367,63 1,46 367 100 f
137 (5-бромпиридин-2-ил)амид 1—(5— хлорпиридин-3- ил)циклобутанкарбоновой кислоты как в примере 6 366,64 1,57 364 95 f
138 (5-бромпиразин-2-ил)амид 2—(6 — хлор-5-цианопиридин-3- ил)пентановой кислоты как в примере 8 394,65 1, 63 394 100 f
139 (5-бромпиридин-2-ил)амид 2—(6 — хлор-5-цианопиридин-3- ил)пентановой кислоты как в примере 8 393,67 1,72 393 100 f
- 42 034218
140 (5-хлорпиридин-2-ил)амид хлор-5-цианопиридин-3ил)пентановой кислоты 2- (6- как в примере 8 349,21 1, 69 349 100 f
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2- (5- как в
141 хлорпиридин-3-ил)пентановой примере 369,64 1,83 369 95 f
кислоты 9
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2- (5- как в
142 хлорпиридин-3-ил)пентановой примере 325,19 1,58 323 95 f
кислоты 9
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2- (5- как в
143 хлорпиридин-3-ил)пентановой примере 368,66 1, 68 368 100 f
кислоты 9
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2- (5- как в
144 хлорпиридин-3-ил)пентановой примере 324,20 1, 65 324 100 f
кислоты 9
(5-хлорпиразин-2-ил)амид 2- (6- как в
145 хлор-5-ме тилпиридин-3- примере 339,22 1, 65 339 95 f
ил)пентановой кислоты 9
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2- (6- как в
146 хлор-5-ме тилпиридин-3- примере 383,67 1, 68 383 100 f
ил)пентановой кислоты 9
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2- (6- как в
147 хлор-5-ме тилпиридин-3- примере 338,23 1,72 338 100 f
ил)пентановой кислоты 9
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2- (6- как в
148 хлор-5-ме тилпиридин-3- примере 382,68 1,76 383 100 f
ил)пентановой кислоты 9
(5-бромпиразин-2-ил)амид 2- (2- как в
149 хлорпиридин-4-ил)пентановой примере 369,64 1,58 371 100 f
кислоты 9
(5-хлорпиридин-2-ил)амид 2- (2- как в
150 хлорпиридин-4-ил)пентановой примере 324,20 1, 64 324 100 f
кислоты 9
(5-бромпиридин-2-ил)амид 2- (2- как в
151 хлорпиридин-4-ил)пентановой примере 368,66 1, 67 368 100 f
кислоты 9
Биологическое действие
Примеры 1-151 тестируют согласно описанному выше клеточному анализу клеток CHO-S1P3 Rb и они показывают значения IC50 от 19 до 590 нМ.
Пример 33 тестируют в in vivo анализах, описанных выше, в дозах, варьирующихся от 10 до 60 мг/кг, демонстрируя антинейровоспалительное и неропротекторное действие (как показано на фиг. 13) и улучшенные когнитивные функции (как показано на фиг. 4).
- 43 034218
Ссылки
Anelli, V., Bassi, R., Tettamanti, G., Viani, P. and Riboni, L. (2005) Extracellular release of newly synthesized sphingosine-l-phosphate by cerebellar granule cells and astrocytes. J. Neurochem., 92, 1204-1215.
Bajwa A, Huang L, Ye H, Dondeti K, Song S, Rosin DL, Lynch KR, Lobo PI, Li L, Okusa MD. (2012) . Dendritic cell sphingosine 1-phosphate receptor-3 regulates Thl-Th2 polarity in kidney ischemia-reperfusion injury. J Immunol. 189(5):2584-96.
Balthasar S, Samulin J, Ahlgren H, Bergelin N, Lundqvist M, Toescu EC, Eggo MC, Tornquist K. (2006) . Sphingosine 1phosphate receptor expression profile and regulation of migration in human thyroid cancer cells. Biochem J. 398(3):54756.
Brinkmann V. (2009). FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol. 158(5): 1173-82.
Brinkmann V. (2007). Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. Pharmacol Ther. 115(1):84105.
Bradl M, Hohlfeld R. (2003). Molecular pathogenesis of neuroinflammation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 74(10): 136470.
