EA027158B1 - Способ диагностики остеопороза и способ определения эффективности препарата для лечения остеопороза - Google Patents
Способ диагностики остеопороза и способ определения эффективности препарата для лечения остеопороза Download PDFInfo
- Publication number
- EA027158B1 EA027158B1 EA201401156A EA201401156A EA027158B1 EA 027158 B1 EA027158 B1 EA 027158B1 EA 201401156 A EA201401156 A EA 201401156A EA 201401156 A EA201401156 A EA 201401156A EA 027158 B1 EA027158 B1 EA 027158B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- osteoporosis
- effectiveness
- bones
- defining
- preparation
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 9
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- -1 etc.) Chemical compound 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- YUSCRGFYKCAQHE-HQFNMCNFSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;(8r,9s,13s,14s,16r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUSCRGFYKCAQHE-HQFNMCNFSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ULFUTCYGWMQVIO-PCVRPHSVSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentano Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 ULFUTCYGWMQVIO-PCVRPHSVSA-N 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229940090848 divigel Drugs 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/45—For evaluating or diagnosing the musculoskeletal system or teeth
- A61B5/4504—Bones
- A61B5/4509—Bone density determination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/48—Other medical applications
- A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications
- A61B6/505—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications for diagnosis of bone
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/02—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material
- G01N23/06—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and measuring the absorption
- G01N23/083—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and measuring the absorption the radiation being X-rays
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N9/00—Investigating density or specific gravity of materials; Analysing materials by determining density or specific gravity
- G01N9/24—Investigating density or specific gravity of materials; Analysing materials by determining density or specific gravity by observing the transmission of wave or particle radiation through the material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N9/00—Investigating density or specific gravity of materials; Analysing materials by determining density or specific gravity
- G01N9/36—Analysing materials by measuring the density or specific gravity, e.g. determining quantity of moisture
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины для диагностики остеопороза и определения эффективности проводимого лечебно-профилактического воздействия на состояния, связанные с остеопорозом. Задача заявленного изобретения заключается в объективной оценке эффективности действия препарата(ов) (остеопротектора) и определении полостных образований в трабекулярных отделах костей. Предлагается улучшить диагностические возможности компьютерных остеометров за счет определения полостных образований при остеопорозе, и определять тяжесть заболевания не только по минеральной плотности, но и по наличию полостей в трабекулярных отделах костей. Способ диагностики остеопороза рентгеноабсорбционным методом на остеометре, в котором в качестве дополнительного диагностического критерия остеопороза принимают наличие полостных образований в трабекулярных отделах костей, и диагностику осуществляют с использованием остеометра. Способ определения эффективности препарата для лечения остеопороза, включающий контроль его динамики рентгеноабсорбционным методом на остеометре, при этом об эффективности препарата судят по динамике закрытия полостных образований в трабекулярных отделах костей.
Description
Изобретение относится к области медицины, для диагностики остеопороза и определения эффективности проводимого лечебно-профилактического воздействия на состояния, связанные с остеопорозом.
Остеопороз (далее ОП) - метаболическое заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, с образованием в костях порозных образований, приводящих к уменьшению количества кальция в костях и высокому риску переломов любых костей, в том числе шейки бедра.
Из уровня техники известно, что для профилактики и лечения остеопороза применяется огромное число препаратов, в основном импортных. Их условно можно подразделить на три большие группы:
Препараты, подавляющие резорбцию костной ткани:
эстрогенные гормоны (Девина, дивигель, дивитрен, эстрофем, климен, климонорм, тиболон и др.), кальцитонин, биофосфонаты (алендронат, клодронат, акласта и др.), препараты кальция, витамин Ό (кальциферол, холекальциферол), активные метаболиты витамина Ό (кальцитриол, альфакальцидол), тиазидные диуретики, оссеин - гидроксиапатит, анаболические стероиды (оксандролон, нандролон, станозол).
