KR102124109B1 - Ｃ­말단 ｈｓｐ９０ 억제제 - Google Patents

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Abstract

Hsp90 C-말단 억제제들 및 이러한 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다. 기술된 화합물들은 당뇨병성 말초신경병증와 같은 신경병성 장애들의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

Ｃ­말단 ＨＳＰ９０ 억제제 {C­Terminal Hsp90 Inhibitors}
관련 출원들
본 출원은 2013년 2월 8일에 PCT 국제출원으로서 출원되었으며, 2012년 2월 9일에 출원된 미국 가출원 제 61/597,004호을 우선권으로 주장하며 본 명세서에 참조로서 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국립보건원에서 수여한 허여번호 제 CA120458, CA109265, NS054847 및 DK073594호의 정부보조로 이루어졌다. 정부가 본 발명의 일정 권리를 가진다.
본 발명의 분야
본 발명은 감각 신경 세포 당 독성 (glucotoxicity)에 대한 세포보호활성 (cytoprotective activity)을 가지는 신규한 C-말단 열충격 단백질 90 (Hsp 90: heat shock protein 90) 억제제에 관한 것이다.
대략 2천6백만 미국인들은 타입 1 또는 타입 2의 당뇨병에 고통받고 있다. 정상 혈당을 유지하기 위하여 인슐린 및 경구 항-당뇨 의약들을 사용함에도 불구하고, 이들 중 약 60-70% 는 당뇨병성 말초신경병증 (DPN: diabetic peripheral neuropathy)으로 발전한다 (Veves, A.; Backonja, M.; Malik, R. A., Painful diabetic neuropathy:Epidemiology, natural history, early diagnosis, and 치료 options. Pain Med . 2008, 9, 660-674).
지금까지, DPN의 치료를 위한 접근은 직접적으로 고혈당증에 한정되는 경로들/타겟들에 집중되어 왔다. 즉, 폴리올 & 헥소사민 경로들, 최종 당화 산물들 (AGEs: advanced glycation end products), 강화된 산화 스트레스 (enhanced oxidative stress), PKC 활성화이다 (Tomlinson, D. R.; Gardiner, N. J., Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008, 9 (1), 36-45).
불행히도, DPN의 진행에 대한 이들 타겟들/경로들의 기여는 개인마다 다르며, 생화학적 균일성이 나타나지 않았으며, 그 결과, 이들 접근들은 DPN의 관리에 그다지 성공적이지 못하였다. 다른 접근으로서, 우리는, 고혈당증에 의한 시달림을 견뎌내고 DPN의 증상들을 개선할 환자의 능력을 향상시킬 수 있는 폭넓은 세포보호반응을 증진시키기 위하여 분자적 샤프론의 약리학적 변조를 탐구하였다.
열 충격 단백질들 90 및 70 (Hsp90, Hsp70)와 같은 분자적 샤프론은, 이들의 생화학적 활성 구조들에 발생기의 폴리펩티드들을 끼워넣기에 필수적이며, 세포 스트레스에 나타나는, 응집되고 변성된 단백질들의 리폴딩 (refolding)을 위하여 필수적이다 [Mayer, M. P.; Bukau, B., Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci 2005, 62 (6), 670-84; Peterson, L. B.; Blagg, B. S., To fold or not to fold: modulation and consequences of Hsp90 inhibition. Future Med Chem 2009, 1 (2), 267-283].
세포 스트레스를 유발하는 수많은 조건들은 "열 충격 반응"(HSR: heat shock response) 또한 유발할 수 있다; 항산화 유전자들 및 샤프론들의, 예를 들면 Hsp70의 전사 상향 조절 (transcriptional upregulation). 중요하게는, Hsp90의 저분자 억제는 HSR를 유도하기에 충분하다. KU-32 (도 1)는 DNA 자이레이즈를 억제하는 천연 발생 항미생물제인 노보바이오신에 기초한 저분자 Hsp90 C-말단 억제제이다. KU-32는 미국특허 제 7,622,451호에서 블래그 등이 그리고 미국특허 제 7,960,353호에서 블래그가 기술하고 있다. DPN의 병인이 비록 하나의 특정한 잘못 접힌 (mis-folded) 또는 응집된 단백질의 축적과 관련이 없기는 하지만, 고혈당증은 단백질 접힘 (folding)을 손상시키고 (Muchowski, P. J.; Wacker, J. L., Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 2005, 6 (1), 11-22), 미토콘드리아로의 단백질 유입을 감소시키고 (Baseler, W. A.; Dabkowski, E. R.; Williamson, C. L.; Croston, T. L.; Thapa, D.; Powell, M. J.; Razunguzwa, T. T.; Hollander, J. M., Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in the type 1 Diabetic heart: contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011, 300 (2), R186-200), 그리고 미토콘드리아 기능장애를 촉진하는 (Tomlinson et al., 2008 Id.; Obrosova et al., 2009 Id) 아미노산들의 산화적 스트레스 및 산화적 변형을 증가시킨다 (Obrosova, I. G., Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta 2009, 10, 931-940; Akude, E.; Zherebitskaya, E.; Roy Chowdhury, S. K.; Girling, K.; Fernyhough, P., 4-hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res 2009, 1, 28-38).
하나의, 질병-특이적 단백질 응집이 없는 경우 조차도, 세포보호성 분자적 샤프론의 약물학적 유도 (pharmacologic induction)는, DPN의 동물 모델 및 당 독성 스트레스의 세포 모델에서의 수초신경섬유 및 무수신섬유의 기능을 향상시킬 수 있음이 보고되었다 (Urban, M. J.; Li, C.; Yu, C.; Lu, Y.; Krise, J. M.; McIntosh, M. P.; Rajewski, R. A.; Blagg, B. S. J.; Dobrowsky, R. T., Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro 2010, 2, e00040 DOI :189-199).
역학적으로, KU-32 는 KU-32에 의하여 나타나는 신경세포보호 활성을 위하여 Hsp70가 필요함을 나타내는 Hsp70.1 및 70.3 이중 녹아웃 마우스 (double knockout mice)로부터 제조된 감각 신경 세포들의 유수 배양 (myelinated cultures)의 뉴레귤린-유도 탈 수초화 (neuregulin-induced demyelination)의 방지에 비효과적이었다. 유사하게, KU-32로 매주 처치함으로써 당뇨병 야생형 (wild type) 마우스에서 정상 감각 및 운동 신경 기능이 회복되었지만, 당뇨병 Hsp70 녹아웃 마우스에서는 DPN의 당뇨병표들이 회복되지 않았다 (Urban et al., 2010 Id). 총괄적으로, 이들 연구들은 DPN의 치료를 위한 실현가능한 접근으로서 분자적 샤프론의 변조 (modulation)의 지지를 위한 생물학적 및 임상적 근거를 제공한다.
KU-32의 바람직한 측면은, Hsp90의 단백질 접힘 능력 (folding ability)을 억제하는데 요구되는 Hsp70의 농도 이하에서 Hsp70를 잘 유도하는 것이다 (Urban et al., 2010 Id). 따라서 KU-32은 좀 폭넓은 치료적 약물농도를 가지기에 Hsp90-의존성 기질 단백질들(client proteins)의 분해로부터 비롯되는 잠재적 세포독성 효과들로부터 세포보호성 특성들이 관련이 없다 (Peterson et al., 2009 Id). 본 실험실은 이전에 노보바이오신에서 발견되는 바와 같이, 벤즈아미드를 함유하는 분자들은 항-증식 활성들을 나타내는 반면, 아세트아미드를 함유하는 분자들 (예를 들면, KU-32)은 신경세포보호 특성들을 나타낸 것을 입증하였다. 그러나, 이들 앞서의 연구들은 노보바이오신-기반 유사체의 신경세포보호 특성들을 향상시키는 화학적 특질들을 탐구하기보다는 항암제로서 노보바이오신 유사체들에 대하여 구조-활성 관련성들을 평가하였다 (Burlison, J. A.; Avila, C.; Vielhauer, G.; Lubbers, D. J.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B. S., Development of novobiocin analogues that manifest anti-proliferative activity against several cancer cell lines. J Org Chem 2008, 73 (6), 2130-7; Donnelly, A. C.; Mays, J. R.; Burlison, J. A.; Nelson, J. T.; Vielhauer, G.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B. S. J., The Design, Synthesis, and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org . Chem . 2008, 73 (22), 8901-8920). 따라서 쿠마린 고리 시스템이 없지만 Hsp90 C-말단 억제제들에 의하여 나타나는 신경세포보호 특성들을 놀라울 정도로 향상시키는 신규한 화합물들을 찾기 위하여 KU-32 골격의 다각화를 탐구하였다.
본 발명은 Hsp90 억제제로서 유용하며, 특히 신경세포보호제로서 유용한 신규한 화합물들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이러한 화합물들이 요구되는 대상 (subject)의 당뇨병성 말초신경병증 또는 기타 신경병성 장애들 (neurodegenerative disorders)의 치료 및/또는 예방에 있어서 이러한 화합물들의 치료적 용도에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014085943154-pct00001
식 중
R1 은 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 아랄킬, 카르복실, 아미도, 아미노, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 설파닐, 설페닐, 설포닐, 또는 에테르이고;
R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 알킬카르보시클릭, 알킬헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 또는 -R9-OR10이고, 여기에서 R9 는 공유결합 또는 알킬이고, R10 은 수소, 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3 은 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 -R11-O-R12이고, 여기에서 R11 은 공유결합 또는 알킬이고, R12 는 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 카르복실, -R13-O-R14, 또는 -R13-R15이며; 여기에서 R13 은 공유결합 또는 알킬이고, R14 는 수소, C-아미도 또는 아실이고, R15 는 N-아미도, -POR16R17 -SO2R18, 또는 설폰아미도이고, 여기에서 R16, R17, R18 는 독립적으로 알콕시이고;
R5 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이고;
R6 은 수소, 히드록시, 설파닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리이며;
R7 은 수소, 히드록실, 아릴알콕시, 알킬, 아실 또는 카르복실이거나 존재하지 않으며;
R8 은 수소, 히드록실, 또는 아릴알콕시이고;
R22 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R25-OR26, 또는 R25-NR26이고; 여기에서 R25 는 공유결합 또는 알킬이고 R26 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이며;
R23 은 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R27-OR28, 또는 R27 -NR28이고; 여기에서 R27 은 공유결합 또는 알킬이고 R28 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이거나; 또는 R23 는 R24 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R24 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R29-OR30, 또는 R29 -NR30이며; 여기에서 R29 는 공유결합 또는 알킬이고 R30 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이거나; 또는 R24 는 R23 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X1 은 -CHR19-, 또는 -CR19=이고, 여기에서 R19 는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X1 는 X2 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C=C-이고;
X2 는 -CHR20-, 또는 =CR20-이고, 여기에서 R20 는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C=C-이고;
X3 는 O, 또는 CH2이고;
X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 히드록시이고;
R' 는 H, 또는 알킬이고;
R" 는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아미도알킬이고;
Y 는 =CR3- 또는 =N-이고
Z 는 CH이거나, 또는 Z -Z1 는 -C=C-이고;
Z1 은 CH, O, S, N이거나, 또는 Z-Z1 은 -C=C-이고; 및
n 은 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 X1 은 -CHR19-이고, R19 는 수소 또는 알킬이거나; 또는 X1 는 X2 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 및 X2 는 -CHR20-이고, 여기에서 R20 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 X1 은 CH2이고 X2 는 CH2이다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 R' 는 H이고 R" 는 CH3이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 R4 및 R5 는 독립적으로 메틸 또는 수소이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 R6 는 수소, 히드록시, 메톡시, 설파닐, 또는 알킬로부터 선택된다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 R7 및 R8 는 히드록시이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물들을 제공한다:
Figure 112014085943154-pct00002
여기에서
R1 은 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고;
R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 알킬이거나, 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐 또는 알킬이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고; 및
Y 는 =CR3- 또는 =N-이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)에 따르는 화합물 또는 염을 제공하며, 식 중 R1 은 수소, 할로, 알콕시, 또는 설파닐이고; R2 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고; R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고; X 는 =CR21-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고; 및 Y 는 =CR3-이다.
특정 태양들에 있어서, 본 발명은 다음에서 선택된, 신경병성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물들을 제공한다: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11c); N-(2-(2'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11d); N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11g); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11h); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11i); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11k); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11l); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11m); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11m); N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)펜에틸)아세트아미드 (11n): N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-3-일)펜에틸)아세트아미드 (11o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-4-일)펜에틸)아세트아미드 (11p); N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20a); N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20b); N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (24); N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥스-2-엔-1-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (36); N-(2-(5-((4-(벤질옥시)-2,3-디히드록시시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (37); N-(2-(5-((4-(터트-부틸)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (39); N-(2-(3'-플루오로-5-((4-(피페리딘-4-일)시클로헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-6-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (41); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (42); 및 N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-4-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (43).
특정 태양에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11c); N-(2-(2'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11d); N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f); 또는 N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11g).
다른 특정 태양에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b); N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e); 또는 N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f).
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 식 중 치환체들은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R22, R23, R24, Z, Z1, X1, X2, X3, R', R", X, Y 및 n에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112014085943154-pct00003
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X3 는 O이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X3 는 CH2이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R1, R2 및 R3 중 하나는 H이 아니다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R1, R2 및 R3 중 하나는 할로이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R22, R23 및 R24 중 하나는 H가 아니다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R22, R23 및 R24 중 하나는 히드록실, 알콕시 또는 알킬이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X1 은 -CH=이고, X2 는 =CH-이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X1 및 X2 는 둘 다 CH2이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 Z-Z1 은 -C=C-이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R4 및 R5 는 독립적으로 알킬이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 R6 는 알콕시, 아랄콕시 또는 알킬이다. 몇몇 구현예들에서, n = 1이다.
몇몇 구현예들에서, Z1 은 O 이고 R7 는 존재하지 않는다. 몇몇 구현예들에서, Z1 는 S이고 R7 는 존재하지 않는다. 몇몇 구현예들에서, Z1 은 N 이고 R7 은 알킬, 수소 또는 카르복실이다.
몇몇 구현예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물로부터 선택되며 여기에서 치환체들은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, R', R", X, Y 및 n에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112014085943154-pct00004
몇몇 구현예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물로부터 선택되며 여기에서 치환체들은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, R', R", X, Y 및 n에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기에서 치환체들은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 필요로 하는 대상(subject)에게 있어서 신경병성 장애를 치료하기 위한 조성물의 제조에의 사용을 제공하며; 여기에서 상기 조성물은 뉴런의 당 독성의 증상들을 완화시키거나 예방하기에 유효한 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 뉴런의 당 독성은 감각 신경 세포 당 독성이다.
다른 특정 구현예에서, 신경병성 장애는 당뇨병성 말초신경병증이다.
계속해서 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물들은 Hsp70의 상향 조절 (upregulation)에 의하여 신경세포보호를 나타낸다 .
도 1 은 노보바이오신 및 KU-32의 화학적 구조를 나타낸다.
도 2A 는 Hsp90 C-말단 결합 부위에 도킹된 KU-32의 분자모델을 나타낸다.
도 2B 는 Hsp90 C-말단 결합 부위에 도킹된 노볼로그 (novologue) (구조는 도 2D에 도시)의 분자모델을 나타낸다.
도 2C 는 Hsp90 C-말단 결합 부위에 도킹된 KU-32 및 노볼로그 (구조는 도 2D에 도시)의 오버레이 (overlay)를 나타낸다.
도 2D 는 노볼로그 및 그의 속성들 (attributes)의 화학적 구조를 나타낸다.
도 3 는 선택된 노볼로그들 KU-32, 11f, 11l, 11b, 11n, 11h, 및 11o의 EC50 의 측정을 나타낸다. DRG 감각 신경 세포들은 0.1-1000 nM 의 상기 노볼로그의 존재 또는 비존재하 밤새 배양한 후 고혈당증에 4 시간 동안 노출시켰다. 세포 생존율을 실시예 2에 기술된 바처럼 측정하고 그 데이타는 정상 혈당 대조군들의 퍼센트로서 나타내었다. 고혈당증의 조건하 그리고 어떠한 노볼로그도 존재하지 하는 조건하에서, 세포 생존율은 20%±7이었다.
도 4 는 도 3로부터 선택된 노볼로그들 KU-32, 11f, 11l, 11b, 11n, 11h, 및 11o의 EC50 의 측정을 나타내었다. EC50 는 GraphPad Prism 5.0의 ECanything 함수를 사용하여 측정하고 평균±SEM (n=3-8)를 나타내었다. #, KU-32와 대조하여 p< 0.05.
도 5 는 선택된 노볼로그들 KU-32, 11n 및 11b에 의한 Hsp70의 유도의 면역 탁본 분석(immunoblot analysis)을 나타낸다. DRG 감각 신경 세포들을 DMSO (Cntrl) 또는 10-1000 nM 의 상기 노볼로그 존재하에 밤새 배양한 후 고혈당증에 4 시간 동안 노출시켰다. 뉴론들을 수확하고 Hsp70 및 β-액틴 농도들을 면역 탁본 분석법으로 측정하였다. 밴드 강도를 이미지 J를 사용하여 정량화하였으며, Hsp70 발현은 β-액틴 농도로 정상화하였다.
본 출원에서 사용된 분자 용어들은 달리 특정하지 않는한 그들의 통상의 의미를 가진다. 본 발명의 화학식들에서 사용된 알파벳 문자들은 여기에 정의된 바와 같은 작용기들, 잔기들, 또는 치환체들로서 해석되어야 한다. 달리 정의하지 않는 한 심볼들은 당업자에게 있어서 그들의 통상의 그리고 관례적인 의미를 가질 것이다.
용어 "아실" 은 -COR을 지칭하며, 여기에서 R 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다. 가장 바람직하게는, R 은 수소, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
용어 "아미도" 는 -CONR'R"와 같은 C-아미도기, 또는 -NR'COR"와 같은 N-아미도기를 지칭하며, 여기에서 R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다. "설포아미도" 기는 -NR'-SO2-R"를 포함한다. 가장 바람직하게는, R' 및 R" 는 수소, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
용어 "아미노" 는 화학식 -NR'R"의 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 지칭하며, 여기에서 R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아랄킬, 또는 기타 아미노 (하이드라지드의 경우에)이거나 또는 R' 및 R'' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8 개의 원자들을 가지는 고리를 형성한다. 따라서 용어 "아미노"는 여기에서 사용된 바처럼, 비치환된, 단일치환된 (예를 들면, 모노알킬아미노 또는 모노아릴아미노), 및 이치환된 (예를 들면, 디알킬아미노 또는 아랄킬아미노) 아미노기들을 포함한다. 아미노기들은 NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리디노, 모르폴리노 등을 포함한다. 고리를 형성하는 "아미노" 기들의 기타 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐을 포함한다. 아미노기를 함유하는 고리는 다른 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 또는 히드록실기로 임의로 치환될 수도 있다 .
용어 "알킬" 은 1 내지 24 개의 탄소 원자들을 가지며, 분지되거나 분지되지 않은 포화 탄화수소 기를 지칭하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 및 그밖에 유사한 것을 지칭한다. 바람직하게는 여기에서 "알킬" 기는 1 내지 12 탄소 원자들을 함유한다. 가장 바람직하게는 1 내지 6 개의, 더 바람직하게는 1 내지 4 개의, 탄소 원자들의 알킬기를 지칭하는 "저급 알킬"이다. 상기 알킬 기는 아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로, 또는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 는 알킬, 또는 시클로알킬 기로 치환된 옥시-함유 기들을 나타낸다. 예로서는, 제한없이, 메톡시, 에톡시, 터트-부톡시, 및 시클로헥실옥시가 포함된다. 가장 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 "저급 알콕시" 기들이다. 이러한 기들의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 및 터트-부톡시 기들이 포함된다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐" 는 상기에 기술된 알킬들과 가능한 치환 및 길이에 있어서 유사하지만 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 각각 함유하는 것인 불포화 지방족 기들을 지칭한다. .
용어 "아릴" 은 1, 2 또는 3개의 고리들을 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기에서 이러한 고리들은 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수도 있다. 용어 "융합된" 이란 첫번째 고리와 이웃한 두개의 원자들을 공동으로 (즉, 나누어)가지는 두번째 고리가 존재 (즉, 부착된 또는 형성된)하는 것을 의미한다. 용어 "융합된" 은 용어 "축합된"과 동등하다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단, 및 비페닐과 같은 방향족 기들을 포괄한다. 아릴 기는 아미노, 알킬, 할로, 히드록실, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 다른 아릴 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 은 아릴-치환된 알킬 잔기들을 포괄한다. 바람직한 아랄킬 기들은 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 알킬 기들에 부착된 아릴 기들을 가지는 "저급 아랄킬" 기들이다. 이러한 기들의 예로서는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸이 포함된다. 상기 용어들 벤질과 페닐메틸은 교차사용이 가능하다.
용어 "아릴옥시" 은 상기에서 정의한 바와 같이, 산소 원자에 부착된 아릴 기들을 포괄한다. 상기 아릴옥시 기들은 할로, 히드록실, 또는 알킬 기로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 기들의 예로서는 페녹시, 4-클로로-3-에틸페녹시, 4-클로로-3-메틸페녹시, 3-클로로-4-에틸페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메톡시페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 5-브로모-2-플루오로페녹시, 4-브로모-3-플루오로페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시, 3-이소프로필페녹시, 3-시클로프로필페녹시, 3-에틸페녹시, 4-터트-부틸페녹시, 3-펜타플루오로에틸페녹시, 및 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시가 포함된다.
용어 "아릴알콕시" 은 산소 원자를 통하여 다른 기에 부착된 옥시-함유 아랄킬 기들을 포괄한다. "저급 아릴알콕시" 기들은, 상기에 기술된 바와 같은 저급 알콕시 기에 부착된 페닐 기들이다. 이러한 기들의 예로서는 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 3-트리플루오로메톡시벤질옥시, 3-트리플루오로메틸벤질옥시, 3,5-디플루오로베닐옥시, 3-브로모벤질옥시, 4-프로필벤질옥시, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질옥시, 및 2-페닐에톡시가 포함된다.
용어 "카르복실" 은 R'C(=O)OR"을 지칭하며, 여기에서 R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이거나 또는 R'는 추가적으로 공유결합일 수 있다. "카르복실" 은 카르복실산류 및 카르복실산 에스테르류 모두를 포괄한다. 용어 "카르복실산" 은 카르복실 기를 지칭하며, 여기에서 R" 는 수소이다. 이러한 산류는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 2-메틸 프로피온산, 옥시란카르복실산, 및 시클로프로판 카르복실산을 포함한다. 용어 "카르복실산 에스테르" 또는 "에스테르" 는 카르복실 기을 지칭하며, 여기에서 R" 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다.
용어 "카르보시클릭"은 하나 또는 그 이상의 공유결합으로 닫힌 고리 구조들을 함유하고, 그리고 고리의 백본 (backbone)을 형성하는 원자들이 모두 탄소 원자들인 기를 지칭한다. 상기 고리 구조는 포화 또는 불포화일 수 있다. 따라서 상기 용어는 고리 백본이 적어도 하나의 비-탄소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리들로부터 카르보시클릭를 구분한다. 상기 용어 카르보시클릭은 시클로알킬 고리 시스템들을 포괄한다.
용어들 "시클로알칸" 또는 "시클릭 알칸" 또는 "시클로알킬"은 카르보시클릭 기를 지칭하는데 여기에서 고리는 시클릭 지방족 탄화수소, 예를 들면, 시클릭 알킬 기이고 바람직하게는 3 내지 12 고리 탄소들을 갖는다. "시클로알킬"은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸, 및 그밖에 유사한 것을 포함한다. 상기 시클로알킬 기는 아미노, 알킬, 할로, 또는 히드록실기로 임의로 치환될수 있다.
용어 "에테르" 는 R'OR"을 지칭하며, 여기에서 R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이고, R' 추가적으로, 탄소에 부착된 공유결합일 수 있다.
상기 용어들 "할로" 또는 "할로겐" 은 보통 유기 화합물 중 수소 원자 대신의 할로 치환과 관련하여 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 이오도를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릭", "헤트", 또는 "헤테로사이클" 는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 의미하는데 여기에서 상기 탄화수소 기는 4 내지 약 12 탄소 원자들, 바람직하게는 약 5 내지 약 6 탄소 원자들을 가지며, 여기에서 1 내지 약 4 탄소 원자들은 질소, 산소 또는 황으로 대체된다. 방향족인 헤테로시클릭의 예는 피페리디닐, 피리디닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 피롤릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 트리아지닐, 및 테트라졸릴 기들을 포함한다. 헤테로사이클류의 예는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 다이옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 퓨란, 인돌, 3-H 인다졸, 3-H-인돌, 이미다졸, 인돌리진, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진, 및 트리아졸을 포함한다. 상기 헤테로사이클은 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록실, 카르보시클릭, 티오, 기타 헤테로시클릭, 또는 아릴 기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기들의 예는 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-피라지닐, 2-피라지닐, 1-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-피리다지닐, 2-피리다지닐, 3-피리다지닐, 4-피리디지닐, 1-인돌리지닐, 2-인돌리지닐, 3-인돌리지닐, 4-인돌리지닐, 5-인돌리지닐, 6-인돌리지닐, 7-인돌리지닐, 8-인돌리지닐, 1-이소인돌릴, 2-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴을 포함한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은 치환체 -OH를 지칭한다.
용어 "옥소"는 치환체 =O를 지칭할 것이다.
용어 "니트로"는 -NO2을 의미한다.
용어 "설파닐" 은 -SR'을 지칭하며, 여기에서 R' 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다.
용어 "설페닐" 은 -SOR'을 지칭하며, 여기에서 R'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다.
용어 "설포닐" 은 -SOR'을 지칭하며, 여기에서 R' 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 아랄킬이다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 실질적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있으며 일어나지 않을 수도 있으며, 그리고 그 기재내용이 상기 사건 또는 상황일어나는 경우와 일어나지 않을 경우를 모두 포괄함을 의미한다. "임의로"는 기술된 조건들이 존재하는 구현예들과 기술된 조건들이 존재하지 않는 구현예들을 포괄한다. 예를 들면, "임의로 치환된 페닐"은 페닐이 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있으며 그 기재내용이 비치환된 페닐 및 치환된 페닐을 모두 포괄함을 의미한다. "임의로"는 기술된 조건들이 존재하는 구현예들과 기술된 조건들이 존재하지 않는 구현예들을 포괄한다.
본 발명의 화합물들은 호변이성 (tautomeric), 기하이성질체, 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 안에서, 상기 화합물들의 시스- 및 트랜스-입체이성질체들, E- 및 Z-입체이성질체들, R- 및 S-거울이성질체들, 부분입체이성질체들, d-이성질체들, 1-이성질체들, 그의 라세미 혼합물들 및 그의 기타 혼합물들을 포함하는 모든 화합물들이 고려된다.
약학적으로 허용가능한 염들, 에스테르들, 및 그의 프로드럭들 또한 본 발명의 화합물들 군에 포함된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염들" 은 알칼리 금속 염을 형성하기 위하여 사용되거나 유리 산들 또는 유리 염기들의 부가 염을 형성하기 위하여 흔히 사용되는 염들을 포괄한다. 염의 특성은 약학적으로 허용가능한 한 중요하지 않다. 적당한 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염들은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산들의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이다. 적당한 유기산들은, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 설포닉 종류들의 유기산들로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산 (mesylic acid), 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄설폰산, 에틸설폰산, 벤젠설폰산, 설파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노설폰산, 알긴산, 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물들의 적당한, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연로부터 만들어지는 금속염들; 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어지는 유기 염들을 포함한다. 모든 이들 염들은 대응 화합물들로부터 통상의 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 적당한 산 또는 염기를 본 발명의 화합물들과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 바처럼, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 인비보에서 가수분해하며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간의 체내에서 쉽사리 깨져서 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 것들을 포함하는 에스테르들을 지칭한다. 적당한 에스테르 기들은, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산들, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸이산류 (alkanedioic acids)로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기에서 유리하게는 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 6개 이상의 탄소 원자들을 가지지 않는 것이다. 특별한 에스테르들의 예로서는 포름산염류, 초산염류, 프로피온산염류, 부티르산염류, 아크릴산염류, 및 에틸숙신산염류이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 프로드럭류" 는 여기에서 사용된 바처럼, 건강한 의약적 판단의 범주안에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 그밖에 유사한 것 없이 인간 및 하등 동물들의 조직과 접촉 사용에 적당하고, 합리적인 위험/이익 비율에 적합하고, 그리고 본 발명의 화합물들의 가능한 그들의 의도하는 사용에 효과적인, 본 발명의 화합물들의 프로드럭류를 지칭한다. 용어 "프로드럭" 은, 인비보에서 신속히 변형되어, 예를 들면, 혈중에서 가수분해되어, 상기 화학식들의 모 화합물을 수득하는 화합물들을 지칭한다. 철저한 고찰은 다음의 두 문헌에서 제공되며 이들은 본 명세서에 삽입된다: T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987).
용어 "신경보호" 은 세포 사멸에 이르는 뉴론들의 점진적 악화에 대한 억제를 포괄한다.
용어 "신경병성 장애" 는 말초신경계에서 또는 중추신경계에서 뉴론들의 점진적인 손실이 발생하는 장애를 포괄한다. 하나의 구현예에서, 상기 기술된 화합물들, 조성물들 및 방법들에 의하여 치료 및/또는 예방되는 병은 신경병성 장애이다. 이론에 구애없이, 본 발명에서 기술된 화합물들 및 조성물들은 세포 사멸에 이르는 뉴론들의 점진적 악화를 억제함으로써 신경병성 장애의 치료를 하는 동안 Hsp90 억제제(들)로서의 신경세포보호 효과를 제공하는 것으로 생각된다.
하나의 태양에서, 신경병성 장애는 예를 들면, 당뇨병 질환과 관련된 고혈당증으로부터 생기며, 예를 들면, 당뇨병성 말초신경병증을 유발하는 감각 신경 세포 당 독성이다.
신경병성 장애들의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 만성 신경변성질환을 포함하며 예를 들면 당뇨병성 말초신경병증 (딸꾹질, 단발신경병증, 단발신경병증 복합, 당뇨병성 근위축증, 자율신경병증 및 흉복부 신경병증을 포함), 알츠하이머병, 연령-관련 기억 소실, 노망 (senility), 연령-관련 치매, 피크병 (Pick's disease), 분산 루이소체병 (diffuse Lewy body disease), 진행성핵상(성)마비 (Steel-Richardson syndrome), 다중시스템 퇴보 (샤이 드레거증후군), 근위축성 측색 경화증 ("ALS")을 포함하는 운동 뉴런증, 퇴행성 운동실조, 피질기저핵변성, ALS-파킨슨-치매 복합증, 아급성경화성범뇌염, 헌팅던병, 파킨슨병, 다발성 경화증 ("MS"), 시뉴클레이노패티 (synucleinopathies), 1차 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마카도-조셉병/척수소뇌실조증 유형 3 및 올리브교소뇌 변성, 질 드 라 투렛 질환, 연수 (bulbar) 및 가성구연수 마비, 척추 및 척수연수 근위축증 (Kennedy's disease), 1차 측색 경화증, 가족성 선천성강직성대마비, 베르니케- 코르사코프 관련 치매 (알콜 유발 치매), 베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-벨란드병, 테이섹스병, 샌드호프병, 가족성 뇌마비성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란드병, 경련성 하반신 마비, 진행성 다병소성 백색질뇌증, 및 프리온 질병 (인간광우병, 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병, 쿠루병 및 치명적 가족성 불면증을 포함)이 포함된다. 또한 본 발명의 방법들에 포함되는 기타의 질병들은 연령-관련 치매 및 기타 치매들과, 그리고 혈관성 치매, 확산성 백질 질병 (Binswanger's disease), 내분비성 또는 대사유래 (metabolic origin)성 치매, 두부 손상 치매 및 확산성 뇌 손상, 권투선수 치매, 및 전두엽 치매를 포함하는 기억 소실 질환들을 포함한다. 또한, 색전성 폐색 및 심근 경색증뿐만 아니라 모든 유형의 두개내 출혈 (이에 한정되는 것은 아니지만, 경막외, 경막하, 지주막하, 및 대뇌 내를 포함)을 포함하는 뇌 경색 (cerebral ischemia or infarction)과, 그리고 두개 내 및 척추 내 병변들 (이에 한정되는 것은 아니지만, 타박상, 관통, 전단 (shear), 압착, 및 열상을 포함)로부터 생기는 기타 신경병성 장애들도 포함된다. 따라서 상기 용어 또한 예를 들면 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 정신 분열증, 말초신경 손상, 저혈당증, 척수외상, 간질, 및 산소결핍증 및 저산소증을 수반하는 것과 같은 급성 신경병성 장애들을 포함한다.
몇몇 구현예들에서, 신경병성 장애가 알츠하이머병, 유전적 뇌 맥관장애, 비신경병질 유전적 아밀로이드, 다운증후군, 마크로글로불린혈증, 2차 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 다발성 골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절증, 및 핀란드 및 아이오와 아밀로이드증에서 관찰되는 아밀로이드증이다. 바람직하게는 구현예들에서, 본 발명의 방법들 및 조성물들을 사용하여 치료 및/또는 예방되는 신경병성 장애는 당뇨병성 말초신경병증이다.
구절 "약학적으로 허용가능한"은 현명한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 인간 및 동물들의 조직에 접촉 사용하기에 적당한 화합물들, 물질들, 조성물들, 및/또는 제형들을 지칭하기 위하여 본 명세서에서 사용된다.
구절 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 장기 또는 신체 일부로부터, 다른 장기 또는 신체 일부로 유사체 또는 유도체를 운반 또는 수송하는 것에 관련되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성 또는 베히클, 예를 들면 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡술화 물질을 의미하는 것으로서 사용된다. 각각의 담체는 조성물 중 다른 성분들과 양립할 수 있고 환자에게 해롭지 않아야 한다는 점에서 "허용가능하"여야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들의 몇몇 예들은 다음을 포함하며: (1) 당류, 예를 들면 유당, 포도당 및 자당; (2) 녹말류, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체류, 예를 들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 초산염; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제들, 예를 들면 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일류, 예를 들면 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜류, 예를 들면 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올류, 예를 들면 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르류, 예를 들면 에틸 올레산염 및 에틸 라우린산염; (13) 아가; (14) 완충제류, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 주사용 증류수 (pyrogen-free 물); (17) 등장성 식염수; (18) 링거용액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충용액류; 및 (21) 약제학적 제제들에 사용되는 기타 비독성 적합성(compatible) 물질들.
본 발명의 화합물들로 치료받을 "환자" 또는 "대상 (subject)"은 예를 들면, 개, 고양이, 마우스, 원숭이, 쥐, 토끼, 말, 소, 기니아 피그, 양과 같은 어떠한 동물이어도 가능하며, 바람직하게는 포유동물, 예를 들면 가축 또는 목축 (livestock animal)이다. 다른 태양에서, 환자는 인간이다.
용어 "억제" 또는 "억제하는" 은 통계적으로 유의성 있으며 신경독성에 있어서 측정가능한 정도의 저하가 있는, 바람직하게는 본 발명에서 고찰된 분석법들 중 하나 또는 그 이상으로 측정한 것으로서, 바람직하게는 대조군과 비교하여 적어도 약 10%의 저하, 더 바람직하게는 약 50% 또는 그 이상의 저하, 더욱 더 바람직하게는 약 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상의 저하를 지칭한다.
용어 "예방하는"은 본 발명의 화합물들의 투여당시 장애 또는 질병을 가능성으로 가지고 있다는 진단을 받은 적이 없지만 장애 또는 질병이 진행되는 것으로 정상적으로 예상되거나 장애 또는 질병에 대한 위험이 증가된 것으로 예상되는 환자에게 투여하였을 때 유용함을 위미한다. 본 발명의 화합물들은 장애 또는 질병 증상들의 진행을 늦추거나, 장애 또는 질병의 시작을 지연시키거나, 또는 장애 또는 질병의 진행으로부터 방지할 것이다. 예방은 또한, 연령, 가족력, 유전적 또는 염색체 이상에 의하여 및/또는 장애 또는 질병에 대한 하나 또는 그 이상의 생물학적 마커들의 존재에 기인하여 장애 또는 질병이 유발되게 하는 것으로 생각되는 개인들에게 본 발명의 화합물들을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "치료하는" 은 본 발명의 화합물들을 장애 또는 질병의 적어도 잠정적인 진단받은 인간 또는 동물들에 사용될 수 있음을 일반적으로 의미한다. 본 발명의 화합물들은 장애 또는 질병의 진행을 지연시키거나 늦출 것이며 이로써 개인에게 더 유용한 수명을 선물할 것이다. 용어 "치료" 는 환자에 있어서 장애 또는 질병과 관련된 증상들의 적어도 개선이 달성됨을 포괄하며, 여기에서 개선은 치료받고 있는 질병과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도에 있어서 적어도 감소를 지칭하는 폭넓은 의미로서 사용된다. 이러한, "치료" 또한 질병 또는 장애, 또는 이들과 관련된 적어도 증상들이 완전히 억제되거나, 예를 들면 발생이 방지되거나, 또는 정지, 예를 들면 종료되기 때문에, 환자가 더 이상 질병 또는 장애, 또는 적어도 그 질병 또는 장애를 특징짓는 증상들로부터 고통받지 않는 상황을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"은, 질병의 진행을 완전히 또는 부분적으로 억제하거나 또는 그 질병의 하나 또는 그 이상의 증상을 적어도 부분적으로 완화하는 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물들의 둘 또는 그 이상의 조합의 양이다. 치료적으로 유효한 양은 또한 예방적으로 유효한 양일 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 환자의 크기 및 성별, 치료하고자하는 질병, 그 질병의 중증도 및 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 주어진 환자 및 질병을 위하여, 치료적으로 유효한 양은 당업자에게 알려지 방법들로 결정될 수 있다.
KU-32는 1차 감각 신경 세포들의 포도당-유발 사멸을 감소시키고 마우스에서 당뇨병성 말초신경병증의 수많은 임상적 지표들을 반전시키는 1세대 노볼로그 (노보바이오신-기반의, C-말단, 열충격 단백질 90 (Hsp90) 억제제)이다. KU-32 및 노보바이오신의 구조를 도 1에 나타내었다. 본 발명의 기재는 신경세포보호 활성을 향상기키기 위한 시도로서 수소 결합 및 소수성 상호작용을 최적화하기 위하여 디자인된 C-말단 Hsp90 억제제들의 새로운 계열들을 제공한다. 치환된 페닐보론산들의 계열들은 비페닐 잔기와 같은 아릴 잔기로 KU-32의 쿠마린 락톤을 대체하기 위한 합성 경로에서 사용된다. B-고리의 메타-위치에 놓인 음전기의 원자들이 개선된 세포보호활성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 이론에 얽매지는 것을 바라지는 않지만, Hsp90 C-말단 결합 포켓 내에서 Lys539와 유리한 상호작용들을 함으로써 얻어지는 것으로 생각된다. 이들 결과와 일관되게, 메타-3-플루오로페닐 치환된 노볼로그 (11b)는 놀랍게도 1차 감각 신경 세포들의 포도당-유발 독성에 대한 보호와 관련하여 KU-32와 비교하여 14-배 낮은 ED50 를 나타내었다.
최근, 분자 모델 연구들이 본 실험실에서 수행되었으며 광친화성 탐침으로서 아지드-함유 노보바이오신 유도체들을 처음으로 Hsp90 C-말단 결합 부위를 밝히기 위하여 사용하였다. Matts, R. L.; Dixit, A.; Peterson, L. B.; Sun, L.; Voruganti, S.; Kalyanaraman, P.; Hartson, S. D.; Verkhivker, G. M.; Blagg, B. S., Elucidation of the Hsp90 C-Terminal Inhibitor Binding Site. ACS Chem Biol 2011. 도 2 (A-C)에 나타낸 바와 같이, KU-32은 이 영역에 도킹하며, 노보바이오신에 의하여 밝혀진 것과 유사한 아미노산 측쇄들과 단백질 백본 모두에 결합 상호작용을 나타내는 것으로 보인다. 흥미롭게도, KU-32의 쿠마린 락톤은 이 잔기 (residue)와 상호보완적인 상호작용들을 제공하기에는 Lys539로부터 너무 멀리 있는 것으로 나타났다. 또한, 3-아미도 측쇄는 더욱 유연한 링커들을 수용할 수 있는 커다란 소수성 포켓에 들어가는 것으로 나타났다. 이들 관찰의 결과로서, 노볼로그 골격 (도 2D)은 Lys539가 존재하는 포켓에 B-고리가 들어가도록 그리고 추가의 다각화를 위한 안내 화합물로서 작용하도록 디자인되었다. 이론에 얽매임 없이, A-고리로부터 나와 있는 유연한 에틸 아미드가, KU-32의 존재하에 공석으로 남아 있는 커다란 소수성 포켓을 더 차지할 수 있는 얼마간의 오리엔테이션 (orientation)들을 수용할 수 있을 가능성이 있다.
노볼로그 디자인에 기초하여, 병렬 라이브러리의 구조는 신경세포보호제로서 사용을 위한 이 골격이 유효하도록 디자인하였다. 노비오스에서 3'-카바메이트는 제외되도록 상기 라이브러리를 디자인하였다; 이 그룹이 Hsp90 억제활성에 유해할 것임을 나타내는 선행 연구들에 기초함. Burlison, J. A.; Neckers, L.; Smith, A. B.; Maxwell, A.; Blagg, B. S. J., Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536.
그에 반해서, 추가의 소수성 및 수소 결합 상호작용들은 3-아릴 치환체 (B-고리)에 기능들을 삽입함으로써 제공되며, Lys539과의 상호보완적인 상호작용들을 제공하도록 디자인되었다. 4-에틸 아세트아미드는 쿠마린 고리 시스템 내 결합 포켓을 차지하도록 포함시켰다. 하나의 태양에서, 선행연구들로부터 얻어진 데이타와 일관되게, 7-노비오실 링크는 필요한 2',3'-디올 또한 유지된다. 본 발명은 Hsp90 C-말단 억제제로서 합리적으로 디자인된 노볼로그들의 병렬 합성 및 신경세포보호 활성들의 평가를 제공한다.
역합성적으로 (retrosynthetically), 노볼로그들의 라이브러리는 4개의 구성요소들을 경유한 구성으로 디자인되었다 (반응식 1); 레조르시놀 벤즈알데히드 (1), 여러 가지의 상업적으로 이용가능한 보론산들 (2a-p), 노비오스 (3), 및 아세트아미드 측쇄 (반응식 1). 본 실험의 앞서의 연구에서 노비오스 탄산염의 트리클로로아세트이미데이트가 페놀과 신속한 커플링을 하여 원하는 a-아노머를 고수율로 수득됨을 증명하였다.
Figure 112014085943154-pct00005
반응식 1. 노볼로그의 구성을 위한 역합성 분석
본 연구에서 선택된 보론산들은 구조-활성 관련성들에 대한 설명을 도울 수 있으며 Lys539 및 주위 포켓과의 결정적인 상호작용들을 제공할 수 있는 전자적 및 입체적 잔기들 모두를 함유한다. 이 목표를 위하여, 메타- 및 파라-위치에 음전기의 원자들을 함유하는 페닐보론산들 (반응식 2)을 탐사하였다. 또한, 수소 결합 수용체들을 Lys539의 양자화 형태와의 잠재적인 수소 결합 상호작용들을 제공하기 위하여 이들 위치에 포함시켰다. 대조군으로서, 소수성 기들 (2j, 2k) 및 삼급 아민 (2l)을 이 계열에 포함시켰다.
Figure 112014085943154-pct00006
반응식 2. 노볼로그 X 골격엔 삽입시키기 위하여 선택된 보론산들.
에틸 아세트아미드 측쇄 함유 노볼로그들 11a-p의 합성은, 상업적으로 이용가능한 2,4-디히드록시벤즈알데히드, 1를 가지고 시작하였다. 레조르시놀 벤즈알데히드 1의 4-페놀은 대응 벤질 에테르 4로서 보호하고 (Lee, M.; Gubernator, N. G.; Sulzer, D.; Sames, D., Development 의 pH-Responsive Fluorescent False Neurotransmitters. Journal of the American Chemical Society 2010, 132 (26), 8828-8830), 그 2-페놀은 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민 (반응식 3)을 사용하여 트리플레이트 5로 전환시켰다. 화합물 5는 이어서 표준 스즈끼 조건하에서 상업적으로 이용가능한 아릴 보론산들 (2a-p)로 커플링시켜서 바이아릴 고리 시스템 6a-p을 상당한 수율로 수득하였다. Grasa, G. A.; Viciu, M. S.; Huang, J.; Zhang, C.; Trudell, M. L.; Nolan, S. P., Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions Mediated by Palladium/Imidazolium Salt Systems. Organometallics 2002, 21 (14), 2866-2873; Olson, J. P.; Gichinga, M. G.; Butala, E.; Navarro, H. A.; Gilmour, B. P.; Carroll, F. I., Synthesis and evaluation of 1,2,4-methyltriazines as mGluR5 antagonists. Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9 (11), 4276-4286.
벤즈알데히드 6a-p를 대응 니트로스티렌 (7a-p)로 전환시킨 후, 니트로메탄 및 초산암모늄으로 헨리 반응시켰다. Fuganti, C.; Sacchetti, A., Biocatalytic enantioselective approach to 3-aryl-2-nitropropanols: Synthesis of enantioenriched (R)-5-methoxy-3-aminochroman, a key precursor to the antidepressant drug Robalzotan. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 2010, 66 (3-4), 276-284; Wood, K.; Black, D. S.; Kumar, N., Ring closing metathesis strategies towards functionalised 1,7-annulated 4,6-dimethoxyindoles. Tetrahedron 2011, 67 (22), 4093-4102.
니트로 및 올레핀 작용기들을 리튬 알루미늄 수소화물을 환원시킨 후 얻어진 아민을 아실화하여 아세트아미드 8a-p를 좋은 수율로 수득하였다. 화합물들 8a-p의 벤질 에테르를 수소첨가분해 조건하에서 쪼개서 페놀 9a-p을 수득하였으며, 촉매량의 붕소 트리플루오르화 에테르산 존재하에서 노비오스 탄산염 1014의 트리클로로아세트이미데이트와 커플링시켰다. Burlison, J. A.; Neckers, L.; Smith, A. B.; Maxwell, A.; Blagg, B. S. J., Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536; Kusuma, B. R.; Peterson, L. B.; Zhao, H.; Vielhauer, G.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B. S. J., Targeting the Heat Shock Protein 90 Dimer with Dimeric Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (18), 6234-6253.
그 결과 얻어진 노비오실화된 바이아릴 시스템을 메타놀릭 암모니아에 노출시켜 시클릭 탄산염을 가용매분해하고 원하는 노볼로그들 (11a-p)을 중간 내지 좋은 수율로 수득하였다.
Figure 112014085943154-pct00007
반응식 3. 에틸 아세트아미드 측쇄 함유 노볼로그들의 합성.
화합물들 41-43을 반응식 3에 나타낸 프로토콜에 의하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112014085943154-pct00008
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성한다. 예를 들면, 두 개의 시클로헥센 유사체 20a-b을, 유연한 측쇄를 감싸는 영역과 관련하여 가설을 시험하기 위하여 제조하였다 (반응식 4). 비록 이들 분자들이 동일한 링커 길이를 함유할지라도, 이들 유사체들은 바이아릴 고리 시스템 및 아세트아미드 사이에서 부피가 큰 시클로헥산 테테르를 함유한다.
시클로헥센 유사체 20a-b의 합성은, 헨리 조건하에서 알데히드를 니트로스티렌 14로 전환 (Olson et al., 2011 Id.)시키기 전에, 메톡시메틸 (MOM) 에테르 13로서 보호된 앞에서 기술한 페놀 4을 가지고 시작하였다 (Toda, N. T., K.; Marumoto, S.; Takami, K.; Ori, M.; Yamada, N.; Koyama, K.; Naruto, S.; Abe, K.i; Yamazaki, R.; Hara, T.; Aoyagi, A.; Abe, Y.; Kaneko, T.; Kogen, H, Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP). 전자 결핍 니트로스티렌 (14)을 과량의 부타디엔으로 디엘스-알더 고리화 첨가반응을 시켜 시클로헥센 유도체 15의 거울이성질체 혼합물을 탁월한 수율로 수득하였다. Bryce, M. R.; Gardiner, J. M., Functionalised (+/-)-cephalotaxine analogues. Journal of the Chemical Society , Chemical Communications 1989, (16), 1162-1164.
15의 니트로기는 선택적으로, 아연 가루 및 산성 이소프로판올을 통하여 아민으로 환원시킨 후 (Brandt, G. E. L.; Blagg, B. S. J., Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. ACS Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP; Pei, Z.; Li, X.; von Geldern, T. W.; Madar, D. J.; Longenecker, K.; Yong, H.; Lubben, T. H.; Stewart, K. D.; Zinker, B. A.; Backes, B. J.; Judd, A. S.; Mulhern, M.; Ballaron, S. J.; Stashko, M. A.; Mika, A. K.; Beno, D. W. A.; Reinhart, G. A.; Fryer, R. M.; Preusser, L. C.; Kempf-Grote, A. J.; Sham, H. L.; Trevillyan, J. M., Discovery of ((4R,5S)-5-Amino-4-(2,4,5- trifluorophenyl)cyclohex-1-enyl)-(3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (ABT-341), a Highly Potent, Selective, Orally Efficacious, and Safe Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (22), 6439-6442), 아세틸화하며 아세트아미드 16를 2단계에 걸쳐 71% 수율로 수득하였다. 바이아릴 고리 시스템을 만들기 위하여, MOM-에테르를 쪼개어 페놀을 수득한 다음, 대응 트리플레이트 17로 전환시켰다. 17 및 3-플루오로페닐보론산 또는 3-(트리플루오로메틸) 페닐보론산 사이에 스즈끼 반응을 시켜 각각 바이아릴 화합물들 18a 또는 18b을 수득하였다. 마지막으로, 붕소 트리플루오르화 에테르산으로 화합물 18a-b로부터 벤질 에테르의 제거를 촉진하여 (Andrieux, C. P.; Farriol, M.; Gallardo, I.; Marquet, J., Thermodynamics and kinetics of homolytic cleavage of carbon-oxygen bonds in radical anions obtained by electrochemical reduction of alkyl aryl ethers. Journal of the Chemical Society , Perkin Transactions 2 2002, (5), 985-990), 페놀 19a-b을 수득하였다. 활성화된 노비오스 탄산염 (10)으로 19a-b를 루이스산-촉매 노비오실화시킨 후, 메탄분해하여, 20a-b의 부분입체이성질체 생성물들의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하였다.
Figure 112014085943154-pct00009
반응식 4. 시클로헥센 함유 노볼로그의 합성
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 식 중 X3 는 CH2이며; 다른 말로 하면, 여기에서 노비오스 당 치환체를 카르보시클릭 당 유사체 치환체로 대체한다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물들을 제공한다:
Figure 112014085943154-pct00010
여기에서 R', R", R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, X1, X2, X3, Y, Z 및 Z1 는 상기 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하며, 여기에서 X3 는 CH2이다.
예를 들면, 특정 화합물들은 반응식 5에 나타낸 합성 경로로 제조된다.
Figure 112014085943154-pct00011
반응식 5. 카르보시클릭 당 유사체 화합물 24 의 합성
반응식 5에서 페놀 코어 중간체 23는 반응식 6에 나타낸 합성 경로로 제조될 수 있다.
Figure 112014085943154-pct00012
반응식 6. 페놀 코어 중간체 23 의 합성
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (IV)의 화합물들을 제공하며, 여기에서 X3 는 CH2이고, Z 는 CH이고, Z1 은 CH이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (IV)의 화합물들을 제공하며, 여기에서 X3 는 CH2이고 Z -Z1 은 -C=C-이다. 예를 들면, 반응식 7 는 화학식 (I) 또는 화학식 (IV)의 화합물의 대표적인 합성을 나타내며, 여기서 X3 는 CH2 이고 또는 Z-Z1 는 -C=C-이고, 예를 들면 화합물 36이다. 예를 들면, 반응식 7 는 화학식 (I) 또는 화학식 (IV)의 화합물들의 대표적인 합성을 나타내며, 여기서 X3 는 CH2 이고 Z 는 CH이며, 예를 들면 화합물 37이다.
Figure 112014085943154-pct00013
반응식 7. 카르보시클릭 당 유사체들 36 및 37 의 합성
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (IV)의 화합물을 제공하며, 여기에서 X3 는 CH2 이고 R6 는 알킬이다. 대표적인 합성 경로를 반응식 8에 나타내었다.
Figure 112014085943154-pct00014

반응식 8. 카르보시클릭 화합물 39 의 합성
신경세포보호 효능의 평가
B-고리 중에 여러 가지 치환체들 (수소 결합 수용체들, 수소 결합 주게 (donor)들, 소수성 기들, 및 삼급 아민)을 함유하는 에틸 아세트아미드 측쇄 노볼로그들 11a-p을 합성하여, 미발달 후근 신경절 (DRG: dorsal root ganglion) 감각 신경 세포 배양의 포도당-유발 독성에 대한 신경세포보호 효능을 평가하였다. 표 1에 나타낸 바처럼, 메타-치환된 아세트아미드 노볼로그들 (11b, 11e 및 11f)이 당 독성에 대하여 유의성 있는 보호를 나타내었으며 KU-32로 관찰된 바와 비견할만하였다. 비록 대응 오르소- 및 파라- 치환된 (11c, 11d 및 11g) 유도체들이 포도당-유발 세포 사멸에 대하여 유의성 있는 보호를 나타냈지만, 이들은 노볼로그들 11b, 11e 및 11f 보다 얼마쯤 덜 효과적이었다. 그러나 유사체들 11i (오르소-OMe) 및 11j (메타 -OMe)의 경우 정반대의 경향이 관찰되었다. 메타-위치의 음전기의 원자들 (F, Cl, CF3)이 더 큰 세포보호활성을 나타내었는데, 이는 Hsp90 C-말단 결합 포켓에서의 Lys539와의 유리한 상호작용들로부터 얻어지는 것으로 생각된다. 이 가설과 일치되어, 메타 -위치 음전기의 원자의 크기가 커질수록(F로부터 Cl 로부터 CF3로) 신경세포보호 활성은 감소한다. 유사하게, 입체적 육중함 (bulk) 또한 바람직하지 않았다. 유사체 11b (메타-F)가 가장 세포보호성 (95%±14) 화합물인 것으로 평가되었다.
고리 B에서 오르소- 또는 파라-위치의 음전기의 원자들 (11c, 11d 및 11g)이 비치환된 유사체 (11a)와 비교할만한 활성들을 나타내었으며, 대응 메타-치환된 유사체들 (11b, 11e 및 11f)보다 덜 활성이었다. 비록 노볼로그들 11d 및 11g이 뉴런의 당 독성에 대한 보호를 나타내었지만, 이들은 KU-32 및 11b보다 덜 효과적이었다. B-고리의 파라 위치에서 수소-결합 주게 특성을 갖는 화합물 (11m) (파라-OH) 또한 어느 정도, 그러나 비치환된 유사체 (11a)보다 유의적으로 덜 보호성이었다.
[표 1] 에틸 아세트아미드 측쇄 노볼로그들의 세포 생존율 데이타
Figure 112014085943154-pct00015
a1μM 의 각각의 노볼로그 + 20 mM 과량의 포도당 존재시. 20mM 과량의 포도당 + DMSO 존재시의 생존율은 54%±2이었으며, 포도당 + 1μM KU-32 존재시에는 86%±2이었다. #, 포도당 + DMSO와 대조하여 p<0.05; *, 포도당 + KU-32와 대조하여 p<0.05, 각 노볼로그당 (n=6-24).
한편, 파라-위치 수소 결합 수용체들 (11c 및 11g)은 포도당-유발 뉴런의 사멸로부터 보호하였으나, 파라-위치 수소 결합 주게 (11m)을 함유하는 노볼로그와 비교하여 유의적으로 증가된 보호를 나타내지는 않았다.
피리딘-함유 유사체 (11o-p) 또한 합성하여 신경세포보호 활성을 평가하였다. 3-피리딘 유사체 (11o)는 포도당-유도 독성로부터 보호할 수 없었으며 또한 대응 4-피리딘 유사체 11p, KU-32, 및 비치환된 페닐 유사체 11a보다 보호효과가 유의적으로 덜 나타났다. 비록 4-피리딘-함유 유사체 (11p)는 단순한 페닐 유사체 11a와 비교하였을 때 얼마쯤 향상된 신경세포보호 활성이 입증되었지만, 효능에 있어서 이 차이는 유의적이지 않았다.
신경세포보호 활성은 또한 고리 B의 메타-위치에서 플루오로 또는 트리플루오로메탄 치환체를 함유하는 시클로헥센-함유 노볼로그들 (20a-b)에 대해서도 측정하였다. 일반적으로, 시클로헥센-함유 유사체 20a-b는 유연한 측쇄 (11b 대 20a, 및 11f 대 20b)를 함유하는 대응 유도체들보다 덜 효과적이었다. 비록 통계적으로 다르지 않았지만, 노볼로그 20a (메타-F)가 유사체 20b (메타-CF3)보다 약간 더 좋은 세포보호활성을 나타내었으며, 이는 유연한 아세트아미드-함유 화합물들 (11b 대 11f)에서 관찰된 것과 동일한 경향을 따른다. 비록 이들 데이타는 소수성 포켓의 공간제공이 효능을 향상시킬 것이라는 우리의 가설과 일치하지 않지만, 시클로헥센 고리는 쪼개진 이 결합이 허용하는 공간을 초과할 수도 있다.
[표 2] 시클로헥센 유사체들의 세포 생존율 데이타
Figure 112014085943154-pct00016
a1μM 노볼로그 + 20 mM 과량의 포도당 존재시. 20mM 과량의 포도당 + DMSO 존재시의 생존율은 54%±2이었으며, 포도당 + 1μM KU-32 존재시에는 86%±2 이었다. #, 포도당 + DMSO와 대조하여 p<0.05; *, 포도당 + KU-32와 대조하여 p<0.05, 각 노볼로그당 (n=8).
표 1의 데이타는, 합성된 노볼로그들중 다수가 고혈당증의 스트레스에 의하여 유발되는 뉴런의 독성을 감소시킴을 명확하게 지지한다. 비록 이들 화합물들 중 몇몇이 1μM에서 KU-32보다 더 효과적인 것으로 나타났지만, 그 차이는 상대적으로 그나지 크지 않았다. 따라서 이들의 효능을 더 면밀히 살펴보기 위하여, 높은 신경세포보호 활성을 나타내는 화합물들의 EC50 값의 측정을 위하여 추가로 평가하였다. 11b 및 11f에서 메타-F 및 메타-CF3 치환들에 의한 노볼로그들의 효능 차이가 1μM에서 KU-32으로부터 또는 서로 각각 유의적으로 다르지 않았기 때문에, 이들 화합물들의 EC50 값들을 11h, 11l, 11n, 및 11o와 동시에 측정하였다. 도 4에 나타낸 바처럼, EC50 값들은 더욱 정밀한 조사에서 유의적으로 향상되었으며, 명확한 구별이 얻어졌다. 노볼로그 11b 는 KU-32 (240.2±42.5 nM) 또는 11f (187.7±43.5 nM)보다 대략 14-배 작은 EC50 값 (13.0±3.6 nM)을 나타내었다. 유사한 결과들이 또한 노볼로그 11n에서도 관찰되었는데, EC50 값이 18.4±3.2 nM으로 나타났다. 그에 반해서, 1μM에서 KU-32와 유사한 효능을 보였던 노볼로그 11h는 EC50 값이 384±108 nM로 나타났는데, 이는 KU-32보다 대략 1.6-배 큰 값이다.
도 4의 데이타는 노볼로그들 11b 및 11n이 처음의 리드 화합물 KU-32보다 세포보호성이 놀랄만큼 더 큼을 증명한다. KU-32에 의하여 나타난 세포보호활성은 Hsp70을 필요로 함이 앞서 보여졌기 때문에, Hsp70를 유도하는 11b 및 11n의 능력을 KU-32와 비교하여 측정하였다. KU-32의 농도를 증가시키면서, 11n, 및 11b와 함께 DRG 감각 신경 세포들을 24시간 동안 배양한 후, 세포들에게 4 시간 동안의 당독성 스트레스를 주었다. 세포 라이세이트 (cellular lysates)를 가지고 면역 탁본 분석법을 수행하여 Hsp70 수준들을 시험하였다 (도 5). 11n 및 11b는 신경보호에 요구되는 것들로서 유사한 농도들 (10 nM)에서 Hsp70 수준들을 유도하였다. 비록 상호의존적 관계이지만, 이들 데이타는 Hsp70 수준들에 의하여 대표되는 열 충격 반응을 유발하는 11b 및 11n의 능력과 신경보호 간의 명확한 연관을 제공한다.
노볼로그 B-고리에서 치환체들의 체계적인 대체를 통하여 (표 2 참조), 화합물 11b는 포도당-유도 독성에 대한 효능이 리드 화합물 KU-32보다 ~14-배로서 놀라울 정도로 크게 나타내는 신경세포보호제로서 확인되었다. 신경세포보호 활성을 나타내는데 요구되는 11b의 농도는 Hsp70 수준들을 유도하는 그의 능력과 잘 관련되었으며, 따라서 세포보호는 Hsp70 유도에 연결된다. 조합했을 때 이론적으로-디자인된 노볼로그 골격이, 더 좋은 신경세포보호 활성들을 나타내는 화합물들을 이끌 수 있는 B-고리의 다양화에 대한 약속된 기반을 제공함을 이들 데이타가 증명한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014085943154-pct00017
여기에서
R1 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 아랄킬, 카르복실, 아미도, 아미노, 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 설파닐, 설페닐, 설포닐, 또는 에테르이고;
R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 알킬카르보시클릭, 알킬헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 또는 -R9-OR10이고, 여기에서 R9 는 공유결합 또는 알킬이고, R10 는 수소, 알킬, C-아미도 또는 아실이며; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 -R11-O-R12이고, 여기에서 R11 은 공유결합 또는 알킬이고, R12 는 알킬, C-아미도 또는 아실이며; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 카르복실, -R13-O-R14, 또는 -R13-R15이고; 여기에서 R13 는 공유결합 또는 알킬이고, R14 는 수소, C-아미도 또는 아실이고, R15 는 N-아미도, -POR16R17 -SO2R18, 또는 설폰아미도이고, 여기에서 R16, R17, R18 은 독립적으로 알콕시이고;
R5 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이고;
R6 은 수소, 히드록시, 설파닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리이며;
R7 은 수소, 히드록실, 아릴알콕시, 알킬, 아실 또는 카르복실이거나 존재하지 않으며;
R8 은 수소, 히드록실, 또는 아릴알콕시이고;
R22 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬,
알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R25-OR26, 또는 R25-NR26이고; 여기서 R25 는 공유결합 또는 알킬이고 R26 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이고;
R23 은 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬,
알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R27-OR28, 또는 R27 -NR28이고; 여기서 R27 은 공유결합 또는 알킬이고 R28 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이며; 또는 R23 는 R24 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R24 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R29-OR30, 또는 R29 -NR30이고; 여기서 R29 는 공유결합 또는 알킬이고 R30 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이며; 또는 R24 는 R23 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X1 은 -CHR19-, 또는 -CR19=이고, 여기에서 R19 는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C=C-이고;
X2 는 -CHR20-, 또는 =CR20-이고, 여기에서 R20 은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C=C-이고;
X3 은 O, 또는 CH2이고;
X 는 =CR21- 또는 =N- 이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 히드록시이고;
R' 는 H, 또는 알킬이고;
R" 는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아미도알킬이고;
Y 는 =CR3- 또는 =N-이고;
Z 는 CH이거나, 또는 Z -Z1 는 -C=C-이고;
Z1 는 CH, O, S, N이거나, 또는 Z-Z1 는 -C=C-이고; 및
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물들을 제공한다:
Figure 112014085943154-pct00018
여기에서 R1, R2, R3, X 및 Y 는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 염을 제공하며, 여기에서 R1 은 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고;
R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 알킬이며, 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐, 알킬이며; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고; 및
Y 는 =CR3- 또는 =N-이다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물들을 제공하며, 여기에서 R1, R2, R3, R22, R23, R24, X 및 Y 는 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112014085943154-pct00019
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제공하며, 여기에서 R22, R23, 및 R24 중 하나는 H이 아니다.
특정 구현예들에서, 신경세포보호 화합물은 다음으로부터 선택된다:
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11a);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11c);
N-(2-(2'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11d);
N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11g);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11h);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11i);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11j);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11k);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11l);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11m);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11m):
N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)펜에틸)아세트아미드 (11n):
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-3-일)펜에틸)아세트아미드 (11o);
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-4-일)펜에틸)아세트아미드 (11p);
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20a);
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20b);
N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (24);
N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥스-2-엔-1-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (36);
N-(2-(5-((4-(벤질옥시)-2,3-디히드록시시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (37);
N-(2-(5-((4-(터트-부틸)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (39);
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-(피페리딘-4-일)시클로헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (40);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-6-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (41);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (42); 및
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-4-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (43).
본 발명의 화합물들 중 여러 개가 인비트로에서 Hsp90를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그것으로서, 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물들은 특정 상태들에서, 예를 들면, 인비트로 포도당-유도 독성 상태에서 또는 인비보 당뇨병성 질병 상태에서 주어진 시간에 걸쳐 대조군과 비교하여 적어도 10%의 세포 생존율 향상을 이끄는 신경세포보호제로서 유용할 것으로 생각된다.
신경보호의 상황에서, 본 발명의 화합물들 중 몇몇은 다른 Hsp90 억제제들 및/또는 신경세포보호제들과 함께 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
다음 실시예들은 본 발명을 분명히 보여주기 위하여 제공되나, 그 범위를 이것으로 한정하고자 하는 것은 아니다. 당업자라면 다음의 제조 공정들의 조건들 및 방법들의 공지의 변형들을 이들 화합물을 제조하기 위하여 사용할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
본 발명은 당뇨병성 말초신경병증과 같은 신경병성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위하여, 및/또는 신경보호를 위하여 여기에서 기술한 화합물들 하나 또는 그 이상을 치료적으로 유효한 양으로 사용하는 것을 가르쳐 준다.
본 발명의 조성들
다른 태양에 따라, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성을 제공한다. 이 약학적 조성물들은 신경보호를 제공하며 신경병성 장애들을 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용된다.
상기 조성물들은 어떠한 투여경로를 위하여서든지 제형화될 수 있으며, 특히 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 비강내 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 상기 조성물들은, 예를 들면, 정제, 캅샐제, 당의정, 액제, 현탁액, 분산액, 시럽제, 스프레이제, 겔제, 좌제, 패치제, 및 유화액와 같은 통상의 제형으로 제제화될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물들은, 중추 또는 말초 신경계 손상, 기능 장애, 또는 부종, 부상, 또는 트라우마로부터 동일한 전색(stemming)을 수반하는 합병증들은 말할 것도 없고, 두서너 가지 예만 들면,알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 또는 다발성 경화증과 같은 신경병성 장애들의 치료 또는 완화에 유용한다. 이러한 손상, 기능 장애, 또는 합병증들은 분명한 신경학적인, 신경퇴행성, 생리학적인, 심리학적인, 또는 행동 이상들로 특징될 수 있으며, 이러한 증상들은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물들을 투여하여 완화시킬 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 더 분명한 설명을 제공하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예들
실시예 1. 미발달 후근 신경절 ( DRG ) 뉴런 배양의 준비.
배아 일 15-18째의 스프래그-다우리 랫트 새끼들로부터 DRG을 취하여 리버비츠 L15 배지 (L15)에 넣고 0.25% 트립신으로 30 분 동안 37℃에서 분리하였다. 신경절을 1,000 x g에서 5 분 동안 침강시키고, 성장 배지 [25 mM 포도당, 1X B-27 첨가물, 50 ng/ml NGF (Harlan Bioscience, Indianapolis, IN), 4 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 페놀 레드 유리(free) 신경기본 배지 (Gibco, Grand Island, NY)]에 재현탁시킨 후 파이어폴리시 유리 피펫으로 분쇄하였다. 세포들을 콜라겐-도포 (0.1 mg/mL 콜라겐 처리 후 층류 후드에서 밤새 공기 건조) 검은-벽 96-웰 플레이트들 (Corning Incorporated Corning, NY)에서 웰당 2-3 x 104 세포의 접종밀도로 하여 배양하였다. DRG 뉴런들을 다음날 40 μM 플루오로데옥시우리딘 및 10 μM 사이토신 β-D-아라비노사이드 (둘 다 Sigma Aldrich, St. Louis, MO)를 함유하는 신선한 성장 배지를 2일 동안 재공급하여 증식하는 세포들을 제거하였다. DRG 뉴런들을 3일째에 세포들을 신선한 성장배지에 넣은 후 배양액에서 실험을 수행하였다.
실시예 2. 당 독성 분석
미성숙 DRG 은 고혈당증-유도 사멸되기 쉽다. Vincent, A. M.; Kato, K.; McLean, L. L.; Soules, M. E.; Feldman, E. L., Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 11, 425-438. 따라서 실시예 1의 성장배지(수득: 총 45mM 포도당)에 4 시간 동안 추가의 20 mM 포도당를 가하였다. 예비실험들에서 4 시간 동안 20 mM 과량의 포도당이면 뉴런의 생존율에 있어서 재현가능한(reproducible) 40-50% 소실을 유도하는 것이 가능함을 발견하였다. 결과적으로, 포도당 농도의 급성 변화에 의하여 유도된 독성이 약물 스크리닝에 유용한 모델을 만든다. Urban, M. J.; Li, C.; Yu, C.; Lu, Y.; Krise, J. M.; McIntosh, M. P.; Rajewski, R. A.; Blagg, B. S. J.; Dobrowsky, R. T., Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro 2010, 2, e00040 DOI :189-199; Vincent, A. M.; Stevens, M. J.; Backus, C.; McLean, L. L.; Feldman, E. L., Cell culture modeling to test therapies against hyperglycemia-mediated oxidative stress and injury. Antioxid Redox Signal 2005, 7 (11-12), 1494-506.
인비트로에서 뉴런이 자라는데 짧은 기간이 주어지면, 이는 순수한 뉴런의 배양이 아니고 대신 고농축이 된다. 중요하게는, 배양액 중 남아있는 오염 SCs 는 우리와 다른 이들이 앞서 보고한 바처럼 포도당-유도 사멸에 저항한다. Vincent, A. M.; Kato, K.; McLean, L. L.; Soules, M. E.; Feldman, E. L., Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 11, 425-438; Zhang, L.; Yu, C.; Vasquez, F. E.; Galeva, N.; Onyango, I.; Swerdlow, R. H.; Dobrowsky, R. T., hyperglycemia alters the schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res 2010, 9 (1), 458-71.
세포들은 신경돌기를 확장시키고 각각 서로 연결을 확립함으로써 고혈당증-유도 사멸로부터 저항하기 때문에, 불행히도, 매우 정제된 배양액의 사용은 문제가 있다. Yu, C.; Rouen, S.; Dobrowsky, R. T., hyperglycemia and downregulation 의 caveolin-1 enhance neuregulin-유도 demyelination. Glia 2008, 56, 877-887.
신경기본 배지, 50 ng/ml NGF 및 항생물질만 존재하는 상태에서 시험 화합물들을 가지고 DRG 뉴런들을 밤새 배양하였다. 당 독성에 대항하여 DRG 뉴런들을 보호함에 있어서 화합물들의 효능을 모니터하기 위하여, 칼세인 AM (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 세포 생존율 측정에 사용하였다. 칼세인 AM로부터 형광성 생성물로의 가수분해는 살아있는 세포들에서만 발생할 수 있다. 과량의 포도당을 배양액에 4 시간 동안 가하고 세포들을 2 M 칼세인 AM으로 30 분 동안 어둠 속 37℃에서 배양하여 세포 생존율을 측정하였다. 그런 다음 여기 및 방출 파장 조합을 각각 485nm 및 520nm으로 하고 플레이트 리더 (plate reader)를 사용하여 형광을 측정하였다. 임의 형광 판독을, 뉴런의 배양의 각각의 웰로부터 단백질 총량으로 표준화 (normalized) 하였다. 각각의 웰 중 단백질 농도를, DC 단백질 분석 (Bio-Rad)을 사용하여 결정하였다. 세포 생존율 증가를 위한 노볼로그들의 효능에 있어서 유의성 있는 차이들을 크루스칼-월리스 비-매개변수적 ANOVA (Kruskal-Wallis non-parametric ANOVA) 및 던 후-시험 (Dunn's post-test)을 사용하여 결정하였다.
실시예 3. 화학 일반- NMR
1H NMR 을 400 또는 500 MHz (H/C/P/F QNP 경사 탐침을 가지는 Bruker DRX-400 Bruker) 분광계에서 기록하였으며, 13C NMR 스펙트럼은 125 MHz (광폭밴드, 역 삼중 공명, 및 높은 해상도 매직 각 스피닝 HR-MA 탐침 분광계를 가지는 Bruker DRX 500)에서 기록하였다; 내부 참조 물질 클로로포름-d (CDCl3, 7.27 ppm)에 대한 상대적 d (ppm)으로서 화학적 이동 (chemical shifts)을 기록하였다.
실시예 4. 화학 일반-질량분광학 및 HPLC
FAB (HRMS) 스펙트럼은 LCT 프리미어 (Waters Corp., Milford, MA)로 기록하였다.
모든 화합물들의 순도는 달리 언급하지 않는 한 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼으로 측정된 것으로서, >95%으로 결정되었다. 가장 활성인 5 화합물들은 HPLC 분석에 의하여 >95% 순도로 확인되었다. TLC 를 유리 등(backed) 실리카겔 플레이트들 (Uniplate)에서 수행하여 스폿들은 UV 광으로 가시화하였다. 모든 용매들은 시약급을 사용하였으며, 필요할 경우, 정제하고 표준 방법들로 건조하였다. 반응 및 추출 후 용액의 농축은 감압하에 회전증발기를 사용하여 수행하였다.
실시예 5. 5-( 벤질옥시 )-2- 포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (3)의 합성: 페놀 2 (11.2 g, mmol)의 무수 DCM (245mL) 중 용액을 0 ℃에서 교반하고, 트리에틸아민 (10.2 mL, 73.5mmol)을 가한 후 트리플릭 무수물 (triflic anhydride) (13.8 mL, 63.5 mmol)을 5 분 동안에 걸쳐 가하였다. 완료 후 반응을 물 (50 mL)을 가하여 종료시키고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 4:1, Hex:EtOAc) 트리플레이트 3 을 노란색 오일로서 수득하였다 (8.4g, 23.6 mmol, 48%). 스즈끼 커플링 반응들에서 즉시 사용되었다.
실시예 6. 트리플레이트 3 및 보론산들 2a-p의 스즈끼 커플링 반응의 일반적인 방법:
5-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르브알데히드 (6a): 트리플레이트 5 (0.246 g, 0.68 mmol), 페닐보론산 2a (92 mg, 0.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (70.4 mg, 0.068 mmol) 및 K2CO3 (0.169 g, 1.2 mmol)을 DMF (6.8 mL)에 아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브에서 용해시켰다. 그 결과 얻어진 반응혼합물을 밀봉하고 16 h 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 포화 소듐 중탄산염으로 반응을 종료시키고, EtOAc (3 x 5 mL)으로 추출하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 3:1, Hex:EtOAc), 6a (0.16 g, 0.56 mmol, 82%)을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 10H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.0 3 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.2, 162.8, 148.6, 137.8, 136.0, 130.0, 128.8, 128.4, 127.6, 116.3, 114.7, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C20H16O2Na에 대하여, 산출값, 311.1042; 실측값, 311.1046.
5-( 벤질옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6b): 3-플루오로페닐보론산을 사용. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 190.7, 162.9, 161.7, 147.2, 140.1, 136.0, 130.5, 129.0, 128.6, 127.8, 126.0, 117.1, 116.9, 116.4, 115.5, 115.1, 70.6; HRMS m/z: [M + Na+] C20H15FO2Na에 대하여, 산출값, 329.0948; 실측값, 329.0952.
5-( 벤질옥시 )-4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6c): 4-플루오로페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.12-7.06 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.9, 162.8, 147.4, 136.0, 131.7, 131.6, 130.5, 128.8, 128.5, 127.7, 127.6, 116.5, 115.6, 115.4, 114.7, 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] C20H15FO2Na에 대하여, 산출값, 329.0948; 실측값, 329.0944.
5-( 벤질옥시 )-2'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6d): 2-클로로페닐보론산을 사용. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 8H), 7.17 - 7.12 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 190.3, 162.9, 145.1, 136.8, 135.9, 133.5, 131.6, 130.0, 129.8, 129.6, 128.8, 128.4, 127.6, 127.6, 126.9, 116.7, 115.1, 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] C20H15ClO2Na에 대하여, 산출값, 345.0658; 실측값, 345.0653.
5-( 벤질옥시 )-3'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6e): 3-클로로페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 8H), 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 162.8, 146.8, 139.7, 135.9, 134.5, 130.5, 129.8, 129.7, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 116.3, 115.0, 70.4; HRMS m/z: [M + Cl-] C20H15Cl2O2에 대하여, 산출값, 341.0505; 실측값, 341.0508.
5-( 벤질옥시 )-3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6f): 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (td, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 5H), 7.15 - 7.11 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 163.0, 146.8, 138.8, 135.9, 133.4, 131.0, 130.9, 129.0, 129.0, 128.6, 127.8, 127.6, 126.6, 126.5, 125.2, 116.7, 115.2, 70.6; HRMS m/z: [M + Na+] C21H15F3O2Na에 대하여, 산출값, 379.0922; 실측값, 379.0926.
5-( 벤질옥시 )-4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6g): 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 7.17 - 7.12 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.2, 162.9, 146.7, 141.7, 135.9, 130.8, 130.3, 128.9, 128.6, 127.7, 127.5, 125.5, 125.4, 122.8, 116.6, 115.1, 70.5; HRMS m/z: [M + H+] C21H16F3O2에 대하여, 산출값, 357.1097; 실측값, 357.1096.
5-( 벤질옥시 )-2'-( 메틸티오 )-[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6h): 2-(메틸티오)페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.8, 163., 146.3, 138.4, 136.2, 136.1, 130.4, 129.5, 129.1, 128.8, 128.4, 127.8, 127.7, 124.7, 124.6, 116.4, 115.3, 70.4, 15.6; HRMS m/z: [M + H+] C21H18O2SNa에 대하여, 산출값, 357.0920; 실측값, 357.0923.
5-( 벤질옥시 )-2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6i): 2-메톡시페닐보론산을 사용. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 5H), 7.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.5, 163.1, 156.6, 144.5, 136.2, 131.4, 130.1, 129.2, 128.8, 128.4, 127.9, 127.7, 126.8, 121.0, 116.9, 114.5, 110.8, 70.3, 55.5; HRMS m/z: [M + H+] C21H19O3에 대하여, 산출값, 319.1329; 실측값, 319.1333.
5-( 벤질옥시 )-3'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6j): 3-메톡시페닐보론산을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); HRMS m/z: [M + Na+] C21H18O3Na에 대하여, 산출값, 341.1154; 실측값, 341.1150.
5-( 벤질옥시 )-3'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6k): 3-메틸페닐보론산을 사용. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (ddd, J = 8.8, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.4, 162.8, 148.9, 138.3, 137.9, 136.2, 130.9, 130.1, 129.2, 128.9, 128.5, 128.5, 127.8, 127.3, 116.3, 114.8, 70.5, 21.7; HRMS m/z: [M + H+] C21H18O2Na에 대하여, 산출값, 325.1205; 실측값, 325.1217.
5-( 벤질옥시 )-3'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (6l): 3-(4-모르폴리노메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르을 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 7H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (d, J = 6.5 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.0, 162.7, 148.5, 138.3, 137.8, 136.0, 130.7, 130.2, 129.1, 128.8, 128.4, 127.6, 127.6, 116.4, 114.5, 70.4, 67.1, 63.2, 53.7; HRMS m/z: [M + Na+] C25H25NO3Na에 대하여, 산출값, 410.1726; 실측값, 410.1730.
5-(벤질옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르브알데히드 (6m): 사용된 4-히드록시페닐보론산.
부분적으로 정제된 바이아릴 페놀을 DCM 중의 TBSCl (1.2 eq.) 및 이미다졸 (3 eq.)으로 처리하고 2 h 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 반응완료를 확인한 후 그 결과 얻어진 반응혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 4:1, Hex:EtOAc), 6m (94%)을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.2, 162.7, 156.0, 148.4, 136.1, 131.2, 130.6, 130.0, 128.7, 128.3, 127.6, 127.5, 120.0, 116.1, 114.3, 70.3, 25.7, 18.3, 4.3; ESI-HRMS m/z : [M + Na]+ C26H30NaO3Si에 대하여, 산출값, 441.5899, 실측값 441.5896.
2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-4-( 벤질옥시 ) 벤즈알데히드 (6n): 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 사용. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.2, 162.8, 148.2, 147.9, 147.9, 136.1, 131.6, 130.2, 128.8, 128.4, 127.7, 127.6, 124.0, 116.2, 114.5, 110.3, 108.3, 101.5, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C21H16O4Na에 대하여, 산출값, 355.0941; 실측값, 355.0935.
4-( 벤질옥시 )-2-(피리딘-3- 일 ) 벤즈알데히드 (6o): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.65 (dd, 2H, J = 5.1, 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.14 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 187.8, 165.3, 160.5, 135.8, 131.2, 129.0, 128.7, 127.8, 120.0, 109.5, 102.1, 91.0, 70.8; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] C19H16NO2에 대하여, 산출값, 290.1181; 실측값, 290.1177.
4-( 벤질옥시 )-2-(피리딘-4- 일 ) 벤즈알데히드 (6p): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.7, 162.9, 149.8, 145.8, 145.2, 135.7, 131.0, 128.8, 128.5, 127.6, 127.1, 124.6, 116.3, 115.4, 70.5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] C19H16NO2에 대하여, 산출값, 290.1181; 실측값, 290.1183.
실시예 7. 화합물들 6a-p의 헨리반응의 일반적인 방법:
(E)-5-( 벤질옥시 )-2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7a): 니트로메탄 (1.4 mL)을 알데히드 6a (0.16g, 0.56mmol) 및 초산암모늄 (77mg, 1.0mmol)의 혼합물에 가하고 50 ℃로 가열하였다. 완료 후 (~15-30 분), 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 워크업없이 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 3:1, Hex:EtOAc) 니트로스티렌 7a 을 노란색 오일로서 수득하였다 (182 mg, 0.55 mmol, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 10H), 7.31(d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 146.1, 138.1, 136.4, 136.3, 135.5, 131.8 131.7, 129.9, 129.2, 128.8, 128.0, 121.3, 117.3, 116.3, 116.0, 115.6, 70.7; HRMS (FAB) m/z: [M+Na+] C21H18NO3에 대하여, 산출값, 332.1281; 실측값, 332.1290.
(E)-5-( 벤질옥시 )-3'- 플루오로 -2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 7H), 7.20 - 7.13 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 161.5, 145.4, 141.4, 137.6, 136.1, 136.0, 130.5, 130.4, 129.6, 128.6, 127.7, 125.7, 121.0, 116.9, 116.6, 115.6, 115.4, 70.5; HRMS m/z: [M + H+] C21H17FNO3에 대하여, 산출값, 350.1187; 실측값, 350.1185.
(E)-5-( 벤질옥시 )-4'- 플루오로 -2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7c): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 145.7, 137.8, 136.1, 136.0, 131.5, 131.4, 129.6, 128.9, 128.5, 127.7, 121.0, 117.0, 115.9, 115.7, 115.3, 70.4; HRMS m/z: [M + Na+] C21H16FNO3Na에 대하여, 산출값, 372.1006; 실측값, 372.1011.
(E)-5-(벤질옥시)-2'- 클로로 -2-(2-니트로비닐)-1,1'-비페닐 (7d): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 8H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.4, 143.8, 137.7, 137.0, 135.9, 133.2, 131.4, 130.0, 130.0, 129.3, 128.7, 128.3, 127.6, 127.1, 123.4, 121.5, 117.1, 115.6, 70.3; HRMS m/z: [M + H+] C21H17ClNO3에 대하여, 산출값, 366.0892; 실측값, 366.0895.
5-( 벤질옥시 )-3'- 클로로 -2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7e): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 8H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 145.1, 141.1, 140.9, 137.4, 136.1, 134.7, 129.9, 129.6, 129.6, 129.5, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128,0, 127.6, 120.9, 116.9, 115.5, 109.9, 70.4; HRMS m/z: [M + Cl-] C21H16Cl2NO3에 대하여, 산출값, 400.0513; 실측값, 400.0505.
(E)-5-( 벤질옥시 )-2-(2- 니트로비닐 )-3'-( 트리플루오로메틸 )-1,1'-비페닐 (7f): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 7.13 - 7.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.6, 155.7, 152.1, 145.1, 140.6, 140.0, 137.2, 136.4, 136.0, 133.2, 129.7, 129.3, 129.0, 128.6, 127.7, 121.0, 117.1, 115.8, 70.6; HRMS m/z: [M + H+] C22H17F3NO3에 대하여, 산출값, 400.1161; 실측값, 400.1157.
(E)-5-( 벤질옥시 )-2-(2- 니트로비닐 )-4'-( 트리플루오로메틸 )-1,1'-비페닐 (7g): SiO2의 플러그를 통하여 밀어넣음. TS1-189: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 8H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 147.8, 144.9, 144.3, 139.8, 138.6, 137.1, 136.4, 135.8, 133.5, 131.2, 129.5, 129.1, 128.8, 128.5, 127.6, 124.2, 120.8, 120.4, 117.0, 115.6, 70.4; HRMS m/z: [M + H+] C22H17F3NO3에 대하여, 산출값, 400.1155; 실측값, 400.1151.
(E)-(5'-( 벤질옥시 )-2'-(2- 니트로비닐 )-[1,1'-비페닐]-2-일)( 메틸 )설판 (7h): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 144.9, 138.0, 137.5, 137.2, 136.1, 135.7, 130.0, 129.4, 129.3, 128.8, 128.4, 127.7, 125.0, 124.9, 121.6, 117.0, 115.8, 70.3, 15.6; HRMS m/z: [M + K+] C22H19NO3SK에 대하여, 산출값, 416.0718; 실측값, 416.0756.
(E)-5-( 벤질옥시 )-2'- 메톡시 -2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7i): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 7H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.6, 156.4, 143.7, 138.8, 136.3, 135.3, 131.4, 130.4, 128.9, 128.4, 127.7, 122.0, 121.1, 117.5, 115.1, 111.4, 70.4, 55.6; HRMS m/z: [M + H+] C22H19NO4에 대하여, 산출값, 362.1387; 실측값, 362.1389.
(E)-5-(벤질옥시)-3'-메톡시-2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7j): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.5, 159.8, 146.8, 140.6, 138.2, 136.2, 135.9, 129.9, 129.5, 129.0, 128.6, 127.7, 122.3, 121.1, 116.8, 115.4, 115.4, 114.1, 70.5, 55.6; HRMS m/z: [M + Na+] C22H19NO4Na에 대하여, 384.1212; 실측값, 384.1218.
(E)-5-(벤질옥시)-3'-메틸-2-(2- 니트로비닐 )-1,1'-비페닐 (7k): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 7H), 7.39 - 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 138.4, 135.8, 130.4, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 127.8, 127.8, 126.9, 121.1, 116.8, 115.3, 77.5, 77.4, 77.2, 77.0, 70.5 21.7; HRMS m/z: [M + Na+] C22H19NO3Na에 대하여, 산출값, 368.1263; 실측값, 368.1257.
(E)-4-((5'-(벤질옥시)-2'-(2- 니트로비닐 )-[1,1'-비페닐]-3- 일 )메틸)모르폴린 (7l): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 8H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.55 - 2.40 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 146.9, 139.2, 138.5, 138.1, 136.1, 135.8, 130.6, 129.5, 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 127.7, 121.0, 116.9, 115.1, 70.4, 67.1, 63.3, 53.8; HRMS m/z: [M + H+] C26H27N2O4에 대하여, 산출값, 431.1971; 실측값, 431.1974.
(E)-((5'-( 벤질옥시 )-2'-(2- 니트로비닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 옥시 )( 터트 -부틸)디메틸실란 (7m): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.30 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 156.2, 146.8, 138.5, 136.2, 135.8, 132.2, 131.0, 129.6, 128.9, 128.5, 127.7, 121.1, 120.4, 116.8, 115.0, 70.4, 25.9, 18.4, -4.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C27H31NO4SiNa에 대하여, 산출값, 484.1914; 실측값, 484.1936.
(E)-5-(5-( 벤질옥시 )-2-(2- 니트로비닐 ) 페닐 )벤조[d][1,3] 디옥솔 (7n): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 6H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 148.0, 147.9, 146.5, 138.1, 136.1, 135.7, 132.9, 129.5, 128.8, 128.4, 127.6, 123.6, 121.0, 116.7, 115.0, 109.9, 108.5, 101.5, 70.3; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] C22H18NO5에 대하여, 산출값, 376.1185; 실측값, 376.1160.
(E)-3-(5-(벤질옥시)-2-(2- 니트로비닐 )페닐)피리딘 (7o): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 8H), 7.12 - 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 149.9, 149.6, 142.8, 136.9, 136.8, 136.3, 135.8, 134.8, 129.7, 128.8, 128.5, 127.6, 123.4, 121.1, 117.1, 115.8, 70.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C20H17N2O3에 대하여, 333.1239; 실측값, 333.1234.
(E)-4-(5-(벤질옥시)-2-(2- 니트로비닐 )페닐)피리딘 (7p): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 7.41 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.2, 150.2, 147.0, 143.7, 136.7, 136.6, 135.8, 128.9, 127.6, 124.5, 120.7, 116.8, 116.1, 70.6; ESI-HRMS m/z C20H17N2O3 에 대하여, [M + H]+ 산출값, 333.1239, 실측값 333.1249.
실시예 8. 7a-p으로부터 8a-p 제조의 일반적인 방법:
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8a): THF (0.7 mL) 중의 니트로스티렌 7a (182 mg, 0.55 mmol)을 리튬알루미늄 수소화물 (42 mg, 1.12 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액에 아르곤 대기 하에 실온에서 적가하였다. 완료 후 (거의 즉시) 반응을 물 (42 μL), 3M NaOH (42 μL), 및 물 (84 μL)을 가하여 종료시켰다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하고, K2CO3로 건조하였다. 여과한 후 혼합물을 오일로 농축하고 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 아세트산 (58 μL, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (93 μL, 0.67 mmol)을 조 아민의 DCM (5.6 mL) 중 용액에 아르곤 대기 하에 실온에서 가하였다. 3 h 후 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 종료시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고; 유기분획들을 합하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 3:1, Hex:EtOAc) 아세트아미드 8a (0.12 g, 0.35 mmol, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.38 (m, 8H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.71 (br s, NH), 5.08 (s, 2H), 3.42 - 3.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 157.2, 143.4, 141.4, 137.0, 130.8, 129.1, 128.7, 128.6, 128.4, 128.0, 127.6, 127.2, 116.6, 114.2, 70.1, 40.7, 31.9, 23.2; HRMS m/z: [M + K+] C23H23NO2K에 대하여 산출값, 384.1361; 실측값, 384.1359.
N-(2-(5-(벤질옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 7.24 - 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (ddd, J = 18.6, 8.2, 2.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.34 (br s, NH), 5.05 (s, 2H), 3.32 - 3.21 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 157.3, 143.7, 142.2, 136.9, 131.0, 130.1, 123.0, 128.8, 128.6, 128.2, 127.7, 125.0, 116.5, 116.4, 114.6, 114.4, 70.2, 40.8, 32.0, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] C23H23FNO2에 대하여, 산출값, 364.1713; 실측값, 364.1705.
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8c): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 5.83 (br s, NH), 5.05 (s, 2H), 3.33 - 3.15 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 157.3, 142.4, 137.0, 130.9, 130.8, 130.7, 128.7, 128.7, 128.2, 127.7, 116.8, 115.5, 115.3, 114.3, 70.2, 40.8, 32.0, 23.1; HRMS m/z: [M + Na+] C23H22FNO2Na에 대하여, 산출값, 386.1527; 실측값, 386.1529.
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-2'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8d): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.36 - 3.19 (ddq, J = 19.3, 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 1.93 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.7, 171.0, 157.1, 140.4, 139.8, 136.9, 133.1, 131.3, 130.4, 129.6, 129.0, 128.6, 128.0, 127.6, 126.8, 116.4, 114.9, 70.1, 40.3, 31.8, 22.9; HRMS m/z: [M + H+] C23H23ClNO2에 대하여, 산출값, 380.1417; 실측값, 380.1415.
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-3'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8e): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.28 (m, 8H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.46 (br s, NH), 5.06 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 157.5, 143.2, 142.1, 136.9, 134.3, 131.1, 129.9 129.3, 128.8, 128.3, 127.7, 127.6, 127.5, 116.7, 114.8, 70.3, 46.1, 41.3, 31.7, 22.5, 8.8; HRMS m/z: [M + H+] C23H23ClNO2에 대하여, 산출값, 380.1412; 실측값, 380.1414.
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8f): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.90 (br s, NH), 5.06 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 157.4, 142.2, 141.9, 136.9, 132.6, 131.1, 129.0, 128.8, 128.5, 128.2, 127.7, 124.2, 116.7, 114.8, 70.3, 40.8 31.9, 23.0; HRMS m/z: [M + H+] C24H23F3NO2에 대하여, 산출값, 414.1676; 실측값, 414.1681.
N-(2-(5-(벤질옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8g): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 8H), 6.99 - 6.94 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 157.1, 145.1, 141.8, 136.8, 130.9, 129.5, 129.1, 128.6, 128.6, 127.5, 125.6, 125.2, 125.2, 122.9, 116.4, 114.6, 70.1, 40.6, 31.9; HRMS m/z: [M + Na+] C24H22F3NO2Na에 대하여, 산출값, 436.1495; 실측값, 436.1489.
N-(2-(5-(벤질옥시)-2'-(메틸 티오 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8h): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.30 (m, 7H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (ddd, J = 8.5, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.63 (br s, NH), 5.05 (s, 2H), 3.43 - 3.16 (ddt, J = 42.5, 13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 157.3, 141.1, 139.1, 137.6, 137.0, 130.6, 129.8, 129.4, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 124.5, 124.0, 116.5, 115.2, 70.2, 40.1, 31.7, 23.3, 15.2; HRMS m/z: [M + Na+] C24H25NO2SNa에 대하여, 산출값, 414.1504; 실측값, 414.1509.
N-(2-(5-(벤질옥시)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8i): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.51 (br s, NH), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 - 3.18 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (td, J = 6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 157.2, 156.4, 139.9, 137.1, 131.2, 130.1, 129.2, 128.7, 128.1, 127.8, 120.9, 116.8, 114.4, 111.2, 70.1, 55.8, 40.4, 31.9, 23.5; HRMS m/z: [M + H+] C24H26NO3에 대하여, 산출값, 376.1913; 실측값, 376.1902.
N-(2-(5-(벤질옥시)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8j): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 5.49 (br s, NH), 5.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (q, J = 6.6, 6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.1, 159.5, 157.2, 143.3, 142.9, 137.0, 130.8, 129.5, 128.7, 128.1, 128.1, 127.7, 121.6, 116.5, 114.9, 114.3, 112.7, 70.17, 55.4, 40.8, 32.0, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] C24H25NO3Na에 대하여, 산출값, 398.1732; 실측값, 398.1725.
N-(2-(5-( 벤질옥시 )-3'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (8k): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (br s, NH), 5.08 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 157.2, 143.5, 141.4, 138.0, 137.0, 130.7, 129.9, 128.7, 128.7, 128.3, 128.1, 128.0, 127.6, 126.2, 116.5, 114.2, 70.1, 40.8, 31.9, 23.3, 21.6; ESI-HRMS m/z C24H25NO2Na에 대하여 [M + Na]+ 산출값, 382.1777, 실측값 382.1770.
N-(2-(5-(벤질옥시)-3'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8l): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 - 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 157.3, 143.4, 141.5, 138.0, 137.1, 130.9, 123.0, 128.7, 128.7, 128.4, 128.2, 128.2, 128.0, 127.7, 116.8, 114.1, 70.2, 67.1, 63.5, 53.8, 40.6, 32.1, 23.4; HRMS m/z: [M + H+] C28H33N2O3에 대하여, 산출값, 445.2491; 실측값, 445.2494.
N-(2-(5-(벤질옥시)-4'-((터트-부틸 디메틸실릴) 옥 시 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (8m): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.42 - 7.36 (dt, J = 10.5, 5.7 Hz, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 9H), 0.25 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 157.3, 155.0, 143.3, 137.2, 134.5, 130.8, 130.2, 128.7, 128.1, 127.7, 120.0, 116.8, 114.0, 70.2, 53.6, 40.7, 32.1, 25.8, 23.4, 18.4, -4.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C29H37NO3SiNa에 대하여, 산출값, 498.2440; 실측값, 498.2447.
N-(2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-4-( 벤질옥시 ) 펜에틸 ) 아세트아미드 (8n): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.69 - 5.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.42 - 3.16 (m, 2H), 2.93 - 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 157.2, 147.5, 146.8, 143.0, 137.0, 135.2, 130.8, 129.3, 128.8, 128.1, 127.6, 123.2, 122.4, 116.7, 114.1, 109.7, 108.3, 101.2, 70.1, 40.7, 31.9, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C24H23NO4Na에 대하여, 412.1519; 실측값, 412.1524.
N-(4-(벤질옥시)-2-(피리딘-3- 일 )펜에틸)아세트아미드 (8o): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.52 (dd, J = 18.2, 4.0 Hz, 2H), 7.71 - 7.63 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 7H), 7.06 - 6.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.36 - 3.20 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.1, 157.5, 149.6, 148.5, 139.5, 136.9, 131.2, 129.0, 128.8, 128.3, 127.7, 123.5, 116.9, 115.0, 70.3, 40.7, 32.2, 23.5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] C22H23N2O2에 대하여, 산출값, 347.1759; 실측값, 347.1754.
N-(4-(벤질옥시)-2-(피리딘-4- 일 )펜에틸)아세트아미드 (8p): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.35 - 3.23 (dd, J = 14.5, 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 158.1, 156.3, 137.2, 132.3, 132.2, 130.8, 128.7, 128.5, 129.7, 127.5, 117.9, 106.2, 103.0, 69.9, 41.1, 29.7, 29.6, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C22H22N2O2Na에 대하여, 산출값, 369.1579; 실측값, 369.1573.
실시예 9. 화합물들 8a-p에 대한 일반적인 수소첨가분해 방법
N-(2-(5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9a): 탄소에 부착된 팔라듐 (10%, 5 mg)을 디가스된 MeOH (3.5 mL) 중의 8a (120 mg, 0.35 mmol)에 가하고, 용액을 H2 대기하에 놓았다. 12 h 후, 용액을 DCM으로 희석하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용출액을 농축하여 노란색 고체을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 100:5, DCM:MeOH), 페놀 9a (64 mg, 0.25mmol, 79%)을 옅은 노란색 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 155.2, 143.4, 141.6, 130.8, 129.1, 128.4, 127.2, 127.2, 117.4, 115.0, 41.1, 31.8, 23.2; HRMS m/z: [M + Na+] C16H17NO2Na에 대하여, 산출값, 278.1151; 실측값, 278.1155.
N-(2-(3'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9b): 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1, 164.8, 162.9, 156.7, 145.5, 143.3, 132.0, 131.0, 128.3, 126.1, 117.6, 115.9, 114.7, 41.8, 32.8, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] C16H16FNO2Na에 대하여, 산출값, 296.1063; 실측값, 296.1059.
N-(2-(4'- 플루오로 -5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (9c): 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 173.0, 156.7, 143.5, 139.2, 131.9, 131.9, 131.8, 128.5, 117.8, 116.0, 115.8, 115.7, 41.8, 32.9, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] C16H16FNO2Na에 대하여, 산출값, 296.1063; 실측값, 296.1065.
N-(2-(2'- 클로로 -5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9d): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br s, OH), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.63 - 2.44 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 155.1, 140.5, 140.0, 133.2, 131.4, 130.5, 129.7, 129.0, 127.7, 126.9, 117.3, 115.7, 40.5, 31.8, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] C16H17ClNO2에 대하여, 290.0948; 실측값, 290.0941.
N-(2-(3'- 클로로 -5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9e): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.09 (m, 5H), 6.83 - 6.76 (dq, J = 8.1, 4.9, 3.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (dd, J = 18.3, 2.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 154.9, 143.6, 141.6, 131.0, 130.9, 129.7, 129.2, 128.5, 127.5, 117.4, 115.5, 115.0, 41.0, 32.0, 23.4; HRMS m/z: [M + Na+] C16H16ClNO2Na에 대하여, 산출값, 312.0762; 실측값, 312.0788.
N-(2-(5-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9f): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.39 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.34 - 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 155.4, 142.4, 141.8, 132.6, 131.0, 130.8, 128.9, 126.9, 125.8, 125.8, 124.0, 117.3, 115.6, 60.7, 41.0, 21.2; HRMS m/z: [M + Na+] C17H16F3NO2Na에 대하여, 산출값, 346.1031; 실측값, 346.1040.
N-(2-(5-히드록시-4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (9g): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.09 (br s, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 155.1, 146.3, 141.7, 130.8, 129.5, 127.1, 125.1 (q, J = 4.2 Hz), 116.9, 116.5, 115.3, 45.6, 40.6, 23.0; HRMS m/z: [M + H+] C17H16F3NO2Na에 대하여, 산출값, 346.1031; 실측값, 346.1025.
N-(2-(5-히드록시-2'-(메틸 티오 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9h): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.51 (br s, NH), 3.42 - 3.16 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.5, 141.2, 139.1, 137.6, 130.7, 123.0, 128.8, 128.5, 124.6, 124.0, 117.3, 115.6, 40.2, 31.6, 23.4, 15.2; HRMS m/z: [M + Na+] C17H19NO2SNa에 대하여, 산출값, 324.1034; 실측값, 324.1035.
N-(2-(5-히드록시-2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (9i): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (br s, OH), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.83 - 6.76 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 - 3.17 (ddt, J = 34.4, 13.1, 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 156.4, 155.1, 139.9, 131.3, 130.5, 130.1, 129.1, 128.5, 121.0, 117.7, 115.2, 111.4, 55.9, 40.7, 31.7, 23.3; HRMS m/z: [M + Na+] C17H19NO3Na에 대하여, 산출값, 308.1263; 실측값, 308.1264.
N-(2-(5-히드록시-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9j): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (br s, OH), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.70 (m, 5H), 5.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.33 - 3.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 159.4, 155.1, 143.3, 143.0, 130.9, 129.5, 127.3, 121.7, 117.2, 115.1, 115.0, 112.6, 55.4, 41.1, 31.8, 23.3; HRMS m/z: [M + H+] C17H20NO3에 대하여, 산출값, 286.1443; 실측값, 286.1436.
N-(2-(5-히드록시-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (9k): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br s, OH), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.53 (br s, NH), 3.31 - 3.21 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (1001 MHz, CDCl3) δ 170.9, 155.0, 143.6, 141.6, 138.1, 130.8, 1230.0, 128.3, 128.0, 127.4, 126.3, 117.4, 114.9, 41.1, 31.8, 23.3, 21.7; HRMS m/z: [M + Na+] C17H19NO2Na에 대하여, 산출값, 292.1308; 실측값, 292.1314.
N-(2-(5-히드록시-3'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (9l): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.50 (br s, NH), 3.74 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 155.0, 143.4, 141.7, 130.9, 130.2, 128.4, 128.2, 117.5, 115.0, 66.9, 63.4, 53.8, 40.8, 32.0, 23.4; HRMS m/z: [M + H+] C21H27N2O3에 대하여, 산출값, 355.2022; 실측값, 355.2024.
N-(2-(4'-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (9m): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (br s, OH), 6.91 - 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.34 - 3.21 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.7, 155.0, 154.9, 143.3, 134.6, 130.9, 130.3, 127.8, 120.0, 117.5, 114.7, 41.0, 32.0, 26.0, 23.4, 18.4, -4.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C22H31NO3SiNa에 대하여, 산출값, 408.1965; 실측값, 408.1960.
N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5- 일 )-4-히드록시펜에틸)아세트아미드 (9n): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br s, OH), 7.08 - 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.97 - 5.92 (s, 2H), 5.70 - 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 155.1, 147.5, 146.8, 143.0, 135.4, 130.8, 127.4, 122.4, 117.5, 114.9, 109.8, 108.3, 101.2, 41.1, 31.9, 23.3; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C17H17NO4Na에 대하여, 산출값, 322.1050; 실측값, 322.1022.
N-(4-히드록시-2-(피리딘-3- 일 )펜에틸)아세트아미드 (9o): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 156.1, 149.1, 147.7, 138.8, 138.0, 131.4, 127.3, 123.7, 117.5, 116.4, 100.2, 40.9, 32.0, 23.4; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] C15H17N2O2에 대하여, 산출값, 257.1290; 실측값, 257.1297.
N-(4-히드록시-2-(피리딘-4-일) 펜에틸 ) 아세트아미드 (9p): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.60 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (br s, OH), 5.47 (s, 1H), 3.33 - 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.0, 157.1, 152.8, 149.7, 149.6, 141.3, 132.4, 128.0, 126.2, 117.2, 117.1, 116.9, 41.8, 32.8, 22.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C15H16N2O2Na에 대하여, 산출값, 279.1104; 실측값, 279.1109.
실시예 10. 화합물들 9a- p 의 활성화된 노비오스 카바메이트 커플링 후 메탄분해하는 일반적인 방법:
보론트리플루오라이드에테레이트 (6.2 μL, 0.05 mmol)을 2.5 mL 무수 DCM 중의 9a-p (0.25 mmol) 및 활성화된 노비오스 (0.2 mmol) 에 가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (150 μL)을 가하고, 용매를 농축하였다. 잔사를 부분적으로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 100:8 DCM:아세톤), 노비오스 결합(coupled) 생성물을 무색 폼(foam)으로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 트리에틸아민 (0.22 mL, 10%)을 MeOH (2.2 mL) 중의 시클릭 탄산염 (100 mg, 0.22 mmol)에 가하였다. 12 h 후, 용매을 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 10:1, DCM:아세톤), 분리할 수 없는 부분입체이성질체들 11a-p (부분입체선택을 위한 실험 섹션 참조)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11a): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 63% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (dt, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.47 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.34 - 3.15 (m, 4H), 3.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.31 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 155.4, 143.5, 141.4, 130.8, 129.5, 129.2, 128.5, 127.4, 118.2, 115.2, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.8, 62.0, 40.8, 32.1, 29.2, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + H+] C24H32NO6에 대하여, 산출값, 430.2224; 실측값, 430.2227.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11b): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 51% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, 1H, J = 7.9, 13.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.07 (dd, 2H, J = 7.5, 10.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 5.28 (s, 1H), 4.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.63 (m, 2H, J = 15.9 Hz), 1.87 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 163.5-161.6 (d, J = 251 Hz) 155.0, 143.2 (d, J = 7.8 Hz), 142.1 (d, J = 1.8 Hz), 130.9, 130.1, 130.0 (d, J = 8.8 Hz), 124.8 (d, J = 2.8 Hz), 118.0, 116.0 (d, J = 8.8 Hz), 115.4, 114.3 (d, J = 21.6 Hz), 93.8, 84.2, 76.0, 71.3, 71.1, 62.0, 40.4, 32.0, 28.6, 23.3, 18.5; HRMS m/z: [M + H+] C24H31FNO6에 대하여, 산출값, 448.2180; 실측값, 448.2174. 이 물질은 HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 ㎛, 10 x 250 mm 칼럼; 용출액: 30% CH3CN, 70% H2O, 유속 5.0 mL/분)로 측정하여 95.6% 순도 (유지시간 = 6.401)로 나왔다.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2- 일)옥시 )-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (11c): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 57% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, 2H, J = 5.4, 8.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.10 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 3.3, 9.1 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3.26 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.97 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 7.3), 1.87 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 163.2-161.3 (d, J = 250 Hz), 155.3, 142.3, 137.2 (d, J = 3.2 Hz), 130.8, 130.8, 130.7, 129.5, 118.1, 115.4, 115.3, 115.3, 97.9, 84.4, 78.3, 71.4, 68.7, 62.0, 40.6, 32.1, 29.1, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + Na+] C24H30FNO6에 대하여, 산출값, 470.1955; 실측값, 470.1958.
N-(2-(2'- 클로로 -5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2- 일)옥시 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (11d): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 62% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 2.7, 13.2 Hz), 5.55 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.20 (dt, 1H, J = 3.0, 9.1 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H, J = 2.5, 9.1 Hz), 3.26 (ddt, 2H, J = 4.8, 6.8, 9.3 Hz), 3.11 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.58 (tq, 2H, J = 7.1, 14.2 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 2.4 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 5.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 155.2, 140.6, 140.5, 139.8, 133.4, 131.4, 130.5, 129.8, 126.9, 118.1, 117.9, 116.05, 97.9, 84.5, 78.4, 71.5, 71.4, 68.7, 62.1, 62.0, 40.2, 40.2, 32.1, 32.1, 29.3, 29.2, 23.5, 23.1, 23.0; HRMS m/z: [M + Na+] C24H30ClNO6Na에 대하여, 486.1659; 실측값, 486.1652.
N-(2-(3'- 클로로 -5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2- 일)옥시 )-[1,1'-비페닐]-2- 일 )에틸)아세트아미드 (11e): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 55% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 5.34 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H, J = 3.1, 9.1 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H, J = 1.9, 9.1 Hz), 3.28 (m, 2H), 2.75 (dt, 4H, J = 7.3, 14.5 Hz), 1.88 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.1, 155.4, 143.5, 142.0, 134.3, 131.0, 130.9, 129.8, 129.4, 128.5, 127.6, 127.4, 118.2, 115.7, 97.9, 84.6, 78.4, 71.5, 68.7, 62.1, 40.8, 32.1, 29.2, 23.6, 23.1; HRMS m/z: [M + Na+] C24H30ClNO6Na에 대하여, 산출값, 486.1659; 실측값, 486.1642.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 52% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.55 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.31 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.34 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3.29 (dd, 2H, J = 7.0, 13.3 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.69 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.1, 155.4, 142.1, 141.9, 132.6, 131.0, 130.7 (q, J = 31.5 Hz), 129.4, 129.0, 125.9 (q, J = 3.6, 7.2 Hz), 125.3, 124.2 (q, J = 3.6, 7.2 Hz), 123.1, 118.0, 115.8, 97.9, 84.4, 77.4, 71.4, 68.7, 62.0, 40.6, 32.1, 29.8, 29.2, 23.4, 23.0; HRMS m/z: [M + Na+] C25H30F3NO6Na에 대하여, 520.1923; 실측값, 520.1932. 이 물질은 HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 ㎛, 10 x 250 mm 칼럼; 용출액: 30% CH3CN, 70% H2O, 유속 5.0 mL/분)로 측정하여 97.2% 순도 (유지시간 = 7.631)로 나왔다.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11g): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 49% 수율로); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (br s, 2OH), 1.88 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1, 156.8, 146.9, 143.2, 132.1, 130.9, 130.7, 130.5, 130.2, 126.3, 126.2, 124.7, 118.5, 116.8, 100.1, 85.3, 79.5, 72.8, 69.5, 62.1, 41.7, 32.9, 29.2, 23.6, 22.5; HRMS m/z: [M + Na+] C25H30F3NO6Na에 대하여, 520.1923; 실측값, 520.1934.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-2'-( 메틸티오 )-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11h): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 63% 수율로); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.27 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.56 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.36 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 155.1, 155.0, 141.0, 138.9, 130.5, 130.1, 129.8, 128.4, 124.6, 124.2, 118.3, 116.2, 115.9, 97.9, 84.5, 78.3, 71.5, 68.7, 62.0, 53.6, 40.1, 31.7, 29.3, 23.3, 15.3, 15.2; HRMS m/z: [M + Na+] C25H33NO6SNa에 대하여, 산출값, 498.1926; 실측값, 498.1925. 이 물질은 HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 ㎛, 10 x 250 mm 칼럼; 용출액: 30% CH3CN, 70% H2O, 유속 5.0 mL/분)로 측정하여 95% 순도 (유지시간 = 7.465)로 나왔다.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시 )-2'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11i): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 41% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (ddd, 1H, J = 1.8, 7.6, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.02 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 2.3, 11.3 Hz), 5.54 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.21 (dt, 1H, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.77 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (dd, 2H, J = 6.5, 12.8 Hz), 1.84 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 156.4, 155.2, 139.9, 131.2, 130.8, 130.2, 130.0, 129.2, 120.9, 118.6, 118.3, 115.7, 115.2, 111.4, 111.2, 98.0, 97.9, 84.5, 78.2, 71.4, 68.7, 62.0, 55.9, 55.9, 40.3, 31.9, 30.2, 29.3, 29.2, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + H+] C25H34NO7에 대하여, 산출값, 460.2335; 실측값, 460.2336. 이 물질은 HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 ㎛, 10 x 250 mm 칼럼; 용출액: 30% CH3CN, 70% H2O, 유속 5.0 mL/분)로 측정하여 96.1% 순도 (유지시간 = 5.057)로 나왔다.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11j): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 53% 수율로); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 - 3.20 (m, 3H), 3.24 (br s, OH), 2.97 (br s, OH), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 159.5, 155.3, 143.3, 142.8, 130.8, 129.5, 129.5, 121.7, 118.0, 115.3, 115.1, 112.7, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.7, 62.0, 55.4, 40.9, 32.0, 29.1, 23.4, 23.1; HRMS m/z: [M + H+] C25H34NO7에 대하여, 산출값, 460.2335; 실측값, 460.2322.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-3'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11k): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 44% 수율로); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.37 - 3.20 (m, 5H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 155.3, 143.6, 141.3, 138.1, 130.8, 130.0, 129.5, 128.3, 128.1, 126.3, 118.1, 115.1, 98.1, 84.5, 78.4, 71.5, 68.7, 62.0, 40.9, 32.0, 29.2, 23.4, 23.1, 21.7; HRMS m/z: [M + H+] C25H33NO6Na에 대하여, 산출값, 466.2206; 실측값, 466.2203.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11l): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 47% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58-2.41 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.4, 143.4, 141.5, 137.8, 130.9, 130.1, 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 118.2, 115.3, 98.1, 84.6, 78.4, 71.5, 68.8, 67.1, 63.5, 62.0, 53.8, 40.7, 32.2, 29.2, 23.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C29H40N2O7Na에 대하여, 산출값, 551.2728; 실측값, 551.2734.
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (11m):
화합물 11a-p와 동일한 방법에 따라 시클릭 탄산염 가수분해를 한 후, 조 TBS 보호 화합물을 THF (2 mL)에 녹이고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.5 eq.)을 0 ℃ 아르곤 대기 하에에서 적가하였다. 1 h 후 반응을 물으로 종료시키고, EtOAc (3 x 10 mL)으로 추출하고; 유기분획들을 합하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 10:1, DCM:아세톤) 아세트아미드 11m 을 무정형 고체 (3 단계에 걸쳐 40% 수율로)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 5.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.3, Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) d 173.1, 157.7, 156.6, 144.7, 134.0, 131.7, 131.2, 131.1, 118.9, 116.0, 115.7, 100.1, 85.4, 79.4, 72.8, 69.5, 62.1, 41.8, 33.0, 29.2, 23.6, 22.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C24H31NO7Na에 대하여, 산출값, 468.1998; 실측값, 468.1999.
N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)펜에틸)아세트아미드 (11n): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 51% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, OH), 2.92 (br s, OH), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 155.4, 147.7, 147.0, 143.1, 135.3, 130.8, 129.7, 122.6, 118.3, 115.2, 109.9, 108.4, 101.3, 98.1, 84.6, 78.4, 71.5, 68.8, 62.0, 40.8, 32.1, 29.2, 23.4, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C25H31NO8Na에 대하여, 산출값, 496.1947; 실측값, 496.1940. 이 물질은 HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 ㎛, 10 x 250 mm 칼럼; 용출액: 40% CH3CN, 60% H2O, 유속 5.0 mL/분)로 측정하여 98.4% 순도 (유지시간 = 4.384)로 나왔다.
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시 )-2-(피리딘-3-일) 펜에틸 ) 아세트아미드 (11o): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 37% 수율로); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 155.5, 149.8, 148.7, 139.5, 136.8, 131.1, 131.0, 130.6, 129.8, 123.4, 118.3, 118.2, 116.1, 98.0, 84.5, 78.5, 71.4, 68.7, 62.1, 40.7, 32.2, 29.2, 23.5, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C23H31N2O6에 대하여, 산출값, 431.2182; 실측값, 431.2194.
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시 )-2-(피리딘-4-일) 펜에틸 ) 아세트아미드 (11p): 무색 무정형 고체 (2 단계에 걸쳐 42% 수율로); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.63 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.1, 155.5, 149.8, 140.5, 131.4, 129.1, 124.4, 117.9, 116.3, 98.0, 94.1, 84.5, 71.5, 71.4, 68.7, 62.1, 40.7, 32.2, 29.2, 28.8, 23.5, 23.1, 18.7; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C23H30N2O6Na에 대하여, 산출값, 453.2001; 실측값, 453.1972.
실시예 11. (Z)-4-( 벤질옥시 )-2-( 메톡시메톡시 )-1-(2- 니트로비닐 )벤젠 (14): 니트로메탄 (11.5 mL)을 알데히드 13 (1.24g, 4.6 mmol) 및 초산암모늄 (0.63 g, 8.2 mmol)의 혼합물에 가하고 50 ℃로 가열하였다. 완료 후 (20 분), 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 워크업 없이 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 4:1, Hex:EtOAc) 니트로스티렌 14 을 맑은 무색 오일 (1.22 g, 3.87 mmol, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 159.0, 136.1, 136.0, 135.6, 133.5, 128.8, 128.5, 127.7, 127.7, 113.0, 108.6, 102.2, 94.7, 70.5, 56.6; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C17H17NO5Na에 대하여, 산출값, 338.1004; 실측값, 338.1007.
실시예 12. 4'-( 벤질옥시 )-2'-( 메톡시메톡시 )-2-니트로-1,2,3,6- 테트라히드로 -1,1'-비페닐 (15): 니트로스티렌 14 (0.65 g, 2.06 mmol)을 2 mL 밀봉된 튜브 중의 톨루엔 (0.6 mL)에 용해시키고, -78oC로 냉각시켰다. 부타디엔을 용액에 거품이 일도록 넣어(bubbled) 부피가 두배가 되도록 한 후 튜브를 밀봉하고 48 h 동안 가열 환류하였다. 부타디엔 가스의 끓어 오름을 방지하기 위하여, 튜브를 다시 -78oC 로 냉각시키고 직접 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 3:1, Hex:EtOAc) 시클로헥센 15 (0.72 g, 1.96 mmol, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.71 (ddd, J = 9.8, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 3.49 (s, J = 12.7 Hz, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 13.2, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 2.45 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.1, 136.9, 129.3, 128.6, 127.0, 122.5, 120.9, 107.8, 120.6, 94.6, 85.6, 70.1, 31.5, 31.3, 29.7.
실시예 13. N-(4'-( 벤질옥시 )-2'-( 메톡시메톡시 )-1,2,3,6- 테트라히드로 -[1,1'-비페닐]-2-일) 아세트아미드 (16): 니트로 화합물 13 (0.23 g, 0.62 mmol)을 이소프로판올 (12.4 mL) 및 1M HCl 수용액(6.2 mL)에 용해시켰다. 아연 가루 (811 mg, 12.4 mmol)을 가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 50oC 에서 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 (8 mL)을 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 추가의 20 분 동안 교반하였다. 여과하여 고체들을 제거하고 남은 용액을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 아민을 맑은, 무색 오일 (0.20 g, 0.59 mmol, 95%)로서 수득하였다.
무수 아세트산 (62 μL, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (95 μL, 0.68 mmol)을 아민 (0.62 mmol)의 DCM (6.2 mL) 중 용액에 대기 하 실온에서 가하였다. 3 h 후 반응을 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 종료시키고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고; 유기분획들을 합하여 브라인으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 3:1, Hex:EtOAc) 아세트아미드 16 (0.17 g, 0.46 mmol, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.36 - 4.23 (dtd, J = 13.8, 10.4, 9.9, 7.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (dd, J = 18.6, 7.9 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 158.3, 156.1, 136.9, 128.5, 128.3, 127.9, 127.6, 126.7, 125.0, 124.4, 108.0, 102.9, 95.6, 70.0, 56.2, 48.8, 37.4, 33.0, 32.6, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C23H27NO4Na에 대하여, 산출값, 404.1832; 실측값, 404.1827.
실시예 14. N-(4'-( 벤질옥시 )-2'-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일) 아세트아미드 : 촉매량의 진한 HCl (몇 방울)을 메탄올 (7.1 mL) 중의 MOM 보호 페놀 16 (0.27 g, 0.71 mmol)에 가하고, 50oC 에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 완료 후 반응혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 5:100, MeOH:DCM), 페놀 (0.19 g, 0.58 mmol, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.55 - 2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.2, 158.3, 155.4, 136.9, 128.5, 128.0, 127.9, 127.6, 127.0, 123.9, 121.1, 107.2, 103.4, 69.9, 51.9, 50.0, 36.6, 31.6, 21.0; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C21H23NO3Na에 대하여, 산출값, 360.1576; 실측값, 360.1571.
실시예 15. 2'- 아세트아미도 -4-( 벤질옥시 )-1',2',3',6'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (17): 페놀 (0.19 g, 0.58 mmol)의 무수 DCM (5.8 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 교반하고, 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.87 mmol)을 가한 후 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (0.31 g, 0.87 mmol)을 가하였다. 완료 후 반응을 물 (50 mL)을 가하여 종료시키고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 3:1, Hex:EtOAc), 트리플레이트 17 을 맑은 노란색 오일로서 수득하였다 (0.23 g, 0.49 mmol, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.70 (m, 2H), 5.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.53 - 4.38 (dt, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (dd, J = 16.2, 4.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.7, 158.2, 147.6, 136.0, 129.9, 128.8, 128.5, 128.1, 127.7, 126.1, 125.4, 115.8, 108.2, 70.7, 48.3, 38.5, 34.8, 33.7, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C22H22F3NO5SNa에 대하여, 산출값, 492.106318; 실측값, 492.1067.
실시예 16. N-(4'-( 벤질옥시 )-3''- 플루오로 -1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-2-일) 아세트아미드 (18a): 6a-p에 대한 상기 기술과 동일한 스즈끼 커플링 방법에 따랐다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.13 - 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.53 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (dt, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.3, 156.8, 143.9, 142.3, 137.0, 132.6, 130.2, 130.2, 128.8, 128.5, 128.2, 127.8, 126.7, 125.2, 125.0, 116.4, 116.2, 116.0, 115.2, 114.5, 114.3, 70.2, 49.4, 40.5, 35.3, 33.4, 23.5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C27H26FNO2Na에 대하여, 산출값, 438.1840; 실측값, 438.1818.
N-(4'-(벤질옥시)-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-2-일) 아세트아미드 (18b): 6a-p에 대한 상기 기술과 동일한 스즈끼 커플링 방법에 따랐다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.30 (m, 10H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.66 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (q, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.28 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.7, 156.9, 142.4, 141.9, 136.9, 132.6, 131.1, 130.8, 129.1, 128.7, 128.6, 128.2, 127.7, 126.6, 126.0, 125.9, 125.0, 124.3, 124.2, 116.3, 115.3, 70.2, 49.4, 40.6, 35.2, 33.1, 23.4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C28H26F3NO2Na에 대하여, 산출값, 488.1813; 실측값, 488.1812.
실시예 17. N-(3''- 플루오로 -4'-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-2-일) 아세트아미드 (19a): 1,2-에탄디티올 (0.22 mL, 2.66 mmol) 및 BF3OEt2 (0.176 mL, 1.4 mmol)을 DCM (1.8 mL) 중의 벤질 에테르 18a (64 mg, 0.14 mmol)에 가하였다. 8 h 후, 반응혼합물 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 10:100, MeOH:DCM), 페놀 19a를 무정형 고체 (45 mg, 0.12 mmol, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (q, J = 7.1, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.52 (m, 2H), 4.51 - 4.38 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.77 (q, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 163.6-161.7 (d, J = 244.0 Hz), 155.2, 144.2 (d, J = 7.6 Hz), 142.3, 130.8, 130.1 (d, J = 8.4 Hz), 128.2, 127.0, 125.0 (d, J = 2.2 Hz), 124.7, 116.5, 116.3 (d, J = 20.3 Hz), 115.9, 114.2 (d, J = 20.3 Hz, 49.6, 40.8, 35.5, 33.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C21H25FNO2Na에 대하여, 348.1376; 실측값, 348.1379.
N-(4'-히드록시-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-2-일) 아세트아미드 (19b): 19a에 대한 것과 동일한 방법에 따른다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.21 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 155.3, 142.7, 142.0, 132.6, 130.8, 130 (q, J = 32.5 Hz), 128.8, 128.4, 126.9, 126.0 (m), 124.7, 124.0 (m), 116.7, 116.0, 49.6, 40.9, 35.6, 33.5, 23.2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C21H20F3NO2Na에 대하여, 산출값, 398.1344; 실측값, 398.1346.
실시예 18. N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5- 메톡시 -6,6- 디메틸테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-3''- 플루오로 -1,2,3,6- 테트라히드로 -[1,1':2',1''- 터페 닐]-2-일) 아세트아미드 (20a): 11a-p에 대한 상기 기술과 동일한 노비오스 커플링 방법에 따라 20a 을 부분입체이성질체들의 불가분의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (ddd, 1H, J = 6.0, 7.9, 13.9 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7 Hz), 5.59 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.49 (d, 1/2H, J = 2.4 Hz), 5.45 (d, 1/2H, J = 2.4 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H, J = 0.9, 9.0 Hz), 2.89 (br s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.65 (s, 3/2H), 1.64 (s, 3/2H), 1.29 (s, 3/2H), 1.28 (s, 3/2H), 1.13 (s, 3/2H), 1.12 (s, 3/2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.4, 163.7-161.7 (d, J = 249.0 Hz), 154.9, 154.7, 143.0 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 142.2 (d, J = 1.7 Hz), 133.4, 133.3, 130.2 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 128.4 (d, J = 5.0Hz), 126.6 (d, J = 3.2 Hz), 125.1 (d, J = 3.6 Hz), 125.0 (m), 117.2, 116.9, 116.6, 116.3 (dd, J = 13.4, 20.9 Hz), 116.2, 114.3 (dd, J = 1.5, 20.9 Hz), 98.0, 97.7, 84.5, 84.4, 78.3, 78.3, 77.4, 71.5, 71.4, 68.8, 62.0, 61.9, 49.6, 49.6, 40.5, 40.5, 35.2, 35.1, 33.4, 29.2, 23.6, 23.5, 23.2, 23.1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C28H34FNO6Na에 대하여, 522.2262; 실측값, 522.2267.
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일) 아세트아미드 (20b): 11a-p에 대한 상기 기술과 동일한 노비오스 커플링 방법에 따라 20b 을 부분입체이성질체들의 불가분의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.08 (td, 1H, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 5.65 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.57 (d, 1/2H, J = 2.4 Hz), 5.53 (d, 1/2H, J = 2.3 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 4.3, 8.2 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.59 (s, 3/2H), 3.59 (s, 3/2H), 3.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.17 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.73 (s, 3/2H), 1.72 (s, 3/2H), 1.36 (s, 3/2H), 1.35 (s, 3/2H), 1.21 (s, 3/2H), 1.20 (s, 3/2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.4, 155.0, 154.8, 142.3, 141.8, 133.4, 133.3, 132.8, 132.6, 131.8 (dq, J = 2.2, 32.5 Hz), 129.1, 128.6, 126.5, 125.9 (q, J = 3.2, 7.0 Hz), 125.0, 124.2, 117.6, 117.0, 116.8, 98.1, 97.8, 84.5, 84.4, 78.4, 78.3, 71.3, 71.3, 68.7, 68.7, 61.9, 61.9, 49.4, 49.3, 40.5, 40.5, 35.1, 35.0, 33.1, 29.0, 29.0, 23.4, 23.4, 23.1, 23.0; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] C29H34F3NO6Na에 대하여, 산출값, 572.2230; 실측값, 572.2227.
실시예 19. 카르보시클릭 유사체 N -(2-(5-((4-( 벤질옥시 ) 시클로헥실 )옥시)-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (24)의 합성:
4- 히드록시시클로헥실 4- 메틸벤젠설포네이트 (21):
피리딘 (4 g, 0.025 mol)의 CHCl3 (25 mL) 중 용액에 시클로헥산디올 (2.5 g, 0.021 mol)을 실온에서 가하였다. 그런 다음 0 ℃로 냉각시키고, 토실 클로라이드 (4.1 g, 0.021)을 혼합물에 가하였다. 반응혼합물을 16 h 동안 아르곤 대기 하에 실온에서 교반하였다. TLC로 반응완료를 확인한 후, 반응혼합물을 묽은 HCl에 붓고, 고체 침전물을 여과하여 취하고, 물로 세척하고 건조하였다(Na2SO4).
4-(벤질옥시)시클로헥실 4-메틸벤젠설포네이트 (22):
21 (0.5 mg, 1.8 mmol)의 아세토니트릴 (3 mL) 중 용액에 소듐 수소화물 (0.11 g, 2.7 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 그런 다음 벤질 브로마이드 (0.48 mL, 2 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 중 용액을 혼합물에, 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 반응혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 증류된 물 (10 mL)을 혼합물에 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조하고 농축하여, 조 혼합물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 10% -20 % EtOAc), 22(300 mg)을 흰색 고체로서 수득하였다.
N -(2-(5-((4-( 벤질옥시 ) 시클로헥실 ) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (24):
페놀 23 (45 mg, 0.16 mmol)의 DMF (1 mL) 중 용액에 포타슘 탄산염 (30 mg, 0.19 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 22 (75 mg, 0.19 mmol) 및 TBAI (7 mg, 0.016 mmol)을 용액에 가하고, 밤새 가열 환류하였다. 완료 후, 증류된 물 (5 mL)을 혼합물에 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회전증발기에서 용매를 제거한 후, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 40% EtOAc), 24 (8 mg)을 흰색 고체로서 수득하였다.
페놀 코어 중간체 23의 합성
4-(벤질옥시)-2-히드록시벤즈알데히드 (25):
2,4-디히드록시벤즈알데히드 (10 g, 0.072 mol)을 아세토니트릴 (83 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NaHCO3 (9.1 g, 0.10 mol)을 가하고, 5 분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (12.9 mL, 0.10 mol)을 아르곤 대기 하에서 가하였다. 반응혼합물을 16 h 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 증류된 물을 가하여 종료시키고, 및 유기층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기분획들을 합하고, 물 및 브라인으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 10% -20 % EtOAc), 25을 65% 수율로 얻었다.
5-( 벤질옥시 )-2- 포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (26):
25 (1.1 g, 4.9 mmol)의 갓 증류된 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 0 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (1.02 mL, 7.35 mmol)을 이 용액에 가한 후 트리플릭 무수물 (1.38 mL, 6.35 mmol)을 5 분 동안에 걸쳐 가하였다. TLC로 반응완료를 확인한 후, 반응을 증류된 물을 가하여 종료시키고 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기분획들을 합하고, 건조하였다 (Na2SO4). 회전증발기에서 용매를 제거한 후, 조 갈색 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 10% EtOAc), 26을 55% 수율로 얻었다.
5-( 벤질옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2- 카르브알데히드 (27):
26 (246 mg, 0.68 mmol), 보론산 (92 mg, 0.75 mmol), Pd(PPh3)4 (70.4 mg, 0.068 mmol) 및 K2CO3 (0.169 g, 1.2 mmol)의 무수 DMF (7 mL) 중 용액을 밀봉된 튜브에서, 아르곤으로 10 분 동안 실온에서 디가스(degass)하였다. 그런 후, 반응혼합물을 16 h 동안 가열 환류하였다. TLC로 반응완료를 확인한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 을 가하여 반응을 종료시키고 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기분획들을 합하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 갈색 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 20% EtOAc), 원하는 생성물을 얻었다.
( E )-5-(벤질옥시)-3'-플루오로-2-(2-니트로비닐)-1,1'-비페닐 (28):
0.37 g, 1.2 mmol 의 7을 3.3 mL 니트로메탄를 함유하는 플라스크에 가하였다. 초산암모늄 (1.8 g, 2.2 mmol)을 용액에 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 TLC 상에서 출발물질이 사라져 반응이 완결됨을 확인할 때까지 50℃에서 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 용출액으로서 3:1 헥산:EtOAc 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 93% 수율로 얻었다.
2-(5-( 벤질옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일) 에탄아민 (29):
갓 증류된 THF (2 mL) 중의 니트로스티렌 28 (400 mg, 1.1 mmol)을 LiAlH4 (87 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하 0 ℃에서 적가하였다. 반응완료 후 (TLC로 확인) 반응을 물 (45 μL), 3M NaOH (45 μL), 및 추가의 80 μL 물, 및 20 mL EtOAc을 가하여 종료시켰다. 그 결과 얻어진 혼합물 실온에서 1 h 동안 교반하고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, EtOAc으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 조 갈색 혼합물로 농축하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, DCM 중의 10% MeOH), 원하는 생성물을 얻었다.
N -(2-(5-( 벤질옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (30):
80 mg, 0.25 mmol 의 29을 5 mL 갓 증류된 DCM를 함유하는 25 mL 오븐-건조 플라스크에, 아르곤 대기 하에 가하였다. 그런 다음 무수 아세트산 (21 μL, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (35 μL)을 용액에 가하고, 결과적으로 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물에 포화 염화암모늄을 가하여 종료시키고, DCM로 추출하였다. 유기층들을 합하여 건조하고 (Na2SO4), 조 혼합물로 농축하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 3:1 헥산:EtOAc), 원하는 생성물을 얻었다.
N -(2-(3'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (23):
400 mg 의 10을 메탄올 함유 10 mL 둥근바닥 플라스크에 가하고, 10 mol% Pd(OH)2 을 플라스크에 가하였다. 여기에 부착된 수소 풍선을 사용하여 10 분 동안 디가스한 후(degassing), 실온에서 수소 대기 하에 8 h 동안 교반하면서 유지하였다. 반응혼합물을 여과하고, 농축하여 순수한 생성물 23을 얻은 후 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 20. 카르보시클릭 유사체들 N -(2-(5-((4-(벤질옥시) 시클로헥스 -2-엔-1-일) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2 일 )에틸) 아세트아미드 (36), 및 N -(2-(5-((4-(벤질옥시)-2,3- 디히드록시시클로헥실 ) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2 일 )에틸) 아세트아미드 (37)의 합성:
1,2- 디(옥시란-2-일)에탄 (32):
0 ℃에서 1,5-헥사디엔 (5 g, 0.12 mol)의 갓 증류된 DCM (100 mL) 중 용액에 mCPBA (12.5 g, 0.146 mol, 70 중량%)을 가하였다. 그 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후(4 x 80 mL), 브라인(100 mL)으로 세척하였다. 그런 다음 유기층들을 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 용출액으로서 5-20% EtOAc/hex을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 65% 수율로 얻었다.
1,6- 헵타디엔 -3,5- 디올 (33):
-10 ℃에서 트리-메틸설포늄 요오드화물 (6.12 g, 30 mmol)의 무수 THF (50 mL) 중의 교반 중인 용액에 부틸리튬 (14 mL, 헥산 중의 2.5 M)을 적가하였다. 반응혼합물을 -10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 디에폭시드 32 (570 mg, 5 mmol)의 무수 THF (5 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 데우고, 흰색 현탁액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액 (15 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔(펜탄/에테르 50/50)에서 정제하여 화합물 33 (360 mg, 45% 수율로)을 수득하였다.
시클로헥스- 2-엔-1,4- 디올 (34):
33 (190 mg, 1.3 mmol)의 DCM (0.1M) 중의 교반중인 용액에 그랍스 촉매, 제2세대 (22 mg, 0.026 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 2 h 동안 가열 환류한 후 감압 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 50-100% EtOAc/hex를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
4-(벤질옥시)시클로헥스-2-엔-1-올 (35):
34 (79 mg, 0.69 mmol)의 DMF (1 mL) 중 용액에 소듐 수소화물 (14 mg, 0.62 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 벤질 브로마이드 (73 μL, 0.62 mmol)을 혼합물에, 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 반응혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 증류된 물 (3 mL)을 혼합물에 가하고, 유기층 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조하고 농축하여 조 혼합물을 얻은 후 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중의 10% -20% EtOAc), 35를 오일로서 수득하였다.
N -(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥스-2- 엔 -1- 일)옥시 )-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2 일 )에틸) 아세트아미드 (36):
0 ℃에서 35 (70 mg, 0.34 mmol)의 갓 증류된 THF (3 mL) 중 용액에 트리페닐 포스핀 (180 mg, 0.68 mmol) 및 23 (90 mg, 0.34 mmol)을 가하였다. DIAD (0.135 mL, 0.68 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응혼합물을 실온으로 데우고, 4 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 NaHCO3 포화수용액 (2 mL)로 처리하고, 물으로 세척하고, 이어서 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 혼합물을 얻고 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 30% -50% EtOAc), 36을 오일로서 수득하였다.
N -(2-(5-((4-( 벤질옥시 )-2,3- 디히드록시시클로헥실 ) 옥시 )-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2 일 )에틸) 아세트아미드 (37):
36 (15 mg, 0.032 mmol)의 THF/H2O, (1:1, 1 mL) 혼합물 중 용액에 촉매량의 OsO4 (0.0032 mmol) 및 NMO을 가하였다. (5.7 mg, 0.048 mmol) 그 결과 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고 잔사를 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 으로 세척하고 이어서 포화 NH4Cl으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여, 정제하여 (헥산 중의 50% -100% EtOAc), 37을 얻었다.
실시예 21. 카르보시클릭 유사체 N -(2-(5-((4-( 터트 -부틸) 시클로헥실 )옥시)-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (39)의 합성:
4-( 터트 -부틸) 시클로헥실 4- 메틸벤젠설포네이트 (38):
4-(터트-부틸)시클로헥산-1-올 (500 mg, 3 mmol)을 피리딘 (50 mL)에 녹이고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (915 mg, 4.79 mmol)을 반응혼합물에 가하고 밤새 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)을 가하여 종료시키고 에테르 (3 x 20 mL)로 추출한 후 포화 CuSO4, 물, NaHCO3 포화수용액, 물으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하고 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc), 38을 흰색 고체로서 수득하였다.
N -(2-(5-((4-( 터트 -부틸) 시클로헥실 ) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-2-일)에틸) 아세트아미드 (39):
38 (50 mg, 0.16 mmol)의 무수 DMF (2 mL) 중 용액에 K2CO3, (24 mg) 38 (44 mg, 0.16 mmol) 및 TBAI (6 mg)을 가하였다. 혼합물 용액을 80 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 완료 후, 증류된 물 (4 mL)을 혼합물에 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회전증발기에서 용매를 제거한 후, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 50% EtOAc), 39을 얻었다.
이상에서 본 발명이, 상기에서 기술된 목표 및 목적과 함께, 본 발명의 고유하며 자명한 기타 장점을 모두 획득하기 위하여 잘 맞춰진 것임을 알 것이다. 수많은 가능한 구현예들이 본 발명의 범위를 벗어남 없이 본 발명에 의하여 이루어질 수 있으므로, 본 명세서에 기술되거나 수반된 도면으로 나타낸 모든 사항들은 명확한 설명으로서 해석될 것이며 한정적 의미로 해석되는 것은 아니다. 특정 구현예들을 보이고 고찰했지만, 다양한 변형들도 물론 이루어질 수 있으며, 다음 청구범위에 포함된 한정을 제외하고는 본 발명은 본 명세서에 기술된 부분들 및 공정단계들의 특정 형태들 또는 정렬로 한정되는 것은 아니다. 또한 특정 특징들 및 하위 조합들 (subcombinations)은 이용할 가치가 있으며 다른 특징들 및 하위 조합들과 관계없이 이용될 수 있음이 이해될 것이다. 이는 청구범위에 의하여 그리고 청구범위 내에서 생각될 수 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00020

    식 중
    R1 은 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 아랄킬, 카르복실, 아미도, 아미노, 알콕시, 설파닐, 설페닐, 설포닐, 또는 에테르이고;
    R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 알킬카르보시클릭, 알킬헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 또는 -R9-OR10이고, 여기에서 R9 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R10 은 수소, 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 -R11-O-R12이고, 여기에서 R11 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R12 는 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3 는, Y가 =N-일 경우 존재하지 않으며;
    R4 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 카르복실, -R13-O-R14, 또는 -R13-R15이고; 여기에서 R13 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R14 는 수소, C-아미도 또는 아실이고, R15 는 N-아미도, -POR16R17, -SO2R18, 또는 설폰아미도, 및 여기에서 R16, R17, R18는 독립적으로 알콕시이고;
    R5 는 수소, 히드록시, 알킬, 아릴알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이고;
    R6 는 수소, 히드록시, 설파닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리이며;
    R7 은 수소, 히드록실, 아릴알콕시, 알킬, 아실 또는 카르복실이거나 존재하지 않으며;
    R8 은 수소, 히드록실, 또는 아릴알콕시이고;
    R22 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R25-OR26, 또는 R25-NHR26이고; 여기에서 R25 는 공유결합 또는 알킬렌이고 R26 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이며;
    R23 은 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R27-OR28, 또는 R27 -NHR28이고; 여기에서 R27 은 공유결합 또는 알킬렌이고 R28 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이거나; 또는 R23 는 R24 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R24 는 수소, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 니트로, 카르복실, 아랄킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 트리플루오로메틸, 설포닐, 설파닐, 설페닐, 에테르, R29-OR30, 또는 R29 -NHR30이고; 여기에서 R29 는 공유결합 또는 알킬렌이고 R30 은 수소, 알킬, C-아미도, 또는 아실이거나; 또는 R24 는 R23 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    X1 은 -CHR19-, 또는 -CR19=이고, 여기에서 R19 는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되거나; 또는 X1 은 X2 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는-C≡C-이고;
    X2 는 -CHR20- 또는 =CR20-이고, 여기에서 R20 은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C≡C-이고;
    X3 는 O 또는 CH2이고;
    X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 히드록시이고;
    R' 는 H 또는 알킬이고;
    R" 는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아미도알킬이고;
    Y 는 =CR3- 또는 =N- 이고
    Z 는 CH이거나, 또는 Z-Z1 는 -C=C-이고;
    Z1 은 CH, O, S, N이거나, 또는 Z-Z1 는 -C=C-이고; 및
    n 는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X1 은 -CHR19-이고, 여기서 R19 는 수소 또는 알킬이거나; 또는 X1 는 X2 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 및
    X2 는 -CHR20-이고, 여기에서 R20 는 수소 또는 알킬이거나; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R' 는 H이고,
    R" 는 CH3이고,
    X1 은 CH2이고, 및
    X2 는 CH2인 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, R4 및 R5 가 독립적으로 메틸 또는 수소인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, R6 이 수소, 히드록시, 메톡시, 설파닐, 또는 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서, R7 및 R8 가 히드록시인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00021

    식 중
    R1 은 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고;
    R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 알킬이거나, 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐, 알킬이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3 는, Y가 =N-일 경우 존재하지 않으며;
    X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고; 및
    Y 는 =CR3- 또는 =N-이다.
  8. 제 7항에 있어서,
    R1 은 수소, 할로, 알콕시, 또는 설파닐이고;
    R2 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 알콕시이고;
    R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고;
    X 는 =CR21- 이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고; 및
    Y 는 =CR3-인 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00022

    식 중 R22, R23, 및 R24 중 하나는 H가 아니다.
  10. 제 1항에 있어서,
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11a);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11c);
    N-(2-(2'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11d);
    N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11g);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11h);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11i);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11j);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11k);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11l);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11m);
    N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)펜에틸)아세트아미드 (11n);
    N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-3-일)펜에틸)아세트아미드 (11o);
    N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-(피리딘-4-일)펜에틸)아세트아미드 (11p);
    N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20a);
    N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3''-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1':2',1''-터페닐]-2-일)아세트아미드 (20b);
    N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (24);
    N-(2-(5-((4-(벤질옥시)시클로헥스-2-엔-1-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (36);
    N-(2-(5-((4-(벤질옥시)-2,3-디히드록시시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (37);
    N-(2-(5-((4-(터트-부틸)시클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (39);
    N-(2-(3'-플루오로-5-((4-(피페리딘-4-일)시클로헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (40);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-6-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (41);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (42); 및
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-4-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (43)으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10항에 있어서,
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11c);
    N-(2-(2'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11d);
    N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e);
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f); 또는
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11g)인 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서,
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11b);
    N-(2-(3'-클로로-5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11e); 또는
    N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (11f)인 것인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 포함하는 신경병성 장애의 치료용 약학적 조성물.
  14. 신경병성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제 1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 신경병성 장애가 당뇨병성 말초신경병증인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 Hsp70의 상향 조절에 의하여 신경세포보호를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1항에 있어서, 신경병성 장애의 치료를 필요로 하는 대상(Subject)을 위한 그 질환의 치료용 조성물의 제조에 사용되며, 여기에서 상기 조성물은 뉴런의 당 독성 증상들을 완화하거나 예방하는데 유효한 양으로 투여되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00028

  19. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물인 것인 신경병성 장애의 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112019116882718-pct00029

  20. 제 14항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019116882718-pct00030

  21. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00031

    식 중
    R1 은 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 아랄킬, 카르복실, 아미도, 아미노, 알콕시, 설파닐, 설페닐, 설포닐, 또는 에테르이고;
    R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 알킬카르보시클릭, 알킬헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 또는 -R9-OR10이고, 여기에서 R9 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R10 은 수소, 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 -R11-O-R12이고, 여기에서 R11 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R12 는 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3 는, Y가 =N-일 경우 존재하지 않으며;
    R4 는 수소, 히드록시, 알킬, 카르복실, -R13-O-R14, 또는 -R13-R15이고; 여기에서 R13 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R14 는 수소, C-아미도 또는 아실이고, R15 는 N-아미도, -POR16R17, -SO2R18, 또는 설폰아미도, 및 여기에서 R16, R17, R18는 독립적으로 알콕시이고;
    R5 는 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이고;
    R6 는 수소, 히드록시, 설파닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이고;
    R7 은 수소 또는 히드록실이고;
    R8 은 수소 또는 히드록실이고;
    R22 는 수소이며;
    R23 은 수소이며;
    R24 는 수소이며;
    X1 은 -CHR19-, 또는 -CR19=이고, 여기에서 R19 는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되거나; 또는 X1 은 X2 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는-C≡C-이고;
    X2 는 -CHR20- 또는 =CR20-이고, 여기에서 R20 은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택되며; 또는 X2 는 X1 와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 또는 여기에서 X1-X2 는 -C≡C-이고;
    X3 는 O 이고;
    X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 히드록시이고;
    R' 는 H 또는 알킬이고;
    R" 는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아미도알킬이고;
    Y 는 =CR3- 또는 =N- 이고
    Z 는 CH이고;
    Z1 은 CH이고; 및
    n 는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  22. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00032

    식 중
    R1 은 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 아랄킬, 카르복실, 아미도, 아미노, 알콕시, 설파닐, 설페닐, 설포닐, 또는 에테르이고;
    R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 알킬카르보시클릭, 알킬헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 또는 -R9-OR10이고, 여기에서 R9 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R10 은 수소, 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 -R11-O-R12이고, 여기에서 R11 는 공유결합 또는 알킬렌이고, R12 는 알킬, C-아미도 또는 아실이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3 는, Y가 =N-일 경우 존재하지 않으며;
    R' 는 H 또는 알킬이고;
    R" 는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아미도알킬이고;
    X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 히드록시이고;
    Y 는 =CR3- 또는 =N- 이다.
  23. 제 22항에 있어서, 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00033

    식 중
    R1 은 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로알킬, 알콕시, 또는 설파닐이고;
    R2 는 수소, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 알콕시, 또는 알킬이거나; 또는 R2 는 R3 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3 는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로알킬, 알콕시, 설파닐, 또는 알킬이거나; 또는 R3 는 R2 와 함께 그리고 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 산소 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 가지는 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3 는, Y가 =N-일 경우 존재하지 않으며;
    X 는 =CR21- 또는 =N-이고 여기에서 R21 은 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이고;
    Y 는 =CR3- 또는 =N- 이다.
  24. 제 23항에 있어서,
    N-(2-(5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9a);
    N-(2-(3'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9b);
    N-(2-(4'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9c);
    N-(2-(2'-클로로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9d);
    N-(2-(3'-클로로-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9e);
    N-(2-(5-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9f);
    N-(2-(5-히드록시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9g);
    N-(2-(5-히드록시-2'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9h);
    N-(2-(5-히드록시-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9i);
    N-(2-(5-히드록시-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9j);
    N-(2-(5-히드록시-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9k);
    N-(2-(5-히드록시-3'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9l);
    N-(2-(4'-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)에틸)아세트아미드 (9m);
    N-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시펜에틸)아세트아미드 (9n);
    N-(4-히드록시-2-(피리딘-3-일)펜에틸)아세트아미드 (9o); 및
    N-(4-히드록시-2-(피리딘-4-일)펜에틸)아세트아미드 (9p)으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 24항에 있어서, 하기 화학식으로 더 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018010386001-pct00034

KR1020147025348A 2012-02-09 2013-02-08 Ｃ­말단 ｈｓｐ９０ 억제제 KR102124109B1 (ko)

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