Camprubi-Robles M, Mair N, Andratsch M, Benetti C, Beroukas D, Rukwied R, Langeslag M, Praia RL, Schmelz M, Ferrer Montiel AV, Haberberger RV, Kress M. (2013) . Sphingosine-1- 44 034218 phosphate-induced nociceptor excitation and ongoing pain behavior in mice and humans is largely mediated by S1P3 receptor. J Neurosci. 33(6):2582-92.
Casamenti F, Prosper! C, Scali C, Giovannelli L, Pepeu G. (1998). Morphological, biochemical and behavioural changes induced by neurotoxic and inflammatory insults to the nucleus basalis.
Int J Dev Neurosci. 16(7-8):705-14.
Cencetti F, Bernacchioni C, Nincheri P, Donati C, Bruni P. (2010) . Transforming growth factor-beta 1 induces transdifferentiation of myoblasts into myofibroblasts via upregulation of sphingosine kinase-l/SlP3 axis. Mol Biol Cell. 21(6): 1 111-24.
Chen LY, Woszczek r, Nagineni S, Logun C, Shelhamer JH. (2008). Cytosolic phospho lipase A2alpha activation induced by SIP is mediated by the S1P3 receptor in lung epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 295(2):L326-35.
Chun J, Goetzl EJ, Hla T, Igarashi Y, Lynch KR, Moolenaar W. (2002) . International Union of Pharmacology. XXXIV. Lysophospho lipid receptor nomenclature. Pharmacol Rev 54: 265269.
Davies L, Fassbender K, Walter S. 2013. Sphingo lipids in neuroinflammation. Handb Exp Pharmacol. (216):421-30.
Ennaceur A, Delacour J.A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data.
(1988). Behav Brain Res. 31(1):47-59.
Forrest M, Sun SY, Hajdu R, Bergstrom J, Card D, Doherty G, Hale J, Keohane C, Meyers C, Milligan J, Mills S, Nomura N, Rosen H, Rosenbach M, She! GJ, Singer II, Tian M, West S, White V, Xie J, Proia RL, Mandala S. (2004) . Immune cell regulation and cardiovascular effects of sphingosine 1-phosphate receptor agonists in rodents are mediated via distinct receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther. 309(2):758-68.
Fischer I, Allied C, Martinier N, Newcombe J, Brana C, Pouly S. (2011) . Sphingosine kinase 1 and sphingosine 1phosphate receptor 3 are functionally upregulated on astrocytes
- 45 034218 under pro-inflammatory conditions. PLoS One. 6(8):e23905.
Foster CA, Howard LM, Schweitzer A, Persohn E, Hiestand PC, Balatoni B, Reuschel R, Beerli C, Schwartz M, Billich A. (2007) . Brain penetration of the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis. J Pharmacol Exp Ther. 323 (2) :469-75.
Gude DR, Alvarez SE, Paugh SW, Mitra P, Yu J, Griffiths R, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S. (2008). Apoptosis induces expression of sphingosine kinase 1 to release sphingosine-1phosphate as a come-and-get-me signal. FASEB J. 22(8):262938 .
Harris GL, Creason MB, Brulte GB, Herr DR. (2012) . In vitro and in vivo antagonism of a G protein-coupled receptor (S1P3) with a novel blocking monoclonal antibody. PLoS One. 7 (4) :e35129.
Ishii I, Friedman B, Ye X, Kawamura S, McGiffert C, Contos JJ, Kingsbury MA, Zhang r, Brown JH, Chun J. (2001). Selective Loss of Sphingosine 1-Phosphate Signaling with No Obvious Phenotypic Abnormality in Mice Lacking Its G Protein coupled Receptor, LPB3/EDG-3. J Biol Chem. 276(36): 33697-704.
Ishii I, Fukushima N, Ye X, Chun J. (2004) . Lysophospho lipid Receptors: Signaling and Biology. Annu Rev Biochem. 73:321-54.
Kanno T, Nishizaki T. (2011). Endogenous sphingosine 1phosphate regulates spontaneous glutamate release from mossy fiber terminals via S1P(3) receptors. Life Sci. 18; 89(3-4): 137-40.
