EA027745B1 - Модифицированный коллаген - Google Patents
Модифицированный коллаген Download PDFInfo
- Publication number
- EA027745B1 EA027745B1 EA201491278A EA201491278A EA027745B1 EA 027745 B1 EA027745 B1 EA 027745B1 EA 201491278 A EA201491278 A EA 201491278A EA 201491278 A EA201491278 A EA 201491278A EA 027745 B1 EA027745 B1 EA 027745B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- collagen
- optionally
- temperature
- frozen
- dehydrated
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 356
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 356
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 356
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 62
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 27
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 14
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 7
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 7
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 47
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 47
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 5
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-CAMVTXANSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1r)-1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1[C@H]([C@@H](C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-CAMVTXANSA-N 0.000 description 1
- XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N 0.000 description 1
- XYSRHOKREWGGFE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)O)CCC1 XYSRHOKREWGGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930076781 gentamycin C1 Natural products 0.000 description 1
- XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N gentamycin C2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical group C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Surgery (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к модифицированному коллагену, который может быть получен обеспечением выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена; обезвоживанием замороженного коллагена и созреванием обезвоженного коллагена. Также представлены способы получения модифицированного коллагена и его применение.
Description
Настоящее изобретение относится к модифицированному коллагену, который может быть получен обеспечением выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена; обезвоживанием замороженного коллагена и созреванием обезвоженного коллагена. Описаны также способы производства модифицированного коллагена и его применение.
Уровень техники
В данной области техники хорошо известны процессы получения коллагеновых материалов для применения в медицине и ветеринарии с помощью высушивания или лиофилизации водных дисперсий коллагена для создания мембран или губок. Известно также применение коллагеновых пленок или мембран в качестве временных биоразлагаемых барьеров для разделения соединенных поверхностей травмированной ткани после операции для предотвращения или уменьшения образования послеоперационных рубцов.
Как правило, коллаген, используемый для дальнейшего производства коллагеновых материалов, сначала выделяют экстракцией из кожи или сухожилий млекопитающего, очищают, ферментативно обрабатывают для удаления неспиральных телопептидов, частично солюбилизированных кислотой, и, наконец, осаждают повышением рН с получением водной дисперсии очищенного волокнистого коллагена. После выделения дисперсия коллагена может быть дополнительно переработана для незамедлительного производства коллагеновых материалов или, в противном случае, может храниться до дальнейшей переработки. Для удобства хранения в промышленном масштабе коллагеновую дисперсию обычно концентрируют, удаляя воду с помощью центрифугирования для снижения объема, получая посредством этого влажную массу. Влажная масса должна храниться в замороженном виде для сохранения коллагена и предотвращения бактериального роста. При необходимости производства коллагеновых материалов замороженную влажную коллагеновую массу обычно оттаивают и повторно диспергируют. Независимо от того, используется ли выделенный коллаген сразу или замораживается и оттаивается в виде влажной массы, коллагеновая дисперсия обычно является вязкой и трудной для переработки в коллагеновые мембраны или лиофилизированные губки в промышленном масштабе. Необходим способ снижения вязкости коллагеновой дисперсии без дополнительного разбавления, поскольку уменьшение концентрации коллагена в дисперсии лишь увеличивает количество воды, которую необходимо удалять при последующем высушивании или лиофилизации, что является неэффективным и затратным в промышленном масштабе.
Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в модификации выделенного коллагена таким образом, чтобы снизить вязкость дисперсии без ухудшения свойств коллагеновых материалов, изготавливаемых из нее. Предпочтительно дополнительная цель настоящего изобретения заключается в модификации коллагена таким образом, чтобы снизить вязкость дисперсии и улучшить свойства коллагеновой мембраны, изготовленной из нее, для применения в качестве послеоперационного противоспаечного барьера.
Эти задачи решены в соответствии с настоящим изобретением посредством обеспечения модифицированного коллагена, который облегчает эффективное производство коллагеновых материалов в промышленном масштабе и улучшает потенциальную эффективность этих материалов в области медицины и ветеринарии.
Краткое описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения представлен модифицированный коллаген, который может быть получен обеспечением выделенного коллагена, необязательно в виде дисперсии выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена и обезвоживанием замороженного коллагена.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения представлен модифицированный коллаген, который может быть получен обеспечением выделенного коллагена, необязательно в виде дисперсии выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена; обезвоживанием замороженного коллагена и созреванием обезвоженного коллагена.
Под термином дисперсия понимается смесь, в которой частицы коллагена диспергированы в текучей среде, необязательно в жидкости, дополнительно необязательно в водной среде. Частицы коллагена могут включать молекулы коллагена или их агрегаты; которые диспергированы в текучей среде, необязательно в жидкости, дополнительно необязательно в водной среде. Необязательно, коллагеновые частицы, будучи диспергированными в текучей среде, необязательно в жидкости, дополнительно необязательно в водной среде; имеют длину (или максимальный размер) по меньшей мере 1 мкм.
Под созреванием понимается переработка обезвоженного коллагена в условиях, подходящих для обеспечения созревания обезвоженного коллагена без существенного разложения или загрязнения.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения представлен способ получения модифицированного коллагена, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение выделенного коллагена, необязательно в виде дисперсии выделенного коллагена;
(b) замораживание выделенного коллагена;
(c) обезвоживание замороженного коллагена.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения представлен способ получения мо- 1 027745 дифицированного коллагена, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение выделенного коллагена, необязательно в виде дисперсии выделенного коллагена;
(b) замораживание выделенного коллагена;
(c) обезвоживание замороженного коллагена;
(б) созревание обезвоженного коллагена.
Необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения. Дополнительно необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления по меньшей мере части текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения. Дополнительно необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления по меньшей мере части текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией получения; с получением дисперсии выделенного коллагена.
Необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения с получением дисперсии, имеющей концентрацию частиц коллагена около 3-30%, необязательно 3-4% (мас./мас.).
Необязательно, стадия замораживания включает замораживание до температуры от около -33°С до около -42°С. Дополнительно необязательно, стадия замораживания включает замораживание до температуры около -38°С. Дополнительно необязательно, стадия замораживания включает замораживание со скоростью от около 0,3°С до около 1,5°С в 1 мин, необязательно со скоростью около 0,5°С в 1 мин.
Необязательно, стадия обезвоживания включает удаление водной фазы. Дополнительно необязательно, стадия обезвоживания включает удаление водной фазы с помощью понижения давления. Дополнительно необязательно, стадия обезвоживания включает удаление водной фазы с помощью понижения давления до значения от около 0,05 до около 0,5 мбар. Дополнительно необязательно, стадия обезвоживания включает удаление водной фазы с применением вакуума.
Необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры замороженного коллагена. Кроме того, необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры замороженного коллагена под вакуумом. Кроме того, необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры коллагена до около 30°С. Кроме того, необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры коллагена до около 30°С под вакуумом.
Необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры коллагена до около 30°С со скоростью от около 0,3 до около 1,5°С в 1 мин, дополнительно необязательно со скоростью около 0,5°С в 1 мин. Кроме того, необязательно или дополнительно, стадия обезвоживания включает повышение температуры коллагена до около 30°С со скоростью от около 0,3 до около 1,5°С в 1 мин, дополнительно необязательно со скоростью около 0,5°С в 1 мин, под вакуумом.
Необязательно, стадия обезвоживания включает по меньшей мере одну стадию уравновешивания.
Необязательно, по меньшей мере одна стадия уравновешивания включает выдерживание температуры при постоянной температуре, достаточной для обеспечения возможности достижения замороженным коллагеном заданной температуры. Дополнительно необязательно, по меньшей мере одна стадия уравновешивания включает выдерживание температуры при постоянной температуре в течение достаточного периода времени для обеспечения возможности достижения замороженным коллагеном заданной температуры. Дополнительно необязательно, по меньшей мере одна стадия уравновешивания включает выдерживание температуры при постоянной температуре в течение по меньшей мере 10 мин, необязательно по меньшей мере 20 мин, дополнительно необязательно по меньшей мере 30 мин, дополнительно необязательно по меньшей мере 45 мин, дополнительно необязательно по меньшей мере 60 мин; для обеспечения возможности достижения замороженным коллагеном заданной температуры.
Необязательно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере -20°С. Необязательно или дополнительно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере -10°С. Необязательно или дополнительно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере 0°С. Необязательно или дополнительно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере 10°С. Необязательно или дополнительно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере 20°С. Необязательно или дополнительно, по меньшей мере одну стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до значения по меньшей мере 30°С.
Необязательно, стадия обезвоживания включает шесть стадий уравновешивания, каждую стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры на около 10°С. Дополнительно необязательно, стадия обезвоживания включает шесть стадий уравновешивания, каждую стадию уравновешивания выполняют при повышении температуры до около -20, около -10, около 0, около 10, около 20 и около 30°С.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по
- 2 027745 меньшей мере 2°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 10°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 20°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 30°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 40°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 50°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 60°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 70°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 80°С.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 30°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 40°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 65°С.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 30О°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 40°С. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 65°С.
Необязательно, стадию созревания выполняют в течение периода по меньшей мере одной недели, необязательно по меньшей мере двух недель, дополнительно необязательно по меньшей мере трех недель, дополнительно необязательно по меньшей мере четырех недель, дополнительно необязательно по меньшей мере пяти недель, дополнительно необязательно по меньшей мере шести недель.
Необязательно, стадию созревания выполняют в течение периода по меньшей мере двух месяцев, необязательно по меньшей мере четырех месяцев, дополнительно необязательно по меньшей мере шести месяцев, дополнительно необязательно по меньшей мере двенадцати месяцев.
Необязательно, стадию созревания выполняют в течение периода одной недели, необязательно двух недель, дополнительно необязательно трех недель, дополнительно необязательно четырех недель.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 2°С в течение периода по меньшей мере шести месяцев. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 2°С в течение периода шести месяцев.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 30°С в течение периода по меньшей мере двух месяцев. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 30°С в течение периода двух месяцев.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 40°С в течение периода по меньшей мере шести недель. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 40°С в течение периода шести недель.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 65°С в течение периода по меньшей мере одной недели. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 65°С в течение периода одной недели.
Необязательно, стадию созревания выполняют при относительной влажности менее 100%, необязательно менее 90%, дополнительно необязательно менее 80%, дополнительно необязательно менее 70%, дополнительно необязательно менее 60%, дополнительно необязательно менее 50%, дополнительно необязательно менее 40%, дополнительно необязательно менее 30%.
Под относительной влажностью понимается мера максимального количества воды в смеси газа и водяных паров, необязательно при данной температуре газа и атмосферном давлении, необязательно при постоянном атмосферном давлении, необязательно выраженная в процентах от максимального количества водяных паров в газе при данной температуре газа и атмосферном давлении. Для целей настоящего описания термин относительная влажность предназначен для обозначения меры количества водяных паров в смеси окружающего воздуха и водяных паров, в которой выполняют стадию созревания, при постоянном атмосферном давлении, и выраженной в процентах. Для целей настоящего описания, понимается, что атмосферное давление составляет от около 980 до около 1040 мбар.
Следует понимать, что при выполнении стадии созревания параметры температуры, времени, давления и относительной влажности необязательно являются взаимоисключающими, и специалистам в данной области понятно, что при варьировании одного параметра соответственно могут также варьироваться один или оба других параметра.
Необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 40°С в течение периода по меньшей мере шести недель и при относительной влажности
- 3 027745 менее 80%. Дополнительно необязательно, стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре 40°С в течение периода 6 недель и при относительной влажности 75%.
Необязательно, выделенный коллаген представляет собой волокнистый коллаген. Дополнительно необязательно, выделенный коллаген выбран из коллагена I типа, коллагена II типа, коллагена III типа и их смеси. Дополнительно необязательно, выделенный коллаген представляет собой коллаген I типа.
Необязательно, указанный способ дополнительно включает стадию механического разрушения модифицированного коллагена перед стадией созревания. Необязательно, стадия механического разрушения включает измельчение. Дополнительно необязательно, стадия механического разрушения выбрана из помола, крошения, растирания и их смеси.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения представлен способ выделения коллагена, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение источника коллагена;
(b) увеличение рН источника коллагена до значения от около 6,5 до около 7,5.
Необязательно, источник коллагена представляет собой дисперсию коллагена.
Необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения. Дополнительно необязательно, стадия обеспечения включает стадию удаления по меньшей мере части текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения. Дополнительно необязательно стадия обеспечения включает стадию удаления по меньшей мере части текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; перед указанной стадией обеспечения; с получением дисперсии выделенного коллагена.
Необязательно, рН источника коллагена, необязательно дисперсии коллагена, увеличивают до около 7,5.
Необязательно, источник коллагена представляет собой волокнистую ткань, необязательно соединительную ткань. Дополнительно необязательно, источник коллагена представляет собой сухожилия, необязательно сухожилия животных, дополнительно необязательно сухожилия лошадей или быков, предпочтительно сухожилия лошадей.
Необязательно, указанный способ включает стадию разрушения источника коллагена перед стадией увеличения рН. Дополнительно необязательно, стадия разрушения включает механическое разрушение источника коллагена перед стадией увеличения рН. Необязательно или дополнительно, стадия разрушения включает химическое разрушения источника коллагена перед стадией увеличения рН.
Необязательно, стадия механического разрушения включает измельчение. Дополнительно необязательно, стадия механического разрушения выбрана из помола, крошения, растирания, гранулирования и их смеси. Необязательно или дополнительно, стадия химического разрушения включает взаимодействие источника коллагена с ферментом, необязательно протеолитическим ферментом. Необязательно, протеолитический фермент выбран из химозина, катепсина Е и пепсина; предпочтительно пепсина.
Необязательно, стадию химического разрушения выполняют при рН около 2,5.
Необязательно, указанный способ дополнительно включает стадию удаления загрязнений из источника коллагена. Необязательно, указанная стадия удаления включает взаимодействие источника коллагена с основанием, необязательно сильным основанием, дополнительно необязательно гидроксидом натрия, дополнительно необязательно водным раствором гидроксида натрия.
Необязательно, указанный способ включает стадию фильтрования разрушенного источника коллагена, необязательно разрушенной дисперсии коллагена, перед стадией увеличения рН.
Необязательно, указанный способ включает стадию концентрирования коллагена. Необязательно, стадия концентрирования включает выделение коллагена. Дополнительно необязательно, стадия концентрирования включает выделение коллагена центрифугированием.
Необязательно, стадия концентрирования включает стадию удаления текучей среды, необязательно жидкости, дополнительно необязательно водной среды; с получением дисперсии, имеющей концентрацию частиц коллагена около 3-30%, необязательно 3-4% (мас./мас.).
Необязательно, выделенный коллаген заморожен. Дополнительно необязательно, выделенный коллаген заморожен при температуре менее -20°С. Необязательно, замороженный выделенный коллаген оттаивают перед получением модифицированного коллагена.
В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения представлена композиция, содержащая модифицированный коллаген в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или модифицированный коллаген, полученный в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, для применения при лечении или предупреждении хирургических рубцов.
Необязательно, применение включает введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань. Дополнительно необязательно, применение включает введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань, в полости тела. Дополнительно необязательно, применение включает введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань, в полости тела, такой как брюшинная полость, перикардиальная полость, полость матки или синовиальная полость.
- 4 027745
Необязательно, применение включает локальное введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань. Дополнительно необязательно, применение включает локальное введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань, в полости тела. Дополнительно необязательно, применение включает локальное введение композиции в биологическую мембрану, необязательно биологическую ткань, в полости тела, такой как брюшинная полость, перикардиальная полость, полость матки или синовиальная полость.
В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения представлен способ производства композиции, содержащей модифицированный коллаген в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или модифицированный коллаген, полученный в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение модифицированного коллагена;
(b) получение водной дисперсии модифицированного коллагена;
(c) разрушение водной дисперсии;
(ά) обезвоживание водной дисперсии.
Необязательно, стадия получения включает добавление нагретой воды, необязательно нагретой очищенной воды, к модифицированному коллагену.
Необязательно, воду, необязательно очищенную воду, нагревают до температуры от около 35 до около 42°С перед добавлением к модифицированному коллагену.
Необязательно, стадию получения выполняют при рН около 4,0.
Необязательно, стадия разрушения включает механическое разрушение водной дисперсии. Необязательно, стадия механического разрушения включает сдвиговое перемешивание.
Необязательно, композиция содержит модифицированный коллаген в количестве от около 0,4 до около 1,5% (мас./мас.).
Необязательно, композиция имеет рН около 4,0.
Необязательно, стадия обезвоживания включает удаление жидкости из водной дисперсии, так что композиция содержит жидкость в количестве менее 30, необязательно менее 20, дополнительно необязательно менее 15% (мас./мас.) композиции. Дополнительно необязательно, стадия обезвоживания включает удаление жидкости из водной дисперсии, так что композиция содержит жидкость в количестве менее 13, предпочтительно менее 12% (мас./мас.) композиции.
Необязательно, стадия обезвоживания включает удаление жидкости из водной дисперсии с помощью камеры конвективной сушки.
В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения представлена композиция для доставки лекарств, которая может быть получена обеспечением выделенного коллагена, необязательно дисперсии выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена; и обезвоживанием замороженного коллагена.
В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения представлена композиция для доставки лекарств, которая может быть получена обеспечением выделенного коллагена, необязательно дисперсии выделенного коллагена; замораживанием выделенного коллагена; обезвоживанием замороженного коллагена; и созреванием обезвоженного коллагена.
В соответствии с десятым аспектом настоящего изобретения представлен способ получения композиции для доставки лекарств для устойчивого высвобождения лекарств, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение выделенного коллагена, необязательно дисперсии выделенного коллагена;
(b) замораживание выделенного коллагена; и (c) обезвоживание замороженного коллагена.
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего изобретения, представлен способ получения композиции для доставки лекарств для устойчивого высвобождения лекарств, включающий следующие стадии:
(a) обеспечение выделенного коллагена, необязательно дисперсии выделенного коллагена;
(b) замораживание выделенного коллагена;
(c) обезвоживание замороженного коллагена;
(ά) созревание обезвоженного коллагена.
Необязательно, указанный способ дополнительно включает стадию обеспечения лекарства, необязательно раствора лекарства, к которому добавляют созревший коллаген, или который добавляют к созревшему коллагену.
Необязательно, лекарство выбрано из аминогликозидного антибиотика или его соли, или пролекарства; и анестетика или его соли, или пролекарства.
Дополнительно необязательно, лекарство выбрано из гентамицина ((3К,4К,5К)-2{[(18,2§,3К,4§,6К)-4,6-диамино-3-{[(2К,3К,6§)-3-амино-6-[(1К)-1-(метиламино)этил]оксан-2-ил]окси}-2гидроксициклогексил]окси}-5-метил-4-(метиламино)оксан-3,5-диол) или его соли, или пролекарства; и бупивакаина ((К§)-1-бутил-М-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид) или его соли, или пролекарства.
- 5 027745
Необязательно, лекарство представляет собой водный раствор лекарства. Дополнительно необязательно, лекарство представляет собой водный раствор лекарства, содержащий кислоту, необязательно уксусную кислоту.
Необязательно, указанный способ дополнительно включает стадию смешивания, необязательно гомогенизации композиции для доставки лекарства, содержащей лекарство, необязательно раствор лекарства.
Необязательно, указанный способ дополнительно включает стадию лиофилизации и/или обезвоживания композиции для доставки лекарства, содержащей лекарство, необязательно раствор лекарства.
Краткое описание чертежей
Варианты реализации настоящего изобретения будут описаны далее со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры и сопровождающие чертежи, на которых усы представляют собой среднеквадратические отклонения, среди которых:
фиг. 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики вязкости композиций, полученных из свежего коллагена, замороженного коллагена и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофилизированный измельченный коллаген);
фиг. 2А представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики водопоглощения композиций, полученных из свежего коллагена, замороженного коллагена и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофизилированный измельченный коллаген);
фиг. 2В представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики набухания композиций, содержащих свежий коллаген, замороженный коллаген и обезвоженный замороженный коллаген, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофилизированный измельченный коллаген);
фиг. 3А представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики растворимости гентамицин-содержащих композиций, полученных из замороженного коллагена и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофилизированный измельченный коллаген);
фиг. 3В представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики растворимости бупивакаин-содержащих композиций, полученных из замороженного коллагена и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофилизированный измельченный коллаген);
фиг. 4 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики вязкости композиций, полученных из свежего коллагена, замороженного коллагена, обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый лиофилизированный измельченный коллаген), обезвоженного замороженного коллагена (несозревший ЛИК) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, созревавшего в течение 2, 4 и 6 недель (созревший ЛИК);
фиг. 5 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики вязкости композиций, полученных из обезвоженного замороженного коллагена (несозревший лиофилизированный измельченный коллаген) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения (созревший ЛИК);
фиг. 6 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую относительную способность к набуханию композиций, полученных из замороженного коллагена (ЗВК) и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый ЛИК); замороженного коллагена (ЗВК) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения (созревший ЛИК); обезвоженного замороженного коллагена (несозревший ЛИК) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения (созревший ЛИК);
фиг. 7 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики разрушения композиций, полученных из обезвоженного замороженного коллагена (несозревший ЛИК) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения (созревший ЛИК);
фиг. 8А представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики растворимости гентамицин-содержащих композиций, полученных из замороженного коллагена (ЗВК), обезвоженного замороженного коллагена (несозревший ЛИК) и модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения (созревший ЛИК);
фиг. 8В представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики растворимости бупивакаин-содержащих композиций, полученных из обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый ЛИК), и обезвоженного замороженного лик (несозревший ЛИК);
фиг. 9 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую характеристики вязкости модифицированного коллагена в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, созревавшего в течение 4 недель (созревший ЛИК).
- 6 027745
Примеры
Пример 1. Выделение коллагена.
Коллаген может быть выделен из многих источников, например шкур животных и сухожилий животных. В предпочтительном варианте реализации коллаген выделяют из сухожилий животных, например сухожилий лошадей или быков; хотя специалисты в данной области могут использовать любой известный источник коллагена, включая волокнистую ткань, необязательно соединительную ткань. Предпочтительно коллаген выделяют из сухожилий лошадей. В этом способе выделения сухожилия лошадей измельчали для разрушения источника коллагена. Измельченные сухожилия лошадей обрабатывали рядом реагентов, включая 1н. гидроксид натрия (ИаОН) для удаления микробиологических загрязнений, таких как прионы, в начале процесса. Выполняли стадии обработки перекисью водорода и стадии промывания при различных значениях рН, затем выполняли стадию измельчения, которую использовали для увеличения поверхности для следующей стадии обработки. Молекулярный вес источника коллагена дополнительно уменьшали обработкой протеолитическим ферментом пепсином приблизительно при рН 2,5. рН регулировали с помощью водного раствора 1н. НС1. Пепсин использовали для разложения компонентов, загрязняющих сыворотку, таких как сывороточный альбумин лошадей (ΕδΑ), что приводит к отрыву неспиральных частей молекулы коллагена (телопептидов). Во время этого процесса коллагеновый материал также частично солюбилизировали в кислотной среде. После фильтрации уровень рН повышали с 2,5 до 7,5 добавлением 1н. гидроксида натрия (ИаОН). Такая регулировка рН приводит к осаждению волокнистого коллагена из раствора, который затем концентрировали центрифугированием с получением дисперсии коллагена, имеющей концентрацию около 3-30% (мас./мас.). Полученный материал назвали свежим коллагеном. Свежий коллаген может быть переработан несколькими способами.
Свежий коллаген может быть упакован в подходящие порции и заморожен до -20°С, чтобы храниться в холодильнике до необходимого применения. Полученный материал назвали замороженным коллагеном (ЗВК). Замороженный коллаген оттаивают перед использованием таким же образом, что и свежий коллаген.
Альтернативно, замороженный коллаген может быть высушен замораживанием (лиофилизирован), а затем необязательно измельчен. Для этой цели замороженный коллаген вручную распределяли на плоской поверхности, например полистирольной форме, толщина слоя замороженного коллагена составляла от около 5 до около 10 мм. Формы, наполненные коллагеном, переносили на полки промышленного сублиматора (СНгМ Ερδίΐοη) и замораживали до температуры около -38°С со скоростью от 0,3 до 1,5°С в 1 мин. После периода уравновешивания в течение около 30 мин, создали вакуум, а температуру полки постепенно повышали от около -38 до около 30°С со скоростью около 0,5°С в 1 мин. Комбинация вакуума и постепенного повышения температуры полки от около -38 до около 30°С облегчает сублимацию льда из замороженного коллагена до достижения коллагеном температуры 0°С. Для обеспечения равномерности повышения температуры коллагена выполняли по меньшей мере одну стадию уравновешивания, на которой температуру полки выдерживали при постоянной заданной температуре в течение около 30 мин или до достижения коллагеном заданной температуры. Например, стадию уравновешивания выполняли каждые 10°С между температурами от -20 до 30°С для обеспечения равномерности повышения температуры коллагена. Стадия уравновешивания, например, при -20°С включает выдерживание температуры полки при постоянной температуре -20°С в течение около 30 мин. После сублимационного удаления льда и достижения коллагеном температуры 0°С, содержание остаточной воды дополнительно уменьшали продолжением постепенного повышения температуры полки до около 30°С со скоростью около 0,5°С в 1 мин. Лиофилизированный коллаген затем измельчали, используя промышленную режущую мельницу (Ко!ор1ех, Нозока^а А1рше). Полученный материал назвали несозревшим лиофилизированным измельченным коллагеном (несозревший ЛИК).
Необязательно, несозревший лиофилизированный измельченный коллаген оставляли созревать при хранении в полиэтиленовых контейнерах (мешках) при условиях окружающей среды около 2-8°С при атмосферном давлении в течение периода около 1-3 лет до необходимого использования. Полученный материал назвали старым лиофилизированным измельченным коллагеном (старый ЛИК).
Альтернативно, несозревший лиофилизированный измельченный коллаген (несозревший ЛИК) оставляли созревать при хранении в полиэтиленовых контейнерах (мешках), как описано в настоящем документе, до необходимого применения, например, хранили при 40°С в течение 2-6 недель. Полученный материал назвали созревшим лиофилизированным измельченным коллагеном (созревший ЛИК).
Пример 2. Процесс и оборудование компаундирования.
Водную дисперсию модифицированного коллагена готовили в емкости из нержавеющий стали, используя предварительно нагретую (35-42°С) очищенную воду, которую довели до рН 4,0±0,2. Для разрушения массы модифицированного коллагена потребовалось перемешивание с большими сдвиговыми усилиями и воздействие на волокна коллагена кислотной среды. Смеситель с высокими сдвиговыми усилиями (гомогенизатор) включал головку ротора/статора, предназначенную для создания высоких сдвиговых усилий за счет выталкивания модифицированного коллагена через вращающуюся головку гомогенизатора и прижимания модифицированного коллагена к ближней неподвижной головке статора. Такая конструкция обеспечивает высокие сдвиговые усилия, необходимые для отделения массы волокнистого
- 7 027745 коллагена в начале приготовления водной дисперсии. Однако может быть использовано другое сравнимое смешивающее оборудование; и оно может быть выбрано специалистами в данной области. Например, может быть использован смеситель ΙΚΑ ийга-Тштах с высокой скоростью в течение от около 2 до около 5 мин.
При необходимости, хотя и не обязательно, полученная водная дисперсия может быть отфильтрована и дегазирована, например, с помощью 250 микронных фильтров и подходящих способов дегазирования, например обработки ультразвуком.
Концентрация коллагена в готовой водной дисперсии может быть в диапазоне от 0,4 до 1,5%, а рН может быть в диапазоне 4,0±0,2. Готовая водная суспензия затем может быть перенесена в закрытую емкость из нержавеющей стали с рубашкой, температура рубашки которой необязательно установлена на 37°С, и водную дисперсию медленно перемешивают, используя настройку на слабые сдвиговые усилия.
Дисперсией наполняли, например, 10x10 см блистерные лотки или формы для лиофилизации, с помощью, например, поршневого насоса прямого вытеснения. Насос может быть бесклапанным насосом, необязательно имеющим керамические плунжеры. Альтернативно, также может быть использован перистальтический насос. Вес наполнения корректировали на основании содержания коллагена в водной дисперсии для достижения заданного содержания коллагена на единицу площади, например от около 0,1 до около 10,0 мг/см2, необязательно около 4 мг/см2 После завершения процесса наполнения, заполненные блистеры или формы помещали в камеру конвективной сушки. Для этого процесса высушивания использовали промышленную сушильную камеру (ЬаЪАщ В1еутеЫ) при 31°С. Для стадии высушивания обычно может потребоваться от 1 до 3 дней для удаления избытка воды, в результате чего получают готовую композицию, например мембрану, содержащуюся в блистерах или формах.
После завершения процесса высушивания блистеры или формы вынули из сушильной камеры. Полученную композицию, например мембрану, разрезали до заданного размера, например, с помощью пневматического штампа. Процесс упаковки представлял собой двухстадийный процесс, включающий введение во внутренний и внешний пакет упаковки (этиленоксид; тип ЭО; ΡΜδ ΜΕΌΙΟΑΣ ЬТО) с последующей пневматической тепловой сваркой. Одна сторона внешнего пакета включала прозрачный пленочный ламинат из сложного полиэфира или полиэтилена низкой плотности (ПЭНП) с ленточным уплотнением из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). Другая сторона представляла собой непрозрачный полиэфирный или ПЭНП ламинат. Может быть использован другой материал для внешнего пакета упаковки, включая оксид алюминия, покрытый полиэтиленовыми материалами, или, в случае использования для стерилизации облучения ионным пучком, может быть использован алюминиевый внешний пакет. Пневматический запайщик пакетов облегчает формирование непрерывного сварного шва с открытого конца пакета. Верхняя часть пакета включала два отверстия или полоски, отмеченных ленточным уплотнением из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). Эти отверстия / окошки специально предназначены для процесса стерилизации газообразным ЭО и проницаемы только для газа. Проницаемость отверстия облегчает проникновение газообразного ЭО во время окончательного процесса ЭО стерилизации. После стерилизации и вентиляции внешний пакет повторно запечатывали под газопроницаемыми отверстиями / окошками, а затем эту газопроницаемую (верхнюю) часть отделяли от пакета. В результате получали полностью герметичный внешний пакет, содержащий окончательно стерилизованную готовую композицию, например мембрану.
Этиленоксид (ЭО; С2Н4О) представляет собой газ, который, при соответствующих температурах эксплуатации, стерилизует за счет своего действия в качестве мощного алкилирующего агента. При правильных условиях клеточные составляющие организмов, такие как комплексы нуклеиновых кислот, функциональные белки и ферменты, взаимодействуют с этиленоксидом, вызывая добавление алкильных групп. В результате алкилирования предотвращается репродукция клетки и наступает гибель клетки. Стерилизатор, используемый в Примерах настоящего документа, представлял собой ΌΜΒ 15009 УЭ (ΌΜΒ Аррага!еЪаи СтЪН, Германия). В качестве стерилизующего газа использовали ЭО/СО2 в соотношении 15:85 в течение периода 6 ч при давлении 4 бар. Для успешного завершения этого процесса необходимо, чтобы содержание влаги в продукте составляло не менее 9%, что может быть достигнуто его выдерживанием в зоне с контролируемыми условиями окружающей среды. После процесса ЭО стерилизации продукт проветривают не менее 3-4 недель для уменьшения содержания остаточного газообразного этиленоксида и любых остатков композиции, например мембраны, и упаковочных материалов.
Пример 3. Характеристика.
Все композиции (мембраны) получили из 0,6% дисперсии по способу, описанному выше в настоящем документе. Все испытания на дисперсии коллагена выполнили в течение 1 дня после компаундирования; и все характеристические эксперименты с мембранами были выполнены в течение 1 месяца после производства мембраны с помощью нестерилизованных мембран.
Вязкость дисперсии.
Значения вязкости 0,9% дисперсий коллагена, полученных из каждого из: свежего коллагена, замороженного коллагена, несозревшего лиофилизированного измельченного коллагена и созревшего лиофилизированного измельченного коллагена в соответствии с примером 2, измерили с помощью вискози- 8 027745 метра ВгоокйеМ (цифровой реометр Όν-ΙΙΙ+ с присоединенной баней с циркуляцией ТС-501). Значения вязкости измеряли при постоянной сдвиговой скорости (15 с) и в диапазоне температур от 25 до 40°С с приращениями 5°С. Усреднили 60 измерений для каждой температуры для получения достоверных результатов.
Вязкость дисперсии зависит от температуры и снижается при нагревании дисперсии. Профили вязкости свежего и замороженного коллагена в испытанном диапазоне температур сравнимы. Лиофилизированный измельченный коллаген, который хранили при температуре 2-8°С в течение 3 лет перед компаундированием (старый ЛИК), продемонстрировал значительно более низкую вязкость при всех исследованных температурах, по сравнению со свежим коллагеном и замороженным коллагеном (см. фиг. 1). Лиофилизированный измельченный коллаген, который компаундировали без хранения (несозревший ЛИК), продемонстрировал более низкую вязкость при всех исследованных температурах, по сравнению со свежим коллагеном и замороженным коллагеном (см. фиг. 4). Лиофилизированный измельченный коллаген, который оставили созревать (хранили при температуре 40°С перед компаундированием; созревший ЛИК), продемонстрировал более низкую вязкость, по сравнению с несозревшим ЛИК (см. фиг. 4) и сравнимую вязкость со старым лиофилизированным измельченным коллагеном.
Как можно видеть на фиг. 5, созревание лиофилизированного измельченного коллагена, как описано в настоящем документе, приводит к улучшенной вязкости при всех исследованных температурах, по сравнению с несозревшим лиофилизированным измельченным коллагеном, который не подвергали стадии созревания, описанной в настоящем документе.
Разница в вязкости представляет собой преимущество для переработки мембран. Коллаген с более низкой вязкостью легче дегазировать и наполнять или заливать; снижается также время высушивания, поскольку могут быть переработаны коллагены, имеющие более высокие концентрации. Модифицированный коллаген настоящего изобретения обеспечивает улучшенные характеристики вязкости, по сравнению со свежим коллагеном и замороженным коллагеном; а стадия созревания обеспечивает сравнимые характеристики вязкости, по сравнению с лиофилизированным измельченным коллагеном, который хранили при температуре 2-8°С в течение 3 лет перед компаундированием (старый ЛИК), обеспечивая посредством этого улучшенные характеристики вязкости созревшего коллагена (старый ЛИК) без увеличения периода созревания.
Водопоглощение и набухание.
Из 5 мембран, полученных из каждого из: свежего коллагена, замороженного коллагена, старого лиофилизированного измельченного коллагена и созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, вырезали три прямоугольных образца (размером 1,5x4 см). Каждый из этих образцов пропитывали водой ВДИ (вода для инъекций) в течение 10 мин и анализировали в отношении водопоглощения (влажный вес - сухой вес) и набухания (влажная толщина - сухая толщина). Толщину образца измеряли с помощью микрометра МПШоуо ΙΡ54.
Мембраны, полученные из лиофилизированного измельченного коллагена, который хранили при температуре 2-8°С в течение 3 лет перед компаундированием (старый ЛИК), продемонстрировали более низкое водопоглощение и набухание, чем мембраны, приготовленные из свежего коллагена и из замороженного коллагена (см. фиг. 2А и 2В). Вариабельность результатов была значительно ниже для мембран, полученных из лиофилизированного измельченного коллагена, который хранили при температуре 2-8°С в течение 3 лет перед компаундированием (старый ЛИК), чем для мембран, полученных из свежего коллагена и из замороженного коллагена.
Как можно видеть на фиг. 6, изменение толщины для каждой испытанной коллагеновой мембраны демонстрирует, что улучшенные характеристики водопоглощения и набухания мембран, полученных из созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, по сравнению с мембранами, полученными из лиофилизированного измельченного коллагена, который хранили при температуре 2-8°С в течение 3 лет до компаундирования (старый ЛИК), сравнимы с улучшенными характеристиками водопоглощения и набухания для мембран, полученных из созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, по сравнению с мембранами, полученными из замороженного коллагена.
Сниженные характеристики набухания мембран, полученных из созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, являются преимуществом, поскольку эти мембраны могут быть имплантированы в ограниченные анатомические пространства с меньшим риском сдавливания и потенциального повреждения жизненно важных органов. Следовательно, для применения при лечении или предупреждении хирургических рубцов, мембраны, полученные из модифицированного коллагена, могут быть использованы в большем количестве вариантов анатомических геометрий и хирургических операций.
Разрушение коллагеназой.
Испытания разрушения выполнили, используя 4-5 мембран на каждую партию каждого из: свежего коллагена, замороженного коллагена, старого лиофилизированного измельченного коллагена и созревшего лиофилизированного измельченного коллагена. Одну мембрану (размером 4,5х4,5 см) поместили в кювету и покрыли 15 мл 0,2н. фосфатного буфера (рН 7,4 с СаС12). Коллагеназу (коллагеназа типа ΙΑ-δ, стерильная, 50 мг, δΙΟΜΑ, КЕР С5894) восстановили с помощью 5 мл ВДИ, а 0,5 мл полученного рас- 9 027745 твора добавили к смеси. Раствор в кювете перемешивали с помощью водяной бани со встряхиванием (1и1аЬо 5^ 22) при 37°С (120 об./мин) в течение 60 мин. Разрушение записывали, делая фотографии образцов каждые 5 мин. Результаты представлены в таблице. Мембраны, полученные из лиофилизированного измельченного коллагена, разрушались быстрее всех, без остатка, тогда как мембраны, приготовленные из свежего коллагена и замороженного коллагена, разлагались существенно медленнее, и в них осталось небольшое количество волокнистых агломератов.
Разрушение мембран из коллагена лошадей в присутствии коллагеназы
| Свежий коллаген | Замороженный влажный коллаген | Старый лиофилизированный измельченный коллаген | |
| Растворение [мин.] | 50 | 50 | 25 |
В следующем исследовании образцы мембран размером 3,1 х3,1 см погрузили в 15 мл буфера, описанного выше; к которому добавили 100 мкл раствора восстановленной коллагеназы. 1 мл образцов взяли через 5, 10, 15, 25, 40, 60 и 90 мин; образцы отфильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр, а аликвоту 100 мкл разбавили 1:30. Измеряли спектры УФ-абсорбции от 210 до 230 нм (приращения 2 нм) относительно раствора сравнения, с помощью УФ-видимого фотометра Зресогб 205 (Апа1убс 1епа). Разрушенную фракцию в каждой точке времени рассчитывали по максимальной абсорбции относительно 90минутного периода времени (определенной как 100%). Результаты можно видеть на фиг. 7, которые иллюстрируют, что мембраны, полученные из созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, разрушались быстрее, чем мембраны, полученные из лиофилизированного измельченного коллагена.
Композиция для применения при лечении или предупреждении хирургических рубцов, например мембрана для применения в качестве противоспаечного барьера, должна оставаться невредимой в течение определенного времени, чтобы эффективно замедлять адгезию. Длительное присутствие мембраны может привести к повышенному риску инфекции, поскольку известно, что коллаген является средой для бактериального роста. Эти ΐη νίΐΐΌ эксперименты демонстрируют, что мембраны, полученные из созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, разрушаются быстрее, чем мембраны, полученные из старого лиофилизированного измельченного коллагена, и еще быстрее, чем мембраны, полученные из свежего коллагена и замороженного коллагена, что позволяет предположить, то этот эффект также верен для ΐη νΐνο поведения. Соответственно композиция, содержащая модифицированный коллаген в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или модифицированный коллаген, полученный в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, для применения при лечении хирургических рубцов, может снижать вероятность инфекций как неблагоприятных эффектов от применения противоспаечного барьера.
Все вместе, примеры, представленные в настоящем документе, демонстрируют, что композиция, содержащая модифицированный коллаген в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или модифицированный коллаген, полученный в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения - например мембраны, полученные из созревшего лиофилизированного коллагена, - демонстрируют измененные свойства, по сравнению с мембранами, сделанными из свежего коллагена, замороженного коллагена или несозревшего лиофилизированного измельченного коллагена. Стадия созревания обеспечивает измененные свойства созревшего коллагена без увеличения периода созревания; и поэтому может быть особенно пригодной в производстве композиций для применения при предотвращении или лечении хирургических рубцов.
Пример 4. Растворимость.
Получение композиций, содержащих гентамицин.
Для испытания растворимости приготовили композиции (губки), содержащие гентамицина сульфат (Рицап Рикапд РкагшасеибсаИ Со. Ь1б, Китай), из 1,6% мас./мас. дисперсии коллагена с помощью модифицированной версии способа, описанного выше в настоящем документе. Каждая губка имела размер 2,5х2,5х0,5 см и содержала 50 мг коллагена и 50 мг гентамицина сульфата. Вкратце, гентамицина сульфат (1,6% мас./вес.) и 1н. уксусную кислоту добавили к воде для инъекций (ВДИ) и перемешивали до получения прозрачного раствора. К раствору добавили коллаген (1,6% мас./мас.) как в виде замороженного коллагена (оттаянный непосредственно перед производством); или в виде модифицированного коллагена в соответствии с настоящим изобретением (созревший ЛИК). Смесь гомогенизировали с помощью промышленного смесителя с высоким сдвиговым усилием (ЦДгаШггах, 1КА, Г ермания) в течение от 1 до 5 мин при температуре от 38 до 42°С до получения однородной вязкой дисперсии. Дисперсию отфильтровали через 250-мкм сито и перемешивали в течение около 30 мин. Аликвотами дисперсии наполнили блистеры, поместили на полки подходящего сублиматора и лиофилизировали. Блистеры, заполненные дисперсией, перенесли на полки промышленного сублиматора и заморозили до температуры около -38°С со скоростью от 0,3 до 1,5°С в 1 мин. После периода уравновешивания в течение около 3060 мин, создали вакуум, а температуру полки постепенно повысили от -38 до около 30°С со скоростью
- 10 027745 около 0,5°С в 1 мин. Комбинация вакуума и постепенного увеличения температуры полки от около -38 до около 30°С облегчает сублимацию льда из замороженной дисперсии до достижения продуктом температуры 0°С. Для обеспечения равномерности повышения температуры, выполняли по меньшей мере одну стадию уравновешивания, на которой температуру полки выдерживали при постоянной заданной температуре в течение по меньшей мере 30 мин или до достижения коллагеном заданной температуры. Губчатую пористую композицию вынули из блистерных углублений и упаковали в пакеты, как описано выше, в примере 2 настоящего документа.
Получение композиций, содержащих бупивакаин.
Композиции (губки), содержащие бупивакаин НС1, получили для испытания растворимости, по такому же способу, как описан выше. Губки получили из замороженного коллагена (ЗВК) и обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый ЛИК). Каждая губка имела размер 5х5х0,5 см и содержала 75 мг коллагена и 100 мг бупивакаина НС1 (см. фиг. 3). Губки получили также из обезвоженного замороженного коллагена, который оставили созревать при условиях окружающей среды на 3 года (старый ЛИК), и обезвоженного замороженного коллагена (несозревший лик), которые имели размер 10x10x0,5 см и содержали 100 мг бупивакаина НС1 и 300 мг коллагена (см. фиг. 8В). Вкратце, 1н. уксусную кислоту добавили к ВДИ и быстро перемешали. К раствору добавили коллаген (0,6% мас./мас.; либо замороженный коллаген; либо лиофилизированный измельченный коллаген; либо созревший ЛИК). Смесь гомогенизировали с помощью промышленного смесителя с высоким сдвиговым усилием (ийгаФггах, ΙΚΑ, Германия), в течение от 1 до 5 мин при температуре от 38 до 42°С до получения однородной вязкой дисперсии. Дисперсию отфильтровали через 250 мкм сито. Бупивакаин НС1 (0,8% мас./мас.) растворили в небольшом количестве ВДИ и добавили к дисперсии коллагена. Смесь перемешивали в течение около 30 мин. Аликвотами дисперсии наполнили формы, перенесли на полки промышленного сублиматора и заморозили до температуры около -38°С со скоростью от 0,3 до 1,5°С в 1 мин. После периода уравновешивания в течение около 30-60 мин, создали вакуум, а температуру полки постепенно повысили от -38 до около 30°С со скоростью около 0,5°С в 1 мин. Комбинация вакуума и постепенного увеличения температуры полки от около -38 до около 30°С облегчает сублимацию льда из замороженной дисперсии до достижения продуктом температуры 0°С. Для обеспечения равномерности повышения температуры, выполняли по меньшей мере одну стадию уравновешивания, на которой температуру полки выдерживали при постоянной заданной температуре в течение по меньшей мере 30 мин или до достижения коллагеном заданной температуры. Губчатую пористую композицию вынули из форм и упаковали в пакеты, как описано выше, в примере 2 настоящего документа.
Испытания растворимости гентамицина.
Свойства растворимости композиций (губок), содержащих гентамицина сульфат, анализировали в двух экземплярах, используя оборудование для определения скорости растворения типа II (ЭМск 1пс., США). Для предотвращения всплывания губок, их поместили в специально изготовленные балластины из нержавеющей стали. Взвешенные губки погрузили в 500 мл буфера РВ§ (фосфатно-солевой буферный раствор, рН 7,4, температура бани 37°С) и перемешивали при 50 об/мин в течение 24 ч. Образца по 4,0 мл брали через 5, 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240 и 1440 мин. Образцы подвергли реакции химической дериватизации с фталальдегидом (4 мл образца + 1,6 мл раствора, содержащего 1% фталальдегида + 4,4 мл метанола) при 60°С в течение 15 мин (разбавление 4/10). Полученные растворы отфильтровали и анализировали в системе ВЭЖХ (δΐιίιηαύζιι Согр., Япония) по инструкциям производителя. Использовали ВЭЖХ колонку ОФ-18 и подвижную фазу, содержащую ВДИ, метанол, уксусную кислоту и Να-1гептансульфонат, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Интегрировали пики гентамицина С1, С2 и С2а при 330 нм, и рассчитали концентрацию гентамицина по площади под кривой образцов и эталонного стандарта, который приготовили по такому же способу получения образца.
Испытания растворимости бупивакаина.
Свойства растворимости композиций (губок), содержащих бупивакаин НС1, анализировали в двух экземплярах, используя оборудование для определения скорости растворения типа II (ЭМск 1пс., США), как описано выше. Для предотвращения всплывания губок, их поместили в специально изготовленные балластины из нержавеющей стали. Вкратце, взвешенные губки погрузили в 500 мл буфера РВ§ (фосфатно-солевой буферный раствор, рН 6,8, температура бани 37°С) и перемешивали при 50 об/мин в течение 24 ч. Образца по 4,0 мл брали через 5, 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240 и 1440 мин. Образцы разбавили 1:1 РВ§ буфером, отфильтровали и анализировали в системе ВЭЖХ (δΐιίιηαύζιι Согр., Япония). Использовали ВЭЖХ колонку ОФ-18 и подвижную фазу, содержащую фосфатный буфер с рН 4,5 и ацетонитрил, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Интегрировали пик бупивакаина при 230 нм и рассчитали концентрацию бупивакаина по площади под кривой образцов и эталонного стандарта.
Результаты испытаний растворимости иллюстрированы на фиг. 3А, 3В, а также 8А и 8В.
Результаты этих испытаний растворимости демонстрируют, что модифицированный коллаген в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает композицию для доставки лекарства, в которой скорость высвобождения биологически активных веществ из коллагеновой композиции снижена относи- 11 027745 тельно композиций, сделанных из выделенного коллагена без модификации, посредством этого обеспечивая композицию для доставки лекарства, обладающую более устойчивым действием доставки лекарства (см. фиг. ЗА и 3В).
Более того, как можно видеть из фиг. 8А и 8В, созревший ЛИК обеспечивает композицию для доставки лекарства, которая демонстрирует существенно сниженную скорость высвобождения биологически активных веществ, по сравнению с композициями, полученными из несозревшего лиофилизированного ЛИК или замороженного коллагена; посредством этого обеспечивая композицию для доставки лекарства, обладающую более устойчивым действием доставки лекарства.
Это пролонгированное высвобождение может быть преимущественным для коллагеновых продуктов, содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) с хорошей растворимостью в воде. Замедление кинетики высвобождения для этой комбинации в противном случае труднодостижимо без химического поперечного сшивания композиции для доставки лекарства. Как для локального, так и для имплантируемого введения пролонгированное высвобождение указанного ингредиента из композиции для доставки лекарства может приводить к более продолжительному терапевтическому действию и улучшенной локальной эффективности.
Пример 5. Хранение.
Несозревший лиофилизированный измельченный коллаген (несозревший ЛИК) получили так, как описано в примере 1; и выполнили созревание при хранении в полиэтиленовых контейнерах (мешках), как описано в настоящем документе, в течение до 4 недель. Полученный материал обозначили созревшим лиофилизированным измельченным коллагеном (созревший ЛИК).
Значения вязкости измерили в каждый из указанных периодов времени (1, 2, 3 и 4 недели хранения), как описано в примере 3. Вкратце, значения вязкости измерили с помощью вискозиметра Вгоокйе1б (цифровой реометр Όν-ΙΙΙ+ с присоединенной баней с циркуляцией ТС-501) при постоянной сдвиговой скорости (15 с-1) и в диапазоне температур от 30 до 65°С. Измерили значения вязкости созревшего лиофилизированного измельченного коллагена, имевшего низкое содержание влаги 1-2% и высокое содержание влаги 13-15%.
Как можно видеть на фиг. 9, в общем, на вязкость созревшего лиофилизированного измельченного коллагена не влияет содержание влаги в созревшем лиофилизированном измельченном коллагене. Более того, увеличение температуры хранения ускоряет снижение вязкости созревшего лиофилизированного измельченного коллагена. Несомненно, созревание лиофилизированного измельченного коллагена, как описано в настоящем документе, приводит к улучшенной вязкости при всех исследованных периодах хранения. При низкой температуре хранения время, необходимое для достижения заданной вязкости, увеличивается.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения модифицированного коллагена, включающий следующие стадии:(a) обеспечение дисперсии выделенного коллагена, имеющей концентрацию частиц коллагена примерно 3-30% (мас./мас.);(b) замораживание выделенного коллагена до температуры от примерно -33 до примерно -42°С;(c) обезвоживание замороженного коллагена за счет снижения давления до значения от примерно 0,05 до примерно 0,5 мбар.
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию (б) созревания обезвоженного коллагена.
- 3. Применение композиции, содержащей модифицированный коллаген, полученный по п.1 или 2, для лечения или предупреждения хирургических рубцов.
- 4. Способ производства композиции, включающий следующие стадии:(a) обеспечение модифицированного коллагена, полученного по п.1 или 2;(b) получение водной дисперсии модифицированного коллагена;(c) разрушение водной дисперсии;(б) обезвоживание водной дисперсии.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная стадия получения водной дисперсии включает добавление к модифицированному коллагену воды, нагретой до температуры от примерно 35 до примерно 42°С.
- 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 2°С.
- 7. Способ по п.2 или 6, отличающийся тем, что указанную стадию созревания выполняют в течение по меньшей мере одной недели.
- 8. Способ по любому из пп.2, 6 или 7, отличающийся тем, что указанная стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 2°С в течение по меньшей мере шести месяцев.
- 9. Способ по любому из пп.2, 6 или 7, отличающийся тем, что указанная стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 30°С в течение по меньшей ме- 12 027745 ре двух месяцев.
- 10. Способ по любому из пп.2, 6 или 7, отличающийся тем, что указанная стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 40°С в течение по меньшей мере шести недель.
- 11. Способ по любому из пп.2, 6 или 7, отличающийся тем, что указанная стадия созревания включает хранение обезвоженного коллагена при температуре по меньшей мере 65°С в течение по меньшей мере одной недели.
- 12. Способ по любому из пп.2 или 6-11, отличающийся тем, что указанную стадию созревания выполняют при относительной влажности не менее 80%.
- 13. Композиция для лечения или предупреждения хирургических рубцов и/или для доставки лекарств, содержащая модифицированный коллаген, полученный по п.2, характеризующаяся тем, что стадия созревания включает хранение коллагена при температуре по меньшей мере 40°С в течение по меньшей мере одной недели или при температуре примерно 2-8°С в течение примерно 1-3 лет.
- 14. Композиция по п.13, дополнительно содержащая гентамицин, бупивакаин или их соль.
- 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что она содержит бупивакаин НС1.
- 16. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что она содержит гентамицина сульфат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20120150527 EP2612888A1 (en) | 2012-01-09 | 2012-01-09 | A modified collagen |
| GBGB1220868.2A GB201220868D0 (en) | 2012-11-20 | 2012-11-20 | A modified collagen |
| PCT/EP2013/050333 WO2013104687A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | A modified collagen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491278A1 EA201491278A1 (ru) | 2015-01-30 |
| EA027745B1 true EA027745B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=47559477
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790763A EA037396B1 (ru) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | Модифицированный коллаген |
| EA201491278A EA027745B1 (ru) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | Модифицированный коллаген |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790763A EA037396B1 (ru) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | Модифицированный коллаген |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10487134B2 (ru) |
| EP (4) | EP3901218A1 (ru) |
| JP (3) | JP6494285B2 (ru) |
| AU (1) | AU2013208952B2 (ru) |
| CA (1) | CA2860552C (ru) |
| CY (3) | CY1119524T1 (ru) |
| DK (3) | DK3255106T3 (ru) |
| EA (2) | EA037396B1 (ru) |
| ES (3) | ES2870137T3 (ru) |
| HK (1) | HK1244296B (ru) |
| HR (3) | HRP20171635T1 (ru) |
| HU (3) | HUE054838T2 (ru) |
| LT (3) | LT2802624T (ru) |
| MX (1) | MX368037B (ru) |
| NO (1) | NO2802624T3 (ru) |
| PL (3) | PL3536748T3 (ru) |
| PT (2) | PT2802624T (ru) |
| RS (3) | RS56564B1 (ru) |
| SI (3) | SI2802624T1 (ru) |
| TR (1) | TR201907156T4 (ru) |
| WO (1) | WO2013104687A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2704248C1 (ru) * | 2018-10-02 | 2019-10-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет инженерных технологий" (ФГБОУ ВО "ВГУИТ") | Способ получения пористого коллагенового материала |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2802624T1 (en) * | 2012-01-09 | 2018-02-28 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Modified collagen |
| US20180237259A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-23 | Otis Elevator Company | Method for detecting trapped passengers in elevator car |
| RU2760326C1 (ru) * | 2021-03-04 | 2021-11-24 | Общество с ограниченной ответственностью научно-производственное объединение «Велис» | Способ получения пористого влагоемкого материала на коллагеновой основе |
| US20240226382A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-07-11 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Drug-release implant for laparoscopic surgery |
| CN113201569B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-08-30 | 江南大学 | 一种牛ⅰ型胶原蛋白的纯化方法 |
| WO2023006922A2 (en) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Bupivacaine-collagen drug delivery implant and methods of making and using thereof |
| WO2023084005A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Resorbable collagen scaffold for dural repair |
| WO2024079289A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | A kit for implanting a drug-release implant for laparoscopic surgery |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031403A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Cohesion Corporation | Lyophilized collagen-based biomaterials, process of preparation and uses thereof |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246282B2 (ru) * | 1972-11-15 | 1977-11-24 | ||
| US4097234A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-27 | Nippi, Incorporated | Method for preparing dispersion of collagen fiber |
| US4279812A (en) | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
| US5206028A (en) | 1991-02-11 | 1993-04-27 | Li Shu Tung | Dense collagen membrane matrices for medical uses |
| FR2720945B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1996-08-30 | Coletica | Membrane collagénique anti-adhérence post-opératoire. |
| US5945125A (en) | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US20010014667A1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-16 | Chen Charles C. | Compositions with enhanced osteogenic potential, methods for making the same and therapeutic uses thereof |
| US20050208114A1 (en) * | 1998-03-24 | 2005-09-22 | Petito George D | Composition and method for healing tissues |
| GB2345638A (en) * | 1998-09-11 | 2000-07-19 | Tissue Science Lab Limited | Injectable collagen compositions |
| US6682760B2 (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-27 | Colbar R&D Ltd. | Cross-linked collagen matrices and methods for their preparation |
| WO2002062335A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-08-15 | Vascular Therapies, Llc | Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts |
| US7098315B2 (en) * | 2001-01-25 | 2006-08-29 | Nycomed Pharma As | Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
| JP2004099513A (ja) * | 2002-09-09 | 2004-04-02 | Toshiba Corp | クラゲのコラーゲン回収方法及びクラゲのコラーゲン回収システム |
| DE602004018297D1 (de) * | 2003-04-11 | 2009-01-22 | Ecodynamic Biolab Inc | Verfahren zur kollagenextraktion das mikrobielle fermentierung umfasst |
| US7534422B2 (en) * | 2004-07-09 | 2009-05-19 | Viscofan, S.A. | Universal fishing bait based on fibrous collagen and the procedure for its preparation |
| USRE47826E1 (en) * | 2007-03-28 | 2020-01-28 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockage |
| US8034368B2 (en) * | 2007-03-28 | 2011-10-11 | Innocoll Technologies Limited | Drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockage |
| ES2718542T3 (es) | 2007-03-28 | 2019-07-02 | Innocoll Pharm Ltd | Un dispositivo de suministro de medicamentos para proporcionar analgesia local, anestesia local o bloqueo nervioso |
| US7820794B2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-10-26 | Sunmax Biotechnology Co., Ltd. | Long-lasting collagen and manufacturing method thereof |
| WO2010052694A2 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Innocoll Technologies Limited | Drug delivery implants and processes for their preparation |
| KR101234328B1 (ko) * | 2009-07-27 | 2013-02-18 | 라이프 퓨젼 엘엘씨 | 고순도 콜라겐의 제조 방법 |
| JP2011225462A (ja) * | 2010-04-16 | 2011-11-10 | Ihara Suisan Kk | 多孔質コラーゲン、その製造方法およびその用途 |
| WO2011139228A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Empire Technology Development Llc | Nano scale collagen particles and membranes |
| EP2510929A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-17 | Innocoll Technologies Limited | Methods for treating bacterial infection |
| SI2802624T1 (en) * | 2012-01-09 | 2018-02-28 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Modified collagen |
| US11623947B2 (en) * | 2013-04-08 | 2023-04-11 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Collagen powder |
-
2013
- 2013-01-09 SI SI201330815T patent/SI2802624T1/en unknown
- 2013-01-09 JP JP2014550739A patent/JP6494285B2/ja active Active
- 2013-01-09 US US14/371,161 patent/US10487134B2/en active Active
- 2013-01-09 AU AU2013208952A patent/AU2013208952B2/en active Active
- 2013-01-09 HU HUE19165538A patent/HUE054838T2/hu unknown
- 2013-01-09 HU HUE13700286A patent/HUE037043T2/hu unknown
- 2013-01-09 LT LTEP13700286.1T patent/LT2802624T/lt unknown
- 2013-01-09 CA CA2860552A patent/CA2860552C/en active Active
- 2013-01-09 PL PL19165538T patent/PL3536748T3/pl unknown
- 2013-01-09 EP EP21157555.0A patent/EP3901218A1/en active Pending
- 2013-01-09 ES ES19165538T patent/ES2870137T3/es active Active
- 2013-01-09 LT LTEP19165538.0T patent/LT3536748T/lt unknown
- 2013-01-09 EP EP17181156.5A patent/EP3255106B1/en active Active
- 2013-01-09 DK DK17181156.5T patent/DK3255106T3/da active
- 2013-01-09 DK DK13700286.1T patent/DK2802624T3/da active
- 2013-01-09 EP EP19165538.0A patent/EP3536748B1/en active Active
- 2013-01-09 EA EA201790763A patent/EA037396B1/ru unknown
- 2013-01-09 HU HUE17181156A patent/HUE043826T2/hu unknown
- 2013-01-09 EA EA201491278A patent/EA027745B1/ru unknown
- 2013-01-09 LT LTEP17181156.5T patent/LT3255106T/lt unknown
- 2013-01-09 PT PT137002861T patent/PT2802624T/pt unknown
- 2013-01-09 PT PT17181156T patent/PT3255106T/pt unknown
- 2013-01-09 SI SI201331458T patent/SI3255106T1/sl unknown
- 2013-01-09 MX MX2014008327A patent/MX368037B/es active IP Right Grant
- 2013-01-09 PL PL13700286T patent/PL2802624T3/pl unknown
- 2013-01-09 PL PL17181156T patent/PL3255106T3/pl unknown
- 2013-01-09 DK DK19165538.0T patent/DK3536748T3/da active
- 2013-01-09 SI SI201331876T patent/SI3536748T1/sl unknown
- 2013-01-09 ES ES17181156T patent/ES2728205T3/es active Active
- 2013-01-09 ES ES13700286.1T patent/ES2645445T3/es active Active
- 2013-01-09 WO PCT/EP2013/050333 patent/WO2013104687A2/en active Application Filing
- 2013-01-09 TR TR2019/07156T patent/TR201907156T4/tr unknown
- 2013-01-09 NO NO13700286A patent/NO2802624T3/no unknown
- 2013-01-09 RS RS20171104A patent/RS56564B1/sr unknown
- 2013-01-09 EP EP13700286.1A patent/EP2802624B1/en active Active
- 2013-01-09 RS RS20190590A patent/RS58935B1/sr unknown
- 2013-01-09 RS RS20210476A patent/RS61726B1/sr unknown
-
2016
- 2016-10-04 US US15/285,082 patent/US20170022266A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-25 HR HRP20171635TT patent/HRP20171635T1/hr unknown
- 2017-10-31 CY CY20171101134T patent/CY1119524T1/el unknown
-
2018
- 2018-03-13 HK HK18103470.3A patent/HK1244296B/zh unknown
- 2018-11-29 JP JP2018223061A patent/JP6720279B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-09 HR HRP20190861TT patent/HRP20190861T1/hr unknown
- 2019-05-22 CY CY20191100545T patent/CY1121643T1/el unknown
- 2019-08-09 US US16/537,339 patent/US11746141B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-17 JP JP2020104510A patent/JP7213205B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-21 CY CY20211100346T patent/CY1124160T1/el unknown
- 2021-05-05 HR HRP20210699TT patent/HRP20210699T1/hr unknown
-
2022
- 2022-03-21 US US17/700,120 patent/US20220213173A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031403A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Cohesion Corporation | Lyophilized collagen-based biomaterials, process of preparation and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| D. QUTEISH, G. SINGH, AND A. E. DOLBY: "Development and testing of a human collagen graft material", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 749 - 760, XP055033290, Retrieved from the Internet <URL:http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/jbm.820240609/asset/820240609_ftp.pdf?v=1&t=h4tp2rmb&s=280c0937b1a5b71a56981bdf5c436023ebd322cb> [retrieved on 20120719], DOI: 10.1002/jbm.820240609 * |
| SCHOOF H, APEL J, HESCHEL I, RAU G: "Control of pore structure and size in freeze-dried collagen sponges.", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, WILEY, NEW YORK, NY, US, vol. 58, no. 4, 1 January 2001 (2001-01-01), US, pages 352 - 357, XP002662523, ISSN: 0021-9304, DOI: 10.1002/jbm.1028 * |
| UYGUR, F. ; EVINC, R. ; ULKUR, E. ; CELIKOZ, B.: "Use of lyophilized bovine collagen for split-thickness skin graft donor site management", BURNS., BUTTERWORTH HEINEMANN., GB, vol. 34, no. 7, 1 November 2008 (2008-11-01), GB, pages 1011 - 1014, XP025479852, ISSN: 0305-4179, DOI: 10.1016/j.burns.2007.12.007 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2704248C1 (ru) * | 2018-10-02 | 2019-10-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет инженерных технологий" (ФГБОУ ВО "ВГУИТ") | Способ получения пористого коллагенового материала |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7213205B2 (ja) | 変性コラーゲン | |
| US10595837B2 (en) | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same | |
| US11046818B2 (en) | Dry composition for use in haemostasis and wound healing | |
| SK10362003A3 (sk) | Spôsob prípravy kolagénovej huby, zariadenie na oddelenie časti kolagénovej peny a pozdĺžna kolagénová huba | |
| US20020061842A1 (en) | Method for sterilizing a native collagen in liquid medium, sterile native collagen obtained, compositions containing it and uses | |
| CA2327882A1 (en) | Method for sterilising native collagen in liquid medium, resulting native collagen, compositions containing same and uses | |
| RU2000128038A (ru) | Способ стерилизации нативного коллагена в жидкой среде, полученный стерильный нативный коллаген, содержащие его композиции и их применение | |
| JP2019531160A (ja) | 磨砕した脱細胞化細胞外マトリックスの懸濁形態を製造する方法 | |
| EP2612888A1 (en) | A modified collagen | |
| JP6105082B2 (ja) | コラーゲン粉末 | |
| RO127487B1 (ro) | Compoziţii vitrigelifiabile şi procedeu pentru obţinerea vitrigelurilor, cu aplicaţii biomedicale |