Препараты, увеличивающие костную массу: производные фтора (фторид натрия, монофлюрофосфат), анаболические стероиды, иприфловоны, оссеин - гидроксиапатит, пептид (1-34) ПТГ, простагландин Е2, гормон роста, паратгормон.
Средства, влияющие на оба эти процесса:
витамин Ό: холекальциферол (Ό3), эргокальциферол (Ό2), активные метаболиты витамина Ό: кальцитриол, альфадол (оксидевит, альфа Ό3-ΤΕΒΑ); сочетание кальция и витамина Ό.
Широко используется как моно, так и комбинированная терапия препаратами указанных групп (идеос, кальций Ό3 Никомед, альфадол кальция, карбонат кальция, цитрат кальция и др.).
Таким образом, в современных условиях, когда предложены сотни препаратов практикующему врачу, достаточно трудно выбрать эффективный остеопротектор для лечения остеопороза. Хорошо поставленная реклама этих препаратов только затрудняет выбор необходимого препарата. Поэтому разработка методов диагностики остеопороза и способов определения эффективности препарата в лечении заболевания имеет актуальное значение.
В настоящее время с целью диагностики ОП и определения эффективности терапевтической активности препаратов используется лабораторные, гистологические, лучевые методы исследования. Гистоморфологический анализ биоптата гребня подвздошной кости с оценкой активности остеокластов и остеобластов считали ранее наиболее достоверным в диагностике ОП. Однако инвазионный характер этих исследований ограничивает их использование. Поэтому в настоящее время для диагностики остеопороза и, следовательно, для контроля за лечением используются лучевые методы исследования.
Стандартная рентгенография является одним из обязательных методов исследования. Она позволяет провести морфометрический анализ тел позвонков, выявить характерные деформации тел позвонков, с высокой точностью установить переломы тел позвонков. Стандартная рентгенограмма является основным и наиболее доступным методом диагностики остеопороза. Однако этот метод диагностики относится к поздним. Так как позволяет выявить остеопороз только при потере костной массы свыше 30-40%. Поэтому рентгенография для ранней количественной диагностики остеопении, остеопороза и контроля терапии неприемлема.
Наиболее точным и информативным методом исследования минеральной плотности костной ткани (МПК) является рентгеновская абсорбциометрия. Компанией ОЛсошсИ разработана серия приборов для оценки МПК в дистальном отделе предплечья. Аппараты ΌΤΧ-100, ΌΤΧ-200 имеют специальное программное обеспечение, для расчета ежегодной потери костной ткани, позволяют прогнозировать риск переломов костей. Современные остеометры позволяют измерить МПК в различных частях тела, в том числе шейке бедра и тел позвонков. Все остеометры работают в двух шкалах.
Т - шкала означает количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста и используется для оценки МПК у взрослых.
Ζ - шкала означает количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для
- 1 027158 лиц того же возраста. МПК определяется в абсолютных единицах, стандартных отклонениях между
МПК пациента и возрастной нормой здоровых детей и подростков такого же возраста и пола.
Из уровня техники известно, что определение тяжести остеопороза и эффективности лечения проводится по оценке результатов исследования МПК по классификации ВОЗ:
Норма МПК - показания Т-критерия от +1 до -1 стандартных отклонений (СО) от пиковой костной массы.
Остеопения I степени - МПК от -1 до -1,5 СО.
Остеопения II степени - МПК от -1,5 до -2,0 СО.
Остеопения III степени - МПК от -2,0 до -2,5 СО.
Остеопороз I степени - МПК от -2,5 и менее без переломов.
Остеопороз II степени - МПК от -2,5 и менее при наличии остеопоротических переломов костей.
С использованием этих критериев в настоящее время ведется как диагностика, так и определение эффективности лечения тем или иным препаратом.
Недостаток известного способа.
Указанный способ учитывает только количественную характеристику минерализации кости, которая в зависимости от массы тела пациента, региона, пола, цвета кожи может значительно отличаться от стандартных значений. Например, женщины с малой массой тела, как правило, имеют более низкие значения МПК, чем у женщин с большим весом, особенно при ожирении, что затрудняет количественную характеристику изменений при остеопорозе. При этом объективную качественную оценку эффективности препарата в лечении остеопороза по признаку увеличения или уменьшения МПК делать нельзя. Этому содействует и отсутствие регионарных баз данных по регионарным нормативам МПК.
Из уровня техники не известно и заявителем путем исследований выявлено, что степень тяжести остеопороза, его динамики и определения эффективности препарата нужно учитывать по качественному критерию: по морфологии остеопорозных проявлений, а именно определении полостных образований в трабекулярных отделах костей. Без учета (полостей) морфометрических проявлений остеопороза определение тяжести заболевания и эффективности того или иного препарата делать затруднительно или невозможно.
Задача заявленного изобретения заключается в объективной оценке эффективности действия препарата(ов) (остеопротектора) и определении полостных образований в трабекулярных отделах костей. Предлагается улучшить диагностические возможности компьютерных остеометров за счет определения полостных образований при остеопорозе и определять тяжесть заболевания не только по минеральной плотности, но и по наличию полостей в трабекулярных отделах костей.
Данная задача решается за счет того, что в способ диагностики остеопороза, включающий лабораторные, гистологические, лучевые методы исследования (стандартную рентгенографию) и определение минеральной плотности костей рентгеноабсорбционным методом на остеометрах, на которые вводится дополнительный диагностический критерий - определение полостных образований путем специального настраивания их на определение полостных образований в трабекулярных отделах костей рентгеноабсорбционным методом, и при диагностике остеопороза на остеометрах вокруг исследуемых костей конечностей рук и ног в специальных кувезах вводится дистиллированная вода.
Ниже приведен ряд остеометрических исследований наблюдаемых нами пациентов, у которых диагноз остеопороз по результатам определения МПК не ставился (см. пример 1).
Пример 1.
Пациентка А. Снижение МПК по Т-8коге от -2,1 до -2,3 СО. Это по классификации ВОЗ укладывается в диагноз остеопении 3 степени. Однако у этой пациентки в трабекулярной части локтевой кости определяется полость 2x4 мм. Это главный из 2 показателей - признак остеопороза (фиг. 1).
Пример 2.
У пациентки Б. МПК (минеральная плотность костей) соответствует остеопении 2 степени (-1,8 СО). Однако в трабекулярных отделах костей имеются участки с выраженной деминерализацией, что мы называем полости, то есть это не остеопения, а остеопороз (фиг. 2).
Из уровня техники не известно, что выявление полостных образований в костях, отрицательная динамика значений минеральной плотности костей имеет важное значение в диагностике остеопороза. Однако все современные остеометры не видят полости, так как настроены только на определение МПК, что является недостатком таких аппаратов. Чтобы были видны полостные образования в костях, необходимо создавать остеометры с соблюдением определенных условий. Нами установлено что, вокруг исследуемых костей конечностей (рук, ног) в специальных кувезах необходима дистиллированная вода. Тогда такие остеометры типа ΌΤΧ-100 позволяют одновременно определять МПК и полости. Если вместо дистиллированной воды вокруг исследуемых органов воздух, то полости не определяются. Наш опыт и новые знания об остеопорозе показывают, что аппараты такого типа сейчас очень нужны, так как они определяют еще дополнительно 2 параметра: полости и избыточное отложение солей в мягких тканях. Для других типов остеометров (типа ΌΤΧ-200), чтобы они могли видеть полости, необходима специальная настройка аппарата, которая была сделана авторами по эталонным данным, полученным на аппарате ДТХ-100.
- 2 027158
В некоторых случаях при работе на таких видящих аппаратах показания МПК снижены, например, до -2,4 СО (остеопения), однако при выявлении полостных образований в костях таким больным необходимо выставлять диагноз остеопороз. Особенно в тех случаях, когда в динамике наблюдения эти полости увеличиваются или в анамнезе есть указания на переломы костей.
Поэтому определять эффективность препарата в лечении остеопороза на аппаратах нового поколения типа ΌΤΧ-200 (не видящих полости) только по одному показателю МПК может быть ошибочным.
Например, пациентке Е. был назначен кальций Ό3 Никомед. На примере 2 показаны результаты терапии через 12 месяцев. При этом минерализация увеличилась с -3,4 до -1,9 СО (с остеопороза до остеопении 2 степени), а полостные образования увеличились. Поэтому, если делать оценку эффективности лечения на аппарате ΌΤΧ-200 по МПК, то можно это оценить как положительный результат и, следовательно, об эффективности этого препарата (кальций Д3 Никомед) и возможности отмены препарата или снижение его дозы, сокращение длительности курсов лечения и т. д.
Если же проводить оценку динамики заболевания и эффективности препарата Кальций Д3 Никомед в лечении остеопороза на аппарате ΌΤΧ-100 (или специально настроенным ΌΤΧ-200, который видит полости и одновременно определяет минеральную плотность костей), то заключение при таких показаниях прибора будет совершенно другим - нарастание тяжести остеопороза за счет увеличения размеров полостных образований на фоне некоторого улучшения минерализации костей. Препарат Кальций Д3 Никомед не эффективен. Необходимо сменить препарат на другой по причине увеличения полостей, т. е. отсутствия эффекта в восстановлении структуры костной ткани.
Пример 3.
Больная Е. Остеопороз постменопаузальный. Полостные образования в метафизарных (трабекулярных) участках костей, МПК по Т шкале -3,4 СО (фиг. 3).
Целью данного изобретения является разработка метода улучшения диагностики остеопороза и объективной оценки эффективности действия препарата(ов) (остеопротектора).
Нами предлагается следующая методика.
В испытуемую группу и группу сравнения включают однородный контингент пациентов по возрасту и полу.
1. Отбор пациентов для определения эффективности препарата: только с наличием полостных образований.
2. Пациентов с МПК от -2,5 СО и менее.
3. Пациенты только женщины с первичным остеопорозом (например с посменопаузальным) или только мужчины с первичным остеопорозом.
4. Исключаются пациенты со вторичным остеопорозм при различных системных, эндокринных заболеваниях, онкопатологии и т. д.
5. Пациенты участники испытания оформляют добровольное согласие на эксперимент.
6. Пациенты не должны знать применяемый препарат (слепой опыт).
7. Рентгеновская абсорбционная остеометрия проводится в обеих группах до начала лечения и через каждые три-четыре месяца.
8. Полученные результаты подвергаются обычной статистической обработке. В качестве эталона (контроля) может быть выбран любой препарат, желательно наиболее покупаемый.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ диагностики остеопороза рентгеноабсорбционным методом на остеометре, отличающийся тем, что в качестве дополнительного диагностического критерия остеопороза принимают наличие полостных образований в трабекулярных отделах костей и диагностику осуществляют с использованием остеометра.
- 2. Способ определения эффективности препарата для лечения остеопороза, включающий контроль его динамики рентгеноабсорбционным методом на остеометре, отличающийся тем, что об эффективности препарата судят по динамике закрытия полостных образований в трабекулярных отделах костей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115655/14A RU2511430C2 (ru) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Способ диагностики остеопороза, методом определения динамики закрытия полостных образований для оценки эффективности применения различных остеопротекторов |
| PCT/RU2012/000688 WO2013157983A1 (ru) | 2012-04-19 | 2012-08-21 | Способ диагностики остеопороза, методом определения динамики закрытия полостных образований для оценки эффективности применения различных остеопротекторов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201401156A1 EA201401156A1 (ru) | 2015-05-29 |
| EA027158B1 true EA027158B1 (ru) | 2017-06-30 |
Family
ID=49383801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201401156A EA027158B1 (ru) | 2012-04-19 | 2012-08-21 | Способ диагностики остеопороза и способ определения эффективности препарата для лечения остеопороза |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150223770A1 (ru) |
| EP (1) | EP2839782A4 (ru) |
| JP (3) | JP2015514499A (ru) |
| CN (1) | CN104363832A (ru) |
| AU (2) | AU2012377477A1 (ru) |
| BR (1) | BR112014025994B1 (ru) |
| CA (1) | CA2870825C (ru) |
| EA (1) | EA027158B1 (ru) |
| IL (1) | IL235170B (ru) |
| IN (1) | IN2014DN09781A (ru) |
| RU (1) | RU2511430C2 (ru) |
| UA (1) | UA114626C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013157983A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2511430C2 (ru) * | 2012-04-19 | 2014-04-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" | Способ диагностики остеопороза, методом определения динамики закрытия полостных образований для оценки эффективности применения различных остеопротекторов |
| CN106730122A (zh) * | 2015-01-01 | 2017-05-31 | 何磊 | 一种用于治疗骨质疏松的治疗仪 |
| RU2607304C1 (ru) * | 2015-11-23 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (НИИ КПССЗ) | Способ прогнозирования годовой антиостеопоротической эффективности менопаузальной гормональной терапии |
| CN108538393B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-12-10 | 重庆邮电大学 | 基于大数据的骨质质量评估专家系统及预测模型建立方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159577C1 (ru) * | 2000-04-11 | 2000-11-27 | Михайлов Марс Константинович | Способ определения содержания минерального вещества в костной ткани |
| RU2305491C2 (ru) * | 2003-12-05 | 2007-09-10 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (РМАПО МЗ РФ) | Способ исследования и диагностики патологии костной ткани при сахарном диабете |
| RU2412650C1 (ru) * | 2009-06-01 | 2011-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Рентгенпром" (Зао "Рентгенпром") | Способ определения величин минеральной и объемной плотности костной ткани, относящийся к одноэнергетической рентгеновской денситометрии |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0775606B2 (ja) * | 1993-06-30 | 1995-08-16 | アロカ株式会社 | 生体組織診断装置 |
| JP3229179B2 (ja) * | 1995-11-02 | 2001-11-12 | 帝人株式会社 | 骨計測方法 |
| JPH09327462A (ja) * | 1996-06-10 | 1997-12-22 | Asuka B F Kk | 骨評価装置用の踵骨部測定体 |
| JP3499761B2 (ja) * | 1998-10-22 | 2004-02-23 | 帝人株式会社 | 骨画像処理方法及び骨強度評価方法 |
| US6430427B1 (en) * | 1999-02-25 | 2002-08-06 | Electronics And Telecommunications Research Institute | Method for obtaining trabecular index using trabecular pattern and method for estimating bone mineral density using trabecular indices |
| US6285901B1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-09-04 | Echo Medical Systems, L.L.C. | Quantitative magnetic resonance method and apparatus for bone analysis |
| US8639009B2 (en) * | 2000-10-11 | 2014-01-28 | Imatx, Inc. | Methods and devices for evaluating and treating a bone condition based on x-ray image analysis |
| AU1319302A (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Osteonet Com Inc | Methods and devices for analysis of x-ray images |
| US6975894B2 (en) * | 2001-04-12 | 2005-12-13 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Digital topological analysis of trabecular bone MR images and prediction of osteoporosis fractures |
| AU2002360478A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Virtual bone biopsy |
| US20050015002A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Dixon Gary S. | Integrated protocol for diagnosis, treatment, and prevention of bone mass degradation |
| JP2005034539A (ja) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Ibaraki Prefecture | 骨密度分布測定機能付きｘ線画像診断装置 |
| US8085898B2 (en) * | 2009-05-08 | 2011-12-27 | Osteometer Meditech, Inc. | Apparatus for bone density assessment and monitoring |
| EP1805687A2 (en) * | 2004-09-30 | 2007-07-11 | The Regents of the University of California | Method for assessment of the structure-function characteristics of structures in a human or animal body |
| JP2008530227A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 骨状態を治療または予防する薬剤組成物 |
| JP2008206560A (ja) * | 2007-02-23 | 2008-09-11 | Kyushu Univ | 骨塩量測定装置 |
| US8679019B2 (en) * | 2007-12-03 | 2014-03-25 | Bone Index Finland Oy | Method for measuring of thicknesses of materials using an ultrasound technique |
| JP5537346B2 (ja) * | 2010-09-06 | 2014-07-02 | 株式会社日立メディコ | 画像診断支援装置、画像診断支援方法 |
| RU2511430C2 (ru) * | 2012-04-19 | 2014-04-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" | Способ диагностики остеопороза, методом определения динамики закрытия полостных образований для оценки эффективности применения различных остеопротекторов |
-
2012
- 2012-04-19 RU RU2012115655/14A patent/RU2511430C2/ru active
- 2012-08-21 BR BR112014025994-1A patent/BR112014025994B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-21 US US14/395,480 patent/US20150223770A1/en active Pending
- 2012-08-21 CA CA2870825A patent/CA2870825C/en active Active
- 2012-08-21 CN CN201280074013.2A patent/CN104363832A/zh active Pending
- 2012-08-21 EP EP12874860.5A patent/EP2839782A4/en not_active Ceased
- 2012-08-21 AU AU2012377477A patent/AU2012377477A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-21 EA EA201401156A patent/EA027158B1/ru active IP Right Revival
- 2012-08-21 JP JP2015506934A patent/JP2015514499A/ja active Pending
- 2012-08-21 UA UAA201412407A patent/UA114626C2/ru unknown
- 2012-08-21 WO PCT/RU2012/000688 patent/WO2013157983A1/ru active Application Filing
-
2014
- 2014-10-19 IL IL235170A patent/IL235170B/en active IP Right Grant
- 2014-11-19 IN IN9781DEN2014 patent/IN2014DN09781A/en unknown
-
2017
- 2017-09-19 AU AU2017232044A patent/AU2017232044B2/en active Active
- 2017-11-06 JP JP2017213611A patent/JP2018030016A/ja active Pending
- 2017-11-06 JP JP2017213612A patent/JP6543317B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159577C1 (ru) * | 2000-04-11 | 2000-11-27 | Михайлов Марс Константинович | Способ определения содержания минерального вещества в костной ткани |
| RU2305491C2 (ru) * | 2003-12-05 | 2007-09-10 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (РМАПО МЗ РФ) | Способ исследования и диагностики патологии костной ткани при сахарном диабете |
| RU2412650C1 (ru) * | 2009-06-01 | 2011-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Рентгенпром" (Зао "Рентгенпром") | Способ определения величин минеральной и объемной плотности костной ткани, относящийся к одноэнергетической рентгеновской денситометрии |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BARTL С. et al. Secondary osteoporosis: pathogenesis, types, diagnostics and therapy. Radiologe, 2011 Apr; 51(4):307-24, реферат, [он-лайн], [найдено 24.12.2012]. Найдено из PubMed, PMID:21455799 * |
| СТРУКОВ В.И. и др. Клинико-метаболические особенности рахита у детей, родившихся от матерей с остеопеническим синдромом. Педиатрия, 2004, № 5, с. 24, 25 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104363832A (zh) | 2015-02-18 |
| BR112014025994A2 (pt) | 2017-06-27 |
| AU2017232044A1 (en) | 2017-10-12 |
| UA114626C2 (ru) | 2017-07-10 |
| RU2511430C2 (ru) | 2014-04-10 |
| EA201401156A1 (ru) | 2015-05-29 |
| WO2013157983A1 (ru) | 2013-10-24 |
| JP2018030017A (ja) | 2018-03-01 |
| IL235170B (en) | 2021-06-30 |
| RU2012115655A (ru) | 2013-10-27 |
| CA2870825A1 (en) | 2013-10-24 |
| BR112014025994B1 (pt) | 2022-05-17 |
| AU2017232044B2 (en) | 2019-05-16 |
| JP6543317B2 (ja) | 2019-07-10 |
| EP2839782A4 (en) | 2016-01-06 |
| JP2015514499A (ja) | 2015-05-21 |
| AU2012377477A1 (en) | 2014-12-11 |
| CA2870825C (en) | 2023-09-26 |
| US20150223770A1 (en) | 2015-08-13 |
| IL235170A0 (en) | 2014-12-31 |
| EP2839782A1 (en) | 2015-02-25 |
| JP2018030016A (ja) | 2018-03-01 |
| IN2014DN09781A (ru) | 2015-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Engelke et al. | Clinical use of quantitative computed tomography and peripheral quantitative computed tomography in the management of osteoporosis in adults: the 2007 ISCD Official Positions | |
| AU2017232044B2 (en) | Method for diagnosing osteoporosis by a method for defining the dynamics of closing cavity formations in order to assess the effectiveness of using various osteoprotectors | |
| Crabtree et al. | Bone densitometry: current status and future perspective | |
| Leere et al. | Associations between trabecular bone score and biochemistry in surgically vs conservatively treated outpatients with primary hyperparathyroidism: A retrospective cohort study | |
| Sturtridge et al. | Prevention and management of osteoporosis: consensus statements from the Scientific Advisory Board of the Osteoporosis Society of Canada. 2. The use of bone density measurement in the diagnosis and management of osteoporosis. | |
| Tong et al. | Assessment of regional functional effects of surgical treatment in thoracic insufficiency syndrome via dynamic magnetic resonance imaging | |
| Sturtridge et al. | The use of bone density measurement in the diagnosis and management of osteoporosis | |
| Glüer | Quantitative computed tomography in children and adults | |
| Geusens et al. | Clinical fractures beyond low BMD | |
| Guglielmi et al. | Three-year prospective study on fracture risk in postmenopausal women by quantitative ultrasound at the phalanges | |
| Guglielmi et al. | Quality assurance in bone densitometry | |
| Rolla et al. | Bone densitometry by radiofrequency echographic multi-spectrometry (REMS) in acromegaly patients | |
| Hawkinson et al. | Technical white paper: bone densitometry | |
| Kondo et al. | Bone formation parameters of the biopsied ilium differ between subtrochanteric and diaphyseal atypical femoral fractures in bisphosphonate-treated patients | |
| Gao et al. | Cost-effectiveness of osteoporosis opportunistic screening using computed tomography in China | |
| Pérez-Castrillón et al. | Prevalence of osteoporosis using DXA bone mineral density measurements at the calcaneus: cut-off points of diagnosis and exclusion of osteoporosis | |
| Black | DXA imaging in nontypical populations | |
| Blake et al. | The radiologic diagnosis of osteoporosis | |
| Guglielmi et al. | Bone densitometry: current status and future trends | |
| Pisaruk et al. | Method for assessment of the biological age of the musculoskeletal system | |
| Coria et al. | Densidad mineral ósea volumétrica medida por tomografía de cálculo cuantitativo: valores de referencia para la población pediátrica mexicana | |
| ÖZBİLGEÇ | Osteoporosis Screening: A Review | |
| Morando | Identification of statistical critical area of proximal femur when a lateral fall happens. | |
| VERA | Mediating Effect of Muscle on the Relationship of Physical Activity and Bone | |
| Kral | Cortical bone and fracture risk: The Tromsø Study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |