EA026949B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО-[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И ПАРАЦЕТАМОЛ ИЛИ ПРОПАЦЕТАМОЛ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.

Description

(57) Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-1\Г,]\Г-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-б'-фтор-Н,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.

(1г,4г)-б'-Фтор-И,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, так же как и способы их изготовления являются хорошо известными, например, из νθ 2004/043967 и νθ 2008/040481. Соединения показывают анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Парацетамол (ацетаминофен) и его пролекарство, пропацетамол, широко используются для лечения различных болевых состояний.

Хотя оба из упомянутых выше классов веществ могут применяться для профилактики и лечения боли и как таковые являются терапевтически эффективными, тем не менее, могут иметь место побочные действия, особенно после их продолжительного применения, или когда их применяют в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после их применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.

В дополнительном аспекте два фармакологически активных соединения, которые проявляют синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например таблетке, повышая, таким образом, соблюдение больным режима и схемы лечения.

Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью предмета формулы изобретения.

Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г.4г)-б'-фтор-НХдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и парацетамол или его пролекарство пропацетамол, является пригодной для лечения острой и хронической боли.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что указанная композиция показывает синергическое терапевтическое действие после применения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, таким образом, будет происходить меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-б'-фтор-Х,Х-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-б'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4' ,9' -дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

В целях описания (1г,4г)-б'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-б-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индол (транс)

(1).

Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-б'-фтор-Х,Хдиметил-4-фенил-4' ,9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-б'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образо- 1 026949 ванию такой соли присоединения.

Превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.

Парацетамол и пропацетамол имеют структуры в соответствии с формулами (II) и (III) соответственно

Определение второго фармакологически активного ингредиента включает соединения парацетамол и пропацетамол в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой пропацетамол.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбран из парацетамола и пропацетамола.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из парацетамола и пропацетамола.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

Первый и второй фармакологически активные ингредиенты обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным количеством, варьируется в зависимости от фармакологически активных ингредиентов, состояния, подлежащего лечению, серьёзности указанного

- 2 026949 состояния, пациента, подлежащего лечению, а также в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.%, и в частности по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.%, или по большей мере 0,001 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% и, в частности, по большей мере 45 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,005 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.% и, в частности, по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, указание мас.% в смысле изобретения будет означать массу соответствующего ингредиента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции соответственно.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно 1:30 до 1:1000000, ещё более предпочтительно от 1:100 до 1:1000000, наиболее предпочтительно от 1:1000 до 1:500000 и, в частности, от 1:2000 до 1:300000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно от 1:200 до 1:7500, ещё более предпочтительно от 1:500 до 1:5000, наиболее предпочтительно от 1:750 до 1:2500 и, в частности, от 1:900 до 1:2000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:20000, более предпочтительно от 1:2000 до 1:15000, ещё более предпочтительно от 1:3000 до 1:12500, ещё более предпочтительно от 1:4000 до 1:12000, наиболее предпочтительно от 1:5000 до 1:10000 и, в частности, от 1:6000 до 1:9000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно от 1:2000 до 1:80000, ещё более предпочтительно от 1:4000 до 1:50000, ещё более предпочтительно от 1:6000 до 1:20000, наиболее предпочтительно от 1:8000 до 1:15000 и, в частности, от 1:9000 до 1:12500.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соот- 3 026949 ветственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно от 1:10000 до 1:400000, ещё более предпочтительно от 1:20000 до 1:300000, наиболее предпочтительно от 1:40000 до 1:200000 и, в частности, от 1:50000 до 1:100000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1900000, более предпочтительно от 1:250000 до 1:1800000, ещё более предпочтительно от 1:300000 до 1:700000, наиболее предпочтительно от 1:350000 до 1:650000 и, в частности, от 1:400000 до 1:600000.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно от 1:30 до 1:1000000, ещё более предпочтительно от 1:100 до 1:1000000, наиболее предпочтительно от 1:1000 до 1:500000 и, в частности, от 1:2000 до 1:300000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно от 1:200 до 1:7500, ещё более предпочтительно от 1:500 до 1:5000, наиболее предпочтительно от 1:750 до 1:2500 и, в частности, от 1:900 до 1:2000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:20000, более предпочтительно от 1:2000 до 1:15000, ещё более предпочтительно от 1:3000 до 1:12500, ещё более предпочтительно от 1:4000 до 1:12000, наиболее предпочтительно от 1:5000 до 1:10000 и, в частности, от 1:6000 до 1:9000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно от 1:2000 до 1:80000, ещё более предпочтительно от 1:4000 до 1:50000, ещё более предпочтительно от 1:6000 до 1:20000, наиболее предпочтительно от 1:8000 до 1:15000 и, в частности, от 1:9000 до 1:12500.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно от 1:10000 до 1:400000, ещё более предпочтительно от 1:20000 до 1:300000, наиболее предпочтительно от 1:40000 до 1:200000 и, в частности, от 1:50000 до 1:100000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1900000, более предпочтительно от 1:250000 до 1:1800000, ещё более предпочтительно от 1:300000 до 1:700000, наиболее предпочтительно от 1:350000 до 1:650000 и, в частности, от 1:400000 до 1:600000.

Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например от массы пациента, способа введения, серьёзности заболевания и подобного.

Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. В качестве второго фармакологически активного ингредиента парацетамол может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 4000 мг, и пропацетамол может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 8000 мг.

- 4 026949

Когда применяют предписанным способом, например один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный ингредиент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% от соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно, 0,1-2500 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1,0-1000 мкг, ещё более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг и, в частности, 20-440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и, в частности, 13 ±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более пред- 5 026949 почтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и, в частности, 600±50 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и, в частности, 800±50 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1.0 до 12500 мг, более предпочтительно от 10 до 10000 мг и наиболее предпочтительно от 100 до 8000 мг, в частности, от 200 до 7000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±120 мг, более предпочтительно 150±100 мг, ещё более предпочтительно 150±90 мг, ещё более предпочтительно 150±75 мг, даже более предпочтительно 150±60 мг, наиболее предпочтительно 150±50 мг и, в частности, 150±25 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 300±250 мг, более предпочтительно 300±200 мг, ещё более предпочтительно 300±150 мг, ещё более предпочтительно 300±125 мг, даже более предпочтительно 300±100 мг, наиболее предпочтительно 300±75 мг и, в частности, 300±50 мг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, ещё более предпочтительно 500±200 мг, ещё более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и, в частности, 500±50 мг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 750±500 мг, более предпочтительно 750±400 мг, ещё более предпочтительно 750±250 мг, ещё более предпочтительно 750±100 мг, даже более предпочтительно 750±75 мг, наиболее предпочтительно 750±50 мг и, в частности, 750±25 мг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±500 мг, более предпочтительно 1000±400 мг, ещё более предпочтительно 1000±250 мг, ещё более предпочтительно 1000±100 мг, даже более предпочтительно 1000±75 мг, наиболее предпочтительно 1000±50 мг и, в частности, 1000±25 мг.

В ещё одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1500±500 мг, более предпочтительно 1500±400 мг, ещё более предпочтительно 1500±250 мг, ещё более предпочтительно 1500±100 мг, даже более пред- 6 026949 почтительно 1500±75 мг, наиболее предпочтительно 1500±50 мг и, в частности, 1500±25 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1800± 1000 мг, более предпочтительно 1800±750 мг, ещё более предпочтительно 1800±500 мг, ещё более предпочтительно 1800±300 мг, даже более предпочтительно 1800±200 мг, наиболее предпочтительно 1800±100 мг и, в частности, 1800±50 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 2000±1000 мг, более предпочтительно 2000±750 мг, ещё более предпочтительно 2000±500 мг, ещё более предпочтительно 2000±300 мг, даже более предпочтительно 2000±200 мг, наиболее предпочтительно 2000±100 мг и, в частности, 2000±50 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит парацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 100 до 1500 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 200 до 1200 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 250 г до 900 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 300 до 750 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 400 до 600 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит парацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 200 до 2000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 400 до 1800 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 600 до 1500 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 750 до 1300 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 800 до 1200 мг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит парацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 500 до 4000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1000 до 3000 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1400 до 2600 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1600 до 2400 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 1800 до 2200 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит пропацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 200 до 2000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 400 до 1800 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 600 до 1500 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 750 до 1300 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 800 до 1200 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит пропацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 500 до 3000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 800 до 2400 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1000 до 2000 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1200 до 1,750 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 1400 до 1600 мг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит пропацетамол в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 500 до 4000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 750 до 3500 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1000 до 3000 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1500 до 2500 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 1800 до 2200 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного ингредиента находится предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении равноэффективная предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ингредиент применяют отдельно. Специалист в данной области техники знает, что, когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют по отношению к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологического ингредиента.

Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда ингредиент применяют в этой дозе отдельно, и когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно,

- 7 026949 будет, например, составлять 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:15 до 15:1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:8 до 8:1, ещё дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:6 до 6:1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:3 до 3:1, и, в частности, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 2:1, от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.

Подходящие способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное введение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного введения. В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для ректального введения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, могут содержать вспомогательные вещества, например наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активные ингредиенты будут применяться, например перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для изготовления галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, кремния диоксид, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть представлены в виде множества частиц, например, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворённом виде, например, в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного введения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в

- 8 026949 соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раз в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день или вплоть до шести раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.

В целях описания применение три раза в день (ίίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и, в частности, приблизительно 8 ч.

В целях описания применение два раза в день φίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.

В целях описания применение один раз в день (διά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.

Специалист в данной области техники вполне осознаёт, что приведенные выше схемы применения могут быть реализованы посредством применения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы, посредством применения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования адаптированы для одновременного применения или применения в пределах короткого периода времени, например в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее дозы первого и второго фармакологически активных ингредиентов выражают в соответствии с количеством предписанных применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае применения один раз в день (п=1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п=2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п=1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1000/п до 8000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п=2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно от 20/п до 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1000/п до 8000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.

Кроме того, в соответствии с этим вариантом осуществления применение три раза в день (п=3) или четыре раза в день (п=4), в частности, парацетамола может быть особенно предпочтительным, так как

- 9 026949 предпочтительная доза парацетамола может составлять вплоть до 4000/п мг, таким образом, делая таблетку, содержащую, например, максимум 4000/3 мг или 4000/4 мг парацетамола, намного более удобной для соблюдения режима лечения пациента.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п=1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно от 200/п до 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1000/п до 8000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п=2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п до 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1000/п до 8000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для перорального применения предпочтительно в виде таблетки. Также в соответствии с этим вариантом осуществления применение три раза в день (п=3) или четыре раза в день (п=4), в частности, парацетамола может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительная доза парацетамола может составлять вплоть до 4000/п мг, таким образом, делая таблетку, содержащую, например, максимум 4000/3 мг или 4000/4 мг парацетамола, намного более удобной для соблюдения режима лечения пациента.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ш νίίΓΟ немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Высвобождение ш νίίΓΟ предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере частично, в форме контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее применяют перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, применяемых один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день, два раза в день соответственно.

Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, например, такую как таблетка, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с использованием фармацевтического наполнителя, например традиционных ингредиентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также фармацевтических разбавителей, например воды, для того, чтобы составить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты в гомогенном распределении. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равноэффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твёрдую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным ингредиентом, например, по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотическиуправляемую систему высвобождения для достижения отстроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтиче- 10 026949 ской лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности, предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемы для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный ингредиент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры систем осмотическиуправляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах И8 4765989, 4783337 и 4612008.

Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах И8 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом, например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая входит в контакт со средой высвобождения наиболее быстро) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает и вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с 1-80 мас.% одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента. В этом особом случае применение несколько раз в день, в частности применение два раза в день, три раза в день или вплоть до шести раз в день, является предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например, посредством системы осмотическиуправляемого высвобождения, обеспечивающей первый фармакологически активный ингредиент в покрытии и второй фармакологически активный ингредиент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричном слое и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение, как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, соответственно, для профилактики или лечения боли, тревоги или эпилепсии.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.

В целях описания острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно

- 11 026949 до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанная с ВИЧ нейропатическая боль, посттравматическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, вызванная химиотерапией боль), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой хроническую боль, в частности хроническую ноцицептивную боль и/или хроническую воспалительную боль.

В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой нехроническую или острую боль, в частности послеоперационную (после хирургического вмешательства) боль.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из группы, состоящей из диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, послеоперационной невропатической боли, поясничной боли и фибромиалгии.

Далее дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента опять-таки выражают в соответствии с количеством применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая может необязательно совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг, или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 500/п до 8000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг, или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п -250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п -150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п -50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 500/п до 4000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 750/п до 3900/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1000/п до 3800/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1500/п до 3650/п мг, и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 2000/п до 3500/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли и второй фармакологически активный ингредиент, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, представляет собой пропацетамол, доза первого фармакологически активного ингредиента предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1/п до 800/п мкг, или от 1/п до 600/п мкг, или от 1/п до 400/п мкг, или от 1/п до 250/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 5/п до 150/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 10/п до 100/п мкг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20/п до 80/п мкг, и, в частности, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 30/п до 50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1000/п до 8000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1500/п до 7800/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 2000/п до 7600/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 3000/п до 7300/п мг, и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 4000/п до 7000/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая может необязательно совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который

- 12 026949 содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п -450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 500/п до 8000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 50/п до 2000/п мкг, или от 50/п до 1400/п мкг, или от 50/п до 1200/п мкг, или от 50/п до 1000/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 100/п до 800/п мкг, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 150/п до 650/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 250/п до 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 350/п до 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 500/п до 4000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 750/п до 3900/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1000/п до 3800/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1500/п до 3650/п мг, и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 2000/п до 3500/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой пропацетамол, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 50/п до 2000/п мкг, или от 50/п до 1400/п мкг, или от 50/п до 1200/п мкг, или от 50/п до 1000/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 100/п до 800/п мкг, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 150/п до 650/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 250/п до 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 350/п до 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1000/п до 8000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1500/п до 7800/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 2000/п до 7600/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 3000/п до 7300/п мг, и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 4000/п до 7000/п мг.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин синергическое терапевтическое действие может относиться к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения боли (синергическое анальгезирующее действие), синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения тревоги (синергетическое анксиолитическое действие), а также синергическое терапевтическое действие в отношении профилактики или лечения эпилепсии (синергетическое противоконвульсивное действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных ингредиентов, вызывающих синергическое терапевтическое действие, могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, тревоги или эпилепсии, который включает применение предпочтительно два раза в день или один раз в день, предпочтительно пероральное применение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением пациентом, который в этом нуждается.

В особенно предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в соответствии с формулой (I) в виде его свободного основания или его гемицитрат, гидрохлорид или соль малеиновой кислоты; и/или второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 20 до 80 мкг, или составляет от 80 до 200 мкг, или составляет от 200 до 800 мкг, или составляет от 800 до 1200 мкг; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содер- 13 026949 жат второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 200 до 7000 мг, в частности в дозе, которая составляет от 500 до 4000 мг; и/или соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме, соответственно, находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000, предпочтительно от 1:1000 до 1:500000; и/или фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли; и/или фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что после их введения пациенту они будут проявлять синергическое терапевтическое действие; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное высвобождение ίη νίίτο первого фармакологически активного ингредиента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное или контролированное высвобождение ίη νίίτο второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для перорального применения; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения один, два или три раза в день или четыре раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.

Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, при том, что они разделены в пространственном отношении, представлены в общей форме выпуска, например упаковке.

Предпочтительно первая и вторая фармацевтические лекарственные формы адаптированы для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют либо одним и тем же, либо разными способами введения.

В целях описания термин одновременное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин последовательное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для применения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для применения пациентом посредством разных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

Подходящие пути введения фармацевтических лекарственных форм, содержащихся в наборе,

- 14 026949 включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначена для последовательного применения один раз в день, каждая, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы адаптированы для введения разными путями, например перорально и парентерально.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначена для последовательного применение несколько раз в день, каждая, в частности два раза в день, три или четыре раза в день, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы адаптированы для введения разными путями, например перорально или парентерально.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.

Фармакологические методы.

Далее первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин применяли в виде гемицитратной соли. Вследствие этого все количества первого фармакологически активного ингредиента указаны в отношении гемицитратной соли.

В качестве второго фармакологически активного ингредиента применяли парацетамол.

Пример 1. Модель надреза лапы у крыс (послеоперационная боль).

Исследования проводили на самцах белых крыс (линия Спраг Доули), с массой тела 170-230 г, от коммерческого заводчика (компания 1аиу1ег; Франция). Животных размещали в стандартных условиях: ритм света/темноты (06.00 ч - 18.00 ч свет, 18.00 ч - 06.00 ч темнота); комнатная температура 20-24°С; соответствующая влажность воздуха 35-70%; 15 воздухообменов в час, движение воздуха <0,2 м/с. Животным давали водопроводную воду и рацион стандартной лабораторной пищи (δδηίίϊ К/М-ИаНиид, компания δδηίίϊ δρеζ^а1ά^аίеη СшЬИ, Зоест, Германия) без ограничений. Две крысы были сняты с испытания. Все крысы использовались только один раз. На экспериментальную группу использовали десять крыс. Было по меньшей мере пять дней между поставкой животных и днем операции.

Крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. Исследовали порог отдёргивания задней лапы после механического раздражения с использованием электронных нитей фон Фрея (компания БотеФс За1е8 АВ, Хьорбю, Швеция). Животных помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. На поведенческую адаптацию давали 30 мин. В каждом случае реакцию отдёргивания устанавливали по площади, прилегающей к надрезу (ипсилатеральной), и по отношению к такой же площади на неповреждённой подошве (контралатералъной). Через 2 ч после операции исследовали первичную гиперчувствительность как тактильный порог отдёргивания незадолго до применения лекарственного средства, и на разные моменты времени после применения лекарственного средства. Животным инъецировали носитель, который служил в качестве контроля. Предварительное измерение до исследования осуществляли перед операцией и устанавливали два порога на исследование и затем их усредняли.

Операцию проводили, как описано ранее (Вгепиаи ТД., Уаийегтеи1еи Е.Р., и СеЬНаП г.Р., СНагас1епζαΐίοη οϊ а га1 тойе1 οϊ шс18юиа1 раит Раш 1996; 64:493-501). Вкратце, крыс анестезировали изофлураном и осуществляли продольный надрез в 1 см через кожу и оболочку мышц подошвенного участка лапы, начиная от проксимального края пяты и продолжая в направлении к плюсневой кости пальцев. Подошвенная мышца была приподнята и продольно надрезана. Место прикрепления мышцы и само прикрепление мышцы остались нетронутыми. После расправления мышцы и гемостаза с легким надавливанием кожу закрывали с помощью двух отдельных узловых швов. После операции крысам давали восстано- 15 026949 виться в их домашних клетках и животных возвращали в сознание в пределах 2-5 мин. Для того чтобы обеспечить полное восстановление от анестезии, исходные значения для каждого отдельного животного устанавливали не ранее 2 ч после операции.

Первый фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО и 95% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенные (в.в.) и интраперитонеальные (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

Устанавливали данные и среднее значение рассчитывали, исходя из пяти значений для каждого животного и измерения.

Структурные средние отдельных латентных периодов рассчитывали как процент максимально возможного действия (% МВД) в соответствии со следующей формулой:

% МВД =100— [(значение после применения - предварительное исследование до операции) / (предварительное исследование после операции предварительное исследование до операции) · 100]

Отдельные значения % МВД усредняли для соответствующей группы, которую подвергали лечению, и выражали как среднее значение % МВД ± стандартная ошибка среднего значения (§ЕМ).

Фармакологически активные ингредиенты вводили, используя логарифмически отсроченную во времени схему дозирования. Результаты представлены на графиках как средние значения ± §ЕМ в зависимости от времени после операции.

Данные были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. Значимость лечения-, время- или лечение х время эффекта взаимодействия было проанализировано посредством лямба-статистики Уилкса. В случае значительного лечебного действия проводили попарное сравнение на разные моменты времени действия с использованием критерия Фишера. Результаты считались статистически значимыми, если р <0,05.

Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили посредством сравнения теоретического аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активных ингредиентов с экспериментально определённым действием их комбинации.

Способ применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение для первого фармакологически активного ингредиента и интраперитонеальное (и.п.) введение для второго фармакологически активного ингредиента.

Исследования проводили, используя дозы, составляющие 0,00464-0,0068 мг/кг массы тела первого фармакологически активного ингредиента и 215 мг/кг массы тела парацетамола в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

При применении в комбинации первый фармакологически активный ингредиент (0,00464 мг/кг массы тела в.в.) и второй фармакологически активный ингредиент (парацетамол, 215 мг/кг массы тела и.п.) показали анальгезирующую эффективность с максимальным действием, которое составляло 33% МВД, через 30 мин после применения.

Анализ показал аддитивное взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента.

Побочные действия (седативный эффект) происходят после комбинированного применения первого фармакологически активного ингредиента при дозе, которая составляет 0,0068 мг/кг массы тела в.в., со вторым фармакологически активным ингредиентом при дозе, которая составляет 215 мг/кг массы тела и.п.

Фиг. 1 показывает порог отдёргивания, в г, в зависимости от времени, которое прошло после введения.

•	доза [мг/кг] 0.0 + 0.0	носитель
о	0.00464 + 215	1Комбинация первого фармакологически активного ршгредиента и второго фармакологически активного
А	0.0068 + 215
		ингредиента (Индометацин)

ипсилагеральная

---- контралатерааьная

ОП: Операция

Фиг. 2 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения.

- 16 026949

доза [мг/кг] первый фармакологически активный 0.00464 ингредиент второй фармакологически активный 215 ингредиент комбинированное применение первого 0.00464 + 215 фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента ингредиент

Результаты экспериментов, которые демонстрируют аддитивный эффект комбинации первого и второго фармакологически активных ингредиентов, приведены в следующих табл. 1-5.

Таблица 1 % МВД (максимально возможного действия) комбинированного применения разных доз первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения

% МВД
	Доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (п = 10)	90 мин. (п = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 5ЕМ
носитель	0.0 + 0.0	-0.48 ± 0.71	-1.14 + 0.65	0.47+1.45
Комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента	0.00464 + 215	33.1 ± 6.71 р <0.001	6.13 + 3.49 р<0.05	4.35 ± 2.40 н.с.
0.0068 + 215	41.2 ± 8.14 р <0.001	17.0 + 2.56 р < 0.001	3.46 ± 1.32 н.с.

р: уровень статистической значимости; н.с.: не значительный.

Таблица 2 % МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (обобщённая линейная модель) % МВД
Лечение	время	взаимодействие
Р(2,22) = 15.465 р< 0.001	Р(2,44) =37.591 р < 0.001	Р(4,44) = 11.904 р< 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин	60 мин.	90 мин.
0.00464 + 215	р< 0.001	р = 0.043	р = 0.150
0.0068 + 215	р < 0.001	р< 0.001	р = 0.358

р: уровень статистической значимости.

Таблица 3

Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (обобщённая линейная модель) ипсилатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(2,22) = 11.006 р < 0.001	Р(2,44) = 37.049 р < 0.001	Р(4,44) = 12.008 р< 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера|
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.00464 + 215	р < 0.001	р = 0.111	р = 0.398
0.0068 + 215	р < 0.001	р<0.01	р = 0.732

р: уровень статистической значимости.

- 17 026949

Таблица 4

Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

р: уровень статистической значимости.

Таблица 5 % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин. (п= Ю)	60 мин. (п = 10)	90 мин, (п = 10)
Средняя ЗЕМ	Средняя ЗЕМ	Средняя 8ЕМ
первый фармакологически активный ингредиент	0.00464	12,2 ±2.69	10.6 ±3.51	2.88 ± 2.27
второй фармакологически активный ингредиент	215	16.3 ± 3.06	4.35 ± 1.53	-0.21 ±0.75
комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента	0.00464/215	33.1 ±6.71 (теоретическое аддитивное значение:: 28.5 ± 4.07) р = 0.507	6.13 ±3.49 (теоретическое аддитивное значение:: 15.0 ± 3.83) р = 0.032	4.35 ± 2.4 (теоретическое аддитивное значение:: 2.67 ± 2.39) р = 0.502

Пример 2. Исследование крыс по Рэндаллу-Селитто (хроническая воспалительная боль).

Соотношения масс первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию), могут быть определены посредством исследования по Рэндаллу и Селитто, как описано в АгсЬ. Ιηΐ. РЬагтасобуи., 1957, 111: 409-419, которое представляет собой модель воспалительной боли. Соответствующая часть документа включена здесь посредством ссылки и составляет часть настоящего описания.

С помощью инъекции 0,1 мл суспензии каррагенина вентрально в заднюю лапу крысы вызывали отёчность, где через 4 ч посредством непрерывно возрастающего давления с использованием штампа (диаметр наконечника 2 мм) вызывали боль. Противоноцицептивное и противогипералгезическое действие тестируемого фармакологически активного ингредиента определяли на разные моменты времени после применения фармакологически активного ингредиента. Определяли необходимые значения, и при этом конечной точкой исследования боли является давление, при котором крыса пищит. Рассчитывали процент максимально возможного действия (% МВД). Максимально давление штампа составляло 250 г. Размер группы составляет и=12.

В случае зависимых от дозы результатов значения ЭД₅₀ определяли с помощью регрессионного анализа (в соответствии с ЬйсЬйеИ ТТ. и АПсохои Р.А., А ФпрППеб теФоб оГ еуа1иа1шд бозе-еГГес! ехрептейз, 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного ингредиента проводили с помощью статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД50-значения с экспериментально определённым ЭД50-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11агМа ТТ.. Роггеса Р., и Со\\ап А., 81а115Пса1 аиа1уз1з оГ Фид-Фид и 8Йе-8Йе иИегасЕоиз λνϊΐΐι 1зоЬо1одгатз, МГе δα. 1989; 45: 947-961).

Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили, используя равноэффективные дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента, рассчитанные, исходя из соотношения соответствующих значений ЭД₅₀ первого и второго фармакологически активного ингредиента, когда их

- 18 026949 применяют отдельно.

Путь применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение первого фармакологически активного ингредиента и интраперитонеальное (и.п.) введение второго фармакологически активного ингредиента. Первый и второй фармакологически активные ингредиенты растворяли в 5% ДМСО, 5% кремофора, 90% раствора глюкозы (5%) и в 1% КМЦ в дистиллированной воде соответственно. Внутривенное (в.в.) и интраперитонеальное (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

В случае комбинированного, одновременного применения соответствующее соотношение дозы первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента составляло 1:5б,453.

Когда первый фармакологически активный ингредиент применяли отдельно, пик действия был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения), и рассчитывали ЭД₅₀значение, которое составляло 3,3б4 (2,89б-3,815) мкг/кг в.в. Второй фармакологически активный ингредиент парацетамол вызывал зависимое от дозы анальгезирующее действие при ЭД₅₀-значении, составляющем 189,914 (181,292-198,419) мкг/кг и.п., достигая пика действия через 120 мин после применения. В соответствии с его соответствующей временной точкой пика действия, первый фармакологически активный ингредиент применяли за 15 мин и второй фармакологически активный ингредиент применяли за 120 мин до временной точки в соответствии с данными взаимодействие-исследования (т.е. второй фармакологически активный ингредиент применяли за 105 мин до первого фармакологически активного ингредиента). Таким образом, момент времени, рассчитанного ЭД₅₀ в случае фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Изоболографический анализ выявил, что в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного ингредиента экспериментальные ЭД50-значения были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД50-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента. Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей табл. б.

Фиг. 3 показывает графический анализ экспериментальных ЭД₅₀-значений, соответствующих отдельному применению первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента по сравнению с экспериментальными ЭД₅₀-значениями, определёнными для указанной комбинации.

. ЭДзд (95% С1)(мкг/кг) первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный ингредиент теоретическое аддитивное значение часть первого фармакологически активного ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента экспериментальное значение комбинации часть первого фармакологически активного ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента (в.в./и.п.)

36(2.90-3.82) 189,914(181,292- 198,419) 94,957 (88,212-101,701) 1.68(1.56- 1.80) 94,955(88,211 -101,700)

68,427 (64,864-71,835)

1.21 (1.05- 1.38)

68,426 (65,340- 71,511)

Таблица б

Экспериментальные значения ЭД50 первого и второго фармакологически активного ингредиента и изоболографический анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом

Вещество / ЭД$о [мкг/кг] (доверительный интервал
первый фармакологически активный ингредиент	второй фармакологически активный ингредиент	Теоретичес-кое ЭД50 [мкг/кг] комбинации	Эксперимен- тальное ЭДи [мкг/кг] комбинации	Взаимодействие
3.36 (2.90 - 3.82)	189,914 (181,292 198,419)	94,957 (88,212 101,701)	68,427 (64,864 71,835)	сверх-аддитивное (р<0.001)

р: уровень статистической значимости.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   - 19 026949

   а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы (I) и его физиологически приемлемых солей, и

   б) второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из парацетамола и пропацетамола.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый фармакологически активный ингредиент пред-
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где соединение формулы (I) находится в виде гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты.
4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где второй фармакологически активный ингредиент представляет собой парацетамол.
5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000.
6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли, тревоги или эпилепсии.
7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.8, которая содержит от 10 до 1200 мкг первого фармакологически активного ингредиента.
10. 10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.8 или 9, которая содержит от 100 до 8000 мг второго фармакологически активного ингредиента.
11. 11. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.8-10, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального применения.
12. 12. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 4.
13. 13. Набор по п.12, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы адаптированы для одновременного или последовательного применения либо одним и тем же, либо разными способами введения.