EA026030B1

EA026030B1 - Системные лекарственные формы с контролируемым высвобождением и улучшенной стабильностью

Info

Publication number: EA026030B1
Application number: EA201491404A
Authority: EA
Inventors: Хольгер Митинг; Харальд Греве
Original assignee: Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезелльшафт Мбх
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2013-01-04
Publication date: 2017-02-28
Also published as: UA110434C2; HUE028142T2; EP2804595B1; PL2804595T3; DE102012001731A1; EA201491404A1; DE202012000910U1; WO2013107609A1; GEP201606579B; EP2804595A1; ES2552081T3

Abstract

Изобретение относится к лекарственной форме, содержащей монотерпены, для перорального введения в виде капсулы, предпочтительно в виде капсулы со структурой "ядро/оболочка" с многослойной оболочкой с улучшенной стабильностью при хранении, а также с улучшенными механическими, оптическими и гаптическими свойствами.

Description

Настоящее изобретение относится к технической области системных лекарственных форм, предпочтительно системных лекарственных форм с контролируемым высвобождением активных веществ.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к содержащей монотерпены лекарственной форме для перорального введения в виде капсулы, предпочтительно в виде капсулы со структурой ядро/оболочка с многослойной оболочкой.

Кроме того, изобретение относится к способу получения лекарственной формы по настоящему изобретению, а также к ее применению, предпочтительно к медицинскому применению и в качестве лекарственного средства.

Под терпенами в общем случае понимают природные вещества, которые могут быть выделены как составная часть так называемых эфирных масел в виде жидкостей из растений или их частей. Они часто представляют собой ароматические и вкусовые вещества, которые находят применение в области пищевой промышленности или производства косметических средств. Наряду с этим, тем не менее, также приобретает значение применение терпенов для медицинских целей, так как для множества терпенов удается подтвердить фармакологическое действие.

Терпены формально представляют собой продукты полимеризации изопрена, при этом они различаются по числу изопреновых звеньев на монотерпены (соединения Сю), сесквитерпены (соединения С₁₅), дитерпеноиды (соединения С₂₀), сестертерпены (соединения С₂₅), тритерпены (соединения С₃₀), тетратерпены (соединения С₄₀) и политерпены (см. КОМРР-СНстЫс.Окоп. 10. ЛнГкщс. Сеогд ТЫете Усгкщ. 81и11дат1/№да Уотк, 1999, стр. 4449-4450, ключевое слово Тегреп(о1б)е (Терпен(оид)ы)).

Кроме того, терпены могут быть использованы также в качестве фармакологически активных веществ, исходных веществ для получения лекарственных средств или витаминных препаратов, а также могут быть применены в сельском хозяйстве благодаря своему часто встречающемуся бактерицидному или пестицидному действию.

В частности, в отношении некоторого числа монотерпенов подтверждено фармакологическое действие в случае лечения заболеваний при осуществлении системной терапии, причем предпочтительно следует назвать ментол и 1,8-цинеол.

1,8-Цинеол принадлежит к бициклическим эпоксимонотерпенам, более точно называемым лимоненоксидами. 1,8-Цинеол с химический брутто-формулой С₁₀Н₁₈О синонимично обозначают как эвкалиптол, лимонен-1,8-оксид, 1,8-эпокси-п-ментан или 1,3,3-триметил-2-оксабицикло[2.2.2]октан. Он представляет собой бесцветную жидкость с пряным, камфороподобным запахом, с температурой плавления +1,5°С, с температурой кипения от 176 до 177°С, нерастворимую в воде, но смешивающуюся с большинством органических растворителей.

Естественно, 1,8-цинеол выступает в качестве главной составляющей части эвкалиптового масла (эвкалиптовое масло содержит до 85 мас.% 1,8-цинеола), а также в случае других растений, таких как, например, мята, шалфей, тимьян, базилик и чайный куст. Кроме того, 1,8-цинеол содержится, например, в масле каепутового дерева, можжевеловом, перечном, конопляном масле, масле каепутового дерева, шалфейном масле, миртовом масле и в других эфирных маслах.

Технический 1,8-цинеол, чистота которого в общем случае составляет 99,6-99,8%, в общем случае получают фракционной перегонкой эвкалиптового масла.

1,8-Цинеол применяют, в частности, в качестве отхаркивающего средства при воспалениях бронхов и других заболеваниях дыхательных путей преимущественно в ветеринарии, но, кроме того, также в качестве ароматизатора в парфюмерной промышленности. Кроме того, 1,8-цинеол используют в стоматологии при ревизии пломб корневого канала.

В физиологическом отношении 1,8-цинеол в верхних и нижних дыхательных путях, в частности в легких и придаточных полостях, оказывает муколитическое и бактерицидное действие. Кроме того, он ингибирует некоторые нейромедиаторы, ответственные за сужение бронхов. При хронических обструктивных заболеваниях легких и бронхиальной астме при введении чистого 1,8-цинеола может быть улучшена функция легких. Вследствие его кортикостероидоподобного действия его применяют в случае серьезных заболеваний дыхательных путей в качестве заместителя кортикостероидов или при совместной лекарственной терапии кортикостероидами при системном применении. 1,8-Цинеол принципиально может быть применен как топически, например путем ингаляции, так и системно, предпочтительно в виде капсул.

В качестве активного вещества 1,8-цинеол обладает как муколитическим, так и противовоспалительным действием. При системном применении 1,8-цинеол легко резорбируется и попадает через кровяное русло в органы дыхания, где оказывает действие. Таким образом, 1,8-цинеол может, например, разжижать в дыхательных путях секреты, выделяемые при воспалении, а также вязкую слизь и противодействовать воспалительным процессам в дыхательных путях. Таким образом, предотвращается застаивание секрета, облегчается откашливание, поддерживается функция ресничек мерцательного эпителия в бронхах и в носу, ответственных за очистку, и, следовательно, улучшается вентиляция дыхательных путей. В области верхних дыхательных путей уменьшается помеха дыханию через нос при насморке и обнубиляция сознания.

Касательно дальнейших подробностей о 1,8-цинеоле как об активном веществе можно, например,

- 1 026030 сослаться на ΕΘΜΡΡ СНспнсК.мкоп. Оеотд ТЫете Ует1ад, 5ОШдаг1/№\у Уогк, 10. Аийаде, Вапб 1, 1996, 5сПс 752, ключевое слово: Сшео1 (цинеол), а также на указанные там литературные источники.

В заявках ΌΕ 4319554 С2, ΌΕ 4319556 С2 и \УО 94/28895 А2, относящихся к одной и той же группе патентов, описана комбинированная терапия с перорально вводимыми терпеновыми соединениями, в частности с 1,8-цинеолом или ментолом, с одной стороны, а также системно, в частности перорально, вводимыми кортикостероидами, с другой стороны, для противовоспалительного лечения системной стероидозависимой хронической бронхиальной астмы, причем применение перорально вводимых терпеновых соединений в ходе долговременного лечения должно снижать потребность в системных кортикостероидах. Предпочтительно применяют желудочно-резистентные капсулы, растворимые в тонком кишечнике и содержащие активное вещество на основе терпена.

Для системного применения 1,8-цинеола и других терпенов в продаже имеются различные препараты, в частности на основе в общем случае желудочно-резистентных капсул, растворимых в тонком кишечнике.

Системное лечение терпенами, в частности монотерпенами, является однако дорогостоящим и сложным, так как в случае терпенов часто речь идет о реакционноспособных соединениях, которые под действием света или в присутствии кислорода вступают в реакции и их положительные фармакологические свойства теряются. Кроме того, вследствие реакционной способности монотерпенов может также происходить нежелательное взаимодействие с материалом стенок капсул, в которые заключены монотерпены. Проблема заключается также в том, что терпены часто представляют собой очень интенсивно пахнущие и ароматические вещества, которые в неразбавленном виде не могут быть применены, вследствие чего их точная дозировка затрудняется.

В отношении большинства имеющихся в торговле капсул с активными веществами, содержащими монотерпены, в частности 1,8-цинеол, в качестве активного вещества, в общем случае не всегда имеется оптимальная долговременная стабилизация или оптимальная защита от действия окружающей среды, в частности от окисления воздухом. Такая долговременная стабилизация может быть достигнута хотя бы за счет применения микрокапсул в так называемых системах капсула в капсуле; однако получение таких систем типа капсула в капсуле является крайне затратным и дорогостоящим и может быть осуществлено только немногими специализированными производителями.

Системное применение монотерпенов затрудняется реакционной способностью монотерпенов также в том отношении, что они должны переносить агрессивную сильнокислую среду желудка без повреждения, чтобы резорбироваться в тонком кишечнике и затем вызвать системное действие. В связи с этим часто применяют дозированные формы, в частности капсулы, покрытые желудочно-резистентным покрытием, растворимым в тонком кишечнике, так называемым ретардирующим покрытием. В качестве ретардирующего покрытия предпочтительно применяют системы лаков, таких как, например, шеллак, или синтетические полимеры, такие как, например, (мет)акриловая кислота или (мет)акрилаты.

Однако применяемые на предшествующем уровне техники системы ретардирующего покрытия часто требуют применения нежелательных пластификаторов, таких как, например, фталаты, и дают покрытия, которые могут выдерживать только незначительные механические нагрузки и не всегда приятны на вид. В частности, обычно применяемые в настоящее время покрытия на основе (мет)акриловых кислот или (мет)акрилатов проявляют склонность к отделению от капсул, что проявляется в мутных пятнах на поверхности капсул. Помутнение поверхности капсул хотя и не влияет, как правило, на применимость капсул, однако часто ведет со стороны торговли и конечных потребителей к возражениям, суть которых состоит в том, что приходится приобретать продукт, имеющий недостатки.

