EA027147B1 - Ингибиторы c-концевого домена hsp90 - Google Patents

Ингибиторы c-концевого домена hsp90 Download PDF

Info

Publication number
EA027147B1
EA027147B1 EA201491496A EA201491496A EA027147B1 EA 027147 B1 EA027147 B1 EA 027147B1 EA 201491496 A EA201491496 A EA 201491496A EA 201491496 A EA201491496 A EA 201491496A EA 027147 B1 EA027147 B1 EA 027147B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetamide
biphenyl
oxy
methoxy
ethyl
Prior art date
Application number
EA201491496A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491496A1 (ru
Inventor
Брайан С. Дж. Благг
Бхаскар Редди Кусума
Тизер Сандстром
Original Assignee
Юниверсити Оф Канзас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Оф Канзас filed Critical Юниверсити Оф Канзас
Publication of EA201491496A1 publication Critical patent/EA201491496A1/ru
Publication of EA027147B1 publication Critical patent/EA027147B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Предложены ингибиторы С-концевых Hsp90 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Соединения по описанию могут быть использованы для лечения и/или предотвращения нейродегенеративных расстройств, таких как диабетическая периферическая нейропатия.

Description

Изобретение относится к новым ингибиторам С-концевого домена белка теплового шока 90 (Нкр90), обладающим цитопротекторной активностью в отношении глюкозотоксичности к сенсорным нейронам.
Описание уровня техники
Около 26 миллионов американцев страдают сахарным диабетом либо типа 1, либо типа 2. Несмотря на использование инсулина и пероральных антидиабетических лекарственных средств для поддержания эугликемии, у около 60-70% из этих людей развивается диабетическая периферическая нейропатия (ΌΡΝ). Уеуек А.; Васкоп)а М.; Майк К.А., Раш£и1 ФаЬейс пеигора!йу: Ер1бетю1о§у, па!ига1 Й1к!огу, еаг1у б1а§пок1к, апб !геа!теп! орОопк. Раш Меб. 2008, 9, 660-674.
На сегодняшний день подходы к лечению ΌΡΝ были сосредоточены на путях/целях непосредственного подавления гипергликемии (т.е. метаболизм полиолов и гексозамина, конечные продукты гликирования (АОЕ), усиленный окислительный стресс, активация РКС). Тотйпкоп И.К.; Оатбтет Ν.Τ, О1исоке пеито!ох1сйу. Ν;·ιΙ. Кеу. №игокск 2008, 9 (1), 36-45.
К сожалению, вклад этих целей/путей в развитие ΌΡΝ различен для разных людей и не проявляется с биохимическим единообразием, и, следовательно, эти подходы привели к небольшим успехам по контролю ΌΡΝ. В качестве альтернативного подхода авторы настоящего изобретения исследовали фармакологическое модулирование молекулярных шаперонов с целью стимулирования широкого цитопротекторного ответа, что могло бы повысить способность пациента переносить гипергликемические инсульты и улучшить симптомы ΌΡΝ.
Молекулярные шапероны, такие как белки теплового шока 90 и 70 (Нкр90, Нкр70), имеют важное значение для фолдинга растущих полипептидных цепей в их биологически активные структуры и для рефолдинга агрегированных и денатурированных белков, что происходит при клеточном стрессе. Мауег М.Р.; Викаи В., Нкр70 сйарегопек: се11и1аг Гцпсйопя и то1еси1аг тесйаткт. Се11 Мо1. ИГе 8с1. 2005, 62 (6), 670-84; Йе1егкоп Ь.В.; В1адд В.8., То Го1б ог по! Ю Го1б: тоби1айоп апб сопкедиепсек оГ Нкр90 шЫЬйюп. Ри!иге Меб. Сйет. 2009, 1 (2), 267-283.
Многочисленные условия, которые вызывают клеточный стресс, также могут вызывать реакцию теплового шока (Н8К); разрегуляцию транскрипции антиоксидантных генов и шаперонов, таких как Нкр70. Важно отметить, что ингибирование Нкр90 небольшой молекулой является достаточным, чтобы вызвать Н8К. КИ-32 (фиг. 1) представляет собой небольшую молекулу ингибитора С-концевого домена Нкр90, который основан на новобиоцине, встречающегося в природе противомикробного агента, который ингибирует ДНК-гиразу. КИ-32 описан в патенте США №7622451, В1адд е! а1., и в патенте США №7960353, В1адд. Хотя этиология ΌΡΝ не имеет отношения к накоплению одного специфического мисфолдингового или агрегированного белка, гипергликемия может увеличивать окислительный стресс и окислительную модификацию аминокислот (ОЬтокоуа Ι.Ο., Э|аЬе1ек апб !йе репрйета1 петуе. ВюсЫт. Вюрйук. Ас!а 2009, 10, 931-940; Акибе Е.; 2йетеЬйккауа Е.; Коу Сйо^бйиту 8.К.; Оййпд К.; Ретпуйоидй Ρ., 4-Нубтоху-2-№пепа1 1пбисек Мйосйопбпа1 ИукГипсйоп апб АЬеггап! Ахопа1 ОЫдтоМй ш АбиЙ 8епкогу №итопк 1йа1 Мишск РеаЫтек оГ И1аЬейс №итора1йу. №иго!ох. Кек. 2009, 1, 28-38), что отрицательно влияет на фолдинг белков (Мисйо^кЫ Ρ.Τ; Ааскет ТИ, Моби1айоп оГ пеитобедепетайоп Ьу то1еси1аг сйарегопек. №ιΙ. Кеу. №игокск 2005, 6 (1), 11-22), уменьшает импорт митохондриальных белков (Ваке1ег А.А.; ИаЬко^кЫ Е.К.; Абйаткоп С.И; С’гокЮп Т.И.; Тйара Ό.; Ρоνе11 М.Т; Ра/ипди^^уа Т.Т.; Но11апбег ТМ., Ога^опнс айетайопк оГ бГйпс! тПосйопбпа1 киЬрори1айопк т !йе !уре 1 б1аЬейс йеаП: сопйгЬийоп оГ рго!ет троп букГипсйоп. Ат. 1. Ρйук^о1. Ке§и1. 1п!едг. Сотр. Ρйук^о1. 2011, 300 (2), К186-200) и содействует дисфункции митохондрий. Тотйпкоп е! а1., 2008 1б.; ОЬтокоуа е! а1., 2009 1б.
Даже в отсутствие единой характерной для заболевания агрегации белков было показано, что фармакологическая индукция цитопротекторных молекулярных шаперонов может улучшить действие миелинизированных и немиелинизированных волокон на клеточных моделях глюкотоксического стресса и на животных моделях ΌΡΝ. ИтЬап М.Т; Ы С; Уи С; Ьи Υ.; Кпке ТМ.; Мс1п!окй МР.; Ра]е\укк1 К.А.; В1адд В.8.Т; ЭоЬгслукку К.Т., 1пЫЬЫпд Неа! 8йоск Ρ^о!е^п 90 Кеуеткек 8епкогу Нуроа1деыа ш И1аЬейс Мюе. А8N \еиго 2010, 2, е00040 ΌΟΙ: 189-199.
Механистически, КИ-32 был неэффективен в предотвращении вызванной нейрегулином демиелинизации миелинизированных культур сенсорных нейронов, полученных из мышей Нкр70.1 и 70.3 с двойным нокаутом, что указывает на тот факт, что Нкр70 необходим для нейропротекторной активности, проявляемой КИ-32. Аналогично, еженедельно лечение с участием КИ-32 восстанавливало нормальную
- 1 027147 функцию сенсорных и двигательных нервов у диабетических мышей дикого типа, но не могло переломить несколько клинических показателей ΌΡΝ у диабетических мышей Нзр70 с нокаутом. ИгЪап е! а1.,
2010 и. В совокупности эти исследования дают биологическое и клиническое обоснование для поддержки идеи модулирования молекулярных шаперонов в качестве жизнеспособного подхода к лечению ΌΡΝ.
Завидным аспектом Κϋ-32 является то, что он индуцирует Нзр70 в концентрациях значительно ниже тех, которые необходимы для ингибирования способности фолдинга белка Нзр90. ИгЪап е! а1., 2010 Ιά. Таким образом, Κϋ-32 обладает достаточно широким терапевтическим диапазоном, что отделяет цитопротекторные свойства от возможных цитотоксических эффектов в результате деградации Нзр90зависимых клиентных белков. Ре!егзоп е! а1., 2009 Ιά. Эти лабораторные исследования ранее показали, что молекулы, содержащие бензамид, как обнаружено в новобиоцине, проявляют антипролиферативную активность, тогда как молекулы, содержащие ацетамид (например, Κϋ-32), проявляют нейропротекторные свойства. Однако эти предыдущие исследования были направлены скорее на оценку связи структура-активность новобиоциновых аналогов в качестве противораковых агентов (ВигИзоп ТА.; Ауйа С; У1е1Наиег О.; БиЪЪегз Ό.Τ; НокЪе1ег1ет 1.; В1адд В.8., Иеуе1ортеп! оГ поуоЪюет апа1одиез !Ъа1 ташГез! апИ-ргоИГегагИуе асИуйу адатз! зеуега1 сапсег се11 Ипез. 1. Огд. СНет. 2008, 73 (6), 2130-7; Иоппе11у А.С.; Мауз ТК.; ВигИзоп ТА.; №1зоп ТТ.; У1е1Иаиег О.; НокЪе1ег1ет.Т; В1адд В.8.Т, ТНе Иез1дп, 8уп!йез1з, апС Еуа1иаИоп оГ Соитапп Ктпд ИепуаИуез оГ !Не №уоЪюст ЗсаГГоМ !На! ЕхЫЪй АпИргоИГегаИуе АсИуйу. 1. Огд. СНет. 2008, 13 (22), 8901-8920), чем на исследование химических свойств, которые повышают нейропротекторные свойства аналогов на основе новобиоцина. Таким образом, диверсификация скелета Κϋ32 была исследована с целью идентификации новых соединений, которые не содержат кольцевой системы кумарина, но неожиданно улучшают нейропротекторные свойства, проявляемые ингибиторами Сконцевых доменов Нзр90.
Краткая сущность изобретения
Изобретение относится к новым соединениям, используемым в качестве ингибиторов Нзр90, и, в частности, в качестве нейропротекторных агентов. В частности, изобретение относится к терапевтическому применению таких соединений для лечения и/или предотвращения диабетической периферической нейропатии или других нейродегенеративных расстройств у пациента при необходимости этого.
В одном варианте осуществления изобретения описание касается соединения или фармацевтически приемлемой соли в соответствии с формулой I
где К1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-С6трифторалкил, С1-С6алкил, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси, -Жа, где Ка представляет собой водород или С1-С6алкил;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, С1-С6алкокси, С1-С6алкил, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6карбоциклическую группу, алкилкарбоциклическую группу, включающую С3-С6карбоциклическую группу и алкиленовую группу, включающую С1-С6 атомов, алкилгетероциклическую группу, включающую С4-С6гетероциклическое кольцо, где 1-4 атома углерода замещены атомами азота, серы или кислорода, и алкиленовую группу, включающую С1-С6атомов, гетероциклическую группу, включающую С4-С6гетероциклическое кольцо, где 1-4 атома углерода замещены атомами азота, серы или кислорода; К2 вместе с К3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота;
К3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-С6трифторалкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, или; или -Жа, где Ка представляет собой водород или С1-С6алкил; К3 вместе с К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота; К3 отсутствует, когда Υ представляет собой =Ν-;
К4 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и С1-С6алкиленовую группу;
К5 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и С1-С6 алкиленовую группу;
К6 представляет собой водород, гидрокси, --Жа, где Ка представляет собой водород или С1-С6алкил,
- 2 027147
С1-С6алкил, С1-С6алкокси, арилокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и
С1-С6алкиленовую группу;
К7 представляет собой водород, гидроксил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и алкиленовую группу С1-С6, С1-С6алкил или отсутствует;
К8 представляет собой водород, гидроксил или арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и алкиленовую группу С1-С6;
К22 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкокси, галоген, С1-С6трифторалкил или
С6алкил, К23
С6алкил, К24 представляет собой водород, гидрокси, представляет собой водород, гидрокси,
С1или С1или С1С1-С6алкокси, галоген,
С1-С6алкокси, галоген,
С1-С6трифторалкил
С1-С6трифторалкил
С12алкил,
Х1 представляет собой -СНК19- или -СК19=, и где К19 выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила; или Х1 вместе с Х2 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где Х1-Х2 представляет собой -С=С-;
Х2 представляет собой -СНК20- или =СК20-, и где К20 выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила; или Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где Х1-Х2 представляет собой -С=С-;
Х3 представляет собой О или СН2;
X представляет собой =СК21- или =Ν-, где К21 представляет собой водород, галоген, трифторметил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси или гидрокси;
К' представляет собой Н или С1-С6алкил;
К представляет собой С1-С6алкил;
Υ представляет собой =СК3- или =Ν-;
Ζ представляет собой СН, или Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-;
Ζ1 представляет собой СН, О, 8, Ν, или Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-; и η обозначает 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где Х1 представляет собой -СНК19- и К19 представляет собой водород или алкил; или Х1 вместе с Х2 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; и Х2 представляет собой -СНК20-, и где К20 представляет собой водород или алкил; или Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где Х1 представляет собой СН2 и Х2 представляет собой СН2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где К' представляет собой Н и К представляет собой СН3.
В следующем аспекте описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где К4 и К5 независимо представляют собой метил или водород.
В другом аспекте описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где К6 выбран из водорода, гидрокси, метокси, сульфанила или алкила.
В другом аспекте описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (I), где К7 и К8 представляют собой гидрокси.
В другом аспекте описание касается соединений формулы (II)
где К1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси или сульфанил;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси, сульфанил или алкил, или К2 вместе с К3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси, сульфанил, алкил; или К3 вместе с К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
- 3 027147
X представляет собой =СК21- или =Ν-, где К21 представляет собой водород, галоген или трифторметил; и
Υ представляет собой =СК3- или =Ν-.
В другом аспекте описание касается соединения или соли в соответствии с формулой (II), где К1 представляет собой водород, галоген, алкокси или сульфанил; К2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторалкил, алкокси или сульфанил; К3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторалкил, алкокси или сульфанил; X представляет собой =СК21-, где К21 представляет собой водород, галоген или трифторметил; и
Υ представляет собой СК3-.
В конкретных аспектах описание касается соединений, которые могут быть использованы при лечении или предотвращения нейродегенеративного расстройства, выбранных из
Ν- (2-(5(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11а); Ν(2-(5-( ( (ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (11Ь); Ν-(2-(5-(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-фтор[ 1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11с); Ν-(2-(2'-хлор-5(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (116); Ν(2-(3'-хлор-5-(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (Не); Ν-(2-(5-(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11£); Ν-(2(5-(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (11д) ; Ν-(2-(5-( ( (ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'(метилтио)-[ 1, 1 '-бифенил]-2-ил) этил) ацетамида (111т) ; Ν-(2-(5(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (Ιίί) ; Ν-(2-(5-( ( (ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б, 6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-метокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11ф); Ν-(2-(5-(((ЗК,43,5К)-3,4дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)3 '-метил-[ 1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11к); Ν-(2-(5(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (111); Ν-(2-(5-(((ЗК,43,5К)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-гидрокси[ 1,1 '-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11т); Ν— (2— (5— ( ( (ЗК,43,5К) —
3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2- 4 027147 ил)окси)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11т):
Ν-(2-(бензо[ά][1,3]диоксол-5-ил)-4-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси5-метокси-б,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенетил)ацетамида (11η): Ν-(4-( ( (ЗН,43,5Н)-3,4дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)2-(пиридин-3-ил)фенетил)ацетамида (Но); Ν-(4-(((ЗН,43,5Н)-3,4дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)2-(пиридин-4-ил)фенетил)ацетамида (11р); Ν—(4'— ( ( (ЗН,43,5Н) —
3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-3-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2ил)ацетамида (20а); Ν-(4 ' - ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3(трифторметил)-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2ил)ацетамида (20Ь); Ν-(2-(5-((4-(бензилокси)циклогексил)окси)3 '-фтор-[ 1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (24); Ν-(2-(5-((4(бензилокси)циклогекс-2-ен-1-ил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (36); Ν-(2-(5-((4-(бензилокси)-2,3дигидроксициклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (37); Ν-(2-(5-((4-(третбутил ) циклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамида (39); Ν-(2-(3'-фтор-5-((4-(пиперидин-4ил)циклогексил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (40) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН, 43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-6-гидрокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (41); Ν— (2— (5— ( ( (ЗН,43,5Н)—3,4 — дигидрокси-5-метокси-б,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)3'-фтор-3-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (42); и Ν(2-(5-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-4-метил-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (43).
В конкретном аспекте соединение выбрано из следующих: Ν-(2-(5-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,бдиметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (11Ь); Ν-(2-(5-( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-фтор[ 1,1 '-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11с); Ν-(2-(2'-хлор-5( ( (ЗН, 43, 5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (116); Ν-(2(3'-хлор-5-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (Не); Ν-(2-(5-( ((ЗН,45,5Н)-3,4-дигидрокси-5метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3 ' (трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11£); или Ν(2-(5-(((ЗН, 43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,бдиметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-(трифторметил)—[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11д).
В другом конкретном аспекте соединение выбрано из Ы-(2-(5-(((3К,43,5К)-3,4-дигидрокси-5метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11Ь); Ы-(2-(3'-хлор-5-(((3К,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)- 5 027147 [1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (11 е); или Х-(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (111).
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), где заместители имеют значения, определенные выше для К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К22, К23, К24, Ζ, Ζ1, Х1, Х2, Х3, К', К, X, Υ и п, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Х3 представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Х3 представляет собой СН2. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где один из К1, К2 и К3 не представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где один из К1, К2 и К3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где один из К22, К23 и К24 не представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где один из К22, К23 и К24 представляет собой гидроксил, алкокси или алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Х1 представляет собой -СН= и Х2 представляет собой =СН-. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где оба Х1 и Х2 представляют собой СН2. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где К4 и К5 независимо представляют собой алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Кб представляет собой алкокси, аралкокси или алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения п=1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ1 представляет собой О, и К7 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ1 представляет собой 8, и К7 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ1 представляет собой Ν, и К7 представляет собой алкил, водород или карбоксил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы ^а), где заместители имеют значения, определенные выше для К1, К2, К3, К4, К5, Кб, К7, К8, Х1, Х2, К', К, Х, Υ и п
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы ^а), где заместители имеют значения, определенные выше для К1, К2, К3, К4, К5, Кб, К7, К8, Х1, Х2, К', К, Х, Υ и п.
В других вариантах осуществления изобретения описание касается способа лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, при необходимости этого, включающего введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), где заместители имеют значения, определенные выше.
В других вариантах осуществления изобретения описание касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении композиции для лечения нейродегенеративного расстройства у пациента, при необходимости этого; где композиция вводится в количестве, эффективном для облегчения или предотвращения симптомов глюкозотоксичности по отношению к нейронам. В конкретном варианте осуществления глюкозотоксичность по отношению к нейронам представ- 6 027147 ляет собой глюкозотоксичность по отношению к сенсорным нейронам.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения нейродегенеративное расстройство представляет собой диабетическую периферическую нейропатию.
В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению проявляют нейропротекторное действие путем повышения экспрессии Нзр70.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны химические структуры новобиоцина и КИ-32;
на фиг. 2А - молекулярная модель КИ-32, присоединенная к С-концевому сайту связывания Нзр90; на фиг. 2В - молекулярная модель новолога (новолог) (структура показана на фиг. 2Ό), присоединенного к С-концевому сайту связывания Нзр90;
на фиг. 2С - наложение КИ-32 и новолога (структура показана на фиг. 2И), присоединенных к Сконцевому сайту связывания Нзр90;
на фиг. 2И - химическая структура новолога и ее характеристики;
на фиг. 3 - определение ЕС50 выбранных новологов КИ-32, 11Г, 111, 11Ь, 11п, 11й и 11о. ИКС сенсорные нейроны инкубировали в отсутствие или в присутствии 0,1-1000 нМ указанного новолога в течение ночи и затем подвергали 4-часовой гипергликемии. Жизнеспособность клеток определяли, как описано в примере 2, и данные выражали в процентах нормогликемических контролей. В условиях гипергликемии и в отсутствие каких-либо новологов жизнеспособность клеток была 20%±7;
на фиг. 4 - определение ЕС50 выбранных новологов КИ-32, 11Г, 111, 11Ь, 11п, 11й и 11о из фиг. 3. ЕС50 определяли с использованием функции ЕСапу4Ь1П8 СгарЬРаб Рпзт 5,0, и показано среднее±8ЕМ (п=38). #, р<0,05 по сравнению КИ-32;
на фиг. 5 - иммуноблот-анализ индукции Нзр70 выбранными новологами КИ-32, 11п и 11Ь. ИКС сенсорные нейроны инкубировали в присутствии ДМСО (контроль) или 10-1000 нМ указанного новолога в течение ночи и затем подвергали 4-часовой гипергликемии. Нейроны собирали и определяли Нзр70 и уровни β-актина с помощью иммуноблот-анализа. Интенсивность связи определяли количественно с использованием 1таде 1, экспрессия Нзр70 была нормализовована до уровня β-актина.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Молекулярные термины, используемые в данной заявке, имеют обычное значение, если не указано иное. Следует отметить, что буквы алфавита, используемые в формулах по настоящему изобретению, следует толковать как функциональные группы, фрагменты или заместители, как определено в данном описании. Если не указано иное, символы будут иметь свое обычное и привычное специалистам в данной области техники значение.
Термин ацил относится к -СОК, где К, используемый в данном определении, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил. Наиболее предпочтительно К представляет собой водород, алкил, арил или аралкил.
Термин амидо указывает либо на С-амидогруппу, такую как -СОИК'К, либо на Ν-амидогруппу, такую как -NК'СОК, где К' и К, как используются в настоящем определении, независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил. Группа сульфоамидо включает -№К'-§О2-К. Наиболее предпочтительно К' и К представляют собой водород, алкил, арил или аралкил.
Термин амино обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу формулы -NК'К, где К' и К, как они используются в настоящем определении, независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, аралкил или другой амино (в случае гидразида), или К' и К, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов. Таким образом, термин амино, как он используется в настоящем документе, включает незамещенные, монозамещенные (например, моноалкиламино или моноариламино) и дизамещенные (например, диалкиламино или аралкиламино) аминогруппы. Аминогруппы включают -ΝΉ2, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин1-ил или пиперидино, морфолино и т.д. Другие примеры амино групп, образующих кольцо, включают пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил. Кольцо, содержащее аминогруппу, необязательно может быть замещено другой аминогруппой, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном или гидроксилом.
Термин алкил относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 24 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, октил, децил, тетрадецил, гексадецил, эйкозил, тетракозил и тому подобное. Предпочтительные алкильные группы в данном документе содержат от 1 до 12 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низший алкил, который относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести, более предпочтительно от одного до четырех, атомов углерода. Алкильная группа необязательно может быть замещена аминогруппой, алкилом, циклоалкилом, галогеном или гидроксилом.
Термин алкокси обозначает оксисодержащие группы, замещенные алкильной или циклоалкиль- 7 027147 ной группой. Примеры включают, без ограничения, метокси, этокси, трет-бутокси и циклогексилокси.
Наиболее предпочтительными являются низшие алкокси группы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси и третбутокси группы.
Термины алкенил и алкинил относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и по возможности замещения алкилами, описанными выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь или тройную связь соответственно.
Термин арил обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе последовательно или могут быть конденсированы. Термин конденсированный обозначает, что имеется второе кольцо (т.е. присоединенное или образованное) с двумя совместными смежными атомами (т.е. общими) с первым кольцом. Термин конденсированный является эквивалентным термину слитый. Термин арил охватывает ароматические группы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Арильная группа может быть необязательно замещена амино, алкилом, галогеном, гидроксилом, карбоциклической, гетероциклической или другой арильной группой.
Термин аралкил охватывает арилзамещенные алкильные группы. Предпочтительными аралкильными группами являются низшие аралкильные группы, содержащие арильные группы, присоединенные к алкильным группам, имеющим от одного до шести атомов углерода. Примеры таких групп включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Термины бензил и фенилметил являются взаимозаменяемыми.
Термин арилокси охватывает арильные группы, которые определены выше, присоединенные к атому кислорода. Арилоксигруппы необязательно могут быть замещены галогеном, гидроксилом или алкильной группой. Примеры таких групп включают фенокси, 4-хлор-3-этилфенокси, 4-хлор-3метилфенокси, 3-хлор-4-этилфенокси, 3,4-дихлорфенокси, 4-метилфенокси, 3-трифторметоксифенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-фторфенокси, 3,4-диметилфенокси, 5-бром-2-фторфенокси, 4-бром-3-фторфенокси, 4-фтор-3-метилфенокси, 5,6,7,8-тетрагидронафтилокси, 3-изопропилфенокси, 3-циклопропилфенокси, 3-этилфенокси, 4-трет-бутилфенокси, 3-пентафторэтилфенокси и 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси.
Термин арилалкокси охватывает оксисодержащие аралкильные группы, присоединенные через атом кислорода к другим группам. Низшими арилалкокси группами являются такие фенильные группы, которые присоединены к низшей алкокси группе, которая описана выше. Примеры таких групп включают бензилокси, 1-фенилэтокси, 3-трифторметоксибензилокси, 3-трифторметилбензилокси, 3,5дифторбензилокси, 3-бромбензилокси, 4-пропилбензилокси, 2-фтор-3-трифторметилбензилокси и 2фенилэтокси.
Термин карбоксил относится к -К'С(=О)ОК, где К' и К, как они используются в настоящем определении, независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил, или К', кроме того, может представлять собой ковалентную связь. Карбоксил включает как карбоновые кислоты, так и сложные эфиры карбоновых кислот. Термин карбоновая кислота относится к карбоксильной группе, в которой К представляет собой водород. Такие кислоты включают муравьиную, уксусную, пропионовую, масляную, валериановую кислоту, 2-метилпропионовую кислоту, оксиран-карбоновую кислоту и циклопропанкарбоновую кислоту. Термин сложный эфир карбоновой кислоты или сложный эфир относится к карбоксильной группе, в которой К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил.
Термин карбоциклическая группа относится к группе, которая содержит один или несколько ковалентно замкнутых кольцевых структур, и в которой атомы, образующие скелет кольца, все являются атомами углерода. Кольцевая структура может быть насыщенной или ненасыщенной. Термин, таким образом, различает карбоциклическое кольцо от гетероциклическое кольца, в котором скелет кольца содержит по меньшей мере один атом неуглерода. Термин карбоциклический охватывает циклоалкильные кольцевые системы.
Термины циклоалкан, или циклический алкан, или циклоалкил относятся к карбоциклической группе, в которой кольцо является циклическим алифатическим углеводородом, например циклической алкильной группой, предпочтительно содержащей от 3 до 12 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил включает, в качестве примера, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещена амино, алкилом, галогеном или гидроксильной группой.
Термин простой эфир относится к группе -К'-О-К, где К' и К, как они используются в настоящем определении, независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил, и К', кроме того, может быть ковалентной связью, присоединенной к атому углерода.
Термины гало или галоген относятся к фтору, хлору, брому или йоду, обычно рассматривая замену атома водорода галогеном в органическом соединении.
- 8 027147
Термин гетероциклический, гет или гетероцикл обозначает необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную, ароматическую или неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от 4 до примерно 12 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 6, где от 1 до примерно 4 атомов углерода заменены на атом азота, кислорода или серы. Примеры гетероциклов, являющихся ароматическими, включают пиперидинильную, пиридинильную, фуранильную, бензофуранильную, изобензофуранильную, пирролильную, тиенильную, 1,2,3-триазолильную, 1,2,4триазолильную, индолильную, имидазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, пиримидинильную, оксазолильную, триазинильную и тетразолильную группы. Примеры включают гетероциклы бензимидазол, дигидротиофен, диоксин, диоксан, диоксолан, дитиан, дитиазин, дитиазол, дитиолан, фуран, индол, 3-Н индазол, 3-Н-индол, имидазол, индолизин, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, оксазол, оксадиазола, оксатиазол, оксатиазолидин, оксазин, оксадиазин, пиперазин, пиперидин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридин, пиримидин, пиримидин, пиридазин, пиррол, пирролидин, тетрагидрофуран, тетразин, тиадиазин, тиадиазол, тиатриазол, тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, триазин и триазол. Гетероцикл необязательно может быть замещен амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидроксилом, карбоциклической группой, тио, другой гетероциклической или арильной группой. Примеры гетероциклических групп включают 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 1-пиридил, 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиразолил, 2пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 1-пиразинил, 2-пиразинил, 1-пиримидинил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 1-пиридазинил, 2-пиридазинил, 3-пиридазинил, 4пиридизинил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 4-индолизинил, 5-индолизинил, биндолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1-изоиндолил, 2-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил.
Термин гидрокси или гидроксил относится к заместителю -ОН.
Термин оксо будет относиться к заместителю =0.
Термин нитро обозначает -Ν02.
Термин сульфанил относится к -5К', где К', как используется в настоящем определении, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил.
Термин сульфенил относится к -δ0Κ', где К', как используется в данном определении, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил.
Термин сульфонил относится к -δ0Κ', где К', как используется в настоящем определении, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил или аралкил.
Необязательный или необязательно обозначает, что далее описанное событие или обстоятельство может произойти или не произойти и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходят, и случаи, когда они не происходят. Необязательно включает варианты осуществления изобретения, в которых описанное условие присутствует, и варианты, в которых описанное условие не присутствует. Например, необязательно замещенный фенил обозначает, что фенил может быть замещен или может быть не замещен и что описание включает как незамещенный фенил, так и фенил, где есть замещение. Необязательно включает варианты осуществления изобретения, в которых описанное условие присутствует, и варианты, в которых описанное состояние не присутствует.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных, геометрических или стереоизомерных формах. В настоящем изобретении рассматриваются все такие соединения, включая цис- и транс-геометрические изомеры, Е- и Ζ-геометрические изомеры, К- и δ-энантиомеры, диастереомеры, 6-изомеры, 1-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси, как подпадающие под объем настоящего изобретения.
Кроме того, включенными в семейство соединений по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, широко используемые для получения солей щелочных металлов и для получения солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критической при соблюдении условия, что она фармацевтически приемлемая. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению можно получить с помощью неорганической кислоты или органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, ароматических, циклоалифатических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, салициловая, пгидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этилсульфо- 9 027147 новая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, стеариновая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, галактуроновая кислота. Подходящие фармацевтически приемлемый соли соединений присоединения оснований по настоящему изобретению включают соли металлов алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органических солей, полученных с участием Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, холина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамин) и прокаина. Все указанные соли могут быть получены обычными средствами из соответствующих соединений путем взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединениями по настоящему изобретению.
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложным эфирам, которые гидролизуются ίη νίνο и включают, но этим не ограничиваясь, такие, которые разрушаются в организме человека, высвобождая исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, такие, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа содержит не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства, как используется в настоящем документе, относится к таким пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, в рамках медицинской точки зрения, подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобное, при разумном соотношении риск/польза, и являются эффективными для использования по назначению, где это возможно, соединений по изобретению. Термин пролекарство относится к соединениям, которые легко преобразуются ίη νίνο с получением исходного соединения вышеуказанных формул, например путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение содержится в работах Т. ШдисЫ апб V. δίοΐΐα. Ргобгидк а5 Νονοί беНуегу §у81еш8, νοί. 14 οί 1Пс А.С.8. 8утро5шш §епе5, и Еб\\лгб В. КосЬе, еб., Вюгсусг51Ыс Сатег8 ίη Эгид Пе51§п, Атепсап РЬагтасеийса1 Α55ο«αίίοη апб Ре^§атοη Рге55, (1987), которые включены здесь в качестве ссылки.
Термин нейропротекция охватывает ингибирование прогрессирующего разрушения нейронов, которое приводит к гибели клеток.
Термин нейродегенеративное расстройство охватывает заболевание, при котором прогрессирующая потеря нейронов происходит либо в периферической нервной системе, либо в центральной нервной системе. В одном из вариантов осуществления изобретения состоянием, которое можно лечить и/или предотвратить с помощью соединений, композиций и способов по настоящему описанию, является нейродегенеративное расстройство. Без связи с теорией полагают, что соединения и композиции по настоящему изобретению обеспечивают нейропротекторные эффекты ингибитора(-ов) Н5р90 при лечении нейродегенеративного расстройства путем ингибирования прогрессирующего разрушения нейронов, которое приводит к гибели клеток.
В одном аспекте нейродегенеративное расстройство представляет собой глюкозотоксичность по отношению к сенсорным нейронам в результате, например, гипергликемии, связанной с диабетическим состоянием, и в результате, например, диабетической периферической невропатии.
Примеры нейродегенеративных расстройств включают, но этим не ограничиваются, хронические нейродегенеративные заболевания, такие как диабетическая периферическая нейропатия (в том числе паралич тройничного нерва, мононевропатия, мононевропатия мультиплекс, диабетическая амиотрофия, вегетативная невропатия и торакоабдоминальная невропатия), болезнь Альцгеймера, возрастная потеря памяти, старческая немощь, старческая деменция, болезнь Пика, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич (синдром Стила-Ричардсона), мультисистемная дегенерация (синдром Шая-Дрейджера), заболевания двигательных нейронов, включая боковой амиотрофический склероз (АЬ§), дегенеративные атаксии, кортико-базальная дегенерация, АЬ§-паркинсонизм-деменция Гуама, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз (М§), синуклеинопатии, первичная прогрессирующая афазия, стрионигральная дегенерацию, болезнь Мачадо-Джозефа/спиноцеребеллярная атаксия типа 3 и оливомостомозжечковая дегенерация, болезнь Жиля де ля Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинномозговая и спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди), первичный боковой склероз, семейный спастический паралич, слабоумие Вернике-Корсакова (слабоумие, вызванное алкоголем), болезнь Верднига-Гоффмана, болезнь Кугельберга-Веландера, болезнь Тея-Саха, болезнь Сандхоффа, семейное спастическое заболевание, болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера, спастический парапарез, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и прионные заболевания (в том числе болезнь Крейтцфельда-Якоба, Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, Куру и фатальная семейная бессонница). Другими состояниями, также включенными в способы по настоящему изобретению, являются старческая деменция и другие деменции и состояния с потерей памяти, в том числе сосудистая деменция, болезнь, связанная с диффузным поражением белого вещества (болезнь Бинсвангера), слабоумие эндокринного или метаболического происхождения, слабоумие вследствие травмы головы и диффузного повреждения мозга, деменция боксеров и
- 10 027147 деменция лобной доли. Также другие нейродегенеративные расстройства в результате ишемии головного мозга или миокарда, включая эмболическую окклюзию и тромботическую окклюзию, а также внутричерепное кровоизлияние любого типа (в том числе, но этим не ограничиваясь, эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и внутримозговое) и внутричерепное и интравертебральное поражения (в том числе, но не ограничиваясь этим, контузия, пенетрация, резаные, компрессионные и рваные раны). Таким образом, термин охватывает также острые нейродегенеративные расстройства, такие как те, которые включают инсульт, черепно-мозговую травму, шизофрению, периферическое повреждение нервов, гипогликемию, повреждения спинного мозга, эпилепсию и кислородное голодание и гипоксию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративным расстройством является амилоидоз. Амилоидоз наблюдается при болезни Альцгеймера, наследственной церебральной ангиопатии, ненаследственной амилоидной невропатии, синдроме Дауна, макроглобулинемии, вторичной семейной средиземноморской лихорадке, синдроме Макла-Уэллса, множественной миеломе, амилоидозе, связанном с поджелудочной железой и сердцем, артропатии при проведении хронического гемодиализа и амилоидозе финского типа и типа айова. В предпочтительных вариантах нейродегенеративным расстройством, которое лечат и/или профилактику которого осуществляют с помощью методов и композиции по описанию, является диабетическая периферическая нейропатия.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые являются, в рамках медицинской точки зрения, подходящими для использования при контакте с тканями человека или животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или иной проблемы или осложнения, соразмерно при разумном соотношении польза/риск.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель, как используется в настоящем документе, обозначает фармацевтически приемлемое вещество, состав или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующее вещество, участвующие в проведении или транспортировке аналога или производного от одного органа или части организма к другому органу или части организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не быть вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этил целлюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатных буферов; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Пациентом или субъектом, которых лечат соединениями по настоящему изобретению, может быть любое животное, например собаки, кошки, мыши, обезьяны, крысы, кролики, лошади, коровы, морские свинки, овцы, и предпочтительно млекопитающее, такое как домашнее животное или животноводческое животное. В другом аспекте пациентом является человек.
Термин ингибировать или ингибирующий относится к статистически значимому и измеримому уменьшению нейротоксичности, предпочтительно, как определено с помощью одного или нескольких анализов, описанных в настоящем документе, предпочтительно снижению по меньшей мере приблизительно на 10% по сравнению с контролем, более предпочтительно снижению примерно на 50% или более, еще более предпочтительно снижению примерно на 60, 70, 80, 90% или более.
Термин предотвращение, как используется в настоящем документе, обозначает, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, когда введены пациенту, который не был диагностирован как возможно имеющий расстройство или заболевание на момент введения, но у которого, как правило, ожидается развитие расстройства или заболевания или который может быть подвержен повышенному риску расстройства или заболевания. Соединения по изобретению будут замедлять развитие симптомов расстройства или заболевания, могут отсрочить начало расстройства или заболевания или вообще защитить человека от развития расстройства или заболевания. Профилактика также включает введение соединений по изобретению тем лицам, которые, предположительно, предрасположены к расстройству или заболеванию в связи с возрастом, семейным анамнезом, генетическими или хромосомными аномалиями и/или в связи с наличием одного или нескольких биологических маркеров расстройства или заболевания.
Термин лечение, как он используется в настоящем документе, обычно обозначает, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы на людях или животных, по меньшей мере, с предварительным диагнозом расстройства или заболевания. Соединения по изобретению будут задерживать или замедлять прогрессирование расстройства или заболевания, тем самым обеспечивая индиви- 11 027147 дууму большую продолжительность жизни. Термин лечение включает, по меньшей мере, достижение облегчения симптомов, связанных с расстройством или заболеванием у пациента, где облегчение используется в широком смысле, т.е. относится, по меньшей мере, к уменьшению величины параметра, например симптома, связанного с состоянием, которое лечат. Как таковой, термин лечение также включает ситуации, когда болезненное состояние или расстройство, или, по меньшей мере, симптомы, связанные с ним, полностью подавляются, например блокируются от проявления или останавливаются, например прекращаются, так что пациент больше не страдает от состояния или расстройства, или, по меньшей мере, симптомов, которые характеризуют состояние или расстройство.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению или сочетания двух или более таких соединений, которые подавляют, суммарно или частично, прогрессирование состояния или облегчают, по меньшей мере частично, один или несколько симптомов состояния. Терапевтически эффективным количеством может также быть такое количество, которое является профилактически эффективным. Количество, которое является терапевтически эффективным, будет зависеть от размера и пола пациента, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния и результата, которого добиваются. Для данного пациента и состояния терапевтически эффективное количество может быть определено с помощью методов, известных специалистам в данной области.
КИ-32 является новологом первого поколения (на основе новобиоцина, С-концевой, ингибитор белка теплового шока 90 (Η8ρ90)), который уменьшает индуцированную глюкозой гибель первичных сенсорных нейронов и способствует положительной динамике в отношении многочисленных клинических показателей диабетической периферической нейропатии у мышей. Структуры КИ-32 и новобиоцина приведены на фиг. 1. В настоящем описании представлена новая серия ингибиторов С-концевых Ηδρ90, предназначенных для оптимизации водородного связывания и гидрофобного взаимодействия с целью повышения нейропротекторной активности. В пути синтеза была использована серия замещенных фенилбороновых кислот, чтобы заменить лактон кумарина в КИ-32 на арильный фрагмент, такой как бифенильная группа. Было определено, что электроотрицательные атомы, находящиеся в метаположении В-кольца, проявляют улучшенную цитопротекторную активность, что, как полагают, хотя и не желая быть связанными теорией, является результатом благоприятных взаимодействий с Ьу8539 в Сконцевом кармане связывания Ηβρ90. В соответствии с этими результатами мета-3-фторфенил замещенный новолог (11Ь) неожиданно проявляет в 14 раз более низкий ΕΌ50 по сравнению с КИ-32 при защите от индуцированной глюкозой токсичности в отношении первичных сенсорных нейронов.
Недавно были проведены исследования по молекулярному моделированию с помощью этих лабораторных исследований, и были использованы азидсодержащие производные новобиоцина в качестве фотоаффинных зондов для изучения, впервые, С-концевого участка связывания Ηβρ90. Май8 К.Ь.; Όίχίΐ А.; Ре1ет8ои Ь.В.; 8ип Ь.; Уотидапй 8.; Ка1уапагатап Ρ.; Иаг18оп 8.Ό.; УеткЫукет С.М.; В1адд В.8., Е1исДаОоп οί 1йе Η8ρ90 С-Теттша1 1пЫЬйот Βίηάίη§ §йе. АС8 Сйет. ΒίοΙ. 2011. Как показано на фиг. 2 (А-С), КИ-32 стыкуется к этой области и, по-видимому, проявляет связывающее взаимодействие как с белковым скелетом, так и с аминокислотной боковой цепью, подобно тому, как это проявляет новобиоцин. Интересно, что лактон кумарина в КИ-32 кажется слишком отдаленным от Ьу8539, чтобы обеспечить дополнительные взаимодействия с этим остатком. Кроме того, 3-амидная боковая цепь, по-видимому, проецирует в большой гидрофобный карман, который могут размещать более гибкие линкеры. Как следствие этих наблюдений, был разработан такой каркас новолога (фиг. 2Ό), чтобы проецировать В-кольцо в карман, где находится Ьу8539, и служить в качестве ведущего соединения для дальнейшей диверсификации. Без связи с теорией, возможно, что гибкий этиламид, выступающий из А-кольца, может размещать ряд ориентации, которые могли бы лучше разместиться в большом гидрофобном кармане, который остается свободным в присутствии КИ-32.
На основании дизайна новолога была разработана конструкция параллельной библиотеки, чтобы проверить этот каркас для использования в качестве нейропротекторного агента. Библиотека была разработана таким образом, чтобы 3'-карбамат на новиозе (поую8е) отсутствовал; основываясь на предыдущих исследованиях, которые показали, что эта группа вредна для ингибирующей Η8ρ90 активности. ВитЩоп ТА.; Ыескет8 Ь.; διηίΐΐι А.В.; Мах\уе11 А.; В1адд В.8.Т, ИоуоЬюст: Рейе81дп1пд а ΌΝΑ Сута8е 1п1иЬйог Гог 8е1есйуе 1пЫЬйюп оГ Η8ρ90. 1оитпа1 оГ Не Атепсап Сйетюа1 8ос1е1у 2006, 128 (48), 15529-15536.
Напротив, дополнительные гидрофобное и водородсвязывающие взаимодействия обеспечиваются путем введения функциональных групп в 3-арильный заместитель (В-кольцо), которое было сконструировано для обеспечения дополнительных взаимодействий с Ьу8539. 4-Этилацетамид включен для размещения в связывающем кармане вокруг кумариновой кольцевой системы. В одном аспекте в соответствии с данными, полученными из предыдущих исследований, 7-новиозильная связь сохраняется, а также необходимый 2',3'-диол. В настоящем описании представлен параллельный синтез рационально разработанных новологов в качестве С-концевых ингибиторов Η8ρ90, и дана оценка их нейропротекторной активности.
Ретросинтетически, библиотека новологов была разработана для конструирования посредством четырех компонентов (схема 1); резорцинового бензальдегида (1), различных коммерчески доступных бороновых кислот (2а-р), новиоза (3) и ацетамидной боковой цепи (схема 1). Перед началом этого лабора- 12 027147 торно было показано, что трихлорацетимидат карбоната новиоза подвергается быстрому сцеплению с фенолами с получением желаемого α-аномера с высоким выходом.
Схема 1. Ретросинтетический анализ для конструирования новолога
Бороновые кислоты, выбранные для этого исследования, содержат как электронные, так и пространственной группы, которые могли бы помочь в прояснении связей структура-активность и обеспечить ключевые взаимодействия с Буь539 и окружающим карманом. Для достижения этой цели были изучены фенилбороновые кислоты (схема 2), содержащие электроотрицательные атомы в мета- и параположениях. Кроме того, в эти места были включены акцепторы водородной связи, чтобы обеспечить возможное взаимодействие водородного связывания с протонированной формой Буь539. В эти серии в качестве контроля были включены гидрофобные группы (2® 2к) и третичный амин (21).
Синтез этилацетамидной боковой цепи, содержащей новологи 11 а-р, начинали исходя из коммерчески доступного 2,4-дигидроксибензальдегида 1. 4-Фенол резорциновый бензальдегид 1 защищали в виде соответствующего бензилового эфира 4, (Бее М.; СиЪегпаФг Ν.Ο.; Зикег Ώ.; Затеь Ώ., Беуе1ортеп1 οί рН-Кеьропь1уе Р1иогеьееп1 Ра1ье №иго!тапьшЩегь. 1оигпа1 οί Фе Ашепсап Сйеш1еа1 Зос1е1у 2010, 132 (26), 8828-8830), и 2-фенол преобразовывали в трифлат 5 с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и триэтиламина (схема 3). Соединение 5 затем конденсировалось с коммерчески доступными арилбороновыми кислотами (2а-р) в стандартных условиях реакции Сузуки с получением биарильных кольцевых систем 6а-р с хорошими выходами. Сгаьа С.А.; Уюш М.З.; Ниапу I.; /Напу С.; Тгибе11 М.Б.; Ш1ап З.Р., 8и7ик1-М1уаига Сгоьь-Соирйпу Кеасйопь МеЛа1ед Ъу Ра11абшш/1ш1ба7о1шш ЗаП Зуь1ешь. Огуапоте1аШс8 2002, 21 (14), 2866-2873; О1ьоп 1.Р.; СюЫпуа М.С.; ВЩа1а Е.; №тагго Н.А.; Сйшоиг В.Р.; Сагго11 Ρ.Ι., ЗупФеь1ь апб еуа1иайоп οί 1,2,4-шеФуЙпа7теь аь тС1иК5 ап1ауот818. Огуатс & Вюто1еси1аг Сйет18йу 2011, 9 (11), 4276-4286.
Бензальдегиды 6а-р преобразовывали в соответствующие нитростиролы (7а-р) с последующим осуществлением реакции Генри с нитрометаном и ацетатом аммония. Риуапй С.; ЗассйеШ А., ВюсаЫуйс епапйоьексйуе арргоасй 1о 3-агу1-2-пйгоргорапо18: ЗупШе818 οί епапйоеппсйеб (К)-5-теФоху-3аттосйготап, а кеу ргесигьог 1о Фе апйбергеььап!; бгиу КоЪако1:ап. 1оигпа1 οί Мо1еси1аг Са1а1у818 В: Еп/утаПс 2010, 66 (3-4), 276-284; АооО К.; В1аск Ώ.8.; Китаг Ν., Рту с1оьту те1а1Не818 81га1еу1е8 ЮмагОь ЕипсйопаНьеб 1,7-аппи1а1её 4,6-ФтеШохутбо1е8. ТеПаИеОгоп 2011, 67 (22), 4093-4102.
Восстановление нитро и олефиновых функциональных групп с помощью литийалюминийгидрида осуществляли после ацилирования полученных аминов с получением ацетамидов 8а-р с хорошими выходами. Бензиловый эфир соединений 8а-р отщепляли в условиях гидрирования с получением фенолов 9а-р, которые конденсировали с трихлорацетимидатом карбоната новиоза 1014 в присутствии каталити- 13 027147 ческого количества эфирата трифторида бора. ВигНзоп Σ.Α.; №скег§ Б.; 3шкЬ А.В.; Ма\\уе11 А.; В1১ В.3.Б, ΝονοΒΐοοΐη: Кебе§1§шп§ а ΌΝΑ Оугазе 1пЫЪИог Рог 8е1ееИуе 1пЫЪШоп оР Нзр90. 1оигпа1 оР Ое Ашепсап СБеш1са1 3ос1е1у 2006, 128 (48), 15529-15536; Кизита В.К.; Ре1ег§оп Б.В.; /Иао Н.; У1еШаиег О.; НокЪе1ег1ет I.; В1১ В.3.Б, Тагдейпд Ое Неа! ЗБоск РгоЮп 90 О1шег \νίθ О1шепс 1пОЪйог§. 1оигпа1 оР МеОста1 СБеш1§1гу 2011, 54 (18), 6234-6253.
Полученные новиозилированные биарильные системы подвергали воздействию метанольного аммиака для сольволиза циклического карбоната и получали желаемые новологи (11а-р) с выходом от хорошего до среднего.
Схема 3. Синтез этилацетамидной боковой цепи, содержащей новологи
Соединения 41-43 были получены методом, аналогичным протоколу, представленному на схеме 3.
Р
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I), где Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца. Например, два циклогексеновых аналога 20а-Ъ были получены для проверки гипотезы относительно области, окружающей гибкую боковую цепь (схема 4). Хотя эти молекулы содержат одинаковую длину линкера, указанные аналоги содержат громоздкую циклогексановую связку между биарильной кольцевой системой и ацетамидом.
Синтез циклогексеновых аналогов 20а-Ъ начинали исходя из ранее описанного фенола 4, который был защищен в виде метоксиметилового (МОМ) эфира 13 (Тойа Ν.Ϊ.Κ.; Магишо1о 3.; Такаш! К.; Оп М.;
- 14 027147
Уашада Ν.; Коуата К.; Каги!о 8.; ЛЬе Κ.Ι; Уаша/аН К.; Нага Т.; Аоуад1 А.; АЬе Υ.; Капеко Т.; Кодеп Н., Мопоепотуст: а з1трййей !пепотуст А апа1од Ша! тапйез!з апйсапсег асйуку. Вюогдатс & МеШета1 Сйет1з!гу Ье!!егз, АС8 А8АР) перед преобразованием альдегида в нитростирол 14 в условиях реакции Генри. О1зоп е! а1., 2011 Ιά. Нитростирол с дефицитом электронов (14) подвергали реакции циклоприсоединения Дильса-Адлера с избытком бутадиена с получением энантиомерной смеси производного циклогексена 15 с прекрасным выходом. М.К.; ОагШпег 1.М., Еипсйопайзей (+/-)-серйа1о!ахте апа1одиез. 1оигпа1 о£ Ше Сйет1еа1 8ос1е!у, Сйет1еа1 Соттитеайопз 1989, (16), 1162-1164.
Нитрогруппу соединения 15 селективно восстанавливали до амина с помощью цинкового порошка и подкисленного изопропанола (Вгапй! О.Е.Б.; В1адд В.8.Г Мопоепотует: а з1трййей !пепотуст А апа1од Ша! тапйез!з апйеапеег аейуку. АС8 Мей1ета1 Сйет1з!гу Ье!!егз, АС8 А8АР; Ре1 Ζ.; Ы X.; уоп ОеШегп Т.Ж; Майаг Ό.Γ; Ьопдепескег К.; Υопд Н.; БиЬЬеп Т.Н.; 81е\\лг1 К.Б.; Ζ^пке^ В.А.; Васкез В.Г; Ιυάά А.8.; МиШегп М.; Ва11агоп 8.Г; 8!азйко М.А.; М1ка А.К.; Вепо 1).ЖА.; Кетйаг! О.А.; Ггуег К.М.; Ргеиззег Б.С.; Кетр£-Ого!е А.Г; 8йат Н.Б.; ТгеуШуап ГМ., Б1зсоуегу о£ ((4К,58)-5-Атто-4-(2,4,5-!пЙиогорйепу1)сус1ойех-1-епу1)-(3-(!пйиоготеШу1)-5,6-йШуйго-[1,2,4]!па7о1о[4,3-а]руга7т-7(8Н)-у1)теШапопе (АВТ-341), а ШдЫу Ро!еп!, 8е1есйуе, Ога11у ЕШсасюиз, апй 8а£е Б1рерййу1 Рерййазе IV 1пЫЬког £ог Ше Тгеа!теп! о£ Туре 2 Б1аЬе!ез. 1оигпа1 о£ МеШста1 Сйет1з!гу 2006, 49 (22), 6439-6442) с последующим ацетилированием с получением ацетамида 16 с 71% выходом за две стадии. В целях построения биарильной кольцевой системы МОМ-простой эфир расщепляли с получением фенола, который затем преобразовывали в соответствующий трифлат, 17. Реакция Сузуки между 17 и 3-фторфенилбороновой кислотой или 3(трифторметил)фенилбороновой кислотой приводила к получению биарильного соединения 18а или 18Ь соответственно. Наконец, эфирата трифторида бора способствовал удалению бензилового простого эфира (Апйпеих С.Р.; Еато1 М.; Оайагйо I.; Мащие! 1., ТЕегтойупатюз апй ктейсз о£ йото1уйс с1еауаде о£ сагЬоп-охудеп Ьопйз т гай1са1 атопз оЬ!атей Ьу е1ес!госйет1са1 гейисйоп о£ а1ку1 агу1 еШегз. 1оигпа1 о£ Ше Сйет1са1 8ос1е!у, Регкт Тгапзасйопз 2 2002, (5), 985-990) из соединений 18а-Ь и давал фенолы 19а-Ь. Катализируемое кислотой Льюиса новиозилирование 19а-Ь с активированным карбонатом новиоза (поуюзе) (10), с последующим метанолизом давал неразделяемую смесь диастереомерных продуктов 20а-Ь.
Схема 4. Синтез содержащих циклогексен новологов
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (I), где Х3 представляет собой СН2; другими словами, где новиозный сахарный заместитель заменен на карбоциклический сахарный аналогичный заместитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (IV)
где К', К, К1? К2, К3, К4, К5, Кб, К7, К8, X, Хь Х2, Х3, Υ, Ζ и Ζι имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2.
Например, некоторые соединения были получены путем синтеза, показанного на схеме 5.
Схема 5. Синтез карбоциклического сахарного аналога соединение 24
- 15 027147
Промежуточное соединение с фенольным ядром 23 на схеме 5 может быть получено путем синтеза, показанным на схеме 6.
Схема 6. Синтез промежуточного соединения с фенольным ядром 23
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (I) или формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2, Ζ представляет собой СН, и Ζ1 представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (I) или формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2, и Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-. Например, на схеме 7 показан показательный синтез соединения формулы (I) или формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2 и Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-, такого как соединение 36. Например, на схеме 7 показан показательный синтез соединения формулы (I) или формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2 и Ζ представляет собой СН, такого как соединение 37.
Схема 7. Синтез карбоциклических сахарных аналогов 36 и 37
- 16 027147
ЦСМ,кипячение ϋΜΡ, кт, оп с обратным холодильником, 2 ч
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (I) или формулы (IV), где Х3 представляет собой СН2 и Кб представляет собой алкил.
Показательный путь синтеза показан на схеме 8.
Схема 8. Синтез карбоциклического соединение 39
Оценка нейропротекторного действия.
После синтеза этилацетамидной боковой цепи новологов 11а-р, которые содержат различные заместители на В-кольце (акцепторы водородной связи, доноры водородной связи, гидрофобные группы и третичный амин), оценивали нейропротекторную активность новологов в отношении индуцированной глюкозой токсичности нейронов сенсорных заднекорешковых ганглиев (ОКО) эмбриональных культур. Как показано в табл. 1, мета-замещенные ацетамидные новологи (11Ь, 11е и 111) показывали значительную защиту от глюкозотоксичности, и она была сопоставима с наблюдаемой для КИ-32. Хотя соответствующие орто- и пара-замещенные (11е, 11ά и 11д) производные показали существенную защиту от индуцированной глюкозой гибели клеток, они были немного менее эффективны, чем новологи 11Ь, 11е и 111. Однако в случае аналогов 11Ϊ (орто-ОМе) и 11 _| (мета-ОМе) наблюдалась противоположная тенденция. Электроотрицательные атомы в мета-положении (Р, С1, СР3) проявляли большую цитопротекторную активность, которая, как полагают, была результатом благоприятных взаимодействий с Ьу§539 в Сконцевом кармане связывания Н§р90. В соответствии с этой гипотезой увеличение размера электроотрицательного атома в мета-положении (Р к С1 к СР3) приводило к уменьшению нейропротекторной активности. Подобным образом, неблагоприятным являлся также большой стерический объем. Аналог 11Ь (мета-Р) был расценен как наиболее цитопротекторное (95%± 14) соединение.
Электроотрицательные атомы в орто- или пара-положении кольца В (11е, 11ά и 11д) проявляли активность, сопоставимую с активностью незамещенного аналога (11 а), и были менее активны, чем соответствующие мета-замещенные аналоги (11Ь, 11е и 111). Хотя новологи 1Ы и 11д демонстрировали защиту от глюкозотоксичности по отношению к нейронам, они были менее эффективны, чем КИ-32 и 11Ь. Соединение (11т) (пара-ОН) с характеристиками водород-донорная связь в пара-положении В-кольца было также несколько, но не существенно меньше защитным, чем незамещенный аналог (11 а).
- 17 027147
Таблица 1. Данные по жизнеспособности клеток для этилацетамидной боковой цепи новологов
Ввод К! К2 К3 X Υ % жизнеспособности клетока
11а н Н Н с с 76%±11#
11Ь н Р Н с с 95%±14#
11с н н Р с с 75%±27#
11ά С1 н н с с 71%±21#’*
11е н С1 н с с 90%±23#
11Г н СРЗ н с с 83%±16#
п§ н н СРЗ с с 74%±19#’*
11Ь 5Ме н н с с 83%±40#
111 ОМе н н с с 92%±10#
11] Н ОМе н с с 78%±34#
11к Н Ме н с с 82%±30#
111 н сн2-н- морфолин н с с 83%±26#
11т н Н он с с 67%±10*
11п н -ОСН2О- с с 83%±18#
11о н Н н N с 61%Ь7*
пр н Н н С N 81%±12#
аВ присутствии 1 мкМ каждого новолога + 20 мМ избыточной глюкозы. Жизнеспособность в присутствии 20 мМ избыточной глюкозы + ДМСО была 54%±2 и 86%±2 в присутствии глюкозы + 1 мкМ Κϋ-32. #, р<0,05 по сравнению с глюкозой + ДМСО; * р<0,05 по сравнению с глюкозой + Κϋ-32 (п=6-24) на каждый новолог.
С другой стороны, акцепторы водородной связи в пара-положении (11с и 11д) защищали от индуцированной глюкозой гибели нейронов, но не показывали значительно повышенную защиту по сравнению с новологом, содержащим донорную водородную связь в пара-положении (11т).
Также были синтезированы пиридинсодержащие аналоги (11о-р) и оценены на их нейропротекторную активность. 3-Пиридиновый аналог (11о) не был способен защищать от индуцированной глюкозой токсичности и проявлял также значительно меньшую степень защиты, чем соответствующий 4пиридиновый аналог, 11р, Κϋ-32, и аналог с незамещенным фенилом, 11а. Хотя 4-пиридинсодержащий аналог (11р) продемонстрировал незначительно улучшенную нейропротекторную активность по сравнению с простым фениловым аналогом 11 а, эта разница в эффективности не была статистически значимой.
Также была определена нейропротекторная активность для содержащих циклогексен новологов (20а-Ь), которые содержат заместитель фтор или трифторметан в мета-положении кольца В. Обычно содержащие циклогексен аналоги 20а-Ь были менее эффективны, чем соответствующие производные, которые содержат гибкую боковую цепь (11Ь в сравнении с 20а, и 111’ в сравнении с 20Ь). Хотя статистическое различие и отсутствует, новолог 20а (мета-Р) проявлял немного лучшую цитопротекторную активность, чем аналог 20Ь (мета-СР3), что соответствует той же тенденции, которая наблюдалась для гибкого ацетамид-содержащего соединения (11Ь в сравнении с 11ί). Хотя эти данные не согласуются с гипотезой авторов изобретения о том, что расположение гидрофобного кармана улучшило бы его эффективность, циклогексеновое кольцо может увеличивать область, обеспеченную в этом связывающем кармане.
- 18 027147
Таблица 2. Данные по жизнеспособности клеток для циклогексеновых аналогов
Ввод н2 % жизнеспособности клеток а
20а В 78%±18%#
20Ь свз 69%±15%#'*
аВ присутствии 1 мкМ новолога + 20 мМ избыточной глюкозы. Жизнеспособность в присутствии 20 мМ избыточной глюкозы + ДМСО была 54%±2 и 86%±2 в присутствии глюкозы + 1 мкМ КИ-32. #, р<0,05 по сравнению с глюкозой + ДМСО; * р<0,05 по сравнению с глюкозой + КИ-32 (п=8) на новолог.
Данные табл. 1 ясно подтверждают, что большинство синтезированных новологов уменьшают нейрональную токсичность, индуцированную гипергликемическим стрессом. Хотя некоторые из этих соединений являются более эффективными, чем КИ-32 при 1 мкМ, различия были относительно незначительными. Поэтому для дальнейшего тщательного исследования их эффективности соединения, имеющие высокую нейропротекторную активность, были дополнительно оценены по определению значений ЕС50. Поскольку разница в эффективности для новологов с мета-Р и Мета-СР3 заместителями в 11Ь и 11Г существенно не отличается от эффективности КИ-32 или каждого другого при 1 мкМ, значения ЕС50 для этих соединения определяли наряду с 11й, 111, 11п и 11 о. Как показано на фиг. 4, значения ЕС50 были значительно улучшены при ближайшем рассмотрении, и были получены четкие различия. Новолог 11Ь показывал значения ЕС50 (13,0±3,6 нМ), которые были примерно в 14 раз меньше, чем для КИ-32 (240,2±42,5 нМ) или для 11Г (187,7±43,5 нМ). Аналогичные результаты наблюдались также для новолога 11п, которые показывал значения ЕС50 18,4±3,2 нМ. Напротив, новолог 11й, который показывал сходную эффективность с КИ-32 при 1 мкМ, демонстрировал ЕС50 384±108 нМ, примерно 1,6 раз больше, чем
КИ-32.
Данные, представленные на фиг. 4, демонстрируют, что новологи 11Ь и 11п являются неожиданно более цитопротекторными, чем исходное первое соединение, КИ-32. Поскольку ранее было показано, что цитопротекторная активность, обнаруженная у КИ-32, требует Н§р70, способность 11Ь и 11п индуцировать Н§р70 определяли относительно КИ-32. Повышенные концентрации КИ-32, 11п, и 11Ь инкубировали с сенсорными нейронами ИКС в течение 24 ч перед тем, как клетки подвергали глюкотоксическому стрессу в течение 4 ч. Уровни Н§р70 определяли путем проведения иммуноблотинг анализа с клеточными лизатами (фиг. 5). 11п и 11Ь индуцировали уровни Н§р70 при тех же концентрациях (10 нМ), которые были необходимы для нейропротекции. Хотя и корреляционно, но эти данные обеспечивают четкую связь между нейропротекцией и способностью 11Ь и 11п индуцировать ответ теплового шока, как показано на примерах уровней Н§р70.
Благодаря системной замене заместителей в В-кольце новолога (см табл. 2), соединение 11Ь были идентифицировано в качестве нейропротекторного агента, который неожиданно проявляет в ~14 раз большую эффективность против индуцированной глюкозой токсичности, чем первое соединение, КИ-32. Концентрация соединения 11Ь, необходимая для проявления нейропротекторной активности, хорошо коррелирует с его способностью индуцировать уровни Н§р70, и, таким образом, связывая цитопротекцию с индукцией Н§р70. В сочетании эти данные показывают, что рационально построенный каркас новолога обеспечивает перспективную основу, базируясь на которой диверсификация В-кольца может привести к соединениям, которые обладают лучшей нейропротекторной активностью.
В одном варианте осуществления описание касается соединения или фармацевтически приемлемой соли в соответствии с формулой (I)
- 19 027147
где Κι представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторалкил, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, арил, аралкил, карбоксил, амидо, амино, алкокси, галоген, трифторметил, сульфанил, сульфенил, сульфонил или группу простого эфира;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическую группу, алкилкарбоциклическую группу, алкилгетероциклическую группу, гетероциклическую группу или -К9-0К10, где К9 представляет собой ковалентную связь или алкил, и К10 представляет собой водород, алкил, С-амидо или ацил; или К2 вместе с К3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторалкил, алкил, алкокси, сульфанил или Кп-0-К12, где Кп представляет собой ковалентную связь или алкил, и К12 представляет собой алкил, Самидо или ацил; или К3 вместе с К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К| представляет собой водород, гидрокси, алкил, арилалкокси, карбоксил, -К13-0-К14 или -К13-К15; и где Щ3 представляет собой ковалентную связь или алкил, и К14 представляет собой водород, С-амидо или ацил, и Щ5 представляет собой Ν-амидо, -Р0К16К17, -302К18 или сульфонамидо, и где К16, Кп, Щ8 независимо представляют собой алкокси;
К5 представляет собой водород, гидрокси, алкил, арилалкокси, алкенил, алкинил, арил или аралкил;
К6 представляет собой водород, гидрокси, сульфанил, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкокси, арилокси, арилалкокси или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К7 представляет собой водород, гидроксил, арилалкокси, алкил, ацил, карбоксил или отсутствует;
К8 представляет собой водород, гидроксил или арилалкокси;
К22 представляет собой водород, гидрокси, амино, амидо, циано, алкокси, галоген, трифторалкил, алкил, алкенил, алкинил, сложноэфирную группу, нитро, карбоксил, аралкил, арил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, трифторметил, сульфонил, сульфанил, сульфенил, группу простого эфира, К25-0К26, или К25^К26; где К25 представляет собой ковалентную связь или алкил, и К26 представляет собой водород, алкил, С-амидо или ацил;
К23 представляет собой водород, гидрокси, амино, амидо, циано, алкокси, галоген, трифторалкил, алкил, алкенил, алкинил, сложноэфирную группу, нитро, карбоксил, аралкил, арил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, трифторметил, сульфонил, сульфанил, сульфенил, группу простого эфира, К27-0К28 или К27^К28; где К27 представляет собой ковалентную связь или алкил, и К28 представляет собой водород, алкил, С-амидо или ацил; или К23 вместе с К24 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 членов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К24 представляет собой водород, гидрокси, амино, амидо, циано, алкокси, галоген, трифторалкил, алкил, алкенил, алкинил, сложноэфирную группу, нитро, карбоксил, аралкил, арил, карбоциклическую группу, гетероциклическую группу, трифторметил, сульфонил, сульфанил, сульфенил, группу простого эфира, К29-0К30, или К29^К30; где К29 представляет собой ковалентную связь или алкил, и К30 представляет собой водород, алкил, С-амидо или ацил; или К24 вместе с К23 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 членов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
Х1 представляет собой -СНК19- или -СК19=, и где К19 выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила или алкинила; или Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где Х1-Х2 представляет собой -С=С-;
Х2 представляет собой -СНК20- или =СК20-, и где К20 выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила или алкинила; или Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где Х1-Х2 представляет собой -С=С-;
- 20 027147
Х3 представляет собой О или СН2;
X представляет собой =СК21- или =Ν-, где К21 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси или гидрокси;
К' представляет собой Н или алкил;
К представляет собой алкил, алкокси, галогеналкил, алкилциклоалкил или алкиламидоалкил;
Υ представляет собой =СК3- или =Ν-;
Ζ представляет собой СН, или Ζ-Ζι представляет собой -С=С-;
Ζι представляет собой СН, О, δ, Ν, или Ζ-Ζι представляет собой -С=С-; и η обозначает 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (II)
гс2 где К1, К2, К3, X и Υ имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретения описание касается соединения или соли формулы (II), где К1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси или сульфанил;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси, сульфанил или алкил, или К2 вместе с К3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторалкил, алкокси, сульфанил, алкил; или К3 вместе с К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода или азота;
X представляет собой =СК21- или =Ν-, где К21 представляет собой водород, галоген или трифторметил; и
Υ представляет собой =СК3- или =Ν-.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединений формулы (III), где К1, К2, К3, К22, К23, К24, X и Υ имеют значения, определенные выше.
к2
В некоторых вариантах осуществления изобретения описание касается соединения формулы (III), где один из К22, К23 и К24 не представляет собой Н.
В конкретных вариантах осуществления изобретения нейропротекторное соединение выбрано из следующих:
- 21 027147
Ν-(2-(5-(( (ЗН,43,5Η)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6 диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (11а);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6 диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (11Ь);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6 диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (11с);
Ν-(2-(2'-хлор-5-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5 метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)—[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (114);
Ν-(2-(3'-хлор-5-(((ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5 метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)—[1,1'— бифенил] -2-ил) этил) ацетамид (Не) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-(трифторметил)—[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11 £) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)— 4'—(трифторметил) — [1,1' — бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11д) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'-(метилтио)-[1,1'бифенил] -2-ил) этил) ацетамид (111т) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'-метокси-[1,1'— бифенил] -2-ил) этил) ацетамид (1Н) ;
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-метокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11ф);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-метил-[1,1'-бифенил]2-ил)этил)ацетамид (11к);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (111);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-гидрокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11т);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'-гидрокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11т):
Ν-(2-(бензо[ά] [1,3]диоксол-5-ил)-4-( ( (ЗН,43,5Н) 3,4-дигидрокси-5-метокси-б,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенетил)ацетамид (11п):
Ν— (4— ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,бдиметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-(пиридин-3ил)фенетил)ацетамид (11о);
Ν— (4— ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-б,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-(пиридин-4ил)фенетил)ацетамид (11р);
- 22 027147
Ν- (4 '- ( ( (ЗН,43,5Η)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-фтор-1,2,3,6тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (20а) ;
Ν- (4 '- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(трифторметил)1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (2 ОЬ) ;
Ν- (2- (5- ( (4-(бензилокси)циклогексил)окси)-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (24);
Ν- (2- (5- ( (4-(бензилокси)циклогекс-2-ен-1-ил)окси)3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (36);
Ν- (2- (5- ( (4-(бензилокси)-2,3дигидроксициклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (37);
Ν- (2- (5- ( (4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (39);
Ν- (2 - (3'-фтор-5-( (4-(пиперидин-4ил)циклогексил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (40);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-6-гидрокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (41);
Ν- (2- (5- ( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-3-метокси-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (42); и
Ν- (2- (5-( ( (ЗН,43,5Н)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'-фтор-4-метил-[1,1'— бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (43).
Некоторые соединения по настоящему изобретению, как было показано, ингибируют Нзр90 т νίΐΐΌ. Таким образом, предполагается, что терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве нейропротекторных агентов, что приводит к по меньшей мере 10% повышению жизнеспособности клеток по сравнению с контролем в течение заданного периода времени и в определенных условиях, например таких как индуцированная глюкозой токсичность т νίΐΐΌ или диабетическое состояние т νι\Ό.
В контексте нейропротекции предполагается, что некоторые соединения по изобретению могут быть использованы вместе с другими ингибиторами Нзр90 и/или нейропротекторными агентами.
Последующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения его объема. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения указанных соединений могут быть использованы известные вариации условий и методов следующих препаративных способов.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества одного или более предотвращения нейродегенеративного расстройства, такого как диабетическая периферическая нейропатия, и/или для обеспечения нейропротекции.
Композиции по настоящему изобретению.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективное количество одного или более соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции обеспечивают нейропротекцию и используются для лечения и/или предотвращения нейродегенеративных расстройств. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции обеспечивают нейропротекцию и используются для лечения и/или предотвращения нейродегенеративных расстройств.
Композиции могут быть составлены для любого пути введения, в частности для перорального, ректального, чрескожного, подкожного, внутривенного, внутримышечного или интраназального введения. Композиции могут быть составлены в виде любой обычной формы, например в виде таблеток, капсул, каплет, растворов, суспензий, дисперсий, сиропов, аэрозолей, гелей, суппозиториев, пластырей и эмульсий.
- 23 027147
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении или облегчении нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Шарко или рассеянный склероз, которые указаны в числе некоторых, не говоря уже о поражении центральной или периферической нервной системы, дисфункции или осложнениях, включающих отек, поражение или травму. Такие повреждения, дисфункции или осложнения могут характеризоваться кажущимися неврологическими, нейродегенеративными, физиологическими, психологическими или поведенческими отклонениями, симптомы которые можно уменьшить путем введения терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают изобретение.
Примеры
Пример 1. Приготовление культуры нейронов ганглиев эмбриональных дорзальных корешков (ΌΚΟ).
ΌΚΟ эмбриональных 15-18-дневных крысят §рга§ие Эа\у1еу помещали в среду Лейбовица Ь15 (Ь15) и диссоциировали, обрабатывая 0,25% трипсином в течение 30 мин при 37°С. Ганглии осаждали при 1000х д в течение 5 мин, ресуспендировали в ростовой среде [не содержащая фенол красный среда №игоЬа5а1 (Окто, Сганб Наиб. ΝΥ), содержащая 25 мМ глюкозы, добавку 1Х В-27, 50 нг/мл ΝΟΡ (Наг1ан Вю5с1Спсс, Iηб^аηарο1^5, ΙΝ), 4 мМ глутамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина] и растирали стеклянной пипеткой огневой полировки. Клетки культивировали на покрытых коллагеном (0,1 мг/мл коллагена с последующим в течение ночи сушки на воздухе в ламинарном боксе) 96-луночных пластинах с черными стенками (Соттд Iηсο^ρο^аΐеб Сο^η^ηд. ΝΥ) при плотности посева 2-3х104 клеток на лунку. Нейроны ΌΚΟ были вновь подпитаны на следующий день свежей ростовой средой, содержащей 40 мкм фтордеоксиуридина и 10 мкМ цитозин β-Ό-арабинозида (оба от фирмы §1§та А1бпсЬ δΐ. ΕοπΪ5, МО) в течение 2 дней, чтобы удалить пролиферирующие клетки. Эксперименты проводили на нейронах ΌΚΟ на третий день в культуре после помещения клеток в свежую ростовую среду.
Пример 2. Анализ глюкозотоксичности.
Незрелые ΌΚΟ восприимчивы к индуцированной гипергликемией гибели. Апссп! А.М.; КаЬэ К.; МсЬ-саг! Ь.Ь.; δοιιΕ5 М.Е.; Ρе1бтаη Е.Ь., δеη5ο^у кеигогк анб δΟι\\Γΐηη Се115 Κ£5ροη6 ΐο О.мбаПуе δΙΐΌ55 Ьу Iηс^еа5^ηд АЩю.мбаШ ОеГеще МесЬаш5т5. АЩю.мб Κο6οχ 5|даа1 2009, 11, 425-438. Поэтому к ростовой среде примера 1 добавляли дополнительно 20 мМ глюкозы (получая в общей сложности 4 5 мМ глюкозы) в течение 4 ч. Предварительные эксперименты показали, что 20 мМ избыточной глюкозы в течение 4 ч было достаточно, чтобы индуцировать воспроизводимую 40-50% потерю в жизнеспособности нейронов. В результате, токсичность, индуцированная острым изменением концентрации глюкозы, делала это полезной моделью для скрининга лекарственных средств. игЬаа М.Е; Ы С.; Υυ С.; Ьи Υ.; Кг15е ЕМ.; Мс1пЮ5Ь М.Р.; Ка]е\У5к1 К.А.; В1адд Β.δ.Ε; ΌοόΐΌ\\'5ΐ<\· К. Т., ЬйиЬЬтд Неа1 δЬοск Рго1ет 90 Кеуег5С5 δеη5οιύ Нуροа1де5^а ίη ЭхаЬеЬс Мкс. ΑδN №иго 2010, 2, е00040 ΌΟΙ :189-199; V^ηсеηΐ А.М.; δΐеνеη5 М.к; Васки5 С.; МсЬсаа Ь.Ь.; Ρе1бтаη Е.Ь., Се11 сиЬигс тοбе1^лд ΐο 1С511Ьегар1С5 адалМ Ьурегд1усет1а-теб1а1еб οx^баΐ^νе 51ге55 апб щ)шу. Αηΐ^οx^б Ρ^6οχ δ^дла1 2005, 7 (11-12), 1494-506.
Учитывая короткие временные рамки, в течение которых происходит рост нейронов ίη νίΐΓο, они не являлись чистыми нейрональными культурами, но, вместо этого, высокообогащенными. Важно отметить, что загрязняющие δ^ которые остаются в культуре, устойчивы к индуцированной глюкозой гибели, как уже сообщали ранее авторы настоящего изобретения и другие авторы. V^ηсеηΐ А.М.; КаЮ К.; МсЬ-еал Ь.Ь.; δοи1е5 М.Е.; Ρе1бтаη Е.Ь., δеη8ο^у №игоп5 алб δΟι\\Ηηη Се115 Κ^ροηά ΐο О-кба^'С δΙΐΌ55 Ьу 1лсгеа51лд Αηΐ^οx^баηΐ ОеГег^е МесЬаш5т5. АЩю.мб Ρ^6οχ δ^дла1 2009, 11, 425-438; Ζ1κπ^ Ь.; Υи С.; Vа5^иеζ Р.Е.; Са1е\'а Ν.; Οηуаηдο I.; δ^^ο^ К.Н.; ΌοόΐΌ\\'5ΐ<\· К.Т., Нурегд1усет1а аЬег5 1Ье 5θι\\Ηηη се11 т^ΐοсЬοηб^^а1 ρ^οΐеοте апб бесгеа5е5 тоир1еб ^е5ρ^^аΐ^οη ίη 1Ье агенсе οί 5ирегох1бе ρ^οбисΐ^οη. ί. Р^οΐеοте Ке5. 2010, 9 (1), 458-71.
К сожалению, использование высокоочищенных культур является проблематичным, поскольку клетки расширяют невриты и устанавливают соединения друг с другом, таким образом становятся устойчивыми к индуцированной гипергликемией гибели. Υи С.; Κο^η δ.; ^οЬ^Ο№5ку К.Т., Нурегд1усет1а апб бο№η^едш1аΐ^οη οί саνеο1^η-1 еηЬаηсе ηеи^едш1^η-^ηбисеб бетусЬ^^^ ОЬа 2008, 56, 877-887.
ΌΚΟ нейроны инкубировали в течение ночи с исследуемыми соединениями в присутствии среды №игоЬа5а1, 50 нг/мл ΝΟΡ и только антибиотиков. В целях осуществления контроля за эффективностью соединений по защите нейронов ΌΚΟ от глюкозотоксичности был использован Кальцеин АМ (Iην^ΐ^οдеη, СагкЬаб, СА) для определения жизнеспособности клеток. Гидролиз кальцеина АМ до флуоресцентного продукта может происходить только в живых клетках. К культурам добавляли избыток глюкозы в течение 4 ч, и жизнеспособность клеток определяли путем инкубации клеток с 2 мкМ кальцеина АМ в течение 30 мин в темноте при 37°С. Затем измеряли флуоресценцию с помощью планшет-ридера при длинах волн возбуждения и излучения, установленных на 485 и 520 нм соответственно. Показания флуоресценции в произвольном промежутке времени нормализовали к общему количеству белка в каждой соответствующей лунке с нейрональной культурой. Концентрации белка в каждой лунке определяли с помощью
- 24 027147
ОС анализа белка (Вю-КаС). Значительные различия в эффективности новологов по увеличению жизнеспособности клеток определяли с помощью непараметрического анализа АNОVА Крускала-Уоллиса и пост-теста Данна.
Пример 3. Химическая часть - ЯМР.
1Н ЯМР регистрировали при 400 или 500 МГц (Вгикег ΌΚΧ-400 Вгикег с градиентным зондом Н/С/Ρ/Ρ ΟΝΡ) на спектрометре, и спектр 13С ЯМР регистрировали при 125 МГц (Вгикег ΌΚΧ 500 с широкополосным, обратным тройным резонансом и НК-МА спектрометр с высоким разрешением вращения образца под магическим углом); химические сдвиги выражали в δ (м.д.) относительно внутреннего стандарта хлороформа-ά (СЭСк 7,27 м.д.).
Пример 4. Химическая часть - масс-спектроскопия и ВЭЖХ.
Спектр РАВ (НКМ8) регистрировали на приборе ЬСТ Ггет1ег (\Ма1егз Согр., МйГогС, МА).
Чистота всех соединений была определена как >95%, как показывали данные спектров 1Н ЯМР и 13С ЯМР, если не указано иное. 5 наиболее активных соединений были проверены на чистоту >95% с помощью анализов ВЭЖХ. ТСХ проводили на стеклянных пластинах, покрытых силикагелем (ИтрШе), с визуалиазацией пятен с помощью УФ света. Все растворители были реакционно активной степени качества и, при необходимости, были очищены и высушены с помощью стандартных методов. Концентрирование растворов после реакций и экстракции включает использование роторного испарителе, работающего при пониженном давлении.
Пример 5. Синтез 5-(бензилокси)-2-формилфенил трифторметансульфоната (3).
Раствор фенола 2 (11,2 г, ммоль) в безводном ОСМ (245 мл) перемешивали при температуре 0°С и добавляли триэтиламин (10,2 мл, 73,5 ммоль), затем в течение 5 мин ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (13,8 мл, 63,5 ммоль). После завершения реакции реакцию гасили путем добавления воды (50 мл), промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (Νβ28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 4:1, Нех:Е!ОАс) с получением трифлата 3 в виде масла желтого цвета (8,4 г, 23,6 ммоль, 48%). Сразу использовали в реакциях конденсации по Сузуки.
Пример 6. Общий способ реакции конденсации Сузуки трифлата 3 и бороновой кислоты 2а-р.
5-(Бензилокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6а).
Трифлат 5 (0,246 г, 0,68 ммоль), фенилбороновую кислоту 2а (92 мг, 0,75 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70,4 мг, 0,068 ммоль) и ЩСО3 (0,169 г, 1,2 ммоль) растворяли в ОМР (6,8 мл) в атмосфере аргона в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь герметически закрывали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Ν2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 3:1, Нех:Е!ОАс) с получением 6а (0,16 г, 0,56 ммоль, 82%) в виде аморфного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,90 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55-7,34 (м, 10Н), 7,11 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 191,2, 162,8, 148,6, 137,8, 136,0, 130,0, 128,8, 128,4, 127,6, 116,3, 114,7, 70,4; НИ^ (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С Н ОУа вычислено 311,1042; найдено 311,1046.
5-(Бензилокси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6Ъ).
С использованием 3-фторфенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,85 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,33 (м, 6Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 190,7, 162,9, 161,7, 147,2, 140,1, 136,0, 130,5, 129,0, 128,6, 127,8, 126,0, 117,1, 116,9, 116,4, 115,5, 115,1, 70,6; НИ^ т/ζ: [М+№+] для С20Н15РО2№, вычислено 329,0948; найдено 329,0952.
5-(Бензилокси)-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6с).
С использованием 4-фторфенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,84 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,32 (м, 3Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 7,12-7,06 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 190,9, 162,8, 147,4, 136,0, 131,7,
131.6, 130,5, 128,8, 128,5, 127,7, 127,6, 116,5, 115,6, 115,4, 114,7, 70,4; НИ^ т/ζ: [М+№+] для С20Н15РО2На, вычислено 329,0948; найдено 329,0944.
5-(Бензилокси)-2'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6ά).
С использованием 2-хлорфенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,70 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,49-7,32 (м, 8Н), 7,17-7,12 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 190,3, 162,9, 145,1, 136,8, 135,9, 133,5, 131,6, 130,0, 129,8,
129.6, 128,8, 128,4, 127,6, 127,6, 126,9, 116,7, 115,1, 70,4; НИМ5 т/ζ: [М+№+] для С20Н15С1О2На, вычислено 345,0658; найдено 345,0653.
5-(Бензилокси)-3'-хлор-[1,1 '-бифенил]-2-карбальдегид (6е).
С использованием 3-хлорфенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,85 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,33 (м, 8Н), 7,26 (м, 1Н), 7,13-7,07 (дд, 1=8,3, 2,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
- 25 027147
5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 190,4, 162,8, 146,8, 139,7, 135,9, 134,5, 130,5, 129,8, 129,7, 128,8,
128,5, 128,4, 128,3, 127,6, 127,5, 116,3, 115,0, 70,4; ΗΚΜδ т/ζ: [М+С1-] для С20Н15С12О2, вычислено
341,0505; найдено 341,050 8.
5-(Бензилокси)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (61).
С использованием 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,82 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,67-7,64 (тд, 1=1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 7,50-7,35 (м, 5Н), 7,157,11 (дд, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 190,4, 163,0,
146.8, 138,8, 135,9, 133,4, 131,0, 130,9, 129,0, 129,0, 128,6, 127,8, 127,6, 126,6, 126,5, 125,2, 116,7, 115,2, 70,6; ΗΚΜδ т/ζ: |Μ+Να'| для Ο2ιΗι5Ρ3Ο2Να, вычислено 379,0922; найдено 379,0926.
5-(Бензилокси)-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6д).
С использованием 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,84 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,49-7,34 (м, 6Н), 7,17-7,12 (дд, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 190,2, 162,9, 146,7, 141,7,
135.9, 130,8, 130,3, 128,9, 128,6, 127,7, 127,5, 125,5, 125,4, 122,8, 116,6, 115,1, 70,5; ΗΚΜδ т/ζ: [М+Н+] для Ο2ιΗι6Ρ3Ο2, вычислено 357,1097; найдено 357,1096.
5-(Бензилокси)-2'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6й).
С использованием 2-(метилтио)фенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,62 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (м, 6Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 2,36 (д, 1=1,1 Гц, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 190,8, 163, 146,3, 138,4, 136,2, 136,1,
130.4, 129,5, 129,1, 128,8, 128,4, 127,8, 127,7, 124,7, 124,6, 116,4, 115,3, 70,4, 15,6; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для ^ιΗι8Ο2δ№, вычислено 357,0920; найдено 357,0923.
5-(Бензилокси)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6ί).
С использованием 2-метоксифенилбороновой кислоты: 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,73 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 5Н), 7,37 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (дд, 1=2,4, 1,1 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ
191.5, 163,1, 156,6, 144,5, 136,2, 131,4, 130,1, 129,2, 128,8, 128,4, 127,9, 127,7, 126,8, 121,0, 116,9, 114,5,
110.8, 70,3, 55,5; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для Ο21Η19Ο3, вычислено 319,1329; найдено 319,1333.
5-(Бензилокси)-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6|).
С использованием 3-метоксифенилбороновой кислоты: 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13)<3 9,93 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,35 (м, 6Н), 7,10 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,05-6,93 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н); ΗΚΜδ т/ζ: |Μ+Να'| для 02ιΗ18Ο3Να, вычислено 341,1154; найдено 341,1150.
5-(Бензилокси)-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6к).
С использованием 3-метилфенилбороновой кислоты: 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,85 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 7,09-7,05 (ддд, 1=8,8, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 191,4, 162,8, 148,9, 138,3, 137,9, 136,2, 130,9, 130,1, 129,2, 128,9, 128,5, 128,5, 127,8, 127,3, 116,3,
114.8, 70,5, 21,7; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для 02ιΗ18Ο2Να, вычислено 325,1205; найдено 325,1217.
5-(Бензилокси)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (61).
С использованием пинаколинового эфира 3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,87 (с, 1Н), 8,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47-7,31 (м, 7Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 7,12-7,04 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,79-3,68 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,56 (с, 3Н), 2,49 (д, 1=6,5 Гц, 4Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 191,0, 162,7, 148,5, 138,3, 137,8, 136,0, 130,7, 130,2, 129,1, 128,8,
128,4, 127,6, 127,6, 116,4, 114,5, 70,4, 67,1, 63,2, 53,7; ΗΚΜδ т/ζ: | Μ>Ν;Τ| для 025Η25ΝΟ3Να, вычислено 410,1726; найдено 410,1730.
5-(Бензилокси)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (6т).
Использовали 4-гидроксифенилбороновую кислоту.
Частично очищенный биариловый фенол обрабатывали ΤΒδΟ (1,2 экв. ) и имидазолом (3 экв. ) в Ό0Μ и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции согласно данным ТСХ полученную реакционную смесь упаривали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 4:1, Исх+ЮЛс) с получением 6т (94%) в виде аморфного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, О)О;) δ 9,89 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,52-7,33 (м, 5Н), 7,26 (дд, 1=6,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (м, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 0,29 (с, 6Н); 13С ЯМР (125 МГц, ОХЪ) δ 191,2, 162,7, 156,0, 148,4, 136,1, 131,2, 130,6, 130,0, 128,7, 128,3, 127,6, 127,5, 120,0, 116,1,
114,3, 70,3, 25,7, 18,3, 4,3; ΕδΣ-ΗΚΜδ т/ζ: |Μ+Να'| для Ο26Η30ΝαΟ3δί, вычислено 4 41,5899, найдено 441,5896.
2-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-4-(бензилокси)бензальдегид (6η).
С использованием 3,4-(метилендиокси)фенилбороновой кислоты: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 9,90 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 4Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, ОХТ) δ 191,2,
162.8, 148,2, 147,9, 147,9, 136,1, 131,6, 130,2, 128,8, 128,4, 127,7, 127,6, 124,0, 116,2, 114,5, 110,3, 108,3,
- 26 027147
101.5, 70,4; ΗΚΜδ (РАВ) т/ζ: |Μ+Ν;·ι'| для СгДДДа, вычислено 355,0941; найдено 355,0935.
4-(Бензилокси)-2-(пиридин-3-ил)бензальдегид (6о): 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,79 (с, 1Н), 8,65 (дд, 2Н, 1=5,1, 8,3 Гц), 8,01 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,67 (м, 1Н), 7,48-7,26 (м, 6Н), 7,09 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,14 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 187,8, 165,3, 160,5, 135,8, 131,2, 129,0,
128.7, 127,8, 120,0, 109,5, 102,1, 91,0, 70,8; ΗΚΜδ (РАВ) т/ζ: [Μ+Η+] для СЩ^О^ вычислено 290,1181; найдено 290,1177.
4- (Бензилокси)-2-(пиридин-4-ил)бензальдегид (6р): 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,82 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,33 (м, 6Н), 7,30 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 189,7, 162,9, 149,8, 145,8, 145,2,
135.7, 131,0, 128,8, 128,5, 127,6, 127,1, 124,6, 116,3, 115,4, 70,5; ΗΚΜδ (РАВ) т/ζ: [Μ+Η+] для Ο19Η16ΝΟ2, вычислено 290,1181; найдено 290,1183.
Пример 7. Общий способ осуществления реакции Генри соединений 6а-р.
(Е)-5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7 а).
Нитрометан (1,4 мл) добавляли к смеси альдегида 6а (0,16 г, 0,56 ммоль) и ацетата аммония (77 мг, 1,0 ммоль) и нагревали при температуре 50°С. После завершения реакции (~15-30 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали без обработки с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 3:1, Ыех:ЕЮАс) с получением нитростирола 7а в виде масла желтого цвета (182 мг, 0,55 ммоль, 98%). !Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,02 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,50-7,35 (м, 10Н), 7,31 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 161,8, 146,1,
138.1, 136,4, 136,3, 135,5, 131,8, 131,7, 129,9, 129,2, 128,8, 128,0, 121,3, 117,3, 116,3, 116,0, 115,6, 70,7; ΗΚΜδ (РАВ) т/ζ: |Μ+Ν;·ι'| для ΕιΗ!8ΝΟ3, вычислено 332,12 81; найдено 332,1290.
(Е)-5-(Бензилокси)-3'-фтор-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7Ь): 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,07 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (м, 7Н), 7,20-7,13 (ддд, 1=9,3, 7,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 164,0, 161,5, 145,4, 141,4, 137,6,
136.1, 136,0, 130,5, 130,4, 129,6, 128,6, 127,7, 125,7, 121,0, 116,9, 116,6, 115,6, 115,4, 70,5; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для ^ιΗ17ΡΝΟ3, вычислено 350,1187; найдено 350,1185.
(Е)-5-(Бензилокси)-4'-фтор-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7с): 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,08 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50-7,34 (м, 6Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,23-7,14 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,107,00 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 161,5, 145,7, 137,8, 136,1, 136,0, 131,5, 131,4, 129,6,
128,9, 128,5, 127,7, 121,0, 117,0, 115,9, 115,7, 115,3, 70,4; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+№+] для ВДДОДа, вычислено 372,1006; найдено 372,1011.
(Е)-5-(Бензилокси)-2'-хлор-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7ά): 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,857,75 (м, 1Н), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,53-7,34 (м, 8Н), 7,31 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,20-5,11 (м, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 161,4, 143,8, 137,7, 137,0, 135,9,
133.2, 131,4, 130,0, 130,0, 129,3, 128,7, 128,3, 127,6, 127,1, 123,4, 121,5, 117,1, 115,6, 70,3; ΗΚΜδ т/ζ: [М+Н+] для 021Η1701ΝΟ3, вычислено 366,0892; найдено 366,0895.
5- (Бензилокси)-3'-хлор-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7е): 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,95 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 8Н), 7,33 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 145,1, 141,1, 140,9, 137,4, 136,1,
134.7, 129,9, 129,6, 129,6, 129,5, 129,0, 128,8, 128,5, 128,4, 128,0, 127,6, 120,9, 116,9, 115,5, 109,9, 70,4; ΗΚΜδ т/ζ: [М+С1-] для ^ιΗι6Ο2ΝΟ3, вычислено 400,0513; найдено 400,0505.
(Е)-5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)-3'-(трифторметил)-1,1'-бифенил (7Г): 1Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,90 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,69-7,55 (м, 3Н), 7,51-7,34 (м, 7Н), 7,13-7,05 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 161,6, 155,7, 152.1, 145,1,
140.6, 140,0, 137,2, 136,4, 136,0, 133,2, 129,7, 129,3, 129,0, 128,6, 127,7, 121,0, 117,1, 115,8, 70,6; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для Ε2Η!7Ρ3ΝΟ3, вычислено 400,1161; найдено 400,1157.
(Е)-5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)-4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил (7д): Пропускали через слой δίΟ2. Т81-189: !Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,98-7,90 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,52-7,37 (м, 8Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 161,4,
147.8, 144,9, 144,3, 139,8, 138,6, 137,1, 136,4, 135,8, 133,5, 131,2, 129,5, 129,1, 128,8, 128,5, 127,6, 124,2,
120.8, 120,4, 117,0, 115,6, 70,4; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Η+] для ^2Η17Ρ3ΝΟ3, вычислено 400,1155; найдено 400,1151.
(Е)-(5'-(Бензилокси)-2'-(2-нитровинил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(метил)сульфан (7Η):'Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,71 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (м, 7Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,19 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПСЬ) δ 161,5, 144,9, 138,0, 137,5, 137,2, 136,1, 135,7, 130,0, 129,4, 129,3, 128,8, 128,4, 127,7, 125,0, 124,9,
121.6, 117,0, 115,8, 70,3, 15,6; ΗΚΜδ т/ζ: [Μ+Ε] для ^Η^ΝΟ^, вычислено 416,0718; найдено 416,0756.
(Е)-5-(Бензилокси)-2'-метокси-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7ί): 'Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,86 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,57-7,34 (м, 7Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,16-6,99 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н),
- 27 027147
3,74 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СОСИ δ 161,6, 156,4, 143,7, 138,8, 136,3, 135,3, 131,4, 130,4, 128,9, 128,4,
127.7, 122,0, 121,1, 117,5, 115,1, 111,4, 70,4, 55,6; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для ^2Η19ΝΘ4, вычислено 362,1387; найдено 362,1389.
(Е)-5-(Бензилокси)-3'-метокси-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7л): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,04 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (м, 6Н), 7,07-7,02 (м, 3Н), 7,02-6,97 (ддд, 1=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,84-6,80 (дд, 1=2,6, 1,6 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СОСИ δ 161,5, 159,8, 146,8, 140,6, 138,2, 136,2, 135,9, 129,9, 129,5, 129,0, 128,6, 127,7, 122,3, 121,1, 116,8,
115.4, 115,4, 114,1, 70,5, 55,6; НКМ8 т/ζ: [Μ+Ν+] для С^Н^О^а, 384,1212; найдено 384,1218.
(Е)-5-(Бензилокси)-3'-метил-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (7к): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,01 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 7Н), 7,39-7,33 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СОС1;) δ 138,4, 135,8, 130,4, 129,5, 129,3, 128,9,
128.7, 128,5, 127,8, 127,8, 126,9, 121,1, 116,8, 115,3, 77,5, 77,4, 77,2, 77,0, 70,5 21,7; НКМ8 т/ζ: |\Г\а'| для С22Н^О3№, вычислено 368,1263; найдено 368,1257.
(Е)-4-((5'-(Бензилокси)-2'-(2-нитровинил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолин (71): 1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,98 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,48-7,33 (м, 8Н), 7,33 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,237,20 (дд, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 3,79-3,67 (т, 1=4,1 Гц, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,55-2,40 (дд, 1=5,7, 3,4 Гц, 4Н); 13С ЯМР (100 МГц, ϋϋϋ^δ 161,5, 146,9, 139,2, 138,5, 138,1, 136,1, 135,8,
130,6, 129,5, 129,3, 128,9, 128,8, 128,5, 128,4, 127,7, 121,0, 116,9, 115,1, 70,4, 67,1, 63,3, 53,8; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С26Н27ЩО4, вычислено 431,1971; найдено 431,1974.
(Е)-((5'-(Бензилокси)-2'-(2-нитровинил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (7т): !Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 8,03 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,49-7,33 (м, 6Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,02 (с, 2Н), 6,95 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСИ δ 161,5, 156,2, 146,8, 138,5, 136,2, 135,8, 132,2, 131,0, 129,6, 128,9, 128,5, 127,7, 121,1, 120,4, 116,8, 115,0, 70,4, 25,9, 18,4, -4,1; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С27Н3^О481№, вычислено 484,1914; найдено 484,1936.
(Е)-5-(5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)фенил)бензо[й][1,3]диоксол (7п): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ,) δ 8,03 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,33 (м, 6Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСТ) δ 161,4, 148,0, 147,9,
146.5, 138,1, 136,1, 135,7, 132,9, 129,5, 128,8, 128,4, 127,6, 123,6, 121,0, 116,7, 115,0, 109,9, 108,5, 101,5, 70,3; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+Н+] для С ! Г8\О,. вычислено 376,1185; найдено 376,1160.
(Е)-3-(5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)фенил)пиридин (7о): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ,) δ 8,70 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,47-7,32 (м, 8Н), 7,127,06 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСИ δ 161,5, 149,9,
149.6, 142,8, 136,9, 136,8, 136,3, 135,8, 134,8, 129,7, 128,8, 128,5, 127,6, 123,4, 121,1, 117,1, 115,8, 70,4; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С20Н17ЩО3, 333,1239; найдено 333,1234.
(Е)-4-(5-(Бензилокси)-2-(2-нитровинил)фенил) пиридин (7р): 1Н ЯМР (500 МГц, СЮС13) δ 8,74 (дд, 2Н, 1=1,6, 4,4 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 7,67 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,41 (м, 5Н), 7,25 (дд, 2Н, 1=1,6, 4,4 Гц), 7,11 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,7 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 5,17 (с, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СОС1;) δ 161,2, 150,2, 147,0, 143,7, 136,7, 136,6, 135,8, 128,9, 127,6, 124,5, 120,7, 116,8, 116,1, 70,6; Ε8ΣНКМ8 т/ζ вычислено для С20НПЩО3 [М+Н]+ 333,1239, найдено 333,1249.
Пример 8. Общий способ получения 8а-р исходя из 7а-р.
^(2-(5-(Бензилокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8а).
Нитростирол 7а (182 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) добавляли по каплям к раствору литийалюминийгидрида (42 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. После завершения реакции (почти сразу) реакцию гасили путем добавления воды (42 мкл), 3М №ЮН (42 мкл) и воды (84 мкл). Полученную смесь фильтровали через слой из целита, промывали ОСМ и сушили над К2СО3. После фильтрования смесь упаривали до масла и использовали без дополнительной очистки. К раствору сырого амина в ОСМ (5,6 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (58 мкл, 0,62 ммоль) и триэтиламин (93 мкл, 0,67 ммоль). Спустя 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали ОСМ (3x10 мл); объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2; 3:1, Нех:ЕЮАс) с получением ацетамида 8а (0,12 г, 0,35 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСк,) δ 7,50-7,38 (м, 8Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,71 (ушир. с, Ν^, 5,08 (с, 2Н), 3,42-3,16 (кв, 1=1,0 Гц, 2Н), 2,89-2,64 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСТ) δ 170,2, 157,2, 143,4, 141,4, 137,0, 130,8, 129,1, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,6,
127,2, 116,6, 114,2, 70,1, 40,7, 31,9, 23,2; НКМ8 т/ζ: [М+К+] для С23Н23ХО2К вычислено 384,1361; найдено 384,1359.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8Ь): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ
7,48-7,30 (м, 6Н), 7,24-7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 7,04-6,92 (ддд, 1=18,6, 8,2, 2,5 Гц, 2Н), 6,85
- 28 027147 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,34 (ушир. с, ΝΗ), 5,05 (с, 2Н), 3,32-3,21 (кв, 1=6,4, 5,9 Гц, 2Н), 2,79-2,68 (т, 1=7,1 Гц,
2Н), 1,86 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСЪ) δ 170,3, 157,3, 143,7, 142,2, 136,9, 131,0, 130,1, 123,0, 128,8,
128.6, 128,2, 127,7, 125,0, 116,5, 116,4, 114,6, 114,4, 70,2, 40,8, 32,0, 23,3; НКМ5 т/ζ: [М+Н+] для ^3Η23ΡΝ02, вычислено 3 64,1713; найдено 364,1705.
^(2-(5-(Бензилокси)-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8с): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,44-7,31 (м, 6Н), 7,27-7,22 (дд, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 3Н), 6,96-6,91 (дд, 1=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 5,83 (ушир. с, ΝΗ), 5,05 (с, 2Н), 3,33-3,15 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,78-2,66 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,87 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОС1;) δ 170,5, 157,3, 142,4, 137,0, 130,9, 130,8, 130,7, 128,7, 128,7,
128.2, 127,7, 116,8, 115,5, 115,3, 114,3, 70,2, 40,8, 32,0, 23,1; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С23Н22рда2№, вычислено 3 8 6,1527; найдено 386,1529.
^(2-(5-(Бензилокси)-2'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (86): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 3Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,05-6,95 (дд, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,36-3,19 (ддкв, 1=19,3, 13,0, 6,1 Гц, 2Н), 2,67-2,49 (м, 2Н), 1,93 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 175,7, 171,0, 157,1, 140,4, 139,8,
136,9, 133,1, 131,3, 130,4, 129,6, 129,0, 128,6, 128,0, 127,6, 126,8, 116,4, 114,9, 70,1, 40,3, 31,8, 22,9; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С23Н23СШ02, вычислено 38 0,1417; найдено 380,1415.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8е): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,47-7,28 (м, 8Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,99-6,92 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,46 (ушир. с, МН), 5,06 (с, 2Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 2,83-2,68 (т, 1=1,3 Гц, 2Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ
171.6, 157,5, 143,2, 142,1, 136,9, 134,3, 131,1, 129,9 129,3, 128,8, 128,3, 127,7, 127,6, 127,5, 116,7, 114,8,
70,3, 46,1, 41,3, 31,7, 22,5, 8,8; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С23Н23СШ02, вычислено 380,1412; найдено 380,1414.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (81): 1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,64 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,55-7,49 (т, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (м, 5Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,90 (ушир. с, МН), 5,06 (с, 2Н), 3,343,23 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,79-2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,99 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 170,7, 157,4,
142.2, 141,9, 136,9, 132,6, 131,1, 129,0, 128,8, 128,5, 128,2, 127,7, 124,2, 116,7, 114,8, 70,3, 40,8 31,9, 23,0; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С24Н23Р^02, вычислено 414,1676; найдено 414,1681.
^(2-(5-(Бензилокси)-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8д): 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,66 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46-7,23 (м, 8Н), 6,99-6,94 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,03 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,33-3,19 (дд, 1=14,3, 6,4 Гц, 2Н), 2,76-2,68 (дд, 1=8,3, 6,6 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 170,3, 157,1, 145,1, 141,8, 136,8, 130,9, 129,5, 129,1, 128,6, 128,6,
127.5, 125,6, 125,2, 125,2, 122,9, 116,4, 114,6, 70,1, 40,6, 31,9; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С24Н22Р^02Ж вычислено 436,1495; найдено 436,1489.
^(2-(5-(Бензилокси)-2'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8Н): 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,48-7,30 (м, 7Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,03-6,98 (ддд, 1=8,5, 2,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,87-6,83 (м, 1Н), 5,63 (ушир. с, ЫН), 5,05 (с, 2Н), 3,43-3,16 (ддт, 1=42,5, 13,3, 6,6 Гц, 2Н), 2,66-2,52 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,39 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,84 (д, 1=1,0 Гц, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 170,3, 157,3, 141,1, 139,1,
137.6, 137,0, 130,6, 129,8, 129,4, 128,7, 128,4, 128,1, 127,7, 124,5, 124,0, 116,5, 115,2, 70,2, 40,1, 31,7, 23,3, 15,2; НКМ8 т/ζ: |М+№(| для С24Η25N028Nа, вычислено 414,1504; найдено 414,1509.
^(2-(5-(Бензилокси)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8ί): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,47-7,30 (м, 5Н), 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (дд, 1=1,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,07-6,95 (м, 4Н), 6,85 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,51 (ушир. с, ЫН), 5,07 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,44-3,18 (м, 2Н), 2,68-2,56 (тд, 1=6,8, 3,7 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 170,0, 157,2, 156,4, 139,9, 137,1, 131,2, 130,1, 129,2, 128,7, 128,1,
127,8, 120,9, 116,8, 114,4, 111,2, 70,1, 55,8, 40,4, 31,9, 23,5; НКМ5 т/ζ: [М+Н+] для С24Н2&Ы03, вычислено 376,1913; найдено 376,1902.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8|): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,48-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,82 (м, 3Н), 5,49 (ушир. с, ЫН), 5,06 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,34-3,22 (кв, 1=6,6, 6,2 Гц, 2Н), 2,85-2,68 (т, 1=1,2 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 170,1, 159,5, 157,2, 143,3, 142,9, 137,0, 130,8, 129,5, 128,7, 128,1, 128,1,
127.7, 121,6, 116,5, 114,9, 114,3, 112,7, 70,17, 55,4, 40,8, 32,0, 23,3; НКМ5 т/ζ: [М+Н+] для С24Н^03№, вычислено 398,1732; найдено 398,1725.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8к): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 7,45 (м, 3Н), 7,40 (м, 3Н), 7,37-7,30 (кв, 1=7,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,51 (ушир. с, Ν^, 5,08 (с, 2Н), 3,34-3,24 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,83-2,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 170,0, 157,2, 143,5, 141,4, 138,0, 137,0,
130.7, 129,9, 128,7, 128,7, 128,3, 128,1, 128,0, 127,6, 126,2, 116,5, 114,2, 70,1, 40,8, 31,9, 23,3, 21,6; ΕδΙНКМ5 т/ζ вычислено для С24Η25N02Nа [М+№]+ 382,1777, найдено 382,1770.
^(2-(5-(Бензилокси)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (81): 1Н ЯМР (400
МГц, СПС13) δ 7,47-7,30 (м, 7Н), 7,28 (с, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 6,98-6,93 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,89 (д,
- 29 027147
1=2,7 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,75-3,69 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,36-3,22 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н),
2,80-2,68 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (м, 4Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭС1;) δ 170,0, 157,3, 143,4,
141.5, 138,0, 137,1, 130,9, 123,0, 128,7, 128,7, 128,4, 128,2, 128,2, 128,0, 127,7, 116,8, 114,1, 70,2, 67,1, 63,5,
53.8, 40,6, 32,1, 23,4; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С28Н33^О3, вычислено 445,2491; найдено 445,2494.
^(2-(5-(Бензилокси)-4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (8т):
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1;) δ 7,44 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 7,42-7,36 (дт, 1=10,5, 5,7 Гц, 3Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 3Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,34-3,23 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,74 (с, 3Н), 1,97 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС1;) δ 169,9, 157,3, 155,0, 143,3, 137,2, 134,5, 130,8,
130.2, 128,7, 128,1, 127,7, 120,0, 116,8, 114,0, 70,2, 53,6, 40,7, 32,1, 25,8, 23,4, 18,4, -4,2; НКМ8 (РАВ) т/ζ: |Μ+Να'| для С29Н33NО38^Nа, вычислено 498,2440; найдено 498,2447.
^(2-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-4-(бензилокси)фенетил) ацетамид (8п): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,49-7,36 (м, 5Н), 7,34 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,90-6,84 (м, 2Н), 6,81-6,73 (м, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 5,69-5,60 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,42-3,16 (м, 2Н), 2,93-2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,87 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭСЪ) δ 170,4, 157,2, 147,5, 146,8, 143,0, 137,0, 135,2,
130.8, 129,3, 128,8, 128,1, 127,6, 123,2, 122,4, 116,7, 114,1, 109,7, 108,3, 101,2, 70,1, 40,7, 31,9, 23,2; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С24Н2^О4№, 412,1519; найдено 412,1524.
^(4-(Бензилокси)-2-(пиридин-3-ил)фенетил)ацетамид (8о): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69-8,52 (дд, 1=18,2, 4,0 Гц, 2Н), 7,71-7,63 (дт, 1=7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,49-7,31 (м, 7Н), 7,06-6,97 (дд, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,36-3,20 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,78-2,67 (дд, 1=8,1, 6,6 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС1Э δ 170,1, 157,5, 149,6, 148,5, 139,5, 136,9, 131,2, 129,0, 128,8, 128,3, 127,7,
123.5, 116,9, 115,0, 70,3, 40,7, 32,2, 23,5; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+Н+] для С22Н23^О2, вычислено 347,1759; найдено 347,1754.
^(4-(бензилокси)-2-(пиридин-4-ил)фенетил)ацетамид (8р): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,66 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (м, 5Н), 7,36 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,35-3,23 (дд, 1=14,5, 6,4 Гц, 2Н), 2,74 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭСЪ) δ 171,4, 158,1, 156,3, 137,2, 132,3, 132,2, 130,8, 128,7, 128,5, 129,7, 127,5, 117,9, 106,2, 103,0, 69,9, 41,1, 29,7, 29,6, 23,1; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С3НЛ-ОЛ1, вычислено 369,1579; найдено 369,1573.
Пример 9. Общий способ гидрирования соединений 8а-р.
^(2-(5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9а).
Палладий на углероде (10%, 5 мг) добавляли к 8а (120 мг, 0,35 ммоль) в дегазированном МеОН (3,5 мл) и раствор помещали в атмосферу Н2. Спустя 12 ч раствор разбавляли ОСМ и фильтровали через целит. Элюент концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 100:5, ЭСМ:МеОН) с получением фенола 9а (64 мг, 0,25 ммоль, 79%) в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,25-7,14 (м, 5Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,61 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,12-3,02 (м, 2Н), 2,55 (т, 1=1,1 Гц, 2Н), 1,66 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 171,2,
155.2, 143,4, 141,6, 130,8, 129,1, 128,4, 127,2, 127,2, 117,4, 115,0, 41,1, 31,8, 23,2; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С1бН1^О2№, вычислено 278,1151; найдено 278,1155.
^(2-(3'-фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9Ь): 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ 7,88 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16-6,99 (м, 4Н), 6,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,15 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,80 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, МеОЭ) δ 173,1, 164,8, 162,9, 156,7, 145,5,
143.3, 132,0, 131,0, 128,3, 126,1, 117,6, 115,9, 114,7, 41,8, 32,8, 22,5; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С16Н16РNО2Nа, вычислено 296,1063; найдено 296,1059.
^(2-(4'-фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9с): 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,267,20 (м, 2Н), 7,11-7,03 (м, 3Н), 6,71 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,07 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,78 (с, 3Н) ; 13С ЯМР (100 МГц, МеОЭ) δ 173,0, 156,7, 143,5, 139,2, 131,9, 131,9,
131.8, 128,5, 117,8, 116,0, 115,8, 115,7, 41,8, 32,9, 22,5; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С1I IАОЛа, вычислено 296,1063; найдено 296,1065.
^(2-(2'-хлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9ά): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,37 (ушир. с, ОН), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 3,40-3,14 (м, 2Н), 2,63-2,44 (дд, 1=7,1, 5,1 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС1;) δ 171,1, 155,1, 140,5, 140,0, 133,2, 131,4, 130,5, 129,7, 129,0, 127,7, 126,9,
117.3, 115,7, 40,5, 31,8, 23,3; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С16Н17СШО2, 290,0948; найдено 290,0941.
^(2-(3'-хлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9е): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,407,09 (м, 5Н), 6,83-6,76 (дкв, 1=8,1, 4,9, 3,8 Гц, 1Н), 6,76-6,67 (дд, 1=18,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,34-3,23 (п, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,77-2,64 (дт, 1=14,3, 7,2 Гц, 2Н), 1,76 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС1;) δ 170,8, 154,9, 143,6, 141,6, 131,0, 130,9, 129,7, 129,2, 128,5, 127,5, 117,4, 115,5, 115,0, 41,0, 32,0, 23,4; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для СкЩ^СШО^а, вычислено 312,0762; найдено 312,0788.
^(2-(5-гидрокси-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9Г): 1Н ЯМР (400 МГц,
- 30 027147
СЭС13) δ 7,64-7,39 (м, 4Н), 7,07 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,34-3,18 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н),
2,66 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,87 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 171,3, 155,4, 142,4, 141,8, 132,6, 131,0,
130.8, 128,9, 126,9, 125,8, 125,8, 124,0, 117,3, 115,6, 60,7, 41,0, 21,2; НРМЗ т/ζ: |\ΤΜι'| для С17Н16Р^О2№, вычислено 346,1031; найдено 346,1040.
^(2-(5-гидрокси-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9у): 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,54 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,72 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,3 Гц), 6,59 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 4,09 (ушир. с, 2Н), 3,10 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,56 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,76 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 170,5, 155,1, 146,3, 141,7, 130,8, 129,5, 127,1, 125,1 (кв, 1=4,2 Гц), 116,9, 116,5,
115.3, 45,6, 40,6, 23,0; НРМЗ т/ζ: [М+Н+] для С17Н16Р^О2№, вычислено 346,1031; найдено 346,1025.
^(2-(5-гидрокси-2'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9Н): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ
7,40-7,34 (м, 1Н), 7,25-7,14 (м, 3Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,86-6,82 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,51 (ушир. с, ΝΉ), 3,42-3,16 (м, 2Н), 2,55 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 170,5, 154,5, 141,2, 139,1, 137,6, 130,7, 123,0, 128,8, 128,5, 124,6, 124,0, 117,3, 115,6, 40,2,
31.6, 23,4, 15,2; НРМЗ т/ζ: [М+№+] для ΟΙ ΙΝΟ+Νι. вычислено 32 4,1034; найдено 324,1035.
^(2-(5-гидрокси-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9ί): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
7,52 (ушир. с, ОН), 7,41-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,07 (дд, 1=8,4, 6,4 Гц, 1Н), 7,05-6,94 (м, 3Н), 6,83-6,76 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,41-3,17 (ддт, 1=34,4, 13,1, 6,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 171,0, 156,4, 155,1, 139,9, 131,3, 130,5,
130.1, 129,1, 128,5, 121,0, 117,7, 115,2, 111,4, 55,9, 40,7, 31,7, 23,3; НРМЗ т/ζ: [М+№+] для ВДдаа, вычислено 308,1263; найдено 3 0 8,1264.
^(2-(5-гидрокси-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9Ц: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,83 (ушир. с, ОН), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,90-6,70 (м, 5Н), 5,59 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,33-3,19 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 171,1,
159.4, 155,1, 143,3, 143,0, 130,9, 129,5, 127,3, 121,7, 117,2, 115,1, 115,0, 112,6, 55,4, 41,1, 31,8, 23,3; НРМЗ т/ζ: [М+Н+] для СпН2^О3, вычислено 286,1443; найдено 286,1436.
^(2-(5-гидрокси-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9к): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (ушир. с, ОН), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09-7,03 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,53 (ушир. с, ΝΉ), 3,31-3,21 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (1001 МГц, СИСЬ) δ 170,9, 155,0, 143,6, 141,6, 138,1, 130,8, 1230,0, 128,3, 128,0, 127,4, 126,3, 117,4,
114.9, 41,1, 31,8, 23,3, 21,7; НРМЗ т/ζ: [М+№+] для С17Н19да2№, вычислено 292,1308; найдено 292,1314.
^(2-(5-гидрокси-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (91): 1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,36-7,23 (м, 4Н), 7,16 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,74-6,69 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,50 (ушир. с, ΝΉ), 3,74 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 3,29-3,20 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,49 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 1,87 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 170,5, 155,0, 143,4, 141,7,
130.9, 130,2, 128,4, 128,2, 117,5, 115,0, 66,9, 63,4, 53,8, 40,8, 32,0, 23,4; НРМЗ т/ζ: [М+Н+] для С21Н27^О3, вычислено 355,2022; найдено 355,2024.
^(2-(4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (9т): 1Н
ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,16-7,10 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,10-7,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,00 (ушир. с, ОН), 6,916,84 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,79-6,72 (м, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,34-3,21 (кв, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,78-2,64 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,93-1,81 (с, 3Н), 1,00 (с, 9Н), 0,24 (с, 6Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 170,7, 155,0, 154,9, 143,3,
134.6, 130,9, 130,3, 127,8, 120,0, 117,5, 114,7, 41,0, 32,0, 26,0, 23,4, 18,4, -4,1; НРМЗ (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С22Н3ЩО3З1№, вычислено 408,1965; найдено 408,1960.
^(2-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-4-гидроксифенетил)ацетамид (9п): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,00 (ушир. с, ОН), 7,08-6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (м, 2Н), 6,73-6,68 (м, 2Н), 6,68-6,64 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,97-5,92 (с, 2Н), 5,70-5,63 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,29-3,21 (тд, 1=7,1, 5,6 Гц, 2Н), 2,75-2,63 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,89-1,81 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 171,1, 155,1, 147,5, 146,8, 143,0, 135,4, 130,8,
127.4, 122,4, 117,5, 114,9, 109,8, 108,3, 101,2, 41,1, 31,9, 23,3; НРМЗ (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С17Н^О4№, вычислено 322,1050; найдено 322,1022.
^(4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)фенетил)ацетамид (9о): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,54 (с, 2Н), 7,72 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90-6,84 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,82 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,33-3,19 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЬ) δ 170,7, 156,1, 149,1, 147,7, 138,8, 138,0, 131,4, 127,3, 123,7, 117,5, 116,4,
100.2, 40,9, 32,0, 23,4; НРМЗ (РАВ) т/ζ: [М+Н+] для С15Н17ЩО2, вычислено 2 57,12 90; найдено 2 57,1297.
^(4-гидрокси-2-(пиридин-4-ил)фенетил)ацетамид (9р): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69-8,60 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90-6,83 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,02 (ушир. с, ОН), 5,47 (с, 1Н), 3,33-3,24 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,71 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ 173,0, 157,1, 152,8, 149,7, 149,6, 141,3, 132,4, 128,0, 126,2, 117,2, 117,1, 116,9, 41,8,
32,8, 22,5; НРМЗ (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С15Н16^О2№, вычислено 2 7 9,1104; найдено 279,1109.
- 31 027147
Пример 10. Общий способ конденсации активированного карбамата новиоза и последующий метанолиз соединений 9а-р.
Боронтрифторид эфират (6,2 мкл, 0,05 ммоль) добавляли к 9а-р (0,25 ммоль) и активированному новиозу (0,2 ммоль) в 2,5 мл безводного ОСМ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли триэтиламин (150 мкл) и растворитель концентрировали. Остаток частично очищали посредством колоночной хроматографии (δίθ2, 100:8 ЭСМ:ацетон) с получением конденсированного продукта новиоза в виде бесцветной пены, которую использовали непосредственно на следующей стадии. К циклическому карбонату (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (2,2 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 10%). Спустя 12 ч растворитель концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (δίθ2, 10:1, ЭСМ:ацетон) с получением неразделяемых диастереомеров 11а-р (см. следующую далее экспериментальную часть о диастереоселективности) в виде бесцветных аморфных твердых веществ.
Ы-(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-[1,1'бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11а).
Бесцветное аморфное твердое вещество (63% выход в 2 стадиях): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,417,28 (м, 3Н), 7,28-7,18 (дт, 1=5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,92-6,78 (дд, 1=7,6, 2,7 Гц, 1Н), 5,55-5,47 (дд, 1=7,7, 2,7 Гц, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,58-3,46 (м, 3Н), 3,34-3,15 (м, 4Н), 3,03 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 2,77-2,65 (м, 2Н), 1,84-1,76 (м, 3Н), 1,31 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,21-1,10 (м, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,3, 155,4, 143,5, 141,4, 130,8, 129,5, 129,2, 128,5, 127,4, 118,2, 115,2, 98,1, 84,5, 78,4,
71,5, 68,8, 62,0, 40,8, 32,1, 29,2, 23,4, 23,1; НКМЗ т/ζ: [М+Н+] для С24Н32ЫО6, вычислено 430,2224; найдено 430,2227.
Ы-(2-(5-(((3К,43,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ь).
Бесцветное аморфное твердое вещество (51% выход в 2 стадиях): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,39 (дд, 1Н, 1=7,9, 13,9 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,07 (дд, 2Н, 1=7,5, 10,5 Гц), 7,02 (дд, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 5,34 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 5,28 (с, 1Н), 4,20 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 3,80 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,30 (д, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,63 (м, 2Н, 1=15,9 Гц), 1,87 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 169,9, 163,5-161,6 (д, 1=251 Гц) 155,0, 143,2 (д, 1=7,8 Гц), 142,1 (д, 1=1,8 Гц), 130,9, 130,1, 130,0 (д, 1=8,8 Гц), 124,8 (д, 1=2,8 Гц), 118,0, 116,0 (д, 1=8,8 Гц), 115,4, 114,3 (д, 1=21,6 Гц), 93,8, 84,2, 76,0, 71,3, 71,1, 62,0, 40,4, 32,0, 28,6, 23,3, 18,5; НКМЗ т/ζ: [М+Н+] для С24Н31рЫО6, вычислено 448,2180; найдено 448,2174. Это вещество было охарактеризовано как имеющее 95,6% чистоту (время удерживания = 6,401) с помощью ВЭЖХ (колонка Рйепотепех Ьипа С-18, 5 мкм, 10x250 мм, элюирование с помощью 30% СН3СЫ, 70% Н2О, скорость потока 5,0 мл/мин).
Ы-(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'фтор-[1,1'-бифенил]-2 -ил)этил)ацетамид (11с).
Бесцветное аморфное твердое вещество (57% выход в 2 стадиях): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,25 (дд, 2Н, 1=5,4, 8,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,10 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,01 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,5 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 5,54 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,37 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 4,20 (дд, 1Н, 1=3,3, 9,1 Гц), 4,15 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,33 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 3,26 (кв, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,97 (с, 1Н), 2,81 (с, 1Н), 2,72 (т, 2Н, 1=7,3), 1,87 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,2, 163,2-161,3 (д, 1=250 Гц), 155,3, 142,3, 137,2 (д, 1=3,2 Гц), 130,8, 130,8, 130,7, 129,5, 118,1, 115,4, 115,3, 115,3, 97,9, 84,4, 78,3, 71,4, 68,7, 62,0, 40,6,
32.1, 29,1, 23,4, 23,1; НКМЗ т/ζ: [М+Ыа+] для С24Н30РЫО6, вычислено 470,1955; найдено 470,1958.
Ы-(2-(2'-хлор-5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11й).
Бесцветное аморфное твердое вещество (62% выход в 2 стадиях): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,46 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 6,86 (дд, 1Н, 1=2,7, 13,2 Гц), 5,55 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,20 (дт, 1Н, 1=3,0, 9,1 Гц), 4,14 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,33 (дд, 1Н, 1=2,5, 9,1 Гц), 3,26 (ддт, 2Н, 1=4,8, 6,8, 9,3 Гц), 3,11 (с, 1Н), 2,93 (с, 1Н), 2,58 (ткв, 2Н, 1=7,1, 14,2 Гц), 1,86 (с, 3Н), 1,35 (д, 3Н, 1=2,4 Гц), 1,20 (т, 3Н, 1=5,8 Гц); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,2, 155,2, 140,6, 140,5, 139,8, 133,4, 131,4, 130,5, 129,8, 126,9,
118.1, 117,9, 116,05, 97,9, 84,5, 78,4, 71,5, 71,4, 68,7, 62,1, 62,0, 40,2, 40,2, 32,1, 32,1, 29,3, 29,2, 23,5, 23,1, 23,0; НКМ8 т/ζ: [М+Ыа+] для С24Н30СЩО6Ма, 486,1659; найдено 486,1652.
Ы-(2-(3'-хлор-5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11е).
Бесцветное аморфное твердое вещество (55% выход в 2 стадиях): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,35 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,03 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,5 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 5,55 (т, 1Н, 1=2,5 Гц), 5,34 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1Н, 1=3,1, 9,1 Гц), 4,16 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,34 (дд, 1Н, 1=1,9, 9,1 Гц), 3,28 (м, 2Н), 2,75 (дт, 4Н, 1=7,3, 14,5 Гц), 1,88 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н): 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,1,
155,4, 143,5, 142,0, 134,3, 131,0, 130,9, 129,8, 129,4, 128,5, 127,6, 127,4, 118,2, 115,7, 97,9, 84,6, 78,4, 71,5,
68,7, 62,1, 40,8, 32,1, 29,2, 23,6, 23,1; НКМ8 т/ζ: [М+Ыа+] для С24Н30СЩО6Ыа, вычислено 486,1659; найдено 486,1642.
Ы-(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (111).
- 32 027147
Бесцветное аморфное твердое вещество (52% выход в 2 стадиях): 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС!,) δ 7,64 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,55 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,49 (м, 1Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,06 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,4 Гц), 6,89 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 5,56 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,31 (с, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,34 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 3,29 (дд, 2Н, 1=7,0, 13,3 Гц), 2,72 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,69 (с, 1Н), 2,64 (с, 1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,1, 155,4, 142,1, 141,9, 132,6, 131,0, 130,7 (кв, 1=31,5 Гц), 129,4, 129,0, 125,9 (кв, 1=3,6, 7,2 Гц), 125,3, 124,2 (кв, 1=3,6, 7,2 Гц), 123,1, 118,0, 115,8, 97,9, 84,4, 77,4, 71,4,
68,7, 62,0, 40,6, 32,1, 29,8, 29,2, 23,4, 23,0; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С25Н30Р^О6Ж 520,1923; найдено 520,1932. Это вещество было охарактеризовано как имеющее 97,2% чистоту (время удерживания = 7,631) с помощью ВЭЖХ (колонка Ρйеηотеηеx Ьипа С-18, 5 мкм, 10x250 мм, элюирование с помощью 30% СН3СК 70% Н2О, скорость потока 5,0 мл/мин).
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11д).
Бесцветное аморфное твердое вещество (49% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,03 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,26-4,11 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,36-3,25 (м, 3Н), 2,74 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,56 (ушир. с, 2ОН), 1,88 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, МеОЭ) δ
173.1, 156,8, 146,9, 143,2, 132,1, 130,9, 130,7, 130,5, 130,2, 126,3, 126,2, 124,7, 118,5, 116,8, 100,1, 85,3,
79,5, 72,8, 69,5, 62,1, 41,7, 32,9, 29,2, 23,6, 22,5; НКМ8 т/ζ: [М+№+] для С25Н30Р^О<Ж 520,1923; найдено 520,1934.
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11й).
Бесцветное аморфное твердое вещество (63% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС!,) δ 7,36 (т, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,27 (м, 3Н), 7,09 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,32 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,27 (м, 2Н), 3,06 (с, 1Н), 2,56 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,36 (д, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,83 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 170,3, 155,1, 155,0, 141,0, 138,9, 130,5, 130,1,
129.8, 128,4, 124,6, 124,2, 118,3, 116,2, 115,9, 97,9, 84,5, 78,3, 71,5, 68,7, 62,0, 53,6, 40,1, 31,7, 29,3, 23,3, 15,3, 15,2; НКМ8 т/ζ: |М+№'| для С25Н3^О68№, вычислено 498,1926; найдено 498,1925. Это вещество было охарактеризовано как имеющее 95% чистоту (время удерживания = 7,465) с помощью ВЭЖХ (колонка Ρйеηотеηеx Ьипа С-18, 5 мкм, 10x250 мм, элюирование с помощью 30% СН3СК 70% Н2О, скорость потока 5,0 мл/мин).
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11ί).
Бесцветное аморфное твердое вещество (41% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС!,) δ 7,36 (ддд, 1Н, 1=1,8, 7,6, 8,2 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,12 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 7,02 (м, 3Н), 6,87 (дд, 1Н, 1=2,3, 11,3 Гц), 5,54 (с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,21 (дт, 1Н, 1=3,3, 9,0 Гц), 4,15 (м, 1Н), 3,77 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 3,60 (с, 3Н), 3,33 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,29 (м, 2Н), 2,73 (с, 1Н), 2,66 (с, 1Н), 2,60 (дд, 2Н, 1=6,5, 12,8 Гц), 1,84 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,0, 156,4, 155,2, 139,9, 131,2, 130,8, 130,2, 130,0,
129.2, 120,9, 118,6, 118,3, 115,7, 115,2, 111,4, 111,2, 98,0, 97,9, 84,5, 78,2, 71,4, 68,7, 62,0, 55,9, 55,9, 40,3, 31,9, 30,2, 29,3, 29,2, 23,4, 23,1; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С25Н3^О7, вычислено 460,2335; найдено 460,2336. Это вещество было охарактеризовано как имеющее 96,1% чистоту (время удерживания = 5,057) с помощью ВЭЖХ (колонка Ρйеηотеηеx Ьипа С-18, 5 мкм, 10x250 мм, элюирование с помощью 30% СН3СК 70% Н2О, скорость потока 5,0 мл/мин).
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11)).
Бесцветное аморфное твердое вещество (53% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,02-6,96 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,92-6,83 (м, 4Н), 6,81 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,54 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,25-4,16 (дд, 1=9,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,17-4,10 (дд, 1=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,39-3,20 (м, 3Н), 3,24 (ушир. с, ОН), 2,97 (ушир. с, ОН), 2,75 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н) ; 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 170,4, 159,5, 155,3, 143,3, 142,8,
130.8, 129,5, 129,5, 121,7, 118,0, 115,3, 115,1, 112,7, 98,1, 84,5, 78,4, 71,5, 68,7, 62,0, 55,4, 40,9, 32,0, 29,1, 2 3,4, 23,1; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С25Н3^О7, вычислено 460,2335; найдено 460,2322.
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11к): Бесцветное аморфное твердое вещество (44% выход в 2 стадиях); !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,25-4,08 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,37-3,20 (м, 5Н), 2,75 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 170,4,
155.3, 143,6, 141,3, 138,1, 130,8, 130,0, 129,5, 128,3, 128,1, 126,3, 118,1, 115,1, 98,1, 84,5, 78,4, 71,5, 68,7, 62,0, 40,9, 32,0, 29,2, 23,4, 23,1, 21,7; НКМ8 т/ζ: [М+Н+] для С25Н3^О6№, вычислено 466,2206; найдено 466,2203.
^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (111).
- 33 027147
Бесцветное аморфное твердое вещество (47% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,417,29 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,19 (д, >8,1 Гц, 2Н), 7,04-6,99 (дд, >8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, 3 2,7 Гц, 1Н), 5,55 (д, .1 2,4 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,26-4,18 (дд, >9,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,15 (т, ^=2,8 Гц, 1Н), 3,72 (т, .14,7 Гц, 4Н), 3,59 (с, 3Н), 3,56 (с, 2Н), 3,34 (д, ^=9,0 Гц, 1Н), 3,30-3,21 (кв, .1 6,7 Гц, 2Н), 2,75 (т, >7,1 Гц, 2Н), 2,58- 2,41 (м, 6Н), 1,85 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПСЕ) δ 155,4, 143,4, 141,5,
137,8, 130,9, 130,1, 129,6, 128,5, 128,3, 128,2, 118,2, 115,3, 98,1, 84,6, 78,4, 71,5, 68,8, 67,1, 63,5, 62,0, 53,8,
40.7, 32,2, 29,2, 23,5, 23,2; НКМ8 (РАБ) т/ζ: [М+№+] для С1Р Ν Ο Νί. вычислено 551,2728; найдено 551,2734.
Н(2-(5-(((3К,48,5К.)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11т).
После гидролиза циклического карбоната, следуя тому же способу, как в случае соединения 11а-р, сырое защищенное ТВ8 соединение растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли по каплям в атмосфере аргона при температуре 0°С тетрабутиламоний фторид (1,5 экв.). Спустя 1 ч реакцию гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл); объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2; 10:1, ЭСМ: ацетон) с получением ацетамида 11т в виде аморфного твердого вещества (40% выход за 3 стадии).
Ή ЯМР (500 МГц, \1еС)1)) δ 7,20 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (д, ^=8,4 Гц, 2Н), 6,96 (дд, >8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,85-6,79 (м, 3Н), 5,45 (д, .12,4 Гц, 1Н), 4,12 (дд, >9,3, 3,3 Гц, 1Н), 3,96 (т, ^=2,8 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н),
3,21 (д, >9,3, Гц, 1Н), 3,16 (дд, >8,5, 6,5 Гц, 2Н), 2,70 (дд, >8,5, 6,5 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, \1еС)1)) δ 173,1, 157,7, 156,6, 144,7, 134,0, 131,7, 131,2, 131,1, 118,9, 116,0,
115.7, 100,1, 85,4, 79,4, 72,8, 69,5, 62,1, 41,8, 33,0, 29,2, 23,6, 22,5; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С24Н3^О7№, вычислено 468,1998; найдено 468,1999.
Н(2-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-4-(((3К,4§,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)фенетил)ацетамид (11п).
Бесцветное аморфное твердое вещество (51% выход в 2 стадиях); 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00-6,96 (дд, >8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, .12,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, ^=7,9 Гц, 1Н), 6,76 (д, >1,6 Гц, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 5,54 (д, .12,4 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,21 (дд, >9,1, 3,3 Гц, 1Н), 4,14 (т, .1 2,7 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,33 (д, >9,1 Гц, 1Н), 3,30-3,23 (кв, ^=6,9 Гц, 2Н), 3,11 (ушир. с, ОН), 2,92 (ушир. с, ОН), 2,74 (т, .1 7,2 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПСЕ) δ 170,2, 155,4, 147,7, 147,0, 143,1, 135,3, 130,8, 129,7, 122,6, 118,3, 115,2, 109,9, 108,4, 101,3, 98,1, 84,6,
78.4, 71,5, 68,8, 62,0, 40,8, 32,1, 29,2, 23,4, 23,2; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [Μ+Ν+] для С25Н3^О8№, вычислено 496,1947; найдено 496,1940. Это вещество было охарактеризовано как имеющее 98,4% чистоту (время удерживания = 4,384) с помощью ВЭЖХ (колонка Рйепотепех Ьипа С-18, 5 мкм, 10x250 мм, элюирование с помощью 40% СН3СК 60% Н2О, скорость потока 5,0 мл/мин).
Н(4-(((3К,4§,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2(пиридин-3-ил) фенетил)ацетамид (11о).
Бесцветное аморфное твердое вещество (37% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,55 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,35 (дд, >7,8, 4,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, .187 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (дд, >8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, .1 2,6 Гц, 1Н), 5,52 (д, .12,4 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,14 (дд, >3,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,10 (т, .1 2,7 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,31 (д, ^=9,0 Гц, 1Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,68 (т, 17,3 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЕ) δ 170,2, 155,5, 149,8, 148,7, 139,5, 136,8, 131,1, 131,0, 130,6, 129,8, 123,4, 118,3, 118,2, 116,1, 98,0, 84,5, 78,5, 71,4, 68,7, 62,1, 40,7, 32,2, 29,2, 23,5, 23,1; НКМ8 (РАВ) т/ζ: |Μ+Ν;·ι'| для С23Н3^2О6, вычислено 4 31,2182; найдено 431,2194.
Н(4-(((3К,4§,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2(пиридин-4-ил)фенетил)ацетамид (11р).
Бесцветное аморфное твердое вещество (42% выход в 2 стадиях); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,738,63 (дд, >5,7, 3,9 Гц, 2Н), 7,27-7,23 (м, 3Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 6,86 (т, ^=2,8 Гц, 1Н), 5,55 (д, 12,3 Гц, 1Н), 5,41-5,31 (м, 2Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 4,05 (д, ^=6,9 Гц, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,36-3,25 (м, 2Н), 2,78-2,71 (дд, >8,3, 6,8 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СИСЕ) δ 170,1, 155,5, 149,8,
140,5, 131,4, 129,1, 124,4, 117,9, 116,3, 98,0, 94,1, 84,5, 71,5, 71,4, 68,7, 62,1, 40,7, 32,2, 29,2, 28,8, 23,5,
23,1, 18,7; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С23Н30^О6№, вычислено 453,2001; найдено 453,1972.
Пример 11. (2)-4-(Бензилокси)-2-(метоксиметокси)-1-(2-нитровинил)бензол (14).
К смеси альдегида 13 (1,24 г, 4,6 ммоль) и ацетата аммония (0,63 г, 8,2 ммоль) добавляли нитрометан (11,5 мл) и нагревали при температуре 50°С. После завершения реакции (20 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали без обработки с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 4:1, Нех:ЕЮАс) с получением нитростирола 14 в виде прозрачного бесцветного масла (1,22 г, 3,87 ммоль, 84%). Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,17 (д, >13,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, >13,6 Гц, 1Н), 7,50-7,32 (м, 6Н), 6,88 (д, .1 27 Гц, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,52 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СИСЕ) δ
163.4, 159,0, 136,1, 136,0, 135,6, 133,5, 128,8, 128,5, 127,7, 127,7, 113,0, 108,6, 102,2, 94,7, 70,5, 56,6; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С17Н^О5^ вычислено 338,1004; найдено 338,1007.
- 34 027147
Пример 12. 4'-(Бензилокси)-2'-(метоксиметокси)-2-нитро-1,2,3,6-тетрагидро-1,1'-бифенил (15).
Нитростирол 14 (0,65 г, 2,06 ммоль) растворяли в толуоле (0,6 мл) в 2 мл герметически закрытой пробирке и охлаждали до температуры 78°С. В раствор барботировали бутадиен до двойного объема и затем пробирку герметически закрывали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Для предотвращения бурления газа бутадиена пробирку охлаждали вновь до температуры -78°С и использовали непосредственно при очистке с помощью колоночной хроматографии (δίθ2; 3:1, Нех:Е!ОАс) с получением циклогексена 15 (0,72 г, 1,96 ммоль, 95%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,40 (м, 4Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 5,86-5,77 (м, 1Н), 5,71 (ддд, 1=9,8, 5,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,27-5,20 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,70 (дт, 1=17,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,49 (с, 1=12,7 Гц, 3Н), 2,84-2,74 (м, 1Н), 2,71 (ддд, 1=13,2, 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 2,45 (м, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СОСИ δ 159,2, 156,1, 136,9, 129,3, 128,6, 127,0, 122,5, 120,9, 107,8, 120,6, 94,6, 85,6, 70,1, 31,5, 31,3, 29,7.
Пример 13. ^(4'-(Бензилокси)-2'-(метоксиметокси)-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)ацетамид (16).
Нитросоединение 13 (0,23 г, 0,62 ммоль) растворяли в изопропаноле (12,4 мл) и водной 1М НС1 (6,2 мл). Добавляли цинковую пыль (811 мг, 12,4 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 50°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный NаНСО3 (8 мл) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и оставшийся раствор экстрагировали ОСМ (3x20 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Ща28О4) и концентрировали с получением амина в виде прозрачного бесцветного масла (0,20 г, 0,59 ммоль, 95%).
К раствору амина (0,62 ммоль) в ОСМ (6,2 мл) в атмосфере при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (62 мкл, 0,65 ммоль) и триэтиламин (95 мкл, 0,68 ммоль). Спустя 3 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали ОСМ (3x10 мл); объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2; 3:1, Нех:Е!ОАс) с получением ацетамида 16 (0,17 г, 0,46 ммоль, 74%). '11 ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,42 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,397,33 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,71 (д, 1=36,2 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,36-4,23 (дтд, 1=13,8, 10,4, 9,9, 7,2 Гц, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,31-3,22 (дд, 1=18,6, 7,9 Гц, 1Н), 2,59 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 2,33 (с, 2Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,74 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 169,8, 158,3, 156,1, 136,9, 128,5, 128,3, 127,9, 127,6, 126,7, 125,0,
124,4, 108,0, 102,9, 95,6, 70,0, 56,2, 48,8, 37,4, 33,0, 32,6, 23,1; НКМ8 (ЕАВ) ш/ζ: [М+№+] для С23Н27NО4Nа, вычислено 404,1832; найдено 404,1827.
Пример 14. ^(4'-(Бензилокси)-2'-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)ацетамид.
К МОМ защищенному фенолу 16 (0,27 г, 0,71 ммоль) в метаноле (7,1 мл) добавляли каталитическое количество конц. НС1 (несколько капель) и энергично перемешивали при температуре 50°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2; 5:100, МеОНВСМ) с получением фенола (0,19 г, 0,58 ммоль, 81%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,86 (с, 1Н), 7,41-7,25 (м, 5Н), 7,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,55-2,12 (м, 4Н), 1,98 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 173,2, 158,3, 155,4, 136,9, 128,5, 128,0, 127,9, 127,6, 127,0, 123,9, 121,1, 107,2, 103,4, 69,9, 51,9, 50,0, 36,6, 31,6, 21,0; НКМ8 (ЕАВ) ш/ζ: [М+№+] для С21Н2^О3№, вычислено 360,1576; найдено 360,1571.
Пример 15. 2'-Ацетамидо-4-(бензилокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-илтрифторметансульфонат (17).
Раствор фенола (0,19 г, 0,58 ммоль) в безводном ОСМ (5,8 мл) перемешивали при температуре 0°С и добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,87 ммоль), затем Ν-фенил-бисСгрифторметансульфонимид) (0,31 г, 0,87 ммоль). После завершения реакцию гасили путем добавления воды (50 мл), промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 3:1, Нех:Е!ОАс) с получением трифлата 17 в виде прозрачного масла желтого цвета (0,23 г, 0,49 ммоль, 85%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45-7,31 (м, 6Н), 7,00 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,70 (м, 2Н), 5,60 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,53-4,38 (дт, 1=15,2, 10,2 Гц, 1Н), 3,18-3,03 (тд, 1=11,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,63-2,50 (дд, 1=16,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,282,15 (м, 1Н), 2,11-1,97 (т, 1=14,5 Гц, 1Н), 1,71 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 169,7, 158,2, 147,6, 136,0, 129,9, 128,8, 128,5, 128,1, 127,7, 126,1, 125,4, 115,8, 108,2, 70,7, 48,3, 38,5, 34,8, 33,7, 23,2; НКМ8 (ЕАВ) ш/ζ: |М+№'| для С22Н22Е^О58№, вычислено 492,106318; найдено 492,1067.
Пример 16. ^(4'-(Бензилокси)-3-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (18а).
Следуя тому же способу конденсации по Сузуки, который описан выше для 6а-р. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,47-7,30 (м, 7Н), 7,13-7,05 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,05-7,00 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,72-5,53 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 2,90-2,75 (дд, 1=19,2, 8,2 Гц, 1Н), 2,59-2,45 (дт, 1=16,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСИ
- 35 027147 δ 169,3, 156,8, 143,9, 142,3, 137,0, 132,6, 130,2, 130,2, 128,8, 128,5, 128,2, 127,8, 126,7, 125,2, 125,0, 116,4,
116,2, 116,0, 115,2, 114,5, 114,3, 70,2, 49,4, 40,5, 35,3, 33,4, 23,5; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для
С27Н26ΡNО2Nа, вычислено 438,1840; найдено 438,1818.
^(4'-(Бензилокси)-3-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (18Ъ): Следуя тому же способу конденсации по Сузуки, который описан выше для 6а-р. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,73-7,30 (м, 10Н), 7,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,66 (м, 2Н), 5,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,43-4,29 (м, 1Н), 2,90-2,74 (кв, 1=10,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,50 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,40-2,28 (дд, 1=6,9, 3,9 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н); 13С ЯМР (101 МГц, СИСЬ) δ 169,7, 156,9, 142,4, 141,9, 136,9, 132,6, 131,1, 130,8,
129.1, 128,7, 128,6, 128,2, 127,7, 126,6, 126,0, 125,9, 125,0, 124,3, 124,2, 116,3, 115,3, 70,2, 49,4, 40,6, 35,2,
33.1, 23,4; НРМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для СЯ Р.ЕЛОЛа. вычислено 488,1813; найдено 488,1812.
Пример 17. ^(3-фтор-4'-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (19а).
К бензиловому простому эфиру 18а (64 мг, 0,14 ммоль) в ЭСМ (1,8 мл) добавляли 1,2-этандитиол (0,22 мл, 2,66 ммоль) и ВР3ОЕ!2 (0,176 мл, 1,4 ммоль). Спустя 8 ч реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 10:100, МеОН:ЭСМ) с получением фенола 19а в виде аморфного твердого вещества (45 мг, 0,12 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,98 (с, 1Н), 7,40-7,34 (кв, 1=7,1, 6,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,84-6,79 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,73-5,52 (м, 2Н), 4,51-4,38 (дт, 1=9,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,88-2,77 (кв, 1=9,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,43 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,18 (с, 1Н), 1,77 (с, 3Н); 13С ЯМР (125 МГц,
СОСЯ δ 170,5, 163,6-161,7 (д, 1=244,0 Гц), 155,2, 144,2 (д, 1=7,6 Гц), 142,3, 130,8, 130,1 (д, 1=8,4 Гц), 128,2, 127,0, 125,0 (д, 1=2,2 Гц), 124,7, 116,5, 116,3 (д, 1=20,3 Гц), 115,9, 114,2 (д, 1=20,3 Гц), 49,6, 40,8,
35,5, 33,5, 23,2; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С1 РЯХОЛа. 348,1376; найдено 348,1379.
^(4'-Гидрокси-3-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидро-[1,Г:2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (19Ъ).
Следуя тому же способу как для 19а. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,20 (с, 1Н), 7,66-7,56 (м, 4Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82-6,72 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 5,21 (д, 1=9,7 Гц, 2Н), 4,56-4,33 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, 1Н), 2,46-2,24 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, СОСЯ δ 170,5,
155,3, 142,7, 142,0, 132,6, 130,8, 130 (кв, 1=32,5 Гц), 128,8, 128,4, 126,9, 126,0 (м), 124,7, 124,0 (м),
116.7, 116,0, 49,6, 40,9, 35,6, 33,5, 23,2; НКМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С^НоР^Ог^ вычислено 398,1344; найдено 398,1346.
Пример 18. ^(4'-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-3-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (20а).
Следуя тому же способу конденсации новиоза, который описан выше для 11а-р, получали 20а в виде неразделенной смеси диастереомеров. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,32 (ддд, 1Н, 1=6,0, 7,9, 13,9 Гц),
7.22 (дд, 1Н, 1=2,8, 8,7 Гц), 7,00 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,87 (м, 1Н), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 5,59 (м, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 5,49 (д, 1/2Н, 1=2,4 Гц), 5,45 (д, 1/2Н, 1=2,4 Гц), 4,81 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,8 Гц), 4,21 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1Н, 1=0,9, 9,0 Гц), 2,89 (ушир. с, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,67 (с, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,65 (с, 3/2Н), 1,64 (с, 3/2Н), 1,29 (с, 3/2Н), 1,28 (с, 3/2Н), 1,13 (с, 3/2Н), 1,12 (с, 3/2Н); 13С ЯМР (125 МГц, СПЯЯ δ 169,4, 169,4, 163,7-161,7 (д, 1=249,0 Гц), 154,9, 154,7, 143,0 (дд, 1=1,7, 8,5 Гц), 142,2 (д, 1=1,7 Гц), 133,4, 133,3, 130,2 (дд, 1=1,7, 8,5 Гц), 128,4 (д, 1=5,0 Гц), 126,6 (д, 1=3,2 Гц), 125,1 (д, 1=3,6 Гц), 125,0 (м), 117,2, 116,9, 116,6, 116,3 (дд, 1=13,4, 20,9 Гц), 116,2, 114,3 (дд, 1=1,5, 20,9 Гц), 98,0, 97,7, 84,5, 84,4, 78,3, 78,3, 77,4, 71,5, 71,4, 68,8, 62,0, 61,9, 49,6, 49,6, 40,5, 40,5, 35,2,
35.1, 33,4, 29,2, 23,6, 23,5, 23,2, 23,1; НРМ8 (РАВ) т/ζ: [М+№+] для С28Н34Рда<Ж 522,2262; найдено
522.22 67.
^(4'-(((3К,48,5К)-3,4-Дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (20Ъ).
Следуя тому же способу конденсации новиоза, который описан выше для 11а-р, получали 20Ъ в виде неразделенной смеси диастереомеров. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,65 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,56 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,32 (дд, 1Н, 1=3,0, 8,7 Гц), 7,08 (тд, 1Н, 1=2,7, 8,6 Гц), 6,85 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,5 Гц), 5,65 (м, 1Н), 5,59 (м, 1Н), 5,57 (д, 1/2Н, 1=2,4 Гц), 5,53 (д, 1/2Н, 1=2,3 Гц), 4,90 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 4,30 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1Н, 1=4,3, 8,2 Гц), 4,14 (м, 1Н), 3,59 (с, 3/2Н), 3,59 (с, 3/2Н), 3,33 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,17 (с, 1Н), 2,95 (с, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,73 (с, 3/2Н), 1,72 (с, 3/2Н), 1,36 (с, 3/2Н), 1,35 (с, 3/2Н), 1,21 (с, 3/2Н), 1,20 (с, 3/2Н); 13С ЯМР (100 МГц, СПЯЯ δ
169.4, 169,4, 155,0, 154,8, 142,3, 141,8, 133,4, 133,3, 132,8, 132,6, 131,8 (дкв, 1=2,2, 32,5 Гц), 129,1, 128,6,
126.5, 125,9 (кв, 1=3,2, 7,0 Гц), 125,0, 124,2, 117,6, 117,0, 116,8, 98,1, 97,8, 84,5, 84,4, 78,4, 78,3, 71,3, 71,3,
68.7, 68,7, 61,9, 61,9, 49,4, 49,3, 40,5, 40,5, 35,1, 35,0, 33,1, 29,0, 29,0, 23,4, 23,4, 23,1, 23,0; НКМ8 (РАВ) т/ζ: |М+№'| для С29Н34Р^О6№, Вычислено 572,2230; найдено 572,2227.
Пример 19. Синтез карбоциклического аналога ^(2-(5-((4-(бензилокси)циклогексил)окси)-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (24).
4-Гидроксициклогексил 4-метилбензолсульфонат (21).
К раствору пиридина (4 г, 0,025 моль) в СНС13 (25 мл) добавляли циклогександиол (2,5 г, 0,021 моль) при комнатной температуре. Его затем охлаждали до температуры 0°С и к смеси добавляли тозилхлорид (4,1 г, 0,021). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч в атмосфере аргона при комнат- 36 027147 ной температуре. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь выливали в разбавленную НС1 и твердый осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили Ща^О4).
4-(Бензилокси)циклогексил 4-метилбензолсульфонат (22).
К раствору 21 (0,5 мг, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли гидрид натрия (0,11 г, 2,7 ммоль) при температуре 0°С. Затем в атмосфере аргона к смеси по каплям добавляли раствор бензилбромида (0,48 мл, 2 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции в смесь добавляли дистиллированную воду (10 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали с получением сырой смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% ЕЮАс в гексане) с получением 22 (300 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
^(2-(5-((4-(Бензилокси)циклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (24).
К раствору фенола 23 (45 мг, 0,16 ммоль) в ОМР (1 мл) добавляли карбонат калия (30 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего к раствору добавляли 22 (75 мг, 0,19 ммоль) и ТВА1 (7 мг, 0,016 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции к смеси добавляли дистиллированную воду (5 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом. После удаления растворителя на роторном испарителе сырую смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане) с получением 24 (8 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Синтез промежуточного соединения с фенольным ядром 23.
4- (Бензилокси)-2-гидроксибензальдегид (25).
2,4-Дигидроксибензальдегид (10 г, 0,072 моль) растворяли в ацетонитриле (83 мл). К этому раствору добавляли NаНСОз (9,1 г, 0,10 моль) и перемешивали в течение 5 мин. В атмосфере аргона добавляли бензилбромид (12,9 мл, 0,10 моль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления дистиллированной воды, и органический слой экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), и органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Ща^О4) и концентрировали. Сырую смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 25 с 65% выходом.
5- (Бензилокси)-2-формилфенилтрифторметансульфонат (26).
Раствор соединения 25 (1,1 г, 4,9 ммоль) в свежеперегнанном дихлорметане (10 мл) перемешивали при температуре 0°С. К этому раствору добавляли триэтиламин (1,02 мл, 7,35 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,38 мл, 6,35 ммоль) в течение 5 мин. После завершения реакции по данным ТСХ анализа реакционной смеси реакцию гасили путем добавления дистиллированной воды и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Органические слои объединяли и сушили Ща^О4). После удаления растворителя на роторном испарителе сырую смесь коричневого цвета очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% ЕЮАс в гексане) с получением 26 с 55% выходом.
5-(Бензилокси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид (27).
Раствор 26 (246 мг, 0,68 ммоль), бороновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (70,4 мг, 0,068 ммоль) и 1<2СО3 (0,169 г, 1,2 ммоль) в безводном ОМР (7 мл) в герметически закрытой пробирке дегазировали аргоном в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции по данным ТСХ анализа реакционной смеси, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления насыщенного NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили Ща^О4) и концентрировали. Сырую смесь коричневого цвета очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс в гексане) с получением желаемого продукта.
(Е)-5-(Бензилокси)-3'-фтор-2-(2-нитровинил)-1,1'-бифенил (28).
0,37 г, 1,2 ммоль 7 добавляли в колбу, содержащую 3,3 мл нитрометана. К раствору добавляли ацетат аммония (1,8 г, 2,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 50°С до завершения реакции, о чем свидетельствовало исчезновение исходного продукта согласно данным ТСХ анализа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь 3:1 гексан:ЕЮАс, что давало желаемый продукт с 93% выходом.
2-(5-(Бензилокси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этанамин (29).
Нитростирол 28 (400 мг, 1,1 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (2 мл) добавляли по каплям к раствору Ь1А1Н4 (87 мг, 2,2 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере аргона. После завершения реакции (по данным ТСХ анализа) реакцию гасили путем добавления воды (45 мкл), 3М №ОН (45 мкл) и еще 80 мкл воды и 20 мл ЕЮАс. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через слой целита, промывали ЕЮАс, сушили Ща^О4) и концентрировали до сырой смеси коричневого цвета, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% МеОН в ОСМ) с получением желаемого продукта.
- 37 027147
Ы-(2-(5-(Бензилокси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (30).
В атмосфере аргона 80 мг, 0,25 ммоль соединения 29 помещали в высушенную в печи колбу, имеющую емкость 25 мл, содержащую 5 мл свежеперегнанного ΌΟΜ. Затем в раствор добавляли уксусный ангидрид (21 мкл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (35 мкл), и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония и экстрагировали Ό0Μ. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали до сырой смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3:1 гексан :ЕЮЛс) с получением желаемого продукта.
Ы-(2-(3'-Фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (23).
В 10 мл круглодонную колбу, содержащую метанол, помещали 400 мг соединения 10 и в колбу добавляли 10 мол.% Рй(ОН)2. Смесь подвергали дегазации с использованием подсоединенного баллона с водородом в течение 10 мин и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта 23, который был использован без дополнительной очистки.
Пример 20. Синтез карбоциклических аналогов, Ы-(2-(5-((4-(бензилокси)циклогекс-2-ен-1-ил)окси)3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (36) и Ы-(2-(5-((4-(бензилокси)-2,3-дигидроксициклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (37).
1,2-ди(Оксиран-2-ил)этан (32).
К раствору 1,5-гексадиена (5 г, 0,12 моль) в свежеперегнанном Ό0Μ (100 мл) при температуре 0°С добавляли тСРВА. (12,5 г, 0,146 моль, 70 мас.%) Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным ЫаНСО3, (4x80 мл), затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Органические слои затем сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием смеси 5-20% ЕЮАс/гексан в качестве элюента с получением желаемого продукта с 65% выходом.
1,6-Гептадиен-3,5-диол (33).
В перемешиваемый раствор триметилсульфоний йодида (6,12 г, 30 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при температуре -10°С добавляли по каплям бутиллитий (14 мл, 2,5М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при температуре -10°С в течение 30 мин и добавляли раствор диэпоксида 32 (570 мг, 5 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и суспензию белого цвета перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ПН4С1 (15 мл), экстрагировали СН2С12 (3x10 мл), сушили над Ма28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле (пентан/эфир 50/50) с получением соединения 33 (360 мг, 45% выход) циклогекс-2-ен-1,4диол (34)
В перемешиваемый раствор 33 (190 мг, 1,3 ммоль) в ОСМ (0,1М) добавляли катализатор ОгиЬЬк Са1а1у51. 2ηά Оепегайоп (22 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 50-100% ЕЮАс/гексан с получением желаемого соединения.
4-(Бензилокси)циклогекс-2-ен-1-ол (35).
К раствору соединения 34 (79 мг, 0,69 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли гидрид натрия (14 мг, 0,62 ммоль) при температуре 0°С. К смеси добавляли по каплям в атмосфере аргона бензилбромид (73 мкл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляли дистиллированную воду (3 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали с получением сырой смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 35 в виде масла.
Ы-(2-(5-((4-(Бензилокси)циклогекс-2-ен-1 -ил)окси)-3 '-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (36).
К раствору соединения 35 (70 мг, 0,34 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (3 мл) при температуре 0°С добавляли трифенилфосфин (180 мг, 0,68 ммоль) и соединение 23 (90 мг, 0,34 ммоль). К смеси добавляли по каплям ΌΙΛΌ (0,135 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 мл), промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением сырой смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (30-50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 36 в виде масла.
Ы-(2-(5-((4-(Бензилокси)-2,3-дигидроксициклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (37).
К раствору соединения 36 (15 мг, 0,032 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (1:1, 1 мл) добавляли каталитическое количество О§О4 (0,0032 ммоль) и NΜО (5,7 мг, 0,048 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ упаривали и остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, затем насыщенным водным раствором ЫН4С1, сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали (50-100% ЕЮАс в гексане) с получением соедине- 38 027147 ния 37.
Пример 21. Синтез карбоциклического аналога №(2-(5-((4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамида (3 9).
4-(трет-Бутил)циклогексил 4-метилбензолсульфонат (38).
4-(трет-Бутил)циклогексан-1-ол (500 мг, 3 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли тозилхлорид (915 мг, 4,79 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (50 мл) и экстрагировали эфиром (х20 мл). Промывали насыщенным водным раствором Си8()4, водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, водой и сушили (Ж28О4), концентрировали и очищали (10% ЕЮЛс в гексане) с получением соединения 38 в виде твердого вещества белого цвета.
^(2-(5-((4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (39).
К раствору 38 (50 мг, 0,16 ммоль) в безводном ΌΜΕ (2 мл) добавляли К2СО3 (24 мг), соединение 38 (44 мг, 0,16 ммоль) и ΤΒΆΣ (6 мг). Растворенную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 4 дней. После завершения реакции к смеси добавляли дистиллированную воду (4 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом. После удаления растворителя на роторном испарителе сырую смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (50% ЕЮЛс в гексане) с получением соединения 39.
Из вышеизложенного можно видеть, что изобретение является таким, которое хорошо подходит для достижения всех целей и задач, изложенных выше, вместе с другими преимуществами, которые являются очевидными и которые присущи изобретению. Поскольку многие возможные варианты осуществления изобретения могут быть осуществлены автором изобретения без отхода от его объема, следует понимать, что все вопросы, изложенные в настоящем документе или показанные на сопровождающих чертежах, следует интерпретировать как иллюстративные, но не в ограничительном смысле. Хотя были показаны и обсуждены конкретные варианты осуществления изобретения, конечно, могут быть проделаны различные модификации, и изобретение не ограничивается конкретными формами или расположением частей и стадий, описанными в настоящем документе, кроме случаев, когда такие ограничения включены в представленную далее формулу изобретения. Кроме того, должно быть понятно, что некоторые признаки и подкомбинации обладают полезностью и могут быть использованы без отсылки к другим признакам и подкомбинациям. Это предполагается и находится в рамках объема формулы изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Κ} представляет собой водород, гидрокси, галоген, С)-С6трифторалкил, С)-С6алкил, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси или -δΚα, где Κα представляет собой водород или С1-С6алкил;
    Κ2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, С1-С6алкокси, С1-С6алкил, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6карбоциклическую группу, алкилкарбоциклическую группу, включающую С3-С6карбоциклическую группу и алкиленовую группу, включающую С1-С6 атомов, алкилгетероциклическую группу, включающую С4-С6гетероциклическое кольцо, где 1-4 атома углерода замещены атомами азота, серы или кислорода, и алкиленовую группу, включающую С1-С6 атомов, гетероциклическую группу, включающую С4-С6гетероциклическое кольцо, где 1-4 атома углерода замещены атомами азота, серы или кислорода;
    Κ2 вместе с Κ3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота;
    Κ3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-С6трифторалкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси или -8ΚΗ, где Κα представляет собой водород или С)-С6алкил;
    или Κ3 вместе с Κ2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота;
    где Κ3 отсутствует, когда Υ представляет собой =Ν-;
    Κ4 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и С)-С6алкиленовую группу;
    - 39 027147
    К5 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и С1-С6алкиленовую группу;
    Кб представляет собой водород, гидрокси, -δΚ;ι, где Ка представляет собой водород или С1-С6алкил; С1-С6алкил, С1-С6алкокси, арилокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и С1-С6алкиленовую группу;
    К7 представляет собой водород, гидроксил, арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и алкиленовую группу С1-С6, С1-С6алкил или отсутствует;
    К8 представляет собой водород, гидроксил или арилалкокси, включающий 1, 2 или 3 конденсированных или неконденсированных кольца и алкиленовую группу С1-С6;
    К22 представляет собой водород, гидрокси, СцС6алкокси, галоген, С1-С6трифторалкил или С1С6алкил,
    К23 представляет собой водород, гидрокси, СцС6алкокси, галоген, С1-С6трифторалкил или С1С6алкил,
    К24 представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкокси, галоген, С1-С6трифторалкил или С1С6алкил,
    Х1 представляет собой -СНК19- или -СК19=, где К19 выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила; или Х1 вместе с Х2 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где
    Х1-Х2 представляет собой -С^С-;
    Х2 представляет собой -СНК20- или =СК20-, и где К20 выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила; или Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; или где Х1-Х2 представляет собой -С=С-;
    Х3 представляет собой О или СН2;
    X представляет собой =СК21- или =Ν-, где Κ2ι представляет собой водород, галоген, трифторметил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, >-С6алкокси или гидрокси;
    К' представляет собой Н или СгС6алкил;
    К представляет собой С1-С6алкил;
    Υ представляет собой =СК3- или =Ν-;
    Ζ представляет собой СН или Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-;
    Ζ1 представляет собой СН или Ζ-Ζ1 представляет собой -С=С-; и η обозначает 0, 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    XI представляет собой -СНК19- и К19 представляет собой водород или С1-С6алкил; или
    Х1 вместе с Х2 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца; и
    Х2 представляет собой -СНК20- и где К20 представляет собой водород или С1-С6алкил; или
    Х2 вместе с Х1 образуют карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 членов кольца, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К' представляет собой Н,
    К представляет собой СН3,
    Х1 представляет собой СН2, и
    Х2 представляет собой СН2, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где К4 и К5 независимо представляют собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где К6 выбран из водорода, гидрокси, метокси, ^Ка, где Ка представляет собой водород или С1-С6алкил, или С1-С6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, где К7 и К8 представляют собой гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1 формулы (II)
    МеО,
    НО ,ΝΗΑο (П) где К1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-С6трифторалкил, С1-С6алкокси или ^Ка,
    - 40 027147 где Еа представляет собой водород или СгС6алкил;
    Κ2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, СгС6трифторметил, С1-С6алкокси или С1С6алкил, или Κ2 вместе с Κ3 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота;
    Κ3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, СгС6трифторалкил, СгС6алкокси, -δΚ3, где Еа представляет собой водород или СгС6алкил; СгС6алкил; или Κ3 вместе с Κ2 и атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов кольца, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 членов кольца, где по меньшей мере один гетероатом в кольце выбран из кислорода или азота;
    X представляет собой =СЕ21- или =Ν-, где Κ2ι представляет собой водород, галоген или трифторметил; и
    Υ представляет собой =СЕ3- или =Ν-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, где
    Κ представляет собой водород, галоген, С1-С6алкокси или СгС6сульфанил;
    Κ2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, трифторметил, СгС6алкокси;
    Κ3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, СгС6трифторалкил, СгС6алкокси или -δΚ;ι, где Еа представляет собой водород или СгС6алкил;
    X представляет собой =СЕ21-, где Κ2ι представляет собой водород, галоген или трифторметил; и
    Υ представляет собой =СЕ3-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы (III) к2 где один из Κ22, Κ23 и Κ24 не представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-[1,1'бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11а);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ь);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11с);
    N-(2-(2'-хлор-5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (1Ы);
    N-(2-(3'-хлор-5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11 е);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Г);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11д);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (111);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2'метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ϊ);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ю;
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11к);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (111);
    N-(2-(5-(((3Κ,4δ,5Κ)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11т);
    - 41 027147 ^(2-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-4-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)фенетил)ацетамид (11η);
    ^(4-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2(пиридин-3-ил)фенетил)ацетамид (11 о);
    ^(4-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2(пиридин-4-ил)фенетил)ацетамид (11р);
    ^(4'-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-фтор1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (20а);
    ^(4'-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1':2',1-терфенил]-2-ил)ацетамид (20Ь);
    ^(2-(5-((4-(бензилокси)циклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (24); ^(2-(5-((4-(бензилокси)циклогекс-2-ен-1-ил)окси)-3'-фтор-[1,Г-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (36); ^(2-(5-((4-(бензилокси)-2,3-дигидроксициклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2ил)этил)ацетамид (37);
    ^(2-(5-((4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (39); ^(2-(3'-фтор-5-((4-(пиперидин-4-ил)циклогексил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (40); ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-6-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (41);
    ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-3-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (42); и ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-4-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (43), или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений.
  11. 11. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ь);
    ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11с);
    ^(2-(2'-хлор-5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (1Ы);
    ^(2-(3'-хлор-5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11 е);
    ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11ί); или ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11д), или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений.
  12. 12. Соединение по п.11, выбранное из группы, включающей ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11Ь);
    ^(2-(3'-хлор-5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11е); или ^(2-(5-(((3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-метокси-6,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этил)ацетамид (11ί), или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой
    МеО, но' или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где соединение представляет собой
    - 42 027147 или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  17. 17. Способ по п.16, где нейродегенеративное расстройство представляет собой диабетическую периферическую нейропатию.
  18. 18. Способ по п.16, где соединение проявляет нейропротекторное действие путем повышения экспрессии Нзр70.
  19. 19. Способ по п.16, где соединение следует вводить в количестве, эффективном для уменьшения или предотвращения симптомов нейрональной глюкозотоксичности.
  20. 20. Способ по п.16, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201491496A 2012-02-09 2013-02-08 Ингибиторы c-концевого домена hsp90 EA027147B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261597004P 2012-02-09 2012-02-09
PCT/US2013/025387 WO2013119985A1 (en) 2012-02-09 2013-02-08 C-terminal hsp90 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491496A1 EA201491496A1 (ru) 2015-01-30
EA027147B1 true EA027147B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47754998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491496A EA027147B1 (ru) 2012-02-09 2013-02-08 Ингибиторы c-концевого домена hsp90

Country Status (24)

Country Link
US (5) US9422320B2 (ru)
EP (2) EP3656758B1 (ru)
JP (1) JP6121450B2 (ru)
KR (1) KR102124109B1 (ru)
CN (2) CN107474085B (ru)
AU (1) AU2013216858C1 (ru)
BR (1) BR112014019704B1 (ru)
CA (1) CA2866814C (ru)
CY (1) CY1122358T1 (ru)
DK (2) DK2812341T3 (ru)
EA (1) EA027147B1 (ru)
ES (1) ES2755093T3 (ru)
FI (1) FI3656758T3 (ru)
HK (2) HK1205131A1 (ru)
HR (1) HRP20191940T1 (ru)
HU (1) HUE046939T2 (ru)
LT (2) LT2812341T (ru)
MX (1) MX361233B (ru)
NZ (1) NZ629778A (ru)
PL (2) PL3656758T3 (ru)
PT (2) PT2812341T (ru)
RS (2) RS59719B1 (ru)
SI (1) SI2812341T1 (ru)
WO (1) WO2013119985A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX361233B (es) 2012-02-09 2018-11-30 Univ Kansas Inhibidores de hsp90 c-terminales.
US9994556B2 (en) 2014-06-13 2018-06-12 University Of Kansas Triazole modified coumarin and biphenyl amide-based HSP90 inhibitors
CN106536498A (zh) 2014-06-24 2017-03-22 堪萨斯大学 作为hsp90抑制剂和hsp70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯酰胺
WO2016145219A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Treatment of peripheral neuropathies
EP3749675A1 (en) 2018-02-07 2020-12-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Co-crystal forms of a novobiocin analog and proline
WO2019222269A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Biaryl amides with modified sugar groups for treatment of diseases associated with heat shock protein pathway

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100105630A1 (en) * 2007-05-10 2010-04-29 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2131656A4 (en) 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
WO2008115719A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Fused amino pyridine as hsp90 inhibitors
JP5766617B2 (ja) * 2009-02-20 2015-08-19 ユニバーシティ・オブ・カンザス 修飾された糖部分を有するノボビオシン類似体
WO2011041593A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
WO2012008435A1 (ja) 2010-07-13 2012-01-19 大日本住友製薬株式会社 ビアリールアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩
CN101967125B (zh) * 2010-10-08 2012-07-04 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种Hsp90抑制剂Xbj-B16-1及其制备方法与应用
EA024647B1 (ru) 2011-04-05 2016-10-31 Слоун-Кеттеринг Инститьют Фо Кэнсэ Рисерч ИНГИБИТОРЫ Hsp90
US9056104B2 (en) 2011-05-20 2015-06-16 The University Of Kansas Dynamic inhibitors of heat shock protein 90
MX361233B (es) 2012-02-09 2018-11-30 Univ Kansas Inhibidores de hsp90 c-terminales.
EP3066072B1 (en) 2013-11-07 2021-11-03 The University of Kansas Biphenylamide derivative hsp90 inhibitors
CA2929243C (en) 2013-11-11 2022-05-03 The University Of Kansas Coumarin based hsp90 inhibitors with urea and ether substituents
US9994556B2 (en) 2014-06-13 2018-06-12 University Of Kansas Triazole modified coumarin and biphenyl amide-based HSP90 inhibitors
CN106536498A (zh) 2014-06-24 2017-03-22 堪萨斯大学 作为hsp90抑制剂和hsp70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯酰胺

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100105630A1 (en) * 2007-05-10 2010-04-29 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH A. BURLISON, LEN NECKERS, ANDREW B. SMITH, ANTHONY MAXWELL, BRIAN S. J. BLAGG: "Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, ¬AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 128, no. 48, 1 December 2006 (2006-12-01), pages 15529 - 15536, XP055057623, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja065793p *

Also Published As

Publication number Publication date
PL3656758T3 (pl) 2024-06-10
DK2812341T3 (da) 2019-11-18
US20200283465A1 (en) 2020-09-10
CA2866814A1 (en) 2013-08-15
CA2866814C (en) 2021-02-16
DK3656758T3 (da) 2024-04-22
CN104271587A (zh) 2015-01-07
RS59719B1 (sr) 2020-01-31
HRP20191940T1 (hr) 2020-01-10
MX2014009608A (es) 2015-05-20
US11390640B2 (en) 2022-07-19
KR20150001729A (ko) 2015-01-06
US9422320B2 (en) 2016-08-23
BR112014019704A2 (ru) 2017-06-20
EP3656758B1 (en) 2024-03-06
CN107474085A (zh) 2017-12-15
US10590157B2 (en) 2020-03-17
AU2013216858C1 (en) 2018-03-01
EP3656758A1 (en) 2020-05-27
PL2812341T3 (pl) 2020-03-31
WO2013119985A1 (en) 2013-08-15
US20170051000A1 (en) 2017-02-23
JP6121450B2 (ja) 2017-04-26
US10030041B2 (en) 2018-07-24
US20150057240A1 (en) 2015-02-26
FI3656758T3 (fi) 2024-04-22
EP2812341A1 (en) 2014-12-17
HK1249519A1 (zh) 2018-11-02
SI2812341T1 (sl) 2020-02-28
MX361233B (es) 2018-11-30
PT2812341T (pt) 2019-11-22
PT3656758T (pt) 2024-03-27
EP2812341B1 (en) 2019-08-28
JP2015506982A (ja) 2015-03-05
AU2013216858A1 (en) 2014-09-18
KR102124109B1 (ko) 2020-06-17
HK1205131A1 (en) 2015-12-11
BR112014019704A8 (pt) 2017-07-11
US20190023730A1 (en) 2019-01-24
AU2013216858B2 (en) 2017-08-24
HUE046939T2 (hu) 2020-04-28
EA201491496A1 (ru) 2015-01-30
LT3656758T (lt) 2024-05-10
NZ629778A (en) 2016-03-31
RS65412B1 (sr) 2024-05-31
US20230102047A1 (en) 2023-03-30
CY1122358T1 (el) 2021-01-27
US20210188891A1 (en) 2021-06-24
LT2812341T (lt) 2019-12-10
BR112014019704B1 (pt) 2022-05-31
CN104271587B (zh) 2017-09-12
ES2755093T3 (es) 2020-04-21
US10882881B2 (en) 2021-01-05
CN107474085B (zh) 2021-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10882881B2 (en) C-terminal Hsp90 inhibitors
US7250522B2 (en) Method for selective preparation of aryl 5-thio-β-D-aldohexopyranosides
US8633245B2 (en) PAI-1 inhibitor
EP2496544B1 (en) Gpbp inhibition using q2 peptidomimetics
EA020320B1 (ru) Акриламидопроизводные, применимые как ингибиторы перехода митохондриальной проницаемости
EP0394440A1 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives
KR20010031212A (ko) 2-페녹시아닐린 유도체
RU2676475C2 (ru) Новые функционализированные 1,3-бензолдиолы и способ их применения для лечения печеночной энцефалопатии
EP1679304A1 (en) Amino alcohol derivative, medicinal composition containing the same, and use of these
KR102121680B1 (ko) 설파메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
US12024536B2 (en) C-terminal HSP90 inhibitors
JPS6165869A (ja) キノリン−ｎ−オキシド誘導体
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
WO1997001533A1 (fr) Derives d&#39;acide thiocarbamique
FR2534255A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique