EA031534B1 - Антибактериальные бензотиазольные производные - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы Iгде Rозначает группу M, при этом M означает одну из групп Mи M, представленных нижегде A означает связь или C≡C; Rозначает H или галоген; Rозначает H или галоген; Rозначает H, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, 2-гидроксиацетамидо, замещенный циклопроп-1-ил или замещенный оксетан-3-ил; и Rозначает гидроксиалкил, дигидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, замещенный циклопроп-1-ил, замещенный циклобутан-1-ил, замещенный оксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, замещенный азетидин-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил; и их солям.

Description

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы I

где R¹ означает группу М, при этом М означает одну из групп М^А и М^в, представленных ниже

031534 Bl r^1a

м^А, м^в, где А означает связь или ОС; R^1A означает Н или галоген; R^2A означает Н или галоген; R^3A означает Н, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, 2-гидроксиацетамидо, замещенный циклопроп-1-ил или замещенный оксетан-3-ил; и R^1B означает гидроксиалкил, дигидроксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, замещенный циклопроп-1-ил, замещенный циклобутан-1-ил, замещенный оксетан-3-ил, З-гидрокситиетан-З-ил, замещенный азетидин-3ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметил бицикл о [1,1,1] пентан-1-ил, 4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил, (3^68)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил; и их солям.

Настоящее изобретение относится к антибактериальным бензотиазольным производным, фармацевтическим композициям, содержащим их, и применению данных соединений для изготовления лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций. Данные соединения являются полезными антимикробными средствами, эффективными против множества патогенов человека и животных, в особенности грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Соединения настоящего изобретения необязательно можно применять в комбинации, либо последовательно, либо одновременно, с одним или несколькими терапевтическими средствами, эффективными против бактериальных инфекций.

Интенсивное применение антибиотиков оказало селективное эволюционное давление на микроорганизмы, продуцируя генетически сформированные механизмы устойчивости. Современное медицинское и социоэкономическое поведение обостряет проблему развития устойчивости, создавая условия замедленного роста для патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и путем долговременной поддержки резервуаров у хозяев, например у больных с ослабленным иммунитетом.

В условиях стационара увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae, например Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, становятся устойчивыми к множеству лекарств и, следовательно, трудно поддаются лечению, вплоть до невозможности лечения вообще. Это, в частности, касается грамотрицательных организмов, где ситуация начинает вызывать беспокойство, поскольку в течение десятилетий не было одобрено ни одного нового средства, и ассортимент разрабатываемых препаратов выглядит пустым.

Следовательно, существует значительная медицинская потребность в новых антибактериальных соединениях, направленных на устойчивые грамотрицательные бактерии, в частности устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения и карбапенемам Klebsiella pneumoniae и устойчивые в отношении множества лекарств Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Один из способов решения проблемы перекрестной устойчивости к разработанным классам антибиотиков является ингибирование новой важной цели. В связи с этим определенное внимание было уделено ферменту LpxC, который является ферментом в биосинтезе липополисахаридов (основной компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий), и в последнее время было опубликовано несколько заявок на патент, относящихся к ингибиторам LpxC.

Например, WO 2011/045703 описывает антибактериальные соединения формулы (А1)

о (А1), где R¹ означает (САДалкил; R² означает Н или (САДалкил; X означает СН₂, О, NH, S или SO₂; А означает необязательно замещенную фенильную или 6-членную гетероарильную группу; L отсутствует или означает S, SH, ОН, -(CH₂)_p-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-O-(CH₂)_z-O-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_z- или -(CH₂)_z-S-; D отсутствует или означает необязательно замещенную группу, содержащую карбоциклический или гетероциклический компонент с необязательно присоединенной (СА₃)алкильной цепью; Т отсутствует или означает -(CH₂)_z-, -(CH₂)_z-O- или -O-(CH₂)_p-C(O)-(CH₂)_n-; G отсутствует или означает необязательно замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; и n и p означают целые числа, каждое в диапазоне от 0 до 3, и z означает целое число в диапазоне от 1 до 3.

WO 2011/073845 и WO 2012/120397 описывают антибактериальные соединения со структурной формулой, подобной формуле (А1), однако при этом группа, соответствующая группе А формулы (А1), соответственно представляет собой остаток пиридин-2-она или фторпиридин-2-она.

WO 2012/137094 описывает антибактериальные соединения формул (А2) и (A3)

где R¹ означает (САДалкил; R² означает Н или (СА3)алкил; R³ означает Н, (ААДалкокси, (С1А)алкил, циано, (САДгалогеналкокси, (C₁-C₃)галогеналкил, галоген или гидрокси; L означает связь, -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNR⁴(CH2)p-, -(CH2)nSO2NR⁴(CH2)p-, -(CH2)nCONR⁴(CH2)p- или -(CH2)nNR⁴CO(CH2)_p-; R⁴ и R⁵ независимо означают Н, (С^^алкил, (С1-C6)алкилкарбонил, (C3С8)циклоалкил, (C3-С8)циклоалкил(С1-C6)алкил или формил; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; p означает 0, 1, 2, 3 или 4; R⁶ означает (С1-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (СА^алкоксикарбонил, (С^СДалкил-МК⁴-^С6)алкил, (С1-C6)алкилтио(С1-C6)алкил, (С^^алкилтиокарбонил, А6-С12)арил, (ААДарилокси, (C6С12)арилтио, (С6-С12)арил-№К⁴-, (Q-СДциклоалкил, (Q-СДциклоалкилокси, (Q-СДциклоалкилтио, (C5СДциклоалкил-NR⁴-, (С₅-С₁₂)гетероарил, (С₅-С₁₂)гетероарилокси, (С₅-С₁₂)гетероарилтио, (C₅

- 1 031534

С₁₂)гетероарил-NR⁴-, (С3-С13)гетероциклил, (С3-С13)гетероциклилокси, (С3-С13)гетероциклилтио, (С3С13)гетероцикл-NR⁴-, гидрокси(С1-С₁₀)алкил, меркапто(С₁-С₆)алкил, (NR⁴R⁵) алкил или (NR⁴R⁵)карбонил; и R⁷ отсутствует или означает (С₆-С₁₂)арил, (С₆-С₁₂)арил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₂)гетероарил, (С₅-С₁₂)гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₃)гетероциклил или (С₃-С₁₃)гетероциклил(С₁-С₆)алкил.

WO 2012/137099 описывает антибактериальные соединения формулы (А4)

где R¹ означает (С1-С3)алкил; R² означает Н или (С1-С₃)алкил; R³ означает Н или (С1-С3)алкил; X означает N или CR⁴; Y означает N или CR⁴; R⁴ означает Н или (С1-С₃)алкил; L означает связь, (С₂С₆)алкенилен, (С₁-С₆)алкилен, (С₂-С₆)алкинилен, -(СН₂)_пО(СН₂)_р-, -(СН₂)_п8(СН₂)_р-, -(CH₂)_nNR⁵(CH2)p-, -(СН2)п8О2т⁵(СН2)_р-, -(CH₂)_nNR⁵SO2(CH2)p-,-(CH2)nCONR⁵(cH2)_p- или -(СН₂)^⁵СО(СН2)р-; R⁵ и R⁶ независимо означают Н, (С1-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁С₆)алкил или формил; п означает 0, 1, 2, 3 или 4; р означает 0, 1, 2, 3 или 4; R⁷ означает (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкилкарбонил, (C1-С6)алкил-NR⁵-(C1-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкилтио(С₁-С₆)алкил, (С₁С₆)алкилтиокарбонил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₂)арил, (С₆-С₁₂)арилокси, (С₆-С₁₂)арилтио, (С₆-С₁₂)арил -NR⁵-, циано, циано(С1-С6)алкил, (С5-С8)циклоалкенил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкилокси, (С3С8)циклоалкилтио, (C5-С8)циклоалкил-NR⁵- (С5-С₁₂)гетероарил, (С₅-С₁₂)гетероарилокси, (С₅С₁₂)гетероарилтио, (C₅-С₁₂)гетероарил-NR⁵-, (С3-С13)гетероциклил, (С3-С13)гетероциклилокси, (С3С13)гетероциклилтио, (C3-С13)гетероциклил-NR⁵-, гидрокси(С1-С₁₀)алкил, меркапто(С₁-С₆)алкил, (NR⁵R⁶) алкил или (NR⁵R⁶) карбонил; и R⁸ отсутствует или означает (С₆-С₁₂)арил, (С₆-С₁₂)арил(С₁-С₆)алкил, (С₃С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₂)гетероарил, (С₅-С₁₂)гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃С₁₃)гетероциклил или (С₃-С₁₃)гетероциклил(С₁-С₆)алкил.

WO 2013/170165 описывает в особенности антибактериальные соединения формулы (А5)

где А означает замещенную алкильную группу, где по меньшей мере один заместитель означает гидрокси, или А означает замещенную циклоалкильную группу, где по меньшей мере один заместитель означает гидрокси или гидроксиалкил; G означает группу, содержащую по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную или тройную связь и/или фенильное кольцо; D представляет собой группу, вы-

выбирают из группы, состоящей из Н и замещенного или незамещенного (С|-С₃)алкиаа, или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенную (С3-С4)циклоалкильную группу или незамещенную 4-6 членную гетероциклическую группу; и R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С₃)алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила.

В WO 2015/036964 мы уже сообщали об антибактериальных 2Н-индазольных производных общей формулы (А6)

- 2 031534 ^гд1^е 2 з

R¹ означает Н или галоген; R² означает (Q-СДалкинилокси или группу М; R³ означает Н или галоген; М означает одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А означает связь, СН₂СН₂, СН=СН или С=С; R^1A означает Н или галоген; R^2A означает Н, алкокси или галоген; R^3A означает Н, алкокси, гидроксиалкокси, тиоалкокси, трифторметокси, амино, диалкиламино, гидроксиалкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидроксиалкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3(диалкиламино)оксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-илалкокси, морфолин-4-илалкил, оксазол-2-ил или [1,2,3]триазол-2-ил; и R^1B означает 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, гидроксиалкил, аминоалкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 4-гидрокситетрагидро-2П-пиран-4-ил.

В WO 2015/091741 мы уже сообщали об антибактериальных Ш-индазольных производных общей формулы (А7)

где X означает N или СН; R¹ означает Н или галоген; R² означает (Q-СДалкинилокси или группу М; R³ означает Н или галоген; М означает одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А означает связь, СН₂СН₂, СН=СН или С=С; R^1A означает Н или галоген; R^2A означает Н, (С1^)алкокси или галоген; R^3A означает Н, (^-^алкокси, гидрокси(С1-С₄)алкокси, (Сг^тиоалкокси, трифторметокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1 -ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁^^^л^^етан^-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-ил(С₂-C₃)алкокси, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил, оксазол-2-ил или [1,2,3]триазол-2-ил; и R^1B означает 3-гидроксиоксетан-3ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, гидрокси(С₁-C₃)алкил, амино(С₁-C₃)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1 -ил.

В другой предшествующей еще неопубликованной заявке на патент мы уже сообщали об антибактериальных производных 1,2-дигидро-3П-пирроло[1,2-с]имидазол-3-она общей формулы (А8)

(А8), где R¹ означает группу М; М означает одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

М^А, м^в, где А означает связь, СН=СН или С=С; U означает N или СН; V означает N или СН; R^1A означает Н или галоген; R^2A означает Н, (С^^алкокси или галоген; R^3A означает Н, (С^^алкокси, гидрокси(С₂С₄)алкокси, (Сг^тиоалкокси, трифторметокси, амино, гидрокси(С₁С₄)алкил, (^-^алкокси^-С^алкил, 3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил, 2-гидроксиацетамидо, (карбамоилокси)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-аминометилциклопроп-1-ил, 1(карбамоилокси)метилциклопроп-1-ил, 1-(морфолин-4-ил)метилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С1С3)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-ил(С2-С3)алкокси, [4

- 3 031534

N-(Сl-C₃)алкилпиперазин-1-ил](Сl-C₃)алкил, морфолин-4-ил-(С_гС₂)алкил, [1,2,3]триазол-2-ил или 3[гидрокси(С₂-C₃)алкил]-2-оксо-имидазолидин-1-ил; и R^1B означает 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3гидрокситиетан-3-ил, 3-(гидрокси(Сl-C₃)алкил)оксетан-3-ил, гидрокси(Сl-C₃)алкил, 1,2-дигидроксиэтил, амино(Сl-C₃)алкил, 1 -гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1 -ил или 3 -гидроксиметилбицикло [1,1,1] пентан-1 -ил.

В другой предшествующей еще неопубликованной заявке на патент мы уже сообщали об антибактериальных производных хиназолин-4(3И)-она общей формулы (А9)

где R¹ означает Н или галоген; R² означает группу М; R³ означает Н или галоген; М означает одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А представляет собой связь или С=С; R^1A означает Н или галоген; R^2A означает Н, (Сг С3)алкокси или галоген; R^3A означает Н, (СгС₃)алкокси, гидрокси(С₂-С₄)алкокси, гидрокси(С1-С₄)алкил, 1,2-дигидроксиэтил, ди(С_гС₃)алкиламино, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-((диметилглицил)окси)метилциклопроп-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или морфолин-4-ил(С₂С₃)алкокси; и R^1B означает гидрокси(С1-С₃)алкил, амино(С_гС₃)алкил, 1,2-дигидроксипроп-3-ил, 1аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс2-аминометилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил2-метилциклопроп-1-ил, 1-(1,2-дигидроксиэтил)-циклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1 -ил, 3 -гидроксиоксетан-3 -ил, 3 -(гидрокси(С_гС₃)алкил)оксетан-3 -ил, 3 -гидрокситиетан-3 -ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)-циклопент-1-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил или 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил.

В WO 2011/073845, WO 2012/120397 или WO 2013/170165 среди других соединений общей формулы (А10)

где R может представлять собой в особенности фенилэтинил или стирил, раскрыты дальнейшие ингибиторы LpxC.

Кроме того, в Montgomery и др., J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670 раскрыты еще и другие ингибиторы LpxC, в том числе и соединение формулы (А11)

Настоящее изобретение обеспечивает новые антибактериальные бензотиазольные производные, а именно соединения формулы I, описанные в данной заявке.

Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже:

1) В первом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I

- 4 031534 где

АВ

R означает группу М, при этом М означает одну из групп М и М , представленных ниже

где А представляет собой связь или С=С;

R^1A означает Н или галоген;

R^2A означает Н или галоген, предпочтительно Н; и

R^3A означает Н, (С_гС₃)алкокси, гидрокси(С₂-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, дигидрокси(С₂С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1ил, 3 -гидроксиоксетан-3 -ил, 3 -(гидрокси(С ₁ -С₃)алкил)оксетан-3 -ил, 3 -аминооксетан-3 -ил или 1 аминоциклопроп-1 -ил;

и где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности гидроксиметил или 1-гидрокси1-метилэтил), дигидрокси(С₂-С₄)алкил (такой как в особенности (8)-1,2-дигидроксиэтил), амино(С₁С₄)алкил (такой как в особенности 1-амино-1-метилэтил), ди(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₃)алкил (такой как в особенности диметиламинометил), 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-аминометилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1метилциклопроп-1 -ил, транс-2-гидроксиметил-2-метилциклопроп-1 -ил, цис-1 -фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1 -ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1 -ил, 2-( 1,2-дигидроксиэтил)-циклопроп1-ил, 1-(гидроксиметил)циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил-(С₁-С₃)алкил (такой как в особенности 3гидроксиоксетан-3 -илметил), 3 -аминооксетан-3 -ил, 3 -гидроксиметилоксетан-3 -ил, транс-(цис-3,4дигидрокси)циклопент-1 -ил, 3 -гидроксиметилбицикло [1,1,1] пентан-1 -ил, 4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил или 1-глицилазетидин-3-ил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы I.

Следующие параграфы обеспечивают определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом по всему объему описания и формулы изобретения, если только иное четко изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору и наиболее предпочтительно к фтору.

Термин алкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин (С_хС_у)алкил (каждый из x и у означает целое число) относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С₁-С₃)алкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода.

Термин гидроксиалкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе согласно приведенному ранее определению, где один атом водорода заменен на гидроксигруппу. Термин гидрокси(С_х-С_у)алкил (каждый из x и у означает целое число) относится к гидроксиалкильной группе согласно приведенному определению, которая содержит от x до у атомов углерода. Например, гидрокси(С₁-С₄)алкильная группа означает гидроксиалкильную группу согласно приведенному ранее определению, которая содержит от одного до четырех атомов углерода.

Термин дигидрокси(С₂-С₄)алкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, которая содержит от двух до четырех атомов углерода, где каждый из двух атомов водорода на двух различных атомах углерода заменен на гидроксигруппу.

Термин аминоалкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе согласно приведенному ранее определению, где один атом водорода заменен на аминогруппу. Термин амино(С_х-С_у)алкил (каждый из x и у означает целое число) относится к аминоалкильной группе согласно приведенному определению, которая содержит от x до у атомов углерода. Например, амино(С1С4)алкильная группа означает аминоалкильную группу согласно приведенному ранее определению, которая содержит от одного до четырех атомов углерода.

Термин диалкиламино, использованный отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе, где каждый атом водорода заменен на алкильную группу согласно приведенному ранее определению, при этом алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Термин ди(С_х-С_у)алкиламино (каждый из x и у означает целое число) относится к диалкиламиногруппе согласно приведенному ранее определению, где каждая алкильная группа независимо содержит от x до у атомов углерода. Например, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппа означает диалкиламиногруппу согласно приведенному ранее определению, где каждая алкильная группа независимо содержит от одного до четырех атомов углерода.

- 5 031534

Термин алкокси, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин (С_хС_у)алкокси (каждый из x и y означает целое число) относится к алкоксигруппе согласно приведенному ранее определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С1-Оз)алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода.

Термин гидроксиалкокси, использованный отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до четырех атомов углерода, где один из атомов углерода несет гидроксигруппу. Термин гидрокси(С_х-С_у)алкокси (каждый из x и y означает целое число) относится к гидроксиалкоксигруппе согласно приведенному ранее определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, гидрокси(С₂-С₄)алкокси группа содержит от двух до четырех атомов углерода.

Термин 3-(гидрокси(С₁-О₃)алкил)оксетан-3-ил относится к оксетан-3-ильной группе, где водород на атоме углерода в положении 3 оксетанового кольца заменен на гидрокси(С₁-О₃)алкильную группу согласно приведенному ранее определению.

Термин устойчивый к хинолону при использовании в данном тексте относится к бактериальному штамму, в отношении которого ципрофлоксацин обладает минимальной ингибирующей концентрацией по меньшей мере 16 мг/л (указанную минимальную ингибирующую концентрацию измеряют стандартным методом, описанным в Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, утвержденный стандарт, 7-е изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) документ М7-А7, Уэйн, Пенсильвания, США (2006)).

Термин устойчивый к карбапенему при использовании в данном тексте относится к бактериальному штамму, в отношении которого имипенем обладает минимальной ингибирующей концентрацией по меньшей мере 16 мг/л (указанную минимальную ингибирующую концентрацию измеряют стандартным методом, описанным в Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, утвержденный стандарт, 7-е изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) документ М7-А7, Уэйн, Пенсильвания, США (2006)).

Термин устойчивый к множеству лекарств при использовании в данном тексте относится к бактериальному штамму, в отношении которого по меньшей мере три антибиотических соединения, выбранных из трех различных категорий антибиотиков, обладают минимальными ингибирующими концентрациями (МИК) выше их соответствующих границ классификации устойчивости, при этом указанные три различные категории антибиотиков выбирают из пенициллинов, комбинаций пенициллинов с ингибиторами бета-лактамазы, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов, фторхинолонов, аминогликозидов, фосфоновых кислот, тетрациклинов и полимиксинов. Границы классификации устойчивости определяют в соответствии с последним доступным перечнем, опубликованным Clinical and Laboratory Standards Institute (Уэйн, Пенсильвания, США). Соответственно границы классификации устойчивости являются уровнями МИК, при которых в определенный момент времени бактерия считается либо восприимчивой, либо устойчивой к лечению соответствующим антибиотиком или комбинацией антибиотиков.

Любые ссылки, приведенные выше или ниже по тексту, на соединение формулы I следует понимать как также относящиеся к солям, в особенности фармацевтически приемлемым солям, соединения формулы I в зависимости от конкретного случая и целесообразности.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в рассматриваемом соединении. Для более полной информации см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (ред.), Wiley-VCH (2008) и Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters и Luc Quere (ред.), RSC Publishing (2012).

Во избежание неверного толкования, если в этом тексте радикал содержит обозначения цис и/или транс, указанные обозначения относятся к конфигурации радикала, когда он присоединен к остальной части молекулы.

Например, радикал R^1B транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил относится к следующей относительной конфигурации:

а радикал R^1B цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил относится к следующей относительной конфигурации:

он

В данном тексте связь, прерванная волнистой линией, показывает точку присоединения начерчен- 6 031534 ного радикала к остальной части молекулы. Например, начерченный ниже радикал r^1a

где А представляет собой связь, и каждый из R^1A, R^2A и R^3A представляет собой Н, означает фенильную группу.

Кроме того, термин комнатная температура в контексте настоящей заявки относится к температуре 25°C.

Термин приблизительно, который расположен перед числовым значением X, если только он не использован в отношении температур, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур термин приблизительно, который расположен перед температурой Y, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°C до Y плюс 5°C.

2) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), где R¹ означает группу М^А.

3) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 2), где А представляет собой связь или С=С;

R^1A означает Н или галоген;

R^2A означает Н; и _R3A означает (^-^алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил.

4) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 2), где А представляет собой связь.

5) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 4), где

R^1A означает Н или галоген (такой как в особенности фтор);

R^2A означает Н; и _R3A означает (Сг^алкокси (такой как в особенности метокси).

6) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 2), где А представляет собой С=С.

7) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 6), где

R^1A и R^2A оба означают Н; и _R3A означает гидрокси(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности гидроксиметил), 1гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил.

8) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), где R¹ означает группу М^В.

9) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 8), где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности гидроксиметил или 1-гидрокси-1-метилэтил), дигидрокси(С₂-С₄)алкил (такой как в особенности (S)-1,2дигидроксиэтил), амино(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности 1-амино-1-метилэтил), ди(С₁С₄)алкиламино(С₁-C₃)алкил (такой как в особенности диметиламинометил), 1-аминоциклопроп-1-ил, 1гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил- 1 метилциклопроп-1-ил, цис-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 1-(гидроксиметил)-циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил-(С₁-C₃)алкил (такой как в особенности 3гидроксиоксетан-3-илметил), 3 -аминооксетан-3-ил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, транс-(цис-3,4дигидрокси)-циклопент-1-ил, 4-гидрокситетрагидро-2И-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2Hпиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил.

10) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 9), где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности гидроксиметил или 1-гидрокси-1-метилэтил), дигидрокси(С₂-С₄)алкил (такой как в особенности (S)-1,2дигидроксиэтил), амино(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности 1-амино-1-метилэтил), 1аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, цис- 1 -фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп- 1 -ил, цис-2-фтор-2(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил-(С₁-C₃)алкил (такой как в особенности 3-гидроксиоксетан-3-илметил), 3-гидроксиметилоксетан-3-ил или транс-(цис-3,4дигидрокси)циклопент- 1 -ил.

11) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответст

- 7 031534 вии с вариантом осуществления 1), где R¹ означает группу М^А, А представляет собой связь,

R¹ означает галоген (такой как в особенности фтор),

R^2A означает Н, и

R^3A означает (С_гС₃)алкокси (такой как в особенности метокси);

или R¹ означает группу М^А, А представляет собой С АС,

R^1A и R^2A оба означают Н, и

R^3A означает 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил;

или R¹ означает группу М^В, и R^1B означает ди(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₃)алкил (такой как в особенности диметиламинометил), 1-(гидроксиметил)-циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1гидроксициклобутан-1-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил, (3R,6S)-3аминотетрагидро-2Н-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил.

12) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), где

А представляет собой связь или С=С;

R^1A означает Н или галоген;

R^2A означает Н; и

R^3A означает (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил;

и где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил (такой как в особенности гидроксиметил или 1-гидрокси1-метилэтил), дигидрокси(С₂-С₄)алкил (такой как в особенности ^)-1,2-дигидроксиэтил), амино(С₁С₄)алкил (такой как в особенности 1-амино-1-метилэтил), ди(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₃)алкил (такой как в особенности диметиламинометил), 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, цис-1-фтор-2(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 1-(гидроксиметил)циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил-(С1-С3)алкил (такой как в особенности 3-гидроксиоксетан-3-илметил), 3аминооксетан-3-ил, 3 -гидроксиметилоксетан-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)-циклопент-1-ил, 4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил, (3R, 6S)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил.

13) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I согласно определению, приведенному в одном из вариантов осуществления 1)-12), а также к изотопномеченым, в особенности ²Н (дейтерий) меченым соединениям формулы I согласно определению, приведенному в одном из вариантов осуществления 1)-12), которые идентичны соединениям формулы I согласно определению, приведенному в одном из вариантов осуществления 1)-12), за исключением того, что один или несколько атомов заменен или заменены, каждый, на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Таким образом, изотопно-меченые, в особенности, ²Н (дейтерий) меченые соединения формулы I и их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in-vivo, сниженным режимам дозирования или улучшенному профилю безопасности. В одном из вариантов изобретения соединения формулы I не являются изотопно-мечеными или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. Изотопно-меченые соединения формулы I могут быть получены по аналогии со способами, описанными ниже, но с использованием подходящего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.

14) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), выбранному из группы, состоящей из:

(7?)-А-гидрокси-4-(6-((3-гидроксиоксетан-З-ил)бута-1,3-д иин-1ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенил)бензо[йГ|тиазол-2-ил)-Л£-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамида,

- 8 031534 (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((4-(3 -гидроксиоксетан-3 ил)фенил)этинил)бензо[<Дтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-((5)-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1-ил)бензо[б/]тиазол-2-ил)-Угидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(5-амино-5-метилгекса-1,3 -диин-1 -ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)-7Угидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-тУ-гидрокси-4-(6-(((75,25)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3диин-1-ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-А-гидрокси-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензо[б7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-((3-аминооксетан-3-ил)бута-1,3-д инн-1-ил)бензо[б/]тиазол-2-ил)А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-((1-аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (А)-А-гидрокси4-(6-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)бензо[<7]тиазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1ил)бензо[б7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(((7v, 37?, 45)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1 ил)бензо[б/]тиазол-2-ил)-А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-А-гидрокси-4-(6-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пента-1,3-диин-1ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-Т4-гидрокси-4-(6-((( 77?,27?)-2-(гидроксиметил )-1 метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[с!]тиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(((25,57?)-5-аминотетрагидро-27/-пиран-2-ил)бута-1,3-диин-1ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)-Т4-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1-ил)бензо[<Дтиазол-2-ил)А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((4-гидрокситетрагидро-277-пиран-4-ил)бута-1,3-диин1-ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(6-(пиперидин-4-илбута-1,3диин-1 -ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1ил)бензо[б7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((г/ис-1 -гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)бута1,3-диин-1-ил)бензо[б7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)бута-1,3-диин1-ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-(((17?*,27? *)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин1-ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-/У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида и (7?)-4-(6-(((77? *,2R *)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-

1- ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-/У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого соединения.

15) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), выбранному из группы, состоящей из:

(7?)-7У-гидрокси-4-(6-(4-метоксифенил)бензо[б/]тиазол-2-ил)-2-метил-

2- (метилсульфонил)бутанамида, (7?)-7У-гидрокси-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензо[Д]тиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7?)-4-(6-((4-(3-аминооксетан-3-ил)фенил)этинил)-бензо[<7]тиазол-2-ил)7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида и (7?)-7У-гидрокси-4-(6-(5-гидроксипента-1,3-диин-1-ил)бензо[б7]тиазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

- 9 031534 и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого соединения.

16) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), выбранному из группы, состоящей из:

(7/)-У-гидрокси-4-(6-(( 1 -(2-гидроксиацетил)азетидин-3 -ил)бута-1,3 -диин-1 ил)бензо[<7]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (7/)-У-гидрокси-4-(6-(((77/,25)-2-(гидроксиметил)2-метилциклопропил)бута-1,3 -диин-1 -ил)бензо[с1]тиазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамида и (7/)-4-(6-(((77/,27/)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензо[с!]тиазол-2-ил)-У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого соединения.

17) Изобретение далее относится к соединениям формулы I, которые выбирают из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 14), соединений, перечисленных в варианте осуществления 15), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 16) (и в особенности из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 14), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 15)). В частности, изобретение также относится к группам соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 14), соединений, перечисленных в варианте осуществления 15), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 16), где такие группы соединений к тому же соответствуют одному из вариантов осуществления 1)-12), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений (и в особенности группам соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 14) и соединений, перечисленных в варианте осуществления 15), где такие группы соединений к тому же соответствуют одному из вариантов осуществления 1)-12), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений). Кроме того, изобретение относится к любому индивидуальному соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 14), соединений, перечисленных в варианте осуществления 15), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 16), и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого индивидуального соединения.

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, т.е. в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17), указанных выше, демонстрируют антибактериальную активность в особенности в отношении грамотрицательных организмов и, следовательно, пригодны для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, в особенности людей. Указанные соединения также можно применять для ветеринарных целей, таких как лечение инфекций у сельскохозяйственных животных и домашних животных. Они могут также представлять собой вещества для консервации неорганических и органических материалов, в частности всех типов органических материалов, например полимеров, смазочных материалов, красок, волокон, кожи, бумаги и дерева.

Следовательно, они могут применяться для лечения или предотвращения инфекционных расстройств, вызываемых ферментирующими или неферментирующими грамотрицательными бактериями, в особенности инфекционных расстройств, вызываемых грамотрицательными бактериями, как восприимчивыми, так и устойчивыми к множеству лекарств. Примеры таких грамотрицательных бактерий включают Acinetobacter spp., такие как Acinetobacter baumannii или Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Achromobacter spp., такие как Achromobacter xylosoxidans или Achromobacter faecalis, Aeromonas spp., такие как Aeromonas hydrophila, Bacteroides spp., такие как Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus или Bacteroides vulgatus, Bartonella hensenae, Bordetella spp., такие как Bordetella pertussis, Borrelia spp., такие как Borrelia Burgdorferi, Brucella spp., такие как Brucella melitensis, Burkholderia spp., такие как Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei или Burkholderia mallei, Campylobacter spp., такие как Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus или Campylobacter coli, Cedecea, Chlamydia spp., такие как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Citrobacter spp., такие как Citrobacter diversus (koseri) или Citrobacter freundii, Coxiella burnetii, Edwardsiella spp., такие как Edwarsiella tarda, Ehrlichia chafeensis, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., такие как Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus spp., такие как Haemophilus influenzae (бета-лактамаза положительные и отрицательные) или Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella spp., такие как Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (включая кодирующие расширенный спектр бета-лактамаз (далее по тексту ESBL), карбапенемаз (KPC), цефотаксимаз-Мюнхен (СТХ-М), металло-бета-лактамаз и бета-лактамаз AmpC-типа, которые придают устойчивость к доступным в настоящее время цефалоспоринам, цефамицинам, карбапенемам, бета-лактамам и комбинациям бета-лактам/ингибитор беталактамазы), Klebsiella rhinoscleromatis или Klebsiella ozaenae, Legionella pneumophila, Mannheimia haemolyticus, Moraxella catarrhalis (бета-лактамаза положительные и отрицательные), Morganella morganii, Neisseria spp., такие как Neisseria gonorrhoeae или Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., такие как Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas spp., такие как Porphyromonas asaccharolytica, Prevotel

- 10 031534 la spp., такие как Prevotella corporis, Prevotella intermedia или Prevotella endodontalis, Proteus spp., такие как Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri или Proteus myxofaciens, Porphyromonas asaccharolytica, Plesiomonas shigelloides, Providencia spp., такие как Providencia stuartii, Providencia rettgeri или Providencia alcalifaciens, Pseudomonas spp., такие как Pseudomonas aeruginosa (включая устойчивый к цефтазидиму, цефпирому и цефепиму P. aeruginosa, устойчивый к карбапенему P. aeruginosa или устойчивый к хинолону P. aeruginosa) или Pseudomonas fluorescens, Ricketsia prowazekii, Salmonella spp., такие как Salmonella typhi или Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., такие как Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei или Shigella dysenteriae, Streptobacillus moniliformis, Stenotrophomonas maltophilia, Treponema spp., Vibrio spp., такие как Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia spp., такие как Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis или Yersinia pseudotuberculosis.

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для лечения множества инфекций, вызываемых ферментирующими или неферментирующими грамотрицательными бактериями, в особенности инфекций, таких как внутрибольничная пневмония (связанная с инфекцией Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumonia); инфекции мочевыводящих путей; системные инфекции (бактериемия и сепсис); инфекции кожи и мягких тканей (включая ожоговых больных); хирургические инфекции; инфекции брюшной полости; инфекции легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом); Helicobacter pylori (и для ослабления связанных с этим желудочных осложнений, таких как пептическая язва, желудочный канцерогенез, и т.д.); эндокардит; инфекционные осложнения, которые развились на фоне диабетической стопы; остеомиелит; отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis; фарингит, ревматическая атака и гломерулонефрит, связанные с инфекцией Actinobacillus haemolyticum; заболевания, передающиеся половым путем, связанные с инфекцией Chlamydia trachormatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorrheae; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфекцией Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Н. influenzae; гастроэнтерит, связанный с инфекцией Campylobacter jejuni; непрекращающийся кашель, связанный с инфекцией Bordetella pertussis, и газовая гангрена, связанная с инфекцией Bacteroides spp. Другие бактериальные инфекции и заболевания, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предотвращать в соответствии со способом настоящего изобретения, упомянуты в J.P. Sanford и др. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 26е издание, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Вышеприведенные перечни инфекций и патогенов следует интерпретировать лишь в качестве примеров и никоим образом в качестве ограничения.

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли, следовательно, можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, в особенности устойчивыми к множеству лекарств грамотрицательными бактериями.

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из Burkholderia spp. (например, Burkholderia cepacia), Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Pseudomonas aeruginosa (в особенности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой бактериями Escherichia coli, бактериями Klebsiella pneumoniae или бактериями Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, опосредованной устойчивыми к хинолону, устойчивыми к карбапенему или устойчивыми к множеству лекарств бактериями Klebsiella pneumoniae).

Более того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из бактерий Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Pseudomonas aeruginosa (в особенности бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из бактерий Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, бактериальной инфекции, вызываемой бактериями Pseudomonas aeruginosa).

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей, системных инфекций (таких как бактериемия и сепсис), инфекций кожи и мягких тка

- 11 031534 ней (включая ожоговых больных), хирургических инфекций; инфекций брюшной полости и инфекций легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом).

Более того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей, инфекций брюшной полости и инфекций легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом), и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей и инфекции брюшной полости.

Более того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют собственные антибактериальные свойства и обладают способностью улучшать проницаемость наружной мембраны грамотрицательных бактерий для других антибактериальных средств. Их применение в комбинации с другим антибактериальным средством может предложить некоторые дополнительные преимущества, такие как ослабление побочных действий лекарств вследствие более низких используемых доз или сокращения времени лечения, более быстрое излечение инфекции, сокращающее время пребывания в стационаре, расширение спектра патогенов, с которыми можно вести борьбу, и снижение числа случаев развития устойчивости к антибиотикам. Антибактериальное средство для применения в комбинации с соединением формулы I в соответствии с настоящим изобретением выбирают из группы, состоящей из пенициллинового антибиотика (такого как ампициллин, пиперациллин, пенициллин G, амоксициллин или тикарциллин), цефалоспоринового антибиотика (такого как цефтриаксон, цефатазидим, цефепим, цефотаксим), карбапенемового антибиотика (такого как имипенем или меропенем), монобактамового антибиотика (такого как азтреонам или карумонам), фторхинолонового антибиотика (такого как ципрофлоксацин, моксифлоксацин или левофлоксацин), макролидного антибиотика (такого как эритромицин или азитромицин), аминогликозидного антибиотика (такого как амикацин, гентамицин или тобрамицин), гликопептидного антибиотика (такого как ванкомицин или тейкопланин), тетрациклинового антибиотика (такого как тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, миноциклин или тигециклин), и линезолида, клиндамицина, телаванцина, даптомицина, новобиоцина, рифампицина и полимиксина. Предпочтительно антибактериальное средство для применения в комбинации с соединением формулы I в соответствии с настоящим изобретением выбирают из группы, состоящей из ванкомицина, тигециклина и рифампицина.

Кроме того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для приготовления лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения (и в особенности лечения) инфекций, вызываемых несущими биоугрозу грамотрицательными бактериальными патогенами, такими как внесенные в перечень Центра по контролю за заболеваниями США (перечень таких несущих биоугрозу бактериальных патогенов можно найти на веб-странице http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html), и, в частности, грамотрицательными патогенами, выбранными из группы, состоящей из Yersinia pestis, Francisella tularensis (туляремия), Burkholderia pseudomallei и Burkholderia mallei.

Следовательно, один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальной инфекции (в частности, одной из ранее упомянутых инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, в особенности устойчивыми к множеству лекарств грамотрицательными бактериями). Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения бактериальной инфекции (в частности, для предотвращения или лечения одной из ранее упомянутых инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, в особенности устойчивыми к множеству лекарств грамотрицательными бактериями). Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала соединение формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

Так же, как и у людей, бактериальные инфекции также можно лечить, применяя соединения формулы I (или их фармацевтически приемлемые соли), у других видов, таких как свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение также относится к фармакологически приемлемым солям и к композициям и составам соединений формулы I.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного компонента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества, а также может содержать дополнительные известные антибиотики.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве ле

- 12 031534 карственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который будет хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубл. Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые формы введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и при необходимости обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Другой аспект изобретения относится к способу предотвращения или лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у пациента, включающему введение указанному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемой соли. Соответственно изобретение обеспечивает способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями (в особенности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой бактериями Escherichia coli, бактериями Klebsiella pneumoniae или бактериями Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой устойчивыми к хинолону, устойчивыми к карбапенему или устойчивыми к множеству лекарств бактериями Klebsiella pneumoniae) у пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-17) или его фармацевтически приемлемой соли.

Более того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением также можно применять в целях очистки, например, для удаления патогенных микробов и бактерий с/из хирургических инструментов, катетеров и искусственных имплантатов или для придания асептичности помещению или площади. Для таких целей соединения формулы I могут содержаться в растворе или в составе в форме спрея.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в варианте осуществления 1), или дополнительно ограничено при рассмотрении их соответствующих зависимостей характеристиками любого из вариантов осуществления 2)-17), и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение, кроме того, относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями (в особенности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой бактериями Escherichia coli, бактериями Klebsiella pneumoniae или бактериями Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызываемой бактериями Klebsiella pneumoniae, устойчивыми к хинолону, к карбапенему или к множеству лекарств). Таким образом, следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), возможны и предназначены для применения, и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме

1, 2+1, 3+2+1, 4+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 7+6+2+1, 8+1, 9+8+1, 10+9+8+1, + 1, 12+1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3+2+1, 13+4+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1,

13+7+6+2+1, 13+8+1, 13+9+8+1, 13 + 10+9+8+1, 13 + 11 + 1 и 13 + 12+1.

В приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 4+2+1, например, относится к варианту осуществления 4), зависимому от варианта осуществления 2), зависимого от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 4+2+1 соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 2) и 4).

Соединения формулы I можно получить в соответствии с настоящим изобретением, используя описанные ниже методики.

Получение соединений формулы I.

Сокращения.

Следующие сокращения используются по всему объему описания и примеров:

- 13 031534

Ас ацетил

AcOH уксусная кислота водн. водный

Вос от/?еот-бутилоксикарбонил

КХ колоночная хроматография на силикагеле

Cipro ципрофлоксацин

Су циклогексил

DAD детектирование на диодной матрице dba дибензилиденацетон

DCC дициклогексилкарбодиимид

ДХМ дихлорметан

DEA диэтиламин

DIBAH гидрид диизобутилалюминия

DIPEA диизопропилэтиламин

DME 1,2-диметоксиэтан

ДМФА ΛζΑ-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

ЭА этилацетат

EDC гидрохлорид А-(3-диметиламинопропил)-А'-этилкарбодиимида

ELSD испарительный детектор светорассеяния

ЭРИ электрораспылительная ионизация

Et этил

Et₂O диэтиловый эфир

EtOH этанол ч час(-ы)

HATU гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А',А'тетраметилурония

Hept гептан

Hex гексан

НОВТ гидроксибензотриазол

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ВТ внутренняя температура

ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

Me метил

MeCN ацетонитрил

МеОН метанол мин минута(-ы)

МС масс-спектроскопия

Ms метилсульфонил (мезил)

NBS ТУ-бромсукцинимид и-BuLi я-бутиллитий

ЯМР ядерный магнитный резонанс орг. органический

Pd/C палладий на угле

РЕ петролейный эфир

PEPPSI™-IPr дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден](3-хлорпиридил)палладия(П)

Ph фенил преп-ВЭЖХ препаративная ВЭЖХ

Руг пиридин колич. количественный выход

Q-phos 1,2,3,4,5-пентафенил-Г-(ди-/я/?е/я-бутилфосфино)ферроцен

к.т. комнатная температура насыщ. насыщенный

SK-CC01-A комплекс хлорид 2'-(диметиламино)-2бифенилилпалладия(П) - динорборнилфосфин

S-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил

TBAF фторид тетра-я-бутиламмония

TBDPS /77/?е/77-бутилдифенилсилил

ТВМЕ трет-бутилметиловый эфир tBu трет-булил

TEA триэтиламин

Tf трифторметилсульфонил (трифлил)

ТФУ трифторуксусная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

ТГП тетрагидропиранил

THPO-NH2 (Э-(тетрагидропиран-2-ил)гидроксиламин

TMSE 2-(триметилсилил)этил tR время удержания

Ts пара-толуол сульфонил

Общие методики реакций.

- 14 031534

Общая методика реакции 1 (удаление защитной группы гидроксамовой кислоты).

Защитные группы R сложноэфирных производных гидроксамовой кислоты (CONHOR) удаляют следующим образом:

когда R означает ТГП, (2-метилпропокси)этил, метоксиметил, tBu, COOtBu или COtBu: путем кислотной обработки, например ТФУ или HCl, в орг. растворителе, таком как ДХМ, диоксан, Et₂O или МеОН, при температуре между 0°C и к.т., или путем обработки паратолуолсульфонатом пиридиния в EtOH при температуре между к.т. и 80°C;

когда R означает тритил: путем обработки разбавленной кислотой, такой как лимонная кислота или HCl, в орг. растворителе, таком как МеОН или ДХМ;

когда R означает бензил: путем гидрирования, используя общую методику реакции 5;

когда R означает TMSE: путем использования источников фторид-анионов, таких как комплекс БЕз-эфир в MeCN при 0°C, TBAF в ТГФ при температуре между 0 и +40°C, или HF в MeCN или воде при температуре между 0 и +40°C, или путем использования кислых условий, таких как АсОН в ТГФ/МеОН или HCl в МеОН;

когда R означает аллил: путем обработки Pd(PPh₃)₄ в растворителе, таком как МеОН, в присутствии K₂CO₃ или поглотителя, такого как димедон, морфолин или гидрид трибутилолова;

когда R означает СОМе: путем обработки разбавленным раствором NaOH или Na₂CO₃ в растворителе, таком как МеОН.

Дальнейшие общие способы удаления защитных групп гидроксамовой кислоты описаны в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд. (1999), 23-147 (изд.: John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк, N.Y.).

Общая методика реакции 2 (амидное сочетание).

Карбоновую кислоту подвергают реакции с производным гидроксиламина в присутствии активирующего агента, такого как DCC, EDC, НОВТ, циклический ангидрид н-пропилфосфоновой кислоты, HATU или ди-(№сукцинимидил)-карбонат, в сухом апротонном растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА, при температуре между -20 и 60°C (см. G. Benz в Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, ред.; Pergamon Press: Нью-Йорк (1991), т. 6, с. 381). Альтернативно карбоновую кислоту можно активировать путем превращения в ее соответствующий хлорангидрид по реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом, чистым или в растворителе, подобном ДХМ, при температуре между -20 и 60°C. Дальнейшие активирующие агенты могут быть найдены в R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations, 2-е издание (1999), раздел нитрилы, карбоновые кислоты и производные, с. 1941-1949 (Wiley-VC; Нью-Йорк, Чичестер, Вейнгейм, Брисбен, Сингапур, Торонто).

Общая методика реакции 3 (сочетание Сузуки).

Ароматический галогенид (типично бромид) подвергают реакции с требуемым производным бороновой кислоты или ее эквивалента - боронатного сложного эфира (например, сложного пинаколового эфира) в присутствии палладиевого катализатора и основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa или tBuOK, при температуре между 20 и 120°C, в растворителе, таком как толуол, ТГФ, диоксан, DME или ДМФА, обычно в присутствии воды (20-50%). Примерами типичных палладиевых катализаторов являются комплексы триарилфосфин - палладий, такие как Pd(PPh₃)₄. Данные катализаторы также можно получить in situ из обыкновенного источника палладия, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂(dba)₃, и лиганда, такого как триалкилфосфины (например, PCy3 или P(tBu)3), диалкилфосфинобифенилы (например, SPhos) или ферроценилфосфины (например, Q-phos). Альтернативно можно использовать коммерчески доступный прекатализатор на основе палладацикла (например, SK-CC01-А) или N-гетероциклических карбеновых комплексов (например, PEPPSI™-IPr). Реакцию также можно выполнить путем использования соответствующего ароматического трифлата. Дальнейшие вариации реакции описаны в Miyaura и Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina и др., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger и Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24, Kantchev и др., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, и приведенных там ссылках.

Общая методика реакции 4 (сочетание Соногашира).

Производное алкина подвергают реакции с соответствующим бромпроизводным, используя каталитическое количество соли палладия, орг. основание, такое как TEA, и каталитическое количество производного меди (обычно йодида меди) в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между 20 и 100°C (см. Sonogashira K. в Metal-Catalyzed Reactions, Diederich F., Stang P.J., ред.; Wiley-VCH, Нью-Йорк (1998)).

Общая методика реакции 5 (гидрогенолиз бензильной защитной группы).

Бензилзащищенную гидроксамовую кислоту, растворенную в растворителе, таком как МеОН, ЭА или ТГФ, расщепляют в атмосфере водорода в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Pd/C, или PtO2, или Ni Ренея. По окончании реакции катализатор отфильтровывают, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Альтернативно восстановление можно выполнить путем каталитического гидрирования с переносом водорода, используя Pd/C и формиат аммония в качестве источника водорода.

- 15 031534

Общая методика реакции 6 (превращение сложного эфира в кислоту).

Когда сложноэфирная боковая цепь представляет собой линейный алкил, гидролиз обычно выполняют путем обработки гидроксидом щелочного металла, таким как LiOH, KOH или NaOH, в смеси водадиоксан или вода-ТГФ при температуре между 0 и 80°C. Когда сложноэфирная боковая цепь представляет собой tBu, высвобождение соответствующей кислоты также можно выполнить в чистой ТФУ или разбавленной ТФУ или HCl в орг. растворителе, таком как эфир или ТГФ. Когда сложноэфирная боковая цепь представляет собой аллильную группу, реакцию выполняют в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии поглотителя аллильных катионов, такого как морфолин, димедон или гидрид трибутилолова, при температуре между 0 и 50°C в растворителе, таком как ТГФ. Когда сложноэфирная боковая цепь представляет собой бензил, реакцию выполняют под водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Pd/C, в растворителе, таком как МеОН, ТГФ или ЭА. Дальнейшие стратегии введения других защитных групп для кислот и общие способы их удаления описаны в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд. (1999), 369-441 (изд.: John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк, N.Y.).

Общая методика реакции 7 (активация спирта).

Спирт подвергают реакции с MsCl, TfCl или TsCl в присутствии основания, такого как TEA, в сухом апротонном растворителе, таком как Pyr, ТГФ или ДХМ, при температуре между -30 и +50°C. В случае трифлата или мезилата также можно использовать Tf₂O или Ms₂O.

Общая методика реакции 8 (превращение бромарила в соответствующий йо дарил).

Бромарильное производное можно превратить в соответствующее йодарильное производное с помощью ароматической реакции Финкельштейна, используя избыток NaI в присутствии каталитического количества CuI и транс-^№-диметилциклогександиамина в растворителе, таком как толуол или диоксан, при температуре в интервале между к.т. и 100°C в соответствии с Buchwald, S. и др. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844-14845. Альтернативно реакцию можно выполнить в микроволновой печи при 150°C.

Общие способы получения.

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы I можно получить с помощью способов, приведенных ниже, с помощью способов, приведенных в примерах или с помощью аналогичных способов. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью общепринятых методик оптимизации.

Разделы ниже описывают общие способы получения соединений формулы I. Если не указано иное, родовые группы R¹, М, М^А, М^В, A, R^1A, R^2A, R^3A и R^1B являются такими, как определено для формулы I. Общие способы синтеза, многократно используемые по всему тексту ниже, привязаны к вышеприведенному разделу, озаглавленному Общие методики реакций, и описаны в нем. В некоторых отдельных случаях определенные общие группы могут быть несовместимы с набором групп, проиллюстрированным в методиках и на схемах ниже, и таким образом потребуют применения защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно в уровне техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд. (1999), Wiley-Interscience).

Соединения формулы I можно получить путем удаления защиты с соединения формулы II

где R¹ имеет то же значение, что и в формуле I, и PG представляет собой ТГП, TMSE, бензил, тритил, (2-метилпропокси)этил, метоксиметил, аллил, tBu, ацетил, COOtBu или COtBu, используя общую методику реакции 1. Реакцию также можно выполнить с рацемическим веществом, и ^)-энантиомер можно получить путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ.

При необходимости полученные таким образом соединения формулы I можно превратить в их соли и в особенности в их фармацевтически приемлемые соли, используя стандартные способы.

Более того, всякий раз, когда соединения формулы I получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, например, путем образования и разделения диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе, такой как колонка Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) или колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм). Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента A (EtOH в присутствии амина, такого как TEA или диэтиламин, или без него) и элюента В (Hex) при скорости потока 0.8 -150 мл/мин.

Получение соединений формулы II.

Соединения формулы II можно получить путем

а) реакции соединения формулы III

- 16 031534

где R¹ имеет то же значение, что и в формуле I, с соединением формулы IV

H₂N-OPG

IV, где PG имеет то же значение, что и в формуле II, используя общую методику реакции 2 (эту реакцию также можно выполнить с рацемическим соединением формулы III, и ^)-энантиомер затем можно получить путем разделения продукта реакции с помощью хиральной ВЭЖХ), при этом функциональные группы (например, амино или гидрокси), присутствующие на R¹, которые могут быть несовместимыми с условиями сочетания, упомянутыми в общей методике реакции 2, можно защитить (в виде карбаматов или ТГП/силиловых эфиров соответственно) перед выполнением указанной реакции, и удалить с них защиту после выполнения указанной реакции; или

b) реакции производного бора формулы V

где R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, что и в формуле I, А представляет собой связь, и D¹ и D² представляют собой Н, (С1-С4)алкил, такой как метил или этил, или D¹ и D² вместе представляют собой СН2С(Ме)₂СН₂ или С(Ме)₂С(Ме)₂, с соединением формулы VI

где Х^а представляет собой галоген, такой как бром или йод, и PG имеет то же значение, что и в формуле II, используя общую методику реакции 3 (эту реакцию также можно выполнить с рацемическим соединением формулы VI, и ^)-энантиомер затем можно получить путем разделения продукта реакции с помощью хиральной ВЭЖХ); или

с) реакции соединения формулы VII

где R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, что и в формуле I, с соединением формулы VI, определенным в разделе b) выше, где Х^а представляет собой йод, используя общую методику реакции 4 (эту реакцию также можно выполнить с рацемическим соединением формулы VI, и (R)энантиомер затем можно получить путем разделения продукта реакции с помощью хиральной ВЭЖХ); или

d) реакции соединения формулы VIII

R^1A

VIII, где R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, что и в формуле I, и X^b представляет собой йод или бром (и предпочтительно йод), с соединением формулы VIa

где Х^а представляет собой этинил, и PG имеет то же значение, что и в формуле II, используя общую методику реакции 4 (эту реакцию также можно выполнить с рацемическим соединением формулы Via, и ^)-энантиомер затем можно получить путем разделения продукта реакции с помощью хиральной

- 17 031534

ВЭЖХ); или

е) реакции соединения формулы IX

R^1B—=-X^е

IX, где R^1B имеет то же значение, что и в формуле I, и X^е представляет собой йод или бром, с соединением формулы VIa, определенным в разделе d) выше, используя общую методику реакции 4 (эту реакцию также можно выполнить с рацемическим соединением формулы Via, и ^)-энантиомер затем можно получить путем разделения продукта реакции с помощью хиральной ВЭЖХ).

Получение промежуточных соединений синтеза формул III, IV, V, VI, VIa, VII, VIII и IX. Соединения формулы III.

Соединения формулы III можно получить, как обобщено на схеме 1 ниже

На схеме 1 R¹ имеет то же значение, что и в формуле I, R представляет собой (С_гС₃)алкил, аллил или бензил, и R' представляет собой СН₃, СЕ₃ или толил. Реакции также можно выполнить с рацемическим веществом, и ^)-энантиомер можно получить путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ на любой подходящей стадии.

Спирты формулы I-1 можно превратить в соединения формулы I-2, используя общую методику реакции 7. Соединения формулы I-2 можно подвергнуть реакции либо с 2-(метилсульфонил)ацетатным производным формулы I-3 в присутствии NaH с последующим алкилированием с помощью MeI в присутствии NaH, либо непосредственно с 2-(метилсульфонил)пропаноатным производным формулы I-4 в присутствии NaH с получением соединений формулы I-5. Соединения формулы I-5 превращают в производные - карбоновые кислоты формулы III, используя общую методику реакции 6.

Соединения формулы IV.

Соединения формулы IV являются коммерчески доступными (Ρθ=ΤΓΠ, tBu, COOtBu, Bn, TMSE, Tr, Ac, MOM или аллил) или могут быть получены в соответствии с WO 2010/060785 (PG=(2метилпропокси)этил) или Manner и Maerker, J. Org. Oiem. (1972), 37, 3520-3523 (PG^OtBu).

Соединения формулы V.

Соединения формулы V, где А означает связь, и D¹ и D² каждый представляет собой Н или (С_г С₄)алкил, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с Sieveland и др., Organic Process Research & Development (2012), 16, 1121-1130 исходя из три((С_гС₂)алкил)бората и соответствующих коммерчески доступных бромпроизводных (необязательно с последующим кислотным гидролизом). Соединения формулы V, где А представляет собой связь, и D¹ и D² вместе представляют собой СН2С(Ме)2СН2 или С(Ме)2С(Ме)2, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с WO 2012/093809 исходя из бис-(пинаколато)диборана или 5,5-диметил-1,3,2диоксаборинана (оба коммерчески доступны) с соответствующими коммерчески доступными бромпроизводными формулы VIII.

Соединения формул VI и VIa.

Соединения формул VI и VIa можно получить, как обобщено на схеме 2 ниже

- 18 031534

На схеме 2 R представляет собой (С1-С₃)алкил, аллил или бензил, Х^а представляет собой йод, бром или этинил, и PG имеет то же значение, что и в формуле II. Реакции также можно выполнить с рацемическим веществом, и ^)-энантиомер можно получить путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ на любой подходящей стадии.

Производные формулы II-1 можно превратить в производные - карбоновые кислоты формулы II-2, используя общую методику реакции 6, и далее подвергнуть реакции с соединениями формулы IV, используя общую методику реакции 2, таким образом с получением соединений формулы VI (Х^а - йод или бром) или VIa (Х^а - этинил). Производные формулы VI, где Х^а представляет собой бром, можно превратить в соответствующие производные, где Х^а представляет собой йод, используя общую методику реакции 8. Полученные в результате соединения формулы VI, где Х^а представляет собой йод, можно подвергнуть реакции с триметилсилилацетиленом, используя общую методику реакции 4, с последующей обработкой неорганическим основанием, таким как K₂CO₃, в подходящем спиртовом растворителе, таком как МеОН, или обработкой TBAF в ТГФ с получением производных формулы VIa.

Соединения формулы VII.

Соединения формулы VII являются коммерчески доступными или могут быть получены, как обобщено на схеме 3 ниже

	R1A	/	R1A
	Хь		r2A 1
		\ ~
J рЭА	и
	VIII		VII
		Схема 3

На схеме 3 R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, что и в формуле I, и X^b представляет собой галоген, такой как бром или йод.

Производные формулы VIII, где X^b представляет собой бром, можно превратить в соответствующие производные, где X^b представляет собой йод, используя общую методику реакции 8. Полученные в результате соединения формулы VIII, где X представляет собой йод, можно подвергнуть реакции с триметилсилилацетиленом, используя общую методику реакции 4, с последующей обработкой неорганическим основанием, таким как K₂CO₃, в подходящем спиртовом растворителе, таком как МеОН, или обработкой TBAF в ТГФ с получением производных формулы VII.

Соединения формулы VIII.

Соединения формулы VIII, где X^b представляет собой бром, являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединения формулы IX.

Соединения формулы IX, где X^c представляет собой йод, можно получить из соответствующих соединений, где X^c означает Н, путем обработки йодом в присутствии неорганического основания, такого как KOH. Соединения формулы IX, где X^c представляет собой бром, можно получить по реакции соответствующих соединений, где X^c означает Н, с NBS в присутствии нитрата серебра в растворителе, таком как ацетон или ацетонитрил.

Другие промежуточные соединения синтеза и исходные вещества.

Соединения формулы II-1, где Х^а представляет собой бром, можно получить, как обобщено на схеме 4 ниже

На схеме 4 R представляет собой (С^Далкил, аллил или бензил, R' представляет собой CH₃, CF₃ или толил, и Х^а представляет собой бром. Реакции также можно выполнить с рацемическим веществом, и ^)-энантиомер можно получить путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ на любой подходящей стадии.

Спирты формулы IV-1 можно превратить в производные формулы IV-2, используя общую методику реакции 7. Соединения формулы IV-2 затем можно подвергнуть реакции с соединениями формулы IV-3 в присутствии NaH с получением соединений формулы II-1, где Х^а представляет собой бром.

Соединения формулы II-1, где Х^а представляет собой этинильную группу, можно получить из соединений формулы II-1, где Х^а представляет собой бром, применяя сначала общую методику реакции 8. Полученные в результате соединения формулы II-1, где Х^а представляет собой йод, можно подвергнуть реакции с триметилсилилацетиленом, используя общую методику реакции 4, с последующей обработкой

- 19 031534 неорганическим основанием, таким как К₂СО₃, в подходящем спиртовом растворителе, таком как МеОН, или обработкой TBAF в ТГФ.

Соединение формулы IV-1, где Х'¹ представляет собой бром, является коммерчески доступным или может быть получено стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединения формулы I-1, где R¹ имеет то же значение, что и в формуле I, можно получить из соединений формулы IV-1, где Х^а представляет собой бром, йод или этинил, используя общие методики реакций 3 или 4 и подходящие соединения формулы V, VII, VIII или IX, как описано выше. Соединение формулы IV-1, где Х'¹ представляет собой йод, можно получить из коммерчески доступного соединения формулы IV-1, где Х^а представляет собой бром, используя общую методику реакции 8. Полученное в результате йодпроизводное можно подвергнуть реакции с триметилсилилацетиленом, используя общую методику реакции 4, с последующей обработкой неорганическим основанием, таким как К2СО3, в подходящем спиртовом растворителе, таком как МеОН, или обработкой TBAF в ТГФ, с получением соединения формулы IV-1, где Х^а представляет собой этинил.

Соединения формулы I-3, I-4 и IV-3 являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.

Отдельные варианты осуществления изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для более подробной иллюстрации изобретения без ограничения его объема каким-либо образом.

Примеры

Все температуры приведены в °C. Если не указано иное, реакции проводили при к.т.

КХ осуществляли с использованием силикагеля Brunschwig 60A (0.032-0.63 мм) или с использованием системы ISCO CombiFlash и предварительно укомплектованных SiO₂ картриджей, элюирование проводили с помощью смесей либо Hept-ЭА, либо ДХМ-МеОН с подходящим градиентом. Когда соединения содержали кислотную функцию, к элюенту(ам) добавляли 1% АсОН. Когда соединения содержали основную функцию, к элюенту(ам) добавляли 25% водн. NH₄OH.

Соединения характеризовали с помощью 'Н ЯМР. Химические сдвиги δ приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплетности: s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, р пентет, hex - гексет, hep - гептет, m - мультиплет, br. - широкий; константы взаимодействия J приведены в Гц.

Данные аналитической ЖХ-МС были получены с использованием следующих соответствующих условий:

колонка: Zorbax SB-Aq, 30.5 мкм, 4.6x50 мм;

объем вводимой пробы 1 мкл;

температура термостата колонки 40°C; детектирование: УФ 210 нм, ELSD и МС; МС - режим ионизации: ЭРИ+;

элюенты: А: Н₂О+0.04% ТФУ и В: MeCN;

скорость потока 40.5 мл/мин;

градиент: от 5 до 95% В (0.0-1.0 мин), 95% В (1.0-1.45 мин).

Число знаков после запятой, которые приведены для соответствующего(-их) [М+Н⁺] пика(-ов) каждого тестируемого соединения, зависит от точности фактически используемого устройства ЖХ-МС.

Операции очистки с помощью преп. ВЭЖХ выполняли на ВЭЖХ-системе Gilson, оснащенной автоматическим дозатором Gilson 215, насосами Gilson 333/334, детектирующей системой Dionex MSQ Plus и УФ-детектором Dionex UVD340U (или Dionex DAD-3000) с использованием следующих соответствующих условий:

Метод 1.

Колонка: Waters Atlantis T3 OBD, 10 мкм, 30x75 мм;

скорость потока 75 мл/мин;

элюенты: А: Н₂О+0.1% НСООН; В: MeCN+0.1% НСООН; градиент: от 90 до 5% А (0.0-4.0 мин), 5% А (4.0-6.0 мин). Метод 2.

Колонка: Waters XBridge C18, 10 мкм, 30x75 мм;

скорость потока 75 мл/мин;

элюенты: А: H₂O+0.1% НСООН; В: MeCN+0.1% НСООН;

градиент: от 70 до 5% А (0.0-30.5 мин), 5% А (30.5-6.0 мин).

Метод 3.

Колонка: Waters XBridge C18, 10 мкм, 30x75 мм;

скорость потока 75 мл/мин;

элюенты: А: Н₂О+0.5% водн. 25% раствора NH₄OH; В: MeCN;

градиент: от 90 до 5% А (0.0-4.0 мин), 5% А (4.0-6.0 мин).

Кроме того, операции полупрепаративной хиральной ВЭЖХ выполняли с использованием следующих условий.

- 20 031534

Полупрепаративная хиральная ВЭЖХ, метод А.

Полупрепаративную хиральную ВЭЖХ выполняли на колонке Daicel ChiralPak IA (20x250 мм, 5 мкм) с использованием смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующих экспериментальных протоколах. Значения времени удержания получали путем элюирования аналитических образцов на колонке Daicel ChiralPak IA (4.6x250 мм, 5 мкм) с использованием одних и тех же смесей элюентов при скорости потока, указанной в скобках в соответствующих экспериментальных протоколах.

Полупрепаративная хиральная ВЭЖХ, метод В:

Полупрепаративную хиральную ВЭЖХ выполняли на колонке Daicel ChiralPak AY-H (20x250 мм, 5 мкм) с использованием смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующих экспериментальных протоколах. Значения времени удержания получали путем элюирования аналитических образцов на колонке Daicel ChiralPak AY-H (4.6x250 мм, 5 мкм) с использованием одних и тех же смесей элюентов при скорости потока, указанной в скобках в соответствующих экспериментальных протоколах.

Синтезы.

Синтез А. рац-4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N((RS)-тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

A.i. 2-(6-бромбензоЩтиазол-2-ил)этил метансульфонат.

К охлажденному льдом раствору 2-(6-бромбензоЩтиазол-2-ил)этанола (10.2 г, 39.5 ммоль, получен, как описано в US 2004/224953) в ДХМ (80 мл) по каплям добавляли TEA (11.7 мл, 84.2 ммоль) и MsCl (5.64 мл, 72.5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO₃ (100 мл), экстрагировали ДХМ (100 мл), и орг. слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (12 г, выход 90%).

¹H ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.39 (d, J=1.8 Гц, 1Н); 7.91 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.66 (dd, J=1.8, 8.7 Гц, 1H); 4.66 (t, J=6.1 Гц, 3H); 3.57 (t, J=6.1 Гц, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 335.9 [М+Н⁺] для C₁₀H₁₀NO₃BrS₂; t_R=0.82 мин.

A.ii. рац-этил 4-(6-бромбензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

К раствору этил 2-(метилсульфонил)пропаноата (4.3 г, 23.7 ммоль, коммерческий) в ДМФА (26 мл) частями добавляли NaH (0.9 г, 22.5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и давали достичь 10°C. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения A.i (7.58 г, 22.5 ммоль) в ДМФА (26 мл). Смесь перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Добавляли ЭА (100 мл), и смесь выливали в 10%-ный водн. NaHSO₄ (100 мл). Орг. слой затем промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (5.46 г, выход 58%).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.38 (d, J=2.0 Гц, 1Н); 7.89 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.65 (dd, J=2.0, 8.6 Гц, 1Н); 4.18 (q, J=7.1 Гц, 2Н); 3.28-3.33 (перекрывающийся m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.07-3.11 (m, 1H); 2.66-2.75 (m, 1H); 2.31-2.40 (m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 422.0 [М+Н⁺] для C₁₅H₁₈NO₄BrS₂₂; t_R=0.89 мин.

A.iii. Литиевая соль рац-4-(6-бромбензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутановой кислоты.

К раствору промежуточного соединения A.ii (6.93 г, 16.4 ммоль) в МеОН (34 мл) и ТГФ (34 мл) добавляли раствор LiOH-H₂O (1.461 г, 34.8 ммоль) в воде (17 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены (8.28 г, колич.).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.34 (d, J=2 Гц, 1Н); 7.87 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.62 (dd, J=2.0, 8.7 Гц, 1Н); 3.133.20 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.50-2.58 (m, 1H); 2.06-2.18 (m, 1H); 1.40 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 391.9 [М+Н⁺] для Cj₃H₁₅NO₄BrS₂; t_R=0.76 мин.

A.iv. рац-4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору промежуточного соединения A.iii (6.83 г, 17.4 ммоль) в ДМФА (68 мл) добавляли О(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (6.12 г, 52.2 ммоль), EDC (10.02 г, 52.2 ммоль), НОВТ-Н₂О (7.05 г, 52.2 ммоль) и TEA (7.39 мл, 53.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и разбавляли в ЭА. Орг. фазу промывали водн. насыщ. NaHCO3 и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (5.92 г, выход 69%).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.39 (s, 1Н); 8.37 (d, J=1.7 Гц, 1Н); 7.89 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.65 (dd, J=2.0, 8.6 Гц, 1Н); 4.96 (d, J=2.0 Гц, 1Н); 3.98-4.11 (m, 2Н); 3.45-3.54 (m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.91-3.04 (перекрывающийся m, 1Н); 2.68-2.84 (m, 1H); 2.19-2.33 (m, 1H); 1.47-1.65 (m, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 491.4 [M+H⁺] для Cj₈H₂₃N₂O₅BrS₂; t_R=0.84 мин.

- 21 031534

Синтез В. рац-трет-бутил 2-(метилсульфонил)пропаноат.

К суспензии метансульфината натрия (6.20 г, 57.7 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) при к.т. и одной порцией добавляли трет-бутил 2-бромпропионат (8.6 мл, 52 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали при к.т., и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток вносили в ЭА (200 мл), фильтровали через целит, и набивку промывали ЭА (200 мл). Фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (9.91 г, выход 92%).

'll ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 4.24 (q, J=7.2 Гц, 1Н); 3.11 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.40 (d, J=7.2 Гц, 3H).

Синтез С. рац-трет-бутил 4-(6-этинилбензо[0]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат. С.1. трет-бутил 4-(6-бромбензо[0]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

К раствору соединения синтеза В (2.07 г, 9.94 ммоль) в ДМФА (11 мл) при 0°C и частями добавляли NaH (0.320 г, 2.75 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и давали достичь 10°C. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения A.i. (0.980 г, 2.91 ммоль) в ДМФА (4 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. ДМФА удаляли в вакууме, и остаток вносили в воду (20 мл) и ЭА (20 мл). Орг. слой сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла (2 г, колич.).

'll ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.39 (d, J=1.9 Гц, 1Н); 7.91 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.66 (dd, J=1.9, 8.7 Гц, 1Н); 3.293.39 (перекрывающийся m, 1H); 3.15 (s, 3Н); 2.96-3.07 (m, 1H); 2.62-2.73 (m, 1H); 2.29-2.40 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.45 (s, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 450.0 [М+Н⁺] для C₁₇H₂₂NO₄BrS₂; t_R=0.96 мин.

C. ii. трет-бутил (RS)-4-(6-этинилбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

Смесь промежуточного соединения C.i (0.860 г, 2.19 ммоль), этинилтрибутилстаннана (0.960 г, 3.06 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0.845 г, 0.0732 ммоль) в дегазированном ТГФ (14 мл) перемешивали при к.т. в течение 8 ч в атмосфере азота. Смесь затем концентрировали досуха и очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0.205 г, выход 24%).

'll ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.26 (d, J=1.7 Гц, 1Н); 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.57 (dd, J=1.7, 8.5 Гц, 1Н); 4.26 (s, 1H); 3.30-3.40 (перекрывающийся m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.92-3.07 (m, 1H); 2.56-2.73 (m, 1H); 2.24-2.40 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.45 (s, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 394.1 [М+Н⁺] для Cj₉H₂₃NO₄S₂; t_R=0.93 мин.

Синтез D. Гидрохлорид 3-(4-йодфенил)оксетан-3-амина.

D. i. А(3-(4-йодфенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид.

n-BuLi (1.1М в гексанах, 11.4 мл) по каплям добавляли к раствору 1,4-йодбензола (4.36 г) в ТГФ (50 мл) при -78°C. После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли раствор 2-метил-Ы-оксетан-3илиденпропан-2-сульфинамида (1.64 г; коммерческий) в ТГФ (10 мл) в течение 30 мин при -78°C. Реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. Спустя 1 ч добавляли насыщ. NH₄Cl, и водн. слой экстрагировали ЭА. Объединенный орг. слой промывали водн. насыщ. NaHCO₃ и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА-Hept) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.751 г, выход 21%).

'll ЯМР А,-ДМСО) δ: 7.77 (d, J=8.4 Гц, 2Н); 7.30 (d, J=8.4 Гц, 2Н); 6.35 (s, 1Н); 4.98 (d, J=6.3 Гц, 1Н); 4.90-4.94 (m, 1H); 4.85-4.88 (m, 1H); 4.67 (d, J=6.3 Гц, 1Н); 1.11 (s, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 379.97 [М+Н⁺] для Cj₃H₁₈NO₂IS; t_R=0.78 мин.

D.ii. Гидрохлорид 3-(4-йодфенил)оксетан-3-амина.

К раствору промежуточного соединения D.i. (0.751 г, 1.98 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (1.06 мл). После перемешивания в течение 30 мин при к.т. твердые вещества отфильтровывали и промывали Hex (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.624 г, выход 100%).

'll ЯМР А,-ДМСО) δ: 9.14-9.30 (m, 3H); 7.82-7.90 (m, 2H); 7.34-7.40 (d, J=8.5 Гц, 2Н); 4.80-5.00 (m, 4H).

МС (ЭРИ, m/z): 299.89 [M+Na⁺] для C₉H₁₀NOI; t_R=0.50 мин.

Синтез Е. рац-4-(6-этинилбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К смеси соединения синтеза А (2 г, 4.07 ммоль), фторида цезия (1.233 г, 8.14 ммоль) и бис-(тритрет-бутилфосфин)палладия (0.152 г, 0.297 ммоль) в дегазированном диоксане (20 мл) добавляли этинилтрибутилстаннан (1.77 мл, 6.1 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 10 мин в атмосфере азота. Смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и водн. насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Орг. слой сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (1.33 г, выход 75%).

'll ЯМР А,-ДМСО) δ: 11.41-11.45 (m, 1H); 8.26-8.28 (m, 1H); 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.57 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 4.94-5.00 (m, 1H); 4.28 (s, 1H); 4.06-4.15 (m, 1H); 3.47-3.55 (m, 1H); 3.22-3.31 (перекрывающийся m, 1H); 3.08 (s, 1.5Н); 3.06 (s, 1.5Н); 2.96-3.05 (m, 1Н), 2.72-2.84 (m, 1H); 2.21-2.33 (m, 1H); 1.47- 22 031534

1.77 (m, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 437.2 [M+H⁺] для C₂₀H₂₄N₂O₅S₂; t_R=0.82 мин.

Синтез F. 3-(йодэтинил)оксетан-3-ол.

К раствору 3-этинилоксетан-3-ола (1.097 г; 11.2 ммоль; коммерческий) в МеОН (50 мл) и 1М водн. KOH (28 мл) добавляли йод (3.549 г; 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли воду (150 мл) и ДХМ (500 мл). Водн. слой экстрагировали ЭА (500 мл). Орг. слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2.21 г, выход 88%).

Ή ЯМР (de-ДМСО) δ: 4.60 (d, J=6.5 Гц, 2Н); 4.45 (d, J=6.5 Гц, 2Н).

Синтез G. (2R)-4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

G.i. Щ)-этил 4-(6-бромбензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

Промежуточное соединение A.ii (8.42 г) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, метод А (MeOH-DEA-ДХМ 74.92-0.08-25; скорость потока 16 мл/мин; УФ-детектирование при 227 нм); соответствующие значения времени удержания (скорость потока 0.8 мл/мин) составляли 5.45 и 6.17 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер идентифицировали в качестве энантиомера, элюирующегося вторым, и получали в виде желтого твердого вещества (4 г).

Ή ЯМР Щ-ДМСО) δ: 8.38 (d, J=2.0 Гц, 1Н); 7.89 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.65 (dd, J=2.0, 8.6 Гц, 1Н); 4.18 (q, J=7.1 Гц, 2Н); 3.28-3.33 (перекрывающийся m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.07-3.11 (m, 1H); 2.66-2.75 (m, 1H); 2.31-2.40 (m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 419.8 [М+Н⁺] для C₁₅H₁₈NO₄BrS₂; t_R=0.90 мин.

G.ii. (2R)-4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения G.i (3.98 г, 9.45 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом А, стадии A.iii-A.iv (выходы: омыление 100%; амидное сочетание с ТГП-O-NH 75%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде бледно-желтой пены (3.69 г, выход 75%).

Ή ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.37 (s, 1Н); 8.34 (s, 1Н); 7.89 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 7.65 (dd, J=2.0, 8.6 Гц, 1Н); 4.96 (d, J=2.0 Гц, 1Н); 3.98-4.11 (m, 2Н); 3.45-3.54 (m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.91-3.04 (перекрывающийся m, 1Н); 2.68-2.84 (m, 1H); 2.19-2.33 (m, 1H); 1.47-1.65 (m, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 491.4 [M+H⁺] для C₁₈H₂₃N₂O₅BrS₂; t_R=0.84 мин.

Синтез Н. (2R)-4-(6-этинилбензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения G.ii (1.5 г, 3.05 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом F, указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде оранжевой пены (1 г, выход 75%).

Ή ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.40 (s, 1Н); 8.26 (s, 1Н); 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.57 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 4.96 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 3.98-4.15 (m, 2Н); 3.44-3.53 (m, 1H); 3.20-3.29 (перекрывающийся m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5Н); 2.70-2.88 (m, 1Н); 2.19-2.32 (m, 1H); 1.47-1.77 (m, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 436.9 [M+H⁺] для C₂₀H₂₄N₂O₅S₂ ; t_R=0.82 мин.

Синтез I: 3-(4-йодфенил)оксетан-3-ол.

Раствор 1,4-дийодбензола (0.8 г, 2.43 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали при -78°C n-BuLi (1.68М в Hex; 2.23 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин раствор обрабатывали суспензией 3-оксетанона (0.24 г, 3.34 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционной смеси давали достичь к.т. и дополнительно перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 10%-ным водн. раствором NaHSO₄ (4 мл) и разбавляли водой (10 мл) и ЭА (10 мл). Водн. слой экстрагировали ЭА. Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке спирта в виде бесцветного твердого вещества (0.2 г; выход 55%).

Ή ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 7.73 (d, J=8.5 Гц, 2Н); 7.39 (d, J=8.5 Гц, 2Н); 6.39 (s, 1Н); 4.73 (d, J=6.8 Гц, 2Н); 4.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н).

Синтез J. 4-йод-2-метилбут-3-ин-2-ол.

К раствору 2-метил-3-бутил-2-ола (4 г, 19 ммоль) в МеОН (144 мл) добавляли KI (3.48 г, 21 ммоль) и трет-бутилгидропероксид (70% в воде, 2.74 мл, 28.6 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь гасили насыщ. водн. Na₂S₂O₃ и два раза экстрагировали ЭА (45 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.60 г, выход 40%).

Ή ЯМР Д₆-ДМСО): 5.35 (s, 1H); 1.31 (s, 6H).

Синтез K. (Я)-4-йодбут-3-ин-1.2-диол.

K.i. ^)-4-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметил-],3-диоксолан.

- 23 031534

К охлажденному льдом раствору PPh₃ (63.5 г, 242 ммоль) в ДХМ (130 мл) по каплям добавляли раствор СВг₄ (40.3 г, 121 ммоль) в ДХМ (50 мл) при поддержании внутренней температуры ниже 15°С. Смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли раствор Щ)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбальдегида (12.2 г, 93.4 ммоль) и TEA (13 мл) в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смеси затем давали нагреться при к.т. и выливали в РЕ (120 мл). Смесь фильтровали через целит, и твердое вещество промывали Et₂O (3x30 мл). Фильтрат концентрировали досуха, и остаток растирали в РЕ. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (18.02 г, выход 68%).

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 1.30 (s, 3Н); 1.34 (s, 3Н); 3.70 (t, J=7.1 Гц, 1Н); 4.14 (t, J=7.1 Гц, 1Н); 4.61 (dd, J=6.6, 13.3 Гц, 1Н); 6.70 (d, J=7.9 Гц, 1Н).

K.ii. (5)-4-(йодэтинил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан.

К раствору промежуточного соединения K.i (5 г, 17.5 ммоль) в ТГФ (75 мл), охлажденному до 78°С, по каплям добавляли n-BuLi (1.99 М в Hept; 17.5 мл, 35 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при -78°С и затем нагревали до 0°С. По каплям добавляли раствор йода (7.1 г, 28 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. Na₂S₂O₃ (75 мл), и водн. слой два раза экстрагировали ДХМ (2x250 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0.747 г, выход 17%).

^!Н ЯМР (СПС1₃) δ: 4.82 (t, J=6.2 Гц, 1Н); 4.13 (dd, J=6.4, 7.9 Гц, 1Н); 3.94 (dd, J=6.4, 7.9 Гц, 1Н); 1.48 (s, 3Н); 1.36 (s, 3Н).

K.iii. (Ъ)-4-йодбут-3-ин-1.2-диол.

К раствору промежуточного соединения K.ii (747 мг, 2.96 ммоль) в воде (1.25 мл) добавляли ТФУ (2.5 мл, 32.7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха, и остаток разбавляли в насыщ. NaHCO₃ (20 мл). Водн. слой экстрагировали ДХМ-МеОН (9-1, 3x20 мл), и объединенные орг. слои сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (366 мг, выход 60%).

^!Н ЯМР (СПС1₃) δ: 4.61 (dd, J=3.8, 6.2 Гц, 1Н); 3.70-3.80 (m, 2Н).

Синтез L. 4-йод-2-метилбут-3-ин-2-амин.

К раствору 2-метилбут-3-ин-2-амина (0.633 мл, 6 ммоль) в МеОН (30 мл) и KOH (1М; 15 мл, 15 ммоль) добавляли йод (1.9 г, 7.52 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и ДХМ (120 мл). Водн. слой экстрагировали ДХМ (120 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0.985 г, выход 78%).

^!Н ЯМР ф₆-ДМСО) δ: 2.01 (s, 2Н); 1.24 (s, 6Н).

МС (ЭРИ, m/z): 210.01 [М+Н⁺] для С₅Н₈М; t_R=0.33 мин.

Синтез М. ((Ш^)-2-(бромэтинил)циклопропил)метил ацетат и ((1R,2R)-2-(бромэтинил)циклопропил)метил ацетат.

M.i. ((Ш*^*)-2-(2,2-дибромвинил)циклопропил)метил ацетат.

К раствору СВг₄ (36.56 г; 108 ммоль) в ДХМ (76 мл), охлажденному до -20°С, по каплям добавляли в течение 1 ч раствор PPh₃ (55.39 г, 211 ммоль) в ДХМ (127 мл). Смесь оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 45 мин и затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор ((1S*,2S*)2-формилциклопропил)метил ацетата (7.54 г, 53 ммоль, получен, как описано в WO 2012/154204) в ДХМ (100 мл) в течение 1.5 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и давали нагреться до к.т. в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью КХ (ЭА-НерС с получением указанного в заголовке ацетата в виде бесцветного масла (7.98 г, выход 50%).

^!Н ЯМР (СПС1₃) δ: 5.84 (d, J=9.0 Гц, 1Н); 3.97 (m, 2Н); 2.07 (s, 3Н); 1.61 (m, 1Н); 1.33 (m, 1Н); 0.780.92 (m, 2Н).

МС (ЭРИ, m/z): 295.0 [М+Н⁺] для СДДВгг ; t_R=0.87 мин.

M.ii. ((Ш^)-2-(бромэтинил)циклопропил)метил ацетат и ((1R,2R)-2-(бромэтинил)циклопропил)метил ацетат.

К раствору промежуточного соединения M.i (7.98 г, 26.8 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли тригидрат TBAF (48 г, 151 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл). Орг. фазу промывали водой (60 мл) и соляным раствором (60 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА-НерО и с помощью преп-ВЭЖХ (метод 1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2.94 г, выход 51%). Рацемический продукт разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, Метод В (НерСЕЮН 9-1; скорость потока 16 мл/мин, УФ-детектирование при 220 нм), соответствующие значения времени удержания (скорость потока 0.8 мл/мин) составляли 5.9 и 8.7 мин. Указанные в заголовке энантиомеры получали в виде бесцветных масел (1.4 г каждого).

Энантиомер, элюирующийся первым, имеющий (^^(-конфигурацию:

- 24 031534

Ή ЯМР (GDGl₃) δ: 3.97 (dd, J=6.5, 11.7 Гц, 1Н); 3.84 (dd, J=7.5, 11.7 Гц, 1Н); 2.06 (s, 3Н); 1.50 (m, 1Н); 1.25 (m, 1Н); 0.97 (m, 1Н); 0.76 (m, 1Н).

[a]_D=+96° (c=1.03; МеОН).

Энантиомер, элюирующийся вторым, имеющий (1R,2R)-конфигурацию:

Ή ЯМР (GDa₃) δ: 3.97 (dd, J=6.5, 11.7 Гц, 1Н); 3.84 (dd, J=7.5, 11.7 Гц, 1Н); 2.06 (s, 3Н); 1.50 (m, 1Н); 1.25 (m, 1Н); 0.97 (m, 1Н); 0.76 (m, 1Н).

[a]_D=-94° (c=1.01; МеОН).

Соответствующие абсолютные конфигурации данных соединений были определены путем превращения энантиомера, элюирующегося вторым, в соответствующие (S)- и Щ)-а-метокси-атрифторметилфенилацетиловые сложные эфиры и последующего анализа их ЯМР-спектров, как описано Kobayashi и др. в G’liem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448.

Синтез N. ((1 -(бромэтинил)циклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

К смеси бромида (дибромметил)трифенилфосфония (8.527 г; 16.6 ммоль; коммерческий) и ТГФ (40 мл) добавляли раствор tBuOK (1М в ТГФ) (16.6 мл, 16.6 ммоль). Полученный в результате темнокоричневый раствор перемешивали в течение 3 мин при к.т., затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропанкарбальдегида (2.2 г; 6.62 ммоль; получен, как описано в WO 2010/135536) в ТГФ (23 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и быстро добавляли tBuOK (1М в ТГФ, 29.1 мл, 29.1 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили соляным раствором (150 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали Et₂O (3x150 мл). Объединенные орг. фазы промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (НерГЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2.052 г, выход 75%).

Ή ЯМР (de-ДМСО) δ: 7.60-7.66 (m, 4Н); 7.42-7.48 (m, 6Н); 3.57 (s, 2Н); 1.02 (s, 9Н); 0.84-0.88 (m, 2Н); 0.72-0.76 (m, 2Н).

Синтез О. трет-бутил (3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)карбамат.

O.i. трет-бутил (3-((триметилсилил)этинил)оксетан-3-ил)карбамат.

К раствору гидрохлорида 3-((триметилсилил)этинил)оксетан-3-амина (0.123 г; 0.6 ммоль; коммерческий) в ДХМ (3 мл) добавляли TEA (0.18 мл; 1.29 ммоль) и Boc₂O (0.272 г; 1.25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Еще раз добавляли Boc₂O (0.272 г; 1.25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл), и добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (5 мл). Фазы разделяли и водн. слой два раза экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (5 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения, слабо загрязненного Boc2O, в виде белой смолы (0.312 г).

Ή ЯМР (GDa₃) δ: 4.72-4.81 (m, 4Н); 3.05 (br. s, 1Н); 1.47 (s, 9Н); 0.18 (s, 9Н).

O. ц. трет-бутил (3-этинилоксетан-3-ил)карбамат.

К раствору промежуточного соединения O.i (0.211 г; 0.783 ммоль) в МеОН (1.6 мл) добавляли Ι<₂ΓΌ₃ (0.162 г; 1.17 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли воду (5 мл). Смесь два раза экстрагировали ДХМ (2x10 мл), и орг. слой сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью КХ (РЕ-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.173 г).

Ή ЯМР (GDa₃) δ: 5.02 (br. s, 1Н); 4.84 (d, J=6.2 Гц, 2Н); 4.73 (d, J=6.2 Гц, 2Н); 2.57 (s, 1Н); 1.47 (s, 9Н).

ОлИ. трет-бутил (3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)карбамат.

К раствору промежуточного соединения O.ii (0.154 г; 0.783 ммоль) в ТГФ (2.4 мл), охлажденному до -78°С, по каплям в течение 15 мин добавляли n-BuLi (2.11М в гексанах; 0.74 мл; 1.56 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли раствор йода (0.201 г; 0.79 ммоль) в ТГФ (1.2 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1.5 ч, затем давали нагреться при к.т. в течение 30 мин и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором Na2S2O3 (5 мл). Водн. слой экстрагировали Et₂O (2x10 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением целевого соединения в виде желтого масла (0.234 г, выход 92%).

Ή ЯМР (GDa₃) δ: 5.02 (br. s, 1Н); 4.81-4.85 (m, 2Н); 4.70-4.75 (m, 2Н); 1.47 (s, 9Н).

Синтез Р. Гидрохлорид 1-(йодэтинил)циклопропан-1-амина.

P. i. трет-бутил (1-(йодэтинил)циклопропил)карбамат.

Исходя из трет-бутил (1-этинилциклопропил)карбамата (0.885 г, 4.88 ммоль; коммерчески доступный) и действуя по аналогии с синтезом L (йодирование), указанное в заголовке соединение получали в виде сырого светло-желтого твердого вещества (1.36 г, выход 91%).

Ή ЯМР (GDa₃) δ: 5.00 (br. s, 1Н); 1.49 (s, 9Н); 1.23 (s, 2Н); 1.11 (s, 2Н).

P.ii. Гидрохлорид 1-(йодэтинил)циклопропан-1-амина.

- 25 031534

Исходя из промежуточного соединения P.i (0.600 г, 1.95 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом D, стадия D.ii, указанное в заголовке соединение получали после растирания в Et₂O в виде бежевого твердого вещества (0.358 г, выход 75%).

¹H ЯМР (й₆-ДМСО)) δ: 8.78 (br. s, 3H); 1.23-1.29 (m, 2H); 1.16-1.22 (m, 2H).

Синтез Q. (1-(4-йодфенил)циклопропил)метанол.

В запаянную трубку загружали NaI (0.83 г, 5.49 ммоль), CuI (0.1 г, 0.55 ммоль) и 1-(4бромфенил)циклопропил)метанол (0.62 г, 2.74 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и транс-N-N'диметилциклогекса-1,2-диамин (0.17 мл, 1.1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 40 мин при микроволновом облучении. Смесь фильтровали через целит. Твердые вещества промывали ЭА, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0.654 г, выход 87%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.61 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.70 (t, J=5.7 Гц, 1H), 3.50 (d, J=5.7 Гц, 1H), 0.70-0.73 (m, 1H), 0.81-0.84 (m, 1H).

Синтез R. ((1 -(бромэтинил)циклобутил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

R.i. (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклобутил)метанол.

К раствору циклобутан-1,1-диилдиметанола (3.03 г, 24.8 ммоль; коммерческий) в ТГФ (190 мл) при 0°C частями добавляли NaH (60% в дисперсии, 0.99 г, 24.8 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч, и по каплям добавляли TBDPS-Cl (6.47 мл, 24.8 ммоль) в течение 40 мин. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x80 мл). Объединенные орг. слои сушили над Na₂SO₄ и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (8.61 г, выход 98%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.69-7.72 (m, 4H), 7.41-7.49 (m, 6H), 3.76 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.74 (s, 2Н), 2.51 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 3H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 355.0 [M+H⁺] для C₈H₁₀O₂Br₂; t_R=1.07 мин.

R.ii. 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклобутан-1-карбальдегид.

К суспензии промежуточного соединения R.i (5 г, 14.1 ммоль) в ДХМ (34 мл), охлажденной до 0°C, по каплям добавляли DIPEA (7.24 мл, 42.3 ммоль). По каплям добавляли раствор комплекса триоксид серы - пиридин (2.69 г, 7.61 ммоль) в ДМСО (17 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч с постепенным нагреванием до к.т. Добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (180 мл) и ДХМ (100 мл). Два слоя разделяли, и водн. слой один раз экстрагировали ДХМ (100 мл). Орг. слой промывали соляным раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (градиент Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке кетона в виде бесцветного масла (4.28 г, выход 86%).

^!H ЯМР (CDCl₃) δ: 9.73 (s, 1Н), 7.65-7.69 (m, 4H), 7.40-7.49 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).

R.iii. трет-бутил((1-(2,2-дибромвинил)циклобутил)метокси)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения R.ii (8.25 г, 24.6 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом М, стадия M.i., указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (5.73 г, выход 93%).

^!Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.69-7.72 (m, 4H), 7.41-7.48 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.15-2.29 (m, 4H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).

R. iv. ((1-(бромэтинил)циклобутил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Раствор промежуточного соединения R.iii (5.72 г, 11.3 ммоль) в сухом ТГФ (26 мл), охлажденный до -78°C, обрабатывали раствором tBuOK (1M в ТГФ, 49.5 мл) в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C, затем разбавляли соляным раствором (80 мл) и давали достичь к.т. Добавляли Et₂O (150 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали еще один раз Et₂O (150 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4.79 г, колич.).

^!H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.70-7.74 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 2.18-2.29 (m, 4Н), 2.00-2.08 (m, 1Н), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).

Синтез S. (Ш^^)-4-(бромэтинил)циклопентан-1,2-диол.

S. i. (3aR,5S,6aS)-5-(бромэтинил)-2',2-диметилтетрагидро-4Н-циклопента Щ||1.3|диоксол.

Исходя из (3aR,5S,6aS)-5-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилтетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксола (2.06 г; 6.32 ммоль; получен, как описано в WO 2013/170030) и действуя по аналогии с синтезом R, стадия R.iv, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (1.37 г, выход 88%).

^!H ЯМР (CDCl₃) δ: 4.60-4.63 (m, 2H); 2.85-2.93 (m, 1H); 2.12-2.17 (m, 2H); 1.51-1.60 (перекрывающийся m, 2H); 1.41 (s, 3H); 1.26 (s, 3H).

S.ii. (Ш^^)-4-(бромэтинил)циклопентан-1,2-диол.

Раствор промежуточного соединения S.i (1 г, 0.204 ммоль) в 1М HCl (20 мл, 20 ммоль) и ТГФ (20

- 26 031534 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли ЭА (50 мл), и фазы разделяли. Водн. слой насыщали NaCl и экстрагировали ЭА (2x50 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.652 г, выход 78%).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 4.25 (quint, J=4.2 Гц, 2Н), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

Синтез Т. 3-(3-йодпроп-2-ин-1-ил)оксетан-3-ол.

Колбу, загруженную ZnBr₂ (1.08 г, 4.80 ммоль) и стружкой Mg (5.85 г), нагревали при перемешивании в вакууме при 150 °C в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. К смеси добавляли Et₂O (90 мл) и несколько капель 1,2-дибромэтана с последующим добавлением по каплям пропаргилбромида (9 мл, 118.78 ммоль) в Et₂O (70 мл). Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. В отдельную колбу вносили 3-оксетанон (3.15 г, 43.71 ммоль) и ТГФ (420 мл). По каплям добавляли раствор реактива Гриньяра (127 мл, 65.56 ммоль), канюлированный в градуированную капельную воронку. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч и разбавляли насыщ. NH₄Cl и Hex (100 мл). Два слоя разделяли, и водн. слой экстрагировали Hex (100 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Исходя из сырого продукта (4.33 г, 38.63 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом L, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (3.01 г; выход 33%).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 4.51 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 4.66 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 2.98 (s, 2Н), 2.55 (s, 1H).

Синтез U. (((1R,2R)-2-(бромэтинил)-2-метилциклопропил)метокси)(Ίрет-бутил)дифенилсилан.

U.i. ((1R,2R)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)метил ацетат.

К раствору ((1R,2R)-2-формил-1-метилциклопропил)метил ацетата (0.925 г; 5.92 ммоль; получен, как описано в WO 2012/154204) в МеОН (10 мл) частями добавляли NaBH₄ (0.297 г; 7.7 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин при 0°C, затем в течение 30 мин при к.т. Добавляли воду (10 мл) и ДХМ (40 мл), и фазы разделяли. Водн. слой экстрагировали ДХМ-МеОН 9-1 (2x15 мл), и объединенные орг. слои сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.968 г; колич.).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.82 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.74-3.80 (m, 1H); 3.49-3.56 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.09-1.15 (m, 1H); 0.70-0.76 (m, 1H); 0.27-0.31 (m, 1H).

U.ii. ((1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1 -метилциклопропил)метил ацетат.

К раствору промежуточного соединения U.i (0.94 г; 5.92 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли имидазол (0.819 г; 11.9 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и по каплям добавляли TBDPSCl (1.6 мл; 6.03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, затем при к.т. в течение 2.5 ч. Добавляли водн. NaHSO₄ (15%, 20 мл). Водн. фазу экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (HeptЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2.29 г; выход 97%).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 7.66-7.70 (m, 4H); 7.35-7.45 (m, 6H); 3.84 (s, 2H); 3.82-3.88 (перекрывающийся m, 1H); 3.46-3.55 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.05 (s, 9H), 1.03-1.11 (перекрывающийся m, 1H); 0.59-

0.65 (m, 1H); 0.14-0.19 (m, 1Н).

МС (ЭРИ, m/z): 397.01 [М+Н⁺] для C₂₄H₃₂O₃Si; t_R=1.13 мин.

U.iii. ((1R,2R)-2-(((Ίрет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1 -метилциклопропил) метанол.

К раствору промежуточного соединения U.ii (2.29 г; 5.77 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли K₂CO₃ (1.59 г; 11.5 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали ДХМ. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (30 мл) и ДХМ (40 мл). Водн. слой экстрагировали ДХМ-МеОН 9-1 (40 мл) и ЭАМеОН 9-1 (40 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.59 г; выход 78%).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 7.66-7.72 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.86 (dd, J=5.8, 11.1 Гц, 1H); 3.49 (dd, J=8.7, 11.1 Гц, 1H); 3.38 (d, J=11.0 Гц, 1Н); 3.30 (d, J=11.0 Гц, 1H); 1.16 (s, 3H); 1.05 (s, 9H); 0.95-1.02 (m, 1H);

0.55 (dd, J=4.8, 9.0 Гц, 1H); 0.12-0.16 (m, 1H).

U. iv. (((1R, 2R)-2-(бромэтинил)-2-метилциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения U.iii (1.59 г; 4.5 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с синтезом R, стадия R.ii (выход 92%), синтезом М, стадия M.i (выход 85%), и синтезом R, стадия R.iv (выход 98%), указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (1.48 г).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 7.65-7.72 (m, 4H); 7.36-7.46 (m, 6H); 3.79 (dd, J=5.6, 11.5 Гц, 1Н); 3.49 (dd, J=8.4, 11.5 Гц, 1H); 1.43-1.51 (m, 1H); 1.25 (s, 3H); 1.05 (s, 9H); 1.02 (dd, J=4.7, 9.1 Гц, 1Н); 0.37 (dd, J=4.7, 6.4 Гц, 1Н).

Синтез V. Гидрохлорид (3R, 6S)-6-(бромэтинил)тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

V. i. трет-бутил ((3R,6S)-6-(бромэтинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат.

Исходя из трет-бутия ((3R,6S)-6-формилтетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамата (3.1 г; 13.6 ммоль, получен, как описано Surivet и др. в J. Med. Chem. (2013), 56, 7396-7415) и действуя последовательно по

- 27 031534 аналогии с синтезом М, стадия M.i (выход 68%), и синтезом R, стадия R.iv (выход 97%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде белого твердого вещества (2.7 г).

¹H ЯМР М₆-ДМСО) δ: 6.84 (d, J=7.6 Гц, 1Н); 4.13 (dd, J=2.7, 10.1 Гц, 1Н); 3.76 (dd, J=3.0, 10.5 Гц, 1H); 3.59-3.63 (m, 1H); 3.00-3.05 (m, 1H); 1.87-1.93 (m, 1H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.52-1.61 (m, 1H); 1.38 (s, 9H).

V.ii. Гидрохлорид ((3R, 6S)-6-(бромэтинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-амина.

Раствор промежуточного соединения V.i. (0.5 г, 1.64 ммоль) в 4M HCl в диоксане (4 мл) перемешивали в течение 3 ч. Смесь упаривали, вносили в эфир (2 мл) и фильтровали с получением белого твердого вещества (0.353 г, выход 89%).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.21-8.38 (m, 3H), 4.41 (dd, J=3.2, 7.4 Гц, 1Н), 3.97 (dd, J=3.2, 11.6 Гц, 1Н), 3.45 (dd, J=7.4, 11.6 Гц, 1Н), 3.12-3.21 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H).

Синтез W. 3-йод-Ы,Х-диметилпроп-2-ин-1-амин.

Исходя из Х,Ы-диметилпроп-2-ин-1-амина (1 г; 12 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с синтезом L, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (0.746 г; выход 56%).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.45 (s, 2H); 2.33 (s, 6H).

Синтез X. 4-(йодэтинил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол.

Исходя из 4-этинилтетрагидро-2H-пиран-4-ола (1.17 г; 9.33 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с синтезом L, указанный в заголовке йодид получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде желтоватого твердого вещества (1.57 г, выход 67%).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 5.64 (s, 1H); 3.64-3.74 (m, 2H); 3.40-3.51 (m, 2H); 1.68-1.79 (m, 2H); 1.51-1.62 (m, 2H).

Синтез Y. Гидрохлорид 4-(йодэтинил)пиперидина.

Y.i. трет-бутил 4-(йодэтинил)пиперидин-1-карбоксилат.

Исходя из трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (0.952 г; 4.55 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с синтезом L (выход 99%), указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (1.51 г).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.62-3.74 (m, 2H); 3.14-3.23 (m, 2H); 2.70-2.78 (m, 1H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.551.63 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 335.85 [М+Н⁺] для C₁₂H₁₈NO₂I; t_R=0.93 мин.

Y. ii. Гидрохлорид 4-(йодэтинил)пиперидина.

Исходя из промежуточного соединения Y.i (0.5 г, 1.5 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом V, стадия V.ii, указанное в заголовке соединение (0.365 г, выход 90%) получали после сушки в виде желтого твердого вещества.

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.90-9.04 (m, 2Н), 3.06-3.18 (m, 2Н), 2.80-2.99 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.651.77 (m, 2H).

Синтез Z. трет-бутил((3 -(йодэтинил)оксетан-3 -ил)метокси)дифенилсилан.

Z. i. 3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)оксетан-3-карбальдегид.

Исходя из оксетан-3,3-диилдиметанола (5 г; 42.3 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с синтезом R, стадия R.i (выход 95%) и стадия R.ii (выход 90%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде бесцветного масла (12.87 г).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 9.82 (s, 1H); 7.59-7.62 (m, 4H); 7.44-7.50 (m, 6H); 4.66 (d, J=6.3 Гц, 2Н); 4.43 (d, J=6.3 Гц, 2Н); 4.15 (s, 2H); 0.98 (s, 9H).

Z.ii. трет-бутил((3-этинилоксетан-3-ил)метокси)дифенилсилан.

Суспензию промежуточного соединения Z.i (2 г, 5.64 ммоль) и K₂CO₃ (1.56 г, 11.3 ммоль) в метаноле (50 мл) по каплям обрабатывали диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфонатом (1.19 г, 6.21 ммоль; коммерческий). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривали, и остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и воде (15 мл). Водн. слой один раз экстрагировали ДХМ (15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя Hept-ЭА градиент с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1.71 г).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО): 7.64-7.72 (m, 5H); 7.43-7.53 (m, 5H); 4.59 (d, J=5.6 Гц, 2Н); 4.52 (d, J=5.6 Гц, 2Н); 3.89 (s, 2H); 3.45 (s, 1H); 1.04 (s, 9H).

Z.iii. трет-бутил((3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)метокси)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения Z.ii (2 г; 5.64 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом L (выход 41%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 3) в виде бесцветного масла (0.94 г).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 7.64-7.72 (m, 4H); 7.42-7.54 (m, 6H); 4.58 (d, J=5.8 Гц, 2Н); 4.48 (d, J=5.8 Гц, 2Н); 3.90 (s, 2H); 1.03 (s, 9H).

Синтез АА. цис-3 -(гидроксиметил) -1-(3 -йодпроп-2-ин-1 -ил)циклобутан-1 -ол.

- 28 031534

ΆΆ.ί. цис-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)циклобутан-1-ол.

К раствору 3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклобутан-1-она (2 г; 3.54 ммоль; получен, как описано в WO 2006/063281) в сухом ТГФ (5.9 мл) при к.т. в атмосфере азота добавляли раствор триметил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ин-1-ил)силана (1.27 г; 5.32 ммоль; коммерческий) в сухом ТГФ (5.9 мл) с последующим добавлением диэтилцинка (15% в толуоле; 0.73 мл; 1.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Осторожно добавляли воду (10 мл) с последующим добавлением водн. HCl (6М, 0.3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали ЭА (3x15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением загрязненного целевого продукта в виде бесцветного масла (2 г, колич.).

¹H ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 7.59-7.63 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6H); 5.09 (s, 1H); 3.62 (d, J=6.8 Гц, 2Н); 2.31 (s, 2H); 1.88-1.99 (m, 3H); 1.22-1.31 (m, 2H); 1.00 (s, 9Н); 0.07 (s, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 451.0 [М+Н⁺] для C₂₇H₃₈O₂Si₂; t_R=1.14 мин.

ΆΆ.ίί. цис-3 -(гидроксиметил)-1 -(3 -йодпроп-2-ин-1-ил)циклобутан-1 -ол.

Исходя из промежуточного соединения AA.i (сырой, 2 г; 1.77 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с синтезом М, стадия M.ii (выход 72%), и синтезом G (выход 48%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА), в виде желтого масла (0.4 г), которое кристаллизовалось.

¹H ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 5.06 (s, 1Н); 4.45 (t, J=5.4 Гц, 1Н); 3.32-3.36 (перекрывающийся m, 2H); 2.482.52 (перекрывающийся m, 1H); 1.98-2.04 (m, 2H); 1.88 (m, 1H); 1.64-1.70 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 266.95 [М+Н⁺] для C₈H₁₁O₂I; t_R=0.52 мин.

Синтез ΆΒ. 2-гидрокси-1-(4-(йодэтинил)пиперидин-1-ил)этан-1-он.

AB.i. 1-(4-этинилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он.

К раствору гидрохлорида 4-этинилпиперидина (0.720 г, 4.94 ммоль, коммерческий) в MeCN (9.5 мл) и ДМФА (4.5 мл) добавляли TEA (3 мл, 21.5 ммоль), EDC (1.17 г, 5.97 ммоль), НОВТ (0.935 г, 6.71 ммоль) и гликолевую кислоту (0.425 г, 5.54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (15 мл) и ЭА (15 мл). Две фазы разделяли и водн. слой экстрагировали ЭА (3x15 мл). Объединенные орг. слои промывали NaHCO3 (30 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (ДХМ-МеОН) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0.569 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ: 4.44 (t, J=5.4 Гц, 1Н); 4.05 (d, J=5.3 Гц, 2Н); 3.80 (m, 1Н); 3.47 (m, 1Н); 3.05-3.18 (m, 2Н); 2.95 (d, J=2.4 Гц, 1Н); 2.65 (m, 1H); 1.66-1.81 (m, 2H); 1.31-1.53 (m, 2H).

AB. ii. 2-гидрокси-1-(4-(йодэтинил)пиперидин-1-ил)этан-1-он.

Исходя из промежуточного соединения AB.i (0.255 г; 1.52 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с синтезом L, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (0.400 г; выход 90%).

МС (ЭРИ, m/z): 293.84 [М+Н⁺] для C₉H₁₂NO₂I ; tR=0.63 мин.

Синтез АС. (((1R*,2R*)-2-(бромэтинил)-2-фторциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

AC. i. ((1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил) метанол.

К раствору этил (1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропан-1карбоксилата (7.01 г; 17.5 ммоль; получен, как описано в Sakagami и др., Bioorg. & Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366) в ТГФ (125 мл), охлажденного до -78°C, по каплям добавляли LiBH₄ (2M в ТГФ; 31 мл; 62 ммоль) в течение 10 мин, поддерживая ВТ ниже -70°C. Реакционной смеси давали достичь к.т. и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и медленно добавляли LiBH₄ (2M в ТГФ; 10 мл; 20 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Медленно добавляли МеОН (34 мл) (сильное выделение газа), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин перед концентрированием. Твердый остаток вносили в ДХМ (150 мл) и воду (250 мл). Фазы разделяли, и водн. слой экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (150 мл), сушили над MgSO₄ и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6.89 г; колич.).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.67-7.71 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.89 (ddd, J=1.7, 6.0, 11.0 Гц, 1Н); 3.80-3.83 (m, 1H); 3.70-3.79 (m, 2H); 1.76 (t, J=6.4 Гц, 1H); 1.25-1.33 (m, 1H); 1.06 (s, 9H); 0.79-0.88 (m, 2H).

MC (ЭРИ, m/z): 358.95 [M+H⁺] для C₂₁H₂₇O₂FSi; t_R=1.01 мин.

AC.ii. (1R*,2R*)-2-(((Ίрет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1 -фторциклопропан-1 -карбальдегид.

Исходя из промежуточного соединения AC.i (2.043 г; 5.70 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом R, стадия R.ii, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (1.687 г; выход 83%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 9.73 (d, J=5.6 Гц, 1Н); 7.65-7.69 (m, 4H); 7.37-7.46 (m, 6H); 3.96 (ddd, J=1.5, 5.3,

- 29 031534

11.4 Гц, 1Н); 3.73 (ddd, J=0.7, 8.2, 11.3 Гц, 1Н); 1.86-1.95 (m, 1H); 1.50 (ddd, J=6.6, 8.7, 10.5 Гц, 1Н); 1.26 (ddd, J=6.6, 8.5, 18.7 Гц, 1H); 1.04 (s, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 357.12 [M+H⁺] для C₂₁H₂₅O₂FSi; t_R=1.06 мин.

AC.iii. трет-бутил(((1R*,2R*)-2-(2,2-дибромвинил)-2-фторциклопропил)метокси)дифенилсилан:

Исходя из промежуточного соединения AC.ii (1.687 г; 4.73 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом М, стадия M.i, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0.421 г; выход 17%).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.67-7.72 (m, 4H); 7.36-7.46 (m, 6H); 6.72 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 3.79-3.89 (m, 2H); 1.42-1.51 (m, 1H); 1.24-1.33 (m, 1H); 0.96-1.12 (перекрывающийся m, 1H); 1.06 (s, 9H); t_R=1.16 мин.

AC. iv. (((1R*,2R*)-2-(бромэтинил)-2-фторциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения AC.iii (0.421 г; 0.82 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом R, стадия R.iv, указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (0.351 г; выход 99%).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.66-7.70 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.84 (ddd, J=1.6, 5.8, 11.3 Гц, 1H); 3.71 (ddd, J=1.1, 8.0, 11.3 Гц, 1H); 1.56-1.64 (m, 1H); 1.14-1.20 (m, 1H); 1.06 (s, 9H); 0.98-1.04 (m, 1H); t_R=1.13 мин.

Синтез AD. ((1R*,2R*)-2-(бромэтинил)-1-фторциклопропил)метил ацетат.

AD. i. ((1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил)метил ацетат.

Исходя из промежуточного соединения AC.i (2.12 г; 5.91 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом U, стадия U.i, сырой продукт получали в виде желтого масла (2.3 г).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.66-7.71 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 4.27-4.35 (m, 2Н); 3.90 (ddd, J=1.6, 5.8, 11.0 Гц, 1H); 3.69 (ddd, J=1.2, 8.3, 11.0 Гц, 1H); 2.11 (s, 3H); 1.31-1.40 (m, 1H); 1.06 (s, 9H); 0.80-0.94 (m, 2H).

MC (ЭРИ, m/z): 400.98 [M+H⁺] для C₁₂H₁₈NO₂; t_R=1.09 мин.

AD.ii. ((1R*,2R*)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)метил ацетат.

К раствору промежуточного соединения AD.i (2.16 г; 5.39 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (1М в ТГФ; 7 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью КХ (ДХМ-МеОН) с получением указанного в заголовке спирта в виде желтого масла (0.726 г; выход 83%).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 4.27-4.41 (m, 2Н); 3.94 (m, 1Н); 3.64 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 1.51 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 0.98-1.06 (m, 2H).

AD. iii. ((1R*,2R*)-2-(бромэтинил)-1-фторциклопропил)метил ацетат.

Исходя из промежуточного соединения AD.ii (0.725 г; 4.46 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с синтезом R, стадия R.ii (выход 100%), синтезом М, стадия M.i (выход 52%), и синтезом R, стадия R.iv (выход 57%), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0.351 г).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 6.21 (dd, J=1.3, 8.8 Гц, 1Н); 4.32-4.38 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.90-1.98 (m, 1H); 1.221.35 (m, 2H).

Синтез АЕ. 1-(3-(бромэтинил)азетидин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он.

AE. i. трет-бутил 3-(бромэтинил)азетидин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (0.5 г; 2.76 ммоль; получен, как описано в WO 2014/165075) и NBS (0.591 г, 3.32 ммоль) в ацетоне (11мл) добавляли AgNO₃ (0.05 г, 0.29 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Нех-ТВМЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.673 г, выход 94%).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 4.14 (m, 2Н); 3.96 (dd, J=6.3, 8.4 Гц, 2Н); 3.34 (m, 1H); 1.46 (s, 9H).

AE.ii. Гидрохлорид 3-(бромэтинил)азетидина.

Исходя из промежуточного соединения AE.i (0.670 г, 2.58 ммоль) и действуя по аналогии с синтезом V, стадия V.ii, указанное в заголовке соединение получали после растирания в Et₂O в виде не совсем белого твердого вещества (0.49 г; выход 97%).

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 9.10-9.44 (m, 2H); 4.06-4.15 (m, 2H); 3.87-3.96 (m, 2H); 3.74 (m, 1H).

МС (ЭРИ, m/z): 162.0 [М+Н⁺] для C₅H₆NBr; t_R=0.23 мин.

AE.iii. 1 -(3 -(бромэтинил)азетидин-1 -ил)-2-гидроксиэтан-1 -он.

К раствору промежуточного соединения AE.ii (0.49 г; 2.48 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли последовательно НОВТ (0.7 г; 5.05 ммоль), TEA (1.21 мл; 8.69 ммоль), гликолевую кислоту (0.2 г; 2.63 ммоль) и EDC (0.85 г; 4.38 ммоль). Реакционную смесь разбавляли ДМФА (4 мл) и перемешивали при 60°C в течение 90 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между соляным раствором (20 мл) и ЭА-МеОН (9-1; 30 мл). Водн. слой экстрагировали ЭА-МеОН (9-1; 4x20 мл). Орг. слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.32 г, выход 60%).

'll ЯМР М₆-ДМСО) δ: 4.97 (t, J=6.1 Гц, 1Н); 4.40 (t, J=8.7 Гц, 1Н); 4.11 (m, 2Н), 3.89 (d, J=6.0 Гц, 2Н); 3.77 (dd, J=6.2, 9.0 Гц, 1Н); 3.55 (m, 1H).

МС (ЭРИ, m/z): 220.1 [М+Н⁺] для C₇H₈NO₂Br; t_R=0.48 мин.

Синтез AF. ((Ш^)-2-(бромэтинил)-1-метилциклопропил)метил ацетат.

- 30 031534

AF.i. ^,Е)-3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилаллил ацетат.

К раствору ^,Б)-3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-ола (1.4 г; 8.1 ммоль; получен, как сообщалось Smith III и др., Tetrahedron (2009), 65(33), 6470-6488) в ТГФ (48 мл) добавляли TEA (2.8 мл; 20.1 ммоль). Затем по каплям добавляли AcCl (1.2 мл; 16.5 ммоль) в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (80 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью КХ (РЕ-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.64 г; выход 94%).

'11 ЯМР (СПС1₃) δ: 5.48-5.51 (m, 1Н); 4.79-4.84 (m, 1Н); 4.44-4.52 (m, 2Н); 4.07-4.11 (m, 1Н); 3.55 (t, J=8.0 Гц, 1Н); 2.09 (s, 3Н); 1.75 (d, J=1.3 Гц, 3Н); 1.43 (s, 3Н); 1.40 (s, 3Н).

AF.ii. ((18,28)-2-((К)-2,2-диметил-|, 3-диоксолан-4-ил)-] -метилциклопропил)метил ацетат.

К механически перемешиваемому раствору промежуточного соединения AF.i (1.64 г; 7.65 ммоль) в толуоле (102 мл), охлажденному до -25°С, по каплям добавляли ZnEt₂ (15% в толуоле; 34.5 мл; 38.3 ммоль) в течение 20 мин, поддерживая ВТ ниже -20°С. Затем по каплям добавляли дийодметан (6.5 мл; 79.9 ммоль) в течение 10 мин, поддерживая ВТ ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч, затем давали медленно нагреться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ИН₄С1 (33 мл) и экстрагировали Et₂O (4x30 мл). Объединенные орг. слои промывали насыщ. водн. Na₂S₂O₃ (30 мл), водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), затем сушили над MgSO₄ и фильтровали. После упаривания фильтрата при пониженном давлении получали желтое масло (22.4 г). Сырой продукт очищали с помощью КХ (РЕ-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.4 г; выход 80%).

ЯМР (СПС1₃) δ: 4.09 (dd, J=5.9, 7.9 Гц, 1Н); 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.77 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.703.76 (перекрывающийся m, 1Н); 3.61-3.66 (m, 1Н); 2.07 (s, 3Н); 1.45 (s, 3Н); 1.36 (s, 3Н); 1.13 (s, 3Н); 0.850.95 (m, 2Н); 0.56 (t, J=5.0 Гц, 1Н).

AF.iii. ((^^)-2-(^)-1,2-дигидроксиэтил)-1-метилциклопропил) метил ацетат.

Смесь промежуточного соединения AF.ii (1.4 г; 6.1 ммоль) в АсОН (80%; 14 мл) перемешивали при

k. т. в течение 23 ч. Смесь добавляли к насыщ. водн. NaHCO₃ (100 мл; рН 6-7), и водн. слой экстрагировали ДХМ (3x60 мл).

Объединенные орг. слои промывали водой (10 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток упаривали совместно с циклогексаном. Сырой продукт очищали с помощью КХ (ДХМ-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1 г; выход 87%).

ЯМР (СОС1₃) δ: 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.74 (d, J=11.3 Гц, 1Н); 3.68 (dd, J=3.4, 11.2 Гц, 1Н); 3.57 (dd, J=7.4, 11.2 Гц, 1Н); 3.33-3.39 (m, 1Н); 2.07 (s, 3Н); 1.16 (s, 3Н); 0.89 (td, J=5.7, 9.0 Гц, 1Н); 0.80 (dd, J=4.9, 8.8 Гц, 1Н); 0.48 (t, J=5.3 Гц, 1Н).

AF.iv. ((^^)-2-формил-1-метилциклопропил)метил ацетат.

К раствору промежуточного соединения AF.iii (1 г; 5.3 ммоль) в ТГФ (16.5 мл), воде (3.4 мл) и насыщ. водн. NaHCO₃ (1.6 мл), охлажденному до 0°С, добавляли NaIO₄ (1.48 г; 6.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем фильтровали, и осадок промывали Et₂O. Слои разделяли, и водн. слой экстрагировали Et₂O (3x40 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0.81 г; выход 98%).

ЯМР (СПС1₃) δ: 9.47 (d, J=4.7 Гц, 1Н); 4.00 (d, J=11.4 Гц, 1Н); 3.85 (d, J=11.4 Гц, 1Н); 2.09 (s, 3Н);

l. 92-1.97 (m, 1Н); 1.39 (t, J=5.3 Гц, 1Н); 1.32 (s, 3Н); 1.21 (dd, J=5.0, 8.3 Гц, 1Н).

AF. v. ((^^)-2-(бромэтинил)-1-метилциклопропил)метил ацетат.

Исходя из промежуточного соединения AF.iv (0.81 г; 5.19 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с синтезом М, стадии M.i (выход 81%) и M.ii (выход 62%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (РЕ/ТВМЕ) в виде бесцветного масла (0.6 г).

ЯМР (СОС1₃) δ: 3.89 (d, J=11.4 Гц, 1Н); 3.80 (d, J=11.4 Гц, 1Н); 2.07 (s, 3Н); 1.39 (dd, J=5.5, 8.9 Гц, 1Н); 1.27 (s, 3Н); 0.94 (dd, J = 4.8, 8.9 Гц, 1Н); 0.65 (t, J=5.1 Гц, 1Н).

Синтез AG. ((1R,2R)-2-(бромэтинил)-1-фторциклопропил)метил бензоат.

AG. i. ((1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил) метанол.

К раствору этил (1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропан-1карбоксилата (0.5 г; 1.25 ммоль; получен, как описано в Sakagami и др., Bioorg. Med. Oiem. (2008), 16(8), 4359-4366) в ТГФ (9 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли LiB^ (2M в ТГФ; 2.2 мл; 4.4 ммоль). Реакционной смеси давали достичь к.т. и перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Осторожно добавляли МеОН (2 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, концентрировали досуха и распределяли между водой (10 мл) и ДХМ (15 мл). Водн. слой экстрагировали ДХМ (2x 10 мл). Объединенные орг. слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. После концентрирования фильтрата досуха, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0.429 г; выход 96%).

ЯМР (СПС1₃) δ: 7.66-7.72 (m, 4Н); 7.36-7.45 (m, 6Н); 3.89 (ddd, J=1.6, 6.0, 11.0 Гц, 1Н); 3.80-3.83

- 31 031534 (m, 1H); 3.70-3.78 (m, 2H); 1.74 (t, J=6.4 Гц, 1H); 1.24-1.33 (m, 1H); 1.05 (s, 9H); 0.79-0.88 (m, 2H).

MC (ЭРИ, m/z): 358.95 [M+H⁺] для Q^OiFSi; t_R=1.01 мин.

AG.ii. ((1R*,2R*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил)метил бензоат.

К раствору промежуточного соединения AG.i (5.51 г, 15.4 ммоль) в ТГФ (93 мл) добавляли TEA (6 мл; 43.1 ммоль). По каплям в течение 2 мин добавляли бензоилхлорид (3.6 мл; 30.7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч и затем выливали на воду (75 мл). Водн. слой экстрагировали ЭА (3x50 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6.49 г; выход 91%).

¹H ЯМР ^С1₃) δ: 8.09-8.12 (m, 2H); 7.67-7.70 (m, 4H); 7.56 (m, 1H); 7.40-7.44 (m, 4H); 7.35-7.38 (m, 4H); 4.62 (m, 1H); 4.51 (ddd, J=1.1, 13.0, 23.8 Гц, 1H); 3.93 (ddd, J=1.5, 5.6, 11.0 Гц, 1Н); 3.70 (ddd, J=1.1, 8.4, 10.9 Гц, 1Н); 1.46 (m, 1H); 1.30 (m, 1H); 1.02 (s, 7H); 0.97 (m, 1H); 0.84-0.91 (m, 2H).

MC (ЭРИ, m/z): 463.07 [M+H⁺] для QsH^O^Si; t_R=1.14 мин.

AG.iii. ((1R*,2R*)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)метил бензоат.

К раствору промежуточного соединения AG.ii (6.49 г; 14 ммоль) в ТГФ (26 мл) добавляли TBAF (1M в ТГФ, 17 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью КХ (ДХМ-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (2.81 г; выход 89%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР ^С1₃) δ: 8.08-8.10 (m, 2Н); 7.58 (m, 1Н); 7.45-7.48 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 3.97 (ddd, J=1.5, 5.8, 11.8 Гц, 1Н); 3.68 (ddd, J=1.4, 8.7, 11.8 Гц, 1H); 1.52 (m, 1H); 1.04-1.12 (m, 2H).

AG.iv. ((1R,2R)-2-(2,2-дибромвинил)-1-фторциклопропил) метил бензоат.

Исходя из промежуточного соединения AG.iii (2.77 г; 12.4 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с синтезом R, стадия R.ii (выход 84%), и синтезом М, стадия M.i (выход 77%), получали смесь энантиомеров (2.71 г). После разделения с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, метод В (Hept-EtOH 3-7; скорость потока 16 мл/мин, УФ-детектирование при 224 нм), указанный в заголовке энантиомер (энантиомер, элюирующийся первым) получали в виде белого твердого вещества (1.25 г). Время удержания при аналитической хиральная ВЭЖХ (скорость потока 0.80 мл/мин) составляло 5.3 мин.

¹H ЯМР Ы₆-ДМСО) δ: 7.99-8.01 (m, 2Н); 7.69 (m, 1H); 7.54-7.58 (m, 2Н); 6.38 (dd, J=1.4, 8.9 Гц, 1Н); 4.57-4.75 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.48-1.55 (m, 2H).

AG.v. ((1R,2R)-2-(бромэтинил)-1-фторциклопропил)метил бензоат.

К раствору промежуточного соединения AG.iv (2.05 г, 5.42 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли TBAF (1М в ТГФ, 22 мл; 21.7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭА (50 мл) и водой (30 мл). Два слоя разделяли и орг. слой экстрагировали ЭА (3x50 мл). Остаток после упаривания очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла (1.1 г; выход 68%).

¹H ЯМР Ы₆-ДМСО) δ: 7.99-8.03 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 7.55-7.60 (m, 2H); 4.51-4.67 (m, 2H); 2.04-2.09 (m, 1H); 1.37-1.49 (m, 2H).

Сравнительный пример 1. (RS)-N-гидрокси-4-(6-(4-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

В запаянную трубку загружали соединение синтеза А (0.194 г, 0.395 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (0.101 г, 0.592 ммоль, коммерческая), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0.0127 г, 0.0249 ммоль) и дегазированный TEA (0.0974 мл, 0.701 ммоль). Добавляли диоксан (3 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (50 мл) и водой (50 мл). Орг. фазу сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0.04 г, выход 23%).

¹H ЯМР Ы₆-ДМСО) δ: 8.27-8.34 (m, 1H); 7.92-8.00 (m, 1H); 7.70-7.79 (m, 1Н); 7.65-7.70 (m, 2Н); 7.007.08 (m, 2Н); 3.79 (s, 3H); 3.17-3.25 (m, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.88-3.02 (m, 1H); 2.70-2.83 (m, 1H); 2.17-2.31 (m, 1H); 1.55 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 435.1 [М+Н⁺] для С₂₀И₂^^₂; t_R=0.69 мин.

Сравнительный пример 2. (RS)-N-гидрокси-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензо[d]тиазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

RE2.i. (RS)-Ίрет-бутил 4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноат.

К раствору соединения синтеза С (0.198 г, 0.503 ммоль) в дегазированном ТГФ (5 мл) добавляли 4йодбензиловый спирт (0.118 г, 0.503 ммоль, коммерческий), G’uI (24.7 мг, 0.13 ммоль), TEA (0.245 мл, 3.5 ммоль) и Pda₂(PPh₃)₂ (0.038 г, 0.0553 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали досуха и очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0.203 г, выход 81%).

¹H ЯМР Ы₆-ДМСО) δ: 8.32 (d, J=1.1 Гц, 1Н); 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 7.50

- 32 031534

7.56 (m, 2H); 7.34-7.42 (m, 2H); 5.28 (t, J=5.8 Гц, 1Н); 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н); 3.30-3.42 (перекрывающийся m, 1H); 3.14 (s, 3H); 2.95-3.11 (перекрывающийся m, 1Н); 2.53-2.75 (m, 1H); 2.24-2.43 (m, 1Н); 1.57 (s, 3H); 1.45 (s, 9H).

МС (ЭРИ, m/z): 500.1 [М+Н⁺] для C₂₆H₂₉NO₅S₂; t_R=0.95 мин.

RE2.ii. (RS)-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензо[й]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутановая кислота.

К раствору промежуточного соединения RE2.i (0.186 г, 0.372 ммоль) в диоксане (4.8 мл) и воде (0.34 мл) добавляли раствор HCl (4M в диоксане, 2.8 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем концентрировали досуха, и остаток растирали в воде (5 мл) и фильтровали. Твердое вещество растирали в ЭА (3 мл), фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (0.08 г, выход 48%).

'11 ЯМР У₆-ДМСО) δ: 8.28-8.32 (m, 1H); 7.94-7.99 (m, 2H); 7.64 (dd, J=1.3, 8.6 Гц, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.35-7.41 (m, 2H); 4.54 (br. s, 2H); 3.31-3.41 (перекрывающийся m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.02-3.14 (перекрывающийся m, 1H); 2.62-2.74 (m, 1H); 2.27-2.45 (m, 1H): 1.58 (m, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 444.2 [M+H⁺] для C₂₂H₂₁NO₅S₂; t_R=0.77 мин.

RE2.iii. рац-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси) бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения RE2.ii (0.08 г, 0.18 ммоль), и действуя по аналогии с синтезом А, стадия A.iv, указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде бесцветного масла (0.03 г; выход 31%).

'll ЯМР У₆-ДМСО) δ: 11.38 (s, 1H); 8.27-8.30 (m, 1H); 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.61-7.66 (m, 1Н); 7.53 (d, J=8.0 Гц, 2Н); 7.36 (d, J=8.0 Гц, 2Н); 5.26 (t, J=5.7 Гц, 1Н); 4.91-5.00 (m, 1Н); 4.54 (d, J=5.7 Гц, 2Н); 3.98-4.20 (m, 1H); 3.31-3.51 (m, 1H); 3.17-3.30 (перекрывающийся m, 1H); 3.06 (s, 1.5H); 3.08 (s, 1.5Н); 2.93-3.04 (перекрывающийся m, 1Н); 2.68-2.81 (m, 1H); 2.18-2.31 (m, 1H); 1.47-1.71 (m, 9H).

MC (ЭРИ, m/z): 543.22 [M+H⁺] для C₂₇H₃₀N₂O₆S₂; t_R=0.84 мин.

RE2. iv. (RS)-N-гидрокси-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил) бутанамид.

К раствору промежуточного соединения RE2.iii (0.027 г, 0.05 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли nтолуолсульфонат пиридиния (0.07 г, 0.25 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Добавляли воду (1 мл). Смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Осадок отфильтровывали, промывали EtOH (1 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.018 г, выход 80%).

'll ЯМР У₆-ДМСО) δ: 10.98 (m, 1Н); 9.21 (m, 1Н); 8.29 (d, J=0.9 Гц, 1Н); 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.62 (m, 1Н); 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н); 7.36 (d, J=8.1 Гц, 2Н); 5.26 (t, J=6 Гц, 1Н); 4.51 (d, J=6 Гц, 2Н); 3.15-3.25 (перекрывающийся m, 1Н); 3.05 (m, 3H); 2.86-3.00 (перекрывающийся m, 1H); 2.68-2.83 (m, 1H); 2.16-2.30 (m, 1H); 1.55 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 459.13 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₂N₂O₅S₂; t_R=0.71 мин.

Сравнительный пример 3. (RS)-4-(6-((4-(3-аминооксетан-3-ил)фенил)этинил)-бензо[d]тиазол-2-ил)№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид 4-метилбензолсульфонат.

Исходя из соединения синтеза Е (0.1 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза D (0.070 г, 0.228 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 71%; снятие защиты 46%), указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (0.050 г).

'll ЯМР У₆-ДМСО) δ: 11.01 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.56-7.76 (m, 5Н); 7.47 (d, J=7.9 Гц, 2Н); 7.11 (d, J=7.9 Гц, 2Н); 4.87-4.99 (m, 4H); 3.21-3.30 (перекрывающийся m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.91-3.03 (m, 1Н); 2.71-2.84 (m, 1H); 2.18-2.28 (перекрывающийся m, 1H); 2.30 (s, 3H); 1.57 (m, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 541.1 [M+CH₃CN⁺] для C₂₄H₂₅N₃O₅S₂; t_R=0.46 мин.

Сравнительный пример 4. (RS)-N-гидрокси-4-(6-(5-гидроксипента-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Е (0.3 г, 0.687 ммоль) и 3-йодпроп-2-ин-1-ола (0.175 г, 0.962 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 23%; снятие защиты 61%), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого бежевого вещества (0.015 г).

'll ЯМР У₆-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 5.50 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 4.28 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.742.82 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 406.7 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₂N₂O₅S₂; t_R=0.66 мин.

Примеры соединений в соответствии с изобретением.

Пример 1. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((3 -гидроксиоксетан-3-ил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

- 33 031534

1.i. (RS)-4-(6-((3 -гидроксиоксетан-3 -ил)бута- 1,3-диин-1 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Е (0.5 г, 1.15 ммоль) и соединения синтеза F (0.282 г, 1.26 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 51%; снятие защиты 78%), указанное в заголовке соединение (0.197 г) получали в виде серого твердого вещества.

'11 ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 11.01 (s, 1H); 9.14-9.29 (m, 1H); 8.37-8.40 (m, 1H); 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.67 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 6.66-6.85 (m, 1H); 4.70-4.75 (m, 2Н); 4.53-4.59 (m, 2Н); 3.20-3.31 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.91-3.02 (перекрывающийся m, 1H); 2.70-2.83 (m, 1H); 2.19-2.32 (m, 1H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 449.1 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₀N₂O₆S₂; t_R=0.66 мин.

1.ii. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((3 -гидроксиоксетан-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо Щ|тиазол-2-ил)-2- метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Промежуточное соединение 1.i (0.197 г) разделяли с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, метод А (ДХМ-МеОН-ТФУ-DEA 10-90-0.09-0.036; скорость потока 20 мл/мин; УФдетектирование при 297 нм); соответствующие значения времени удержания (скорость потока 1 мл/мин) составляли 4.98 и 7.27 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер, идентифицированный в качестве соединения, элюирующегося первым, получали в виде твердого бежевого вещества (0.053 г).

'11 ЯМР Щ₆-ДМС.’О) δ: 11.01 (s, 1H); 9.14-9.29 (m, 1H); 8.37-8.40 (m, 1H); 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.67 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 6.66-6.85 (m, 1H); 4.73 (d, 1=6.7Гц, 2Н); 4.56 (d, J=6.7 Гц, 2Н); 3.20-3.31 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.91-3.02 (перекрывающийся m, 1H); 2.70-2.83 (m, 1H); 2.19-2.32 (m, 1H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 449.1 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₀N₂O₆S₂; t_R=0.66 мин.

Пример 2. Щ)-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенил)бензоЩтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза G (0.15 г, 0.305 ммоль) и 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты (0.078 г, 0.458 ммоль; коммерческая) и действуя по аналогии со сравнительным примером 1, указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде белого твердого вещества (0.104 г, выход 74%).

'11 ЯМР Щ₆-ДМС.’О) δ: 11.00 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.01 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.62 (dt, J=1.7, 8.5 Гц, 1Н); 7.53 (t, J=9.0 Гц, 1Н); 6.98 (dd, J=2.5, 13.0 Гц, 1Н); 6.92 (dd, J=2.5, 8.6 Гц, 1Н); 3.83 (s, 3H);

3.20- 3.30 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.89-3.00 (m, 1H); 2.73-2.83 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 1H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 453.1 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₁N₂O₅FS₂; t_R=0.78 мин.

Пример 3. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)бензоЩтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза I (0.060 г, 0.137 ммоль) и соединения синтеза J (0.053 г, 0.194 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 65%; снятие защиты 55%), указанный в заголовке продукт получали в виде оранжевого твердого вещества (0.024 г).

'11 ЯМР Щ₆-ДМС.’О) δ: 11.04 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.66 (m, 5Н); 6.49 (s, 1Н); 4.80 (d, J=6.4 Гц, 2Н); 4.69 (d, J=6.4 Гц, 2Н); 3.23-3.31 (m, 1H); 3.09 (s, 3H); 2.92-3.01 (m, 1H); 2.79 (td, J=4.3, 12.5 Гц, 1Н); 2.20-2.29 (m, 1H); 1.57 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 500.8 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₂N₂O₅S₂; t_R=0.70 мин.

Пример 4. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(5-гидрокси-5-метилгекса- 1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.060 г, 0.137 ммоль) и соединения синтеза J (0.034 г, 0.165 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 56%; снятие защиты 42%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтого твердого вещества (0.014 г).

'11 ЯМР Щ₆-ДМС.’О) δ: 10.85-11.29 (m, 1H); 9.20-9.32 (m, 1H); 8.33-8.38 (m, 1H); 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H); 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1H); 5.69 (s, 1H); 3.23-3.31 (m, 1Н); 3.08 (s, 3H); 2.91-3.01 (m, 1H); 2.73-2.82 (m, 1H);

2.21- 2.30 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).

MC (ЭРИ, m/z): 434.9 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₂O₅S₂; t_R=0.71 мин.

Пример 5. Щ)-4-(6-(А-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.060 г, 0.137 ммоль) и соединения синтеза K (0.040 г, 0.192 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 80%; снятие защиты 14%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтоватой пены (0.008 г).

'11 ЯМР Щ₆-ДМС.’О) δ: 10.5-11.3 (s, 1H); 9.09-9.45 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.97 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.65 (d, J=8.5 Гц, 1H); 5.73 (d, J=6 Гц, 1Н); 5.08 (t, J=6 Гц, 1H); 4.36 (q, J=5.8 Гц, 1H); 3.48 (t, J=5.8 Гц, 2H); 3.243.30 (m, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.92-3.01 (m, 1H); 2.73-2.81 (m, 1H); 2.25 (d, J=4.8 Гц, 1Н); 1.56 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 436.9 [M+H⁺] для C₁₉H₂₀N₂O₆S₂; t_R=0.59 мин.

- 34 031534

Пример 6. ^)-4-(6-(5-амино-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза L (0.060 г, 0.287 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадии RE2.i и RE2.iv (выходы: сочетание Соногашира 47%; снятие защиты 56%), указанное в заголовке соединение получали после осаждения в воде в виде бежевого твердого вещества (0.026 г).

¹H ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 9.33 (s, 1Н); 8.32 (s, 1Н); 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.62 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 3.223.32 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.92-3.0 (m, 1H); 2.71-2.80 (m, 1H); 2.20-2.29 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.34 (s, 6H).

МС (ЭРИ, m/z): 416.9 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₃N₃O₄S₂; t_R=0.56 мин.

Пример 7. ^)-М-гидрокси-4-(6-(((^^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

7.1. ((^^)-2-((2-(3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксо-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)амино)бутил)бензо [а]тиазол-6-ил)бута- 1,3-диин-1 -ил)циклопропил)метил ацетат.

Исходя из соединения синтеза Н (0.3 г, 0.687 ммоль) и соединения синтеза М (^^)-энантиомер, 156 мг, 0.719 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.i, указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью КХ (Hept-ЭА) в виде белого твердого вещества (0.126 г, выход 32%).

¹H ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 11.43 (m, 1Н); 8.32 (s, 1Н); 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.61 (dd, J=1.2, 8.4 Гц, 1Н); 4.94-4.97 (m, 1H); 3.96-4.14 (m, 2H); 3.84 (dd, J=7.6, 11.7 Гц, 1Н); 3.46-3.53 (m, 1H); 3.24-3.30 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5Н); 2.96-3.05 (m, 1Н); 2.76-2.81 (m, 1H); 2.22-2.31 (m, 1H); 2.05 (s, 3H); 1.50-1.71 (m, 9H); 1.22-1.29 (m, 1H); 1.05-1.10 (m, 1H); 0.95-1.00 (m, 1H); 0.84-0.88 (t, J=6.7 Гц, 1Н).

MC (ЭРИ, m/z): 572.9 [M+H⁺] для C₂₈H₃₂N₂O₇S₂; t_R=0.94 мин.

7.ii. 4-(6-(((^^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-2- метил-2-(метилсульфонил)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору промежуточного соединения 7.i (0.100 г, 0.175 ммоль) в МеОН (1.1 мл) добавляли K₂CO₃ (0.048 г, 0.349 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали 15%-ным водн. раствором NaHSO₄ (10 мл). Водн. слой экстрагировали ДХММеОН (9:1, 2x20 мл). Объединенные орг. слои сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью КХ (ДХМ-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0.089 г, выход 97%).

Ή ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 11.44 (s, 1Н); 8.31 (s, 1Н); 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.59-7.60 (m, 1Н); 4.91-4.97 (s, 1Н); 4.72 (t, J=5.7 Гц, 1Н); 4.05-4.11 (m, 1H); 3.41-3.51 (m, 2H); 3.22-3.29 (m, 2H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5H); 2.97-3.05 (m, 1Н); 2.69-2.80 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 1H); 1.40-1.76 (m, 11H); 0.92-0.97 (m, 1H); 0.91 (m, 1H).

MC (ЭРИ, m/z): 530.9 [M+H⁺] для C₂₆H₃₀N₂O₆S₂; t_R=0.85 мин.

7.iii. ^)-М-гидрокси-4-(6-(((^^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид:

Исходя из промежуточного соединения 7.ii (0.090 г, 0.169 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.iv, указанное в заголовке соединение получали после осаждения в воде в виде желтого твердого вещества (0.048 г, выход 64%).

Ή ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.61 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 4.72 (t, J=5.7 Гц, 1Н); 3.40-3.46 (m, 1H); 3.23-3.30 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.90-2.99 (m, 1H); 2.72-2.80 (m, 1Н); 2.20-2.27 (m, 1Н); 1.56 (s, 3H); 1.40-1.48 (m, 2H); 0.93-0.96 (m, 1H); 0.84-0.90 (m, 1H).

МС (ЭРИ, m/z): 446.9 [М+Н⁺] для C₂jH₂₂N₂O₅S₂; t_R=0.71 мин.

Пример 8. ^)-Ы-гидрокси-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

8.1. (R)-4-(6-(( 1 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)бута-1,3 -диин-1 -ил)бензо[а]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору н-бутиламина (0.116 мл, 2.61 ммоль) в воде (0.2 мл) добавляли CuCl (0.061 г, 0.062 ммоль). Затем добавляли NH₂OH-HCl (0.060 г, 0.852 ммоль) с последующим добавлением соединения синтеза Н (0.100 г, 0.237 ммоль). Полученную в результате суспензию немедленно охлаждали на бане со льдом. Добавляли н-бутиламин (0.116 мл, 2.37 ммоль). Тут же добавляли соединение синтеза N (0.503 г, 1.24 ммоль), и баню со льдом удаляли. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли MgSO₄ с последующим добавлением ЭА (50 мл). MgSO₄ удаляли с помощью фильтрования, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0.124 г, выход 69%).

Ή ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 11.43 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.94-7.99 (m, 1H); 7.67 (m, 4Н); 7.60-7.62 (m, 1H); 7.42-7.51 (m, 6H); 4.95-4.98 (m, 1H); 3.96-4.00 (перекрывающийся m, 1H); 3.65 (s, 2H); 3.47-3.52 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.07 (m, 1.5Н); 3.06 (s, 1.5Н); 2.97-3.06 (m, 1Н); 2.73-2.82 (m, 1H); 2.24-2.30 (m, 1H); 1.50-1.76 (m, 9H); 0.97-1.06 (m, 11H); 0.84-0.90 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 768.9 [M+H⁺] для C₄₂H₄₈N₂O₆S₂Si; t_R=1.15 мин.

- 35 031534

8.11. (2R)-4-(6-(( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору промежуточного соединения 8.i (56 мг, 0.073 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли TBAF (1M в ТГФ, 0.2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь импрегнировали на силикагеле и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (10 мг, выход 26%).

МС (ЭРИ, m/z): 530.9 [М+Н⁺] для C₂₆H₃₀N₂O₆S₂; t_R=0.84 мин.

8.iii. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2- ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 8.ii (10 мг, 0.0188 ммоль) и действуя по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.iv, указанное в заголовке соединение получали после осаждения в воде в виде бежевого твердого вещества (2.6 мг, выход 31%).

¹H ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.61 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 5.06 (t, J=6.0 Гц, 1Н); 3.40 (перекрывающийся m, 2Н); 3.23-3.29 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.91-2.99 (m, 1H); 2.77 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1H); 2.25 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1Н); 1.55 (s, 3H); 0.88-0.97 (m, 4H).

МС (ЭРИ, m/z): 446.9 [М+Н⁺] для C₂₅H₃₀N₂O₆S₂; t_R=0.72 мин.

Пример 9. (R)-4-(6-((3-аминооксетан-3-ил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.168 г, 0.385 ммоль) и соединения синтеза О (0.124 г, 0.385 ммоль) и действуя последовательно по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.i (выход 42%), и синтезом K, стадия K.iii (выход 2%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 1) в виде белого твердого вещества (0.0013 г, выход 2%).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.02 (br. s, 1Н); 8.87 (br. s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1Н); 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H); 4.68 (d, J=4.1 Гц, 2Н); 4.46 (d, J=4.5 Гц, 2Н); 3.20-3.48 (перекрывающийся m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.67-2.81 (m, 2H); 1.50 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 488.9 [M+MeCN+H⁺] для C₂₀H₂₁N₃O₅S₂; t_R=0.51 мин.

Пример 10. Гидрохлорид Щ)-4-(6-((1-аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида.

Исходя из соединения синтеза Н (0.181 г, 0.415 ммоль) и соединения синтеза Р (0.131 г, 0.539 ммоль) и действуя последовательно по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.i (колич.), и синтезом K, стадия K.iii (выход 30%), указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 1) в виде бежевого твердого вещества (0.042 г).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.99-11.09 (m, 1H); 9.22-9.31 (m, 1H); 8.60-8.99 (m, 3H); 8.37-8.43 (m, 1Н); 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.93-3.02 (m, 1H); 2.73-2.83 (m, 1H); 2.21-2.31 (m, 1Н); 1.56 (s, 3H); 1.34-1.44 (m, 4H).

МС (ЭРИ, m/z): 472.9 [M+MeCN+H⁺] для C₂₀H₂₂N₃O₄ClS₂; t_R=0.53 мин.

Пример 11. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)бензоЩтиазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза Q (0.063 г, 0.229 ммоль) и действуя последовательно по аналогии со сравнительным примером 2, стадия RE2.i (выход 53%) и стадия RE2.iv (выход 66%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтого твердого вещества (0.040 г).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.32 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.98 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.7, 8.4 Гц, 1Н); 7.48 (d, J=8.4 Гц, 2Н); 7.36 (d, J=8.4Гц, 2Н); 4.74 (t, J=5.6 Гц, 1Н); 3.57 (d, J=5.6 Гц, 2Н); 3.23-3.31 (m, 1Н); 3.09 (s, 3H); 2.93-3.01 (m, 1Н); 2.78 (td, J=4.4, 12.7 Гц, 1Н); 2.26 (td, J=5.0, 12.5 Гц, 1Н); 1.57 (m, 3H); 0.88-0.91 (m, 2H); 0.78-0.81 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 499.0 [М+Н⁺] для C₂₅H₂₆N₂O₅S₂; t_R=0.77 мин.

Пример 12. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(гидроксиметил)циклобутил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щ|тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

12.i. (2R)-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)-И-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза R (0.127 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадии 8.i-8.ii (выходы: сочетание Кадио 79%; снятие защиты 83%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью КХ, используя (Hept-ЭА), в виде желтоватой пены (0.083 г).

'11 ЯМР М₆-ДМСО)) δ: 11.43 (s, 1Н); 8.33 (s, 1Н); 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.63 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 5.20 (t, J=5.8 Гц, 1Н); 4.94-4.99 (m, 1H); 4.04-4.15 (m, 1H); 3.47-3.56 (m, 3H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.09 (s, 1.5H); 3.07 (s, 1.5Н); 2.97-3.05 (m, 1Н); 2.72-2.83 (m, 1H); 2.23-2.32 (m, 1H); 2.12-2.20 (m, 4H); 1.86-2.01 (m, 2H); 1.63-1.76 (m, 3H); 1.50-1.62 (m, 6H).

MC (ЭРИ, m/z): 544.90 [M+H⁺] для C₂₇H₃₂N₂O₆S₂; t_R=0.88 мин.

12.11. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо [d] тиазол-2

- 36 031534 ил)-2-метил-2-(метилсульфонил) бутанамид.

К раствору промежуточного соединения 12.i (0.0345 г, 0.0633 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли амберлист 15 (0.044 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C. Растворитель упаривали в вакууме, и остаток вносили в ДМФА (2 мл). Амберлист отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток вносили в воду (1 мл) и отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (0.020 г, выход 70%).

^!Н ЯМР М₆-ДМСО)) δ: 11.03 (br. s, 1 Н); 9.26 (br. s, 1H); 8.33 (d, J=1.5 Гц, 1Н); 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.63 (dd, J=1.5, 8.4 Гц, 1Н); 5.20 (s, 1H); 3.51 (d, J=5.8 Гц, 2Н); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.93-3.01 (m, 1H); 2.74-2.83 (m, 1Н); 2.22-2.31 (m, 1Н); 2.15 (t, J=7.9 Гц, 4Н); 1.86-2.04 (m, 2H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 460.97 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₄N₂O₅S₂; t_R=0.76 мин.

Пример 13. (R)-4-(6-(((1s,3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза S (0.061 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и примером 12, стадия 12.ii (выходы: сочетание Кадио 46%; снятие защиты 17%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтого твердого вещества (0.009 г).

^!H ЯМР М₆-ДМСО)) δ: 10.54-11.22 (m, 1H); 9.11-9.51 (m, 1H); 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1Н); 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.60-7.64 (m, 1H); 4.55-4.59 (m, 2H); 3.94-4.00(m, 2H); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.14-3.22 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.92-3.00 (m, 1Н); 2.73-2.81 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 1H); 1.90-1.99 (m, 2H); 1.76-1.83 (m, 2H); 1.56 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 476.96 [M+H⁺] для C₂₂H₂₄N₂O₆S₂; t_R=0.65 мин.

Пример 14. ^)-Ы-гидрокси-4-(6-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пента-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза Т (0.056 г, 0.23 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и примером 12, стадия 12.ii (выходы: сочетание Кадио 55%; снятие защиты 16%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтого твердого вещества (0.008 г).

^!H ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.02 (m, 1Н); 9.25 (s, 1Н); 8.35 (d, J=1.5 Гц, 1Н); 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1H); 6.10 (s, 1H); 4.47 (d, J=6.6 Гц, 2H); 4.43 (d, J=6.7 Гц, 2H); 3.22-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.92-3.02 (m, 1H); 2.89 (s, 2H), 2.71-2.83 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 1H); 1.56 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 462.92 [M+H⁺] для C₂₁H₂₂N₂O₆S₂; t_R=0.65 мин.

Пример 15. (R)-N-гидрокси-4-(6-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза U (0.057 г, 0.24 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадии 8.i-8.iii (выходы: сочетание Кадио 78%; снятие защиты 26%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтого твердого вещества (0.022 г).

^!H ЯМР М₆-ДМСО)) δ: 11.03 (d, J=0.7 Гц, 1Н); 9.26 (d, J=1.2 Гц, 1Н); 8.31 (d, J=1.5 Гц, 1Н); 7.95 (d, J=8.6 Гц, 1Н); 7.61 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 4.69 (t, J=5.4 Гц, 1H); 3.60-3.66 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.23-3.31 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.92-3.00 (m, 1H); 2.75-2.81 (m, 1H); 2.21-2.30 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.42-1.50 (m, 1H); 1.11-1.16 (m, 1H); 0.62-0.68 (m, 1H).

MC (ЭРИ, m/z): 460.96 [M+H⁺] для C₂₂H₂₄N₂O₅S₂; t_R=0.74 мин.

Пример 16. (R)-4-(6-(((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.183 ммоль) и соединения синтеза V (0.127 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и примером 12, стадия 12.ii (выходы: сочетание Кадио 59%; снятие защиты 9%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью КХ (смесь ДХМ-МеОН, содержащая 1% водн. NH₄OH) в виде белого твердого вещества (0.005 г).

^!H ЯМР М₆-ДМСО)) δ: 8.38 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.97 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.66 (dd, J=1.6, 8.5 Гц, 1Н); 4.31 (dd, J=2.5, 10.0 Гц, 1Н); 3.76-3.82 (m, 1H); 3.22-3.32 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.94-3.03 (m, 2Н); 2.70-2.83 (m, 1H); 2.60-2.68 (m, 1Н); 2.17-2.30 (m, 1H); 1.86-1.98 (m, 2Н); 1.57-1.70 (m, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.19-1.32 (m, 1H).

МС (ЭРИ, m/z): 516.96 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₅S₂; t_R=0.56 мин.

Пример 17. ^)-4-(6-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-Н-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.1 г, 0.23 ммоль) и соединения синтеза W (0.06 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и примером 12, стадия 12.ii (выходы: сочетание Кадио 67%; снятие защиты 11%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде желтовато-бежевого твердого вещества (0.007 г).

^!H ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.02 (br. s., 1Н); 9.28 (br. s., 1H); 8.38 (d, J=1.5 Гц, 1H); 7.97 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.66 (dd, J=1.5, 8.5 Гц, 1H); 3.24-3.33 (m, 3H); 3.33 (s, 3H); 2.91-3.03 (m, 1H); 2.74-2.84 (m, 1H); 2.24-2.30

- 37 031534 (m, 1H); 2.23 (s, 6H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 433.95 [М+Н⁺] для C₂₀H₂₃N₃O₄S₂; t_R=0.53 мин.

Пример 18. (R)-N-гидрокси-4-(6-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза X (0.06 г, 0.24 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 64%; снятие защиты 76%), указанный в заголовке продукт получали после осаждения в воде и отфильтровывания в виде белого твердого вещества (0.049 г).

'11 ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 11.03 (d, J=1.6 Гц, 1Н); 9.26 (d, J=1.6 Гц, 1Н); 8.38 (d, 1=1.3Гц, 1H); 7.98 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.67 (dd, J=1.6, 8.5 Гц, 1H); 5.96 (s, 1H); 3.72-3.84 (m, 2H); 3.48-3.57 (m, 2H); 3.24-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.92-3.01 (m, 1H); 2.78 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1Н); 2.26 (td, J=5.0, 12.5 Гц, 1Н); 1.82-1.90 (m, 2H); 1.65-1.74 (m, 2H); 1.56 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 476.95 [M+H⁺] для C₂₂H₂₄N₂O₆S₂; t_R=0.68 мин.

Пример 19. ^)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(6-(пиперидин-4-илбута- 1,3-диин-1 ил)бензоЩтиазол-2-ил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза Y (0.065 г, 0.24 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 56%; снятие защиты 32%), указанный в заголовке продукт получали после осаждения в воде и отфильтровывания в виде белого твердого вещества (0.015 г).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 8.33 (d, J=1.4 Гц, 1Н); 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.63 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 3.203.29 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.94-3.03 (m, 1H); 2.82-2.92 (m, 2Н); 2.70-2.78 (m, 2Н); 2.50 (перекрывающийся m, 2H); 2.18-2.26 (m, 1H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.52 (s, 3H); 1.42-1.51 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 500.9 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₄S₂; t_R=0.57 мин.

Пример 20. ^)-Ы-гидрокси-4-(6-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)бута- 1,3-диин-1 -ил)бензоЩ|тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза Z (0.088 г, 0.183 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадии 8.i - 8.iii (выходы: сочетание Кадио 66%; снятие защиты 37%), указанный в заголовке продукт получали после осаждения в воде и отфильтровывания в виде желтого твердого вещества (0.021 г).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.36-8.38 (m, 1H); 7.98 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.66 (dd, J=1.7, 8.4 Гц, 1Н); 5.50 (t, J=5.9 Гц, 1Н); 4.62 (d, J=5.7 Гц, 2Н); 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н); 3.74 (d, J=5.9 Гц, 2 Н); 3.24-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.92-3.01 (m, 1H); 2.78 (td, J=4.5, 12.6 Гц, 1H); 2.26 (td, J=5.1, 12.4 Гц, 1Н); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 462.92 [М+Н⁺] для C₂₁H₂₂N₂O₆S₂; t_R=0.66 мин.

Пример 21. ^)-Ы-гидрокси-4-(6-((цис-1 -гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1 ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза АА (0.088 г, 0.183 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 62%; снятие защиты 69%), указанный в заголовке продукт получали после осаждения в воде и отфильтровывания в виде желтого твердого вещества (0.033 г).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.02 (m, 1Н); 9.24 (m, 1Н); 8.34 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 5.27 (s, 1H); 4.49 (t, J=5.3 Гц, 1Н); 3.37 (t, J=5.8 Гц, 2Н); 3.23-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.91-3.00 (m, 1Н); 2.77 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1Н); 2.65 (s, 2Н); 2.25 (td, J=5.0, 12.4 Гц, 1Н); 2.05-2.11 (m, 2H); 1.91-2.00 (m, 1H); 1.71-1.80 (m, 2H); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 490.96 [М+Н⁺] для C₂₃H₂₆N₂O₆S; t_R=0.65 мин.

Пример 22. ^)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)бута- 1,3-диин-1 ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.08 г, 0.18 ммоль) и соединения синтеза АВ (0.086 г, 0.29 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 54%; снятие защиты 63%), указанный в заголовке продукт получали после осаждения в воде и отфильтровывания в виде белой пены (0.031 г).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.02 (m, 1Н); 9.24 (m, 1Н); 8.34 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 5.27 (s, 1H); 4.49 (t, J=5.3 Гц, 1Н); 3.37 (t, J=5.8 Гц, 2Н); 3.23-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.91-3.00 (m, 1H); 2.77 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1H); 2.65 (s, 2H); 2.25 (td, J=5.0, 12.4Гц, 1Н); 2.05-2.11 (m, 2Н); 1.91-2.00 (m, 1Н); 1.71-1.80 (m, 2Н); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 517.83 [М+Н⁺] для C₂jH₂₂N₂O₆S₂; t_R=0.71 мин.

Пример 23. (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.1 г, 0.23 ммоль) и соединения синтеза АС (0.128 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадии 8.i и 8.ii, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 86%; TBAF 76%; снятие ТГП защиты 79%), указанный в заго

- 38 031534 ловке продукт получали, после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2), в виде белой пены (0.048 г).

'll ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.78-11.24 (br. s, 1H); 9.12-9.46 (br. s, 1H); 8.41 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.99 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.69 (dd, J=1.7, 8.5 Гц, 1Н); 4.91 (t, J=5.6 Гц, 1H); 3.66-3.74 (m, 1H); 3.34-3.42 (m, 1 H); 3.243.32 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.93-3.02 (m, 1H); 2.77 (td, J=4.5, 12.5 Гц, 1Н); 2.26 (td, J=5.0, 12.5 Гц, 1H); 1.661.75 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.40-1.47 (m, 1H); 1.26-1.34 (m, 1H).

MC (ЭРИ, m/z): 464.92 [M+H⁺] для C₂₁H₂₁N₂O₅FS₂; t_R=0.73 мин.

Пример 24. (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.1 г, 0.23 ммоль) и соединения синтеза AD (0.128 г, 0.3 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадии 8.i и 8.ii, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 79%; TBAF снятие защиты 59%; снятие ТГП защиты 65%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2, в виде белой пены (0.030 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.69-11.29 (br. s, 1Н); 9.18-9.52 (br. s, 1H); 8.35 (d, J=1.5 Гц, 1Н); 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.64 (dd, J=1.5, 8.5 Гц, 1Н); 5.26 (t, J=6.1 Гц, 1H); 3.59-3.76 (m, 2H); 3.23-3.31 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.93-3.01 (m, 1H); 2.72-2.84 (m, 1H); 2.25 (td, J=5.0, 12.5 Гц, 1H); 1.96-2.03 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.35-1.46 (m, 2H).

MC (ЭРИ, m/z): 464.92 [M+H⁺] для C₂₁H₂₁N₂O₅FS₂; t_R=0.71 мин.

Пример 25. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(2-гидроксиацетил)азетидин-3 -ил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.100 г, 0.229 ммоль) и соединения синтеза АЕ (0.065 г, 0.298 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 75%; снятие защиты 56%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде белого твердого вещества (0.048 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 9.10-10.20 (br. s, 2Н); 8.37 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.97 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.65 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 5.03 (m, 1Н); 4.48 (t, J=8.8 Гц, 1Н); 4.18-4.22 (m, 2Н); 3.92 (s, 2H); 3.87 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.27 (m, 1 Н); 3.08 (s, 3H); 2.97 (m, 1Н); 2.77 (td, J=4.4, 12.6 Гц, 1Н); 2.25 (td, J=5.0, 12.4 Гц, 1Н); 1.56 (s, 3H).

МС (ЭРИ, m/z): 489.99 [М+Н⁺] для C₂₂H₂₃N₃O₆S₂; t_R=0.65 мин.

Пример 26. Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(((Ш^)-2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.150 г, 0.344 ммоль) и соединения синтеза AF (0.103 г, 0.447 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, примером 7, стадия 7.ii, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио 69%; снятие защиты 92%; снятие защиты 68%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде бежевого твердого вещества (0.07 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.64-11.27 (m, 1H); 9.21-9.31 (m, 1H); 8.32 (d, J=1.3 Гц, 1Н); 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 7.62 (dd, J=1.6, 8.4 Гц, 1Н); 4.76 (t, J=5.8 Гц, 1H); 3.20-3.32 (m, 3H); 3.08 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 2.77 (td, J=4.5, 12.6 Гц, 1Н); 2.25 (td, J=5.0, 12.4 Гц, 1Н); 1.59 (dd, J=5.3, 8.7 Гц, 1Н); 1.56 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.07 (dd, J=4.0, 8.7 Гц, 1H); 0.67 (m, 1H).

МС (ЭРИ, m/z): 460.98 [M+H⁺] для C₂₂H₂₄N₂O₅S₂; t_R=0.74 мин.

Пример 27. (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1ил)бензоЩтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения синтеза Н (0.146 г, 0.334 ммоль) и соединения синтеза AG (ЩД)-энантиомер, 0.167 г, 0.502 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 8, стадия 8.i, примером 7, стадия 7.ii, и сравнительным примером RE2, стадия RE2.iv (выходы: сочетание Кадио и снятие защиты 69%; снятие защиты 73%), указанный в заголовке продукт получали после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (метод 2) в виде белого твердого вещества (0.076 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.10-11.10 (br. s, 1H); 8.97-9.67 (br. s, 1H); 8.32 (m, 1Н); 7.96 (m, 1H); 7.587.72 (m, 1H); 5.26 (m, 1H); 3.58-3.79 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.51-1.60 (s, 3H); 1.32-1.46 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 464.95 [М+Н⁺] для C₂jH₂₁N₂O₅FS₂; t_R=0.71 мин.

Рацемические смеси сравнительных примеров 1-4 можно разделить на их энантиомеры с использованием, например, хиральной ВЭЖХ. Таким образом, можно было бы получить следующие дополнительные соединения изобретения или их соли:

- 39 031534 (/?)-Л'^г-гидрокси-4-(6-(4-метоксифенил )бензо[б/]тиазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид, (/?)-Л'-гидрокси-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензо[0/]тиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид, (7?)-4-(6-((4-(3-аминооксетан-3-ил)фенил)этинил)-бензо[б/]тиазол-2-ил)-А^ггидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид и (Л)-А-гидрокси-4-(6-(5-гидроксипента-1,3-диин-1-ил)бензо[07]тиазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Фармакологические свойства соединений изобретения.

In vitro анализы.

Минимальные ингибирующие концентрации в отношении роста бактерий.

Экспериментальные методы.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК; мг/л) определяли в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов с помощью метода микроразведения, следуя описанию, приведенному в работе ’Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, утвержденный стандарт, 7-е изд., dinical and Laboratory Standards Institute ^LSI) документ М7А7, Уэйн, Пенсильвания, США (2006).

Результаты.

Все соединения примеров тестировали в отношении нескольких грамположительных и грамотрицательных бактерий. Результаты типичных антибактериальных тестов приведены в таблице ниже (МИК в мг/л). K. pneumoniae A-651 является мультиустойчивым (в частности, устойчивым к хинолону) штаммом, в то время как Е. coli ATCC25922 и P. aeruginosa АТСС27853 являются хинолончувствительными штаммами.

Пример, №	МИК для Е. coli АТСС25922	МИК для Р. aeruginosa ΚΊ££2Ί%53>	МИК для К. Pneumoniae А-651
RE1	0.25	16	2
RE2	0.125	16	0.5
RE3	4	8	1
RE4	0.5	1	8
1	0.25	1	0.25
2	<0.063	2	0.25
3	4	8	1
4	0.5	1	0.5
5	1	1	8
6	0.25	1	1
7	<0.063	0.5	0.125
8	0.25	0.5	0.5
9	1	2	2
10	0.125	1	0.25
11	0.125	4	0.5
12	0.125	2	0.5
13	0.25	1	0.5
14	0.5	1	1
15	0.125	1	0.5
16	4	4	8
17	0.125	2	0.25
18	1	2	2
19	8	4	16
20	0.5	1	0.5
21	1	2	2
22	0.5	2	1
23	<0.063	0.5	0.25
24	<0.063	0.25	0.25
25	0.5	1	1
26	0.063	0.5	0.125
27	0.063	0.25	0.125
Cipro	<0.063	0.25	> 32

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I где

   R¹ означает группу М, при этом М означает одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

   - 40 031534 где А представляет собой связь или С=С;

   R^1A означает Н или галоген;

   R^2A означает Н или галоген;

   R^3A означает Н, (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₂-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, дигидрокси(С₂С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил или 1аминоциклопроп-1-ил;

   и где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил, дигидрокси(С₂-С₄)алкил, амино(С₁-С₄)алкил, ди(С₁С₄)алкиламино(С₁-С₃)алкил, 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-аминометилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1метилциклопроп-1 -ил, транс-2-гидроксиметил-2-метилциклопроп-1 -ил, цис-1 -фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1 -ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1 -ил, 2-( 1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1 ил, 1 -(гидроксиметил)циклобутан-1 -ил, цис-3 -(гидроксиметил)-1 -гидроксициклобутан-1 -ил, 3 гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил-(С₁-С₃)алкил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидроксиметилоксетан-3 -ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1 -ил, 3 -гидроксиметилбицикло [1,1,1]пентан-1 ил, 4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил, 1(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил или 1глицилазетидин-3 -ил;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение формулы I по п.1, где R¹ означает группу М^А; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение формулы I по п.2, где

   А представляет собой связь или С=С;

   R^1A означает Н или галоген;

   R^2A означает Н;

   R^3A означает (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение формулы I по п.2, где А представляет собой связь; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение формулы I по п.4, где

   R^1A означает Н или галоген;

   R^2A означает Н;

   R^3A означает (С₁-С₃)алкокси;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение формулы I по п.2, где А представляет собой С=С; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Соединение формулы I по п.6, где

   R^1A и R^2A оба означают Н;

   R^3A означает гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение формулы I по п.1, где R¹ означает группу М^В; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение формулы I по п.8, где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил, дигидрокси(С₂-С₄)алкил, амино(С₁-С₄)алкил, ди(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₃)алкил, 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, цис-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 1(гидроксиметил)циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил-(С1-С3)алкил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1 -ил, 4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение формулы I по п.9, где R^1B означает гидрокси(С₁-С₄)алкил, дигидрокси(С₂-С₄)алкил, амино(С₁-С₄)алкил, 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, цис-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиоксетан-3

    - 41 031534 ил-(Сl-Cз)алкил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил или транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение формулы I по п.1, где

    R¹ означает группу М^А, А представляет собой связь,

    R^1A означает галоген,

    R^2A означает Н,

    R^3A означает (С1-С₃)алкокси;

    или R¹ означает группу М^А, А представляет собой С=С,

    R^1A и R^2A оба означают Н,

    R^3A означает 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил;

    или R¹ означает группу М^В и R^1B означает ди(Сl-С₄)алкиламино(Сl-Cз)алкил, 1-(гидроксиметил)циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 4гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение формулы I по п.1, где

    А представляет собой связь или С'.=С;

    R^1A означает Н или галоген;

    R^2A означает Н; и

    R^3A означает (^^^кокси, гидрокси(С1-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил или 3-аминооксетан-3-ил;

    и где R^1B означает гидрокси(С1-С₄)алкил, дигидрокси(С₂-С₄)алкил, амино(С1-С₄)алкил, ди(С1С₄)алкиламино(Сl-Cз)алкил, 1-аминоциклопроп-1-ил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-1-метилциклопроп-1-ил, цис-1-фтор-2(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, цис-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопроп-1-ил, 1-(гидроксиметил)циклобутан-1-ил, цис-3-(гидроксиметил)-1-гидроксициклобутан-1-ил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3гидроксиоксетан-3-ил-(Сl-Cз)алкил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, транс-(цис-3,4дигидрокси)циклопент-1-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, (3R,6S)-3-аминотетрагидро-2Hпиран-6-ил, пиперидин-4-ил или 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенил)бензоЩтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((4-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)фенил)этинил)бензо Щ|тиазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1 -ил)бензо [d] -тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-4-(6-(^)-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-4-(6-(5-амино-5-метилгекса- 1,3-диин-1 -ил)бензо ^]тиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(((Щ^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (R)-4-(6-((3 -аминооксетан-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-4-(6-((1-аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((4-( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)бензо Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(гидроксиметил)циклобутил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (R)-4-(6-((( 1 s,3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-Игидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(5-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)пента-1,3-диин-1 -ил)бензо-Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (R)-N-гидрокси-4-(6-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    - 42 031534 (R)-4-(6-(((2S,5R)-5 -аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)бута- 1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-Ыгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-4-(6-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1-ил)бензоЩтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида, (R)-N-гидрокси-4-(6-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(6-(пиперидин-4-илбута- 1,3-диин-1-ил)бензо [d] тиазол-2-ил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((3 -(гидроксиметил)оксетан-3 -ил)бута- 1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((цис-гидрокси-3 -(гидроксиметил)циклобутил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо [d] тиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида и (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)бензо[d]тиазол-2ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
14. 14. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(4-метоксифенил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутана- мида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, (R)-4-(6-((4-(3 -аминооксетан-3 -ил)фенил)этинил)бензо Щтиазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида и

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(5-гидроксипента- 1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
15. 15. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(( 1 -(2-гидроксиацетил)азетидин-3 -ил)бута- 1,3-диин-1-ил)бензо Щтиазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

    Щ)-Ы-гидрокси-4-(6-(((Ш^)-2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил)бута- 1,3-диин-1 -ил)бензоЩтиазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида и (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклоnропил)бута-1,3-диин-1 -ил)бензо Щтиазол-2-ил)№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, или фармацевтически приемлемая соль такого соединение.
16. 16. Антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
17. 17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.
18. 18. Применение по п.17 для предотвращения или лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.