BR112014019704B1 - Compostos inibidores de hsp90 c-terminais, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo - Google Patents

Compostos inibidores de hsp90 c-terminais, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo Download PDF

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Bhaskar Reddy Kusuma
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Abstract

compostos inibidores de hsp90 c-terminais, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos. a presente invenção fornece inibidores de hsp90 c-terminais e composições farmacêuticas contendo tais compostos. os compostos da invenção são úteis para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurodegenerativos, tais como neuropatia periférica diabética.

Description

Pedidos relacionados
[001]Esse pedido está sendo depositado como um pedido PCT Internacional em 08 de fevereiro de 2013, e reivindica o benefício de prioridade para o pedido provisório U.S. No. 61/597.004, depositado em 09 de fevereiro de 2012, que é incorporado na presente invenção como referência.
Declaração em relação à pesquisa ou desenvolvimento federalmente patrocinado
[002]A invenção foi produzida com suporte governamental sob as Concessões Nos. CA120458, CA109265, NS054847 e DK073594, realizadas pelo National Institutes of Health. O governo apresenta certos direitos na invenção.
Campo da invenção
[003]A presente invenção é direcionada a inibidores 90 (Hsp 90) de proteínas de choque térmico C-terminais com atividade citoprotetora contra glicotoxicidade do neurônio sensorial.
Descrição de técnica relacionada
[004]Aproximadamente 26 milhões de americanos sofrem de diabetes tipo I ou tipo 2. Apesar do uso da insulina e de medicações orais para ajudar a manter a euglicemia, cerca de 60-70% destes indivíduos desenvolvem neuropatia periférica diabética (DPN). Veves, A; Backonja, M.; Malik, R.A., Painful diabetic neuropathy: Epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008, 9, 660-674.
[005]Atualmente, tentativas para o tratamento da DPN têm se concentrado em vias/alvos diretamente limitados à hiperglicemia (isto é, vias de poliól & de hexosamina, produtos finais de glicação avançada (AGEs), estresse oxidativo aumentado, ativação de PKC). Tomlinson, D. R.; Gardiner, N.J., Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008, 9 (1), 36-45.
[006] Infelizmente, a contribuição destes alvos/vias para a progressão da DPN é diferente entre os indivíduos e não ocorre com uniformidade bioquímica, e, consequentemente, estas tentativas não apresentam muito sucesso no gerenciamento da DPN. Como uma alternativa, a modulação farmacológica das chaperonas tem sido explorada para promover uma resposta citoprotetora que possa melhorar a habilidade do paciente para tolerar surtos hiperglicêmicos e os sintomas da DPN.
[007]Chaperonas moleculares, tais como proteínas de choque térmico 90 e 70 (Hsp90, Hsp70, são essenciais para enrolamento dos polipeptídeos em suas estruturas biologicamente ativas e para o re-enrolamento de proteínas agregadas e desnaturadas que ocorrem durante estresse celular. Mayer, M.P.; Bukau, B., Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci 2005, 62 (6), 670-84; Peterson, L.B.; Blagg, B.S., To fold or not to fold: modulation and conse-quences of Hsp90 inhibition. Future Med Chem 2009, 1 (2), 267-283.
[008]Numerosas condições que causam estresse celular podem também induzir a “resposta de choque pelo calor” (HSR); a regulação positiva transcricional de genes antioxidantes e chaperonas, tais como Hsp70. Uma pequena inibição da molécula de Hsp90 é suficiente para induzir a HSR. KU-32 (figura 1) é um inibidor da Hsp90 C-terminal com base de novobiocina, um agente antimicrobiano natural, que inibe a DNA girase. KU-32 é descrito na Pat. U.S. No. 7.622.451 para Blagg et al. e na Patente U.S. No. 7.960.353 para Blagg. Embora a etiologia da DPN não esteja relacionada ao acúmulo de uma proteína com falha de dobramento ou agregada, a hiperglicemia pode aumentar o estresse oxidativo e a modificação oxidativa de aminoácidos (Obro- sova, I. G., Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta 2009, 10, 931940; Akude, E.; Zherebitskaya, E.; Roy Chowdhury, S. K.; Girling, K.; Fernyhough, P., 4 - hidróxi - 2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neu- rotox Res 2009, 1, 28-38) that impair protein folding, (Muchowski, P.J.; Wacker, J.L., Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 2005, 6 (1), 11-22) decrease mitochondrial protein import (Baseler, W. A.; Dabkowski, E. R.; Williamson, C.L.; Croston, T.L.; Thapa, D.; Powell, M.J.; Razunguzwa, T.T.; Hollander, J. M., Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in the type 1 diabetic heart: contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011, 300 (3), R186-200) and promote mitochondrial dysfunction. Tomlinson et al., 2008 Id.; Obrosova et al., 2009 Id.
[009]Acredita-se que mesmo na ausência de um agregado simples de pro- teina doença-específico, a indução farmacológica de chaperonas moleculares citopro- tetoras pode melhorar a função da fibra mielinizada e amielinizada em modelos celulares de estresse glicotóxico e modelos animais de DPN. Urban, M. J.; Li, C.; Yu, C.; Lu, Y.; Krise, J.M.; McIntosh, M.P.; Rajewski, R.A.; Blagg, B.S.J.; Dobrowsky, R. T., Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hipoalgesia em Diabetic Mice. ASN Neuro 2010, 2, e00040 DOI: 189-199.
[0010]Segundo as leis da mecânica, KU-32 foi ineficaz na prevenção da des- mielinização induzida pela neuroglobina em culturas mielinizadas de neurônios sen- soriais preparados de camundongos knockout duplos para Hsp 70.1 e 70.3, indicando que Hsp70 é necessária para a atividade neuroprotetora manifestada por KU-32. Da mesma forma, o tratamento semanal com KU-32 restaura a função sensorial normal e motora em camundongos do tipo selvagem, mas não é capaz de reverter índices clínicos múltiplos da DPN em camundongos knockout diabéticos. Urban et al., 2010 Id. Coletivamente, estes estudos oferecem a fundamentação biológica e racional para suportar a modulação de chaperonas moleculares como uma tentativa viável para o tratamento da DPN.
[0011]Um aspecto invejável da KU-32 é que induz a Hsp70 em concentrações bem abaixo das necessárias para inibir a sua habilidade de dobramento. Urban et al., 2010 Id. Logo, o inibidor KU-32 apresenta uma janela terapêutica muito ampla que dissocia as propriedades citoprotetoras dos efeitos potencialmente citotóxicos resultantes da degradação das proteínas dependentes de Hsp-90. Peterson et al., 2009 Id. Este trabalho demonstrou anteriormente que moléculas contendo uma benzamida, encontrada na novobiocina, exibem atividades antiproliferativas, enquanto as moléculas que contêm uma acetamida (por exemplo, KU-32) manifestam propriedades neu- roprotetoras. Entretanto, estes estudos procuram avaliar as relações estrutura-ativi- dade para análogos da novobiocina como agentes anticancerígenos (Burlison, J.A.; Avila, C.; Vielhauer, G.; Lubbers, D.J.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B.S., Development of novobiocin analogues that manifest anti-proliferative activity against several cancer cell lines. J Org Chem 2008, 73(6), 2130-7; Donnely, A.C.; Mays, J.R.; Burlison, J.A.; Nelson, J. T.; Vielhauer, G.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B.S. J., The Design, Synthesis and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the Novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org. Chem. 2008, 73 (22), 8901-8920), além de explorar características químicas que melhoram as propriedades neuroprotetores de análogos com base de novobiocina. Portanto, a diversificação da estrutura do KU-32 foi explorada para identificar novos compostos que não apresentam sistema de anel de cuma- rina, e que surpreendentemente melhoram as propriedades neuroprotetoras manifes-tadas pelos inibidores da Hsp90 C-terminais. Breve resumo da invenção
[0012]A presente invenção é direcionada a novos compostos úteis como inibidores da Hsp90, e em particular como agentes neuroprotetores. Em particular, a presente invenção é direcionada ao uso terapêutico de tais compostos no tratamento e/ou prevenção de neuropatia periférica diabética ou outros distúrbios neurodegene- rativos em um indivíduo que precise do tratamento.
[0013]Em uma modalidade, a descrição oferece um composto ou sal farma- ceuticamente aceitável, de acordo com a fórmula (I):
Figure img0001
onde:
[0014]R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alquenila, al- quinila, carbocíclico, heterocíclico, arila, aralquila, carboxila, amido, amino, alcóxi, ha- logênio, trifluorometila, sulfanila, sulfenila, sulfonila ou éter;
[0015]R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, alcóxi, alquila, alque- nila, alquinila, carbocíclico, alquil carbocíclico, alquil heterocíclico, heterocíclico ou R9- OR10, onde R9 é uma ligação covalente ou alquila, e R10 é hidrogênio, alquila, C-amido ou acila; ou R2 junto com R3 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0016]R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alcóxi, sulfanila ou -R11-O-R12, onde R11 é uma ligação covalente ou alquila, e R12 é alquila, C- amido ou acila; ou R3 junto com R2 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0017]R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, carboxil, -R13-O-R14 ou -R13- O-R15; e onde R13 é uma ligação covalente ou alquila, e R14 é hidrogênio, C-amido ou acila, e R15 é N-amido, -POR16R17 - SO2R18 ou sulfonamida, e onde R16, R17, R18 são independentemente alcóxi;
[0018]R5 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, alquenila, alquinila, arila ou aralquila;
[0019]R6 é hidrogênio, hidróxi, sulfanila, alquila, alquenila, alquinila, arila, ari- lalquila, alcóxi, arilóxi, arilalcóxi ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros, com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0020]R7 é hidrogênio, hidroxila, arilalcóxi, alquila, acila, carboxila ou ausente;
[0021]R8 é hidrogênio, hidroxila ou arilalcóxi;
[0022]R22 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluo- roalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R25-OR26 ou R25- NR26; onde R25 é uma ligação covalente ou alquila, e R26 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila;
[0023]R23 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluo- roalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R27-OR28 ou R27- NR28; onde R27 é uma ligação covalente ou alquila e R28 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila; ou R23 junto com R24 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0024]R24 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluo- roalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R29-OR30 ou R29- NR30; onde R29 é uma ligação covalente ou alquila e R30 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila; ou R24 junto com R23 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros, com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0025]Xi é -CHR19 - ou -CR19 =, e onde R19 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocí- clico apresentando 3 a 7 membros; ou onde X1-X2 é -C=C-;
[0026]X2 é -CHR20 - ou =CR20 =, e onde R20 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocí- clico apresentando 3 a 7 membros; ou onde X1-X2 é -C=C-;
[0027]X3é O ou CH2;
[0028]Xé =CR21- ou =N-, onde R21 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou hidróxi;
[0029]R’ é H ou alquila;
[0030]R’’ é alquila, alcóxi, haloalquila, alquilcicloalquila ou alquilamidoalquila;
[0031]Y é =CR3- ou = N -;
[0032]Z é CH ou Z - Z1 ser - C =C -;
[0033]Z1 é CH, O, S, N ou Z-Z1 ser - C =C -; e
[0034]n é 0, 1, 2 ou 3.
[0035]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), onde X1 é -CHR19 -, e R19 é hidrogênio ou alquila; ou X1 junto com X2 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros; e X2 é - CHR20 -, e onde R20 é hidrogênio ou alquila; ou X2 junto com X1 formam um anel car- bocíclico apresentando 3 a 7 membros.
[0036]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), onde X1 é CH2 e X2 é CH2.
[0037]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), onde R’ é H e R’’ é CH3.
[0038]Em outro aspecto, a descrição oferece um composto ou sal, de acordo com fórmula (I), onde R4 e R5 são independentemente metila ou hidrogênio.
[0039]Em outro aspecto, a descrição oferece um composto ou sal, de acordo com fórmula (I), onde R6 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, metóxi, sulfanila ou alquila.
[0040]Em outro aspecto, a descrição oferece um composto ou sal, de acordo com fórmula (I), onde R7 e R8 são hidróxi.
[0041]Em outro aspecto, a descrição oferece compostos de fórmula (II):
Figure img0002
onde:
[0042]R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila;
[0043]R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi, sulfanila ou alquila ou R2 junto com R3 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbo- cíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0044]R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alcóxi, sulfanila, alquila; ou R3 junto com R2 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbo- cíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[0045]Xé =CR21- ou =N-, onde R21 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila; e
[0046]Y é =CR3- ou =N -.
[0047]Em outro aspecto, a descrição oferece um composto ou sal, de acordo com a fórmula (II), onde R1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi ou sulfanila; R2 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila; R3 é hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila; Xé =CR21-, onde R21 é hidrogênio, halo ou trifluorometila; e Y é =CR3-.
[0048]Em aspectos específicos, a descrição oferece compostos úteis para tratamento ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo selecionado de N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]- 2-il)etil)acetamida (11a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetrai- dro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-4’-fluoro- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11c); N-(2-(2’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-me- tóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11d); N-(2- (3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6- dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11f); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11g); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4- diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2- il)etil)acetamida (11h); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro- 2H-piran-2-il) oxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11i); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-metóxi- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-di- metiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11k); N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-(morfolino- metil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11l); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi- 6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11m); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-hi- dróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11m); N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)fenetil)aceta- mida (11n); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (11o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi- 6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (11p); N-(4’- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’’-fluoro- 1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida (20a); N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-dii- dróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrai- dro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida (20b); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloexil)oxi)-3’-flu- oro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (24); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloex-2-en-1-il)oxi)-3’- fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (36); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)-2,3-diidroxicicloe- xil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (37); N-(2-(5-((4-(terc-butil)cicloe- xil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (39); N-(2-(3’-fluoro-5-((4-(piperidin-4- il)cicloexil)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi- 5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)aceta- mida (41); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (42); e N-(2-(5-(((3R,4S,5R)- 3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-fluoro-4-metil-[1,1’-bife- nil]-2-il)etil)acetamida (43).
[0049]Em um aspecto específico, o composto é selecionado de N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-fluoro- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6- dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11c); N-(2- (2’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11d); N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-me- tóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11e); N-(2- (5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-(trifluo- rometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11f); ou N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5- metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2- il)etil)acetamida (11g);
[0050] Em outro aspecto específico, o composto é selecionado de N-(2-(5- (((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-fluoro- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b); N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-me- tóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11e); ou N- (2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)-3’-(tri- fluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11f).
[0051]Em algumas modalidades, a descrição oferece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de fórmula (I), onde os substituintes são conforme acima para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R22, R23, R24, Z, Z1, X1, X2, X3, R’, R”, X, Y e n em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Figure img0003
[0052]Em algumas modalidades, a presente invenção oferece um composto de fórmula (I), onde X3 é O. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I) onde X3 é CH2. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I) onde um entre R1, R2 e R3 não é H. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde um entre R1, R2 e R3 é halo. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I) onde um entre R22, R23 e R24 não é H. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde um entre R22, R23 e R24 é hidroxila, alcóxi ou alquila. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde X1 é -CH=, e X2 é =CH-. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde X1 e X2 são ambos CH2. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde Z-Zi é -C=C-. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde R4 e R5 são independentemente alquila. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (I), onde R6 é alcóxi, aralcóxi ou alquila. Em algumas modalidades, n=1.
[0053]Em algumas modalidades, Z1 é O e R7 é ausente. Em algumas modalidades, Z1 é S e R7 é ausente. Em algumas modalidades, Z1 é N e R7 é alquila, hidrogênio ou carboxila.
[0054]Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado de um composto de fórmula (Ia), onde os substituintes são conforme definidos acima para Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, Xi, X2, R’, R”, X, Y e n.
Figure img0004
[0055]Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado de um composto de fórmula (Ia), onde os substituintes são conforme definidos acima para Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Xi, X2, R’, R”, X, Y e n.
[0056]Em outras modalidades, a descrição oferece um método para tratamento ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo que precise do tratamento, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), onde os substituintes são definidos acima.
[0057]Em outras modalidades, a descrição oferece para uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na produção de uma composição para tratamento de um distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo que necessite de tratamento; onde a composição deve ser administrada em uma quantidade eficaz para aliviar ou evitar sintomas de glicotoxicidade neuronal. Em uma modalidade específica, a glicotoxicidade neuronal é neuro-sensorial.
[0058]Em outra modalidade específica, o distúrbio neurodegenerativo é a neu- ropatia periférica diabética.
[0059]Ainda em outra modalidade, os compostos da presente invenção exibem efeitos neuroprotetores por regulação positiva da Hsp70.
Breve descrição das figuras
[0060]A figura 1 apresenta a estrutura química da novobiocina e KU-32.
[0061]A figura 2A apresenta um modelo molecular do KU-32 associado a um local de ligação da Hsp90 C-terminal.
[0062]A figura 2B apresenta um modelo molecular de um novologue (estrutura demonstrada na figura 2D) ligada ao local de ligação da Hsp90 C-terminal.
[0063]A figura 2C apresenta um revestimento do KU-32 e um novologue (estrutura demonstrada na figura 2D) associado a local de ligação da Hsp90 C-terminal.
[0064]A figura 2D descreve a estrutura química de um novologue e seus atributos.
[0065]A figura 3 apresenta a determinação da Ec50 de novologues selecionados de KU-32, 11f, 11l, 11b, 11n, 11h e 11o. Neurônios sensoriais DRG foram incubados na ausência ou presença de 0,1-1000 nM do novologue indicado durante a noite e então submetidos a 4 horas de hiperglicemia. A viabilidade celular foi medida conforme descrito no exemplo 2 e os dados expressos como percentual de controles normoglicêmicos. Sob condições hiperglicêmicas e na ausência de quaisquer novolo- gues, a viabilidade foi de 20% ± 7.
[0066]A figura 4 apresenta a determinação da Ec50 de novologues selecionados de KU-32, 11f, 11l, 11b, 11n, 11h e 11o da figura 3. A Ec50 foi determinada utilizando a função ECanything da GraphPad Prism 5,0 e a média ± SEM (n=3,8) é demonstrada. #, p<0,05 X KU-32.
[0067]A figura 5 apresenta a análise imunoblot da indução da Hsp70 por no- vologues selecionados de KU-32, 11n e 11b. Neurônios sensoriais DRG foram incubados na presença de DMSO (Cntrl) ou 10-1000 nM do novologue indicado durante a noite e então submetidos a 4 horas de hiperglicemia. Os neurônios foram coletados e os níveis de Hsp70 e β-actina foram determinados por análise de imunoblot. A intensidade da banda foi quantificada utilizando Image J, e a expressão da Hsp70 foi normalizada para o nível da β-actina. Descrição detalhada da modalidade de preferência
[0068]Os termos moleculares, quando utilizados neste pedido, apresentam seus significados comuns a menos que indicado ao contrário. Deve ser observado que as letras alfabéticas utilizadas na fórmula da presente invenção devem ser interpretadas como grupos funcionais, metades ou substituintes, conforme definido na presente invenção. A menos que indicado ao contrário, os símbolos irão apresentar os signifi-cados comuns para os versados na área.
[0069]O termo “acila” se refere a -COR quando R utilizado nesta definição é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila. Com maior preferência, R é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila.
[0070]O termo “amida” indica um grupo C-amida, tal como -CONR’R” ou um grupo N-amida, tal como -NR’COR”, onde R’ e R”, conforme utilizados nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, carbocí- clico, heterocíclico, arila ou aralquila. Um grupo “sulfoamida” inclui -NR’SO2R”. Com maior preferência, R’ e R” são hidrogênio, alquila, arila ou aralquila.
[0071]O termo “amina” significa um grupo amino primário, secundário ou terciário da fórmula -NR’R”, onde R’ e R”, conforme utilizado nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, carbocíclico, hetero- cíclico, aralquila ou outro amino (no caso de hidrazida) ou R’ e R’ juntamente com o átomo de nitrogênio as quais estão ligados, formam um anel apresentando 4 a 8 átomos. Logo, o termo “amina”, conforme utilizado na presente invenção, inclui grupos amino não substituídos, monosubstituídos (por exemplo, monoalquilamina ou mono- arilamina), e disubstituídos (por exemplo, dialquilamina ou aralquilamina). Grupos amino incluem - NH2, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, metil-etilamina, pirrolidin-1-il ou piperidina, morfolina, etc. Outro exemplo de grupos “amino” formando um anel incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, piridila, pirazi- nila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quino- lizinila. O anel contendo o grupo amino pode ser opcionalmente substituído com outro grupo amino, alquila, alquenila, alquinila, halo ou hidroxila.
[0072]O termo “alquila” se refere a um grupo de hidrocarbonetos saturados ramificados ou não ramificados com 1 a 24 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, octila, decila, tetradecila, hexadecila, eicosila, tetracosila e semelhantes. Grupos “alquila” de preferência contêm 1 a 12 átomos de carbono. Os “alquila inferiores” são os de maior preferência e se referem a um grupo alquila com um a seis, com maior preferência de um a quatro átomos de carbono. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um grupo amino, alquila, cicloalquila, halo ou hidroxila.
[0073]O termo “alcóxi” significa grupos óxi substituídos com um grupo alquila ou cicloalquila. Exemplos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, terc-butóxi e cicloexi- loxi. Grupos “alcóxi inferiores” de maior preferência apresentam um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopropóxi e terc-butóxi.
[0074]Os termos “alquenila” e “alquinila” se referem a grupos alifáticos insatu- rados análogos em comprimento, podendo ser substituídos pelos alquilas descritos acima, mas contendo pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.
[0075]O termo “arila” significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois, três anéis, onde tais anéis podem ser ligados de forma livre ou podem ser fusionados. O termo “fusionado” significa que um segundo anel está presente (isto é, ligado ou formado) pela presença de dois átomos adjacentes em comum (isto é, dividido) com o primeiro anel. O termo “fusionado” é equivalente ao termo “condensado”. O termo “arila” abrange grupos aromáticos, tais como fenila, naftila, tetraidronaftila, indano e bifenila. O termo arila pode opcionalmente ser substituído com um amino, alquila, halogênio, hidroxila, carbocíclico, heterocíclico ou outro grupo arila.
[0076]O termo”aralquila” abrange metades alquila arila substituídas. Grupos aralquila de preferência são grupos “aralquila inferiores” apresentando grupos arila ligados a grupos alquila com um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila e difeniletila. Os termos benzila e fenilmetil são utilizados intercambiavelmente.
[0077]O termo “arilóxi” abrange grupos arila, conforme definido acima, ligados a um átomo de oxigênio. Os grupos arilóxi podem opcionalmente ser substituídos com um halogênio, hidroxila ou grupo alquila. Exemplos de tais grupos incluem fenóxi, 4- cloro-3 -etilfenóxi, 4-cloro-3-metilfenóxi, 3-cloro-4-etilfenóxi, 3,4 -diclorofenóxi, 4- metilfenóxi, 3-trifluorometoxifenóxi, 3-trifluorometilfenóxi, 4-fluorofenóxi, 3,4-dimetil- fenóxi, 5-bromo-2-fluorofenóxi, 4-bromo-3-fluorofenóxi, 4-fluoro-3-metilfenóxi, 5,6,7,8-tetraidronaftilóxi, 3-isopropilfenóxi, 3-ciclopropilfenóxi, 3-etilfenóxi, 4-terc- butilfenóxi, 3-pentafluoroetilfenóxi e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi) fenóxi.
[0078]O termo “arilalcóxi” abrange grupos aralquila contendo óxi ligados a outros grupos através de um átomo de oxigênio. Grupos “arilalcóxi inferiores” são os grupos fenila ligados a grupos alcóxi inferiores, conforme descrito acima. Exemplos de tais grupos incluem benzilóxi, 1-feniletóxi, 3-trifluorometoxibenzilóxi, 3-trifluoro- metilbenzilóxi, 3,5-difluorobenzilóxi, 3-bromobenzilóxi, 4-propilbenzilóxi, 2-fluoro-3- trifluorometilbenzilóxi e 2 -feniletóxi.
[0079]O termo “carboxil” se refere a-R’C(=O)OR”, onde R’ e R”, conforme utilizados nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, al- quinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila ou R’ pode ser adicionalmente uma ligação covalente. “Carboxila” inclui tanto ácidos carboxílicos como ésteres de ácidos carboxílicos. O termo “ácido carboxílico” se refere a um grupo carboxila onde R” é hidrogênio. Tais ácidos incluem ácido fórmico, acético, propiônico, butírico, valé- rico, 2-metil propiônico, oxirano-carboxílico e ciclopropano carboxílico. O termo “éster de ácido carboxílico” ou “éster” se refere a um grupo carboxílico onde R” é alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila.
[0080]O termo “carbocíclico” se refere a um grupo que contém uma ou mais estruturas de anéis covalentemente fechados, onde os átomos que formam a estrutura do anel são todos átomos de carbono. A estrutura do anel pode ser saturada ou não saturada. O termo distingue os anéis carbocíclicos dos heterocíclicos onde a estrutura do anel contém pelo menos um átomo diferente de carbono. O termo carbocíclico abrange sistemas de anéis cicloalquílicos.
[0081]Os termos “cicloalcano” ou “alcano cíclico” ou “cicloalquila” se referem a um grupo carbocíclico onde o anel é um hidrocarboneto alifático cíclico, por exemplo, um grupo alquila cíclico de preferência com 3 a 12 carbonos. O termo “cicloalquila” inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclo- octila e semelhantes. O grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um grupo amino, alquila, halo ou hidroxila.
[0082]O termo “éter” se refere ao grupo -R’-O-R”, onde R’ e R”, conforme utilizado nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila, e R’ pode opcionalmente ser uma ligação covalente ligado a um carbono.
[0083]Os termos “halo” ou “halogênio” se referem a flúor, cloro, bromo ou iodo, geralmente substituindo um átomo de hidrogênio em um composto orgânico.
[0084]O termo “heterocíclico”, “het” ou “heterociclo” significa um grupo de hi- drocarbonetos opcionalmente substituídos, saturados ou insaturados, cíclicos aromáticos ou não aromáticos, com 4 a cerca de 12 átomos de carbono, de preferência cerca de 5 a cerca de 6, onde 1 a cerca de 4 átomos de carbono são substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de heterocíclicos aromáticos incluem grupos piperidinila, piridinila, furanila, benzofuranila, isobenzofuranila, pirrolila, tienila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolola, indolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirimidinila, oxa- zolila, triazinila e tetrazolila. Exemplos de heterociclos incluem benzimidazol, diidroti- ofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, indol, 3-H indazol, 3-H-indol, imidazol, indolizina, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperi- dina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolidina, tetraidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tio- morfolina, tiofeno, tiopirano, triazina e triazol. O heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um amino, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, carbocí- clico, tio outros grupos heterocíclicos ou arila. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila,1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 1- piridila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 3-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3- pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 1-pirazinila, 2-pirazinila, 1-pirimidinila, 2-pirimi- dinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 1-piridazinila, 2-piridazinila, 3-piridazinila, 4-piri- dizinila, 1-indolizinila, 2-indolizinila, 3-indolizinila, 4-indolizinila, 5-indolizinila, 6-in- dolizinila, 7-indolizinila, 8-indolizinila, 1-isoindolila, 2-isoindolila, 3-isoindolila, 4- isoindolila, 5-isoindolila.
[0085]O termo “hidróxi” ou “hidroxila” se refere ao substituinte -OH.
[0086]O termo “oxo” se refere ao substituinte =O.
[0087]O termo “nitro” significa -NO2.
[0088]O termo “sulfanila” se refere a -SR’, onde R’, conforme utilizado nesta definição é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila.
[0089]O termo “sulfenila” se refere a -SOR’, onde R’, conforme utilizado nesta definição, é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila.
[0090]O termo “sulfonila” se refere a -SOR’, onde R, conforme utilizado nesta definição, é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila.
[0091]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o citado evento ou circunstância ocorre e exemplos onde não ocorre. “Opcionalmente” inclui também as modalidades onde as condições descritas estão presentes e as que não estão presentes. Por exemplo, “fenil opcionalmente substituído” significa que o fenil pode ou não ser substituído, e que a descrição inclui tanto o fenil substituído como o não substituído. “Opcionalmente” inclui também as modalidades onde as condições descritas estão presentes, e as que não estão presentes.
[0092]Os compostos da presente invenção podem existir nas formas tautomé- rica, geométrica ou estereoisomérica. A presente invenção contempla todos estes compostos, incluindo isômeros cis e trans-geométricos, isômeros E- e Z-geométricos, enanciômeros R- e S-, diastereômeros, d-isômeros, 1-isômeros, suas misturas racê- micas e outras, que estejam dentro do escopo da invenção.
[0093]Os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e suas pró-drogas também estão incluídos na família dos compostos da presente invenção. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis”, abrange sais comumente utilizados para formar sais de metais alcalinos e sais com adição de ácidos ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Sais com adição de ácido farmaceuticamente adequado de compostos da presente invenção são preparados de ácido inorgânico ou de ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, brômico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de ácido alifático, cicloalifático, aromático, arali- fático, heterocíclico, carboxílico e classes sulfônicas de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, má- lico, tartárico, cítrico, ascórbico, glicorônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glu- tâmico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, man- délico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etilssulfônico, benzenossulfônico, sul- fanílico, esteárico, cicloexilaminosulfônico, algênico e galacturônico. Sais com adição de base farmaceuticamente aceitável de compostos da presente invenção incluem sais metálicos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos produzidos de N,N’-dibenziletilenodiamina, colina, cloroprocaina, dietanola- mina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais dos compostos correspondentes através da reação, por exemplo, do ácido ou base apropriada com os compostos da presente invenção.
[0094]Conforme utilizado na presente invenção, o termo “éster farmaceutica- mente aceitável” se refere aos ésteres que são hidrolisados in vivo e incluem, mas não estão limitados aos que se quebram facilmente no corpo humano liberando o composto original ou um sal deste. Grupos de ésteres adequados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente os ácidos alcanóico, alcenóico, cicloalcanóico e alcanodióicos, onde cada metade de alquila ou alquenila não apresentam mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[0095]O termo “pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis”, conforme utilizado na presente invenção, se refere às drogas dos compostos da presente invenção que estão dentro do escopo do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem causar toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável, e eficazes com a finalidade de uso dos compostos da invenção. O termo “pró-droga” se refere a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto original da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão é fornecida em T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987), ambos sendo incorporados na presente invenção como referência.
[0096]O termo “neuroproteção” abrange a inibição da deterioração progressiva de neurônios que causa a morte celular.
[0097]O termo “distúrbio neurodegenerativo” significa um distúrbio onde ocorre perda progressiva dos neurônios tanto no sistema nervoso periférico como no sistema nervoso central. Em uma modalidade, a condição tratada e/ou evitada pelos compostos, composições e métodos da invenção é o distúrbio neurodegenerativo. Sem estar ligada a qualquer teoria, acredita-se que os compostos e composições da presente invenção oferecem efeitos neuroprotetores do(s) inibidor(es) da Hsp90 durante o tratamento do distúrbio neurodegenerativo pela inibição da deterioração progressiva de neurônios que causa a morte celular.
[0098]Em um aspecto, o distúrbio neurodegenerativo é uma glicotoxicidade ocasionada, por exemplo, por hiperglicemia associada com uma condição diabética, e resultando, por exemplo, na neuropatia periférica diabética.
[0099]Exemplos de distúrbios neurodegenerativos incluem, mas não estão limitados a doenças neurodegenerativas crônicas, tais como neuropatia periférica diabética (incluindo paralisia do terceiro nervo, mononeuropatia, mononeuropatia múltipla, amiotrofia diabética, neuropatia autonômica e neuropatia toracoabdominal), doença de Alzheimer, perda de memória relacionada à idade, senilidade, demência relacionada à idade, doença de Pick, doença de corpo de Lewy difusa, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneração multissistêmica (síndrome de Shy-Drager), doenças neurológicas motoras incluindo esclerose amio- trófica lateral (“ALS”), ataxia degenerativa, degeneração basal cortical, complexo demência - Parkinson’s - ALS de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla (“MS”), sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, doença de Machado-Joseph/ata- xia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelar, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, de-mência de Wernicke-Korsakoff (demência induzida pelo álcool), doença de Werdnig- Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohifart-Kugelberg-Welander, para- paresia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, e doenças priônicas (incluindo doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insônia familiar fatal). Outras condições também incluídas dentro dos métodos da presente invenção incluem demência relacionada à idade e outras, e condições com perda de memória incluindo demência vascular, doença difusa da substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência de trauma cerebral e doença cerebral difusa, demência pugilística, e demência do lóbulo frontal. Outros distúrbios neurodegenerativos resultantes de isquemia cerebral ou infarto incluindo oclusão embólica e trombótica assim como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo, mas não limitada a epidural, subdural, suba- racnóide e intracerebral), e lesões intracranianas e intravertebrais (incluindo, mas não limitadas à contusão, penetração, tensão, compressão e laceração). Logo, o termo também abrange distúrbios neurodegenerativos agudos, tais como os envolvidos no acidente vascular cerebral, danos cerebrais traumáticos, esquizofrenia, danos nos nervos periféricos, hipoglicemia, danos na coluna vertebral, epilepsia e anoxia e hipó- xia.
[00100]Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é a amiloi- dose. A amiloidose é observada na doença de Alzheimer, angiopatia cerebral hereditária, amiloidose hereditária não neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemia, febre do Mediterrâneo familiar secundária, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose pancreática e cardíaca, artropatia associada à hemodiálise crônica, e amiloidose tipo Finnish e Iowa. Em modalidades de preferência, o distúrbio neurode- generativo tratado e/ou evitado utilizando os métodos e composições da descrição é a neuropatia diabética periférica.
[00101]A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada na presente invenção para se referir a estes compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações, compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável.
[00102]A frase “veículo farmaceuticamente aceitável”, conforme utilizada na presente invenção, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no transporte de análogo ou derivado de um órgão ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo. Cada veículo precisa ser “aceitável” no sentido de ser compatível com outros componentes da formulação e não prejudiciais ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem ser utilizados como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sucrose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto pulverizado; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipien- tes, tais como manteiga de cacau e parafinas de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tampões, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[00103]O “paciente” ou “indivíduo” a ser tratado com os compostos da presente invenção pode ser qualquer animal, por exemplo, cães, gatos, camundongos, macacos, ratos, coelhos, cavalos, vaca, porco da índia, ovelha, e de preferência um mamífero, tal como um animal doméstico ou de criação de gado. Em outro aspecto, o paciente é um humano.
[00104]O termo “inibir” ou “inibindo” se refere a uma redução mensurável estatisticamente significativa da neurotoxicidade, de preferência medida por um ou mais ensaios discutidos na presente invenção, de preferência uma redução de pelo menos cerca de 10% em relação ao controle, com maior preferência de cerca de 50% ou maior, e ainda com maior preferência uma redução de cerca de 60%, 70%, 80%, 90% ou maior.
[00105]O termo “prevenindo”, conforme utilizado na presente invenção, significa que os compostos são úteis quando administrados a um paciente que foi diagnosticado como possivelmente apresentando o distúrbio ou doença no momento da administração, mas que pode desenvolver ou apresentar um risco aumentado de desenvolver o distúrbio ou doença. Os compostos da invenção irão reduzir ou retardar o desenvolvimento dos sintomas ou evitar que o indivíduo desenvolva o distúrbio ou doença. A prevenção também inclui a administração dos compostos da invenção a indivíduos predispostos a apresentar o distúrbio ou doença devido a idade, histórico familiar, genética ou anormalidades cromossômicas, e/ou devido a presença de um ou mais marcadores biológicos para o distúrbio ou doença.
[00106]O termo “tratando”, conforme utilizado na presente invenção, significa que os compostos da invenção podem ser utilizados em humanos ou animais com pelo menos um diagnóstico do distúrbio ou doença. Os compostos da invenção irão retardar ou reduzir a progressão do distúrbio ou doença, proporcionando uma melhor expectativa de vida. O termo “tratamento” abrange pelo menos a obtenção de uma melhora dos sintomas associados com o distúrbio ou doença no paciente, onde a melhora se refere a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, sintoma, associado com a condição a ser tratada. Como tal, o termo “tratamento” também inclui situações onde a condição da doença ou distúrbio ou pelo menos sintomas associados, são completamente inibidos, por exemplo, evitando o surgimento ou interrompendo, por exemplo, terminando, de forma que o paciente não sofra mais da condição ou distúrbio ou pelo menos dos sintomas que caracterizam a condição ou distúrbio.
[00107]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um composto da presente invenção ou uma combinação de dois ou mais de tais compostos, que inibe, totalmente ou parcialmente, a progressão da condição ou melhora, pelo menos parcialmente, um ou mais sintomas da condição. Uma quantidade terapeutica- mente eficaz pode também ser uma quantidade profilaticamente eficaz. A quantidade terapeuticamente eficaz depende do tamanho e sexo do paciente, da condição a ser tratada, da gravidade da condição e do resultado procurado. Para um determinado paciente e condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por métodos conhecidos pelos especialistas na área.
[00108]KU-32 é um novologue de primeira geração (inibidor da proteína de choque térmico 90 (Hsp90), C-terminal, com base de novobiocina) que reduz a morte induzida pela glicose de neurônios sensoriais primários e melhora os numerosos índices clínicos de neuropatia periférica diabética em camundongos. As estruturas do KU- 32 e da novobiocina são demonstradas na figura 1. A descrição oferece uma nova série de inibidores da Hsp90 C-terminal, para otimizar a ligação de hidrogênio e interações hidrofóbicas em uma tentativa para melhorar a atividade neuroprotetora. Uma série de ácidos fenilborônicos substituídos foi utilizada em uma via sintética para substituir a lactona de cumarina do KU-32, com uma metade arila, tal como uma metade bifenila. Acredita-se que átomos eletronegativos colocados na posição meta do anel B foram identificados por exibir uma atividade citoprotetora melhorada, resultando em interações favoráveis com Lys539 na bolsa de ligação C-terminal da Hsp90. De acordo com estes resultados, um novologue meta-3-fluorofenil substituído (11 b) exibiu surpreendentemente uma ED50 14 vezes menor em comparação ao KU-32 para proteção contra toxicidade induzida pela glicose de neurônios sensoriais primários.
[00109]Recentemente, estudos de modelagem molecular foram utilizados, e derivados de novobiocina contendo azida como sondas de fotoafinidade foram utilizados para elucidar, inicialmente, o local de ligação C-terminal da Hsp-90. Matts, R.L.; Dixit, A.; Peterson, L.B.; Sun, L.; Voruganti, S.; Kalyanaraman, P.; Hartson, S.D.; Verkhivker, G.M.; Blagg, B.S., Elucidation of the Hsp90 C-Terminal Inhibitor Binding Site. ACS Chem Biol 2011. Conforme demonstrado na figura 2 (A-C), KU-32 se liga a esta região e exibe interações com a estrutura da proteína e com as cadeias laterais de aminoácidos similares às produzidas pela novobiocina. A lactona de cumarina do KU-32 parece muito distante do Lys539 para proporcionar interações complementares com este resíduo. Além disso, a cadeia lateral do 3-amino parece se projetar em uma grande bolsa hidrofóbica que pode acomodar mais ligantes flexíveis. Como uma consequência destas observações, a estrutura do novologue (figura 2D) foi elaborada para projetar o anel-B na bolsa onde o Lys539 está, e atuar como um composto líder para novas diversificações. Sem estar ligado a qualquer teoria, é possível que a etil amida flexível se projete do anel A, e possa acomodar um número de orientações ocupando melhor a grande bolsa hidrofóbica que permanece vazia na presença do KU-32.
[00110]Baseado na forma do novologue, a construção de uma biblioteca paralela foi projetada para validar esta estrutura para uso como um agente neuroprotetor. A biblioteca foi projetada para que o 3’-carbamato fosse removido no noviose; baseado nos estudos anteriores que apresentaram este grupo como sendo prejudicial para a atividade inibitória da Hsp90. Burlison, J.A.; Neckers, L.; Smith, A.B.; Maxwell, A.; Blagg, B.S. J. Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536.
[00111]Ao contrário, interações de ligação de hidrogênio e hidrofóbicas adicionais são fornecidas pela incorporação de funcionalidades no substituinte 3-arila (anel-B), que foi elaborado para oferecer interações complementares com Lys539. A 4-etil acetamida é incluída para ocupar a bolsa de ligação sobre o sistema de anel de cumarina. Em um aspecto, coerente com os dados obtidos nos estudos anteriores, a ligação de 7-noviosila é mantida assim como a requisitada de 2’,3’-diol. A descrição oferece síntese paralela dos novologues elaborados como inibidores C-terminais da Hsp90 e avaliação de suas atividades neuroprotetoras.
[00112]De forma retrossintética, uma biblioteca de novologues foi elaborada para construção através de quatro componentes (esquema 1); um benzaldeído resor- cinólico (1), uma variedade de ácidos borônicos comercialmente disponíveis (2a-p), noviose (3), e a cadeia lateral de acetamida (esquema 1). Trabalhos anteriores deste laboratório demonstraram que o tricloroacetimidato do carbonato de noviose é submetido a uma ligação rápida com fenóis para fornecer o a-anômero desejado com alto rendimento.
Figure img0005
[00113]Esquema 1. Análise retrossintética para a construção de novologue.
[00114]Os ácidos borônicos escolhidos para este estudo contêm metades eletrônicas e estéricas que podem ajudar na elucidação das relações estrutura-atividade e oferecer interações cruciais com Lys539 e a bolsa circundante. Através deste objetivo, os ácidos fenilborônicos (esquema 2) contendo átomos eletronegativos nas posições meta e para- foram explorados. Além disso, aceptores da ligação de hidrogênio foram incluídos nestes locais para produzir interações de ligação de hidrogênio com a forma protonada do Lys539. Para servir como controle, os grupos hidrofóbicos (2j, 2k) e uma amina terciária (21) foram incluídos nestas séries.
Figure img0006
[00115]Esquema 2: Ácidos borônicos selecionados para incorporação na estrutura X do novologue.
[00116]A síntese da cadeia lateral de etil acetamida contendo novologues 11a-p foi iniciada com 2,4-diidroxibenzaldeído 1, disponível comercialmente. O 4-fe- nol do benzaldeído resorcinólico 1 foi protegido como o éter benzílico correspondente 4, (Lee, M.; Gubernator, N.G.; Sulzer, D.; Sames, D., Development of pH-Responsive Fluorescent False Neurotransmitters. Journal of the American Chemical Society 2010, 132 (26), 8828-8830) e o 2-fenol convertido em triflato 5 utilizando anidrido de trifluo- rometanossulfônico e trietilamina (esquema 3). O composto 5 foi subsequentemente ligado a ácidos aril borônicos disponíveis comercialmente (2a-p) sob condições pa- drões de Suzuki para fornecer sistemas do tipo biarila 6a-p com bons rendimentos. Grasa, G. A.; Viciu, M.S.; Huang, J.; Zhang, C.; Trudell, M. L.; Nolan, S.P., Suzuki- Miyaura Cross-Coupling Reactions Mediated by Palladium/Imidazolium Salt Systems. Organometallics 2002, 21 (14), 2866-2873; Olson, J.P.; Gichinga, M. G.; Butala, E.; Navarro, H. A.; Gilmour, B.P.; Carrol, F.I., Synthesis and evaluation of 1,2,4-methyltri- azines as mGluR5 antagonists. Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9 (11), 4276- 4286.
[00117]Benzaldeídos 6a-p foram convertidos nos nitroestirenos correspondentes (7a-p), seguido pela reação de Henry com nitrometano e acetato de amônio. Fuganti, C.; Sacchetti, A., Biocatalytic enantioselective approach to 3-aryl-2- nitropropanols: Synthesis of enantioenriched (R)-5-methoxy -3-aminochroman, a key precursor to the antidepressant drug Robalzotan. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 2010, 66 (3-4), 276-284; Wood, K.; Black, D.S.; Kumar, N., Ring closing metathesis strategies towards functionalized 1,7-annulated 4,6-dimetoxyindoles. Tetrahedron 2011, 67 (22), 4093-4102.
[00118]A redução das funcionalidades da olefina e nitro com hidreto de alumínio e lítio foi seguida pela acilação das aminas resultantes para produzir acetamidas 8a-p com bons rendimentos. O éter benzílico dos compostos 8a-p foi clivado sob condições de hidrogenólise para produzir os fenóis 9a-p, que foram ligados ao tricloroa- cetimidato do carbonato de noviose 1014 na presença de uma quantidade catalítica de eterato de trifluoreto de boro. Burlison, J.A.; Neckers, L.; Smith, A.B.; Maxwell, A.; Blagg, B, S. J., Nobobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (48), 15529-15536; Kusuma, B. R.; Peterson, L.B.; Zhao, H.; Vielhauer, G.; Holzbeierlein, J.; Blagg, B.S.J., Targeting the Heat Shock Protein 90 Dimer with Dimeric Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (18), 6234-6253.
[00119]Os sistemas de biaril noviosilatados resultantes foram expostos à amônia metanólica para solvólise do carbonato cíclico, e para fornecer os novologues desejados (11a-p) com rendimentos bons a moderados.
Figure img0007
Esquema 3. Síntese de cadeia lateral de etil acetamida contendo novologues.
[00120]Os compostos 41-43 são preparados de uma forma análogo ao proto- colo demonstrado no esquema 3.
Figure img0008
[00121]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fór-mula (I), onde X2 juntamente com X1 formam um anel carbocíclico com 3 a 7 membros. Por exemplo, dois análogos do cicloexeno 20a-b foram preparados para testar a hipótese em relação à região ao redor da cadeia lateral flexível (esquema 4). Embora estas moléculas contenham o mesmo comprimento do ligante, estes análogos contêm um éter de cicloexano volumoso entre o sistema de anel de biarila e a acetamida.
[00122]A síntese dos análogos do cicloexeno 20a-b começa com o fenol descrito anteriormente 4, que foi protegido como o éter de metoximetila (MOM) 13 (Toda, N.T., K.; Marumoto, S.; Takami, K.; Ori, M.; Yamada, N.; Koyama, K.; Naruto, S.; Abe, K. i; Yamazaki, R.; Hara, T.; Aoyagi, A.: Abe, Y.; Kaneko, T.; Kogen, H, Monoeno- mycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP) antes do aldeído ser convertido em nitro- estireno 14, sob condições da reação de Henry. Olson et al, 2011 Id. O nitroestireno com deficiência de elétrons (14) foi submetido a uma cicloadição de Diels-Alder com excesso de butadieno para fornecer uma mistura enanciomêrica de derivado de ciclo- exeno 15 com excelente rendimento. Bryce, M. R.; Gardiner, J.M., Functionalised (+/- )-cephalotaxine analogues. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1989, (16), 1162-1164.
[00123]O grupo nitro 15 foi seletivamente reduzido para amina com poeira de zinco e isopropanol ácido (Brandt, G. E. L.; Blagg, B.S.J., Monoenomycin: a simplified trienomycin. A analog that manifest anticancer activity. ACS Medicinal Chemistry Letters, ACS ASAP; Pei, Z.; Li, X.: von Geldern, T.W.; Madar, D.J.; Longenecker, K.; Yong, H.; Lubben, T.H.; Stewart, K. D.; Zinker, B.A.; Backes, B.J.; Judd, A.S.; Mulhern, M.; Ballaron, S.J.; Stashko, M.A.; Mika, A.K.; Beno, D.W.A.; Reinhart, G.A..; Fryer, R.M.; Preusser, L.C.; Kempf-Grote, A.J.; Sham, H.L.; Trevillyan, J. M., Discovery of ((4R,5S)-5-Amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-1-enil)-(3-trifluoromethyl)- 5,6-dihydro-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7-(8H)-yl)methanone (ABT-341), a Highly Potent, Selective, Orally Efficacious, and Safe Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (22), 6439- 6442) seguido pela acetilação para produzir acetamida 16 com 71% de rendimento nas duas etapas. Para construir o sistema de anel de biarila, o éter-MOM foi clivado para produzir o fenol, que foi então convertido para o triflato correspondente, 17. Uma reação de Suzuki entre 17 e o ácido 3-fluorofenilborônico ou ácido 3-(trifluorometila) fenilborônico produziu os compostos de biarila 18a ou 18b, respectivamente. Final-mente, o eterato de trifluoreto de boro promoveu a remoção do éter benzílico (An- drieux, C.P.; Farriol, M.; Gallardo, I.; Marquet, J., Thermodynamics and kinetics of homolytic cleavage of carbono-oxygen bonds in radical anions obtained by electrochemical reduction of alkyl aryl ethers. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 2002, (5), 985-990) nos compostos 18a-b e produziu os fenóis 19a-b. A noviosilação catalisada por ácido de Lewis de 19a-b, com carbonato de noviose ativado (10), seguido por metanólise, produziu uma mistura inseparável de produtos diastereoméri-
Figure img0009
Esquema 4: Síntese do cicloexeno contendo novologues.
[00124]Em algumas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula (I), onde X3 é CH2; em outras palavras, onde o substituinte do açúcar de noviose é substituído com um análogo do açúcar carbocíclico.
[00125]Em algumas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula
Figure img0010
em que R’, R”,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, X1, X2, X3, Y, Z e Z1 são conforme definido para um composto de fórmula (I) acima. Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (IV) onde X3 é CH2.
[00126]Por exemplo, certos compostos são preparados pela via sintética de- monstrada no esquema 5.
Figure img0011
[00127]Esquema 5. Síntese do composto análogo do açúcar carbocíclico 24.
[00128]O composto intermediário de núcleo fenólico 23 no esquema 5 pode ser preparado através da via sintética demonstrada no esquema 6.
Figure img0012
[00129]Esquema 6. Síntese do composto intermediário de núcleo fenólico 23.
[00130]Em novas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula (I) ou fórmula (IV) onde X3 é CH2, Z é CH, e Z1 é CH. Em algumas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula (I) ou fórmula (IV) onde X3 é CH2, e Z-Zi é - C=C-. Por exemplo, o esquema 7 representa uma síntese representativa de um composto de fórmula (I) ou fórmula (IV), onde X3 é CH2 e/ou Z-Z1 é -C=C-, tal como o composto 36. Por exemplo, o esquema 7 demonstra uma síntese representativa de compostos de fórmula (I) ou fórmula (IV), onde X3 é CH2 e Z é CH, tal como o composto 37.
Figure img0013
[00131]Esquema 7. Síntese de análogos de açúcar carbocíclio 36 e 37.
[00132]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fór- mula (I) ou fórmula (IV), onde X3 é CH2 e R6 é alquila. Uma via sintética representativa é demonstrada no esquema 8.
Figure img0014
[00133]Esquema 8. Síntese do composto carbocíclico 39.
Avaliação da eficácia do neuroprotetor
[00134]Na síntese de novologues de cadeia lateral de etil acetamida 11a-p que contêm várias substituições no anel-B (aceptores de ligação de hidrogênio, doadores de ligação de hidrogênio, grupos hidrofóbicos, e uma amina terciária), sua eficácia neuroprotetora contra a toxicidade induzida pela glicose em culturas de neurônios sensoriais no gânglio da raiz dorsal embrionária foi avaliada. Conforme demonstrado na tabela 1, novologues de acetamida meta-substituídos (11b, 11e e 11f) demonstraram proteção significativa contra glicotoxicidade e foram comparáveis ao ob-servado com KU-32. Embora os derivados orto- e para- substituídos (11c, 11d e 11g) correspondentes tenham demonstrado proteção significativa contra a morte celular induzida pela glicose, foram menos eficazes do que os novologues 11b, 11e e 11f. Entretanto, no caso dos análogos 11i (orto-OMe) e 11j (meta-OMe), uma tendência contrária foi observada. Átomos eletronegativos na posição meta (F, Cl, CF3) exibiram maior atividade citoprotetora, como resultado de interações favoráveis com Lys539 na bolsa de ligação C-terminal da Hsp90. Coerente com esta hipótese, o aumento no tamanho do átomo eletronegativo na posição meta (F a Cl a CF3) resultou em uma redução na atividade neuroprotetora. Da mesma forma, a carga estérica não foi favorável. O análogo 11b (meta-F) foi o composto mais citoprotetor (95%±14) avaliado.
[00135]Os átomos eletronegativos na posição orto- ou para- no anel B (11c, 11d e 11g) manifestaram atividades comparáveis ao análogo não substituído (11a) e foram menos ativos do que o análogos meta-substituídos correspondentes (11b, 11e e 11f). Embora os novologues 11d e 11g tenham apresentado proteção contra glico- toxicidade neuronal, foram menos eficazes do que KU-32 e 11b. O composto (11m) (para-OH), com característica de doação de ligação de hidrogênio na posição parado anel-B, foi também da mesma forma, significativamente mais protetor do que o análogo não substituído (11a).
[00136]Tabela 1. Dados de viabilidade celular dos novologues de cadeia lateral de etil acetamida.
Figure img0015
a na presença de 1 μM de cada novologue + 20 mM de glicose em excesso. A viabilidade na presença de 20 mM de glicose em excesso + DMSO foi de 54% ± 2 e 86% ± 2 na presença de glicose + 1 μM de KU-32. #, p < 0,05 X glicose + DMSO; * p < 0,05 X glicose + KU-32 (n=6-24) por novologue.
[00137]Por outro lado, os aceptores de ligação do hidrogênio na posição-para (11 c e 11 g) protegidos contra a morte neuronal induzida pela glicose, não ofereceram proteção significativamente maior em comparação ao novologue contendo um doador de ligação de hidrogênio na posição para-(11m).
[00138]Os análogos contendo piridina (11o-p) foram também sintetizados e avaliados com relação à atividade neuroprotetora. O análogo da 3-piridina (11o) foi incapaz de se proteger contra a toxicidade induzida pela glicose e também apresentou menos proteção do que o análogo de 4-piridina correspondente, 11p, KU-32, e do que o análogo fenil substituído, 11a. Embora o análogo contendo 4-piridina (11p) tenha demonstrado uma atividade neuprotetora um pouco melhorada quando comparado com o análogo de fenila simples 11a, essa diferença não foi significativa com relação à eficácia.
[00139]A atividade neuroprotetora foi também determinada para os novolo- gues contendo cicloexeno (20a-b) que contêm o substituinte flúor ou trifluorometano na posição meta- do anel B. Em geral, os análogos contendo cicloexeno 20a-b foram menos eficazes do que os derivados correspondentes que contêm uma cadeia lateral flexível (11b versus 20a, e 11f versus 20b). Embora não estatisticamente diferente, o novologue 20a (meta-F) exibiu uma atividade citoprotetora um pouco melhor do que o análogo 20b (meta-CF3), que seguiu a mesma direção observada para os compostos contendo acetamida flexível (11b versus 11f). Embora estes dados não estejam de acordo com a hipótese de que a acomodação da bolsa hidrofóbica irá melhorar a eficácia, o anel de cicloexeno pode exceder o espaço permitido nesta fenda de ligação.
[00140]Tabela 2. Dados de viabilidade celular de análogos do cicloexeno.
Figure img0016
a na presença de 1 μM de cada novologue + 20 mM de glicose em excesso. A viabilidade na presença de 20 mM de glicose em excesso + DMSO foi de 54% ±2 e 86% ± 2 na presença de glicose + 1 μM de KU-32. #, p < 0,05 X glicose + DMSO; *p < 0,05 X glicose+ KU-32 (n=8) por novologue.
[00141]Os dados na tabela 1 descrevem claramente que a maior parte dos novologues sintetizados reduz a toxicidade neuronal induzida pelo estresse hipergli- cêmico. Embora alguns destes compostos pareçam mais eficazes do que KU-32 com 1 μM, as diferenças foram relativamente menores. Logo, para analisar cuidadosamente sua eficácia, os compostos exibindo alta atividade neuroprotetora foram também avaliados com relação à determinação dos valores da EC50. Uma vez que a diferença na eficácia para novologues com substituições de meta-F e meta-CF3 no 11b e 11f não foi significativamente diferente da apresentada pelo KU-32 ou de cada um com 1 μM, os valores da EC50 para estes compostos foram determinados ao longo dos compostos 11h, 11l, 11n e 11o. Conforme demonstrado na figura 4, os valores da EC50 foram significativamente melhorados com um exame mais minucioso, e distinções claras foram observadas. O novologue 11b exibiu um valor de EC50 (13,0 ± 3,6 nM) que foi aproximadamente 14 vezes menor do que o do KU-32 (240, 2 ± 42,5 nM) ou 11f (187,7 ± 43,5 nM). Resultados similares foram também observados para o no- vologue 11n, que exibiu um valor de EC50 de 18,4 ± 3,2 nM. Ao contrário, o novologue 11h que manifestou eficácia similar ao KU-32 com 1 μM, exibiu uma EC50 de 384 ± 108 nM, aproximadamente 1,6 vezes maior do que a do KU-32.
[00142]Os dados na figura 4 demonstraram que os novologues 11b e 11n são surpreendentemente mais citoprotetores do que o composto inicial, KU-32. Uma vez que foi anteriormente demonstrado que a atividade citoprotetora, manifestada pelo KU-32, exige a presença da Hsp70, a habilidade do 11b e do 11n para induzir a Hsp70 foi determinada em relação ao KU-32. Aumentando as concentrações do KU-32, 11n e 11b foram incubados com neurônios sensoriais DRG por 24 h antes das células serem submetidas a 4 horas de estresse glicotóxico. Os níveis da Hsp70 foram examinados realizando uma análise imunoblot com os lisados celulares (figura 5). 11n e 11b induziram níveis da Hsp70 em concentrações similares (10 nM), assim como as necessárias para neuroproteção. Embora correlacionados, estes dados oferecem uma ligação clara entre a neuroproteção e a habilidade de 11b e 11n para induzir a resposta do choque térmico conforme exemplificado para os níveis da Hsp70.
[00143]Através da substituição sistemática de substituintes no anel B do no- vologue (ver tabela 2), o composto 11b foi identificado como um agente neuroprotetor que exibe surpreendentemente uma eficácia ~14 vezes maior contra a toxicidade induzida pela glicose do que o composto KU-32. A concentração de 11b necessária para manifestar atividade neuroprotetora está correlacionada com sua habilidade para induzir níveis da Hsp70, e, portanto, a citoproteção está relacionada à indução da Hsp70. Quando combinados, estes dados demonstram que a estrutura do novologue oferece uma plataforma promissora onde a diversificação do anel B pode levar a compostos que exibem melhores atividades neuroprotetoras.
[00144]Em uma modalidade, a descrição oferece um composto ou sal farma- ceuticamente aceitável de acordo com a fórmula (I): em que:
Figure img0017
[00145]R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila, aralquila, carboxila, amido, amino, alcóxi, halogênio, trifluorometila, sulfanila, sulfenila, sulfonila ou éter;
[00146]R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, alcóxi, alquila, al- quenila, alquinila, carbocíclico, alquil carbocíclico, alquil heterocíclico, heterocíclico ou R9-OR10, onde R9 é uma ligação covalente ou alquila, e R10 é hidrogênio, alquila, C- amido ou acila; ou R2 junto com R3 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00147]R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alcóxi, sulfanila ou -R11-O-R12, onde R11 é uma ligação covalente ou alquila, e R12 é alquila, C- amido ou acila; ou R3 junto com R2 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00148]R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, carboxil, -R13-O-R14 ou -R13- O-R15; e onde R13 é uma ligação covalente ou alquila, e R14 é hidrogênio, C-amido ou acila, e R15 é N-amido, -POR16R17-SO2R18 ou sulfonamida, e onde R16, R17, R18 são independentemente alcóxi;
[00149]R5 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, alquenila, alquinila, arila ou aralquila;
[00150]R6 é hidrogênio, hidróxi, sulfanila, alquila, alquenila, alquinila, arila, ari- lalquila, alcóxi, arilóxi, arilalcóxi ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros, com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00151]R7 é hidrogênio, hidroxila, arilalcóxi, alquila, acila, carboxila ou ausente;
[00152]R8 é hidrogênio, hidroxila ou arilalcóxi;
[00153]R22 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, triflu- oroalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R25-OR26 ou R25- NR26; onde R25 é uma ligação covalente ou alquila, e R26 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila;
[00154]R23 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, triflu- oroalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R27-OR28 ou R27- NR28; onde R27 é uma ligação covalente ou alquila e R28 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila; ou R23 junto com R24 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00155]R24 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, triflu- oroalquila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocí- clico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R29-OR30 ou R29- NR30; onde R29 é uma ligação covalente ou alquila e R30 é um hidrogênio, alquila, C- amido ou acila; ou R24 junto com R23 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros, com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00156]Xi é -CHR19- ou -CR19=, e onde R19 é selecionado de hidrogênio, ha- logênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros; ou onde X1-X2 é -C=C-;
[00157]X2 é -CHR20- ou =CR20=, e onde R20 é selecionado de hidrogênio, ha- logênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros; ou onde X1-X2 é -C=C-;
[00158]X3é O ou CH2;
[00159]X é =CR21- ou =N-, onde R21 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou hidróxi;
[00160]R’ é H ou alquila;
[00161]R’’ é alquila, alcóxi, haloalquila, alquilcicloalquila ou alquilamidoalquila;
[00162]Y é =CR3- ou =N-;
[00163]Z é CH ou Z - Z1 ser -C=C -;
[00164]Z1 é CH, O, S, N ou Z-Z1 ser -C=C-; e
[00165]n é 0, 1, 2 ou 3.
[00166]Em algumas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula (II): em que R1, R2, R3, X e Y são definidos conforme acima.
[00167]Em outra modalidade, a descrição oferece um composto ou sal de fórmula (II), onde R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila;
[00168]R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi, sulfanila ou alquila ou R2 junto com R3 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbo- cíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00169]R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alcóxi, sulfanila, alquila; ou R3 junto com R2 e os átomos as quais estão ligados formam um anel carbo- cíclico com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio;
[00170]Xé =CR21- ou =N-, onde R21 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila; e
[00171]Y é =CR3- ou =N-.
[00172]Em algumas modalidades, a descrição oferece compostos de fórmula (III), onde Ri, R2, R3, R22, R23, R24, X e Y são definidos conforme acima.
Figure img0018
[00173]Em algumas modalidades, a descrição oferece um composto de fórmula (III) onde um entre R22, R23 e R24 não é H.
[00174]Em uma modalidade específica, o composto neuroprotetor é selecionado de: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-fluoro- [1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11c); N-(2-(2’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11d); N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11f); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11g); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11h); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11i); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11k); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11l); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11m); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11m); N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dime- tiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)fenetil)acetamida (11n); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (11o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)- 2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (11p); N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’’-fluoro-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida (20a); N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida (20b); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (24); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloex-2-en-1-il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)ace- tamida (36); N-(2-(5-((4-(benzilóxi)-2,3-diidroxicicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2- il)etil)acetamida (37); N-(2-(5-((4-(terc-butil)cicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (39); N-(2-(3’-fluoro-5-((4-(piperidin-4-il)cicloexil)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (41); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (42); e N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-4-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (43).
[00175]Diversos componentes da presente invenção demonstraram inibir Hsp90 in vitro. Desta forma, foi considerado que quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da presente invenção são úteis como agentes neuroprotetores, resultando em pelo menos um aumento de 10% na viabilidade celular comparado ao controle durante um período de tempo fornecido sob certas condições, por exemplo, tais como toxicidade induzida pela glicose in vitro ou sob condições diabéticas in vivo.
[00176]No contexto da neuroproteção, é considerado que alguns dos compostos da presente invenção podem ser utilizados com outros inibidores Hsp90 e/ou agentes neuroprotetores.
[00177]Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a presente invenção, sem limitar o escopo da invenção. Os versados na área irão compreender que variações e processos conhecidos dos seguintes procedimentos podem ser utilizados para preparar estes compostos.
[00178]A presente invenção é direcionada ao uso de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um ou mais compostos descritos para tratar e/ou evitar um distúrbio neurodegenerativo, tal como neuropatia periférica diabética e/ou para fornecer neuroproteção.
Composições da presente invenção
[00179]De acordo com outro aspecto, a presente invenção oferece uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-drogas deste, juntamente com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas oferecem neuroproteção e são utilizadas para tratar e/ou evitar distúrbios neurodegenerativos.
[00180]As composições podem ser formuladas para qualquer via de administração, em particular, para administração oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal. As composições podem ser formuladas em qualquer forma convencional, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções, suspensões, dispersões, xaropes, sprays, géis, supositórios, adesivos e emulsões.
[00181]Desta forma, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou alívio de distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Lou Gehrig ou esclerose múltipla, para citar algumas, sem mencionar danos no sistema nervoso central ou periférico, disfunção ou complicações derivadas de edema, danos ou trauma. Tais danos, disfunções ou complicações podem ser caracterizados por aberrações comportamentais, neurológicas, neu- rodegenerativas, fisiológicas ou psicológicas, cujos sintomas podem ser reduzidos pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção.
[00182]Os seguintes exemplos são fornecidos como forma de ilustração, e não para limitar a presente invenção.
Exemplos
[00183]Exemplo 1. Preparação de culturas de neurônios de gânglio da raiz dorsal (DRG) embrionários
[00184]DRG de filhotes de ratos Sprague Dawley com 15-18 dias embrionários foram coletados em meio de Leibovitz L15 (L15) e dissociados com tripsina 0,25% por 30 minutos, à temperatura de 37 °C. Os gânglios foram sedimentados a 1.000 x g por 5 minutos, ressuspensos em meio de crescimento [meio Neurobasal sem vermelho de fenol (Gibco, Grand Island, NY) contendo glicose 25 mM, aditivo B-27 1X, 50 ng/ml de NGF (Harlan Bioscience, Indianapolis, IN), glutamina 4 mM, 100 U/mL de penicilina e 100 μg/mL de estreptomicina] e triturados com uma pipeta de vidro polida a fogo. As células foram cultivadas em placas com 96 poços (Corning Incorporated Corning, NY) com parede escura, revestidos com colágeno (0,1 mg/mL de colágeno seguido por secagem com ar durante a noite em uma capela laminar) com uma densidade de semeadura de 2-3 x 104 células. Neurônios DRG foram realimentados no dia seguinte com meio de crescimento fresco contendo 40 μM de fluorodeoxiuridina e 10 μM de citosina β-D-arabinosideo (ambos da Sigma Aldrich, St. Louis, MO) por 2 dias para remover células de proliferação. Os experimentos foram realizados em neurônios DRG no terceiro dia de cultura, após colocação das células em meio de crescimento fresco.
Exemplo 2. Ensaio de glicotoxicidade
[00185]DRG imaturos são suscetíveis à morte induzida por hiperglicemia. Vincent, A.M.; Kato, K.; McLean, L.L.; Soules, M. E.; Feldman, E.L., Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 11, 425-438. Logo, uma quantidade adicional de 20 mM de glicose foi incluída ao meio de crescimento do exemplo 1 (produzindo um total de 45 mM de glicose) por 4 h. Experimentos preliminares consideraram que a quantidade de 20 mM de glicose em excesso por 4 h foi suficiente para induzir uma perda de 40-50% reproduzível na viabilidade neuronal. Como resultado, a toxicidade induzida pela alteração aguda na concentração de glicose se torna um modelo útil para seleção da droga. Urban, M. J.; Li, C.; Lu, Y.; Krise, J.M.; McIntosh, M.P.; Ra- jewski, R.A.; Blagg, B.S.J.; Dobrowsky, R.T., Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro 2010, 2, e00040 DOI: 189-199; Vincent, A.M.; Stevens, M.J.; Backus, C.; McLean, L. L.; Feldman, E.L., Cell culture modeling to test therapies against hyperglycemia-mediated oxidative stress and injury. Antioxid Redox Signal 2005, 7 (11-12), 1494-506.
[00186]Devido ao curto período de tempo de crescimento dos neurônios in vitro, eles não são culturas neuronais puras, mas altamente enriquecidas. De forma importante, as SCs contaminantes que permanecem na cultura são resistentes à morte induzida pela glicose conforme registrado anteriormente. Vincent, A.M.; Kato, K.; McLean, L. L.; Soules, M.E.; Feldman, E.L., Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009, 11, 425-438; Zhang, L.; Yu, C.; Vasquez, F.E.; Galeva, N.; Onyango, I.;Swerdlow, R.H.; Dobrowsky, R.T., Hyperglycemia alters the schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res 2010, 9 (1), 458-71.
[00187]Infelizmente, o uso de culturas altamente purificadas é problemático uma vez que as células se expandem em neuritos estabelecendo conexões, se tornando resistentes à morte induzida pela hiperglicemia. Yu, C.; Rousen, S.; Dobrowsky, R.T., Hyperglicemia and downregulation of caveolin-1 enhance neuregulin-induced demyelination. Glia 2008, 56, 877-887.
[00188]Neurônios DRG foram incubados durante a noite com os compostos teste na presença somente de meio neurobasal, 50 ng/mL de NGF e antibióticos. Para monitorar a eficácia dos compostos na proteção dos neurônios DRG contra glicotoxi- cidade, Calceína AM (Invitrogen, Carlsbad, CA) foi utilizado para medir a viabilidade celular. A hidrólise da calceína AM para um produto fluorescente somente ocorre em células vivas. A glicose em excesso foi adicionada nas culturas por 4 h e a viabilidade celular foi medida pela incubação das células com calceína AM 2 μM, por 30 minutos, no escuro à temperatura de 37 °C. A fluorescência foi então medida utilizando uma leitora de placa com excitação e emissão de comprimentos de onda de 485 nm e 520 nm, respectivamente. As leituras da fluorescência foram normalizadas em relação à quantidade total de proteína de cada poço respectivo das culturas neuronais. As con-centrações proteicas em cada poço foram determinadas utilizando o ensaio de proteína DC (Bio-Rad). Diferenças significativas na eficácia dos novologues para aumentar a viabilidade celular foram determinadas utilizando uma análise ANOVA com teste não paramétrico de Kruskal-Wallis e um pós-teste de Dunn.
Exemplo 3. NMR-geral química
[00189]Espectros de 1H NMR foram registrados em um espectrômetro de 400 ou 500 MHz (Bruker DRX-400 Bruker com uma sonda de gradiente H/C/P/F QNP) e espectros 13C NMR foram registrados a 125 MHz (Bruker DRX 500 com banda ampla, ressonância tripla inversa, e espectrômetro de alta resolução, com rotação de ângulo mágico com sonda HR-MA); deslocamentos químicos são registrados em δ (ppm) em relação ao clorofórmio-d de referência interno (CDCl3, 7,27 ppm). Exemplo 4. Espectroscopia de massa e HPLC.
[00190]Espectros FAB (HRMS) foram registrados com um Premier LCT (Waters Corp., Milford, MA).
[00191]A pureza de todos os compostos foi determinada como sendo >95%, conforme determinado pelos espectros 1HNMR e 13C NMR, a menos que indicado ao contrário. Os 5 compostos mais ativos apresentaram pureza >95% por análise HPLC. TLC foi realizado em placas de sílica gel com fundo de vidro (Uniplate) com marcas visualizadas pela luz UV. Todos os solventes apresentam grau de reagente e, quando necessário, foram purificados e secos por métodos padrões. A concentração das soluções após reações e extrações inclui o uso de um evaporador rotatório operando com pressão reduzida. Exemplo 5. Síntese de 5-(benzilóxi)-2-formilfenil trifluorometanossulfonato (3): Uma solução de fenol 2 (11,2 g, mmol) em DCM anidro (245 mL) foi agitada à temperatura de 0 °C, e trietilamina (10,2 mL, 73,5 mmol) foi adicionada seguido por anidrido tríflico (13,8 mL, 63,5 mmol) durante 5 minutos. Depois, a reação foi resfriada pela adição de água (50 mL), lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (SiO2, 4:1, Hex:EtOAc) para produzir triflato 3 como um óleo amarelo (8,4 g, 23,6 mmol, 48%), sendo imediatamente utilizado nas reações de ligação de Suzuki. Exemplo 6. Procedimento geral para reação de ligação de Suzuki de triflato 3 e ácidos borônicos 2a-p: 5-(benzilóxi)-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6a): Triflato 5 (0,246 g, 0,68 mmol), ácido fenilborônico 2a (92 mg, 0,75 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (70,4 mg, 0,068 mmol) e K2CO3 (0,169 g, 1,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,8 mL) sob atmosfera de argônio em um tubo selado. A mistura da reação resultante foi selada e aquecida sob refluxo por 16 h. A reação foi resfriada para RT, resfriada com bicarbonato de sódio saturado, extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO3, 3:1, Hex:EtOAc) para produzir 6a (0,16 g, 0,56 mmol, 82%) como um sólido amorfo. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,34 (m, 10H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,0 3 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191,2 , 162,8, 148,6, 137,8, 136,0, 130,0, 128,8, 128,4, 127,6, 116,3, 114,7, 70,4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C20H16O2Na, calcd, 311,1042; encontrado; 311,1046. 5-(benzilóxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6b): Utilizando o ácido 3-fluorofenilborônico. 1HNMR 500 MHz, CDCl3) δ 9,85 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 190,7, 162,9, 161,7, 147,2, 140,1, 136,0, 130,5, 129,0, 128,6, 127,8, 126,0,117,1, 116,9, 116,4, 115,5, 115,1, 70,6; HRMS m/z: [M + Na+] para C20H15FO2Na, calcd, 329,0948; encontrado; 329,0952. 5-(benzilóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6c): Utilizando o ácido 4- fluorofenilborônico. 1HNMR 400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190,9, 162,8, 147,4, 136,0, 131,7, 131,6, 130,5, 128,8, 128,5, 127,7, 127,6, 116,5, 115,6, 115,4, 114,7, 70,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C20H15FO2Na, calcd, 329,0948; encontrado; 329,0944. 5-(benzilóxi)-2’-cloro-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6d): Utilizando o ácido 2- clorofenilborônico. 1HNMR 500 MHz, CDCI3) δ 9,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 8H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 190,3, 162,9, 145,1, 136,8, 135,9, 133,5, 131,6, 130,0, 129,8, 129,6, 128,8, 128,4, 127,6, 127,6, 126,9, 116,7, 115,1, 70,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C20H15ClO2Na, calcd, 345,0658; encontrado; 345,0653. 5-(benzilóxi)-3’-cloro-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6e): Utilizando o ácido 3- clorofenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,85 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 8H), 7,26 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190,4, 162,8, 146,8, 139,7, 135,9, 134,5, 130,5, 129,8, 129,8=7, 129,7, 128,8, 128,5, 128,4, 128,3, 127,6, 127,5, 116,3, 115,0, 70,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C20H15Cl2O2, calcd, 341.0505; encon-trado; 341,0508. 5-(benzilóxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6f): Utilizando o ácido 3-(trifluorometil) fenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,64 (td, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 5H), 7,15 - 7,11 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190,4, 163,0, 146,8, 138,8, 135,9, 133,4, 131,0, 130,9, 129,0, 129,0, 128,6, 127,8, 127,6, 126,6, 126,5, 125,2, 116,7, 115,2, 70,6;62; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H15F3O2Na, calcd, 379,0922; encontrado; 379,0926. 5-(benzilóxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6g): Utilizando o ácido 4-(trifluorometil) fenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 6H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 HZ, 1H), 5,19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190,2, 162,9, 146,7, 141,7, 135,9, 130,8, 130,3, 128,9, 128,6, 127,7, 127,5, 125,5, 125,4, 122,8, 116,6, 115,1, 70,5; 1HRMS m/z: [M + Na+] para C21H16F3O2, calcd, 357,1097; encontrado; 357,1096. 5-(benzilóxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6h): Utilizando o ácido 2-(metiltio) fenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,62 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 6H), 7,30 - 7,23 (m, 6H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190,8, 163,0, 146,3, 138,4, 136,2, 136,1, 130,4, 129,5, 129,1, 128,8, 128,4, 127,8, 127,7, 124,7m 124,6, 116,4, 115,3, 70,4, 15,6; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H18O2SNa, calcd, 357,0920; encontrado; 357,0923. 5-(benzilóxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6i): Utilizando o ácido 2-metoxifenilborônico. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 5H), 7,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,95 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191,5, 163,1, 156,6, 144,5, 136,2, 131,4, 130,1, 129,2, 128,8, 127,9, 127,7, 126,8, 121,0, 116,9, 114,5, 110,8, 70,3, 55,5; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H19O3, calcd, 319,1329; encontrado; 319,1333. 5-(benzilóxi)-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6j): Utilizando o ácido 3-metoxifenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,93 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); HRMS m/z: [M + Na+] para C21H18O3, calcd, 341.1154; encontrado; 341,1150. 5-(benzilóxi)-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6k): Utilizando o ácido 3- metilfenilborônico. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191,4, 162,8, 148,9, 138,3, 137,9, 136,2, 130,9, 130,1, 129,2, 128,9, 128,5, 128,5, 127,8, 127,3, 116,3, 114,8, 70,5, 21,7; HRMS m/z: [M + H+] para C21H18O2, calcd, 325,1205; encontrado; 325,1217. 5-(benzilóxi)-3’-(morfolinometila)-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6l): Utilizando o éster do pinacol do ácido 3-(4-morfolinometil) fenilborônico. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,87 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 7H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,79 - 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,56 (s, 3H), 2,49 (d, J = 6,5 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191,0, 162,7, 148,5, 138,3, 137,8, 136,0, 130,7, 130,2, 129,1, 128,8, 128,4, 127,6, 127,6, 116,4, 114,5, 70,4, 67,1, 63,2, 53,7; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H25NO3Na, calcd, 410,1726; encontrado; 410,1730. 5-(benzilóxi)-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (6m); Utilizando o ácido 4-hidroxifenilborônico.
[00192]Fenol biarílico parcialmente purificado foi tratado com TBSCl (1,2 eq.) e imidazol (3 eq.) em DCM e agitado por 2 h à temperatura ambiente. Após o término da reação por TLC, a mistura de reação resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 4:1, Hex:EtOAc) para produzir 6 m (94%) como um sólido amorfo. . 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 6,6 1,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191,2, 162,7, 156,0, 148,4, 136,1, 131,2, 130,6, 130,0, 128,7, 128,3, 127,6, 127,5, 120,0, 116,1, 114,3, 70,3, 25,7, 18,3, 4,3; ESI-HRMS m/z: [M + Na+] para C26H30NaO3Si, calcd, 441,5899, encontrado; 441,5896. 2-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-4-(benzilóxi)-benzaldeído (6n): Utilizando o ácido 3,4-(metilenodióxi) fenilborônico. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 4H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191,2,162,8, 148,2, 147,9, 147,9, 136,1, 131,6, 130,2, 128,8, 128,4, 127,7, 127,6, 124,0, 116,2, 114,5, 110,3, 108,3, 101,5, 70,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H16O4Na, calcd, 355,0941; encontrado; 355, 0935. 4-(benzilóxi)-2-(piridina-3-il) benzaldeído (6o): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 8,65 (dd, 2H J = 5,1, 8,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,48 - 7,26 (m, 6H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 187,8, 165,3, 160,5, 135,8, 131,2, 129,0, 128,7, 127,8, 120,0, 109,5, 102,1, 91,0, 70,8; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C19H16NO2, calcd, 290,1181; encontrado; 290,1177. 4-(benzilóxi)-2-(piridina-4-il) benzaldeído (6p): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,82 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,30 (d, 1H, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189,7, 162,9, 149,8, 145,8, 145,2, 135,7, 131,0, 128,8, 128,5, 127,6, 127,1, 124,6, 116,3, 115,4, 70,5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C19H16NO2, calcd, 290,1181; encontrado; 290,1183. Exemplo 7. Procedimento geral para reação de Henry dos compostos 6a-p: (E)-5-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7a): Nitrometano (1,4 mL) foi adicionado a uma mistura de aldeído 6a (0,16 g, 0,56 mmol) e acetato de amônia (77 mg, 1,0 mmol) e aquecido até a temperatura de 50 °C. Após a finalização (~15-30 min), a mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente sem desenvolvimento por cromatografia de coluna (SiO2, 3:1, Hex:EtOAc) para produzir nitroestireno 7a como um óleo amarelo (182 mg, 0,55 mmol, 98%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 10H), 7,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,8, 146,1, 138,1, 136,4, 136,3, 135,5, 131,8, 131,7, 129,9, 129,2, 128,8, 128,0, 121,3, 117,3, 116,3, 116,0, 115,6, 70,7; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21H18NO3, calcd, 332,1281; encontrado; 332,1290. (E)-5-(benzilóxi)-3’-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7b): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 7H), 7,20 - 7,13 (ddd, J = 9,3, 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 7,02 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,5, 145,4, 141,4, 137,6, 136,1, 136,0, 130,5, 130,4, 129,6, 128,6, 127,7,125,7, 121,0, 116,9, 116,6, 115,6, 115,4, 70,5; HRMS m/z: [M + H+] para C21H17FNO3, calcd, 350,1187; encontrado; 350,1185. (E)-5-(benzilóxi)-4’-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7c): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 6H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (t, J = 8,3, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,5, 145,7, 137,8, 136,1, 136,0, 131,5, 131,4, 129,6, 128,9, 128,5, 127,7, 121,0, 117,0, 115,9, 115,7, 115,3, 70,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C21H16FNO3Na, calcd, 372,1006; encontrado; 372,1011. (E)-5-(benzilóxi)-2’-cloro-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7d): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 8H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,20 - 5,11 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161,4, 143,8, 137,7, 137,0, 135,9, 133,2, 131,4, 130,0, 129,3, 128,7, 128,3, 127,6, 127,1, 123,4, 121,5, 117,1, 115,6, 70,3; HRMS m/z: [M + H+] para C21H17ClNO3, calcd, 366,0892; encontrado; 366,0895. (E)-5-(benzilóxi)-3’-cloro-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7e): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 8H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 145,1, 141,1, 140,9, 137,4, 136,1, 134,7, 129,9, 129,6, 129,5, 129,0, 128,8, 128,5, 128,4, 128,0, 127,6, 120,9, 116,9, 115,5, 109,9, 70,4; HRMS m/z: [M + Cl-] para C21H16Cl2NO3, calcd, 400,0513; encontrado; 400,0505. (E)-5-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-3’-(trifluorometil) -1,1’-bifenil (7f): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 3H), 7,51 - 7,34 (m, 7H), 7,13 - 7,05 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,6, 155,7, 152,1, 145,1, 140,6, 140,0, 137,2, 136,4, 136,0, 133,2, 129,7, 129,3, 129,0, 128,6, 127,7121,0, 117,1, 115,8, 70,6; HRMS m/z: [M + H+] para C22H17F3NO3, calcd, 400,1161; encontrado; 400,1157. (E)-5-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-4’-(trifluorometil)-1, 1 ’-bifenil (7g): Promovido através de suspensão de SÍO2. TS1-189: 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 8H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,19 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,4, 147,8, 144,9, 144,3, 139,8, 138,6, 137,1, 16,4, 135,8, 133,5, 131,2, 129,5, 129,1, 128,8, 128,5, 127,6, 124,2, 120,8, 120,4, 117,0, 115,6, 70,4; HRMS m/z: [M + H+] para C22H17F3NO3, calcd, 400,1155; encontrado; 400,1151. (E)-(5’-(benzilóxi)-2’-(2-nitrovinil)-[1,1’-bifenil]-2-il) (metil) sulfano (7h): HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 7H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 - 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,5, 144,9, 138,0, 137,5, 137,2, 136,1, 135,7, 130,0, 129,4, 129,3, 128,8, 128,4, 127,7, 125,0, 124,9, 121,6, 117,0, 115,8, 70,3, 15,6; HRMS m/z: [M + K+] para C22H19NO3SK, calcd, 416,0718; encontrado; 416,0756. (E)-5-(benzilóxi)-2’-metóxi-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7i): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7, 1H), 7,57 - 7,34 (m, 7H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 6,99 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,74 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161,6, 156,4, 143,7, 138,8, 136,3, 135,3, 131,4, 130,4, 128,9, 128,4, 127,7, 122,0, 121,1, 117,5, 115,1, 111,4, 70,4, 55,6; HRMS m/z: [M + H+] para C22H19NO4, calcd, 362,1387; encontrado; 362,1389. (E)-5-(benzilóxi)-3’-metóxi-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7j): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 6H), 7,07 - 7,02 (m, 3H), 7,02 - 6,97 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,84 - 6,80 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161,5, 159,8, 146,8, 140,6, 138,2, 136,2, 135,9, 129,9, 129,5, 129,0, 128,6, 127,7,122,3, 121,1, 116,8, 115,4, 115,4, 114,1, 70,5, 55,6; HRMS m/z: [M + Na+] para C22H19NO4Na, calcd, 384,1212; encontrado; 384,1218. (E)-5-(benzilóxi)-3’-metil-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (7k): 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J =13,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 7H), 7,39 - 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 138,4, 135,8, 130,4, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,5, 127,8, 127,8, 126,9, 121,1, 116,8, 115,3, 77,5, 77,4, 77,2, 77,0, 70,5 21,7; HRMS m/z: [M + Na+] para C22H19NO3, calcd, 368,1263; encontrado; 368,1257. (E)-4-((5’-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metil)morfolina (7l): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J =13,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 8H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 5,15 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,79 - 3,67 (t, J = 4,1 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,55 - 2,40 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165,5, 146,9, 139,2, 138,5, 138,1, 136,1, 135,8, 130,6, 129,5, 129,3, 128,9, 128,8, 128,5, 128,4, 127,7, 121,0, 116,9, 115,1, 70,4, 67,1, 63,3, 53,8; HRMS m/z: [M + H+] para C26H27N2O4, calcd, 431,1971; encontrado; 431,1974. (E)-((5’-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-[1,1’-bifenil]-4-il)oxi)(terc-butil)dimetilsi- lano (7m): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J =13,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,30 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,5, 156,2, 146,8, 138,5, 136,2, 135,8, 132,2, 131,0, 129,6, 128,9, 128,5, 127,7, 121,1, 120,4, 116,8, 115,0, 70,4, 25,9, 18,4, -4,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C27H31NO4SiNa, calcd, 484,1914; encontrado; 484,1936. (E)-5-(5’-( benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-fenil)benzo[d] [1,3]dioxol (7n): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J =13,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 6H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,4, 148,0, 147,9, 146,5, 138,1, 136,1, 135,7, 132,9, 129,5, 128,8, 128,4, 127,6, 123,6, 121,0, 116,7, 115,0, 109,9, 108,5, 101,5, 70,3; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C22H18NO5, calcd, 376,1185; encontrado; 376,1160. (E)-3-(5’-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-fenil)piridina (7o): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 8H), 7,12 - 7,06 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,5, 149,9, 149,6, 142,8, 136,8, 136,3, 135,8, 134,8, 129,7, 128,8, 128,5, 127,6, 123,4, 121,1 117,1, 115,8, 70,4, HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C20H17N2O3, calcd, 333,1239; encontrado; 333,1234. (E)-4-(5’-(benzilóxi)-2-(2-nitrovinil)-fenil) piridina (7p): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,74 (dd, 2H, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,67 (d, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 7,41 (m, 5H), 7,25 (dd, 2H, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161,2, 150,2, 147,0, 143,7, 136,7, 136,6, 135,8, 128,9, 127,6, 124,5, 120,7, 116,8, 116,1, 70,6; ESI- HRMS m/z calculado para C20H17N2O3 [M + H+] 333,1239; encontrado; 333,1249. Exemplo 8. Procedimento geral para preparação de 8a-p de 7a-p: N-(2-(5- (benzilóxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8a): Nitroestireno 7a (182 mg, 0,55 mmol) em THF (0,7 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de lítio e alumínio (42 mg, 1,12 mmol) em THF (2 mL) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Após o término da reação (quase imediatamente), a reação foi resfriada pela adição de água (42 μL), NaOH 3M (42 μL) e água (84 μL). A mistura resultante foi filtrada através de uma suspensão de celita, lavada com DCM e seca sobre K2CO3. Na filtração, a mistura foi concentrada para óleo e utilizada sem outra purificação. Anidrido acético (58 μL, 0,62 mmol) e trietilamina (93 μL, 0,67 mmol) foram adicionados a uma solução de amina bruta em DCM (5,6 mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi resfriada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com DCM (3 x 10 mL); frações orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; 3:1; Hex:EtOAc) para produzir acetamida 8a ( 0,12 g, 0,35 mmol, 64%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,38 (m, 8H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,95 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,71 (br s, NH), 5,08 (s, 2H), 3,42 - 3,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 - 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,2, 157,2, 143,4, 141,4, 137,0, 130,8, 129,1, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,6, 127,2, 116,6, 114,2, 70,1, 40,7, 31,9, 23,2; HRMS m/z [M + H+] para C23H23NO2K; calculado, 384,1361; encontrado, 384,1359. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il) etil)acetamida (8b): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,30 (m, 6H), 7,24 - 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,92 (ddd, 1H, J = 18,6, 8,2, 2,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,34 (br s, NH), 5,05 (s, 2H), 3,32 - 3,21 (q, J = 6,4, 5,9 Hz, 2H), 2,79 - 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,3, 157,3, 143,7, 142,2, 136,9, 131,0, 123,0, 128,8, 128,6, 128,2, 127,7, 125,0, 116,5, 116,4, 114,6, 114,4, 70,2, 40,8, 32,0, 23,3; HRMS m/z [M + H+] para C23H23FNO2; calculado, 364,1713; encontrado, 364,1705. N-(2-(5-(benzilóxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8c): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,31 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 6,96 - 6,91 (dd, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 5,83 (br s, NH), 5,05 (s, 2H), 3,33 - 3,15 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,78 - 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,5, 157,3, 142,4, 137,0, 130,9, 130,8, 130,7, 128,7, 128,7, 128,2, 127,7, 116,8, 115,5, 115,3, 114,3, 70,2, 40,8, 32,0, 23,1; HRMS m/z [M + Na+] para C23H22FNO2Na, calculado, 386,1527; encontrado, 386,1529. N-(2-(5-(benzilóxi)-2’-cloro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8d): 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,36 - 3,19 (ddq, J = 19,3, 13,0, 6,1Hz, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175,7, 171,0, 157,1, 140,4, 139,8, 136,9, 133,1, 131,3, 130,4, 129,6, 129,0, 128,6, 128,0, 127,6, 126,8, 116,4, 114,9, 70,1, 40,3, 31,8, 22,9; HRMS m/z [M + H+] para C23H23ClNO2, calculado, 380,1417; encontrado, 380,1415. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-cloro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8e): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,28 (m, 8H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,46 (br s, NH), 5,06 (s, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 2,83 - 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171,6, 157,5, 143,2, 142,1, 136,9, 134,3, 131,1, 129,9, 129,3, 128,8, 128,3, 127,7, 127,6, 127,5, 116,7, 114,8, 70,3, 46,1, 41,3, 31,7, 22,5, 8,8; HRMS m/z [M + H+] para C23H23ClNO2, calculado, 380,1412; encontrado, 380,1414. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8f): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,96 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H),6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,90 (br s, NH), 5,06 (s, 2H), 3,3 - 3,23 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 - 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,7, 157,4, 142,2, 141,9, 136,9, 132,6, 131,1, 129,0, 128,8, 128,5, 128,2, 127,7, 124,2, 116,7, 114,8, 70,3, 40,8, 31,9, 23,0; HRMS m/z [M + H+] para C24H23F3NO2, calculado, 414,1676; encontrado, 414,1681. N-(2-(5-(benzilóxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8g): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,23 (m, 8H), 6,99 - 6,94 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,33 - 3,19 (dd, J = 14,3, 6,4 Hz, 2H), 2,76 - 2,68 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,3, 157,1, 145,1, 141,8, 136,8, 130,9, 129,5, 129,1, 128,6, 128,6, 127,5, 125,6, 125,2, 125,2, 122,9, 116,4, 114,6, 70,1, 40,6, 31,9; HRMS m/z [M + H+] para C24H22F3NO2Na, calculado, 436,1495; encontrado, 436,1489. N-(2-(5-(benzilóxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8h): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,30 (m, 7H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (ddd, J = 8,5, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 5,63 (br s, NH), 5,05 (s, 2H), 3,43 - 3,16 (ddt, J = 42,5, 13,3, 6,6 Hz, 2H), 2,66 - 2,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,84 (d, J = 1,0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,3, 157,3, 141,1, 139,1, 137,6, 137,0, 130,6, 129,8, 129,4, 128,7, 128,4, 128,1, 127,7, 124,5, 124,0, 116,5, 115,2, 70,2, 40,1, 31,7, 23,3, 15,2; HRMS m/z [M + Na+] para C24H25NO2SNa, calculado, 414,1504; encontrado, 414,1509. N-(2-(5-(benzilóxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8i): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,95(m, 4H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,51 (br s, NH), 5,07 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44 - 3,18 (m, 2H), 2,68 - 2,56 (td, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,0, 157,2, 156,4, 139,9, 137,1, 131,2, 130,1, 129,2, 128,7, 128,1, 127,8, 120,9, 116,8, 114,4, 111,2, 70,1, 55,8, 40,4, 31,9, 23,5; HRMS m/z [M + H+] para C24H26NO3, calculado, 376,1913; encontrado, 376,1902. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8j): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 3H), 5,49 (br s, NH), 5,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34 - 3,22 (q, J = 6,6, 6,2 Hz, 2H), 2,85- 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H),1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,1, 159,5, 157,2, 143,3, 142,9, 137,0, 130,8, 129,5, 128,7, 128,1,, 128,1,, 127,7, 121,6, 116,5, 114,9, 114,3, 112,7, 70,17, 55,4, 40,8, 32,0, 23,3; HRMS m/z [M + H+] para C24H25NO3Na, calculado, 398,1732; encontrado, 398,1725. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8k): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,37 - 7,30 (q, J = 7,7, 7,1Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,51 (br s, NH), 5,08 (s, 2H), 3,34 - 3,24 (q, J = 6,5, Hz, 2H), 2,83 - 2,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,0, 157,2, 143,5, 141,4, 138,0, 137,0, 130,7, 129,9, 128,7, 128,7, 128,3, 128,1, 128,0, 127,6, 126,2, 116,5, 114,2, 70,1, 40,8, 31,9, 23,3, 21,6; ESI-HRMS m/z para C24H25NO2Na [M + H+] 382,1777, encontrado, 382,1770. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (8l): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,30 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),5,05 (s, 2H), 3,75 - 3,69 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,36 - 3,22 (q, J = 6,9, Hz, 2H), 2,80 - 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,0, 157,3, 143,4, 141,5, 138,0, 137,1, 130,9, 123,0, 128,7, 128,7, 128,4, 128,2, 128,0, 127,7, 116,8, 114,1, 70,2, 67,1, 63,5, 53,8, 40,6, 32,1, 23,4; HRMS m/z [M + H+] para C28H33N2O3, calculado, 445,2491; encontrado, 445,2494. N-(2-(5-(benzilóxi)-4’-((terc-butildimetilsilil)óxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)ace- tamida (8m): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,42 - 7,36 (dt, J = 10,5, 5,7 Hz, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,34 - 3,23 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,97 (s, 9H), 0,25 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169,9, 157,3, 155,0, 143,3, 137,2, 134,5, 130,8, 130,2, 128,7, 128,1,, 127,7, 120,0, 116,8, 114,0, 70,2, 53,6, 40,7, 32,1, 25,8, 23,4, 18,4, -4,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C29H37NO3SiNa, calculado 498,2440; encontrado, 498,2447. N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(benzilóxi)fenetil)acetamida (8n): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 - 7,36 (m, 5H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,69 - 5,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,42 - 3,16 (m, 2H), 2,93 - 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,4, 157,2, 147,5, 146,8, 143,0, 137,0, 135,2, 130,8, 129,3, 128,8, 128,1, 127,6, 123,2, 122,4, 116,7, 114,1, 109,7, 108,3, 101,2, 70,1, 40,7, 31,9, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C24H23NO4Na, 412,1519; encontrado, 412,1524. N-(4-(benzilóxi)-2-(piridin-3-il) fenetil)acetamida (8o): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,69 - 8,52 (dd, J = 18,2, 4,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,63 (dt, J = 7,8, 2,0Hz, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 7H), 7,06 - 6,97 (dd, J = 8,5, 2,8Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,36 - 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,78 - 2,67 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,1, 157,5, 149,6, 148,5, 139,5, 136,9, 131,2, 129,0, 128,8, 128,3, 127,7, 123,5, 116,9, 115,0, 70,3, 40,7, 32,2, 23,5; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C22H23N2O2, calculado, 347,1759; encontrado, 347,1754. N-(4-(benzilóxi)-2-(piridin-4-il) fenetil)acetamida (8p): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 5H), 7,36 s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,7Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,8Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,35 - 3,23 (dd, J = 14,5, 6,4Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171,4, 158,1, 156,3, 137,2, 132,3, 132,2, 130,8, 128,7, 128,5, 129,7, 127,5, 117,9, 106,2, 103,0, 69,9, 41,1, 29,7, 29,6, 23,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C22H22N2O2Na calculado, 369,1579; encontrado, 369,1573. Exemplo 9. Procedimento de hidrogenólise geral para os compostos 8a-p. N- (2-(5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9a): Paládio em carbono (10%, 5 mg) foi adicionado ao composto 8a (120 mg, 0,35 mmol) em MeOH desgaseificado (3,5 mL), e a solução foi colocada em uma atmosfera de H2. Após 12 h, a solução foi diluída com DCM e filtrada através de celita. O eluente foi concentrado para produzir um sólido amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100:5, DCM:MeOH) para produzir fenol 9a (64 mg, 0,25 mmol, 79%) como um sólido amorfo amarelo claro. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,14 (m, 5H) 7,11 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 7,1Hz, 2H), 1,66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171,2, 155,2, 143,4, 141,6, 130,8, 129,1, 128,4, 127,2, 127,2, 117,4, 115,0, 41,1, 31,8, 23,2; HRMS m/z: [M + Na+] para C16H17NO2Na calculado, 278,1151; encontrado, 278,1155. N-(2-(3’-fluoro-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9b): 1HNMR (500 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 - 6,99 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 173,1, 164,8, 162,9, 156,7, 145,5, 143,3, 132,0, 131,0, 128,3, 126,1, 117,6, 115,9, 114,7, 41,8, 32,8, 22,5; HRMS m/z: [M + Na+] para C16H16FNO2Na calculado, 296,1063, encontrado, 296,1059. N-(2-(4’-fluoro-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9c): 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 3H), 6,71 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173,0, 156,7, 143,5, 139,2, 131,9, 131,9, 131,8, 128,5, 117,8, 116,0, 115,8, 115,7, 41,8, 32,9, 22,5; HRMS m/z: [M + Na+] para C16H16FNO2Na calculado, 296,1063, encontrado, 296,1065. N-(2-(2’-cloro-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9d): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (br s, OH), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,40 - 3,14 (m, 2H), 2,63 - 2,44 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171,1, 155,1, 140,5, 140,0, 133,2, 131,4, 130,5, 129,7, 129,0, 127,7, 126,9, 117,3, 115,7, 40,5, 31,8, 23,3; HRMS m/z: [M + H+] para C16H17ClNO2 calculado, 290,0948, encontrado, 290,0941. N-(2-(3’-cloro-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9e): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,09 (m, 5H), 6,83 - 6,76 (dq, J = 8,1, 4,9, 3,8 Hz, 1H), 6,76 - 6,67 (dd, J = 18,3, 2,7 Hz, 1H), 3,34 - 3,23 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,64 (dt, J = 14,3, 7,2 Hz, 2H), 1,76 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,8, 154,9, 143,6, 141,6, 131,0, 130,9, 129,7, 129,2, 128,5, 127,5, 117,4, 115,5, 115,0, 41,0, 32,0,, 23,4; HRMS m/z: [M + Na+] para C16H16ClNO2Na calculado, 312,0762, encontrado, 312,0788. N-(2-(5-hidróxi-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9f): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,64 - 7,39 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,34 - 3,18 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171,3, 155,4, 142,4, 141,8, 132,6, 131,0, 130,8, 128,9, 126,9, 125,8, 125,8, 124,0, 117,3, 115,6, 60,7, 41,0, 21,2; HRMS m/z: [M + Na+] para C17H16F3NO2Na calculado, 346,1031, encontrado, 346,1040. N-(2-(5-hidróxi-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9g): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 HZ), 6,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,09 (br s, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,5, 155,1, 146,3, 141,7, 130,8, 129,5, 127,1, 125,1, (q, J = 4,2 Hz), 116,9, 116,5, 115,3, 45,6, 40,6, 23,0; HRMS m/z: [M + H+] para C17H16F3NO2Na calculado, 346,1031, encontrado, 346,1025. N-(2-(5-hidróxi-2’-(metiltiol)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9h): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 6,86 - 6,82 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,51 (br s, NH), 3,42 - 3,16 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,5, 154,5, 141,2, 139,1, 137,6, 130,7, 123,0, 128,8, 128,5, 124,6, 124,0, 117,3, 115,6, 40,2, 31,6, 23,4, 15,2; HRMS m/z: [M + Na+] para C17H19NO2SNa calculado, 324,1034, encontrado, 324,1035. N-(2-(5-hidróxi-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9i): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (br s, OH), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 3H), 6,83 - 6,76 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 - 3,17 (ddt, J = 34,4, 13,1, 6,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171,0, 156,4, 155,1, 139,9, 131,3, 130,5, 130,1, 129,1, 128,5, 121,0, 117,7, 115,2, 111,4, 55,9, 40,7, 31,7, 23,3; HRMS m/z: [M + Na+] para C17H19NO3Na calculado, 308,1263, encontrado, 308,1264. N-(2-(5-hidróxi-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9j): 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (br s, OH), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,70(m, 5H), 5,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,33 - 3,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171,1, 159,4, 155,1, 143,3, 143,0, 130,9, 129,5, 127,3, 121,7, 117,2, 115,1, 115,0, 112,6, 55,4, 41,1, 31,8, 23,3; HRMS m/z: [M + H+] para C17H20NO3Na calculado, 286,1443; encontrado, 286,1436. N-(2-(5-hidróxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9k): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (br s, OH), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 3H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,53 (br s, NH), 3,31 - 3,21 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (1001 MHz, CDCl3) δ 170,9, 155,0, 143,6, 141,6, 138,1, 130,8, 1230,0, 128,3, 128,0, 127,4, 126,3, 117,4, 114,9, 41,1, 31,8, 23,3, 21,7; HRMS m/z: [M + Na+] para C17H19NO2Na calculado, 292,1308, encontrado, 292,1314. N-(2-(5-hidróxi-3’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9l): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,23 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,50 (br s, NH), 3,74 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,20 - 3,20 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,5, 155,0, 143,4, 141,7, 130,9, 130,2, 128,4, 128,2, 117,5, 115,0, 66,9, 63,4, 53,8, 40,8, 32,0, 23,4; HRMS m/z: [M + H+] para C21H27N2O3, calculado, 355,2022; encontrado, 355,2024. N-(2-(4’-((terc-butildimetilsilil)-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (9m): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,16 - 7,10 (d, J = 6,7Hz, 2H), 7,10 - 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (br s, OH), 6,91 - 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,34 - 3,21 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,93 - 1,81 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,7, 155,0, 154,9, 143,3, 134,6, 130,9, 130,3, 127,8, 120,0, 117,5, 114,7, 41,0, 32,0, 26,0, 23,4, 18,4, - 4,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C22H31NO3SiNa, calculado, 408,1965; encontrado, 408,1960. N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxifenetil)acetamida (9n): 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,00 (br s, OH), 7,08 - 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 6,73 - 6,68 (m, 2H), 6,68 - 6.64 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1H), 5,97 - 5,92 (s, 2H), 5,70 - 5,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,21 (td, J = 7,1, 5,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 - 1,81 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171,1, 155,1, 147,5, 146,8, 143,0, 135,4, 130,8, 127,4, 122,4, 117,5, 114,9, 109,8, 108,3, 101,2, 41,1, 31,9, 23,3; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C17H17NO4Na, calculado, 322,1050; encontrado, 322,1022. N-(4-hidróxi-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (9o): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 2H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 - 3,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,7, 156,1, 149,1, 147,7, 138,8, 138,0, 131,4, 127,3, 123,7, 117,5, 116,4, 100,2, 40,9, 32,0, 23,4; HRMS (FAB) m/z: [M + H+] para C15H17N2O2, calculado, 257,1290; encontrado, 257,1297. N-(4-hidróxi-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (9p): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,02 (br s, OH), 5,47 (s, 1H), 3,33 - 3,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173,0, 157,1, 152,8, 149,7, 141,3, 132,4, 128,0, 126,2, 117,2, 117,1, 116,9, 41,8, 32,8, 22,50; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C15H16N2O2Na, calculado, 279,1104; encontrado, 279,1109.
[00193]Exemplo 10: Procedimento geral para ligação de carbamato de Novi- ose ativado e seguido por metanólise dos compostos 9a-p:
[00194]Eterato de trifluoreto de boro (6,2 μL, 0,05 mmol) foi adicionado a 9a- p (0,25 mmol) e noviose ativado (0,2 mmol) em 2,5 mL de DCM anidro. Após agitação à temperatura ambiente, trietilamina (150 μL) foi adicionada e o solvente foi concentrado. O resíduo foi parcialmente purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, DCM:acetona 100:8) para fornecer o produto ligado ao noviose como uma espuma incolor, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. Trietilamina (0,22 mL, 10%) foi adicionada ao carbonato cíclico (100 mg, 0,22 mmol) em MeOH (2,2 mL). Após 12 h, o solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, DCM:acetona, 10:1) para produzir diastereômeros inseparáveis 11a-p (ver seção experimental a seguir para diastereoseletividades) como sólidos amorfos incolores. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11a): Sólido amorfo incolor (rendimento 63% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCla) δ 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (dt, J = 5,9, 3,2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,92 - 6,78 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,55 - 5,47 (dd, J = 7,7, 2,7 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,58 -3,46 (m, 3H), 3,34 - 3,15 (m, 4H), 3,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 3H), 1,31 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,21 - 1,10 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,3, 155,4, 143,5, 141,4, 130,8, 129,5, 129,2, 128,5, 127,4, 118,2, 115,2, 98,1, 84,5, 78,4, 71,5, 68,8, 62,0, 40,8, 32,1, 29,2, 23,4, 23,1; HRMS m/z: [M + H+] para C24H32NO6, calculado, 430,2224; encontrado, 430,2227. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11b): Sólido amorfo incolor (rendimento 51% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,39 (dd, 1H, J = 7,9, 13,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,07 (dd, 2H, J = 7,5, 10,5 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,8, 8,4 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 5,28 (s, 1H), 4,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,80 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,63 (m, 2H, J = 15,9 Hz), 1,87 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 169,9, 163,5 161,6 (d, J = 251 Hz), 155,0, 143,2, (d, J = 7,8 Hz), 142,1 (d,J = 1,8 Hz), 130,9, 130,1, 130,0 (d, J = 8,8 Hz), 124,8 (d, J = 2,8 Hz), 118,0, 116,0 (d, J = 8,8 Hz), 115,4, 114,3 (d, J = 21,6 Hz), 93,8, 84,2, 76,0, 71,3, 71,1, 62,0, 40,4, 32,0, 28,6, 23,3, 18,5; HRMS m/z: [M + H+] para C24H31FNO6, calculado, 448,2180; encontrado, 448,2174. Esse material foi determinado como sendo 95,6% puro (tempo de retenção = 6,401) por HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 μm, coluna de 10 x 250 mm eluindo com CH3CN 30%, H2O 70%, taxa de fluxo 5,0 mL/min). N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-4-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11c): Sólido amorfo incolor (rendimento 57% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,25 (dd, 2H, J = 5,4, 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,54 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 3,3, 9,1Hz), 4,15 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,26 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,97 (s, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,72 (t, 2H, J = 7,3), 1,87 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 170,2, 163,2 - 161,3 (d, J = 250 Hz), 155,3, 142,3, 137,2 (d, J = 3,2 Hz), 130,8, 130,8, 130,7, 129,5, 118,1, 115,4, 115,3, 115,3, 97,9, 84,4, 78,3, 71,4, 68,7, 62,0, 40,6, 32,1, 29,1, 23,4, 23,1; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H30FNO6, calculado, 470,1955; encontrado, 470,1958. N-(2-(2’-cloro-5-(((3R,4S, 5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro- 2H-piran-2-il)óxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11d): Sólido amorfo incolor (rendimento 62% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m,1H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 2,7, 13,2 Hz), 5,55 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,20 (dt, 1H, J = 3,0, 9,1 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 3,26 (ddt, 2H, J = 4,8, 6,8, 9,3 Hz), 3,11 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,58 (tq, 2H, J = 7,1, 14,2 Hz), 1,86 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 2,4 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 5,8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,2, 155,2, 140,6, 140,5, 139,8, 133,4, 131,4, 130,5, 129,8, 126,9, 118,1, 117,9, 116,05, 97,9, 84,5, 78,4, 71,5, 71,4, 68,7, 62,01, 62,0, 40,2, 40,2, 32,1, 29,3, 29,2, 23,5, 23,1, 23,0; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H30ClNO6Na, calculado, 486,1659; encontrado, 486,1652. N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro- 2H-piran-2-il) óxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11e): Sólido amorfo incolor (rendimento 55% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,35 (m,2H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,5 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 5,34 (m, 1H), 4,21 (dd, 1H, J = 3,1, 9,1 Hz), 4,16 (m, 1H),3,60 (s, 3H), 3,34 (dd, 1H, J = 1,9, 9,1 Hz), 3,28 (m, 2H), 2,75 (dt, 4H, J = 7,3, 14,5 Hz), 1,88 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,1, 155,4, 143,5, 142,0, 134,3, 131,0, 130,9, 129,8, 129,4, 128,5, 127,6, 127,4, 118,2, 115,7, 97,9, 84,6, 78,4, 71,5, 68,7, 62,01,40,8, 32,1, 29,2, 23,6, 23,1; HRMS m/z: [M + Na+] para C24H30ClNO6Na, calculado, 486,1659; encontrado, 486,1642. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11f): Sólido amorfo incolor (rendimento 52% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,55 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,7, 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,31 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,34 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 3,29 (dd, 2H, J = 7,0, 13,3 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,69 (s, 1H), 2,64 (s, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,1, 155,4, 142,1, 141,9, 132,6, 131,0, 130,7 (q, J = 31,5 Hz), 129,4, 129,0, 125,9 (q, J = 3,6, 7,2 Hz), 125,3, 124,2, (q, J = 3,6, 7,2 Hz), 123,1, 118,0, 115,8, 97,9, 84,4, 77,4, 71,4, 68,7, 62,0, 40,6, 32,1, 29,8, 29,2, 23,4, 23,0; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H30F3NO6Na, 520,1923; encontrado, 520,1932. Esse material foi determinado como sendo 97,2% puro (tempo de retenção = 7,631) por HPLC (Pheno- menex Luna C-18, 5 μm, eluindo com coluna de 10 x 250 mm com CH3CN 30%, H2O 70%, taxa de fluxo 5,0 mL/min). N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11g): Sólido amorfo incolor (rendimento 49% em 2 etapas); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz),7,09 - 7,03(dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,36 - 3,25 (m, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (br s, 2OH), 1,88 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 173,1, 156,8, 146,9, 143,2, 132,1, 130,9, 130,7, 130,5, 130,2, 126,3, 126,2, 124,7, 118,5, 116,8, 100,1, 85,3, 79,5, 72,8, 69,5, 62,1, 41,7, 32,9, 29,2, 23,6, 22,5; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H30F3NO6Na, 520,1923; encontrado, 520,1934. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11h): Sólido amorfo incolor (rendimento 63% em 2 etapas); 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,27 (m, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,56 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,36 (d, 3H, J = 7,6 Hz), 1,83 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,3, 155,1, 155,0, 141,0, 138,9, 130,5, 130,1, 129,8, 128,4, 124,6, 124,2, 118,3, 116,2, 115,9, 97,9, 84,5, 78,3, 71,5, 68,7, 62,0, 53,6, 40,1, 31,7, 29,3, 23,3,, 15,3, 15,2; HRMS m/z: [M + Na+] para C25H33NO6SNa, calculado, 498,1926; encontrado, 498,1925. Esse material foi determinado como sendo 95% puro (tempo de retenção = 7,465) por HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 μm, eluindo com coluna de 10 x 250 mm com CH3CN 30%, H2O 70%, taxa de fluxo 5,0 mL/min). N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11i): Sólido amorfo incolor (rendimento 41% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,36 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,6, 8,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 5,8 Hz) 7,02 (m, 3H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3, 11,3 Hz), 5,54 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,21 (dt, 1H, J = 3,3, 9,0 Hz), 4,15 (m, 1H), 3,77 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,33 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,29 (m, 2H), 2,73 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,60 (dd, 2H, J = 6,5, 12,8 Hz), 1,84 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 170,0, 156,4, 155,2, 139,9, 131,2, 130,8, 130,2, 130,0, 129,2, 120,9, 118,6, 118,3, 115,7, 115,2, 111,4, 111,2, 98,0, 97,9, 84,5, 78,2, 71,4, 68,7, 62,0, 55,9, 55,9, 40,3, 31,9, 30,2, 29,3, 29,2, 29,2, 23,4, 23,1; HRMS m/z: [M + H+] para C25H34NO7, calculado, 460,2335; encontrado, 460,2336. Esse material foi determinado como sendo 96,1% puro (tempo de retenção = 5,057) por HPLC (Phe- nomenex Luna C-18, 5 μm, eluindo com coluna de 10 x 250 mm com CH3CN 30%, H2O 70%, taxa de fluxo 5,0 mL/min). N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11j): Sólido amorfo incolor (rendimento 53% em 2 etapas); 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,96 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 4H), 6,81 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,25 - 4,16 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 - 3,20 (m, 3H), 3,24 (br s, OH), 2,97 (br s, OH), 2,75 (t, J = 7,1Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,4, 159,5, 155,3, 143,3,, 142,8, 130,8, 129,5, 121,7, 118,0, 115,3, 115,1, 112,7, 98,1, 84,5, 78,4, 71,5, 68,7, 62,0, 55,40, 40,9, 32,0, 29,1,23,4, 23,1, HRMS m/z: [M + H+] para C25H34NO7, calculado, 460,2335; encontrado, 460,2322. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)- 3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11k): Sólido amorfo incolor (rendimento 44% em 2 etapas); 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,37 - 3,20 (m, 5H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,4, 155,3, 143,6, 141,3, 138,1, 130,8, 130,0, 129,5, 128,3, 128,1, 126,3, 118,1, 115,1, 98,1, 84,5, 78,4, 71,5, 68,7, 62,0, 40,9, 32,0, 29,2, 23,4, 23,1, 21,7; HRMS m/z: [M + H+] para C25H33NO6Na, calculado, 466,2206; encontrado, 466,2203. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)-3’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11l): Sólido amorfo incolor (rendimento 47% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,41- 7,29 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 - 6,99 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,26 - 4,18 (dd, J = 9,0, 3,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 - 2,41 (m, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155,4, 143,4, 141,5, 137,8, 130,9, 130,1,, 129,6, 128,5, 128,3, 128,2, 118,2, 115,3, 98,1, 84,6, 78,4, 71,5, 68,8, 67,1, 63,5, 62,0, 53,8, 40,7, 32,2,, 29,2, 23,5, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C29H40N2O7Na, calculado, 551,2728; encontrado, 551,2734. N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)- 4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (11m):
[00195]Após hidrólise do carbonato cíclico seguindo o mesmo procedimento utilizado nos compostos 11a-p, o composto TBS protegido bruto foi dissolvido em THF (2 mL), e fluoreto de tetrabutilamônio(1,5 eq.) foi adicionado gota a gota, à temperatura de 0 °C sob atmosfera de argônio. Após 1 h, a reação foi resfriada com água e extraída com EtOAc (3 x 10 mL); frações orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; DCM:acetona, 10:1) para produzir acetamida 11 m como um sólido amorfo (rendimento 40% sobre 3 etapas). ); 1HNMR (500 MHz, MeOD) δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 3H), 5,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 173,1, 157,7, 156,6, 144,7, 134,0, 131,7, 131,2, 131,1,, 118,9, 116,0, 115,7, 100,1, 85,4, 79,4, 72,8, 69,5, 62,1, 41,8, 33,0, 29,2, 23,6, 22,5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C24H31NO7Na, calculado, 468,1998; encontrado, 468,1999. N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6- dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)óxi)fenetil) acetamida (11n): Sólido amorfo incolor (rendimento 51% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,96 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 -6,69 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,1Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,11 (br s, OH), 2,92 (br s, OH), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,2, 155,4, 147,7, 147,0, 143,1, 135,3, 130,8, 129,7, 122,6, 118,3, 115,2, 109,9, 108,4, 101,3, 98,1, 84,6, 78,4, 71,5, 68,8, 62,0, 40,8, 32,1, 29,2, 23,4, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C25H31NO8Na, calculado, 496,1947; encontrado, 496,1940. Esse material foi determinado como sendo 98,4% puro (tempo de retenção = 4,384) por HPLC (Phenomenex Luna C-18, 5 μm, eluindo com coluna de 10 x 250 mm com CH3CN 40%, H2O 60%, taxa de fluxo 5,0 mL/min). N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)óxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida (11o): Sólido amorfo incolor (rendimento 37% em 2 etapas); 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 3,4, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 3,4, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,68(t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,2, 155,5, 149,8, 148,7, 139,5, 136,8, 131,1, 131,0, 130,6, 129,8, 123,4, 118,3, 118,2, 116,1, 98,0, 84,5, 78,5, 71,4, 68,7, 62,1, 40,7, 32,2, 29,2, 23,5, 23,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C23H31N2O6, calculado, 431,2182; encontrado, 431,2194. N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)óxi)-2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida (11p): Sólido amorfo incolor (rendimento 42% em 2 etapas); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8,63 (dd, J = 5,7, 3,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 3H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,86 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,1, 155,5, 149,8, 140,5, 131,4, 129,1, 124,4, 117,9, 116,3, 98,0, 94,1, 84,5, 71,5, 71,4, 68,7, 62,1, 40,7, 32,2,, 29,2, 28,8,, 23,5, 18,7; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C23H30N2O6Na, calculado, 453,2001; encontrado, 453,1972. Exemplo 11. (Z)-4-(benzilóxi)-2-(metoximetóxi)-1-(2-nitrovinil)benzeno (14): Nitrometano (11,5 mL) foi adicionado a uma mistura de aldeído 13 (1,24 g, 4,6 mmol) e acetato de amônio (0,63 g, 8,2 mmol) e aquecido para a temperatura de 50 °C. Após a finalização (20 minutos), a mistura da reação foi resfriada até atingir a temperatura ambiente e purificada sem desenvolvimento por cromatografia de coluna (SiO2, Hex:EtOAc 4:1) para produzir nitroestireno 14 como um óleo incolor, transparente (1,22 g, 3,87 mmol, 84%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 6H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163,4, 159,0, 136,1, 136,0, 135,6, 133,5, 128,8, 128,5, 127,7, 127,7, 113,0, 108,6, 102,2, 84,7, 70,5, 56,6; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C17H17NO5Na, calculado, 338,1004; encontrado, 338,1007. Exemplo 12. 4’-(benzilóxi)-2’-(metoximetóxi)-2-nitro-1,2,3,6-tetraidro-1,1’- bifenil (15): Nitroestireno 14 (0,65 g, 2,06 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,6 mL) em um tubo de 2 mL fechado e resfriado à temperatura de -78 °C. Butadieno foi borbulhado na solução para dobrar o volume e então o tubo foi selado e aquecido sob refluxo por 48 h. Para evitar colisão do gás de butadieno, o tubo foi resfriado novamente para a temperatura de -78 °C e utilizado diretamente na purificação por croma- tografia de coluna (SiO2, Hex:EtOAc 3:1) para produzir cicloexeno 15 (0,72 g, 1,96 mmol, 95%). 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,40 (m, 4H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,86 - 5,77 (m, 1H), 5,71 (ddd, J = 9,8, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 5,27 - 5,20 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,70 (dt, J = 17,0, 8,7 Hz, 1H), 3,49 (s, J = 12,7 Hz, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,71 (ddd, J = 13,2, 8,4, 1,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159,2, 156,1, 136,9, 129,3, 128,6, 127,0, 122,5, 120,9, 107,8, 120,6, 94,6, 85,6, 70,1, 31,5, 31,3, 29,7. Exemplo 13. N-(4’-(benzilóxi)-2’-(metoximetóxi)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’-bi- fenil]-2-il)acetamida (16): Composto nitro 13 (0,23 g, 0,62 mmol) foi dissolvido em isopropanol (12,4 mL) e HCl 1M aquoso (6,2 mL). Poeira de zinco (811 mg, 12,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente por 1,5 h à temperatura de 50 °C. Após resfriamento para atingir a temperatura ambiente, NaHCO3 saturado (8 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos adicionais. Os sólidos foram removidos por filtração e a solução remanescente foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secas (Na2SO4) e concentradas para produzir amina como um óleo incolor, transparente (0,20 g, 0,59 mmol, 95%).
[00196]Anidrido acético (62 μL, 0,65 mmol) e trietilamina (95 μL, 0,68 mmol) foram adicionados a uma solução de amina (0,62 mmol) em DCM (6,2 mL) sob uma atmosfera à temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi resfriada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com DCM (3 x 10 mL); frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2: Hex:EtOAc 3:1) para produzir acetamida 16 (0,17 g, 0,46 mmol, 74%). 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5, Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 36,2 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,36 - 4,23 (dtd, J = 13,8, 10,4, 9,9, 7,2 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,31 - 3,22 (dd, J = 18,6, 7,9 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,74 (s, 3H; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169,8, 158,3, 156,1, 136,9, 128,5, 128,3, 127,9, 127,6, 126,7, 125,0, 124,4, 108,0, 102,9, 95,6, 70,0, 56,2, 48,8, 37,4, 33,0, 32,6, 23,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C23H27NO4Na, calculado, 404,1832; encontrado, 404,1827. Exemplo 14. N-(4’-(benzilóxi)-2’-hidróxi-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’-bifenil]-2-il) acetamida: Uma quantidade catalítica de HCl concentrado (poucas gotas) foi adicionada ao fenol MOM protegido 16 (0,27 g, 0,71 mmol) em metanol (7,1 mL) e agitada vigorosamente à temperatura de 50 °C durante a noite. Após a finalização, a mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (SiO2; MeOH:DCM, 5:100) para produzir fenol (0,19 g, 0,58 mmol, 81%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 5H), 7,01(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,55 - 2,12 (m, 4H), 1,98 (s, 3H).; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173,2, 158,3, 155,4, 136,9, 128,5, 128,0, 127,9, 127,6, 127,0, 123,9, 121,1, 107,2, 103,4, 69,9, 51,9, 50,0, 36,6, 31,6, 21, HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21H23NO3Na, calculado, 360,1576; encontrado, 360,1571. Exemplo 15. Trifluorometanossulfonato de 2’-acetamido-4-(benzilóxi)-1’,2’, 3’,6’-tetraidro-[1,1’-bifenil]-2-il (17): Uma solução de fenol (0,19 g, 0,58 mmol) em DCM anidro (5,8 mL) foi adicionada à temperatura de 0 °C e trietilamina (0,12 mL, 0,87 mmol) foi adicionada seguido por N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (0,31 g, 0,87 mmol). Após finalização, a reação foi resfriada pela adição de água (50 mL), lavada com solução de NaCl aquosa saturada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; Hex:EtOAc, 3:1) para produzir triflato 17 como um óleo amarelo transparente (0,23 g, 0,49 mmol, 85%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 - 7,31 (m, 6H), 7,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,70 (m, 2H), 5,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,53 - 4,38 (dt, J = 15,2, 10,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,03 (td, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 2,63 - 2,50 (dd, J = 16,2, 4,2 Hz, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m 1H), 2,11 - 1,97 (t, J = 14,5 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169,7, 158,2, 147,6, 136,0, 129,9, 128,8, 128,5, 128,1, 127,7, 126,1, 125,4, 115,8, 108,2, 70,7, 48,3, 38,5, 34,8, 33,7, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C22H22F3NO5SNa, calculado, 492,106318; encontrado, 492,1067. Exemplo 16. N-(4’-(benzilóxi)-3’’-fluoro-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfe- nil]-2-il)acetamida (18a): Foi utilizado o mesmo procedimento de ligação de Suzuki, conforme descrito acima para 6a-p. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,30 (m, 7H), 7,13 - 7,05 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,72 - 5,53 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,24 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (dd, J = 19,2, 8,2 Hz, 1H), 2,59 - 2,45 (dt, J = 16,3, 4,4 Hz, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169,3, 156,8, 143,9, 142,3, 137,0, 132,6, 130,2, 130,2, 128,8, 128,5, 128,2, 126,7, 125,2, 125,0, 116,4, 116,2, 116,0, 115,2, 114,5, 114,3, 70,2, 49,4, 40,5, 35,3, 33,4, 23,5; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C27H26FNO2Na, calculado, 438,1840; encontrado, 438,1818. N-(4’-(benzilóxi)-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2- il)acetamida (18b): Foi utilizado o mesmo procedimento de ligação de Suzuki, conforme descrito acima para 6a-p. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 - 7,30 (m, 10H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,66 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 2,90 - 2,74 (q, J = 10,0, 9,0 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,28 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169,7, 156,9, 142,4, 141,9, 136,9, 132,6, 131,1, 130,8, 129,1, 128,7, 128,6, 128,2, 127,7, 126,6, 126,0, 125,9, 125,0, 124,3, 124,2, 116,3, 115,3, 70,2, 49,4, 40,6, 35,2, 33,1, 23,4; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C28H26F3NO2Na, calculado, 488,1813; encontrado, 488,1812. Exemplo 17. N-(3”-fluoro-4’-hidróxi-1,2,3,6—tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]- 2-il)acetamida (19a): 1,2-etanoditiol (0,22 mL, 2,66 mmol) e BF3OEt2 (0,176 mL, 1,4 mmol) foram adicionados ao éter benzílico 18a (64 mg, 0,14 mmol) em DCM (1,8 mL). Após 8 h, a mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (SiO2, MeOH:DCM 10:100) para produzir fenol 19a como um sólido amorfo (45 mg, 0,12 mmol, 86%). 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,98 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (q, J = 7,1, 6,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,73 - 5,52 (m, 2H), 4,51 - 4,38 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 1H), 2,88 - 2,77 (q, J = 9,5, 7,9 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,77 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170,5, 163,6 - 161,7 (d, J = 244,0 Hz), 155,2, 144,2 (d, J = 7,6 Hz), 142,3, 130,8, 130,1, (d, J = 8,4 HZ), 128,2, 127,0, 125,0 (d, J = 2,2 Hz), 124,7, 116,5, 116,3 (d, J = 20,3 Hz), 115,9, 114,2 (d, J = 20,3 Hz, 49,6, 40,8, 35,5, 33,5, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21H25FNO2Na, 348,1376; encontrado, 348,1379. N-(4’-hidróxi-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il) acetamida (19b): Foi utilizado o mesmo procedimento conforme descrito acima para 19a. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 - 6,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,21 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,56 - 4,33 (m, 1H), 2,76 - 2,61 (m, 1H), 2,46 - 2,24 (m, 3H), 1,75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170,5, 155,3, 142,7, 142,0, 132,6, 130,8, 130 (q, J = 32,5 Hz), 128,8, 128,4, 126,9, 126,0 (m), 124,7, 124,0 (m), 116,7, 116,0, 49,6, 40,9, 35,6, 33,5, 23,2; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C21H20F3NO2Na, calculado, 398,1344; encontrado, 398,1346. Exemplo 18. N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro- 2H-piran-2-il)óxi)-3”-fluoro-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1”-terfenil]-2-il)acetamida (20a): Foi utilizado o mesmo procedimento de ligação do noviose conforme descrito acima para 11a-p, para produzir 20a como uma mistura inseparável de diastereôme- ros. 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,32 (ddd, 1H, J = 6,0, 7,9, 13,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,8, 8,7 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,87 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,7, 8,7 Hz), 5,59 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,49 (d, 1/2H, J = 2,4 Hz), 5,45 (d, 1/2H, J = 2,4 Hz), 4,81 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H, J = 0,9, 9,0 Hz), 2,89 (br s, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,65 (s, 3/2H), 1,64 (s, 3/2H), 1,29 (s, 3/2H), 1,28 (s, 3/2H), 1,13 (s, 3/2H), 1,12 (s, 3/2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 169,4, 169,4, 163,7 - 161,7 (d, J = 249,0Hz), 154,9, 154,7, 143,0 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 142,2 (d, J = 1,7 Hz), 133,4, 133,3, 130,2 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 128,4, (d, J = 5,0 Hz), 126,6 (d, J = 3,2 Hz), 125,1, (d, J = 3,6 Hz), 125,0 (m), 117,2, 116,9, 116,6, 116,3 (dd, J = 13,4, 20,9 Hz), 116,2, 114,3, (dd, J = 1,5, 20,9 Hz), 98,0, 97,7, 84,5, 84,4, 78,3, 78,3, 77,4, 71,5, 71,4, 68,8, 62,0, 61,9, 49,6, 49,6, 40,5, 40,5, 35,2, 35,1, 33,4, 29,2, 23,6, 23,5, 23,2, 23,1; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C28H34FNO6Na, 522,2262; encontrado, 522,2267. N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il) óxi)-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’: 2’,1”-terfenil]-2-il)acetamida (20b): Foi utilizado o mesmo procedimento de ligação do noviose conforme descrito acima para 11a-p, para produzir 20b como uma mistura inseparável de diastereômeros. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 3,0, 8,7 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 5,65 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,57 (d, 1/2H, J = 2,4 Hz), 5,53 (d, 1/2H, J = 2,3 Hz), 4,90 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,30 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 4,3, 8,2 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,59 (s, 3/2H), 3,59 (s, 3/2H), 3,33 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,17 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,73 (s, 3/2H), 1,72 (s, 3/2H), 1,36 (s, 3/2H), 1,35 (s, 3/2H), 1,21 (s, 3/2H), 1,20 (s, 3/2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 169,4, 169,4, 155,0, 154,8, 142,3, 141,8, 133,4, 133,3, 132,8, 132,6, 131,8 (dq, J = 2,2, 32,5 Hz), 129,1, 128,6, 126,5, 125,9, (q, J = 3,2, 7,0 Hz), 125,0, 124,2, 117,6, 117,0, 116,8, 98,1, 97,8, 84,5, 84,4, 78,4, 78,3, 71,3, 71,3, 68,7, 68,7, 61,9, 61,9, 49,4, 49,3, 40,5, 40,5, 35,1, 35,0, 33,1, 29,0, 29,0, 23,4, 23,4, 23,1, 23,02, 23,1, 23,0; HRMS (FAB) m/z: [M + Na+] para C29H34F3NO6Na, 572,2230; encontrado, 572,2227. Exemplo 19. Síntese do análogo carbocíclico N-(2-(5-((4-benzilóxi)cicloe- xil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (24): 4-hidroxicicloexil-4-metilbenzenossulfonato (21):
[00197]A uma solução de piridina (4 g, 0,025 mmol) em CHCl3 (25 mL) foi adicionado cicloexanodiol (2,5 g, 0,021 mol) à temperatura ambiente. Isto foi então resfriado à temperatura de 0 °C, e cloreto de tosila (4,1 g, 0,021) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada por 16 h sob argônio, à temperatura ambiente. Após o término da reação de TLC, a mistura da reação foi colocada em HCl diluído, e o precipitado sólido, coletado por filtração, foi lavado com água e seco (Na2SO4). 4-(benziloxi)cicloexil-4-metilbenzenossulfonato (22):
[00198]A uma solução de 21 (0,5 mg, 1,8 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,11 g, 2,7 mmol) à temperatura de 0 °C. Uma solução de brometo de benzila (0,48 mL, 2 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi então adicionada à mistura gota a gota, sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada por 16 h, à temperatura ambiente. Após o término, água destilada (10 mL) foi adicionada à mistura, e a camada orgânica extraída em acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas para produzir uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc 10% - 20% em hexano) para produzir 22 (300 mg) como um sólido branco. N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloexil)óxi)-3’-fluoro-[1, 1 ’-bifenil]-2- il)etil)acetamida (24):
[00199]A uma solução de fenol 23 (45 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (30 mg, 0,19 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após este período, 22 (75 mg, 0,19 mmol) e TBAI (7 mg, 0,016 mmol) foram adicionados na solução, e aquecidos sob refluxo durante a noite. Após o término, água destilada (5 mL) foi adicionado à mistura e a camada orgânica extraída em acetato de etila. Após a remoção do solvente em um evaporador rotatório, a mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc 40% em hexano) para produzir 24 (8 mg) como um sólido branco.
[00200]Síntese do intermediário do núcleo fenólico 23. 4-(benzilóxi)-2-hidroxibenzalaldeído (25): 2,4-diidroxibenzaldeído (10 g, 0,072 mol) foi dissolvido em acetonitrila (83 mL). A esta solução foi adicionado NaHCO3 (9,1 g, 0,10 mol) e agitado por 5 minutos. Brometo de benzila (12,9 mL, 0,010 mol) foi adicionado sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida para refluxo para 16 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada pela adição de água destilada, e a camada orgânica extraída em diclorometano (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com água e salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc 10-20% em hexano) para produzir 25 com rendimento de 65%. Trifluorometanossulfonato de 5-(benzilóxi)-2-formilfenila (26):
[00201]Uma solução de 25 (1,1 g, 4,9 mmol) em diclorometano recém-desti- lado (10 mL) foi agitada à temperatura de 0 °C. Trietilamina (1,02 mL, 7,35 mmol) foi adicionada a esta solução seguido por anidrido tríflico (1,38 mL, 6,35 mmol) durante 5 minutos. Após o término da reação de TLC, a reação foi resfriada pela adição de água destilada e extraída em diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2SO4). Após remoção do solvente em um evaporador rotatório, a mistura bruta marrrom foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc 10% em hexano) para produzir o composto 26 com rendimento de 55%. 5-(benzilóxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (27):
[00202]Uma solução de 26 (246 mg, 0,68 mmol), ácido borônico (92 mg, 0,75 mmol), Pd (PPh3)4 (70,4 mg, 0,068 mmol) e K2CO3 (0,169 g, 1,2 mmol) em DMF anidro (7 mL) em um tubo selado, foi desgaseificada com argônio por 10 minutos, à temperatura ambiente. Após isso, a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 16 h. Após o término da reação de TLC, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e resfriada novamente pela adição de NaHCO3 saturado, e extraída em acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. A mistura marrom bruta foi purificada por cromato- grafia de coluna (sílica gel, EtOAc 20% em hexano) para produzir o produto desejado. (E)-5-(benzilóxi)-3’-fluoro-2-(2-nitrovinil)-1,1’-bifenil (28):
[00203]À quantidade de 0,37 g, 1,2 mmol de 7 foi adicionada a um frasco contendo 3,3 mL de nitrometano. Acetato de amônio (1,8 g, 2,2 mmol) foi adicionado a solução e a mistura resultante agitada à temperatura de 50 °C até o término da reação conforme observado pelo desaparecimento do material inicial em TLC. A mistura da reação foi então resfriada para temperatura ambiente e purificada por croma- tografia de coluna de sílica gel utilizando uma mistura de 3:1 hexano:EtOAc como eluente, fornecendo o produto desejado com rendimento de 93%. 2-(5-(benzilóxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]- 2-il)etanamina (29):
[00204]Nitroestireno 28 (400 mg, 1, mmol) em THF recém-destilado (2 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de LiAIH4 (87 mg, 2,2 mmol), à temperatura de 0 °C sob atmosfera de argônio. Após o término da reação (a partir do TLC), ela foi resfriada pela adição de água (45 μL), NaOH 3M (45 μL), e um adicional de 80 μL de água, e 20 mL de EtOAc. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, filtrada através de uma suspensão de celita, lavada com EtOAc, seca (Na2SO4) e concentrada para uma mistura marrom bruta, que foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, MeOH 10% em DCM) para produzir o produto desejado. N-(2-(5-(benzilóxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil) acetamida (30):
[00205]A quantidade de 80 mg, 0,25 mmol de 29 foi adicionado a um frasco de 25 mL, seco em forno contendo 5 mL de DCM recém-destilado, sob atmosfera de argônio. Anidrido acético (21 μL, 0,22 mmol) e trietil amina (35 μL) foram então adicionados à solução, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura da reação foi então resfriada pela adição de cloreto de amônio saturado, e extraída em DCM. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4) e concentradas para uma mistura bruta, que foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, he- xano:EtOAc 3:1) para produzir o produto desejado. N-(2-(3’-fluoro-5-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (23):
[00206]Uma quantidade de 400 mg de 10 foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 10 mL contendo metanol, e Pd(OH)2 10 mol% foi adicionado ao frasco. O frasco foi submetido à desgaseificação utilizando um balão de hidrogênio ligado, durante 10 minutos e então deixado em agitação, à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 8 h. A reação foi filtrada e concentrada para produzir um produto puro 23 que foi utilizado sem purificação adicional. Exemplo 20. Síntese dos análogos carbocíclicos N-(2-(5-((4-(benzilóxi)ci- cloex-2-en-1-il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (36) e N-(2-(5-((4- benzilóxi)-2,3-diidroxicicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2il)etil)acetamida (37): 1,2-di(oxirano-2-il)etano (21):
[00207]A uma solução de 1,5-hexadieno (5 g, 0,12 mol) em DCM recém-des- tilado (100 mL) à temperatura de 0 °C foi adicionado mCPBA (12,5 g, 0,146 mol, 70% em peso). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi lavada com solução de NaHCO3 saturada, (4 x 80 mL) seguido por salmoura (100 mL). As camadas orgânicas foram então secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando 5-20% de EtOA/hex como elu- ente, para produzir o produto desejado com rendimento de 65%. 1,6-heptadieno-3,5-diol (33):
[00208]A uma solução agitada de iodeto de tri-metilssulfônio (6,12 g, 30 mmol) em THF seco (50 mL), à temperatura de -10 °C, foi adicionado butil lítio gota a gota (14 mL, 2,5 M em hexano). A mistura da reação foi agitada à temperatura de -10 °C por 30 min, e uma solução de diepóxido 32 (570 mg, 5 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada. A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e a suspensão branca foi agitada durante a noite. A mistura foi tratada com uma solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL), extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica gel (pentano/éter 50/50) para produzir o composto 33 (360 mg, rendimento 45%). cicloex-2-eno-1,4-diol (34):
[00209]A uma solução agitada do composto 33 (190 mg, 1,3 mmol) em DCM (0,1 M) foi adicionado o catalisador de Grubbs, 2a geração (22 mg, 0,026 mmol). A mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 2 h, e foi então concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com EtOAc/hex 50-100% para produzir o composto desejado. 4-(benzilóxi) cicloex-2-en-1-ol (35):
[00210]A uma solução do composto 34 (79 mg, 0,69 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (14 mg, 0,62 mmol) à temperatura de 0 °C. Brometo de benzila (73 μL, 0,62 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota, sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, água destilada (3 mL) foi adicionada à mistura, e a camada orgânica extraída em acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas para fornecer uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc 10%-20% em hexano) para produzir o composto 35 como um óleo. N-(2-(5-((4-(benzilóxi)ciclohex-2-en-1 -il)oxi)-3’-fluoro-[1, 1 ’-bifenil]-2-il) etil)acetamida (36):
[00211]A uma solução do composto 35 (70 mg, 0,34 mmol) em THF recém- destilado (3 mL) à temperatura de 0 °C, foi adicionado trifenil fosfina (180 mg, 0,68 mmol) e 23 (90 mg, 0,34 mmol). DIAD (0,135 mL, 0,68 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura da reação foi tratada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 mL), lavada com água, seguido por salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada para produzir uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia em coluna (30% EtOAc 50% em hexano) para produzir o composto 36 como um óleo. N-(2-(5-((4-(benzilóxi)-2,3-diidroxicicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1, 1 ’-bifenil]-2-il) etil)acetamida (37):
[00212]A uma solução do composto 36 (15 mg, 0,032 mmol) em uma mistura de THF/H2O (1:1, 1 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de OsO4 (0,0032 mmol) e NMO (5,7 mg, 0,048 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. THF foi evaporado e o resíduo extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 seguido por NH4Cl saturado, seco (Na2SO4,), concentrada e purificada (50% - 100% EtOAc em hexano) para produzir o composto 37. Exemplo 21. Síntese do análogo carboxíclico N-(2-(5-((4-(terc-butil)cicloe- xil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida (39): 4-(terc-butil)cicloexil 4-metilbenzenossulfonato (38): 4-(terc-butil)cicloexan-1-ol (500 mg, 3 mmol) foi dissolvido em piridina (50 mL) e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. Cloreto de tosila (915 mg, 4,79 mmol) foi adicionado à mistura da reação e deixada em agitação durante a noite. A reação foi resfriada por adição de água (50 mL) e extraída com éter (3 x 20 ml), lavada com CuSO4 saturado, água, NaHCO3 aquoso saturado, água, e seca, concentrada (Na2SO4) e purificada (EtOAc 10% em hexano) para produzir o composto 38 como um sólido branco. N-(2-(5-((4-(terc-butil)cicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1, 1 ’-bifenil]-2-il)etil)aceta- mida (39):
[00213]A uma solução do composto 38 (50 mg, 0,16 mmol) em DMF anidro (2 mL) foi adicionado K2CO3 (24 mg) 38 (44 mg, 0,16 mmol) e TBAI (6 mg). A mistura da solução foi aquecida para a temperatura de 80 °C por 4 dias. Ao final, água destilada (4 mL) foi adicionada à mistura e a camada orgânica foi extraída em acetato de etila. Após a remoção do solvente em um evaporador rotatório, a mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (EtOAc 50% em hexano) para produzir o composto 39.
[00214]A partir da descrição anterior, foi comprovado que a invenção atinge os objetivos citados acima juntamente com outras vantagens que inerentes a invenção. A medida que muitas modalidades possíveis podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção, deve ser compreendido que todos os aspectos demonstrados na invenção e nas figuras em anexo são meramente ilustrativos, e não limitantes. Embora existam modalidades específicas, várias modificações podem ser realizadas a medida que a invenção não está limitada às partes e etapas descritas, exceto até o momento em que tais limitações são incluídas nas reivindicações a seguir. Deve ser compreendido também que certos aspectos e combinações são úteis e podem ser empregadas sem referência a outros aspectos e combinações. Isto é observado e está dentro do escopo das reivindicações.

Claims (20)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0019
em que: R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila, aralquila, carboxila, amido, amino, alcóxi, sulfanila, sulfenila, sulfonila ou éter; R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, alquil carbocíclico, alquil heterocíclico, heterocíclico ou -R9- OR10, em que: R9 é uma ligação covalente ou alquileno; e R10 é hidrogênio, alquila, C-amido ou acila; ou R2 junto com R3 e os átomos aos quais estão ligados formam um anel carbo- cíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 mem-bros no anel com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitro-gênio; R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alquila, alcóxi, sulfanila ou -R11-O-R12, em que: R11 é uma ligação covalente ou alquileno, e R12 é alquila, C-amido ou acila; ou R3 junto com R2 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros no anel com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; R3 é ausente quando Y é =N-; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, carboxil, -R13-O-R14 ou -R13-R15; e em que: R13 é uma ligação covalente ou alquileno, e R14 é hidrogênio, C-amido ou acila, e R15 é N-amido, -POR16R17-SO2R18 ou sulfonamido e, em que: R16, R17, R18 são independentemente alcóxi; R5 é hidrogênio, hidróxi, alquila, arilalcóxi, alquenila, alquinila, arila ou aral- quila; R6 é hidrogênio, hidróxi, sulfanila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, alcóxi, arilóxi, arilalcóxi ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros no anel, com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; R7 é hidrogênio, hidróxi, arilalcóxi, alquila, acila, carboxila ou ausente; R8 é hidrogênio, hidróxi ou arilalcóxi; R22 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluoroal- quila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R25-OR26 ou R25- NHR26; em que: R25 é uma ligação covalente ou alquileno; e R26 é um hidrogênio, alquila, C-amido ou acila; R23 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluoroal- quila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R27-OR28 ou R27- NHR28; em que: R27 é uma ligação covalente ou alquileno; e R28 é um hidrogênio, alquila, C-amido ou acila; ou R23 junto com R24 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; R24 é hidrogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, alcóxi, halogênio, trifluoroal- quila, alquila, alquenila, alquinila, éster, nitro, carboxila, aralquila, arila, carbocíclico, heterocíclico, trifluorometila, sulfonila, sulfanila, sulfenila, éter, R29-OR30 ou R29- NHR30; em que: R29 é uma ligação covalente ou alquileno; e R30 é um hidrogênio, alquila, C-amido ou acila; ou R24 junto com R23 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; Xi é -CHR19- ou -CR19= e, em que: R19 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X1 junto com X2 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros no anel; ou em que X1-X2 é -C^C-; X2 é -CHR20- ou =CR20-, e em que: R20 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila ou alquinila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros no anel; ou em que X1-X2 é -C=C-; X3é O ou CH2; Xé =CR21- ou =N-, em que: R21 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou hidróxi; R’ é hidrogênio ou alquila; R’’ é alquila, alcóxi, haloalquila, alquilcicloalquila ou alquilamidoalquila; Y é =CR3- ou =N-; Z é CH ou Z-Zi é -C=C-; Zi é CH, O, S, N ou Z-Zi é -C=C-; e n é 0, 1, 2 ou 3; em que o termo “alquila” se refere a um grupo de hidrocarbonetos saturados ramificados ou não ramificados de 1 a 24 átomos de carbono; o termo “alcóxi” se refere a grupos contendo óxi substituídos com um grupo alquila ou cicloalquila; os termos “alquenila” e “alquinila” se referem a grupos alifáticos insaturados de 1 a 24 átomos de carbono contendo uma ou mais ligação dupla ou tripla, respecti-vamente; os termos “alquila”, “alquenila” e “alquinila” podem ser substituídos com um grupo amino, alquila, cicloalquila, halogênio ou hidróxi; o termo “arila” se refere a um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis, em que tais anéis podem ser ligados juntos de forma livre ou podem ser fusionados, em que sistema fusionado se refere a um sistema de anel que tem um segundo anel presente (ou seja, ligado ou formado) por ter dois átomos adjacentes em comum (ou seja, compartilhado) com o primeiro anel e pode ser substituído com um amino, alquila, halogênio, hidróxi, carbocíclico, heterocíclico ou outro grupo arila; o termo “aralquila” se refere a porções alquila arila substituídas; o termo “arilóxi” abrange grupos arila, conforme definido acima, ligados a um átomo de oxigênio e podem ser substituídos com grupos halogênio, hidróxi ou alquila; o termo “arilalcóxi” abrange grupos aralquila contendo óxi ligados a outros grupos através de um átomo de oxigênio; o termo “carboxila” se refere a -R’C(=O)OR”, em que R’ e R”, conforme usado nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, car- bocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila, ou R’ pode ser adicionalmente uma ligação covalente e o termo “éster de ácido carboxílico” ou “éster” se refere a um grupo car- boxílico, em que R” é alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila; o termo “carbocíclico” se refere a um grupo que contém uma ou mais estrutu-ras de anéis covalentemente fechados e que os átomos que formam a estrutura do anel são todos átomos de carbono e podem ser saturados ou insaturados; o termo “cicloalquila” se refere a um grupo carbocíclico, em que o anel é um hidrocarboneto alifático cíclico com 3 a 12 carbonos no anel, que pode ser substituído com um grupo amino, alquila, halogênio ou hidróxi; o termo “éter” se refere ao grupo -R’-O-R”, em que R’ e R”, conforme usado nesta definição, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, car- bocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila e R’ pode adicionalmente ser uma ligação covalente ligado a um carbono; o termo “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, geralmente em relação a substituição de halogênio por um átomo de hidrogênio em um composto orgânico; o termo “heterocíclico” significa um grupo de hidrocarbonetos saturados ou insaturados, cíclicos aromáticos ou não aromáticos, com 4 a 12 átomos de carbono que podem ser substituídos, em que 1 a 4 átomos de carbono são substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre; o termo “sulfanila” se refere a -SR’, em que R’, conforme usado nesta defini-ção, é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aral- quila; o termo “sulfenila” se refere a -SOR’, em que R’, conforme usado nesta defi-nição, é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila; e o termo “sulfonila” se refere a -SOR’, em que R’, conforme usado nesta defi-nição, é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou aralquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -CHR19- e, em que: R19 é hidrogênio ou alquila; ou X1 junto com X2 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros no anel; e X2 é -CHR20- e, em que: R20 é hidrogênio ou alquila; ou X2 junto com X1 formam um anel carbocíclico apresentando 3 a 7 membros no anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R’ é H, R’’ é CH3, X1 é CH2, e X2 é CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R5 são independentemente metila ou hidrogênio ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, metóxi, sulfanila ou alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 são hidróxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
Figure img0020
em que: R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila; R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, alcóxi ou alquila, ou R2 junto com R3 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros no anel com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluoroalquila, alcóxi, sulfanila, alquila; ou R3 junto com R2 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico com 5 a 7 membros no anel ou um anel heterocíclico apresentando 4 a 8 membros no anel com pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio ou nitrogênio; Xé =CR21- ou =N-, em que: R21 é hidrogênio, halogênio ou trifluorometila; e Y é =CR3- ou =N-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi ou sulfanila; R2 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluorometila ou alcóxi; R3 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, trifluoroalquila, alcóxi ou sulfanila; Xé =CR21-, em que: R21 é hidrogênio, halogênio ou trifluorometila; e Y é =CR3-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (III):
Figure img0021
em que: um dentre R22, R23 e R24 é diferente de H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o grupo: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(2’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dime- tiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)fenetil)acetamida; N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-2-(piridin-3-il)fenetil)acetamida; N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)oxi)- 2-(piridin-4-il)fenetil)acetamida; N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’’-fluoro-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida; N-(4’-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’’-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-[1,1’:2’,1’’-terfenil]-2-il)acetamida; N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-((4-(benzilóxi)cicloex-2-en-1-il)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)ace- tamida; N-(2-(5-((4-(benzilóxi)-2,3-diidroxicicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2- il)etil)acetamida; N-(2-(5-((4-(terc-butil)cicloexil)oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(3’-fluoro-5-((4-(piperidin-4-il)cicloexil)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)aceta- mida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-6-hidróxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; e N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)oxi)-3’-fluoro-4-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é ainda definido como: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(2’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; ou N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é ainda definido como: N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; N-(2-(3’-cloro-5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-pi- ran-2-il)oxi)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; ou N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-metóxi-6,6-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il) oxi)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
Figure img0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto é ainda definido como:
Figure img0023
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição para o tratamento ou prevenção de um distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo em necessidade do mesmo.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio neurodegenerativo é neuropatia periférica diabética.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto exibe efeitos neuroprotetores por suprarregulação da Hsp70.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é formulada para ser administrada em uma quantidade eficaz para aliviar ou prevenir os sintomas da glicotoxicidade neural.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ainda definido como:
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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