Кроме того, получение ретардирующего покрытия традиционными способами покрытия и с традиционно применяемыми веществами может быть осуществлено только с высокими затратами на оборудование и связаны с высокой нормой брака, так что часть произведенных капсул не попадает в торговлю, а, напротив, выбраковывается. В частности, покрытие на основе (мет)акрилатов или (мет)акриловой кислоты должно осуществляться при повышенной температуре (например, 80°С), что обуславливает высокие затраты на оборудование (также как и на гомогенизацию и постоянное перемешивание перед нанесением). Вследствие этого производительность при получении является относительно низкой.

К тому же в случае капсул систем, известных на предшествующем уровне техники, в частности для капсулирования монотерпенов, особенно 1,8-цинеола, контролируемое или пролонгированное, или замедленное высвобождение часто не обеспечивается с постоянной оптимальностью или иногда совсем невозможно. Аналогичным образом, в случае известных на предшествующем уровне техники капсул с активным веществом часто также не всегда возможна оптимальная дозировка активного вещества. Кроме того, в случае капсул систем, известных на предшествующем уровне техники, часто не достигается оптимальное маскирование вкуса и/или запаха.

В связи с этим в основе настоящего изобретения лежит задача разработки эффективной, предназначенной для перорального введения лекарственной формы активных веществ, содержащих монотерпены, предпочтительно 1,8-цинеол, и соответствующего способа получения этих лекарственных форм, вследствие чего указанные ранее и встречающиеся на предшествующем уровне техники недостатки и побочные действия должны быть, по меньшей мере, частично устранены или, по меньшей мере, частично ос- 2 026030 лаблены.

В частности, в основе настоящего изобретения лежит задача разработки эффективной, предназначенной для перорального введения лекарственной формы содержащих монотерпены активных веществ, которая обеспечивает улучшенный профиль высвобождения и/или улучшенную долговременную стабилизацию в отношении активного вещества. При этом предпочтительно должна быть улучшена также защита активного вещества от действия окружающей среды, в частности от окисления кислородом воздуха, и, кроме того, должно быть обеспечено улучшенное дозирование активного вещества и/или манипулирование им, в частности, также в пределах способа получения этих лекарственных форм.

К тому же в основе настоящего изобретения лежит задача разработки упрощенного способа получения эффективной, предназначенной для перорального введения лекарственной формы содержащих монотерпены активных веществ, который по сравнению с существовавшими до настоящего времени способами является менее затратным в отношении оборудования и более дешевым или более эффективным в осуществлении.

Для решения указанной ранее проблемы в настоящем изобретении - соответственно его первому аспекту - предложена содержащая монотерпены лекарственная форма для перорального введения в виде капсулы по п. 1 формулы изобретения; другие особенно предпочтительные и/или преимущественные варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения являются объектами соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.

Другой объект настоящего изобретения - соответственно его второму аспекту - представляет собой способ получения содержащей монотерпены лекарственной формы для перорального введения в виде капсулы по п.3 формулы изобретения; другие особенно предпочтительные и/или преимущественные варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения являются объектами соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.

Также другой объект настоящего изобретения представляет собой применение содержащей монотерпены лекарственной формы по настоящему изобретению по п.4 формулы изобретения; другие особенно предпочтительные и/или преимущественные варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения являются объектами соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.

Наконец, еще один объект настоящего изобретения соответственно его четвертому аспекту - представляет собой лекарственное средство или продукт медицинского назначения по п.5 формулы изобретения; другие особенно предпочтительные и/или преимущественные варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения являются объектами соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.

При этом само собой подразумевается, что варианты исполнения, варианты осуществления, преимущества и прочие особенности, которые далее - с целью избежания излишних повторов - изложены только в одном аспекте изобретения, соответственно имеют силу также в отношении остальных аспектов настоящего изобретения.

Кроме того, само собой подразумевается, что в случае приведенных далее данных по величинам, числам и интервалам соответствующие данные по величинам, числам и интервалам следует понимать неограничительно; специалистам в данной области техники понятно, что в зависимости от конкретного случая или варианта применения возможно отклонение от указанных интервалов или значений без выхода за пределы охраны настоящего изобретения.

К тому же действует положение, что все указанные далее значения или параметрические данные, или тому подобные характеристики принципиально могут быть найдены или определены нормализованными или стандартизованными, или конкретно указанными способами определения или способами определения, традиционно применяемыми специалистами в данной области техники.

Кроме того, в случае любых указанных далее относительных или процентных количественных данных, в частности в расчете на массу, следует обращать внимание на то, что эти данные в пределах композиции по настоящему изобретению специалистами в данной области техники должны выбираться или сочетаться так, чтобы в сумме - при необходимости с учетом других компонентов или ингредиентов, или добавок, или составляющих частей, в частности соответственно определенному далее - они всегда составляли 100 или 100 мас.%. Это обстоятельство понимается специалистами как само собой разумеющимся.

С учетом этих предпосылок настоящее изобретение описано далее более подробно.

Объект настоящего изобретения, согласно его первому аспекту, представляет собой содержащая монотерпены лекарственная форма для перорального введения в виде капсулы, предпочтительно в виде капсулы со структурой ядро/оболочка с многослойной оболочкой, причем капсула в направлении от внутренней части к наружной имеет следующее строение:

(a) расположенное во внутренней части ядро капсулы, которое содержит по меньшей мере одно активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно по меньшей мере один монотерпен;

(b) первая, окружающая ядро капсулы и предпочтительно непосредственно окружающая ядро капсулы структурообразующая и/или формообразующая оболочка капсулы;

- 3 026030 (с) вторая, окружающая первую оболочку капсулы и предпочтительно непосредственно окружающая первую оболочку капсулы оболочка капсулы предпочтительно в виде покрытия и более предпочтительно в виде желудочно-резистентного покрытия, растворимого в тонком кишечнике, причем вторая оболочка капсулы содержит по меньшей мере два компонента или ингредиента, или составляющие части, причем первый компонент (компонент 1) сформирован на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, а второй компонент (компонент 2) сформирован на основе целлюлозы.

Другими словами, принцип настоящего изобретения состоит в том, чтобы разработать лекарственную форму в виде капсулы со структурой ядро/оболочка, которая содержит внутреннее ядро, которое содержит активное вещество, содержащее монотерпены. Ядро капсулы окружает первая оболочка капсулы - промежуточная или предпочтительно непосредственная, причем первая оболочка капсулы является структуро- или формообразующей для всей лекарственной формы, т.е. первая оболочка капсулы определяет, во-первых, форму, и, следовательно, внешнее исполнение капсулы, а во-вторых, основные механические свойства лекарственной формы. Первая оболочка капсулы также окружена по меньшей мере одной другой, второй оболочкой капсулы, промежуточной или предпочтительно непосредственной, которая также может быть выполнена в виде покрытия и защищает ядро капсулы, а также первую оболочку капсулы от действия окружающей среды; при этом вторая оболочка капсулы позволяет модифицировать или улучшать механические свойства первой оболочки капсулы, в частности и лекарственной формы в целом; в частности, за счет второго слоя капсулы целенаправленно можно задавать основные механические свойства общей лекарственной формы. При этом вторая оболочка капсулы содержит - как уже было указано ранее - по меньшей мере два компонента или ингредиента, или составляющие части, причем первый компонент (компонент 1) сформирован на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, а другой, второй компонент (компонент 2) сформирован на основе целлюлозы.

В общем случае в рамках настоящего изобретения предусмотрено, что первая оболочка капсулы растворима как в желудочном соке, так и в тонком кишечнике, и в общем случае предпочтительно растворима в водных системах. Таким образом, можно регулировать или задавать высвобождение активного вещества, содержащего монотерпены, только или преимущественно за счет соответствующего исполнения или модификации второй оболочки капсулы.

По настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда вторая оболочка капсулы выполнена желудочно-резистентной, но растворимой в тонком кишечнике, т.е. в виде так называемого ретардирующего покрытия. Такого типа желудочно-резистентное, но растворимое в тонком кишечнике покрытие или ретардирующее покрытие обладает тем преимуществом, что заключенное в ядре капсулы лекарственной формы активное вещество, содержащее монотерпены, выдерживает агрессивную сильнокислую среду желудка без повреждения и может быть высвобождено и резорбировано в тонком кишечнике.

При этом в рамках настоящего изобретения под выражением желудочно-резистентный следует понимать, в частности, то обстоятельство, что капсулы по меньшей мере в течение 2 ч могут быть выдержаны в 0,1 н растворе соляной кислоты, нагретом до температуры от 35 до 39°С, при постоянном помешивании без появления на капсулах признаков деструкции или трещин, или других повреждений.

Под выражением растворимый в тонком кишечнике в рамках настоящего изобретения, напротив, следует понимать, в частности, то обстоятельство, что капсулы в водном фосфатном буферном растворе, значение рН которого составляет около 6,8, при перемешивании при температуре в интервале от 35 до 39°С в течение 1 ч разлагаются или разрываются, что приводит к высвобождению активного вещества.

Применяемые в рамках этого изобретения определения понятий желудочно-резистентный или растворимый в тонком кишечнике, а также соответствующие способы испытаний приведены в Еигореап РЬагтасорое1а 7.0, 04/2010:1502, §ейеи 707 Ы8 709, Зйсйетой Сар8и1е8, ии1еткарйе1 СаЧгоКейЧаШ Сар8и1е8 (Европейская фармакопея 7.0, 04/2010:1502, стр. 707-709, ключевое слово Капсулы, подраздел Желудочно-резистентные капсулы), а также в Еигореаи Рйагшасорое1а 7.1, 04/2011:20901, 8ейеи 3331 иий 3332, Зйсйетой 2.9.1 П181и1едгайои оГТаЫеЕ апй Сар8и1е8 (Европейская фармакопея 7.1, 04/2011:20901, стр. 3331-3332, ключевое слово 2.9.1 Дезинтеграция таблеток и капсул).

В рамках настоящего изобретения удалось разработать эффективную и по сравнению с предшествующим уровнем техники заметно улучшенную лекарственную форму для перорального введения активных веществ, содержащих монотерпены.

Благодаря лекарственной форме по настоящему изобретению в виде капсулы со структурой ядро/оболочка разработана лекарственная форма, которая, с одной стороны, защищает активное вещество, содержащее монотерпены, от действия окружающей среды, а, с другой стороны, обеспечивает высвобождение активного вещества в тонком кишечнике в контролируемых условиях.

В частности, вторая оболочка капсулы на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, с одной стороны, а также целлюлозы или производных соединений целлюлозы, с другой стороны, делает возможным по сравнению с предшествующим уровнем техники заметно более простое, в частности в отношении оборудования менее дорогостоящее, а также менее про- 4 026030 должительное по времени и более дешевое получение содержащих монотерпены лекарственных форм для системного применения. Так, например, продолжительность обработки (технологическое время) при формировании оболочки капсулы, в частности второй оболочки капсулы, т.е. продолжительность процесса собственно нанесения пленки, по сравнению с оболочками капсул предшествующего уровня техники, в частности на основе (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилатов, значительно уменьшена, в частности по меньшей мере приблизительно на 25%.

Применяемая по настоящему изобретению вторая оболочка капсулы сцеплена с первой оболочкой капсулы отчетливо лучше, чем в случае сравнимых капсул предшествующего уровня техники, так что капсулы, с одной стороны, являются механически прочными, а с другой стороны, не наблюдается отделение второй оболочки капсулы от первой оболочки капсулы, приводящее на предшествующем уровне техники к помутнению оболочки капсулы или к мутным пятнам, что вызывает возражения со стороны торговли, а также конечных потребителей.

Благодаря двухкомпонентному исполнению второй оболочки капсулы с первым компонентом на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, с одной стороны, и со вторым компонентом на основе целлюлозы, с другой стороны, достигается особенно оптимальный профиль высвобождения, так как вторая оболочка капсулы является, так сказать, переключаемой: в кислой среде желудочного сока вторая оболочка капсулы является нерастворимой, так как, в частности, альгиновая кислота как компонент содержится в виде свободной кислоты и, следовательно, является нерастворимой; в отличие от этого, в среде от нейтральной до щелочной, в частности в среде тонкого кишечника, альгиновая кислота второй оболочки капсулы превращается в альгинат, который является растворимым, в частности водорастворимым, так что затем растворяется вторая оболочка капсулы и, в итоге, высвобождается активное вещество. Таким образом, благодаря двухкомпонентному исполнению второй оболочки капсулы достигается оптимальный профиль высвобождения.

Другое преимущество особого варианта исполнения второй оболочки капсулы следует видеть в том, что благодаря варьированию толщины второй оболочки капсулы, в частности благодаря варьированию вносимого при получении количества, можно заданным образом или целенаправленно управлять разложением капсулы и, следовательно, высвобождением активного вещества.

Также благодаря варьированию количественного соотношения обоих компонентов второй оболочки капсулы (т.е. альгиновой кислоты или альгината, с одной стороны, и целлюлозы или производного соединения целлюлозы, с другой стороны) можно, в конечном счете, управлять целенаправленно или заданным образом профилем высвобождения лекарственной формы по настоящему изобретению.

Кроме того, в исследованиях стабильности, осуществленных заявителем, показано, что в рамках настоящего изобретения, в частности благодаря специально сформированной второй оболочке капсулы какое-либо взаимодействие с капсулированным активным веществом не происходит, т.е. ядра капсул, с одной стороны, и оболочки капсул, с другой стороны, выполнены полностью совместимыми по отношению друг к другу.

Лекарственная форма по настоящему изобретению по сравнению с капсулами предшествующего уровня техники имеет заметно улучшенную долговременную стабильность, в частности стабильность при хранении, которая, с одной стороны, объясняется улучшенным экранированием ядра капсулы, а также активного вещества, содержащего монотерпены, от действия окружающей среды, такого как действие света или кислорода, а с другой стороны, основана также на улучшенной совместимости ингредиентов ядра капсулы, а также оболочки капсулы, окружающей ядро капсулы. К тому же лекарственная форма по настоящему изобретению имеет улучшенный профиль высвобождения.

Содержащее монотерпены активное вещество, которое применяют по настоящему изобретению, может быть выбрано из большого числа монотерпенов. По настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно монотерпен, выбирают из группы, в которую входят 1,8-цинеол, ментол, камфора, лимонен, карвон, карвеол или их комбинации. Указанные ранее монотерпены могут быть исключительным образом использованы в лекарственных формах по настоящему изобретению и, кроме того, все вместе обладают системным фармакологическим действием.

Особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда монотерпен представляет собой 1,8-цинеол и/или ментол и более предпочтительно 1,8-цинеол.

В рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что лекарственная форма, в частности ядро капсулы, содержит 1,8-цинеол в качестве единственного активного вещества или лекарственная форма, в частности ядро капсулы, содержит 1,8-цинеол по меньшей мере с одним другим активным веществом, предпочтительно выбранным из терпенов.

Таким образом, применяемый по настоящему изобретению монотерпен, предпочтительно

1,8-цинеол, может быть использован в качестве единственного активного вещества или в виде смеси с другими веществами, в частности в виде встречающейся в природе смеси, такой как, например, эвкалиптовое масло или его дистиллаты. Таким образом, в рамках настоящего изобретения могут быть непосредственно использованы смеси природных веществ или их очищенные или химически измененные продукты и производные соединения.

- 5 026030

Однако предпочтительным является вариант, когда соответствующее активное вещество, содержащее монотерпены, преимущественно монотерпен, предпочтительно 1,8-цинеол, применяют в виде чистого вещества, т.е. в виде единственного выделенного активного вещества. Таким образом, может быть обеспечена, например, всегда одинаковая дозировка или всегда одинаковое содержание активного вещества в лекарственной форме по настоящему изобретению.

Что касается активного вещества, содержащего терпены, или вещества на основе терпенов, предпочтительно 1,8-цинеола в качестве активного вещества, то лекарственная форма по настоящему изобретению или внутренняя часть капсулы может содержать 1,8-цинеол в качестве единственного активного вещества или, согласно альтернативному, но менее предпочтительному варианту осуществления, может содержать 1,8-цинеол в качестве активного вещества по меньшей мере с одним другим активным веществом, предпочтительно выбранным из терпенов. По настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда лекарственная форма по настоящему изобретению или внутренняя часть капсулы содержит 1,8-цинеол в качестве единственного активного вещества.

При этом в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно монотерпен, образует ядро капсулы индивидуально или предпочтительно образует ядро капсулы с другими вспомогательными веществами или добавками.

Согласно предпочтительному варианту осуществления лекарственная форма, в частности ядро капсулы, содержит активное вещество, содержащее монотерпены, и/или монотерпен, предпочтительно

1.8- цинеол, вместе по меньшей мере с одним жидким, в частности при 20°С и атмосферном давлении, физиологически приемлемым наполнителем (эксципиентом), который может смешиваться с активным веществом, содержащим монотерпены, и/или монотерпеном, предпочтительно с 1,8-цинеолом, и/или растворять его. Собственно, наполнитель или эксципиент должен быть фармакологически неактивным и с активным веществом, содержащим монотерпены, и/или монотерпеном, предпочтительно с

1.8- цинеолом в качестве активного вещества, предпочтительно образовывать гомогенную смесь или раствор.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения наполнитель или эксципиент может быть выбран из группы масложировых веществ, предпочтительно триглицеридов, более предпочтительно триглицеридов с цепями средней длины (Мебшш СЬаш Тпд1усепбек (триглицериды с цепями средней длины), МСТ) и наиболее предпочтительно триглицеридов, содержащих остатки жирных кислот С₆-С₁₂.

По настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда наполнитель или эксципиент применяют с количественным соотношением активное вещество, содержащее монотерпены/наполнитель в интервале от 1000:1 до 1:1000, преимущественно от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 50:1 до 1:50, более предпочтительно от 10:1 до 1:10, еще более предпочтительно от 5:1 до 1:2 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:1. Благодаря смешиванию активного вещества, содержащего монотерпены, с эксципиентами достигается заметно улучшенная совместимость активного вещества, содержащего монотерпены, с другими материалами капсулы и улучшенная стабильность, в частности стабильность при хранении.

Термин масла, применяемый по настоящему изобретению в отношении указанных ранее наполнителей или эксципиентов, представляет собой обобщенное название для жидкостей, которые не смешиваются с водой. Термин масложировые вещества, применяемый по настоящему изобретению, означает специальные жиры, т.е. смеси триглицеридов жирных кислот, которые при комнатной температуре (в частности, при 20°С) и атмосферном давлении являются жидкими; этот термин означает, в частности, сложные эфиры глицерина (пропан-1,2,3-триола) как трехатомного спирта с тремя, в большинстве случаев с разными, преобладающим образом с четным числом атомов углерода и неразветвленными алифатическими одноосновными карбоновыми кислотами, называемыми жирными кислотами. Соединения этого типа также называют триглицеридами (по номенклатуре ИЮПАК: триацилглицерины). Таким образом, триглицериды, обозначаемые синонимично также как триэфиры глицерина, представляют собой трехсоставные сложные эфиры глицерина как трехатомного спирта с тремя молекулами кислот, причем префикс три относится к трем ацильным остаткам кислот, которые образуют с глицерином эфирные связи.

В частности, триглицериды с цепями средней длины, которые предпочтительно применяют по настоящему изобретению в качестве наполнителя или эксципиента для активного вещества, содержащего монотерпены, предпочтительно представляют собой полусинтетические нейтральные эфиры глицерина с насыщенными, в общем случае неразветвленными одноосновными карбоновыми кислотами с цепями средней длины (т.е. Сб-С₁₂). В частности, выражение триглицериды с цепями средней длины означает смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном каприловой кислоты (октановой кислоты) и каприновой кислоты (декановой кислоты). Триглицериды с цепями средней длины в общем случае могут быть получены из масла, извлеченного из твердой и высушенной части эндосперма Сосок иисбёга Ь. и/или из высушенного эндосперма Е1ае1к дшиееикек басе]. Касательно дальнейших подробностей о триглицеридах с цепями средней длины можно, например, сослаться на монографию Р1. Еиг., 6. АикдаЬе, Сгипб\уегк 2008, §ебеп 4224 Ык 4226, а также на издание 2еЙ5сЬт1й Сиг ЕтаЬгипдкЩккепксЬай, Ваиб 13, Ней 1/2, 1973, §ейеи 6 СС., (Ό. §айег е1 а1. М1йе1ке1йде Тгщйсепбе - К11И1ксПе РНукЫоще ииб

- 6 026030

Аиетеибиид).

Содержание активного вещества, содержащего монотерпены, в лекарственной форме по настоящему изобретению может равным образом изменяться в широких пределах. Обычно лекарственная форма по настоящему изобретению содержит активное вещество, предпочтительно 1,8-цинеол, в абсолютном количестве от 10 до 1000 мг, преимущественно от 25 до 750 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг и более предпочтительно от 75 до 300 мг в расчете на применяемую единицу, в частности на капсулу.

При этом под применяемой единицей в рамках настоящего изобретения следует понимать, в частности, нормализованную дозу активного вещества, которую назначают для непосредственного применения. Применяемая единица по настоящему изобретению представляет собой, например, драже, таблетку или капсулу.

В общем случае лекарственная форма по настоящему изобретению содержит активное вещество, предпочтительно 1,8-цинеол, в относительном количестве от 0,01 до 99 мас.%, преимущественно от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 1 до 90 мас.% и более предпочтительно от 5 до 80 мас.% в расчете на лекарственную форму.

Особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда лекарственная форма содержит ядро капсулы в количестве от 10 до 1500 мг, преимущественно от 50 до 1250 мг, предпочтительно от 75 до 1000 мг, более предпочтительно от 100 до 750 мг и наиболее предпочтительно от 125 до 500 мг на капсулу или лекарственную форму.

Также может быть предусмотрено, что в лекарственной форме массовая доля ядра капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 10 до 90 мас.%, преимущественно от 20 до 85 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.%, более предпочтительно от 50 до 75 мас.% и наиболее предпочтительно от 60 до 70 мас.%

Первая оболочка капсулы лекарственной формы по настоящему изобретению может состоять из большого числа материалов.

Однако особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда первая оболочка капсулы выполнена в виде мягкой капсулы или оболочки мягкой капсулы.

С этой целью может быть предусмотрено, что материал первой оболочки капсулы содержит по меньшей мере один фармакологически приемлемый полимер или состоит из него. При этом фармакологически приемлемый полимер предпочтительно выбирают из синтетических, природных или идентичных природным полимеров и полимеризатов.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда по меньшей мере один фармакологически приемлемый полимер выбран из группы, в которую входят протеины, преимущественно желатин и/или казеинаты и предпочтительно желатин, а также их смеси и комбинации.

Особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда материал первой оболочки капсулы содержит желатин, преимущественно жесткий или мягкий желатин и предпочтительно мягкий желатин, или состоит из него.

В связи с этим может быть предусмотрено, что желатин используют совместно по меньшей мере с одной другой добавкой или вспомогательным веществом. Когда желатин используют совместно по меньшей мере с одной другой добавкой или вспомогательным веществом, то оказалось приемлемым, что другую добавку или другое вспомогательное вещество выбирают из пластификаторов, влагоудерживающих средств и смазывающих веществ, а также их смесей и комбинаций. В этом случае количество добавки или вспомогательного вещества предпочтительно составляет в целом от 0,01 до 40 мас.%, преимущественно от 0,1 до 35 мас.% и предпочтительно от 1 до 30 мас.% в расчете на первую оболочку капсулы.

Выбор мягкого желатина в качестве материала первой оболочки капсул имеет преимущество, состоящее в том, что при приемлемом выборе эксципиента или материала-носителя для ядра капсулы взаимодействие между активным веществом и желатином должно отсутствовать, и оно не было обнаружено заявителем. Кроме того, желатин допускается в качестве пищевого продукта, является физиологически и санитарно приемлемым и обладает исключительными механическими свойствами, в частности тогда, когда капсулируют жидкие неводные вещества.

Кроме того, мягкие желатиновые капсулы обуславливают приятное гаптическое ощущение по сравнению с жесткими капсулами и вследствие высокой гладкости поверхности, а также деформируемости воспринимаются пользователем лучше, чем жесткие капсулы.

В общем случае в лекарственной форме по настоящему изобретению первая оболочка капсулы содержится в количестве от 40 до 500 мг, преимущественно от 50 до 400 мг, предпочтительно от 60 до 300 мг, более предпочтительно от 70 до 250 мг и наиболее предпочтительно от 80 до 200 мг на лекарственную форму или капсулу.

Также может быть предусмотрено, что в лекарственной форме массовая доля первой оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 15 до 75 мас.%, преимущественно от 20 до 65 мас.%, предпочтительно от 25 до 55 мас.%, более предпочтительно от 30 до 50 мас.% и наиболее предпочтительно от 35 до 45 мас.%

При указанных ранее абсолютных количествах или относительных массовых долях, приведенных

- 7 026030 для первой оболочки капсулы, обеспечиваются такие свойства, что первая оболочка капсулы в целом имеет исключительные механические свойства, а ядро капсулы защищено от нежелательных механических и химических воздействий, причем одновременно может достигаться контролируемое воспроизводимое высвобождение активного вещества.

Что касается материалов второй оболочки капсул, то по настоящему изобретению они также могут варьировать в широких пределах. Однако особенно хорошие результаты достигаются тогда, когда вторая оболочка капсулы в качестве первого компонента (компонент 1) содержит по меньшей мере один альгинат, преимущественно выбранный из альгинатов щелочных металлов, альгинатов щелочно-земельных металлов, альгината аммония и эфиров альгиновой кислоты, предпочтительно выбранный из альгината натрия, альгината калия, альгината аммония, альгината кальция и пропиленгликольальгината, более предпочтительно выбранный из альгината натрия, альгината калия, альгината аммония и альгината кальция и наиболее предпочтительно представляющий собой альгинат натрия.

Как уже было указано ранее, вторая оболочка капсулы наряду с первым компонентом на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров содержит также еще второй компонент на основе целлюлозы (компонент 2). При этом в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда вторая оболочка капсулы в качестве второго компонента содержит целлюлозу или производное соединение целлюлозы, предпочтительно простой или сложный эфир целлюлозы. В связи с этим особенно приемлемым оказался вариант, когда второй компонент выбран из простых эфиров целлюлозы, предпочтительно из группы, в которую входят метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их комбинации, и предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу.

Как было показано в рамках настоящего изобретения, свойства второй оболочки капсулы определяются или задаются не только за счет выбора материалов (альгиновой кислоты или альгината, с одной стороны, и целлюлозы или производных соединений целлюлозы, с другой стороны), но и в большей степени также за счет их массового соотношения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения вторая оболочка капсулы содержит первый и второй компоненты с массовым соотношением первого и второго компонентов (с массовым соотношением компонент 1/компонент 2), предпочтительно с массовым соотношением альгиновая кислота или альгинат/целлюлоза или производное соединение целлюлозы, в интервале от 1:99 до 50:50, преимущественно от 5:95 до 40:60, предпочтительно от 8:92 до 30:70, более предпочтительно от 10:90 до 25:75 и наиболее предпочтительно от 12:88 до 20:80.

Применяемая по настоящему изобретению вторая оболочка капсулы наносится заметно проще, т.е. с заметно меньшими затратами на оборудование, а также с меньшим расходом исходных веществ, чем в случае традиционных оболочек капсул или покрытий предшествующего уровня техники; кроме того, вторая оболочка капсулы наносится на капсулы заметно дешевле, быстрее и с более высокой производительностью, чем это возможно в случае сравнимых капсул предшествующего уровня техники.

В частности, комбинация альгиновой кислоты или солей или сложных эфиров альгиновой кислоты, с одной стороны, и целлюлозы или производных соединений целлюлозы, с другой стороны, позволяет получать вторую оболочку капсул или покрытие, которые являются исключительным образом приемлемыми в качестве ретардирующего покрытия для контролируемого и замедленного высвобождения активного вещества, содержащего монотерпены. Вторая оболочка капсулы надежно защищает первую оболочку капсулы, а также ядро капсулы от действия окружающей среды, в частности от действия кислорода воздуха, а также водорастворимых кислот, вследствие чего может быть достигнута желудочная резистентность лекарственной формы или капсулы по настоящему изобретению. С другой стороны, лекарственная форма по настоящему изобретению - в частности, благодаря присутствию альгиновой кислоты или альгинатов - может контролированно растворяться или разлагаться в слабощелочной или нейтральной водной среде (т.е. в среде тонкого кишечника), вследствие чего может достигаться контролируемое замедленное высвобождение активного вещества, содержащего монотерпены. В частности, в случае указанных ранее массовых соотношений альгиновой кислоты (ее производного соединения) и целлюлозы (ее производного соединения) может быть получено особенно эффективное ретардирующее покрытие.

Кроме того, вторая оболочка капсулы, применяемая по настоящему изобретению, сцепляется с первой оболочкой капсулы отчетливо лучше, чем в случае сравнимых оболочек капсул или покрытий предшествующего уровня техники, сформированных в общем случае на основе производных соединений (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилатов (например Еибтадй®).

В рамках настоящего изобретения также может быть предусмотрено, что вторая оболочка капсулы наряду с альгиновой кислотой (ее производными соединениями) и целлюлозой (ее производными соединениями) содержит также другие ингредиенты. В частности, может быть предусмотрено, что вторая оболочка капсулы содержит по меньшей мере один другой ингредиент или компонент, выбранный преимущественно из дополнительных или вспомогательных веществ, предпочтительно из масложировых веществ и/или жирных кислот, более предпочтительно выбранный из группы, в которую входят стеариновая кислота, олеиновая кислота и триглицериды, а также их смеси и комбинации. В связи с этим предпочтительным является вариант, когда триглицериды выбраны из триглицеридов с цепями средней дли- 8 026030 ны (Мейшт СЬаш Тпд1усспйс5. МСТ) и предпочтительно из триглицеридов с остатками жирных кислот С6-С12. Также особенно хорошие результаты получаются тогда, когда количество других ингредиентов или компонентов в целом составляет от 0,01 до 35 мас.%, преимущественно от 0,1 до 30 мас.% и предпочтительно от 1 до 25 мас.% в расчете на вторую оболочку капсулы. Указанные ранее вспомогательные вещества и добавки преимущественно и предпочтительно используют в качестве пластификатора, вследствие чего вторая оболочка капсулы лекарственной формы по настоящему изобретению и, следовательно, лекарственная форма в целом приобретает более высокую гибкость и может лучше сопротивляться механическим нагрузкам. Кроме того, добавки и вспомогательные вещества дополнительно повышают совместимость второй оболочки капсулы с первой оболочкой капсулы, в частности тогда, когда оболочка выполнена на основе желатина. Таким образом, повышается долговременная стабильность лекарственной формы по настоящему изобретению. Для повышения совместимости между первой и второй оболочками капсулы вспомогательные вещества или добавки, вводимые во вторую оболочку капсулы, в значительной степени соответствуют вспомогательным веществам или добавкам ядра капсулы.

Кроме того, при получении лекарственной формы по настоящему изобретению предпочтительным оказался вариант, когда второй оболочке капсулы придают щелочной характер, т.е. значение рН второй оболочки капсулы находится в щелочной области (рН>7). Значение рН в щелочной области позволяет наносить вторую оболочку капсулы, применяемую по настоящему изобретению, на первую оболочку капсулы в виде дисперсии или раствора.

Что касается количества или массовой доли второй оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму, то предпочтительным оказался вариант, когда лекарственная форма содержит вторую оболочку капсулы в количестве от 0,5 до 100 мг, преимущественно от 1 до 75 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2 до 40 мг, еще более предпочтительно от 3 до 35 мг и наиболее предпочтительно от 5 до 30 мг в расчете на лекарственную форму.

Также особенно хорошие результаты получаются тогда, когда в лекарственной форме массовая доля второй оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 0,5 до 25 мас.%, преимущественно от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 8 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 4 мас.%

Что касается размеров лекарственной формы или капсулы или толщины отдельных слоев или оболочек капсул, то по настоящему изобретению они могут варьировать в широких пределах. Однако особенно хорошие результаты получают тогда, когда диаметр, предпочтительно средний диаметр, лекарственной формы находится в интервале от 50 мкм до 100 мм, преимущественно в интервале от 100 мкм до 75 мм, предпочтительно в интервале от 250 мкм до 60 мм, более предпочтительно в интервале от 500 мкм до 50 мм, еще более предпочтительно в интервале от 750 мкм до 30 мм и наиболее предпочтительно в интервале от 1000 мкм до 25 мм. В этих интервалах в рамках настоящего изобретения могут быть изготовлены механически стабильные капсулы, которые эффективно защищают активное вещество, содержащее монотерпены, от действия окружающей среды, причем может быть достигнуто контролируемое высвобождение активного вещества, в частности замедленное высвобождение активного вещества, в контролируемых условиях.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что первая оболочка капсулы имеет толщину, предпочтительно среднюю толщину, в интервале от 0,01 до 8 мм, преимущественно от 0,05 до 7 мм, предпочтительно от 0,1 до 6 мм, более предпочтительно от 0,2 до 5 мм, еще более предпочтительно от 0,5 до 4 мм и наиболее предпочтительно от 1 до 3 мм. В случае первой оболочки капсулы со средней толщиной в указанных ранее интервалах могут быть получены капсулы с механическими свойствами от хорошей до исключительной степени, а также может быть достигнуто контролируемое высвобождение активного вещества.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что вторая оболочка капсулы имеет толщину, предпочтительно среднюю толщину, в интервале от 0,01 до 3 мм, преимущественно от 0,05 до 2,5 мм, предпочтительно от 0,07 до 2 мм, более предпочтительно от 0,08 до 1,5 мм, еще более предпочтительно от 0,1 до 1 мм и наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,5 мм. Вторая оболочка капсулы с толщиной в указанных ранее интервалах может так же, как усиливать в целом механические свойства лекарственной формы, так и обеспечивать контролируемое или замедленное высвобождение активного вещества.

В рамках настоящего изобретения особенно хорошие результаты получаются тогда, когда соотношение толщины первой оболочки капсулы и толщины второй оболочки капсулы составляет от 500:1 до 1:1, преимущественно от 100:1 до 2:1 и предпочтительно от 50:1 до 5:1.

Кроме того, может быть предусмотрено, что массовое соотношение первой оболочки капсулы и второй оболочки капсулы составляет от 1:1 до 50:1, преимущественно от 2:1 до 30:1, предпочтительно от 3:1 до 25:1 и более предпочтительно от 5:1 до 20:1.

Таким образом, в рамках настоящего изобретения возможно задавать толщину и свойства первой и второй оболочек капсулы целенаправленно на соответствующий случай применения или соответствующие требования по применению и адаптировать лекарственную форму по настоящему изобретению к новым активным веществам или новым комбинациям активных веществ.

- 9 026030

Кроме того, поверхность второй оболочки капсулы является более гладкой, чем поверхность сравнимых оболочек капсул или покрытий предшествующего уровня техники, вследствие чего лекарственная форма по настоящему изобретению воспринимается на ощупь более мягкой и более гладкой и, таким образом, имеет приятные гаптические характеристики. К тому же благодаря более гладкой поверхности второй оболочки капсулы лекарственная форма по настоящему изобретению обладает лучшими возможностями применения, так как ее просто вводить или принимать перорально и она при глотании вызывает у пациента приятное ощущение.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что лекарственную форму по настоящему изобретению покрывают внешним покрытием, окружающим вторую оболочку капсулы и предпочтительно непосредственно окружающим вторую оболочку капсулы, предпочтительно на основе лаков или восков, а также их смесей и комбинаций. Другое покрытие такого типа дополнительно в значительной степени повышает долговременную стабильность лекарственной формы по настоящему изобретению и улучшает, кроме того, свойства ретардирования; при этом, в частности, улучшаются характеристики внешнего вида, такие как, например, глянец, а также гаптические характеристики, благодаря чему лекарственная форма по настоящему изобретению в целом приобретает приятный внешний вид. Кроме того, благодаря такому другому покрытию, предпочтительно из восков, дополнительно улучшается гладкость поверхности лекарственной формы по настоящему изобретению, вследствие чего лекарственная форма по настоящему изобретению может быть более просто помещена в большие упаковочные единицы, такие как, например, блистерные упаковки, при этом с недопущением брака при упаковке, т.е. это покрытие, выполненное предпочтительно на основе лаков или восков, имеет преимущества не только в отношении внешнего вида, но и улучшает значительным образом также характеристики скольжения лекарственной формы по настоящему изобретению (например, при заполнении ячеек блистерных упаковок), что позволяет избегать возможных нарушений при упаковке или расфасовке. Особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда лекарственная форма содержит возможное внешнее покрытие в количестве от 0,001 до 20 мг, преимущественно от 0,01 до 10 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг и более предпочтительно от 0,2 до 0,5 мг. Также может быть предусмотрено, что в лекарственной форме массовая доля возможного внешнего покрытия в расчете на лекарственную форму составляет от 0,01 до 1 мас.%, а преимущественно от 0,01 до 0,5 мас.%, предпочтительно от 0,02 до 0,3 мас.% и более предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения внешнее покрытие предпочтительно может быть выполнено на основе восков, предпочтительно на основе канделильского воска, карнаубского воска или пчелиного воска. При этом более предпочтительным в рамках настоящего изобретения является вариант, когда внешнее покрытие состоит из канделильского воска.

Как уже было указано ранее, лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуется отличной долговременной стабильностью или стабильностью при хранении.

При этом в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что лекарственная форма является стабильной при хранении при температуре в интервале от 25 до 40°С и при относительной влажности воздуха от 50 до 80% по меньшей мере в течение 6 мес., преимущественно по меньшей мере в течение 12 мес., предпочтительно по меньшей мере в течение 18 мес., более предпочтительно по меньшей мере в течение 24 мес. и наиболее предпочтительно по меньшей мере в течение 36 мес. и предпочтительно является стабильной при хранении соответственно стандарту 1СН (1п1сгпа11опа1 СопГсгспсс оп Наттошкайоп оГ ТссЬтса1 Весцпгстспй Гог РсщЧгаОоп оГ РйаттассийсаП Гог Нитап Икс (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека)).

В связи с этим предпочтительно может быть предусмотрено, что лекарственная форма при температуре 40°С и при относительной влажности воздуха 75% является стабильной при хранении по меньшей мере в течение 6 мес. Предпочтительно может быть предусмотрено, что лекарственная форма при температуре 30°С и при относительной влажности воздуха 65% является стабильной при хранении по меньшей мере в течение 12 мес. Более предпочтительно может быть предусмотрено, что лекарственная форма при температуре 25°С и при относительной влажности воздуха 60% является стабильной при хранении по меньшей мере в течение 36 мес.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда лекарственная форма при действии 0,1 н раствора соляной кислоты при 37°С и при постоянном помешивании, в частности при перемешивании, в течение 2 ч остается, по меньшей мере, по существу, неразрушенной и предпочтительно структурно неповрежденной.

Предпочтительным является также вариант, когда лекарственная форма при действии фосфатного буферного раствора со значением рН около 6,8 при 37°С и при постоянном переворачивании или помешивании, предпочтительно при перемешивании, через один час, по меньшей мере, по существу, разрушается и предпочтительно полностью разрушается.

Лекарственная форма по настоящему изобретению является приемлемой для многих вариантов применения и предпочтительно для получения лекарственных средств соответственно описанному далее.

Другие предпочтительные свойства, аспекты и отличительные признаки настоящего изобретения

- 10 026030 раскрыты в приведенном далее описании примера осуществления, показанного на фигуре.

На фигуре представлено схематичное сечение содержащей монотерпены лекарственной формы по настоящему изобретению согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фигуре показана содержащая монотерпены лекарственная форма 1 по настоящему изобретению, предназначенная для перорального введения и выполненная в виде капсулы согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения. Как следует из представленной фигуры, лекарственная форма 1 выполнена в виде капсулы со структурой ядро/оболочка, причем лекарственная форма 1 содержит ядро 2 капсулы, содержащее монотерпены, и первую оболочку 3 капсулы, окружающую ядро 2 капсулы. Первая оболочка 3 капсулы окружена также второй оболочкой или покрытием 4 капсулы, причем на вторую оболочку или покрытие 4 капсулы может быть нанесено другое внешнее покрытие 5 (например, воск).

Касательно других подробностей варианта осуществления, представленного на фигуре, во избежание излишних повторов можно сослаться на приведенные ранее варианты осуществления, которые соответственно имеют силу в отношении представленной фигуры.

Другой объект настоящего изобретения, согласно его второму аспекту, представляет собой способ получения содержащей монотерпены лекарственной формы для перорального введения в виде капсулы, предпочтительно в виде капсулы со структурой ядро/оболочка с многослойной оболочкой, предпочтительно соответственно описанному ранее в связи с лекарственной формой по настоящему изобретению, причем:

(ί) на первой технологической стадии ядро капсулы, которое содержит по меньшей мере одно активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно по меньшей мере один монотерпен, покрывают первой, структурообразующей и/или формообразующей оболочкой капсулы, окружающей ядро капсулы и предпочтительно непосредственно окружающей ядро капсулы;

(ίί) на второй технологической стадии первую оболочку капсулы покрывают второй оболочкой капсулы, окружающей первую оболочку капсулы и предпочтительно непосредственно окружающей первую оболочку капсулы, предпочтительно в виде покрытия и более предпочтительно в виде желудочнорезистентного покрытия, растворимого в тонком кишечнике, причем для получения второй оболочки капсулы применяют по меньшей мере два компонента, причем первый компонент (компонент 1) сформирован на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, а второй компонент (компонент 2) сформирован на основе целлюлозы.

При этом технологическую стадию (ί) осуществляют способами, известными на предшествующем уровне техники. Так, например, при применении мягкого желатина в качестве первой оболочки капсулы первая оболочка капсулы с заключенным в ней ядром капсулы может быть получена способом Ро1агуΌίθ (ротационного штампования), который традиционно применяется специалистами в данной области техники и не требует дальнейшего пояснения.

Кроме того, в рамках способа по настоящему изобретению приемлемым оказался вариант, когда первый и второй компоненты для получения второй оболочки капсулы совместно наносят предпочтительно в виде совместного раствора и/или дисперсии и более предпочтительно в виде водного раствора и/или дисперсии.

Таким образом, достигается особенно однородное и хорошее смешивание обоих компонентов и, следовательно, получается равномерное покрытие, которое обеспечивает контролируемое высвобождение активного вещества, содержащего монотерпены.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что раствор и/или дисперсию подщелачивают предпочтительно водным раствором аммиака. Этот порядок действий является особенно предпочтительным в случае применения альгината в качестве первого компонента второй оболочки капсулы, так как таким образом достигается хорошая растворимость или диспергируемость альгината в водной среде.

Что касается нанесения раствора или дисперсии для получения второй оболочки капсулы, то оно может быть осуществлено различными способами и в самых различных технологических условиях.

Однако особенно хорошие результаты в рамках настоящего изобретения получают тогда, когда раствор и/или дисперсию наносят при температуре в интервале от 10 до 70°С, преимущественно от 15 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С и более предпочтительно от 25 до 40°С. Одна из особенностей способа по настоящему изобретению состоит в том, что нанесение раствора и/или дисперсии, содержащих оба компонента для получения второй оболочки капсулы, может быть осуществлено также при комнатной температуре, при этом получают стабильную, в частности стабильную во времени, и механически прочную вторую оболочку капсулы или покрытие.

Кроме того, при нанесении раствора и/или дисперсии для получения второй оболочки капсулы предпочтительным является вариант, когда раствор или дисперсия содержит твердое вещество в количестве от 10 до 25 мас.%.

В общем случае раствор и/или дисперсию наносят погружением и/или распылением и предпочтительно распылением. Такое нанесение распылением может быть осуществлено, например, посредством так называемого устройства Рап-Соа1сг. на котором обычно несколько тысяч капсул и при промышлен- 11 026030 ном получении до нескольких сотен тысяч и даже до нескольких миллионов капсул при постоянном переворачивании в непрерывном режиме обрызгивают покрывающим раствором.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что в пределах способа по настоящему изобретению предусматривается заключительная технологическая стадия (ίίί). В связи с этим предпочтительно может быть предусмотрено, что на заключительной стадии (ίίί) по меньшей мере одно покрытие предпочтительно на основе лаков или восков, а также их смесей и комбинаций наносят на вторую оболочку капсулы и предпочтительно непосредственно на вторую оболочку капсулы. Нанесение другого покрытия на технологической стадии (ίίί) предпочтительно улучшает поверхностные свойства лекарственных форм по настоящему изобретению дополнительно и в значительной степени.

Касательно дальнейших подробностей способа по настоящему изобретению можно сослаться на приведенные ранее варианты осуществления лекарственной формы по настоящему изобретению, которые соответственно имеют силу в отношении способа по настоящему изобретению.

Другой объект настоящего изобретения, согласно его третьему аспекту, представляет собой применение описанной ранее содержащей монотерпены лекарственной формы по настоящему изобретению в медицине или ветеринарии или для профилактики заболеваний и/или лечения человека или животного.

Так, например, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена для профилактики и/или лечения воспалительных, обостренных инфекцией или аллергических заболеваний человека или животного или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных, обостренных инфекцией или аллергических заболеваний человека или животного.

Равным образом, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена, например, для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний человека или животного.

Кроме того, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения простудных заболеваний и гриппоподобных инфекций и связанных с ними инфекций и заболеваний, преимущественно инфекций верхних и нижних дыхательных путей, предпочтительно ринита, синусита и бронхолегочных заболеваний.

Кроме того, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, преимущественно бронхолегочных заболеваний, предпочтительно бронхита, бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (СОРЭ). В связи с этим также возможна совместная лекарственная терапия с другими терапевтическими или лекарственными средствами, в частности с кортикостероидами.

Равным образом, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена также для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний желчных путей, предпочтительно холецистита и холангита.

К тому же содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена также для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, предпочтительно гломерулонефрита, пиелонефрита, цистита и уретрита.

Содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению также может быть применена для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний кишечника, предпочтительно болезни Крона и язвенного колита.

Кроме того, также можно применять содержащую монотерпены лекарственную форму по настоящему изобретению при профилактике и/или лечении или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных или аллергических кожных болезней, предпочтительно экземы и дерматита.

Равным образом, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению может быть применена для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения ревматоидных заболеваний, предпочтительно ревматических заболеваний и/или ревматизма, а также заболеваний ревматоподобного характера.

Наконец, содержащая монотерпены лекарственная форма по настоящему изобретению также может быть применена для профилактики и/или лечения или для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения системных кортикостероидозависимых заболеваний, предпочтительно заболеваний, излечиваемых системно применяемыми кортикостероидами. Это относится, в частности, к применению 1,8-цинеола в качестве активного вещества, содержащего монотерпены, так как 1,8-цинеол обладает кортикостероидоподобным фармакологическим профилем действия.

В случае любых указанных ранее вариантов применения возможна совместная лекарственная терапия по меньшей мере с одним другим терапевтическим и/или лекарственным средством.

- 12 026030

В пределах применения по настоящему изобретению активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно 1,8-цинеол, применяют с суточными дозами от 50 до 3000 мг/день, преимущественно от 100 до 2000 мг/день и предпочтительно от 200 до 1000 мг/день или активное вещество, содержащее монотерпены, предпочтительно 1,8-цинеол, адаптируют для применения с суточной дозой от 50 до 3000 мг/день, преимущественно от 100 до 2000 мг/день и предпочтительно от 200 до 1000 мг/день.

Касательно дальнейших, связанных с этим подробностей применения по настоящему изобретению во избежание излишних повторов можно сослаться на приведенные ранее варианты реализации лекарственной формы по настоящему изобретению и способа получения по настоящему изобретению, которые соответственно имеют силу в отношении применения по настоящему изобретению.

Наконец, объект настоящего изобретения, согласно его четвертому аспекту, представляет собой лекарственное средство или продукт медицинского назначения, который включает в себя лекарственную форму, содержащую монотерпены, предпочтительно содержащую цинеол, соответственно описанному ранее.

В пределах лекарственного средства или продукта медицинского назначения по настоящему изобретению лекарственное средство или продукт медицинского назначения адаптируют, в частности для применения активного вещества, содержащего монотерпены, предпочтительно 1,8-цинеол, с суточной дозой от 50 до 3000 мг/день, преимущественно от 100 до 2000 мг/день и предпочтительно от 200 до 1000 мг/день.

Касательно дальнейших связанных с этим подробностей в отношении лекарственного средства или продукта медицинского назначения по настоящему изобретению во избежание излишних повторов можно сослаться на приведенные ранее варианты реализации лекарственной формы по настоящему изобретению, способа получения по настоящему изобретению и применения по настоящему изобретению, которые соответственно имеют силу в отношении лекарственного средства или продукта медицинского назначения по настоящему изобретению.

Другие варианты осуществления, исполнения и модификаций, а также преимущества настоящего изобретения непосредственно доступны специалистам в данной области техники при чтении описания и могут быть реализованы без выхода за пределы настоящего изобретения.

Настоящее изобретение наглядно поясняется приведенными далее примерами осуществления, которые, однако, никаким образом не ограничивают настоящее изобретение.

Примеры осуществления.

1. Примеры получения.

Пример А.

Лекарственную форму по настоящему изобретению в виде капсулы со структурой ядро/оболочка получают описанным далее образом. Сначала получают гомогенную смесь на основе 1,8-цинеола, с одной стороны, и триглицеридов с цепями средней длины, с другой стороны, в массовом соотношении приблизительно 2:1 и так называемым способом Ко1агу-О1е (ротационным штампованием, синонимично обозначаемым также как способ Шерера), по существу, известным специалистам в данной области техники, заключают в мягкие желатиновые капсулы или перерабатывают в мягкие желатиновые капсулы. Смесь 1,8-цинеола и триглицеридов с цепями средней длины образует ядро капсулы лекарственной формы по настоящему изобретению, а мягкий желатин образует первую оболочку капсулы. Ядро капсулы имеет массу приблизительно 150 мг. Материал первой оболочки капсулы наряду с желатином содержит приблизительно 12 мас.% сорбита, а также приблизительно 15 мас.% глицерина.

Затем полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы покрывают в устройстве для нанесения покрытий, называемом Рап-Соа1ег. второй оболочкой капсулы посредством нанесения распылением. С этой целью капсулы при комнатной температуре обрызгивают водной дисперсией этилцеллюлозы и альгината натрия, которые по отдельности имеются в продаже, с массовым соотношением этилцеллюлоза/альгинат натрия, равным 6:1. Дисперсия, которую перед этим подщелачивают аммиаком, содержит, кроме того, твердое вещество в количестве приблизительно 10 мас.%. К тому же дисперсия наряду с этилцеллюлозой и альгинатом натрия содержит также небольшое количество олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и триглицеридов с цепями средней длины. При получении капсул со стабильной второй оболочкой требуемой толщины слоя для покрытия 1 миллиона капсул требуется около 10 ч.

На заключительной технологической стадии поверхность капсул обрабатывают небольшим количеством канделильского воска. Таким образом, получают лекарственную форму по настоящему изобретению в виде капсул ядро/оболочка с ранее описанным строением.

Пример В.

Пример В осуществляют аналогично примеру А, при этом, однако, ядро капсулы имеет массу около 300 мг.

Примеры от С до Р.

Далее согласно примеру А получают четыре другие лекарственные формы по настоящему изобретению, при этом, однако, соотношение 1,8-цинеола и триглицеридов изменяют в интервале от 10:1 до 1:5 и, кроме того, в случае одной из лекарственных форм (пример Е) 1,8-цинеол используют в виде чистого вещества. Точные соотношения смесей представлены в табл. 1.

- 13 026030

Примеры от О до 1.

Далее согласно примеру А осуществляют получение четырех других примеров лекарственных форм по настоящему изобретению, при этом, однако, соотношение альгината натрия и этилцеллюлозы во второй оболочке капсулы изменяется в интервале от 1:2 до 4:1. Точные соотношения представлены в табл. 1.

Примеры от К до Ь.

Наконец, согласно примеру А осуществляют получение еще двух других примеров лекарственных форм по настоящему изобретению, при этом, однако, в примере К вторая оболочка капсулы не содержит ни стеариновую кислоту, ни жирную кислоту или триглицериды. Пример Ь соответствует примеру А, при этом, однако, не осуществляют заключительное покрытие или обработку канделильским воском.

Примеры от М до О (сравнительные).

Аналогично примеру А осуществляют получение трех сравнительных образцов, при этом, однако, материал второй оболочки капсулы различным образом отличается от лекарственной формы по настоящему изобретению.

В примере М используют покрытие из полиметакрилата, которое доступно под торговой маркой Еибтадй®. Для нанесения этого покрытия соответствующую дисперсию напыляют при 80°С на капсулы, причем для покрытия 1 миллиона капсул требуется около 15 ч. Для получения требуется дорогая в отношении оборудования производственная установка с системой нагрева и устройством гомогенизации.

Пример получения N соответствует примеру А, при этом, однако, материал второй оболочки капсулы не содержит альгинат.

Пример получения О соответствует примеру А, при этом, однако, материал второй оболочки капсулы не содержит этилцеллюлозу.

2. Исследования и наблюдения по применению.

Капсулы, полученные согласно примерам от А до О, исследовали и оценивали в отношении их гаптических и оптических свойств (гладкость поверхности и глянец), характеристики отделения второй оболочки капсулы от первой оболочки капсулы, а также их характеристики растворения в искусственном желудочном или кишечном соке. Кроме того, определяли механическую допустимую нагрузку, создаваемую прикладыванием давления, (опыт по вдавливанию) при действии заданного давления. Соответствующие результаты обобщенно представлены в табл. 1.

Желудочную резистентность и растворимость капсул в тонком кишечнике определяли по стандарту согласно Еигореап Рйаттасорое1а 7.0, 04/2010:1502, §ейеп 707 Ы8 709, δΙίεΙονοΠ Сар8и1е8, ии1еткарйе1 Оа81го-Ке8181ап1 Сар8и1е8 (Европейская фармакопея 7.0, 04/201:1502, стр. 707-709, ключевое слово Капсулы, подраздел Желудочно-резистентные капсулы), а также Еигореап Рйаттасорое1а 7.1, 04/2011:20901, §ейеп 3331 ипб 3332, δΐΚ1ι\\ΌΠ 2.9.1 П18ш1едгайоп о! ТаЫе18 апб Сар8и1е8 (Европейская фармакопея 7.1, 04/2011:20901, стр. 3331-3332, ключевое слово 2.9.1 Дезинтеграция таблеток и капсул). Для признания капсул желудочно-резистентными они должны выдерживать без повреждения обработку по меньшей мере в течение 2 ч в искусственном желудочном соке, представляющем собой 0,1 н раствор соляной кислоты, при температуре в интервале от 35 до 39°С при постоянном перемешивании, так чтобы активное вещество не высвобождалось.

Затем для испытания на растворимость в тонком кишечнике капсулы выдерживали в фосфатном буферном растворе, в котором значение рН было установлено равным 6,8, при перемешивании при температуре в интервале от 35 до 39°С. В этом испытании капсулы должны были в течение 1 ч разложиться, по меньшей мере, до такой степени, чтобы высвободилось содержимое капсул.

Желудочную резистентность и растворимость в тонком кишечнике качественно оценивают по шкале оценок от + до +++. Оценка +++ соответствует полной резистентности в отношении искусственного желудочного сока и контролируемому замедленному высвобождению активных веществ в искусственном соке тонкого кишечника. Оценка ++ соответствует легкому растворению по поверхности или поверхностному повреждению капсул в искусственном желудочном соке, при этом, однако, активное вещество не высвобождается и полное высвобождение активного вещества происходит в искусственном соке тонкого кишечника, причем продолжительностью высвобождения невозможно более точно управлять. Оценка + соответствует легкому растворению или повреждению капсул в искусственном желудочном соке, причем также может происходить высвобождение активного вещества и в относительной степени контролируемое или неполное высвобождение активного вещества в искусственном кишечном соке.

Гладкость поверхности, глянец и характеристики расслаивания оценивают аналогично школьной системе оценок от 1 до 6, причем оценка 1 соответствует очень хорошей оценке, а оценка 6 является неудовлетворительной.

Как можно видеть из данных, представленных в табл. 1, капсулы примера А имеют лучшие свойства как в отношении характеристики растворения, так и в отношении оптических и механических свойств.

Значения по примеру В в пределах точности измерений являются идентичными значениям по примеру А, что показывает, что варьирование размеров ядер капсул не влияет или влияет в незначительной степени на характеристику растворения и механические, оптические и гаптические свойства капсул.

При этом неожиданно было обнаружено, что варьирование соотношения активного вещества, со- 14 026030 держащего монотерпены, и материала носителя или эксципиента в ядре капсулы может влиять как на характеристику растворения, так и на оптические и гаптические свойства капсул (см. примеры от С до Р в табл. 1). Примеры от С до Р по сравнению с примером А имеют несколько худшие, но еще заметно более хорошие характеристики, чем сравнительные примеры от М до О.

Значения, приведенные в табл. 1, подтверждают, кроме того, что варьирование соотношения альгината и этилцеллюлозы во второй оболочке капсулы, как и следовало ожидать, влияет как на характеристику растворения капсулы, так и, кроме того, существенно изменяет также механические, гаптические и оптические свойства капсулы.

Кроме того, примеры К и Ь показывают также, что характеристика растворения и характеристики, относящиеся к применению, в частности механические, гаптические и оптические свойства капсул по настоящему изобретению могут быть значительно улучшены благодаря присутствию во второй оболочке капсул вспомогательных веществ, в частности влагоудерживающих средств и пластификаторов, а также благодаря заключительной обработке капсул воском.

К тому же, капсулы согласно примерам получения А, Ό, 1. К, а также капсулы согласно сравнительному примеру М подвергают долговременным испытаниям, во время которых капсулы периодически исследуют через три, шесть и двенадцать месяцев хранения. При этом капсулы хранят при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75% (испытание по стандарту 1СН). Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Таблица 1

Состав и свойства капсул согласно примерам от А до О

Пример	Ядро капсулы, мг	Соотношение цинеол/ триглицерид'^{1 а>}	Массовое соотношение альгинат/ э тилцеллюлоза во второй оболочке капсулы	Желудочная резистент- ность	Растворимость в тонком кишечнике	Гладкость поверхности	Глянец	Характе- ристика расслаива- ния	Допустимая механическая нагрузка
А	150	2:1	1:6	+ + +	+++	1	1	1	1
В	300	2:1	1:6	+ + +	+++	1	1	1	1
С	150	4:1	1:6	+ + +	+ +	1-2	1	1-2	1
Б	150	10:1	1:6	++	+ +	1-2	1	2	1-2
Е	150	1,8-Цинеол ^6,1	1:6	+	+ +	2	1-2	2	2
Г	150	1:5	1:6	+++	++	1-2	1-2	1	1-2
е	150	2 :1	1:2	+ + +	+++	2	1-2	1-2	1
н	150	2:1	1:1	+ + +	+ +	2	1-2	2	2
I	150	2:1	2:1	+ + +	+ +	1-2	2	2	2-3
л	150	2 :1	4:1	+++	++	1-2	2	2-3	2-3
к	150	2:1	1:6	+ + +	+ +	1	1	1-2	1-2
ь	150	2:1	1:6	+ + +	+++	1-2	2	1	1
м	150	2:1	ЕиЗгадИ:'¹' ^а'	+ + +	+ +	2-3	2-3	3-4	3
N	150	2:1	Этилцеллюлоза ^а\|	+++		2	2	4-5	1-2
О	150	2:1	Альгинат	+++	+	2	1-2	4	4

a) массовое соотношение 1,8-цинеола и триглицеридов с цепями средней длины в ядре капсулы;

b) 1,8-цинеол в виде чистого вещества в ядре капсулы;

c) образец нерастворим (наблюдаются единичные случаи разбухания и растрескивания капсул, которые, однако, не воспроизводятся);

ά) вторая оболочка капсулы из указанного материала.

- 15 026030

Таблица 2

Долговременные наблюдения за выбранными системами

Примеры	А	ϋ	σ	к	Ы
3 месяца
Желудочная резистентность	+++	++	+++	+++	+++
Растворимость в тонком кишечнике	+++	++	++	++	++
Характеристика расслаивания	1	2	2-3	1-2	3-4
6 месяцев
Желудочная резистентность	+++	++	++	++	+++
Растворимость в тонком кишечнике	+++	++	++	++	++
Характеристика расслаивания	1	2-3	3	2	4
12 месяцев
Желудочная резистентность	+++	++	++	++	++
Растворимость в тонком кишечнике	+++	++	+	++	++
Характеристика расслаивания	1	3	3	2	4

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Лекарственная форма, содержащая монотерпены, для перорального введения в виде капсулы, для профилактики и/или лечения простудных заболеваний и гриппоподобных инфекций и связанных с ними заболеваний и инфекций, причем капсула в направлении от внутренней части к наружной имеет следующее строение:

(a) ядро капсулы, которое содержит по меньшей мере одно активное вещество, содержащее монотерпены;

(b) первая, структурообразующая и/или формообразующая оболочка капсулы, окружающая ядро капсулы;

(c) вторая оболочка капсулы, окружающая первую оболочку капсулы в виде желудочнорезистентного покрытия, растворимого в тонком кишечнике, причем вторая оболочка капсулы содержит по меньшей мере два компонента, причем первый компонент (компонент 1) сформирован на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, а второй компонент (компонент 2) сформирован на основе целлюлозы, причем в лекарственной форме массовая доля второй оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 0,5 до 4 мас.%.

2. Лекарственная форма по п.1, причем ядро капсулы, содержит 1,8-цинеол в качестве единственного активного вещества.

3. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, причем ядро капсулы содержит активное вещество, содержащее монотерпены, 1,8-цинеол, вместе по меньшей мере с одним жидким, при 20°С и атмосферном давлении, физиологически приемлемым наполнителем (эксципиентом); причем наполнитель выбран из группы, в которую входят масложировые вещества, предпочтительно триглицериды, более предпочтительно триглицериды с цепями средней длины (МеФит СЬаш Тпд1усеп0е5. МСТ) и наиболее предпочтительно триглицериды, содержащие остатки жирных кислот С₆-С₁₂.

4. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, причем лекарственная форма содержит активное вещество, содержащее монотерпены, в абсолютном количестве от 10 до 1000 мг в расчете на капсулу, причем в лекарственной форме активное вещество, содержащее монотерпены, содержится в относительном количестве от 0,01 до 95 мас.% в расчете на лекарственную форму.

5. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой вторая оболочка капсулы в качестве первого компонента содержит по меньшей мере один альгинат, выбранный из альгинатов щелочных металлов, альгинатов щелочно-земельных металлов, альгината аммония и эфиров альгиновой кислоты;

- 16 026030 вторая оболочка капсулы в качестве второго компонента содержит целлюлозу или производное соединение целлюлозы, выбранное из простых или сложных эфиров целлюлозы.

6. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, причем лекарственная форма содержит вторую оболочку капсулы в количестве от 0,5 до 100 мг и в лекарственной форме массовая доля второй оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 2 до 4 мас.%.

7. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, причем лекарственная форма дополнительно покрыта внешним покрытием, окружающим вторую оболочку капсулы, на основе лаков или восков, а также их смесей и комбинаций.

8. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов для применения при профилактике заболеваний и/или лечении человека или животного.

9. Лекарственное средство в виде лекарственной формы, содержащей монотерпены, по любому из предыдущих пунктов.

10. Способ получения лекарственной формы, содержащей монотерпены, для перорального введения в виде капсулы, по любому из предыдущих пунктов, причем:

(ί) на первой технологической стадии ядро капсулы, которое содержит по меньшей мере одно активное вещество, содержащее монотерпены, покрывают первой, структурообразующей и/или формообразующей оболочкой капсулы, окружающей ядро капсулы;

(ίί) на второй технологической стадии первую оболочку капсулы покрывают второй оболочкой капсулы, окружающей первую оболочку капсулы, в виде желудочно-резистентного покрытия, растворимого в тонком кишечнике, причем для получения второй оболочки капсулы применяют по меньшей мере два компонента, причем первый компонент (компонент 1) сформирован на основе альгиновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей или сложных эфиров, а второй компонент (компонент 2) сформирован на основе целлюлозы, причем первый и второй компоненты для получения второй оболочки капсулы наносят совместно в виде водного раствора и/или дисперсии, причем раствор и/или дисперсию подщелачивают, причем в полученной лекарственной форме массовая доля второй оболочки капсулы в расчете на лекарственную форму находится в интервале от 0,5 до 4 мас.%.

11. Применение содержащей монотерпены лекарственной формы по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения простудных заболеваний и гриппоподобных инфекций и связанных с ними заболеваний и инфекций.

12. Применение по п.11 для профилактики и/или лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, предпочтительно ринита, синусита и бронхолегочных заболеваний.