MX2014009608A - Inhibidores de hsp90 c-terminales. - Google Patents

Inhibidores de hsp90 c-terminales.

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Abstract

Se proporcionan inhibidores de Hsp90 C-terminales y composiciones que contienen dichos compuestos. Los compuestos de la descripción son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurodegenerativos tales como neuropatía periférica diabética.

Description

INHIBIDORES DE HSP90 C-TERMINALES SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud se está presentando como una solicitud internacional de PCT el 8 de febrero, 2013, y reclama el beneficio de prioridad a la Solicitud Provisional de E. U.A. no. 61 /597,004, presentada el 9 de febrero, 2012, que se incorpora aquí por referencia.
DECLARACION CON RESPECTO A INVESTIGACION O DESARROLLO FEDERALMENTE PATROCINADO Esta invención se hizo con el soporte gubernamental bajo la Concesión: CA120458, CA109265, NS54847 y DK073594, obtenida por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a inhibidores de proteína de impacto térmico 90 (Hsp 90) C-terminales novedosos con actividad citoprotectora contra glucotoxicidad de neurona sensorial.
DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Aproximadamente 26 millones de norteamericanos padecen de diabetes Tipo 1 o Tipo 2. A pesar del uso de insulina y medicamentos antidiabéticos orales para ayudar a mantener euglucemia, aproximadamente 60-70% de estos individuos desarrollan neuropatía periférica diabética (DPN). Veves, A. ; Bacconja, M. ; Malik, R. A. , Painful diabetic neuropathy:Epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008, 9, 660-674.
Hasta la fecha, los aspectos hacia el tratamiento de DPN se han centrado en trayectorias/objetivos directamente limitados a hiperglicemia (es decir, trayectorias de poliol y h exosamina, productos finales de glicación avanzada (AGE), tensión oxidante mejorada, activación de PKC). Tomlinson, D. R. ; Gardinar, N. J., Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008, 9(1 ), 36-45.
Desafortunadamente, la contribución de estos objetivos/trayectoria es el progreso de DPN difiere entre individuos y no ocurre con uniformidad bioquímica, y consecuentemente, estos acercamientos han resultado en poco éxito para el manejo del DPN. Como un aspecto alternativo, se ha explorado la modulación farmacológica de chaperones moleculares para promover una respuesta citoprotectora amplia que puede mejorar la capacidad del paciente para tolerar ataques hiperglicémicos y mejorar los síntomas de DPN.
Los chaperones moleculares, tales c orno proteínas de impacto térmico 90 y 70 (Hsp 90, Hsp 70) son esenciales para doblar polipéptidos nacientes en sus estructuras biológicamente activas y para volver a doblar las proteínas agregadas y desnaturalizadas que ocurren con tensión celular. Mayer, M. P. ; Bukau, B., Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci 2005, 62 (6), 670-84; Peterson, L. B. ; Blagg, B. S., To fold or not to fold: modulation and consequences of Hsp90 inhibition. Future Med Chem 2009, 1 (2), 267-283.
Numerosas condiciones que causan tensión celular también pueden incluir la “respuesta de impacto térmico” (HSR); la regulación ascendente de transcripción de genes antioxidantes y chaperones tales como Hsp 70. De manera importante, inhibición de molécula pequeña de Hsp 90 es suficiente para inducir el la HSR. KU-32 (Figura 1 ) es un inhibidor de Hsp 90 C-terminal de molécula pequeña que se basa en novobiocina, un agente antimicrobiano que ocurren naturalmente que inhibe girasa de ADN. KU-32 se describe en la Patente de E.U.A. No. 7,622,451 para Blagg y otros y Patente de E. U.A. no. 7,960,353 para Blagg. Aunque la etiología de DPN no está relacionada con la acumulación de una proteína mal doblada o agregada específica, hiperglicemia puede aumentar tensión oxidante y la modificación oxidante de aminoácidos (Obrosova, I. G. , Diabetes and te periferal nerve. Biochim Biofis Acta 2009, 10, 931 -940; Akude, E. ; Zherebitskaya, E. ; Roy Chowdhury, S. K. ; Girling, K.; Fernyhough, P. , 4-Hidroxi-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowt in Adult Sensory Neurons tat Mimics Features of Diabetic Neuropati. Neurotox Res 2009, 1 , 28-38) que dañan doblez de proteína, (Muchowsqui, P. J. ; Wacquer, J.
L. , Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 2005, 6 (1 ), 1 1 -22) disminuyen la importación de proteína mitocondrial (Baseler, W. A. ; Dabcowsqui, E. R. ; Williamson, C. L ; Croston, T. L.; Tapa, D. ; Powell, M. J. ; Razunguzwa, T. T. ; Hollander, J. M. , Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in te type 1 diabetic heart: contribution of protein import dysfunction. Am J Fisiol Regul Integr Comp Fisiol 201 1 , 300 (2), R 186-200) y promueven disfunción mitocondrial. Tomlinson y otros, 2008 Id. ; Obrosova y otros, 2009 Id.
Incluso en la ausencia de un agregado de proteína específico de enfermedad, individual, se ha mostrado que la inducción farmacológica de chaperones moleculares citoprotectores puede mejorar función de fibra mielinada y no mielinada en modelos celulares de tensión glucotóxica y modelos animales de DPN. Urban, M. J. ; Li, C; Yu, C; Lu, Y. ; Krise, J. M. ; Mcintosh, M. P. ; Rajewsqui, R. A. ; Blagg, B. S. J. ; Dobrowsqui, R. T. , Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hipoalgesia in Diabetic Mice. ASNNeuro 2010, 2, e00040 DOI : 189-199.
Mecánicamente, KU-32 fue ineficaz al prevenir la desmielinación inducida por neuregulina de cultivos mielinados de neuronas sensoriales preparadas a partir de Hsp 70.1 a partir de ratones transgenicos de doble Hsp 70.1 y 70.3, que indican que Hsp 70 es necesario para la actividad neuroprotectora manifestada por KU-32. Similarmente, el tratamiento semanal con KU-32 resultó en una función sensorial y nerviosa motriz normal en ratones tipo silvestre diabéticos, pero fue incapaz de invertir múltiples índices clínicos de DPN en ratones transgénicos de Hsp 70 diabéticos. Urban y otros, 2010 Id. Colectivamente, estos estudios proporcionan el fundamento biológico y clínico para soportar la modulación de chaperones moleculares como un aspecto viable hacia el tratamiento de DPN.
Un aspecto envidiable de KU-32 es que induce Hsp 70 a concentraciones muy por debajo de aquellas necesarias para inhibir la capacidad de doblez de proteína de Hsp 90. Urban y otros, 2010 Id. De esa forma, KU-32 posee una ventana terapéutica más bien amplia que disocia propiedades citoprotectoras de efectos potencialmente citotóxicos que resultan de la degradación de proteínas de cliente dependientes de Hsp 90. Peterson y otros, 2009 Id. Este laboratorio previamente demostró que moléculas que contienen una benzamida, como se encontró en novobiocina, exhiben actividades anti-proliferativas mientras moléculas que contienen una acetamida (por ejemplo, KU-32) manifiestan propiedades neuroprotectoras. Sin embargo, estos estudios buscaron evaluar relaciones de estructura-actividad para análogos de novobiocina, agentes anti-cancerígenos, (Burlison, J. A. ; Avila, C; Vielhauer, G.; Lubbers, D. J. ; Holzbeierlein, J.; Blagg , B. S. , Development of novobiocin analogues tat manifest anti-proliferative activity against several cáncer cell nes. J Org Chem 2008, 73 (6), 2130-7; Donnelly, A. C; Mays, J. R. ; Burlison, J. A. ; Nelson, J. T. ; Vielhauer, G. ; Holzbeierlein, J. ; Blagg, B. S. J. , Te Design, Syntesis, and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of te Novobiocin Scaffold tat Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org. Chem. 2008, 73 (22), 8901 -8920) en lugar de explorar atributos químicos que mejoran las propiedades neuroprotectoras de análogos basados en novobiocina. Por lo tanto, la diversificación de andamio de KU-32 exploró para identificar compuestos novedosos que carecen del sistema de anillo de cumarina incluso mejorar sorprendentemente las propiedades neuroprotectoras manifestadas por inhibidores de Hsp 90 C-terminales.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos novedosos útiles como inhibidores de Hsp 90, y en particular como agentes neuroprotectores. En particular, la presente invención está dirigida al uso terapeutico de tales compuestos en el tratamiento y/o prevención de neuropatía periférica diabética u otros trastornos neurodegenerativos en un sujeto que lo necesita.
En una modalidad, la descripción proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la Fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, aralquilo, carboxilo, amido, amino, alcoxi, halo, trifluorometilo, sulfanilo, sulfenilo, sulfonilo, o éter; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclico, alquil-carbocíclico, alquil-heterocíclico, heterocíclico, o -R9-OR10, en donde R9 es un enlace covalente o alquilo, y R10 e s hidrógeno, alquilo, C-amido o acilo; o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alcoxi, sulfanilo, o -R1 1-O-R12, en donde R1 1 es un enlace covalente o alquilo, y R12 es alquilo, C-amido o acilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, carboxilo, -R13-O-R14, o R13-R15; y en donde R13 es un enlace covalente o alquilo, y R14 es hidrógeno, C-amido o acilo, y R1 5 es N-admiro, -POR16R17 -S02R1 B, o sulfonamido, y en donde R16, R17, R18 son independientemente alcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqumilo, arilo, o aralquilo; R6 es hidrogeno, hidroxi, sulfanilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R7 es hidrogeno, hidroxilo, arilalcoxi, alquilo, acilo, carboxilo o ausente, R8 es hidrógeno, hidroxilo, o arilalcoxi ; R22 es hidrógeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R25-OR26, o R25-NR28; en donde R25 es un enlace covalente o alquilo y R26 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; R23 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R27-OR28, o R27-NR28; en donde R27 es un enlace covalente o alquilo y R28 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R23 junto con R24 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogeneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R24 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R29-OR30, o R29-NR30; en donde R29 es un enlace covalente o alquilo y R30 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R24 junto con R23 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; Xi es -CHR19-, o -CR19-, y en donde R19 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo; o junto con X2 forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde X1X2 es-C = C-; X2 es -CHR20- , o -CR20-, y en donde R20 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o X2 junto con Xi forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde XiX2 es-CfC-; X3 es O, o CH2; X es =CR21-, o =N- en donde R21 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o hidroxi; R’ es H, o alquilo; R” es alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquilcicloalquilo o alquilamidoalquilo; Y es =CR3- o =N-; Z es CH, o Z - Z ·, es -C = C-; Z es CH, O, S, N, o Z-Z^ es -C = C-; y n es 0, 1 , 2, o 3.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (I) en donde Xi es -CHR19- , y R19 es hidrógeno o alquilo; o Xi junto con X2 forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; y X2 es -CHR20, y en donde R20 es hidrógeno o alquilo; o X2 junto con Xi forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (I) en donde Xi es CH2, y X2 es CH2.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (I) en donde R1 es H y R” es CH3.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (I) en donde R4 y R5 son independientemente metilo o hidrógeno.
En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto o sal de ácoro con la Fórmula (I) en donde R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metoxi, sulfanilo, sulfanilo, o alquilo.
En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (I) en donde R7 y R8 son hidroxi.
En otro aspecto, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I I): en donde: Ri es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; R2 es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo, alquilo, o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogeneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo, alquilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; X es =CR21-, o =N- en donde R21 es hidrogeno, halo, o trifluorometilo; Y es =CR3- o =N- En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto o sal de acuerdo con la Fórmula (II) en donde R es hidrógeno, halo, alcoxi, o sulfanilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; X es =CR21-, en donde R21 es hidrógeno, halo, o trifluorometilo; Y es =CR3-.
En aspectos específicos, la descripción proporciona compuestos útiles para tratar o prevenir un desorden neurodegenerativo seleccionado de N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 c); N-(2-(2'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetil tetra hidro-2H-pira n - 2- i I ) oxi ) - [ 1 , 1 ' -bifenil]-2-il)et¡l)acetamida ( 1 d) ; N-(2-(3'-cloro-5-(((3R,4S,5R)- 3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 e ) ; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-3,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 f); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4’-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 g); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)-2'-(metiltio)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 h); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-metoxi-[[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 1 1 i ) ; N-(2-(5- (((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-¡l)oxi)-3'-metoxi-[1 , r-bifenil]-2-il)etil)acetamida < 1 1 j ) ; N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-3'-metil-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acet amida (1 1 k); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-3'-(morfolinometil)-[1 , 1 '-bifen¡l]-2-il)etil) aceta mida (1 11); N-(2-(5-(((3R 4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-¡l)ox¡)-4'-h¡droxi-[1 1 '-b¡fen¡l]-2-il)etil)a ceta mida (1 1 m); N-(2-(5- (((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-hidroxi-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 m): N-(2- (benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimet¡ltetrahidro-2H-p¡ran-2-M)oxi)fenetil) aceta mida (1 1 h): N-(4- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-i I) oxi ) -2-( pi ri d i h-3-i I )f en etil) aceta mida (1 1 o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida ( 1 1 p) ; N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-fluoro-1 ,2 3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2', 1 -terfenil]-2-il)acetamida (20a); N-(4’- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-(trifluorometil)-1 ,2, 3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2 , 1 "-terfen i l]-2-i I) aceta mida (20b); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 bifenil]-2-il)etil)acetamida (24); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohex-2-en- 1 -il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (36); N-(2-(5-((4- (benciloxi)-2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)et¡l) aceta mida (37); N-(2-(5-((4-(te rbutíl) ciclo hexil) oxi)-3‘-fluoro- [1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (39); N-(2-(3'-fluoro-5-((4-(piperidin-4-il)ciclohexil)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (40); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-6-hidroxi-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (41 ); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-3-metoxi-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (42); y N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahldro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-4-metil-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (43).
En un aspecto específico, el compuesto se selecciona de: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3 4-dihidrox¡-5-metox¡-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1’-b¡fenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran- 2-il)oxi)-4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 c); N-(2-(2‘-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3 4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-d¡metiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 d); N-(2-(3'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-¡l)ox¡)- [1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 1 1 e) ; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)- 3 4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dlmetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(trifluorometil)-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 1 1 f) ; o N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxl-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-(trifluorometil)- [1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 g).
En otro aspecto específico, el compuesto se selecciona de: N- (2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3 -fluoro-[1 , 1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2- (3'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-d¡h¡droxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 e); o N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(trifluorometil)-[ 1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 f).
En algunas modalidades, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) en donde los sustitutos son como se definió anteriormente para R^ R2, R3, R4. R5, Re. R7, Re. R22, R23, R24. Z, Z1 X, , X2, X3. R’, R", X, Y, y n en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas cualidades, la descripción proporcionan un compuesto de la Fórmula (I) en donde X3 es O. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde X3 es CH2. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde uno de Ri , R2 y R3 no es H. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde uno de Ri , R2 y R3 es halo. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde uno de R22, R23 y R24 no es H . En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde uno de R22, R23 y R24 es hidroxilo, alcoxi o alquilo. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde es -CH = , y X2 es =CH-. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde X1 y X2 ambos son CH2. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde Z-å! es -C = C-. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde R4 y R5 son independientemente alquilo. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde R6 es alcoxi, araicoxi o alquilo. En algunas modalidades, n = 1.
En algunas modalidades, Zt es O y R7 está ausente. En algunas modalidades, Z1 es S y R7 está ausente. En algunas modalidades, Z1 es N y R7 es alquilo, hidrógeno o carboxilo.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de un compuesto de la Fórmula (la) en donde los sustitutos son como se definió anteriormente para R1 , R2, R3, R4, R5, Re, R 7, Re, Xi , X2, R’ R", X, Y, y n.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de un compuesto de la Fórmula (la) en donde los sustitutos son como se definió anteriormente para RT , R2 R3, R4, R5, R6 R7, R8 Xi , X2, R’ R", X, Y, y n.
En otras modalidades, la descripción proporciona un metodo para tratar o prevenir un trastorno neurodegenerativo en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), en donde los sustitutos son como se definió anteriormente.
En otras modalidades, la descripción proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una composición para tratar un trastorno neurodegenerativo en un sujeto que lo necesita; en donde la composición se va a administrar en una cantidad efectiva para aliviar o prevenir síntomas de glucotoxicidad neuronal. En una modalidad específica, la glucotoxicidad neuronal es glucotoxicidad neuronal sensorial.
En otra modalidad específica, el trastorno neurodegenerativo es neuropatía periferica diabética.
Incluso en otra modalidad, los compuestos de la presente invención exhiben efectos neuroprotectores a través de la regulación ascendente de Hsp70.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra estructuras químicas de novobiocina y KU-32.
La Figura 2A muestra un modelo molecular de KU-32 acoplado a sitio de enlace de Hsp90 C-terminal.
La Figura 2B muestra un modelo molecular de un novólogo (estructura mostrada en la Figura 2D) acoplado a sitio de enlace de Hsp90 C-terminal.
La Figura 2C muestra una sobre-posición de KU-32 y un novólogo (estructura mostrada en la Figura 2D) acoplado a sitio de enlace de Hsp90 C-terminal.
La Figura 2D muestra la estructura química de un novólogo y sus atributos. la Figura 3 muestra la determinación de EC5o de seleccionar novólogos KU-32, 1 1 f , 1 1 1, 1 1 b, 1 1 n , 1 1 h , y 1 1 o. Se incubaron neuronas sensoriales de DRG en ausencia o presencia de 0.1 -1000nM del novólogo indicado durante la noche y luego se sometieron a 4 horas de hiperglicemia. Se midió la viabilidad celular como se describe en el Ejemplo 2 y los datos se expresaron como porcentaje de controles normoglucémicos. Bajo condiciones hiperglicémicas y en ausencia de cualquiera de los novólogos, la viabilidad celular fue de 20%±7.
La Figura 4 muestra la determinación de EC50 de seleccionar novólogos KU-32, 1 1 f , 1 11, 1 1 b, 1 1 n, 1 1 h , y 1 1 o de la Figura 3. Se determinó la EC5o utilizando la función de ECcuaiqu¡er cosa del GrafPad Prism 5.0 y la media +SEM (n=3-8) se muestra, #,p<0.05 contra KU-32.
La Figura 5 muestra el análisis de inmunotinción de inducción de Hsp70 por selección de novólogos KU-32, 1 1 n y 1 1 b. Se incubaron neuronas sensoriales de DRG en presencia de DMSO (Control) o 10-1000 nM del novólogo indicado durante la noche y después se sometieron a 4 horas de hiperglicemia. Las neuronas se recolectaron y se determinaron los niveles de Hsp70 y b-actina mediante análisis de inmunotinción. Se cuantificó la intensidad de banda utilizando Imagen J , la expresión de Hsp70 se normalizó al nivel de b-actina.
DESCRIPCION DETALLADA DE MODALIDAD PREFERIDA Los términos moleculares, cuando se utilizan en esta solicitud, tienen su significado común a menos que se especifique de otra forma. Se debe observar que las letras alfabéticas utilizadas en la fórmula de la presente invención deben ser interpretadas como los grupos funcionales, porciones, o sustitutos como se define aquí. A menos que se defina de otra forma, los símbolos tendrán su significado ordinario y común para aquellos expertos en la téenica.
El término “acilo” se refiere a -COR en donde R utilizado en esa definición es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, o aralquilo. Muy preferiblemente, R es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo.
El término “amido” indica un grupo C-amido tal como -CONR’R” o un grupo N-amido tal como NR’COR” en donde R’ y R” como se utilizaron en esta definición son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbocíclico, heterocíclico, arilo, o aralquilo. Un grupo “sulfoamido” incluye el -NR’-S02-R”. Muy preferiblemente, R’ y R” son hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo.
El término “amino” significa un grupo amino primario, secundario o terciario de la fórmula -NR’R” en donde R’ y R” como se utiliza en esta definición son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, carbocíclico, heterocíclico, aralquilo, u otro amino (en el caso de hidrazida) o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que tiene de 4 a 8 átomos. De esa forma, el término “amino” como se utiliza aquí incluye grupos amino no sustituidos, monosustituidos (por ejemplo, monoalquilamino o monoarilamino), y distribuidos (por ejemplo, dialquilamino o aralquilamino). Grupos amino incluyen -NH2, metilamino, etilamino, dietilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrol id i n- 1 -ilo, o piperidino, morfolino, etc. Otros grupos “amino” ilustrativos que forman un anillo incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, piridinirilo, piridazinilo, indolizinilo, isomdolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, qumolizinilo. El anillo que contiene el grupo amino puede ser opcionalmente sustituido por otro amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, o grupo hidroxilo.
El termino “alquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. Los grupos “alquilo” preferidos aquí contienen de 1 a 2 átomos de carbono. Muy preferido son “alquilo inferior” que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con el grupo amino, alquilo, cicloalquilo, halo, o hidroxilo.
El término “alcoxi” denota grupos que contienen oxi sustituidos con un grupo alquilo, o cicloalquilo. Ejemplos incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, ter-butoxi, y ciclohexiloxi. Muy preferido son grupos “alcoxi inferior” que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, y ter-butoxi.
Los términos “alquenilo" y “alquinilo” se refieren a grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o enlace triple respectivamente.
El término “arilo” significa un sistema aromático carbocíclico que contiene 1 , 2, o 3 anillos en donde tales anillos pueden unirse conjuntamente en una forma pendiente o fusionarse. El término “fusionado” significa que un segundo anillo está presente (es decir, unido o formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término “fusionado” es equivalente al término “condensado”. El término “arilo” abarca grupos aromáticos tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, y bifenilo. El grupo arilo puede opcionalmente ser sustituido con un grupo amino, alquilo, halo, hidroxilo, carbocíclico, heterocíclico, u otro arilo.
El término “aralquilo” abarca porciones de alquilo sustituidas con arilo. Grupos aralquilo preferible son grupos “aralquilo inferior” que tienen grupos arilo unidos a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. Los términos bencilo y feniletilo son intercambiables.
El término “ariloxi” abarca grupos arilo, como se definió anteriormente, unido a un átomo de oxígeno. Los grupos ariloxi pueden ser opcionalmente sustituidos con un grupo halo, hidroxilo, o alquilo. Ejemplos de tales grupos incluyen fenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenox¡, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenox¡, 4-fluoro-3-metilfenox¡, 5, 6,7,8-tetrahidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 4-ter-builfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, y 3-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi.
El termino “arilalcoxi” abarca grupos aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros grupos. Los grupos “arilalcoxi inferior” son aquellos grupos fenilo unidos al grupo alcoxi inferior como se describió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen benciloxi, 1 -feniletoxi , 3-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometilbenciloxi , 3,5-difluorobeniloxi, 3-bromobenciloxi, 4-propilbenciloxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, y 2-feniletoxi.
El término “carboxilo" se refiere a -R’C(=0)0R”, en donde R’ y R” como se utilizan en esta definición son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, aralquilo o R’ puede ser adicionalmente un enlace covalente. “Carboxilo” i ncluye tanto ácidos carboxílicos c orno é steres de ácido carboxílico. El término “ácido carboxílico” se refiere a un grupo carboxilo en el cual R” es hidrógeno. Tales ácidos incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, butírico, valérico, ácido 2-metil propiónico, ácido oxiran-carboxílico, y ácido ciclopropan carboxílico. El término “éster de ácido carboxílico” o “éster” se refiere a un grupo carboxilo en el cual R” es alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, o aralquilo.
El término “carbocíclico” se refiere a un grupo que contiene una o más estructuras de anillo covalentemente cerradas y los átomos que forman la estructura del anillo son todos átomos de carbono. La estructura de anillo puede ser saturada o no saturada. El término de esa forma distingue carbocíclico de anillos heterocíclicos en los cuales la estructura de anillo contiene al menos un átomo sin carbono. El termino carbocíclico abarca sistemas de anillo cicloalquilo.
El término “cicloalcano” o “alcano cíclico" o “cicloalquilo” se refieren a un grupo carbocíclico en el cual el anillo es un hidrocarburo alifático cíclico, por ejemplo, un grupo alquilo cíclico preferiblemente con 3 a 12 carbonos de anillo. “Cicloalquilo" incluye, a manera de ejemplo, ciclopropi I o , ciclobuti lo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y similares. El grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo amino, alquilo, halo, o hidróxido.
El término “éter” se refiere al grupo -R’-O-R” en donde R’ y R” como se utiliza en esta definición son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, o aralquilo, y R’ puede adicionalmente ser un enlace covalente unido a un carbono.
Los términos “halo” o “halógeno" se refieren a fluoro, bromo, plomo, o yodo, usualmente con respecto a sustitución de halo para un átomo de hidrógeno en un compuesto orgánico.
El término “heterocíclico”, “het”, o “heterociclo” significa un grupo hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o no saturado, aromático o no aromático con 4 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 6, en donde 1 a próximamente 4 átomos de carbono son reemplazados por hidrógeno, oxígeno o azufre. Heterocíclico ilustrativo que son aromáticos incluyen grupos piperidinilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, tienilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, i n do I i I o , imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazinilo, y tetrazolilo. Los heterociclos ilustrativos incluyen bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, indol, 3-11 ¡ndazol, 3-H-indol, imidazol, indolizina, isomdol, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfoline, tiofeno, tiopiran, triazina, y triazol. El heterociclo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, hidroxilo, carbocíclico, tio, otro heterocíclico, o arilo. Los grupos heterocíclicos ilustrativos incluyen 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1 -piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirazolilo, 2 pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 1 -pirazinilo, 2-pirazinilo, 1 -pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 1 -piridazinilo, 2-piridazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridizinilo, 1 -indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 4-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6-indolizinilo, 7 - i n d o I i z i n i I o , 8-indolizinilo, 1 -isoindolilo, 2-isomdolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo.
El termino “hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al sustituto -OH.
El término “oxo” debe referirse al sustituto =0.
El término “micro” significa -NO2.
El término “sulfanilo” se refiere a -SR’ en donde R’ como se utiliza en esta definición es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, o aralquilo.
El término “sulfenilo” se refiere a -SOR’ en donde R’ como se utiliza en esta definición es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclico, heterocíclico arilo, o aralquilo El término “sulfonilo" se refiere a -SOR’ en donde R’ como se utiliza en esta definición es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclico, heterocíclico arilo, o aralquilo.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. “Opcionalmente” es inclusivo de modalidades en las cuales las condiciones descritas están presentes y modalidades en las cuales no está presente la condición prescrita. Por ejemplo, “fenilo opcionalmente sustituido” significa que el fenilo puede o no estar sustituido, y que la descripción incluye tanto fenilo no sustituido como fenilo en donde hay sustitución. “Opcionalmente” es inclusivo de modalidades en las cuales las condiciones descritas están presentes y modalidades en las cuales la condición prescrita no está presente.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, geométricas, o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos esos compuestos, incluyendo isómeros cis-transacción y trans-geométricos, isómeros E- y Z-geométricos, enantiómeros R- y S-, diaestereómeros, d-isómeros, 1 -isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como caen dentro del alcance de la invención.
También incluidos en la familia de compuestos d e la presente invención están las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, y pro fármacos de las mismas. El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición d e ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, ya que es farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención se preparan a partir de ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos inorgánicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metano sulfónico, etilsulfónico, bencensulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminisulfónico, algénico, galacturónico. Sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales inorgánicas hechas de N, N’-dibenciletiiendiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden ser preparadas por medios convencionales de los compuestos correspondientes al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con los compuestos de la presente invención.
Como se utiliza aquí, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen, pero no están limitados a, aquellos que se descomponen fácilmente del cuerpo humano para dejar el compuesto padre o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en donde cada una de la porción de alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, y etilsuccinatos.
El término “profármacos farmacéuticamente aceptables” como se utiliza aquí se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance de juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable, y efectivo para su uso deseado, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término “profármacos” se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para generar el compuesto padre de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una discusión completa se proporciona en. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series y por Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987), ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia.
El término “neuroprotección” a barca la inhibición del d eterioro progresivo de neuronas que lleva a muerte celular.
El término “trastorno neurodegenerativo” abarca un trastorno en el cual la pérdida progresiva de neuronas ocurre en el sistema nervioso periférico o en el sistema nervioso central. En una modalidad, la condición tratada y/o prevenida por los compuestos, composiciones y métodos de la descripción es un trastorno neurodegenerativo. Sin estar limitado por teoría, se cree que los compuestos y composiciones de la presente descripción proporcionan efectos neuroprotectores del inhibidor(es) de Hsp90 durante el tratamiento de trastornos neurodegenerativos al inhibir el deterioro progresivo de neuronas que lleva a muerte celular.
En aspecto, el trastorno neurodegenerativo es glucotoxicidad de neurona sensorial resultante de, por ejemplo, hiperglicemia asociada con la condición diabética, y resultando en, por ejemplo, neuropatía periférica diabética.
Ejemplos de trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no están limitados a enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como neuropatía periférica diabética (incluyendo parálisis de tercer nervio, mononeuropatía, múltiplo de mononeuropatía, amiotrofia diabética, neuropatía autónoma y neuropatía torácico abdominal), enfermera de Alzheimer, pérdida de memoria relacionada con la edad, senectud, demencia relacionada con la edad, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración de sistema múltiple (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de neurona motriz incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (“ALS”), ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Guam de ALS-Parkinson-demencia, panencefalitis de esclerosis subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (“MS”), sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebral tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelosas, enfermedad de Gilíes De La Tourette, parálisis bulbar y pseudo-bulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejía espástica familiar, demencia relacionada con Wernicke-Korsakoff (demencia inducida por alcohol), enfermedad de Werding-Hoffman, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohifart-Kugelberg-Welander, paraperesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y enfermedades de prion (incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insomnio familiar fatal). Otras condiciones también incluidas dentro de los métodos de la presente invención también incluyen demencia relacionada con la edad y otras demencias, y condiciones con pérdida de memoria incluyendo demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino metabólico, demencia por trauma de cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística, o demencia de lóbulo frontal. También otros trastornos neurodegenerativos que resultan de isquemia o i nfarto cerebral incluyendo oclusión embotica u oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero no limitada a, epidural, subdural, subarabnoide, e intracerebral), y lesiones intracraneales e intervertebrales (incluyendo, pero no limitándose a contusión, penetración, corte, compresión, y laceración). De esa forma, el término también abarca trastornos neurodegenerativos agudos tales como aquellos que involucran apoplejía, lesión cerebral traumática, esquizofrenia, daño nervioso periférico, hipoglicemia, lesión de médula espinal, epilepsia, y anuncia e hipoxia.
En algunas modalidades, el trastorno neurodegenerativo es amiloidosis. La Amiloidosis se observa en enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditaria no neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemia, fiebre mediterránea familiar secundaria, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis relacionada con páncreas y cardiaca, atrofia de hemodiálisis crónica, y amiloidosis de Finnish e lowa. En modalidades preferidas, el trastorno neurodegenerativo tratado y/o prevenir utilizando los métodos y composiciones de la descripción es neuropatía periférica diabética.
La frase “farmacéuticamente aceptable” ase emplea aquí para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
La frase “portador farmacéuticamente aceptable” como se utiliza aquí significa un material farmacéuticamente aceptable, composición de vehículo, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, involucrado en llevar o transportar el análogo o derivado de un órgano, o porción del cuerpo, otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y sin lesión al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como mantequilla de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de girasol, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; ( 10) glicoles, tales como propilenglicol; (1 1 ) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tal como etil oleato y etil laureato; (13) agar; (14) agentes reguladores de pH, tales como óxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladoras de pH de fosfato; y (21 ) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
El “paciente” o “sujeto” que se va a tratar con los compuestos de la presente invención puede ser cualquier animal, por ejemplo, perros, gatos, ratones, monos, ratas, conejos, caballos, vacas, conejillos de India, borregos, y es preferiblemente un mamífero, tal como un animal domesticado o un animal de ganado. En otro aspecto, el paciente es un ser humano.
El término “inhibir” o “que inhibe” se refiere a una reducción estadísticamente significativa y medible en neurotoxicidad, preferiblemente cuando se mide por uno o más de los ensayos aquí discutidos, preferiblemente una reducción al menos 10% contra control, más preferiblemente una reducción de aproximadamente 50% o más, incluso más preferiblemente una reducción de aproximadamente 60%, 70%, 80%, 90% o más.
El término “prevenir” como se utiliza aquí significa que los compuestos de la presente invención son útiles cuando se administran a un paciente que no ha sido diagnosticado como teniendo posiblemente el trastorno o enfermedad al momento de administración, pero que normalmente se esperaría que desarrolle el trastorno o enfermedad o esté en riesgo aumentado para el trastorno o enfermedad. Los compuestos de la invención desacelerarán el desarrollo de los síntomas de trastorno o enfermedad, retrasarán el inicio del trastorno o enfermedad, o prevendrán que el individuo desarrolle el trastorno o enfermedad en lo absoluto. Prevenir también incluye administración de los compuestos de la invención a esos individuos aunque estén predispuestos al trastorno o enfermedad debido a la edad, historial familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para el trastorno o enfermedad.
El término “tratar” como se utiliza aquí generalmente significa que los compuestos de la invención pueden utilizarse en seres humanos o animales con al menos un diagnóstico tentativo del trastorno o enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o desacelerarán el progreso del trastorno o enfermedad dando con ello al individuo un tiempo de vida más útil. El término “tratamiento” abarca al menos una mejora de los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad en el paciente que se logra, en donde la mejora se utiliza en un sentido amplio para hacer referencia a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la condición que es tratada. Como tal, “tratamiento” también incluye situaciones en donde la condición de enfermo o trastorno, o al menos síntomas asociados con estos, se inhiben completamente, por ejemplo se previene q ue sucedan, o se detienen, por ejemplo, terminan, de manera que el paciente ya no sufre de la condición o trastorno, o al menos ambos síntomas que caracterizan la condición o trastorno.
Una “cantidad terapéuticamente efectiva” es una cantidad de un compuesto de la presente invención o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhibe, total o parcialmente, el progreso de la condición o alivia, al menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, la condición que se va a tratar, la severidad de la condición y el resultado buscado. Para un paciente y condición dados, una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la téenica.
KU-32 es un novólogo de primera generación (un inhibidor de proteína de impacto térmico 90 (Hsp90) basado en novobiocina, C-terminal) que disminuye muerte inducida por glucosa de neuronas sensoriales primarias e invierte índices clínicos numerosos de neuropatía periférica diabética en ratones. Las estructuras de KU-32 y novobiocina se muestran en la Figura 1 . La descripción proporciona una nueva serie de inhibidores de Hsp90 C-terminales diseñados para optimizar el enlace de hidrógeno e interacciones hidrófobas en un intento por mejorar actividad neuroprotectora. Se utilizó una serie de ácidos fenilborónicos sustituidos en una ruta sintética para reemplazar la lactona de cumarina de KU-32 con una porción de arilo, tal como una porción de difenilo. Se identificaron átomos electronegativos en la meta-posición del B-anillos identificados que exhiben actividad citoprotectora mejorada, y que mientras no desea limitarse por teoría, se cree que resulta de interacciones favorables con Lys539 en la cavidad de enlace de Hsp90 C-terminal. Consistente con estos resultados, un novólogo sustituido con meta-3-fluorofenilo (1 1 b) sorprendentemente exhibió una ED50 14 veces inferior comparado con KU-32 para protección contra toxicidad inducida por glucosa de neuronas sensoriales primarias.
Recientemente, se realizaron estudios de modelado molecular por este laboratorio y derivados de novobiocina q ue contiene ácido como sondas de foto-afinidad se utilizaron para aclarar, por primera vez, el sitio de enlace de Hsp90 C-terminal. Matts, R. L. ; Dixit, A. ; Peterson, L. B. ; Sun, L. ; Voruganti, S. ; Kalyanaraman, P. ; Hartson, S. D. ; Verkhivker, G. M. ; Blagg, B. S. , Elucidation of the Hsp90 C- Terminal Inhibitor Binding Site. ACS Chem Biol 201 1 . Como se muestra en la Figura 2 (A-C), KU-32 se acopla a esta región y parece exhibir interacciones de enlace tanto con la estructura de proteína como con las cadenas laterales de aminoácido similares a aquellas manifestadas por novobiocina. De manera interesante, la lactona de cumarina de KU-32 parece demasiado distante de Lys539 para proporcionar interacciones complementarias con este residuo. Además, la cadena lateral 3-amido parece proyectarse en una gran cavidad hidrófoba que podría incorporar enlaces más flexibles. Como una consecuencia de estas observaciones, el andamio de novólogo (Figura 2D) se diseñó para proyectar el B-anillo en la cavidad en donde reside Lys539 y para servir como un compuesto principal para diversificación adicional. Sin limitarse en teoría, es posible que la etilamida flexible que se proyecta del A-anillo pudiera incorporar un número de orientaciones que podrían ocupar mejor la gran cavidad hidrófoba que permanece vacía en la presencia de KU-32.
Basándose en el diseño de novólogo, se diseñó la construcción de una biblioteca paralela para validar este andamio para uso como un agente neuroprotector. La biblioteca también se diseñó para que se omitiera el 3’-carbamato en noviose; basándose en estudios previos demostraron este grupo para ser perjudicial a actividad inhibidora de Hsp90. Burlison, J. A. ; Neckers, L. ; Smith, A. B.; Maxwell, A. ; Blagg, B. S. J . , Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536.
En contraste, interacciones de enlace hidrófobo y de hidrógeno adicionales se proporcionan por la incorporación de funcionalidades sobre el sustituto de 3-arilo (B-anillo), que se diseñó para proporcionar interacciones complementarias con Lys539. El 4-etilacetamida se incluye para ocupar la cavidad de enlace sobre el sistema de anillo de cumarina. En un aspecto, consistente con datos obtenidos de estudios previos, el enlace de 7-noviosilo se mantiene así como el 2’ , 3’ -d i o I requisito. La descripción proporciona la síntesis paralela de novólogos racionalmente diseñados como inhibidores de Hsp90 C-terminal y evaluación de sus actividades neuroprotectoras.
De manera retro-sintetica, se diseñó un conjunto de novólogos para construcción a través de cuatro componentes (Esquema 1 ); un benzaldehído resorcinólico (1 ), una variedad de ácidos borónicos comercialmente disponibles (2a-p), noviose (3), y la cadena lateral de acetamida (Esquema 1 ). El trabajo previo de laboratorio demostró que el tricloroacetimidato de carbonato de noviose se somete a acoplamiento rápido con fenoles para dar el a-anómero deseado en alto rendimiento.
. Esquema 1. Análisis retro-sintetico para la construcción de novólogo.
Los ácidos borónicos elegidos para este estudio contienen tanto porciones electrónicas como estéricas que podrían ayudar en aclaración de relaciones de estructura-actividad y proporcionar interacciones cruciales con Lys539 y la cavidad circundante. Hacia esta meta, se exploraron ácidos fenilborónicos (Esquema 2) que contienen átomos electronegativos en las posiciones meta- y para-. Además, se incluyeron aceptores de enlace de hidrógeno en estas ubicaciones para proporcionar interacciones de enlace de hidrógeno potenciales con la forma protonada de Lys539. Para servir como controles, se incluyeron grupos hidrófobos (2j, 2k) y una amina terciaria (2I) en esta serie.
Esquema 2. Ácidos borónicos seleccionados para incorporación en andamio de novólogo X.
La síntesis de cadena lateral de etil-acetamida que contienen novólogos 1 1 a-p, comenzó con 2,4-dihidroxibenzaldehído comercialmente disponible, 1 . El 4-fenol de benzaldehído resorsinólico 1 se protegió como el éter de bencilo 4 correspondiente, (Lee, M. ; Gubernator, N. G. ; Sulzer, D.; Sames, D. , Development of pH-Responsive Fluorescent False Neurotransmitters. Journal of the American Chemical Society 2010, 132 (26), 8828-8830) y el 2-fenol se convirtió a triflato 5 utilizando anhídrido trifluorometansulfónico y trietilamina (Esquema 3). El compuesto 5 se acopló subsecuentemente con ácidos borónicos de arilo comercialmente disponibles (2a-p) bajo condiciones de Suzuki estándares para dar sistema de anillo de biarilo 6a-p en buenos rendimientos. Grasa, G. A.; Viciu, M. S. ; Huang , J. ¡ Zhang, C; Trudell, M. L. ; Nolan, S. P. , Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions Mediated by Palladium/lmidazolium Salt Systems. Organometallics 2002, 21 (14), 2866-2873; Olson, J. P. ; Gichinga, M. G. ; Butala, E. ; Navarro, H. A. ; Gilmour, B. P . ; Carroll, F. I. , Synthesis and evaluation of 1 ,2,4-methyltriazines as mGluR5 antagonists. Organic & Biomolecular Chemistry 201 1 , 9 (1 1 ), 4276-4286.
Los benzaldehídos 6a-p se convirtieron a los nitroestirenos correspondientes (7a-p), siguiendo una reacción de Henry con nitrometano y acetato de amonio. Fuganti, C; Sacchetti, A., Biocatalytic enantioselective approach to 3-aryl-2-nitropropanols: Synthesis of enantioenriched (R)-5-methoxy-3-aminochroman, a key precursor to the antidepressant drug Robalzotan. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 2010, 66 (3-4), 276-284; Wood, K.; Black, D. S. ; Kumar, N. , Ring closing metathesis strategies towards functionalised 1 ,7-annulated 4,6-dimethoxyindoles. Tetrahedron 201 1 , 67 (22), 4093-4102.
La reducción de las funcionalidades de nitro y olefina con hidruro de litio-aluminio fue seguida por acilación de las aminas resultantes para ofrecer acetamidas 8a-p en buenos rendimientos. El éter de bencilo de compuestos 8a-p se dividió bajo condiciones de hidrogenólisis para ofrecer fenoles 9a-p, que se acoplan con el tricloroacetimidato de carbonato de noviose 1014 en la presencia de una cantidad catalítica de eterato de trifluoruro de boro. Burlison, J. A. ; Neckers, L. ; Smith, A. B. ; Maxwell, A. ; Blagg, B. S. J . , Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536; Kusuma, B. R.; Peterson, L. B. ; Zhao, H. ; Vielhauer, G. ; Holzbeierlein, J.; Blagg, B. S. J. , Targeting the Heat Shock Protein 90 Dimer with Dimeric Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 201 1 , 54 (18), 6234-6253.
Los sistemas de biarilo noviosilatados resultantes se expusieron a amoniaco metanólico para solubilizar el carbonato cíclico y dar los novólogos deseados (1 1 a-p) en rendimientos buenos a moderados.
(Y -CH0 NaHCOaBnBr CHO t, 75% Bh0 i?AU Tf20, Et3N CHO HO^^OH CH3CN, r OH DCM,60% Bhs XX OTf . , 1f 2, 3 , , ; , ,, 3 , 2 , , 11c, R R2 = H, R3 = F, X, Y = C; 11d, R2, R3 = H, R, = Cl, X, Y = C 11e, Ri, R3 = H, R2 = CI,X,Y = C; 11f,R1( R3= H, R2 - CF3, X, Y - C 11g Ri, R2 = H, R3 = CF3, X, Y = C; 11h, R2, R3 = H, R, = SMe, X, Y = C 11¡, R2, R3 = H. Rt = OMe, X, Y * C; 11J, R,, R3 = H, R2 = OMe, X, Y = C; 11k, R1t R3 = H, R2 = Me, X, Y = C; 111, R,, R3 = H, R2 = CHj!-morfolina, X, Y = C 11m, Rt R2 = H, R3= OH X, Y = C; 11n, Rt= H, , R2, R3= 0CH2O-, X, Y = C 110, R1, R2, R3 = H, X = N, Y = C; 11p, R1p R2, R3 = H, X = C, Y = N Esquema 3. Síntesis de cadena lateral de etil-acetamida que contienen novólogos.
Los compuestos 41-43 se prepararon en una forma análoga por el protocolo mostrado en el Esquema 3.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde X2 junto con X forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo. Por ejemplo, se prepararon dos análogos de ciclohexano 20a-b para probar la hipótesis con respecto a la región circundante de la cadena lateral flexible (Esquema 4). Aunque moléculas contienen la misma longitud de enlazador, estos análogos contienen un amarre de ciclohexano buscar resistente entre el sistema de anillo de arilo y la acetamida.
La síntesis de análogos de ciclohexano 20a-b comenzó con el fenol 4 previamente descrito, que se protegió con el metoximetilo (MOM) éter 13 (Toda, N. T. , K. ; Marumoto, S. ; Takami, K. ; Ori , M. ; Yamada, N.; Koyama, K. ¡ Naruto, S. ; Abe, K.i; Yamazaki, R. ; Hara, T. ; Aoyagi, A. ; Abe, Y. ; Kaneko, T. ; Kogen, H, Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. B100rganic & Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP) antes del aldehido del cual se convirtió a nitroestireno 14 bajo condiciones de Henry. Olson y otros, 201 1 Id. El nitroestireno deficiente de electrón (14) se sometió a ciclo-adición de Diels-Alder con butadieno excesivo para dar una mezcla enantiomérica de derivado de ciclohexeno 15 en un excelente rendimiento. Bryce, M. R. ; Gardiner, J. M. , Functionalised (+/-)-cephalotaxine analogues. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1989, (16), 1 162-1 164.
El grupo nitro de 15 se redujo selectivamente a la amina a través de polvo de zinc e isopropanol ácido, (Brandt, G. E. L. ; Blagg, B. S. J . , Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. ACS Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP; Pei, Z. ; Li, X. ; von Geldern, T. W. ; Madar, D. J.; Longenecker, K. ; Yong, H. ; Lubben, T. H. ; Stewart, K. D. ; Zinker, B. A.; Backes, B.
J. ; Judd, A. S. ; Mulhern, M. ; Bailaron, S. J . ; Stashko, M. A. ; Mika, A.
K. ; Beño, D. W. A. ; Reinhart, G. A. ; Fryer, R. M; Preusser, L. C; Kempf-Grote, A. J. ; Sham, H. L. ; Trevillyan, J. M. , Discovery of ((4R,5S)-5-Amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-1-enyl)-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (ABT-341 ), a Highly Potent, Selective, Orally Efficacious, and Safe Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (22), 6439-6442) seguido por acetilación p ara ofrecer acetamida 16 en 71 % de rendimiento en d os pasos. Con el fin de construir el sistema de anillo de biarilo, el MOM-éter se dividió para dar el fenol, que entonces se convirtió al triflato correspondiente, 17. Una reacción de Suzuki entre 17 y ácido 3-fluorofenilborónico o ácido 3-(trifluorometil) fenilborónico) género compuestos de biarilo 18a o 18b, respectivamente. Finalmente, el eterato de trifluoruro de boro promovió la remoción del éter de bencilo (Andrieux, C. P. ¡ Farriol, M. ; Gallardo, I . ; Marquet, J. , Thermodynamics and kinetics of homo lytic cleavage of carbon-oxygen bonds in radical anions obtained by electrochemical reduction of alkyl aryl ethers. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 2002, (5), 985-990) en los compuestos 18a-b y dio fenoles 19a-b. La noviosilación catalizada por ácido de Lewis 19a-b, con carbonato de noviose activo (10), seguido por metanólisis, ofreció una mezcla inseparable de productos diaestereoméricos, 220a-b.
I ' Esquema 4. Síntesis de ciclohexeno que contienen novólogos.
En algunas modalidades, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I) en donde X3 es CH2; en otras palabras, en donde el sustituyente de azúcar de noviose se reemplaza con un sustituyente análogo de azúcar carbocíclico.
En algunas modalidades, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula en donde R’, R”, R 1 , R 2 , R3, R 4. R 5 , Re. R 7. Re. X X 1. X 2. X 3. Y . Z y Z, son como se definió para un compuesto de la Fórmula (I) anterior. En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (IV) en donde X3 es CH2.
Por ejemplo, se preparan ciertos compuestos mediante I a ruta sintetica mostrada en el Esquema 5.
Esquema 5. Síntesis de compuesto análogo de azúcar carbocíclico 24.
El intermediario de núcleo de fenol 23 en el Esquema 5 puede prepararse mediante la ruta sintética mostrada en el Esquema 6. _ i Esquema 6. Síntesis de intermediario de núcleo de fenol 23.
En algunas modalidades, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (IV) en donde X3 es CH2, Z es CH, y Z es CH. En algunas modalidades, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (IV) en donde X3 es CH2, y Z-Z? es -C = C-. Por ejemplo, el Esquema 7 muestra una síntesis representativa de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (IV), en donde X3 es CH2 y o Z-Z^ es -C = C-, tal como el compuesto 36. Por ejemplo, el Esquema 7 muestra una síntesis representativa de compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (IV), en donde X3 es CH2 y Z es CH, tal como compuesto 37.
- Esquema 7. Síntesis de análogos de azúcar carbocíclcios 36 y 37.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (IV) en donde X3 es CH2 y R6 es alquilo. Una ruta sintetica representativa se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8. Síntesis de compuesto carbocíclico 39.
Evaluación de Eficacia Neuroprotectora Después de la síntesis de novólogos de cadena lateral de etil-acetamida 1 1 a-p que contienen varias sustituciones sobre el B-anillo (aceptantes de enlace de hidrógeno, donantes de enlace de hidrógeno, grupos hidrófobos, y una amina terciaria), se evaluó su eficacia neuroprotectora contra toxicidad inducida por glucosa de cultivos d e neurona sensorial del ganglio de raíz dorsal embriónico (DRG). Como se muestra en el Cuadro 1 , los novólogos de acetamidas meta-sustituida (1 1 b, 1 1 e y 1 1 f ) mostraron protección significativa contra glucotoxicidad y fueron comparables con aquellos observados con KU-32. Aunque los derivados orto- y para-sustituldos (1 1 c, 1 1 d y 1 1 g ) correspondientes mostraron protección significativa contra muerte celular inducida por glucosa, fueron modestamente menos efectivos que novólogos 1 1 b, 1 1 e y 1 1 f . Sin embargo en el caso de análogos 1 1 i y (orto-OMe) y 1 1 j (meta-OMe) se observó la tendencia opuesta. Atomos electronegativos en la meta-posición (F, Cl, CF3) exhibieron mayor actividad citoprotectora, que se cree que resulta de interacciones favorables con Lys539 en la cavidad de enlace de Hsp90 C-terminal. Consistente con esta hipótesis, aumentar el tamaño del átomo electro-negativo en la meta-posición (F a Cl a CF3) resultó en una disminución en actividad neuroprotectora. Similarmente, también se desfavoreció volumen esférico. El análogo 1 1 b (meta-F) fue el principal compuesto citoprotector (95%±14) evaluado.
Los átomos electronegativos en la orto- o para-posición en el anillo B ( 1 1 c, 1 1 d y 1 1 g ) manifestaron actividades comparables con el análogo no sustituido (1 1 a) y fueron menos activos que los análogos metal-sustituidos (11 b, 1 1 e y 1 1 f ) correspondientes.
Aunque los novólogos 1 1 d y 1 1 g manifestaron protección contra glucotoxicidad neuronal, fueron menos efectivos que KU-32 y 1 1 b. El compuesto (1 1 m) (para-OH), con características de donante de enlace de hidrógeno en la posición para del B-anillo, de alguna forma también fue, pero no significativamente menos protectora que el análogo no sustituido (1 1 a).
Cuadro 1. Datos de viabilidad celular de novólogos de cadena lateral de acetamida. ’en presencia de un mM de cada novólogo + 20 mM glucosa excedente. Viabilidad en la presencia de 20mM de glucosa excedente + DMSO fue 54% ± 2 y 86% + 2 en la presencia de glucosa + 1 mM KU-32, #, p<0.05 contra glucosa + DMSO; *p<0.05 contra glucosa + KU-32 (n = 6-24) por novólogo.
Por otro lado, aceptantes de enlace de hidrógeno en la para posición ( 1 1 c y 1 1 g ) protegieron contra muerte neuronal inducida por glucosa pero no presentaron protección significativamente aumentada comparada con el novólogo q ue contiene un donante de enlace de hidrógeno de para-posición (1 1 m).
También se sintetizaron y evaluaron análogos que contienen piridina (1 1 o-p) por actividad neuroprotectora. El análogo 3-piridina ( 1 1 o) fue incapaz de proteger contra toxicidad inducida por glucosa y también fue significativamente menos protector que el análogo de 4-piridina correspondiente, 1 1 p , KU-32, y el análogo de fenilo no sustituido, 1 1 a. Aunque el análogo que contiene 4-piridina ( 1 1 p) demostró una actividad neuroprotectora modestamente mejorada cuando se compara con el análogo de fenilo simple 1 1 a, esta diferencia en eficacia no fue significativa.
También se determinó la actividad neuroprotectora para los novólogos que contienen ciclohexano (20a-b que contienen el sustituyente de fluoro o trifluorometano en la posición meta del anillo B. En general, los análogos que contienen ciclohexano 20a-b fueron menos eficaces que los derivados correspondientes que contienen una cadena lateral flexible (1 1 b contra 20a y 1 1 f contra 20b). Aunque no es estadísticamente diferente, el novólogo 20a (meta-F) exhibió una actividad citoprotectora ligeramente mejor que el análogo 20b (meta-CF3), que sigue la misma tendencia observada para compuestos que contienen acetamida flexibles (1 1 b contra 1 1 f ) .
Aunque estos datos son inconsistentes con nuestra hipótesis que la incorporación de cavidad hidrófoba mejoraría eficacia, el anillo de ciclohexano puede exceder el espacio permitido en esta hendidura de enlace.
Cuadro 2. Datos de viabilidad celular de análogos de ciclohexano. aen la presencia de 1 mM novólogo + 20 mM de glucosa excedente. Viabilidad de la presencia de 20mM de glucosa excedente + DMSO fue 50% ± 2 y 86% ± 2 en la presencia de glucosa + 1 mM KU-32, #, p<0.05 contra glucosa + DMSO; *p<0.05 contra glucosa + KU-32 (n = 8 = ) por novólogo.
Los datos en el Cuadro 1 claramente soportan que la mayoría de novólogos sintetizados disminuyó la toxicidad neuronal inducida por tensión hiperglicémica. Aunque algunos de estos compuestos parecen ser más efectivos que KU-32 en 1 mM, las diferencias fueron relativamente menores. Por lo tanto, para realizar escrutinio adicional de su eficacia, compuestos que exhiben alta actividad neuroprotectora fueron evaluados adicionalmente para determinación de valores EC50. Ya que la diferencia en eficacia de novólogos con sustituciones de meta-F y meta-CF3 en 1 1 b y 1 1 f no fueron significativamente diferentes de KU-32 o entre si en 1 mM, los valores de EC so para estos compuestos se determinaron junto con 1 1 h , 1 11, 1 1 n , y 1 1 o. Como se muestra en la Figura 4, los valores de EC50 fueron mejorados significativamente después de inspección más cercana y se obtuvieron distinciones claras. El novólogo 1 1 b exhibió un valor de EC50 (13.0 ± 3.6 nM) que fue aproximadamente 14 veces inferior que KU-32 (240.2 ± 4.25 nM) o 1 1 f (187.7 ± 43.5 nM). También se observaron resultados similares para novólogo 1 1 n , que exhibió un valor de EC50 de 18.4 + 3.2 nM. En contraste, el novólogo 1 1 h que manifestó eficacia similar a KU-32 en 1 mM, exhibió un EC50 de 384 ± 108 nM, aproximadamente 1 .6 veces mayor que KU-32.
Los datos en la Figura 4 demuestran que novólogos 1 1 b y 1 n sorprendentemente más citoprotectores que el compuesto inicial, KU-32. Ya que se mostró previamente que la actividad citoprotectora manifestada por KU-32 requiere Hsp70, la capacidad de 1 1 b y 1 1 n para inducir Hsp70 se determinó con relación a KU-32. Concentraciones crecientes de KU-32, 1 1 n , y 1 1 b s e incubaron con neuronas sensoriales de DRG durante 24 horas antes que se sometieran las células a 4 horas de tensión glucotóxica. Se examinaron niveles de Hsp70 a realizar análisis de inmunotinción con los Usados celulares (Figura 5). 1 1 n y 1 1 g indujeron niveles de Hsp70 a concentraciones similares (10 nM) como aquellos necesarios para neuroprotección. Aunque están correlacionados, estos datos proporcionan un enlace claro entre neuroprotección y la capacidad de 1 1 b y 1 1 n para inducir la respuesta de impacto termico como se ejemplificó por niveles de Hsp70.
A través de reemplazo sistémico de sustitutos en el B-anillo de novólogo (ver Cuadro 2), el compuesto 1 1 b se identificó como un agente neuroprotector que exhibió sorprendentemente eficacia ~14-veces mayor contra toxicidad inducida por glucosa que el compuesto principal, KU-32. La concentración de 1 1 b necesita manifestar la actividad neuroprotectora correlacionada bien con su capacidad por inducir niveles de Hsp70, y por lo tanto citoprotección de enlace a la inducción de Hsp70. Cuando se combinan, estos datos demuestran que el andamio de novólogo racionalmente diseñado proporciona una plataforma prometedora sobre la cual la diversificación del anillo B puede llevar a compuestos que exhiben a mejores actividades neuroprotectoras.
En una modalidad, la descripción proporciona un compuesto de sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la Fórmula (I): en donde: Ri es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alqulnilo, carbocíclico, heterocícllco, arilo, aralquilo, carboxilo, amido, amino, alcoxi, halo, trifluorometilo, sulfanilo, sulfenilo, sulfonilo, o eter; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, alquilo carbocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico, o -R9-OR10, en donde R9 es un enlace covalente o alquilo, y R10 e s hidrógeno, alquilo, C-amido o acilo; o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alcoxi, sulfanilo, o -R1 1-O-R12, en donde R1 1 es un enlace covalente o alquilo, y R12 es alquilo, C-amido o acilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, carboxilo, -R13-0-R14, o R13-R15; y en donde R13 es un enlace covalente o alquilo, y R14 es hidrógeno, C-amido o acilo, y R15 es N-admiro, -POR16R17 -S02R18, O sulfonamido, y en donde R16, R17, R18 son independientemente alcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, o aralquilo; R6 es hidrogeno, hidroxi, sulfanilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi o un anillo heterocielico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogeneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R7 es hidrogeno, hidroxilo, arilalcoxi, alquilo, acilo, carboxilo o ausente, R8 es hidrógeno, hidroxilo, o arilalcoxi; R22 es hidrógeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R25-OR26, o R25-NR26; en donde R25 es un enlace covalente o alquilo y R26 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; R 23 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R27-OR , o R27-NR28; en donde R27 es un enlace covalente o alquilo y R23 e s un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R23 junto con R24 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R24 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocielico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R29-OR30, o R29-NR30; en donde R29 es un enlace covalente o alquilo y R30 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R24 junto con R23 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; X es -CHR19- , o -CR19-, y en donde R19 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alqumilo; o junto con X2 forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde XiX2 es-C = C-; X2 es -CHR20- , o =CR20-, y en donde R20 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o Xi junto con X2 forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde XiX2 es-C C-; X3 es O, o CH2; X es =CR21-, o =N- en donde R21 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o hidroxi; R’ es H, o alquilo; R” es alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquilcicloalquilo o alquilamidoalquí lo; Y es =CR3- o =N-; Z es CH, o Z -Z-i es -C = C-; Z ? es CH, O, S, N, o Z-Z es -C = C-; y n es 0, 1 , 2, o 3.
En algunas modalidades la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I I): en donde R3 , R2, R3, X y Y se definen como anteriormente.
En otra modalidad, la descripción proporciona un compuesto o sal de la fórmula (I I) en donde R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo, o alquilo, o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrógeno halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo, alquilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; X es =CR21-, o =N- en donde R21 , es hidrógeno, halo, o trifluorometilo; y Y es =CR3- o =N- En algunas modalidades, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I I I), en donde R·, , R2, R3, R22 p R 23 p R24. X e Y se definen como anteriormente.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I I I) en donde uno de R22, R23, y R24 no es H.
En modalidades específicas, el compuesto neuroprotector se selecciona de: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-fluoro-[1 , 1 '-bifeni l]-2-il)etil)acetamida (1 1 c); N-(2-(2,-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetámida (1 1 d); N-(2-(3,-cloro-5-(((3R 4S,5R)-3,4-dih¡drox¡-5-metox¡-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 e); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 1 1 f ) ; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-4,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 g); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-(metiltio)-[1 , 1 '-bifeni l]-2-M)etil)acetamida ( 1 1 h ) ; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-metoxi-[1 , 1 '-bifen i I ]-2-il)etii)acetamida (1 1 i); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-metoxi-[1 , 1 ' - bife n i I ]-2-il)etil)acetamida (1 1 j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3,-metil-[1 , 1 ' - bif e n i l]-2-il)etil)acetamida (1 1 k); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3 4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrah idro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(morfoMnometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 I); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3 4-dihidroxi-5-metox¡-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-M)oxi)-4'-hidroxi-[1 , 1 '-bifenilJ-2-¡l)et¡l)acetam¡da (1 1 m); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-hidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 m); N-(2-(benzo[d][1 ,3]dioxo-1 -5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetil tetra hidro-2H-piran-2-M)oxi)fenetil)acetam ida (1 1 n); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida ( 1 1 o ) ; N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida ( 1 1 p) ; N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetiltetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)-3"-fluoro-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2 ' , 1 "-terf e n i I] -2 -i I ) acetamida (20a); N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-(trifluorometil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2 ' , 1 " -terfenil]-2-il)acetamida (20b); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil) acetamida (24); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohex-2-en-1 -il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 ' -bifenil]-2- il)etil)acetamida (36); N-(2-(5-((4-(benciloxi)-2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '- bifenil]-2-il)etil)acetamida (37); N-(2-(5-((4-(ter-butil)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2- i I ) et i I ) acetamida (39); N-(2-(3,-fluoro-5-((4-(piperidin-4-il)ciclohexil)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2 - i I ) etil)acetamida (40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrah¡dro-2H-piran-2-il)ox¡)-3,-fluoro-6-hidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (41 ); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-3-metoxi-[1 , 1 ' - bife n i I ] -2 -il)etil)acetamida (42); y; N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimet¡ltetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)-3'-fluoro-4-metil-[1 , 1 '-Bifenilj-2-il)etil)acetamida (43).
Varios de los compuestos de la presente invención han sido mostrados por inhibir Hsp90 in vitro. Como tal, se contempla que cantidad terapeuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención sean útiles como agentes neuroprotectoras que resultan en al menos una mejora de 10% de viabilidad celular comparada con control durante un periodo de tiempo dado y bajo ciertas condiciones, por ejemplo, tal como toxicidad inducida por grupos in vitro o bajo una condición diabética in vivo.
En el contexto de neuroprotección, se contempla que algunos de los compuestos de la presente invención pueden utilizarse con otros inhibidores de Hsp90 y/o agentes neuroprotectores.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance la misma.
Aquellos expertos en la téenica entenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
La presente invención está dirigida al uso de cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos aquí descritos para tratar y/o prevenir un trastorno neurodegenerativo tal como neuropatía periférica diabética y/o para proporcionar neuroprotección.
Composiciones de la Presente Invención De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos, junto con un diluyente portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas proporcionan neuroprotección y se utilizan para tratar y/o prevenir trastornos neurodegenerativos.
Las composiciones pueden ser formuladas por cualquier ruta de administración, en particular para administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intranasal. Las composiciones pueden ser formuladas en cualquier forma convencional, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, comprimidos, soluciones, suspensiones, dispersiones, jarabes, aspersiones, geles, supositorios, parches y emulsiones.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o alivio de trastorno neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Lou Gehrig, o esclerosis múltiple, por nombrar algunos, sin mencionar daño de sistema nervioso central o periférico, disfunción, o complicaciones que involucran el mismos surgimiento de edema, lesión o trauma. Tal daño, disfunción, o complicaciones pueden caracterizarse por aberraciones neurológicas, neurodegenerativas, fisiológicas, psicológicas o de comportamiento neurológicas, cuyos síntomas pueden ser reducidos por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración adicional de la presente invención, y no limitan la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación de cultivos de neurona de ganglio de raíz dorsal embriónico (DRG).
Se recolectó DRG de pupas de rata de Sprague Dawlcy de 15-18 días embriónicas en un medio de L15 de Leibovitz (L15) y se disociaron con 0.25% de tripsina durante 30 minutos a 37°C. Los ganglios fueron sedimentados a 1000 x g durante 5 min, se volvieron a suspender en el m edio de crecimiento [medio neurobasal libre de fenol rojo (Gibco, Grand Island, NY) conteniendo 25 mM de glucosa, 1 X B-27 de aditivo, 50 ng/ml de NGF (Harían Bioscience, Indianapolis, I N), 4 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina] y se tituló con una pipeta de vidrio pulida por fuego. Las celulas fueron cultivadas sobre placas de 96 cavidades con paredes negras revestidas con colágeno (0.1 mg/ml de colágeno seguido por un secado con aire durante la noche en una cubierta de flujo laminar) (Corning Incorporated Corning, NY) a una densidad de sembrado de 2-3 x 104 células por cavidad. Se volvieron a alimentar neuronas de DRG el siguiente día con medios de crecimiento fresco que contienen 40 mM de fluorodesoxiuridina y 10 mM de citosina b-D-arabinósido (ambos de Sigma Aldrich, St. Louis, MO) durante 2 días para remover células proliferativas. Se realizaron experimentos sobre neuronas de DRG en el tercer día en cultivo después de colocar las células en medio de crecimiento fresco.
Ejemplo 2. Ensayo de Glucotoxicidad.
DRG inmaduro fueron susceptibles a muerte inducida por hiperglicemia. Vincent, A. M. ; Kato, K. ; McLean, L. L. ; Soules, M. E.; Feldman, E. L. , Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 1 1 , 425-438. Por lo tanto, se agregaron 20 mM de glucosa adicionales al medio de crecimiento del Ejemplo 1 (generando un total de 45mM de glucosa) durante 4 horas.
Experimentos preliminares encontraron que 20 mM de glucosa excedente durante 4 horas fue suficiente para inducir una perdida reproducible de 40-50% en viabilidad neuronal. Como un resultado, la toxicidad inducida por el cambio agudo en concentración de glucosa hace un modelo útil para filtrado de fármaco. Urban, M. J. ; Li, C; Yu, C; Lu, Y. ; Krise, J. M. ; Mcintosh, M. P. ; Rajewski, R. A. ; Blagg, B. S. J. ; Dobrowsky, R. T., Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASNNeuro 2010, 2, e00040 DOI : 189-199; Vincent, A. M. ; Stevens, M. J. ; Backus, C; McLean, L. L. ; Feldman, E. L , Cell culture modeling to test therapies against hyperglycemia-mediated oxidative stress and injury. Antioxid Redox Signal 2005, 7 (1 1 -12), 1494-506.
Dado el corto tiempo en el que se desarrollaron las neuronas in vitro, fueron cultivos neuronales no puros pero a su vez, muy enriquecidos. De manera importante, SC contaminantes que permanecen en el cultivo fueron resistentes a muerte inducida por glucosa ya que como se ha reportado previamente. Vincent, A. M. ; Kato, K. ; McLean, L. L. ; Soules, M. E. ; Feldman, E. L. , Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 1 1 , 425-438; Zhang , L. ; Yu, C; Vasquez, F. E. ; Galeva, N. ; Onyango, I. ; Swerdlow, R. H.; Dobrowsky, R. T. , Hyperglycemia alters the Schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res 2010, 9 (1 ), 458-71 .
Desafortunadamente, el uso de cultivos altamente purificados es problemático ya que las células extienden neuritas y establecen conexiones entre sí, de esa forma volviéndose resistentes a muerte inducida por hiperglicemia. Yu, C; Rouen, S. ; Dobrowsky, R. T. , Hyperglycemia and downregulation of caveolin-1 enhance neuregulin-induced demyelination. Glia 2008, 56, 877-887.
Se incubaron neuronas de DRG durante la noche con los compuestos de prueba en la presencia de medio neurobasal, 50 mg/ml de NGF y antibióticos únicamente. Con el fin de verificar la eficiencia de los compuestos al proteger neuronas de DRG que contra glucotoxicidad, se utilizó Calceína AM (Invitrogen, Carlsbad, CA) para medir viabilidad celular. Hidrólisis de Calceína AM a un producto fluorescente únicamente puede ocurrir en células vivas. Se agregó glucosa excedente a los cultivos durante 4 horas y se midió la viabilidad celular al incubar las células con 2 mM de Calceína AM durante 30 minutos en la oscuridad a 37°C. Entonces se midió fluorescencia utilizando un lector de placa con longitudes de onda de estimulación y emisión establecidas a 485nm y 520nm, respectivamente. Las lecturas de florescencia arbitrarias fueron normalizadas a la cantidad total de proteína de cada cavidad respectiva de los cultivos neuronales. Las concentraciones de proteína en cada cavidad se determinaron utilizando el ensayo de proteína de DC (Bio-Rad). Se determinaron diferencias significativas en la eficacia de los novólogos para aumentar viabilidad celular utilizando un ANOVA no paramétrico de Kruskal-Wallis y pos-prueba de Dunn.
Ejemplo 3. Química General-NMR.
Se registró 1 H NMR a 400 o 500 MHz (Bruker DRX-400 Bruker con una sonda de gradiente de H/C/P/F QNP) de espectrómetro y se registraron espectros de 13C NMR a 125 MHz (Bruker DRX 500 con banda ancha, resonancia triple inversa, y alto ángulo mágico de resolución que abarca espectrómetro de sonda HR-MA); se reportaron cambios químicos en 6 (ppm) con relación al cloroformo-d de referencia interna (CDCI3, 7.27 ppm).
Ejemplo 4. Espectroscopia de Masa de Química General y HPLC.
Se registraron espectros de FAB (HRMS) con un LCT Premier (Waters Corp. , Milford, MA).
Se determinó la pureza de todos los compuestos para ser >95% como se determinó por espectros de 1 H NMR y 13C NMR, a menos que se observe de otra forma. Los 5 compuestos más activos se verificaron para >95% de pureza por análisis de HPLC. El TLC fue realizado en placas de gel de sílice de respaldo de vidrio (Uniplate) con puntos visualizados por luz UV. Todos los solventes fueron de grado de reactivo y, cuando fue necesario, se purificaron y secaron por métodos estándares. La concentración de soluciones después de reacciones y extracciones involucró el uso de un evaporador giratorio que opera a presión reducida.
Ejemplo 5. Síntesis de trifluorometansulfonato de 5-(benciloxi)-2-formilfenilo (3): Se agitó una solución de fenol 2 (1 1 .2 g, mmoles) en DCM anhídrido (245 mi) a 0°C y se agregó trietilamina (10.2 mi, 73.5 mmoles) seguido por anhídrido tríflico (1 .8 mi, 63.5 mmoles) durante 5 minutos. Despues del término, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (50 mi), se lavó con una solución de NaCI acuoso saturado, se secó (Na2SO4), s e filtró y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (Si02, 4: 1 , Hex: EtOAc) para ofrecer triflato 3 como un aceite amarillo (8.4 g, 23.6 mmoles, 48%). Inmediatamente se utilizó en reacciones de acoplamiento de Suzuki.
Ejemplo 6. Procedimiento general para reacción de acoplamiento de Suzuki de triflato 3 y ácidos borónicos 2a-p: 5-(benciloxi)-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6a): se disolvieron triflato 5 (0.246 g, 0.68 mmoles) ácido fenilborónico 2a (92 mg, 0.75 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (70.4 mg, 0.068 mmoles) y K2CO3 (0.169 g, 1.2 mmoles) en DMF (6.8 i) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se selló y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 3: 1 , Hex: EtOAc) para dar 6a (0.16 g, 0.56 mmoles, 82%) como un sólido amorfo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.90 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55- 7.34 (m, 10H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.0 3 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) S 191.2, 162.8, 148.6, 137.8, 136.0, 130.0, 128.8, 128.4, 127.6, 116.3, 114.7, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2oH1602Na, cale., 311.1042; se encontró, 311.1046. 5-(benciloxi)-3,-fluoro-[1,1,-bifenil]-2-carbaldehído (6b): Utilizando ácido 3-fluorofenilborónico. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.85 (d, J = 0.7 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) S 190.7, 162.9, 161.7, 147.2, 140.1, 136.0, 130.5, 129.0, 128.6, 127.8, 126.0, 117.1, 116.9, 116.4, 115.5, 115.1, 70.6; HRMS m/z: [M + Na+] para C2oH15F02Na, cale., 329.0948; se encontró, 329.0952. 5-(benciloxi)-4'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6c): Utilizando ácido 4-fluorofenilborónico. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.84 (s, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.12-7.06 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 190.9, 162.8, 147.4, 136.0, 131.7, 131.6, 130.5, 128.8, 128.5, 127.7, 127.6, 116.5, 115.6, 115.4, 114.7, 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] para C20H15FO2Na, cale., 329.0948; se encontró, 329.0944. 5-(benciloxi)-2,-cloro-[1 ,1 ,-bifenil]-2-carbaldehído (6d): Utilizando ácido 2-clorofenilborónico. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.70 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55- 7 .49 (m, 1 H), 7.49-7.32 (m, 8H), 7.17-7.12 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 190.3, 162.9, 145.1 , 136.8, 135.9, 133.5, 131 .6, 130.0, 129.8, 129.6, 128.8, 128.4, 127.6, 127.6, 126.9, 1 16.7, 1 15.1 , 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] para C2oHi5CI02Na cale. , 345.0658; se encontró, 345.0653. 5-(benciloxi)-3'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6e): Utilizando ácido 3-clorofenilborónico. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.85 (s, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49- 7.33 (m, 8H), 7.26 (m, 1 H), 7.13-7.07 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d 190.4, 162.8, 146.8, 139.7, 135.9, 134.5, 130.5, 129.8, 129.7, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 1 16.3, 1 15.0, 70.4; HRMS m/z: [M+CI ] para C2oH15CI202, cale. , 341 .0505; se encontró, 341 .0508. 5-(benciloxi)-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6f): Utilizando ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.82 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.67-7.64 (td, J = 1 .6, 0.8 Hz, 1 H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.15-7.1 1 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 190.4, 163.0, 146.8, 138.8, 135.9, 133.4, 131.0, 130.9, 129.0, 129.0, 128.6, 127.8, 127.6, 126.6, 126.5, 125.2, 116.7, 115.2, 70.6; HRMS m/z: [M + Na+] para C2i H, 5F302Na, cale., 379.0922; se encontró, 379.0926. 5-(benciloxi)-4'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6g): Utilizando ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 3 9.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.17-7.12 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 3 190.2, 162.9, 146.7, 141.7, 135.9, 130.8, 130.3, 128.9, 128.6, 127.7, 127.5, 125.5, 125.4, 122.8, 116.6, 115.1, 70.5; HRMS m/z: [M + H + ] para C2iH16F302, cale., 357.1097; se encontró, 357.1096. 5-(benciloxi)-2,-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehído (6h): Utilizando ácido 2-(metiltio)fenilborónico. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.62 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47- 7.32 (m, 6H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 190.8, 163., 146.3, 138.4, 136.2, 136.1, 130.4, 129.5, 129.1, 128.8, 128.4, 127.8, 127.7, 124.7, 124.6, 116.4, 115.3, 70.4, 15.6; HRMS m/z: [M + H+] para C21H1802SNa, cale., 357.0920; se encontró, 357.0923. 5-(benciloxi)-2'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbaldehído ( 6 i ) : Utilizando ácido 2-metoxifenilborónico. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.73 (s, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48- 7.39 (m, 5H), 7.37 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (dd, J=2.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 191 .5, 163.1 , 156.6, 144.5, 136.2, 131.4, 130.1 , 129.2, 128.8, 128.4, 127.9, 127.7, 126.8, 121 .0, 1 16.9, 1 14.5, 1 10.8, 70.3, 55.5; HRMS m/z: [M + H+] para C21 H1903 cale. , 319.1329; se encontró, 319.1333. 5-(benciloxi)-3'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6j): Utilizando ácido 3-metoxifenilborónico. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.93 (s, 1 H) , 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.52- 7.35 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.05-6.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); HRMS m/z: [M + Na+] para C2i Hi803Na, cale. , 341.1 154; se encontró, 341.1 150. 5-(benciloxi)-3,-metil-[1 ,1 ' -bifen i l]-2-carbal debido (6k): Utilizando ácido 3-metilfenilborónico. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.85 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.09-7.05 (ddd, J = 8.8, 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 1 3C NMR (125 MHz, CDCI3) d 191 .4, 162.8, 148.9, 138.3, 137.9, 136.2, 130.9, 130.1 , 129.2, 128.9, 128.5, 128.5, 127.8, 127.3, 1 16.3, 1 14.8, 70.5, 21 .7; HRMS m/z: [M + H+] para C2i H1802Na cale. , 325.1205; se encontró, 325.1217. 5-(benciloxi)-3'-(morfolinometil)-[1 ,1 -bifenil]-2-carbaldehído (61): Utilizando ácido 3-(4-morfolinometil)fenilborónico. 1H NMR (400 MHz, CDCIa) d 9.87 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47- 7 .31 (m, 7H), 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 5.17 (s, 2H), 3.79-3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (d, J = 6.5 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 191 .0, 162.7, 148.5, 138.3, 137.8, 136.0, 130.7, 130.2, 129.1 , 128.8, 128.4, 127.6, 127.6, 1 16.4, 1 14.5, 70.4, 67.1 , 63.2, 53.7; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H25N03Na cale. , 410.1726; se encontró, 410.1730. 5-(benciloxi)-4'-hidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (6m): Utilizó ácido 4-hidroxifenilborónico.
Se trató biaril-fenilo parcialmente purificado con TBSCI (1 .2 equivalentes) e imidazol (3 equivalentes) en DCM y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó a través de TLC, la mezcla de reacción resultante se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 4: 1 , Hex: EtOAc) para dar 6 m (94%) como un sólido amorfo. ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.89 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52- 7.33 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 6.6, 1 .8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.02-6.93 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 1 .05 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 191 .2, 162.7, 156.0, 148.4, 136.1 , 131.2, 130.6, 130.0, 128.7, 128.3, 127.6, 127.5, 120.0, 1 16.1 , 1 14.3, 70.3, 25.7, 18.3, 4.3; ESI-HRMS m/z : [M + Na]+ para C26H3oNa03Si, cale. , 441 .5899, se encontró 441 .5896. 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-4-(benciloxi)benza!dehído (6n): Utilizando ácido 3,4-(metilenodioxi)fenilborónico. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.90 (s, 1 H) , 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48- 7.39 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 191.2, 162.8, 148.2, 147.9, 147.9, 136.1, 131.6, 130.2, 128.8, 128.4, 127.7, 127.6, 124.0, 116.2, 114.5, 110.3, 108.3, 101.5, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21H1604Na, cale., 355.0941; se encontró, 355.0935. 4-(benciloxi)-2-(piridin-3-il)benzaldehído (60): 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 9.79 (s, 1 H), 8.65 (dd, 2H, J = 5.1, 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.48-7.26 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.14 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 187.8, 165.3, 160.5, 135.8, 131.2, 129.0, 128.7, 127.8, 120.0, 109.5, 102.1, 91.0, 70.8; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C19H16NO2, cale., 290.1181; se encontró, 290.1177. 4-(benciloxi)-2-(piridin-4-il)benzaldehído (6p): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 69.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H) , 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 189.7, 162.9, 149.8, 145.8, 145.2, 135.7, 131.0, 128.8, 128.5, 127.6, 127.1, 124.6, 116.3, 115.4, 70.5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C19H16N02, cale., 290.1181; se encontró, 290.1183.
Ejemplo 7. Procedimiento general para la Reacción de Henry de los compuestos 6a-p: [00246] (E)-5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo (7a): Se agregó nitrometano (1.4 mi) a una mezcla de aldehido 6a (0.16 g, 0.56 mmoles) y acetato de amonio (77 mg, 1.0 mmoles) y se calentó a 50°C. Después del término (~15-30 minutos), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purifico sin procesamiento a través de cromatografía de columna (Si02, 3:1, Hex:EtOAc) para dar nitroestireno 7a como un aceite amarillo (182 mg, 0.55 mmoles, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.50-7.35 (m, 10H), 7.31(d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.8, 146.1, 138.1, 136.4, 136.3, 135.5, 131.8 131.7, 129.9, 129.2, 128.8, 128.0, 121.3, 117.3, 116.3, 116.0, 115.6, 70.7; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2iHi8N03, cale., 332.1281; se encontró, 332.1290.
(E)-5-(benciloxi)-3,-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo (7b): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.49-7.35 (m, 7H), 7.20-7.13 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 164.0, 161.5, 145.4, 141.4, 137.6, 136.1, 136.0, 130.5, 130.4, 129.6, 128.6, 127.7, 125.7, 121.0, 116.9, 116.6, 115.6, 115.4, 70.5; HRMS m/z: [M + H+] para C21Hi7FN03, cale., 350.1187; se encontró, 350.1185.
(E)-5-(benciloxi)-4'-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo (7c): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.50 7.34 (m, 6H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.5, 145.7, 137.8, 136.1, 136.0, 131.5, 131.4, 129.6, 128.9, 128.5, 127.7, 121.0, 117.0, 115.9, 115.7, 115.3, 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H16FN03Na cale., 372.1006; se encontró, 372.1011.
( E)-5-(benciloxi)-2'-cloro-2-(2-n¡tro vi nil)-1 ,1 '-bifenilo (7d): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.85-7.75 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.53-7.34 (m, 8H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 161.4, 143.8, 137.7, 137.0, 135.9, 133.2, 131.4, 130.0, 130.0, 129.3, 128.7, 128.3, 127.6, 127.1, 123.4, 121.5, 117.1, 115.6, 70.3; HRMS m/z: [M + H+] para C21H17CIN03, cale., 366.0892; se encontró, 366.0895. 5-(benciloxi)-3'-cloro-2-(2-nitrovinil)-1 ,1’-bifenilo (7e): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.50-7.36 (m, 8H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 145.1, 141.1, 140.9, 137.4, 136.1, 134.7, 129.9, 129.6, 129.6, 129.5, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128,0, 127.6, 120.9, 116.9, 115.5, 109.9, 70.4; HRMS m/z: [M + CI ] para C2i H160I2NO3, cale., 400.0513; se encontró, 400.0505.
(E)-5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)-3'-(trifluorometil)-1 ,1 bifenilo (71): NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1 H) , 7.69-7.55 (m, 3H), 7.51-7.34 (m, 7H), 7.13-7.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.6, 155.7, 152.1, 145.1, 140.6, 140.0, 137.2, 136.4, 136.0, 133.2, 129.7, 129.3, 129.0, 128.6, 127.7, 121.0, 117.1, 115.8, 70.6; HRMS m/z: [M + H+] para C22H17F3N03 cale., 400.1161; se encontró, 400.1157.
(E)-5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)-4'-(trifluorometil)-1 ,1 '-bifenilo (7g): Empujado a través de un tapón de Si02. TSI-189: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.98-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 8H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1 H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.4, 147.8, 144.9, 144.3, 139.8, 138.6, 137.1, 136.4, 135.8, 133.5, 131.2, 129.5, 129.1, 128.8, 128.5, 127.6, 124.2, 120.8, 120.4, 117.0, 115.6, 70.4; HRMS m/z: [M + H+] para C22H17F3N03, cale., 400.1155; se encontró, 400.1151.
(E)-(5'-(benciloxi)-2'-(2-nitrovinil)-[1 ,1 ,-bifenil]-2-il)(metil) sulfano (7h): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 7H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.25- 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.5, 144.9, 138.0, 137.5, 137.2, 136.1, 135.7, 130.0, 129.4, 129.3, 128.8, 128.4, 127.7, 125.0, 124.9, 121.6, 1 17.0, 1 15.8, 70.3, 15.6; HRMS m/z: [M + K+] para C22H 1 9N03S K calc. , 416.0718; se encontró, 416.0756.
(E)-5-(benciloxi)-2'-metoxi-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo ( 7 i ) : 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57-7.34 (m, 7H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 7.16-6.99 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); 13C NMR ( 125 MHz, CDCI3) d 161 .6, 156.4, 143.7, 138.8, 136.3, 135.3, 131.4, 130.4, 128.9, 128.4, 127.7, 122.0, 121.1 , 1 17.5, 1 15.1 , 1 1 1 .4, 70.4, 55.6; HRMS m/z: [M + H+] para C22Hi9N04 calc. , 362.1387; se encontró, 362.1389.
(E)-5-(benciloxi)-3'-metoxi-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo (7j): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.46-7.37 (m, 6H), 7.07-7.02 (m, 3H), 7.02-6.97 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1 H) , 6.88-6.84 (m, 1 H), 6.84-6.80 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 161 .5, 159.8, 146.8, 140.6, 138.2, 136.2, 135.9, 129.9, 129.5, 129.0, 128.6, 127.7, 122.3, 121 .1 , 1 16.8, 1 15.4, 1 15.4, 1 14.1 , 70.5, 55.6; HRMS m/z: [M + Na+] para C22H19N04Na 384.1212; se encontró, 384.1218.
(E)-5-(benciloxi)-3'-metil-2-(2-nitrovinil)-1 ,1 '-bifenilo (7k): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.48-7.39 (m, 7H), 7.39-7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 138.4, 135.8, 130.4, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 127.8, 127.8, 126.9, 121 .1 , 1 16.8, 1 15.3, 77.5, 77.4, 77.2, 77.0, 70.5 21 .7; HRMS m/z: [M + Na+] para C22H19N03N, cale 368.1263; se encontró, 368.1257.
(E)-4-((5'-(benciloxi)-2<-(2-nitrovinil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-il)metil)morfolina (71 ): NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.48-7.33 (m, 8H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.23-7.20 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.79-3.67 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.55-2.40 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.5, 146.9, 139.2, 138.5, 138.1 , 136.1 , 135.8, 130.6, 129.5, 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 127.7, 121.0, 1 16.9, 1 15.1 , 70.4, 67.1 , 63.3, 53.8; HRMS m/z: [M + H+] para 026^7^04, cale. , 431.1971 ; se encontró, 431.1974.
(E)-((5,-(benciloxi)-2'-(2-nitrovinil)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)oxi)(ter-butil)dimetilsilano (7m): ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.03 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 1 .04 (s, 9H), 0.30 (s, 6H); 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d 161 .5, 156.2, 146.8, 138.5, 136.2, 135.8, 132.2, 131 .0, 129.6, 128.9, 128.5, 127.7, 121.1 , 120.4, 1 16.8, 1 15.0, 70.4, 25.9, 18.4, -4.1 ; HRMS (FAB) m/z: [M + Na + ] para C27H31 N04SiNa, cale. , 484.1914; se encontró, 484.1936.
(E)-5-(5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)fenil)benzo[d] [1 ,3]dioxol (7n): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.33 (m, 6H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 1 H), 6.79 (s , 1 H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 3 161.4, 148.0, 147.9, 146.5, 138.1, 136.1, 135.7, 132.9, 129.5, 128.8, 128.4, 127.6, 123.6, 121.0, 116.7, 115.0, 109.9, 108.5, 101.5, 70.3; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C22H18N05, calc., 376.1185; se encontró, 376.1160.
(E)-3-(5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)fenil)piridina (7o): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 8H), 7.12-7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 161.5, 149.9, 149.6, 142.8, 136.9, 136.8, 136.3, 135.8, 134.8, 129.7, 128.8, 128.5, 127.6, 123.4, 121.1, 117.1, 115.8, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C20H17N2O3, 333.1239; se encontró, 333.1234.
(E)-4-(5-(benciloxi)-2-(2-nitrovinil)fenil)piridina (7p): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.74 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.67 (d, 1 H , J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 7.41 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.01 (d, 1 H , J = 2.5 Hz), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 161.2, 150.2, 147.0, 143.7, 136.7, 136.6, 135.8, 128.9, 127.6, 124.5, 120.7, 116.8, 116.1, 70.6; ESI-HRMS m/z calculado para C20HI7N2O3 [M + H]+ 333.1239, se encontró 333.1249.
Ejemplo 8 . Procedimiento General para la preparación de 8a-p a partir de 7a-p: N-(2-(5-(benciloxi)-[1 ,1 <-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8a): Se agregó gota a gota nitroestireno 71 (182 mg, 0.55 mmoles) en THF (0.7 mi) a una solución de hidruro de litio-aluminio (42 mg, 1.12 mmoles) en THF (2 mi) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después del término (casi inmediatamente) la reacción se extinguió a través de la adición de agua (42 mI), 3M NaOH (42 mI), y agua (84 mI). La mezcla resultante se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con DCM, y se secó sobre K2CO3. Después de la filtración, la mezcla se concentró a un aceite y se utilizó son purificación adicional. Se agregaron anhídrido acético (58 mI, 0.62 mmoles) y trietilamina (93 mI, 0.97 mmoles) a una solución de la amina cruda en DCM (5.6 mi) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 10 mi); las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02; 3: 1 , Hex: EtOAc) para dar la acetamida 8a (0.12 g, 0.35 mmoles, 64%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.50-7.38 (m , 8H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.01 -6.95 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.71 (br s, NH), 5.08 (s, 2H), 3.42-3.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1 .85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.2, 157.2, 143.4, 141 .4, 137.0, 130.8, 129.1 , 128.7, 128.6, 128.4, 128.0, 127.6, 127.2, 1 16.6, 1 14.2, 70.1 40.7, 31 .9, 23.2; HRMS m/z: [M + K+] para CzaH^NOzK calc. 384.1361 ; se encontró, 384.1359.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8b): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.48-7.30 (m, 6H), 7.24-7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.04-6.92 (ddd, J = 18.6, 8.2, 2.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.34 (br s, NH), 5.05 (s, 2H), 3.32-3.21 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H), 2.79-2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.3, 157.3, 143.7, 142.2, 136.9, 131.0, 130.1 , 123.0, 128.8, 128.6, 128.2, 127.7, 125.0, 1 16.5, 1 16.4, 1 14.6, 1 14.4, 70.2, 40.8, 32.0, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] p ara C23H23FNO2 calc. , 364.1713; se encontró, 364.1705.
N-(2-(5-(benciloxi)-4'-fluoro-[1 ,1 ' -bife nil]-2-il)etil)acetam ida (8c): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.31 (m, 6H), 7.27-7.22 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1 H) , 7.21 -7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.96-6.91 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1 H), 5.83 (br s, NH), 5.05 (S, 2H), 3.33-3.15 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78-2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1 .87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.5, 157.3, 142.4, 137.0, 130.9, 130.8, 130.7, 128.7, 128.7, 128.2, 127.7, 1 16.8, 1 15.5, 1 15.3, 1 14.3, 70.2, 40.8, 32.0, 23.1 ; H RMS m/z: [M + Na+] para C23H22FN02Na, calc., 386.1527; se encontró, 386.1529.
N-(2-(5-(benciloxi)-2'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8d): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.52-7.45 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40- 7.35 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05-6.95 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 5.05 (s , 2H) , 3.36-3.19 (ddq, J = 19.3, 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 1.93 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 175.7, 171.0, 157.1, 140.4, 139.8, 136.9, 133.1, 131.3, 130.4, 129.6, 129.0, 128.6, 128.0, 127.6, 126.8, 116.4, 114.9, 70.1, 40.3, 31.8, 22.9; HRMS m/z: [M + H+] para C23H23CIN02 calc., 380.1417; se encontró, 380.1415.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8e): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.47-7.28 (m, 8H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.99- 6.92 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.46 (br s , NH), 5.06 (s, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.83-2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 171.6, 157.5, 143.2, 142.1, 136.9, 134.3, 131.1, 129.9 129.3, 128.8, 128.3, 127.7, 127.6, 127.5, 116.7, 114.8, 70.3, 46.1, 41.3, 31.7, 22.5, 8.8; HRMS m/z: [M + H+] para C23H23CIN02 calc., 380.1412; se encontró, 380.1414.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil) acetamida (8f): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.55-7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 5.90 (br s, NH), 5.06 (s, 2H), 3.34-3.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79-2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.7, 157.4, 142.2, 141.9, 136.9, 132.6, 131.1 , 129.0, 128.8, 128.5, 128.2, 127.7, 124.2, 1 16.7, 114.8, 70.3, 40.8 31 .9, 23.0; HRMS m/z: [M + H+] para C24H23F3NO2, cale. , 414.1676; se encontró, 414.1681 .
N-(2-(5-(benciloxi)-4'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifen¡l]-2-il)etil) acetamida (8g): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.23 (m; 8H), 6.99-6.94 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.33-3.19 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 2H) , 2.76-2.68 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.3, 157.1 , 145.1 , 141 .8, 136.8, 130.9, 129.5, 129.1 , 128.6, 128.6, 127.5, 125.6, 125.2, 125.2, 122.9, 1 16.4, 1 14.6, 70.1 , 40.6, 31 .9; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H22F3N02Na cale. , 436.1495; se encontró, 436.1489.
N-(2-(5-(6bho?Ioc?)-2'-(h??b?MI?o)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8h): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.48-7.30 (m, 7H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1 H), 7.03-6.98 (ddd, J = 8.5, 2.8, 1 .0 Hz, 1 H) , 6.87-6.83 (m, 1 H), 5.63 (br s, NH), 5.05 (s, 2H), 3.43-3.16 (ddt, J=42.5, 13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.66-2.52 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1 .84 (d, J = 1 .0 Hz, 3H); 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d 170.3, 157.3, 141.1 , 139.1 , 137.6, 137.0, 130.6, 129.8, 129.4, 128.7, 128.4, 128.1 , 127.7, 124.5, 124.0, 1 16.5, 1 15.2, 70.2, 40.1 , 31.7, 23.3, 15.2; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H25N02SNa, cale. , 414.1504; se encontró, 414.1509.
N-(2-(5-(benciloxi)-2'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 8 i ) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.47-7.30 (m , 5H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.17-7.13 (dd, J = 7.4, 1 .9 Hz, 1 H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.51 (br s, NH), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.18 (m, 2H), 2.68- 2.56 (td, J = 6.8, 3.7 Hz, 2H), 1 .86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.0, 157.2, 156.4, 139.9, 137.1 , 131 .2, 130.1 , 129.2, 128.7, 128.1 , 127.8, 120.9, 1 16.8, 1 14.4, 1 1 1 .2, 70.1 , 55.8, 40.4, 31.9, 23.5; HRMS m/z: [M + H+] para C24H2eN03, calc. , 376.1913; se encontró, 376.1902.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-metoxi-[1 ,1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8j): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.48-7.36 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.49 (br s , NH), 5.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34-3.22 (q, J=6.6, 6.2 Hz, 2H), 2.85-2.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.1 , 159.5, 157.2, 143.3, 142.9, 137.0, 130.8, 129.5, 128.7, 128.1 , 128.1 , 127.7, 121.6, 1 16.5, 1 14.9, 1 14.3, 1 12.7, 70.17, 55.4, 40.8, 32.0, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] para C24H25N03Na, calc. , 398.1732; se encontró, 398.1725.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-metil-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8k): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.37- 7.30 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.51 (br s, NH), 5.08 (s, 2H), 3.34-3.24 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83-2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s , 3H), 1 .84 (s , 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.0, 157.2, 143.5, 141 .4, 138.0, 137.0, 130.7, 129.9, 128.7, 128.7, 128.3, 128.1 , 128.0, 127.6, 126.2, 1 16.5, 1 14.2, 70.1 , 40.8, 31 .9, 23.3, 21 .6; ESI- HRMS m/z calculado para C24H25N02Na [M + Na]+ 382.1777, se encontró 382.1770.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-(morfolinometil)-[1 ,1 '-bifenil] -2-il)etil)acetamida (8I): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.47-7.30 (m, 7H), 7.28 (s , 1 H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.98-6.93 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.75-3.69 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.36-3.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1 .85 (s, 3H); 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d 170.0, 157.3, 143.4, 141 .5, 138.0, 137.1 , 130.9, 123.0, 128.7, 128.7, 128.4, 128.2, 128.2, 128.0, 127.7, 1 16.8, 1 14.1 , 70.2, 67.1 , 63.5, 53.8, 40.6, 32.1 , 23.4; HRMS m/z: [M + H+] para C28H33N2O3, calc. , 445.2491 ; se encontró, 445.2494.
N-(2-(5-(benciloxi)-4'-((ter-butildimetilsilil)oxi)-[1 ,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8m): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7.44 (d, J=7.5 Hz, 3H) , 7.42-7.36 (dt, J = 10.5, 5.7 Hz, 3H), 7.36-7.31 (m, 1 H), 7.21 -7.14 (m , 3H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.34-3.23 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .74 (s, 3H), 1 .97 (s, 9H), 0.25 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 169.9, 157.3, 155.0, 143.3, 137.2, 134.5, 130.8, 130.2, 128.7, 128.1 , 127.7, 120.0, 1 16.8, 1 14.0, 70.2, 53.6, 40.7, 32.1 , 25.8, 23.4, 18.4, -4.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na*] para C29H37N03SiNa, calc. , 498.2440; se encontró, 498.2447.
N-(2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-4-(benciloxi)fenetil)acetamida (8 n) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 3 7.49-7.36 (m, 5H), 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.96-6.89 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.90-6.84 (m , 2H), 6.81 -6.73 (m, 1 H), 6.00 (s, 2H), 5.69-5.60 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.42-3.16 (m, 2H), 2.93-2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1 .87 (s, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.4, 157.2, 147.5, 146.8, 143.0, 137.0, 135.2, 130.8, 129.3, 128.8, 128.1 , 127.6, 123.2, 122.4, 1 16.7, 1 14.1 , 109.7, 108.3, 101 .2, 70.1 , 40.7, 31 .9, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para Cz-tHzsNO^8' 412.1519; se encontró, 412.1524.
N-(4-(benciloxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (8o): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.69-8.52 (dd, J= 18.2, 4.0 Hz, 2H), 7.71 -7.63 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.49-7.31 (m, 7H), 7.06-6.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.36-3.20 (q, J=6.5 Hz, 2H) , 2.78-2.67 (dd, J = 8.1 , 6.6 Hz, 2H), 1 .90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.1 , 157.5, 149.6, 148.5, 139.5, 136.9, 131.2, 129.0, 128.8, 128.3, 127.7, 123.5, 1 16.9, 1 15.0, 70.3, 40.7, 32.2, 23.5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para CzzHzsNzOz, calc. , 347.1759; se encontró, 347.1754.
N-(4-(benciloxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (8p): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.36 (s , 1 H), 7.30 (s, 2H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2H), 3.35-3.23 (dd, J = 14.5, 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1 .90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 171.4, 158.1 , 156.3, 137.2, 132.3, 132.2, 130.8, 128.7, 128.5, 129.7, 127.5, 1 17.9, 106.2, 103.0, 69.9, 41 .1 , 29.7, 29.6, 23.1 ; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para 022^2^02^, cale. , 369.1579; se encontró, 369.1573.
Ejemplo 9. Procedimiento de hidrólisis general para los compuestos 8a-p.
N-(2-(5-hidroxi-11 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9a): Se agregó paladio sobre carbono (10%, 5 mg) a 8a (120 mg, 0.35 mmoles) en MeOH desgasificado (3.5 mi) y la solución se colocó bajo una atmósfera de H2. Después de 12 horas, la solución se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El eluyente se concentró para dar un sólido amarillo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 100:5, DCM: MeOH) para dar el fenol 9a (64 mg, 0.25 mmoles, 79%) como un sólido amorfo amarillo pálido. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.25-7.14 (m, 5H), 7.1 1 -7.05 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 171 .2, 155.2, 143.4, 141 .6, 130.8, 129.1 , 128.4, 127.2, 127.2, 1 17.4, 1 15.0, 41 .1 , 31 .8, 23.2; HRMS m/z: [M + Na + ] para Ci6Hi7NO2Na, cale. , 278.1 151 ; se encontró, 278.1 155.
N-(2-(3'-fluoro-5-hldroxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9b): 1 H NMR (500 MHz, MeOD) d 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16- 6.99 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1, 164.8, 162.9, 156.7, 145.5, 143.3, 132.0, 131.0, 128.3, 126.1, 117.6, 115.9, 114.7, 41.8, 32.8, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] para C eH16FNO2Na, cale., 296.1063; se encontró, 296.1059.
N-(2-(4'-fluoro-5-hidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9c): 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 173.0, 156.7, 143.5, 139.2, 131.9, 131.9, 131.8, 128.5, 117.8, 116.0, 115.8, 115.7, 41.8, 32.9, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] para Ci6HieFN02Na, cale., 296.1063; se encontró, 296.1065.
N-(2-(2'-cloro-5-hidroxi-[1 ,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9d): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.37 (br s, OH), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.40-3.14 (m, 2H), 2.63-2.44 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 171.1, 155.1, 140.5, 140.0, 133.2, 131.4, 130.5, 129.7, 129.0, 127.7, 126.9, 117.3, 115.7, 40.5, 31.8, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] para C16H17CIN02, 290.0948; se encontró, 290.0941.
N-(2-(3'-cloro-5-hidroxi-[1 ,1’-bifenill^-i etilJacetamida (9e): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.40-7.09 (m, 5H), 6.83-6.76 (dq, J = 8.1 , 4.9, 3.8 Hz, 1 H), 6.76-6.67 (dd, J = 18.3, 2.7 Hz, 1 H), 3.34-3.23 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77-2.64 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1 .76 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.8, 154.9, 143.6, 141 .6, 131.0, 130.9, 129.7, 129.2, 128.5, 127.5, 1 17.4, 1 15.5, 1 15.0, 41 .0, 32.0, 23.4; HRMS m/z: [M + Na+] para C16HieCINO2Na calc. , 312.0762; se encontró, 312.0788.
N-(2-(5-hidroxi-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9f): ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.64-7.39 (m, 4H), 7.07 ( s , 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.34-3.18 (q , J = 6.8 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1 .87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCIs) d 171.3, 155.4, 142.4, 141.8, 132.6, 131.0, 130.8, 128.9, 126.9, 125.8, 125.8, 124.0, 1 17.3, 1 15.6, 60.7, 41.0, 21 .2; HRMS m/z: [M+Na+] para C17H16F3N02Na calc. , 346.1031 ; se encontró, 346.1040.
N-(2-(5-hidroxi-4'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifen i I] -2-il)etil)acetamida (9g): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.72 (dd, 1 H , J = 2.5, 8.3 Hz) , 6.59 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 4.09 (br s, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1 .76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.5, 155.1 , 146.3, 141 .7, 130.8, 129.5, 127.1 , 125.1 (q, J=4.2 Hz), 1 16.9, 1 16.5, 1 15.3, 45.6, 40.6, 23.0; HRMS m/z: [M + H+] para Ci7H16F3N02Na, cale., 346.1031; se encontró, 346.1025.
N-(2-(5-hidroxi-2'-(metiltio)-[1 ,1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9h): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) 87.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.12- 7.07 (m, 1H), 6.86-6.82 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.51 (br s, NH), 3.42-3.16 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) 6 170.5, 154.5, 141.2, 139.1, 137.6, 130.7, 123.0, 128.8, 128.5, 124.6, 124.0, 117.3, 115.6, 40.2, 31.6, 23.4, 15.2; HRMS m/z: [M + Na+] para C^H^NOaSNa, cale., 324.1034; se encontró, 324.1035.
N-(2-(5-hidroxi-2'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 9 i ) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (br s, OH), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.14- 7.07 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.83-6.76 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H) , 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41-3.17 (ddt, J = 34.4, 13.1, 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 171.0, 156.4, 155.1, 139.9, 131.3, 130.5, 130.1, 129.1, 128.5, 121.0, 117.7, 115.2, 111.4, 55.9, 40.7, 31.7, 23.3; HRMS m/z: [M + Na+] para Ci7H19N03Na, cale., 308.1263; se encontró, 308.1264.
N-(2-(5-hidroxi-3'-metoxi-[1 ,1 ,-bífenil]-2-il)etil)acetamida (9j): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (br s, OH), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90-6.70 (m, 5H), 5.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.33-3.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) d 171 .1 , 159.4, 155.1 , 143.3, 143.0, 130.9, 129.5, 127.3, 121.7, 1 17.2, 1 15.1 , 1 15.0, 1 12.6, 55.4, 41.1 , 31 .8, 23.3; HRMS m/z: [M + H + ] para C17H20NO3, c ale. , 286.1443; se encontró, 286.1436.
N-(2-(5-hidroxi-3'-metil-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9k): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (br s, OH), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.53 (br s, NH), 3.31 -3.21 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1 .85 (s, 3H); 1 3C NMR (1001 MHz, CDCI3) d 170.9, 155.0, 143.6, 141 .6, 138.1 , 130.8, 1230.0, 128.3, 128.0, 127.4, 126.3, 1 17.4, 1 14.9, 41.1 , 31 .8, 23.3, 21 .7; HRMS m/z: [M + Na+] para Ci7Hi9NO2Na cale. , 292.1308; se encontró, 292.1314.
N-(2-(5-hidroxi-3'-(morfoli nometil)-[1 ,1* -bife ni I] -2-il)etil)acetamida (9I): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.36-7.23 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.74-6.69 (dd, J = 8.2 , 2.7 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.50 (br s, NH), 3.74 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.29-3.20 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.5, 155.0, 143.4, 141 .7, 130.9, 130.2, 128.4, 128.2, 1 17.5, 1 15.0, 66.9, 63.4, 53.8, 40.8, 32.0, 23.4; HRMS m/z: [M + H+] para C2I H27N2O3, cale., 355.2022; se encontró, 355.2024.
N-(2-(4'-((ter-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxi-[1 ,1 '-bifenM]-2- i I )et i I ) acetamida (9m): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.16-7.10 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.10-7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (br s, OH), 6.91-6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79-6.72 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.34-3.21 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.93-1.81 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.7, 155.0, 154.9, 143.3, 134.6, 130.9, 130.3, 127.8, 120.0, 117.5, 114.7, 41.0, 32.0, 26.0, 23.4, 18.4, -4.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C22H31N03SiNa cale., 408.1965; se encontró, 408.1960.
N-(2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-4-hidroxifenetil)acetamida (9n): 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.00 (br s, OH), 7.08-6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.68-6.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 5.97-5.92 (s, 2H), 5.70-5.63 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.29-3.21 (td, J = 7.1 , 5.6 Hz, 2H), 2.75-2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.81 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 171.1, 155.1, 147.5, 146.8, 143.0, 135.4, 130.8, 127.4, 122.4, 117.5, 114.9, 109.8, 108.3, 101.2, 41.1, 31.9, 23.3; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para Ci7Hi7N04Na cale., 322.1050; se encontró, 322.1022.
N-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (9o): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 3 8.54 (s, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.84 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33-3.19 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 3 170.7, 156.1, 149.1, 147.7, 138.8, 138.0, 131.4, 127.3, 123.7, 1 17.5, 1 16.4, 100.2, 40.9, 32.0, 23.4; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C15H17N202, calc. , 257.1290; se encontró, 257.1297.
N-(4-hidroxi-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (9p): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.69-8.60 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1 .5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90-6.83 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.02 (br s, OH), 5.47 (s, 1 H), 3.33-3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 173.0, 157.1 , 152.8, 149.7, 149.6, 141.3, 132.4, 128.0, 126.2, 1 17.2, 1 17.1 , 1 16.9, 41.8, 32.8, 22.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para Ci5H16N202Na, calc. , 279.1 104; se encontró, 279.1 109.
Ejemplo 10. Procedimiento general para acoplamiento de carbamato de Noviose y seguido por metanólisis de los compuestos 9a-p: se agregó eterato de borotrifluoruro (6.2 mI, 0.05 mmoles) a 9a-p (0.25 mmoles) y noviose activado (0.2 mmoles) en 2.5 mi de DCM anhidro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó trietilamina (150 mI) y el solvente se concentró. El residuo se purificó parcialmente a través de cromatografía de columna (Si02, 100:8 DCM:acetona) para proporcionar un producto acoplado como una espuma incolora, la cual se utilizó directamente para el siguiente paso. Se agregó trietilamina (0.22 mi, 10%) al carbonato cíclico (100 mg, 0.22 mmoles) en MeOH (2.2 mi). Después de 12 horas, el solvente se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10:1 DCM:acetona) para dar los diaestereómeros inseparables 11a-p (ver siguiente sección experimental para diaestereoselectividades) como un sólido amorfo incoloro.
N-(2-(5-(((3R>4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1'-bifenil]-2-il)etil)acetamida (Na): Sólido amorfo incoloro (63% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 3H), 7.28-7.18 (dt, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.92-6.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.55-5.47 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.39(m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 4H), 3.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.31 (d, J=4.9 Hz, 3H), 1.21-1.10 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.3, 155.4, 143.5, 141.4, 130.8, 129.5, 129.2, 128.5, 127.4, 118.2, 115.2, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.8, 62.0, 40.8, 32.1, 29.2, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + H+] para C24H32NO6, cale., 430.2224; se encontró, 430.2227.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b): Sólido amorfo incoloro (51% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.39 (dd, 1H, J=7.9, 13.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.07 (dd, 2H, J = 7.5, 10.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=2.7 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 5.28 (s, 1 H), 4.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 (d, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.63 (m, 2H, J = 15.9 Hz), 1.87 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 169.9, 163.5-161.6 (d, J=251 Hz) 155.0, 143.2 (d, J=7.8 Hz), 142.1 (d, J = 1.8 Hz), 130.9, 130.1, 130.0 (d, J = 8.8 Hz), 124.8 (d, J = 2.8 Hz), 118.0, 116.0 (d, J = 8.8 Hz), 115.4, 114.3 (d, J = 21.6 Hz), 93.8, 84.2, 76.0, 71.3, 71.1, 62.0, 40.4, 32.0, 28.6, 23.3, 18.5; HRMS m/z: [M + I-G] para C24H31FN06 calc., 448.2180; se encontró, 448.2174. Se determinó que este material es 95.6% puro (tiempo de retención = 6.401 ) a través de HPLC (Fenomenex Luna C-18, 5 pm, columna de 10 x 250 mm eluyendo con 30% C3CN, 70% H2O, velocidad de flujo 5.0 ml/min).
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)-4'-fluoro- [1 ,1’-bifenil] -2-il)etil)acetamida (11c): Sólido amorfo incoloro (57% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.25 (dd, 2H, J=5.4, 8.6 Hz), 7.18 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.10 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.37 (t, 1 H , J = 5.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 3.3, 9.1 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (d, 1 H , J = 9.1 Hz), 3.26 (q, 2H, J=6.9 Hz), 2.97 (s, 1H), 2.81 (s, 1 H) , 2.72 (t, 2H , J = 7.3), 1.87 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.2, 163.2-161.3 (d, J = 250 Hz), 155.3, 142.3, 137.2 (d, J = 3.2 Hz), 130.8, 130.8, 130.7, 129.5, 118.1, 115.4, 115.3, 115.3, 97.9, 84.4, 78.3, 71.4, 68.7, 62.0, 40.6, 32.1, 29.1, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H30FNO6, cale., 470.1955; se encontró, 470.1958.
N-(2-(2,-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 ,1 a-bifenil]-2-il)etil) acetamida ( 11 d ) : Sólido amorfo incoloro (62% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 2.7, 13.2 Hz), 5.55 (m, 1H), 5.42 (s, 1 H), 4.20 (dt, 1H, J = 3.0, 9.1 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (dd, 1 H , J = 2.5, 9.1 Hz), 3.26 (ddt, 2H, J=4.8, 6.8, 9.3 Hz), 3.11 (s, 1 H) , 2.93 (s, 1 H), 2.58 (tq, 2H, J = 7.1, 14.2 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J=2.4 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 5.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.2, 155.2, 140.6, 140.5, 139.8, 133.4, 131.4, 130.5, 129.8, 126.9, 118.1, 117.9, 116.05, 97.9, 84.5, 78.4, 71.5, 71.4, 68.7, 62.1, 62.0, 40.2, 40.2, 32.1, 32.1, 29.3, 29.2, 23.5, 23.1, 23.0; HRMS m/z; [M + Na+] para C24H3oCIN06Na 486.1659; se encontró, 486.1652.
N-(2-(3'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 ,1’-bifenil]-2-il)etil) acetamida ( 11 e ) : Sólido amorfo incoloro (55% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.55 (t, 1 H , J = 2.5 Hz), 5.34 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H, J = 3.1, 9.1 Hz), 4.16 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H, J = 1.9, 9.1 Hz), 3.28 (m, 2H), 2.75 (dt, 4H , J = 7.3, 14.5 Hz), 1.88 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.1, 155.4, 143.5, 142.0, 134.3, 131.0, 130.9, 129.8, 129.4, 128.5, 127.6, 127.4, 118.2, 115.7, 97.9, 84.6, 78.4, 71.5, 68.7, 62.1, 40.8, 32.1, 29.2, 23.6, 23.1; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H30CINO6Na, cale. , 486.1659; se encontró, 486.1642.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 ' - b if e n i I] - 2 - i I ) acetamida ( 11 f ) : Sólido amorfo incoloro (52% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.64 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.55 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.7 , 8.4 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 5.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.31 (s, 1 H), 4.19 (m , 2H), 3.60 (s, 3H), 3.34 (d, 1 H , J = 9.1 Hz), 3.29 (dd, 2H, J = 7.0, 13.3 Hz), 2.72 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.69 (s, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 1.87 (s, 3H), 1 .37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.1 , 155.4, 142.1 , 141.9, 132.6, 131.0, 130.7 (q, J = 31 .5 Hz), 129.4, 129.0, 125.9 (q, J = 3.6, 7.2 Hz), 125.3, 124.2 (q, J = 3.6, 7.2 Hz), 123.1 , 1 18.0, 1 15.8, 97.9, 84.4, 77.4, 71 .4, 68.7, 62.0, 40.6, 32.1 , 29.8, 29.2, 23.4, 23.0; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H3oF3N06Na, 520.1923; se encontró, 520.1932. Se determinó que este material es 97.2% puro (tiempo de retención = 7.631 ) a través de HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 mm, columna de 10 x 250 nm eluyendo con 30% de CH3CN, 70% H2O, velocidad de flujo 5.0 ml/min).
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-4, (trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil) acetamida (11 g): Sólido amorfo incoloro (49% de rendimiento en 2 pasos); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.26-4.1 1 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (br s, 20H), 1.88 (s, 3H), 1 .37 (s, 3H), 1 .22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1 , 156.8, 146.9, 143.2, 132.1 , 130.9, 130.7, 130.5, 130.2, 126.3, 126.2, 124.7, 1 18.5, 1 16.8, 100.1 , 85.3, 79.5, 72.8, 69.5, 62.1 , 41 .7, 32.9, 29.2, 23.6, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H3oF3N06Na, 520.1923; se encontró, 520.1934.
N-(2-(5-(((3R>4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-(metiltio)-[1 ,1 ' - b if e nil]-2-il)etil) acetamida ( 1 1 h ) : Sólido amorfo incoloro (63% de rendimiento en 2 pasos); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.27 (m, 3H), 7.09 (m , 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 4.16 (m , 2H), 3.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 1 H), 2.56 (t, 2H , J=6.2 Hz), 2.36 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1 .83 (s, 3H), 1 .33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.3, 155.1 , 155.0, 141.0, 138.9, 130.5, 130.1 , 129.8, 128.4, 124.6, 124.2, 1 18.3, 1 16.2, 1 15.9, 97.9, 84.5, 78.3, 71 .5, 68.7, 62.0, 53.6, 40.1 , 31 .7, 29.3, 23.3, 15.3, 15.2; HRMS m/z; [M + Na+] para CzsHssNOgSNa, cale., 498.1926; se encontró, 498.1925. Se determinó que este material es 95% puro (tiempo de retención = 7.465) a través de HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 mm, columna de 10 x 250 nm eluyendo con 30% de CH3CN, 70% H2O, velocidad de flujo 5.0 ml/min).
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 11 i ) : Sólido amorfo incoloro (41 % de rendimiento en 2 pasos); 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.36 (ddd, 1 H, J = 1 .8, 7.6, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.02 (m, 3H), 6.87 (dd, 1 H, J = 2.3, 1 1 .3 Hz), 5.54 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.21 (dt, 1 H, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.15 (m, 1 H), 3.77 (d, 3H, J=6.9 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.33 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.73 (s, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.60 (dd, 2H, J = 6.5, 12.8 Hz), 1 .84 (s, 3H), 1 .37 (s, 3H), 1 .24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.0, 156.4, 155.2, 139.9, 131 .2, 130.8, 130.2, 130.0, 129.2, 120.9, 1 18.6, 1 18.3, 1 15.7, 1 15.2, 1 1 1 .4, 1 1 1.2, 98.0, 97.9, 84.5, 78.2, 71.4, 68.7, 62.0, 55.9, 55.9, 40.3, 31.9, 30.2, 29.3, 29.2, 23.4, 23.1 ; HRMS m/z: [M + H+] para C25H34NO7, cale. , 460.2335; se encontró, 460.2336. Se determinó que este material es 96.1 % puro (tiempo de retención = 5.057) a través de HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 mm, columna de 10 x 250 nm eluyendo con 30% de CH3CN, 70% H2O, velocidad de flujo 5.0 ml/min).
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-metox¡-6,6-dimet¡ltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11j): Sólido amorfo incoloro (53% de rendimiento en 2 pasos); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.02-6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.92-6.83 (m, 4H), 6.81 (d, J = 1 .5 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.25-4.16 (dd, J = 9.1 , 3.2 Hz, 1 H), 4.17-4.10 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s , 3H), 3.39-3.20 (m, 3H), 3.24 (br s, OH), 2.97 (br s, OH), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.4, 159.5, 155.3, 143.3, 142.8, 130.8, 129.5, 129.5, 121.7, 118.0, 115.3, 115.1, 112.7, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.7, 62.0, 55.4, 40.9, 32.0, 29.1, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + H + ] para C25H34NO7, cale., 460.2335; se encontró, 460.2322.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-metil-[1 ,1'-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 11 k ) : Sólido amorfo incoloro (44% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.41 (s, 1 H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.37-3.20 (m, 5H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 170.4, 155.3, 143.6, 141.3, 138.1, 130.8, 130.0, 129.5, 128.3, 128.1, 126.3, 118.1, 115.1, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.7, 62.0, 40.9, 32.0, 29.2, 23.4, 23.1, 21.7; HRMS m/z: [M + H+] para C25H33N06Na, cale., 466.2206; se encontró, 466.2203.
N-(2-(5-(((3R,4S>5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(morfolinometil)-[1>1,-bifenil]-2-il)etil) acetamida (111): Sólido amorfo incoloro (47% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.41-7.29 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04-6.99 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.26-4.18 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.59 (s , 3H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.30-3.21 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58-2.41 (m, 6H), 1 .85 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1 .23 (s, 3H); 1 3C NMR (125 MHz, CDCI3) d 155.4, 143.4, 141.5, 137.8, 130.9, 130.1 , 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 1 18.2, 1 15.3, 98.1 , 84.6, 78.4, 71 .5, 68.8, 67.1 , 63.5, 62.0, 53.8, 40.7, 32.2, 29.2, 23.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2gH4oN207Na, calc. , 551.2728; se encontró, 551 .2734.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-hidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11 m): después de hidrólisis con carbonato cíclico y siguiendo el mismo procedimiento como el compuesto 1 1 a-p, el compuesto protegido con TBS se disolvió en THF (2 mi) y se agregó, gota a gota, fluoruro de tetrabutilamonio (1 .5 equivalentes) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi); las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02: 10: 1 , DCM:acetona) para dar la acetamida 1 1 m como un sólido amorfo (40% d rendimiento en 3 pasos). 1 H NMR (500 MHz, MeOD) d 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.15-7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 3H), 5.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.3, Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1, 157.7, 156.6, 144.7, 134.0, 131.7, 131.2, 131.1, 118.9, 116.0, 115.7, 100.1, 85.4, 79.4, 72.8, 69.5, 62.1, 41.8, 33.0, 29.2, 23.6, 22.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2 H31N07Na calc., 468.1998; se encontró, 468.1999.
N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenetil)acetamida (11 n): Sólido amorfo incoloro (51% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00-6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 4.21 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.30-3.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, OH), 2.92 (br s, OH), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.2, 155.4, 147.7, 147.0, 143.1, 135.3, 130.8, 129.7, 122.6, 118.3, 115.2, 109.9, 108.4, 101.3, 98.1, 84.6, 78.4, 71.5, 68.8, 62.0, 40.8, 32.1, 29.2, 23.4, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C25H31N08Na, cale., 496.1947; se encontró, 496.1940. Se determinó que este material es 98.4% puro (tiempo de retención = 4.384) a traves de HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 mhti, columna de 10 x 250 nm eluyendo con 40% de CH3CN, 60% H2O, velocidad de flujo 5.0 ml/min).
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (110): Sólido amorfo incoloro (37% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (500 MHz, CDCIs) d 8.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.14 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCI3) d 170.2, 155.5, 149.8, 148.7, 139.5, 136.8, 131.1, 131.0, 130.6, 129.8, 123.4, 118.3, 118.2, 116.1, 98.0, 84.5, 78.5, 71.4, 68.7, 62.1, 40.7, 32.2, 29.2, 23.5, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C23H31N206 cale., 431.2182; se encontró, 431.2194.
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6l6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida ( 11 p) : Sólido amorfo incoloro (42% de rendimiento en 2 pasos); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.73-8.63 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.86 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.41-5.31 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.05 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.78-2.71 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCI3) d 170.1, 155.5, 149.8, 140.5, 131.4, 129.1, 124.4, 117.9, 116.3, 98.0, 94.1, 84.5, 71.5, 71.4, 68.7, 62.1, 40.7, 32.2, 29.2, 28.8, 23.5, 23.1, 18.7; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C23H30N2O6Na, cale., 453.2001; se encontró, 453.1972.
Ejemplo 11. (Z)-4-(benciloxi)-2-(metoximetoxi)-1 - (2-nitroviniljbenceno (14): se agregó nitrometano (1 1 .5 mi) a una mezcla de aldehido 13 (1 .24 g , 4.6 mmoles) y acetato de amonio (0.63 g, 8.2 mmoles) y se calentó a 50°C. Despues de completar (20 minutos), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó sin procesamiento a través de cromatografía de columna ( S i = 2 , 4: 1. Hex: EtOAc) para dar el nitroestireno 14 como un aceite claro, incoloro (1 .22 g, 3.87 mmoles, 84%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.50-7.32 (m, 6H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 163.4, 159.0, 136.1 , 136.0, 135.6, 133.5, 128.8, 128.5, 127.7, 127.7, 1 13.0, 108.6, 102.2, 94.7, 70.5, 56.6; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C17H17N05Na, cale. , 338.1004; se encontró, 338.1007.
Ejemplo 12. 4'-(benciloxi)-2,-(metoxlmetoxi)-2-nitro-1 ,2,3,6-tetrahidro-1 ,1 '- bifenilo (15): se disolvió nitroestireno 14 (0.65 g, 2.06 mmoles) en tolueno (0.6 mi) en un tubo sellado de 2 mi y se enfrió a -78°C. Se hizo burbujear butadieno en la solución para duplicar el volumen y después el tubo se selló y se calentó a reflujo durante 48 horas. Para evitar el bombeo del gas butadieno, el tubo se enfrió de nuevo a -78°C y se utilizó directamente en la purificación a través de cromatografía de columna (S1O2; 3: 1 , He:EtOAc) para dar el ciclohexeno 15 (0.72 g, 1 .96 mmoles, 95%). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 4H), 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 5.86-5.77 (m, 1 H), 5.71 (ddd, J = 9.8, 5.1 , 2.3 Hz, 1 H), 5.27-5.20 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 17.0, 8.7 Hz, 1 H), 3.49 (s, J = 12.7 Hz, 3H), 2.84-2.74 (m, 1 H), 2.71 (ddd, J = 13.2, 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 2.45 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC ) d 159.2, 156.1 , 136.9, 129.3, 128.6, 127.0, 122.5, 120.9, 107.8, 120.6, 94.6, 85.6, 70.1 , 31 .5, 31 .3, 29.7.
Ejemplo 13. N-(4'-(benciloxi)-2'-(metoximetoxi)-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 '- bifenil]-2-il)acetamida (16): el compuesto nitro 13 (0.23 g, 0.62 mmoles) se disolvió en ¡sopropanol ) 12.4 mi) y 1 M HCI acuoso (6.2 ml). Se agregó polvo de zinc (81 1 mg, 12.4 mmoles) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1.5 horas a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó NaHC03 (8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos más. Los sólidos se removieron a través de filtración y la solución restante se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar la amina como un aceite claro, incoloro (0.20 g, 0.59 mmoles, 95%).
Se agregaron anhídrido acético (62 mI, 0.65 mmoles) y trietilamina (95 mI, 0.68 mmoles) a una solución de la amina (0.62 mmoles) en DCM (6.2 ml) bajo una atmósfera a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 10 mi); las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02; 3: 1 , Hex: EtOAc) para dar la acetamida 16 (0.17 g, 0.46 mmoles, 74%). 1H NMR (500 MHz, CDCIa) 6 7 .42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39-7.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.36-4.23 (dtd, J = 13.8, 10.4, 9.9, 7.2 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.31 -3.22 (dd, J = 18.6, 7.9 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 2.33 (s, 2H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1 .74 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 169.8, 158.3, 156.1 , 136.9, 128.5, 128.3, 127.9, 127.6, 126.7, 125.0, 124.4, 108.0, 102.9, 95.6, 70.0, 56.2, 48.8, 37.4, 33.0, 32.6, 23.1 ; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para CzsHzyNC^Na, cale. , 404.1832; se encontró, 404.1827.
Ejemplo 14. N-(4’-(bencíloxi)-2'-hidroxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 ,1 '-bifenilj-2-il) acetamida: se agregó una cantidad catalítica de HCI concentrado (algunas gotas) a fenol 16 protegido con MOM (0.27 g, 0.71 mmoles) en metanol (7.1 mi) y se agitó vigorosamente a 50°C durante la noche. Después del término, la mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02; 5: 100, MeOH: DCM) para dar el fenol (0.19 g, 0.58 mmoles, 81 %). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.86 (s, 1 H), 7.41 -7.25 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.73 (m, 1 H), 5.65 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.55-2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 173.2, 158.3, 155.4, 136.9, 128.5, 128.0, 127.9, 127.6, 127.0, 123.9, 121.1, 107.2, 103.4, 69.9, 51.9, 50.0, 36.6, 31.6, 21.0; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2iH23N03Na calc., 360.1576; se encontró, 360.1571.
Ejemplo 15. 2,-acetamido-4-(benciloxi)-1,,2',3,,6,-tetrahidro-[1 ,1 * - bife n i I] -2-i I trifluorometansulfonato (17): una solución de fenol (0.19 g, 0.58 mmoles) en DCM anhidro (5.8 mi) se agitó a 0°C y se agregó trietllamina (0.12 mi, 0.87 mmoles) seguido por N-fenil-bis- (trifluorometansulfonamida) (0.31 g, 0.87 mmoles). Después del término, la reacción se extinguió a través de la adición de agua (50 mi), se lavó con una solución de NaCI acuoso saturado, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 3:1, Hex:EtOAc) para dar el triflato 17 como un aceite amarillo, claro (0.23 g, 0.49 mmoles, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.45-7.31 (m, 6H), 7.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.70 (m, 2H), 5.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.53-4.38 (dt, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 3.18-3.03 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.63-2.50 (dd, J = 16.2, 4.2 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1 H), 2.11-1.97 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 169.7, 158.2, 147.6, 136.0, 129.9, 128.8, 128.5, 128.1, 127.7, 126.1, 125.4, 115.8, 108.2, 70.7, 48.3, 38.5, 34.8, 33.7, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na + ] para C22H22F3N05SNa, cale., 492.106318; se encontró, 492.1067.
Ejemplo 16. N-(4'-(benciloxi)-3"-fluoro-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-2-il)acetamida (18a): se siguió el mismo procedimiento de acoplamiento de Suzuki como se describió anteriormente para 6a-p. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.47-7.30 (m, 7H), 7.13-7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.05-7.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.72-5.53 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.36-4.24 (m, 1 H), 2.90-2.75 (dd, J = 19.2 , 8.2 Hz, 1 H) , 2.59-2.45 (dt, J = 16.3, 4.4 Hz, 1 H), 2.36 (m, 2H), 1 .75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 169.3, 156.8, 143.9, 142.3, 137.0, 132.6, 130.2, 130.2, 128.8, 128.5, 128.2, 127.8, 126.7, 125.2, 125.0, 1 16.4, 1 16.2, 1 16.0, 1 15.2, 1 14.5, 1 14.3, 70.2, 49.4, 40.5, 35.3, 33.4, 23.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C27H26FNO2Na, cale. , 438.1840; se encontró, 438.1818.
N-(4'-(benciloxi)-3"-(trifluorometil)-1 , 2,3,6-tetrahidro-[1 ,1 2',1"- terfenil]-2-il)acetamida (18b): se siguió el mismo procedimiento de acoplamiento de Suzuki como se describió anteriormente para 6a-p. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.73-7.30 (m, 10H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.66 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 5.08 (s, 2H), 4.43-4.29 (m, 1 H), 2.90-2.74 (q, J = 10.0, 9.0 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 2.40-2.28 (dd, J=6.9, 3.9 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 169.7, 156.9, 142.4, 141.9, 136.9, 132.6, 131 .1 , 130.8, 129.1 , 128.7, 128.6, 128.2, 127.7, 126.6, 126.0, 125.9, 125.0, 124.3, 124.2, 1 16.3, 1 15.3, 70.2, 49.4, 40.6, 35.2, 33.1 , 23.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C28H2eF3NO2Na, calc. , 488.1813; se encontró, 488.1812.
Ejemplo 17. N-(3"-fluoro-4'-hidroxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2 , 1 -terfen il]-2-i I) acetamida (19a): se agregaron 1 ,2-etanoditiol (0.22 ml, 2.66 mmoles) y BF3OEt2 (0.176 ml, 1 .4 mmoles) a éter bencílico 18a (64 mg, 0.14 mmoles) en DCM (1.8 ml).
Después de 8 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10: 100, MeOH: DCM) para dar el fenol 19a como un sólido amorfo (45 mg, 0.12 mmoles, 86%). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1 H), 7.40-7.34 (q, J = 7.1 , 6.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.84-6.79 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.73-5.52 (m, 2H), 4.51 -4.38 (dt, J=9.9, 5.0 Hz, 1 H), 2.88-2.77 (q, J = 9.5, 7.9 Hz, 1 H), 2.43 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 1 H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170.5, 163.6-161.7 (d, J = 244.0 Hz), 155.2, 144.2 (d, J = 7.6 Hz), 142.3, 130.8, 130.1 (d, J = 8.4 Hz), 128.2, 127.0, 125.0 (d, J=2.2 Hz), 124.7, 1 16.5, 1 16.3 (d, J = 20.3 Hz), 1 15.9, 1 14.2 (d, J=20.3 Hz, 49.6, 40.8, 35.5, 33.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21 H25FN02Na, 348.1376; se encontró, 348.1379.
N-(4'-hidroxi-3"-(trifluorometil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 ,1 ':2\1 terfen i l]-2-il)acetam ida (19b): se siguió el mismo procedimiento como para 19a. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82-6.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1 H) , 5.65 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.21 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.56-4.33 (m, 1 H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.46-2.24 (m, 3H), 1.75 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCI ) d 170.5, 155.3, 142.7, 142.0, 132.6, 130.8, 130 (q, J=32.5 Hz), 128.8, 128.4, 126.9, 126.0 (m), 124.7, 124.0 (m), 116.7, 116.0, 49.6, 40.9, 35.6, 33.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C2iH20F3NO2Na, cale., 398.1344; se encontró, 398.1346.
Ejemplo 18. N-(4,-(((3R 4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimet¡ltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-fluoro-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 ,1':2,,1"-terfenil]-2-il)acetamida (20a): se siguió el mismo procedimiento de acoplamiento de Noviose como se describió anteriormente para 11a-p para dar 20a como una mezcla inseparable de diaestereómeros. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.32 (ddd, 1H, J=6.0, 7.9, 13.9 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=2.8, 8.7 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7 Hz), 5.59 (m, 1 H), 5.52 (m, 1H), 5.49 (d, 1/2H, J = 2.4 Hz), 5.45 (d, 1/2H, J=2.4 Hz), 4.81 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1 H) , 3.52 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H, J = 0.9, 9.0 Hz), 2.89 (br s, 1H), 2.76 (m, 1 H), 2.67 (s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.65 (s, 3/2H), 1.64 (s, 3/2H), 1.29 (s, 3/2H), 1.28 (s, 3/2H), 1.13 (s, 3/2H), 1.12 (s, 3/2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 169.4, 169.4, 163.7-161.7 (d, J=249.0 Hz), 154.9, 154.7, 143.0 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 142.2 (d, J = 1.7 Hz), 133.4, 133.3, 130.2 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 128.4 (d, J = 5.0Hz), 126.6 (d, J = 3.2 Hz), 125.1 (d, J = 3.6 Hz), 125.0 (m), 117.2, 116.9, 116.6, 116.3 (dd, J = 13.4, 20.9 Hz), 116.2, 114.3 (dd, J = 1.5, 20.9 Hz), 98.0, 97.7, 84.5, 84.4, 78.3, 78.3, 77.4, 71.5, 71.4, 68.8, 62.0, 61.9, 49.6, 49.6, 40.5, 40.5, 35.2, 35.1, 33.4, 29.2, 23.6, 23.5, 23.2, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C28H34FN06Na, 522.2262; se encontró, 522.2267.
N-Í^ HSR^S.SRJ-S^-dihidroxi-S-metoxi-e.e-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-(trifluorometil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-[I,I'iS',I"- terfenil]-2-il)acetamida (20b): se siguió el mismo procedimiento de acoplamiento de Noviose como se describió anteriormente para 11a-p para dar 20b como una mezcla inseparable de diaestereómeros. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.08 (td, 114, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 5.65 (m, 1H), 5.59 (m, 1E1), 5.57 (d, 1/2H, J = 2.4 Hz), 5.53 (d, 1/2H, J=2.3 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, 1 H , J = 4.3, 8.2 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.59 (s, 3/2H), 3.59 (s, 3/2H), 3.33 (d, 1 H , J = 9.0 Hz), 3.17 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.49 (m, 1 H) , 2.33 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.73 (s, 3/2H), 1.72 (s, 3/2H), 1.36 (s, 3/2H), 1.35 (s, 3/2H), 1.21 (s, 3/2H), 1.20 (s, 3/2H); 13C NMR (100 MHz, CDCIs) 6 169.4, 169.4, 155.0, 154.8, 142.3, 141.8, 133.4, 133.3, 132.8, 132.6, 131.8 (dq, J=2.2, 32.5 Hz), 129.1, 128.6, 126.5, 125.9 (q, J = 3.2, 7.0 Hz), 125.0, 124.2, 117.6, 117.0, 116.8, 98.1, 97.8, 84.5, 84.4, 78.4, 78.3, 71.3, 71.3, 68.7, 68.7, 61.9, 61.9, 49.4, 49.3, 40.5, 40.5, 35.1 , 35.0, 33.1 , 29.0, 29.0, 23.4, 23.4, 23.1 , 23.0; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para Czgh^FsNOeNa. calc., 572.2230; se encontró, 572.2227.
Ejemplo 19. Síntesis del análogo carbocíclico N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1’-bifenilj-2-il) etiljacetamida (24): 4-metilbencensulfonato de 4-hidroxiciclohexilo (21 ): A una solución de piridina (4 g, 0.025 moles) en CHCI3 (25 mi) se agregó ciclohexanodlol (2.5 g, 0.021 moles) a temperatura ambiente. Esto despues se enfrió a 0°C, y se agregó cloruro de tosilo (4.1 g, 0.021 ) a la mezcla. La reacción se agitó durante 16 horas bajo argón a temperatura ambiente. Después del término de la reacción a partir de TLC, la mezcla de reacción se vació a HCI diluido, y el precipitado sólido se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó (Na2SO4). 4-metilbencensulfonato de 4-(benciloxi)ciclohexilo (22): A una solución de 21 (0.5 mg, 1 .8 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) se agregó hidruro de sodio (0.1 1 g, 2.7 mmoles) a 0°C. Después se agregó, gota a gota, una solución de bromuro de bencilo (0.48 mi, 2 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a la mezcla, bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después del término, se agregó agua destilada (10 mi) a la mezcla y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar una mezcla cruda que se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 10%-20% EtOAc en hexano) para dar 22 (300 mg) como un sólido blanco.
N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohexil)oxi)-3,-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (24): A una solución del fenol 23 (45 mg , 0.16 mmoles) en DMF (1 mi) se agregó carbonato de potasio (30 mg, 0.19 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de los cual se agregaron 22 (75 mg, 0.19 mmoles) y TBAI (7 mg, 0.016 mmoles) a la solución, y se calentaron a reflujo durante la noche. Después del término, se agregó agua destilada (5 mi) a la mezcla y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo. Después de la remoción del solvente en un evaporador de rotor, la mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 40% EtOAc en hexano) para dar 24 (8 mg) como un sólido blanco.
Síntesis del intermediario de núcleo de fenol 23 4-(benciloxi)-2-hidroxibenzaldehído (25): Se disolvió 2,4-dihidroxibenzaldehído (10 g, 0.072 moles) en acetonitrilo (83 mi). A esta solución se agregó NaHCO3 (9.1 g, 0.10 moles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (12.9 mi, 0.10 moles) bajo una atmósfera de argón. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió a través de la adición de agua destilada, y la capa orgánica se extrajo en diclorometano (3 x 50 mi), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 10%-20% EtOAc en hexano) para dar 25 en un rendimiento del 65%.
Trifluorometansulfonato de 5-(benciloxi)-2-paramilfenilo (26): Una solución de 25 (1.1 g, 4.9 mmoles) en diclorometano recientemente destilado (10 mi) se agitó a 0°C. Se agregó trietilamina (1.02 mi, 7.35 mmoles) a esta solución seguido por anhídrido tríflico (1 .38 mi, 6.35 mmoles) durante 5 minutos. Después del término de la reacción a partir de TLC, la reacción se extinguió a través de la adición de agua destilada y se extrajo en diclorometano (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2S04). Después de la remoción del solvente en un evaporador de rotor, la mezcla café cruda se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 10% EtOAc en hexano) para dar 26 en un rendimiento del 55%. 5-(benciloxi)-3,-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-carbaldehído (27): Una solución de 26 (246 mg, 0.68 mmoles), ácido borónico (92 mg, 0.75 mmoles), Pd(PPh3)4 (70.4 mg, 0.068 mmoles) y K2CO3 (0.169 g, 1 .2 mmoles) en DMF anhidra (7 mi) en un tubo sellado, se desgasificó con argón durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues de esto, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. Después del término de la mezcla de reacción a partir de TLC, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió a través de la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La mezcla café cruda se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 20% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado.
(E)-5-(benciloxi)-3'-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1 , 1’-bifenllo (28): Se agregaron 0.37 g, 1 .2 mmoles de 7 a una matraz conteniendo 3.3 mi de nitrometano. Se agregó acetato de amonio ( 1 .8 g, 2.2 mmoles) a la solución y la mezcla resultante se agitó a 50°C hasta que la reacción se completó como es evidenciado por la desaparición del material de partida en TLC. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 3: 1 de hexano: EtOAc como eluyente, proporcionando el producto deseado en un rendimiento del 93%. 2-(5-(benciloxi)-3'-fluoro-[1 ,1’-bifenil]-2-il)etanamina (29): Se agregó, gota a gota, nitroestireno 28 (400 mg, 1.1 mmoles) en THF recientemente destilado (2 mi) a una solución de Li Al H 4 (87 mg, 2.2 mmoles), a 0°C bajo una atmósfera de argón, Después del término de la mezcla de reacción (a partir de TLC), la reacción se extinguió a través de la adición de agua (45 mI), 3M NaOH (45 mI), y 80 mI adicionales de agua, y 20 mi de EtOAc. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con EtOAc, se secó (Na2SO4) y se concentró a una mezcla café cruda, la cual se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 10% MeOH en DCM) para dar el producto deseado.
N-(2-(5-(benciloxi)-3'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (30): Se agregaron 80 mg, 0.25 mmoles de 29 a un matraz de 25 mi secado con horno conteniendo 5 mi de DCM recientemente destilado, bajo una atmósfera de argón. Después se agregaron anhídrido acético (21 mI, 0. 22 mmoles) y trietilamina (35 mI) a la solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción después de extinguió a través de la adición de cloruro de amonio saturado, y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron a una mezcla cruda, la cual se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 3: 1 hexano: EtOAc) para dar el producto deseado.
N-(2-(3'-fluoro-5-hidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (23): Se agregaron 400 mg de 10 a un matraz de 10 mi de fondo redondo conteniendo metanol, y se agregó 10% molar de Pd(OH)2 al matraz. Esto se sometió a desgasificación utilizando un globo de nitrógeno unido, durante 10 minutos, y después se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 horas, La reacción se filtró, y se concentró para dar el producto puro 23 que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 20. Síntesis de análogos carbocíclicos N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohex-2-en-1-il)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 b if en il]-2-il)etil)acetamida (36), y N-(2-(5-((4-(benciloxi)-2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (37): 1 ,2-di(oxiran-2-il)etano (32): A una solución de 1 ,5-hexadieno (5 g, 0.12 moles) en DCM recientemente destilado (100 mi) a 0°C se agregó mCPBA (12.5 g, 0.146 moles, 70% en peso). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con una solución de NaHCO3 saturado (4 x 80 mi) seguido por salmuera (100 mi). Las capas orgánicas después se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando 5-20% de EtOAc/hex como eluyente, para dar el producto deseado en un rendimiento del 65%. 1 ,6-Heptadien-3,5-diol (33): A una solución agitada de yoduro de tri-metilsulfonio (6.12 g, 30 mmoles) en THF seco (50 mi) a -10°C se le agregó, gota a gota, litio butílico (14 mi, 2.5 M en hexano). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 30 minutos, y se agregó una solución de diepóxido 32 (570 mg, 5 mmoles) en THF seco (5 mi). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la suspensión blanca se agitó durante la noche. La mezcla se trató con una solución de NH4CI acuoso saturado (15 mi), se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (pentano/éter 50/50) para producir el compuesto 33 (360 mg, rendimiento del 45%).
Ciclohex-2-en-1 ,4-diol (34): A una solución agitada de 33 (190 mg, 1.3 mmoles) en DCM (0.1 M) se le agregó un catalizador de Grubbs, 2° generación, (22 mg, 0.26 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice con 50-100% EtOAc/hex para producir el compuesto deseado. 4-(benciloxi)ciclohex-2-en-1 -ol (35): A una solución de 34 (79 mg, 0.69 mmoles) en DMF (1 mi) se le agregó hidruro de sodio (14 mg, 0.62 mmoles) a 0°C. Se agregó, gota a gota, bromuro de bencilo (73 mI, 0.62 mmoles) a la mezcla, bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues del término, se agregó agua destilada (3 mi) a la mezcla y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar una mezcla cruda que se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice, 10%-20% EtOAc en hexano) para dar 35 como un aceite.
N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohex-2-en-1-il)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 -bifenil]-2-il)etil)acetamida (36): A una solución de 35 (70 mg, 0.34 mmoles) en THF recientemente destilado (3 mi) a 0°C se le agregó trifenilfosfina (180 mg, 0.68 mmoles) y 23 (90 mg , 0.34 mmoles). Se agregó, gota a gota, DIAD (0.135 mi, 0.68 mmoles) a la mezcla. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (2 mi), se lavó con agua, seguido por salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar una mezcla cruda que se purificó a través de cromatografía de columna (30%-50% EtOAc en hexano) para dar 36 como un aceite.
N-(2-(5-((4-(benciloxi)-2>3-dihidroxiciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 '- bifenil]-2-il)etil)acetamida (37): A una solución de 36 (15 mg, 0.032 mmoles) en una mezcla de THF/H2O (1 : 1 , 1 mi) se le agregó una cantidad catalítica de Os04 (0.0032 mmoles) y NMO (5.7 mg, 0.048 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado seguido por NH4CI, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó (50%- 100% EtOAc en hexano) para dar 37.
Ejemplo 21. Síntesis del análogo carbocíclico N-(2-(5-((4-(terbutil)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 ' -bife nil]-2-il)etil)aceta mida (39): 4-metilbencensulfonato de 4-(ter-butil)ciclohexilo (38): Se disolvió 4-(ter-butil)ciclohexan-1 -ol (500 mg, 3 mmoles) en piridina (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cloruro de tosilo (915 mg , 4.79 mmoles) a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante la noche. La reacción se extinguió a traves de la adición de agua (50 mi) y se extrajo con éter (3 x 20 mi), se lavó con CuS04 saturado, agua, NaHC03 acuoso saturado, agua, y se secó (Na2S0 ), se concentró y se purificó (10% EtOAc en hexano) para dar 38 como un sólido blanco.
N-(2-(5-((4-(ter-butil)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 ,1 '-b¡fenil]-2-il)etil)acetamida (39): A una solución de 38 (50 mg, 0.16 mmoles) en DMF anhidra (2 mi) se le agregó K2C03 (24 mg), 38 (44 mg, 0.16 mmoles) y TBAI (6 mg). La mezcla de solución se calentó a 80°C durante 4 días. Después del término, se agregó agua (4 mi) a la mezcla y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo. Despues de la remoción del solvente en un evaporador de rotor, la mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de columna (50% EtOAc en hexano) para dar 39.
A partir de lo anterior, se verá que esta invención es una bien adaptada para lograr todos los fines y objetos establecidos aquí anteriormente, junto con las otras ventajas que son obvias y que son inherentes a la invención. Ya que se pueden hacer muchas posibles modalidades de la invención sin apartarse del alcance de la misma, se debe entender que todas las materias aquí establecidas o mostradas en los dibujos anexos deben ser interpretadas como ilustrativas, y no en un sentido limitante. Aunque se han mostrado y discutido modalidades específicas, se pueden hacer, por supuesto, varias modificaciones, y la invención no está limitada a las formas o disposición específicas de partes y pasos aquí descritos, excepto que dichas limitaciones están incluidas en las siguientes reivindicaciones. Además, se entenderá que ciertos aspectos y sub combinaciones son de utilidad y pueden ser empleados son hacer referencia a otros aspectos y sub-combinaciones. Esto es contemplado por y está dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la Fórmula I : en donde: Ri es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, carbocíclico, heterocíclico, arilo, aralquilo, carboxilo, amido, amino, alcoxi, halo, trifluorometilo, sulfanilo, sulfenilo, sulfonilo, o éter; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclico, alquil-carbocíclico, alquil-hete ro c í c I i co , heterocíclico, o -R9-OR10, en donde R9 es un enlace covalente o alquilo, y R10 e s hidrógeno, alquilo, C-amido o acilo; o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, trifluoroalquilo, alquilo, alcoxi, sulfanilo, o -R1 1-O-R1 z, en donde R1 1 es un enlace covalente o alquilo, y R12 es alquilo, C-amido o acilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, carboxilo, -R13-0-R14, o R13-R1 5; y en donde R13 es un enlace covalente o alquilo, y R14 es hidrógeno, C-amido o acilo, y R15 es N-admiro, -POR16R17 -S02R18, O sulfonamido, y en donde R16, R17, R18 son independientemente alcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqumilo, arilo, o aralquilo; R6 es hidrogeno, hidroxi, sulfanilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalq u ilo , alcoxi, ariloxi, arilalcoxi o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R7 es hidrogeno, hidroxilo, arilalcoxi, alquilo, acilo, carboxilo o ausente, R8 es hidrógeno, hidroxilo, o arilalcoxi; R 22 es hidrógeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R25-OR26, o R25-NR26; en donde R25 es un enlace covalente o alquilo y R26 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; R 23 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arito, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R27-OR28, o R27-NR28; en donde R27 es un enlace covalente o alquilo y R28 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R23 junto con R24 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R24 es hidrogeno, hidroxi, amino, amido, ciano, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, nitro, carboxilo, aralquilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfenilo, éter, R29-OR30, o R29-NR30; en donde R29 es un enlace covalente o alquilo y R30 es un hidrógeno, alquilo, C-amido, o acilo; o R24 junto con R23 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; X ! es -CHR1 9-, o -CR19-, y en donde R19 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo; o XT junto con X2 forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde XiX2 es-C = C-; X2 es -CHR20- , o -CR20-, y en donde R20 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o X2 junto con Xi forman un anillo carbocíclico que tiene 3 a 7 miembros de anillo; o en donde X X2 es-C^C-; X3 es O, o CH2; X es =CR21-, o =N- en donde R21 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alqumilo, alcoxi, o hidroxi; R’ es H, o alquilo; R” es alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquilcicloalquilo o alquilamidoalquilo; Y es =CR3- o =N-; Z es CH, o Z -Zi es -C = C-; Zi es CH, O, S, N , o Z-Zi es -C = C-; y n es 0, 1 , 2, o 3.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X ? es -CHR19-, y R19 es hidrógeno o alquilo; o Xi junto con X2 forma un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo; y X2 es -CHR20-, y en donde R20 es hidrógeno o alquilo; o X2 junto con X forma un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo.
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R’ es H, R” es CH3, X i es CH2, y X2 es C H2.
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R4 y R5 son independientemente metilo o hidrógeno.
5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metoxi, sulfanilo, o alquilo.
6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R7 y R8 son hidroxi.
7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es de la fórmula (I I): en donde: R, es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; R2 es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo, alquilo, o R2 junto con R3 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogeneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; R3 es hidrogeno, halo, hidroxi, trifluoroalquilo, alcoxi, sulfanilo alquilo; o R3 junto con R2 y los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico con 5 a 7 miembros de anillo o un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros de anillo con al menos un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno o nitrógeno; X es =CR21-, o =N- en donde R21 es hidrogeno, halo, o trifluorometilo; Y es =CR3- o =N-
8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, alcoxi o sulfanilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; R3 es hidrógeno, hidroxi , halógeno, trifluoroalquilo, alcoxi, o sulfanilo; X es =CR21-, en donde R21 es hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y Y es =CR3-.
9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es de la fórmula (II I): en donde uno de R22, R2 y R24 no es H .
10. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona del grupo que consiste de: N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 ' - b if e n i I ] - 2 - il)etil)acetamida (1 1 a); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro- [1 , 1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 c); N-(2-(2'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (l l d); N-(2-(3,-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (l l e); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 f); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (ng); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-(metiltio)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 h); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2'-metoxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-M)etil)acetamida (1 1 i); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H- piran-2-¡l)ox¡)-3 '-metoxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihiclroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahiclro-2H piran-2-M)oxi)-3'-metil-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)et¡l)acetamida ( 1 1 k); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrah¡dro-2H piran-2-il)oxi)-3'-(morfolinometil)-[1 , 1 '-bifen¡l]-2-il)et¡l)acetamida (ni); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metox¡-6,6-dimetiltetrahidro-2H piran-2-il)oxi)-4,-hidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 m); N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H piran-2-il)oxi)-4'-hidroxi-[1 , 1 '-b ¡fe nil]-2-il)etil) aceta mida (1 1 m); N-(2-(benzo[d][1 , 3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi 6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenetil)acetamida (1 1 n); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (1 1 o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (1 1 p); N-(4,-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-fluoro-1 ,2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 ' : 2 ' , 1 te rf en i I ] -2- ¡ I ) acetamida (20a); N-(4'-(((3R 4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3"-(trifluorometil)-1 ,2, 3,6-tetrahidro-[1 , 1 ,:2', 1"-terfenil]-2-il)acetamida (20b); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohexil)oxi)-3 -fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil) acetamida (24); N-(2-(5-((4-(benciloxi)ciclohex-2-en-1 - il)oxi)-3 -fluoro-[1 , 1 '-bifeni l]-2 il)etil)acetamida (36); N-(2-(5-((4-(benciloxi)-2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-3,-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (37); N-(2-(5-((4-(ter-butil)ciclohexil)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bifenM]-2-M)etil) acetamida (39); N-(2-(3'-fluoro-5-((4-(piperidin-4-il)ciclohexil)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il) etil)acetamida (40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxl-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-6-hidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (41 ); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6 6-dimetMtetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-3-metoxi-[1 , 1 '-bifenilJ-2-i l)etil) aceta mida (42); y N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-4-metil- [1 , 1 '-bifen i I] -2-il)etil)acetamida (43).
1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, el cual es; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 c); N-(2-(2'-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3 4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifen i l]-2-il)et i I) acetamida (1 1 d); N-(2-(3,-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6- dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 ,-bifenil]-2-il)et¡l)acetamida (1 1 e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3 ,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)-3'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (1 1 f ) ; o N-(2-(5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-4'-(trifluoromet¡l)-[1 , 1 '-bifen¡l]-2-¡l)etil)acetam¡da (1 19)·
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , el cual es: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrah¡dro-2H-piran-2-il)oxi)-3'-fluoro-[1 , 1 '-bife n i l]-2-il)etil) aceta mida (11 b); N-(2-(3'-cloro-5-(((3R,4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida ( 1 1 e) ; o N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metoxi-6,6-dimet¡ltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11 f).
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para tratar o prevenir un trastorno neurodegenerativo en un sujeto con la necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 .
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el trastorno neurodegenerativo es neuropatía periférica diabética.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto exhibe efectos neuroprotectores a través de la sobreregulación de Hsp70.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de una composición para tratar un trastorno neurodegenerativo en un sujeto con la necesidad de la misma; en donde la composición se va a administrar en una cantidad efectiva para aliviar o prevenir los síntomas de glucotoxicidad neuronal.
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