Keul P, Lucke S, von Wnuck Lipinski K, Bode C, Graler M, Heusch G, Levkau B. (2011). Sphingosine-l-phosphate receptor 3 promotes recruitment of monocyte/macrophages in inflammation and atherosclerosis. Circ Res. 108(3):314-23.
Kim ES, Kim JS, Kim SG, Hwang S, Lee CH, Moon A. (201 1). Sphingosine 1-phosphate regulates matrix metalloproteinase-9 expression and breast cell invasion through SlP3-Gaq coupling.
- 46 034218
J Cell Sci. 1; 124 (Pt 13):2220-30.
Kono M, Mi Y, Liu Y, Sasaki T, Allende ML, Wu YP, Yamashita T, Praia RL. (2004) .The sphingosine-l-phosphate receptors S1P1, S1P2, and S1P3 function coordinately during embryonic angiogenesis. J Biol Chem. 279(28):29367-73.
Kono Y, Nishiuma T, Nishimura Y, Kotani Y, Okada T, Nakamura S, Yokoyama M. (2007). Sphingosine kinase 1 regulates differentiation of human and mouse lung fibroblasts mediated by TGF-betal. Am J Respir Cell Mol Biol. 37(4):395-404.
Lai WQ, Melendez AJ, Leung BP. (2010). Role of sphingosine kinase and sphingosine-l-phosphate in inflammatory arthritis. World J Biol Chem. 1(1 1): 321-326.
Li C, Jiang X, Yang L, Liu X, Yue S, Li L. 2009. Involvement of sphingosine 1-phosphate (SIP)/S1P3 signaling in cholestasis induced liver fibrosis. Am J Pathol; 175(4) : 146472 .
Liliom K, Guan Z, Tseng JL, Desiderio DM, Tigyi G, Watsky MA. Growth factor-like phospholipids generated after corneal injury. (1998). Am J Physiol. 274:C1065-C1074. Maceyka M, Harikumar KB, Milstien S, Spiegel S. (2012) . Sphingosine-lphosphate signaling and its role in disease. Trends Cell Biol. 22 (1) :50-60.
Maragakis NJ, Rothstein JD. (2006). Mechanisms of Disease: astrocytes in neurodegenerative disease. Nat Clin Pract Neurol. 2 (12) :679-89.
Marsolais D, Rosen H. (2009). Chemical modulators of sphingosine-l-phosphate receptors as barrier-oriented therapeutic molecules. Nat Rev Drug Discov. 8(4):297-307. Means KL, Brown JH. (2009). Cardiov Res Sphingosine-l-phosphate receptor signalling in the heart. 82, 193-200.
Mehta D, Konstantoulaki M, Ahmmed GU, Malik AB. (2005) . Sphingosine 1-phosphate-induced mobilization of intracellular Ca2+ mediates Rac activation and adherents junction assembly in endothelial cells. J Biol Chem. 280: 17320-17328.
Meraz-Rios MA. Toral-Rios D, Franco -Bo canegra D, Villeda-Hernandez J, Campos-Pena V. (2013) . Inflammatory
- 47 034218 process in Alzheimer's Disease. Front Integr Neurosci. 7(59): 1-15.
Mettu P, Deng P, Misra U, Gawdi r, Epstein D, Rao P. (2004). Role of lysophopho lipid growth factors in the modulation of aqueous humor outflow facility. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci,45:2263-2271.
Murakami A, Takasugi H, Ohnuma S, Koide Y, Sakurai A, Takeda S, Hasegawa T, Sasamori J, Konno T, Hayashi K, Watanabe Y, Mori K, Sato Y, Takahashi A, Mochizuki N, Takakura N. (2010) . Sphingosine 1-phosphate (SIP) regulates vascular contraction via S1P3 receptor: investigation based on a new S1P3 receptor antagonist. Mol Pharmacol. 77(4):704-13.
Niessen F, Schaffner F, Furlan-Freguia C, Pawlinski R, Bhattacharjее G, Chun J, Derian CK, Andrade-Gordon P, Rosen H, Ruf W. 2008. Dendritic cell PAR1-S1P3 signalling couples coagulation and inflammation. Nature. 452(7187):654-8.
Paxinos, G., Watson, C, Pennisi, M., Topple, A., 1985.
Bregma, lambda and the interaural midpoint in stereotaxic surgery with rats of different sex, strain and weight. J. Neurosci. Methods 13, 139-143.
Pyne S and Pyne JN. (2000). Sphingosine 1-phosphate signalling in mammalian cells. Biochem J. 349, 385-402.
Rosen H, Gonzalez-Cabrera PJ, Sanna MG, Brown S. (2009). Sphingosine 1-phosphate receptor signaling. Annu Rev Biochem. 78:743-68.
Rouach N, Pebay A, Meme W, Cordier J, Ezan P, Etienne E, Giaume C, Tence M. (2006). SIP inhibits gap junctions in astrocytes: involvement of G and Rho GTPase/ROCK. Eur J Neurosci. 23(6): 1453-1464.
Scali C, Giovannini MG, Prosper! C, Bartolini L, and Pepeu G (1997). Tacrine administration enhances extracellular acetylcholine in vivo and restores the cognitive impairment in aged rats. Pharmacol Res 36:463-469.
Sanna MG, Liao J, Jo E, Alfonso C, Ahn MY, Peterson MS, Webb B, Lefebvre S, Chun J, Gray N, Rosen H. (2004).
- 48 034218
Sphingosine 1-Phosphate (SIP) Receptor Subtypes S1P1 and S1P3, Respectively, Regulate Lymphocyte Recirculation and Heart Rate. J Biol Chem. 279(14): 13839-48.
Shea BS, Tager 744. (2012). Open Rheumat J. 6(Suppl 1: M8) 123-129.
Singleton PA, Dudek SM, Ma SF, Garcia JG. (2006). Transactivation of sphingosine 1-phosphate receptors is essential for vascular barrier regulation. Novel role for hyaluronan and CD44 receptor family. J Biol Chem. 281 (45) :34381-93.
Spiegel S, Milstien S. (2003). Exogenous and intracellularly generated sphingosine 1-phosphate can regulate cellular processes by divergent pathways. Biochem Soc Trans. 31 (Pt 6) : 1216-9.
Stamer WD, Read AT, Sumida GM, Ethier CR. (2009). Sphingosine-l-phosphate effects on the inner wall of Schlemm's canal and outflow facility in perfused human eyes. Exp Eye Res. 89(6):980-8.
Sun X, Shikata Y, Wang L, Ohmori K, Watanabe N, Wada J, Shikata K, Birukov KG, Makino H, Jacobson JR, Dudek SM, Garcia JG. (2009) . Enhanced interaction between focal adhesion and adherens junction proteins: involvement in sphingosine 1phosphate-induced endothelial barrier enhancement. Microvasc Res,77:304-313.
Takasugi N, Sasaki T, Suzuki K, Osawa S, Isshiki H, Hori Y, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Lee 1/M, Trojanowski JQ, Tomita T, Iwatsubo T. (2011). BACE1 activity is modulated by cell-associated sphingosine-l-phosphate. J Neurosci. 31(18):6850-7.
Takasugi N, Sasaki T, Ebinuma I, Osawa S, Isshiki H, Takeo K, Tomita T, Iwatsubo T. (2013). FTY720/fmgolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-β production in neurons. PLoS One. 8(5):e64050.
Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Okamoto Y, Tanaka T, Hirano K, Usui S, Wang F, Du W, Yoshioka K, Banno Y,
- 49 034218
Sasaki M, Ichi I, Okamura M, Sugimoto N, Mizugishi K, Nakanuma Y, Ishii I, Takamura M, Kaneko S, Kojo S, Satouchi K, Mitumori K, Chun J, Takuwa Y. (2010). SlP3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. Cardiovasc Res. 85(3):484-93.
Taniguchi M, Kitatani K, Kondo T, Hashimoto-Nishimura M, Asano S, Hayashi A, Mitsutake S, Igarashi Y, Umehara H, Takeya H, Kigawa J, Okazaki T. (2012). Regulation of autophagy and its associated cell death by sphingo lipid rheostat: reciprocal role of ceramide and sphingosine 1-phosphate in the mammalian target of rapamycin pathway. J Biol Chem. 287(47):39898-910.
Trifilieff A, Fozard JR. (2012) . Sphingosine-l-phosphateinduced airway hyper-reactivity in rodents is mediated by the sphingosine-l-phosphate type 3 receptor. J Pharmacol Exp Ther. 342 (2) :399-406.
Uhlig S, Yang Y. (2013) . Sphingolipids in Disease. Handbook of Experimental Pharmacology, Sphingolipids in Acute Lung Injury. Vol. 216, pp 227-246.
Welch SP, Sim-Selley LJ, Selley DE. (2012). Sphingosine-lphosphate receptors as emerging targets for treatment of pain. Biochem Pharmacol. 84(12): 1551-62.
Wu YP, Mizugishi K, Bektas M, Sandhoff R, Praia RL. (2008). Sphingosine kinase 1/S1P receptor signaling axis controls glial proliferation in mice with Sandhoff disease. Hum Mol Genet. 17(15):2257-64.
Yamashita H, Kitayama J, Shida D, Yamaguchi H, Mori K, Osada M, Aoki S, Yatomi Y, Takuwa Y, Nagawa H. (2006). Sphingosine 1-phosphate receptor expression profile in human gastric cancer cells: differential regulation on the migration and proliferation. J Surg Res. 130(1):80-7.
Yin Z, Fan L, Wei L, Gao H, Zhang R, Tao L, Cao F, Wang H. (2012). FTY720 protects cardiac microvessels of diabetes: a critical role of S1P1/3 in diabetic heart disease. PLoS One. 7(8):e42900.
Young N and Van Brocklyn JR. (2007). Roles of Sphingosine1-Phosphate (SIP) Receptors in Malignant behavior of Glioma
- 50 034218
Cells. Differential Effects of S1P2 on Cell Migration and Invasiveness. Exp Cell Res. 1; 313(8): 1615-1627.
Zhang YH, Fehrenbacher JC, Vasko MR, Nicoll GD. (2006) . Sphingosine-l-Phosphate Via Activation of a G-Protein-Coupled Receptor(s) Enhances the Excitability of Rat Sensory Neurons. J Neurophysiol. 96: 1042-1052.
Brinkmann V. (2007). Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. Pharmacol Ther. 115(1):84105.
Spiegel S, Milstien S. (2003). Exogenous and intracellularly generated sphingosine 1-phosphate can regulate cellular processes by divergent pathways. Biochem Soc Trans. 31(Pt 6): 1216-9.
Forrest M, Sun SY, Hajdu R, Bergstrom J, Card D, Doherty G, Hale J, Keohane C, Meyers C, Milligan J, Mills S, Nomura N, Rosen H, Rosenbach M, Shei GJ, Singer II, Tian M, West S, White V, Xie J, Praia RL, Mandala S. (2004). Immune cell regulation and cardiovascular effects of sphingosine 1-phosphate receptor agonists in rodents are mediated via distinct receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther. 309(2):758-68.
Liliom K, Guan Z, Tseng JL, Desiderio DM, Tigyi G, Watsky MA. Growth factor-like phospholipids generated after corneal injury. (1998). Am J Physiol. 274:C1065-C1074.
Mettu P, Deng P, Misra U, Gawdi G, Epstein D, Rao P. (2004). Role of lysophopho lipid growth factors in the modulation of aqueous humor outflow facility. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 45:2263-2271.
Rouach N, Pebay A, Meme W, Cordier J, Ezan P, Etienne E, Giaume C, Tence M. (2006) . SIP inhibits gap junctions in astrocytes: involvement of G and Rho GTPase/ROCK. Eur J Neurosci. 23(6): 1453-1464.
Casamenti F, Prosper! C, Scali C, Giovannelli L, Pepeu G. (1998). Morphological, biochemical and behavioural changes induced by neurotoxic and inflammatory insults to the nucleus basalis. Int J Dev Neurosci. 16(7-8):705-14.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (А) где *-Ri является
    Xb Х6, Х7, Х9 и X10 являются галогеном, C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом или C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
    Х2, Х3, Х4, Х5 и Х8 являются водородом, галогеном, C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом или C1-C4 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или
    - 51 034218 более атомами фтора;
    при условии, что по крайней мере один из Х2, Х3, Х4 и Х5 не является водородом;
    R2 является C3-C6 линейным, разветвленным или циклическим алкилом или C3-C6 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным фенилом, с одним или более атомами фтора или с трифторметилфуранилом;
    R2' является водородом, F, C1-C3 линейным или разветвленным алкилом или C1-C3 линейным или разветвленным алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
    или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоал кильное кольцо;
    •-R3 является
    Y1 является галогеном;
    Y1' является C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
    Y2 является циано или метоксифенилом, C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
    Y3 является водородом, галогеном или метоксифенилом;
    Y4 является водородом, галогеном, N-метилпиразолилом, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, замещенным одним или более атомами фтора;
    Y5 является водородом, галогеном, циано, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
    при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом;
    Y6 является галогеном, C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкилом, замещенным одним или более атомами фтора, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, или C1-C3 линейным, разветвленным или циклическим алкокси, необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
    их энантиомеры, энантиомерно обогащенные смеси и фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором •-R1 означает
    - 52 034218
    •-R2 означает -CH2CH2CH3, •-CHCHCHCH, •-CH(CHh,
    или •-R2' означает H, F или CH3, или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное R?
    р кольцо такое, что 2' представляет собой •-R3 означает
    или
    - 53 034218
  3. 3. Соединение по п.2, в котором •-R1 означает
    - 54 034218
  4. 4. Соединение по п.1, где
    X1 является галогеном;
    Х2 является водородом, галогеном или метилом;
    Х3 является водородом, галогеном или трифторметилом;
    Х4 является водородом или метилом;
    Х5 является водородом или галогеном;
    Х6 является галогеном;
    при условии, что по крайней мере один из Х2, Х3, Х4 и Х5 не является водородом;
    Х7 является т-бутилом или трифторметилом;
    Х8 является водородом, метилом или т-бутилом;
    Х9 является галогеном;
    Х10 является т-бутилом;
    R2 является н-пропилом, 3-фенил-н-пропилом, и-пропилом, н-бутилом, циклогексилом или (5трифторметилфуран-2-ил)метилом;
    R2' является водородом, F или метилом;
    или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо;
    Y1 является галогеном;
    Y1' является метилом;
    Y2 является метилом, н-пропилом, циано, трифторметилом или 4-метоксифенилом;
    Y3 является водородом, галогеном или 4-метоксифенилом;
    Y4 является водородом, галогеном, метокси или 1-метилпиразол-4-илом;
    Y5 является водородом, галогеном, циано или метилом;
    при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом; и Y6 является галогеном, метокси или дифторметокси.
    - 55 034218
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 и 4, где выбирают из группы, состоящей из
    х5 х4
  6. 6. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей (5-хлорпиридин-2-ил)амид 1 -(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты; (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5 -цианопиридин-3 -ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-бромпиридин-2-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(2-дифторметоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-хлортиазол-2-ил)амид 2-[6-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бром-6-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3 -ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фторпентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиридин-2-ил)амид 2-(2-бромпиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-фторпиридин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бромтиазол-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-метоксипиридин-4-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-трифторметилпиразол-1-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-цианопиразол-1-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)гексановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-[4-метоксифенил]-3-трифторметилпиразол-1 -ил)пентановой кислоты;
    (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-метилпиразол-1-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиридин-2-ил)амид 2-(4-бромимидазол-1-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-[3-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(4-бром-3-цианопиразол-1-ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-[5-фтор-6-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты;
    (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-[5-циано-6-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пентановой кислоты;
    2-(5-бромпиридин-3-ил)-Х-(5-бромпиразин-2-ил)-3-метилбутирамид; Х-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутирамид; Х-(5-бромпиразин-2-ил)-2,2-дициклогексилацетамид;
    (5-бромпиразин-2-ил)амид 1 -(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 1 -(5-хлорпиридин-3-ил)циклобутанкарбоновой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5-хлорпиридин-3 -ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(5-хлорпиридин-3-ил)пентановой кислоты; (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)пентановой кислоты и (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пентановой кислоты.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1, 4 и 5, где •-R1 выбирают из 7 ·
  8. 8. Соединение по п.5, которое выбирают из группы, включающей (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты и (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)амид 2-(5-бромпиридин-3ил)гексановой кислоты.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 4, 5 и 7, где »-R3 выбирают из группы, состоящей из
    - 56 034218
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 4, 5 и 7, в котором *-R3 означает
    Y4 означает водород, галоген, метокси или 1-метилпиразол-4-ил и
    Y5 означает водород, галоген, циано или метил;
    при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 не является водородом.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором Y4 означает водород и Y5 означает галоген или Y4 означает галоген и Y5 означает циано.
  12. 12. Соединение по п.6, где соединение представляет собой (5-бромпиразин-2-ил)амид 2-(5бромпиридин-3-ил)пентановой кислоты или (5-хлорпиразин-2-ил)амид 2-(6-хлор-5-цианопиридин-3ил)пентановой кислоты.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, имеющая антагонистическую активность в отношении рецептора S1P3, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего заболеванием, выбранным из группы, состоящей из артрита, фиброза, воспалительных синдромов, атеросклероза, заболеваний сосудов, астмы, брадикардии, острого повреждения легких, воспаления легких, рака, офтальмогипертензии, глаукомы, нейровоспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, болезни Сэндхоффа, ишемически-реперфузионного повреждения почек, боли, диабетической болезни сердца, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона и рассеянного склероза, или для ингибирования рецепторов S1P3 в клетках субъекта.
EA201691160A 2013-12-02 2014-11-28 Антагонисты s1p3 EA034218B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13195372.1A EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2013-12-02 SIP3 antagonists
PCT/EP2014/075986 WO2015082357A1 (en) 2013-12-02 2014-11-28 S1p3 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691160A1 EA201691160A1 (ru) 2016-11-30
EA034218B1 true EA034218B1 (ru) 2020-01-17

Family

ID=49674243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691160A EA034218B1 (ru) 2013-12-02 2014-11-28 Антагонисты s1p3

Country Status (13)

Country Link
US (4) US9951017B2 (ru)
EP (4) EP2878339A1 (ru)
JP (2) JP6595475B2 (ru)
KR (1) KR102386815B1 (ru)
CN (1) CN106232182B (ru)
AU (1) AU2014359489B2 (ru)
CA (1) CA2932218C (ru)
EA (1) EA034218B1 (ru)
HK (1) HK1226017A1 (ru)
NZ (1) NZ721802A (ru)
UA (1) UA117154C2 (ru)
WO (1) WO2015082357A1 (ru)
ZA (1) ZA201604490B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
KR102131677B1 (ko) 2018-03-20 2020-08-05 주식회사 아하 가이드 모듈 및 하폐수 처리용 산기장치
MX2021002456A (es) * 2018-09-17 2021-06-15 Yungjin Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados de tiazol y sus sales farmaceuticamente aceptables.
WO2021182914A1 (ko) * 2020-03-13 2021-09-16 영진약품 주식회사 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
JP2023545588A (ja) * 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
WO2023275796A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Novartis Ag Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
WO2024009232A1 (en) * 2022-07-05 2024-01-11 Aurigene Oncology Limited Substituted n-(pyridin-2-yl)acetamide derivatives as cdk12/13 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008141013A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
WO2011019681A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3263567D1 (en) 1981-12-14 1985-06-20 Medea Res Srl New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
WO1998015278A1 (en) 1996-10-07 1998-04-16 Smithkline Beecham Corporation Method for stimulating bone formation
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
KR20020058023A (ko) 1999-11-18 2002-07-12 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 살충성 아미노헤테로시클릴아미드 화합물
KR100502033B1 (ko) 2000-05-03 2005-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
JP4742333B2 (ja) 2000-11-13 2011-08-10 日本農薬株式会社 Ｎ−チアジアゾリルシクロプロパンカルボン酸アミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
WO2003020313A1 (fr) * 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
KR101018318B1 (ko) * 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
CN1329386C (zh) 2002-04-26 2007-08-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯基乙酰胺类及其在制备葡糖激酶激活剂中的应用
PE20040801A1 (es) 2002-12-12 2004-11-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa
JP4621198B2 (ja) * 2003-02-11 2011-01-26 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
SI1700856T1 (sl) * 2003-12-26 2016-02-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Tiazolni derivat
EP3219709B1 (en) 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
JPWO2007026761A1 (ja) 2005-08-31 2009-03-12 アステラス製薬株式会社 チアゾール誘導体
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
US8546452B2 (en) * 2005-10-12 2013-10-01 Toa Eiyo Ltd. S1P3 receptor antagonist
JP5165586B2 (ja) 2005-12-28 2013-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の処置のためのＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008063625A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
WO2008119734A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
MX2009012678A (es) 2007-05-25 2012-09-20 Vertex Pharma Moduladores de canal de ion y metodos de uso.
US20090069288A1 (en) * 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
BRPI0906888A2 (pt) 2008-01-18 2015-11-03 Astellas Pharma Inc derivado de fenilacetamida
WO2009105509A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
ES2442945T3 (es) 2008-03-31 2014-02-14 Vertex Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
PE20141375A1 (es) * 2008-05-16 2014-10-23 Takeda San Diego Inc Activadores de glucoquinasa
EP2344458A1 (en) 2008-09-11 2011-07-20 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
UA104876C2 (ru) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US20120088800A1 (en) * 2009-06-30 2012-04-12 Allergan, Inc. 2-(SUBSTITUTED) (ARYLMETHYL, ARYLOXY and ARYLTHIO))-N-(SUBSTITUTED PYRIDIN-2-YL)-2-(SUBSTITUTED ARYL) COMPOUNDS AS SUBTYPE-SELECTIVE MODULATORS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-3 (S1P3) RECEPTORS
US8835470B2 (en) * 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
CA2908622A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Hemoshear, Llc In vitro model for pathological or physiologic conditions
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008141013A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
WO2011019681A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIGUEL GUERRERO, RAMULU PODDUTOORI, MARIANGELA URBANO, XUEMEI PENG, TIMOTHY P. SPICER, PETER S. CHASE, PETER S. HODDER, MARIE-THER: "Discovery, design and synthesis of a selective S1P3 receptor allosteric agonist", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 23, no. 23, 1 December 2013 (2013-12-01), pages 6346 - 6349, XP055107070, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.09.075 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3689864A1 (en) 2020-08-05
EP3896068A1 (en) 2021-10-20
KR102386815B1 (ko) 2022-04-14
US20220402875A1 (en) 2022-12-22
CA2932218A1 (en) 2015-06-11
HK1226017A1 (zh) 2017-09-22
JP2020023512A (ja) 2020-02-13
UA117154C2 (uk) 2018-06-25
EA201691160A1 (ru) 2016-11-30
CN106232182A (zh) 2016-12-14
EP3086845B1 (en) 2019-11-20
JP6595475B2 (ja) 2019-10-23
CN106232182B (zh) 2019-11-01
AU2014359489B2 (en) 2020-01-30
US11472772B2 (en) 2022-10-18
KR20160093710A (ko) 2016-08-08
ZA201604490B (en) 2019-11-27
EP2878339A1 (en) 2015-06-03
US20180201582A1 (en) 2018-07-19
CA2932218C (en) 2023-10-03
US9951017B2 (en) 2018-04-24
AU2014359489A1 (en) 2016-07-21
US20200157052A1 (en) 2020-05-21
US20160297762A1 (en) 2016-10-13
NZ721802A (en) 2022-04-29
EP3086845A1 (en) 2016-11-02
WO2015082357A1 (en) 2015-06-11
JP2016539174A (ja) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220402875A1 (en) S1P3 Antagonists
TWI433830B (zh) 胺基羧酸衍生物及其醫藥用途
JP5397461B2 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP2879674B1 (en) Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
ES2684995T3 (es) Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
JP2019524702A (ja) テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト
JP2020011968A (ja) ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれらの使用
WO2016109501A1 (en) Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
AU2014214325A1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JP2004504326A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
WO2012046771A1 (ja) シクロアルカン化合物
WO2023192687A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspiroheptane core and methods of use thereof
CN101747327B (zh) 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
JP2008515827A (ja) 新規オキサジアジノン誘導体およびそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM