EA025105B1

EA025105B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат и салициловую кислоту

Info

Publication number: EA025105B1
Application number: EA201500309A
Authority: EA
Inventors: Тимур Шамилович Ханнанов; Александр Николаевич Анисимов; Елена Петровна Безуглая; Анна Николаевна Ляпунова; Наталья Владимировна Степанова; Рустем Тафкилевич Хамидуллин; Наиля Ганиевна Газизова
Original assignee: Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты"
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2015-04-01
Publication date: 2016-11-30
Also published as: EA201500309A1

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в виде мази, состоящую из двух активных веществ - мометазона фуроата и салициловой кислоты, и вспомогательных веществ. Изобретение может быть использовано для снятия воспалительных проявлений и гиперкератоза при псориазе, атоническом дерматите, себорейном дерматите, но не ограничиваясь этим.

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в виде мази, состоящую из двух активных веществ - мометазона фуроата и салициловой кислоты, и вспомогательных веществ.

Изобретение может быть использовано для снятия воспалительных проявлений и гиперкератоза при псориазе, атоническом дерматите, себорейном дерматите, но не ограничиваясь этим.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 3-5% населения земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести к минимуму осложнения, которые часто возникают при их оральном или парентеральном применении. В этом направлении проводят научные исследования как по синтезу новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке лекарственных средств для наружной терапии, включающих различные кортикостероиды.

Из кортикостероидов последнего поколения большой интерес представляет мометазона фуроат, который по классификации АТС ВОЗ относится к активным кортикостероидам (группа III) (код АТС Ό07Α С13) [10]; мометазона фуроат - это нефторированный кортикостероид, оказывающий по сравнению с другими активными кортикостероидами при местном применении менее выраженные побочные эффекты, что позволяет применять его у детей в возрасте от 2 лет.

Дополнительное введение в состав препарата с кортикостероидом ке-ратолитика салициловой кислоты (код АТС Ό01ΑΕ12) значительно повышает терапевтическое действие при дерматозах, сопровождающихся нарушением процессов кератинизации, поражающих зоны толстой кожи. Салициловая кислота вызывает отшелушивание рогового слоя кожи и способствует проникновению мометазона фуроата в кожу [1].

Из уровня техники известны зарубежные лекарственные препараты, изготовленные в виде мази, содержащие мометазона фуроат и салициловую кислоту - Момат-С, Элоком-С, последний из которых является ближайшим аналогом - прототипом настоящего изобретения.

Цель настоящего изобретения - разработка фармацевтической композиции российского производства, выполненной в виде мази, содержащей мометазона фуроат и салициловую кислоту, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ и улучшенными свойствами.

Техническим результатом изобретения является:

1) повышение стабильности фармацевтической композиции при хранении по сравнению с препаратом-прототипом;

2) усиление антибактериальных свойств фармацевтической композиции по сравнению с препаратом-прототипом.

Технический результат изобретения достигается за счет включения в состав фармацевтической композиции комплексообразователя - динатрия эдетата (трилон Б) в дозировке 0,001-0,005 мас.%.

Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в виде мази, состоящую из двух активных веществ - мометазона фуроата и салициловой кислоты, и вспомогательных веществ следующего состава, мас.%:

активные вещества:

мометазона фуроат - 0,1;

салициловая кислота - 5,0;

вспомогательные вещества:

гидрофильный неводный растворитель - 10-15;

вода очищенная - 2-6;

эмульгатор 2 рода - 2-5;

загуститель - 5-20;

динатрия эдетат - 0,001-0,005;

вазелин белый - до 100.

Гидрофильный неводный растворитель - компонент дисперсной фазы мазевой эмульсионной основы типа вода в масле, служит растворителем салициловой кислоты в ходе технологического процесса, оказывает на кожу увлажняющее действие. В качестве гидрофильного неводного растворителя могут использоваться гексилепгликоль, пропиленгликоль, глицерин, макрогол-400, но не ограничиваясь этим.

Вода очищенная - компонент дисперсной фазы мазевой эмульсионной основы типа вода в масле, служит растворителем динатрия эдетата в ходе технологического процесса.

В качестве эмульгатора 2 рода могут использоваться пропиленгликоль-монопальмитостеарат, про- 1 025105 пиленгликольстеарат, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, глицерилмоноолеат, но не ограничиваясь этим.

В качестве загустителя в составе фармацевтической композиции могут применяться воск белый, цетомакрогол эмульсионный воск, но не ограничиваясь этим.

Динатрия эдетат (трилон Б) - комплексообразователь, предотвращающий риск возможного взаимодействия салициловой кислоты с ионами железа в процессе приготовления мази, в результате которого может образовываться комплекс железа салицилата фиолетового цвета.

Вазелин белый - дисперсионная среда мазевой эмульсионной основы II рода, обеспечивает препарату мазеобразную консистенцию, служит средой для суспендирования мометазона фуроата в ходе технологического процесса, оказывает на кожу смягчающее действие.

Способ получения мази включает плавление части вазелина белого, загустителя и эмульгатора 2 рода, растворение салициловой кислоты в гидрофильном неводном растворителе, растворение динатрия эдетата в воде, приготовление суспензии мометазона фуроата в части вазелина белого, введение раствора салициловой кислоты и раствора динатрия эдетата, введение суспензии мометазона фуроата в мазевую основу и гомогенизацию, охлаждение мази при перемешивании, фасовку в тубы.

Примеры осуществления изобретения представлены в табл. 1. Изобретение не ограничивается данными примерами.

Таблица 1

Перечень компонентов	Диапазон дозировок, % масс.	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5
]	2	3	4	5	6	7
Мометазона фуроат	0,1	0,1	0,1	0,1	од	0,1
Салициловая кислота	5,0	5,0	5,0	5.0	5,0	5.0
Гидрофильный неводный растворитель	10-15	12.0 (гекс илешли коль)	15,0 (пропилен- гликоль)	13,0 (глицерин)	15 (макрогол 400)	10 (пропилен- гликоль)
Вода очищенная	2-6	3,0	2,0	5,0	6,0	4,0
Эмульгатор 2 рода	2-5	2,0 (пропиленгл и коль мО1'Юпа/1ьмит осгеарат)	3,0 (пропилен- гликольстеа рат).	2,0 (глицерилм оностеа- рат>	5,0 (цетостеа- риловый спирт)	2,0 (глицеролмо ноолеат)
Загуститель	5-20	5,0 (воск белый)	7 (воск белый)	10,0 (воск эмульсион ный)	20 (цетомак- рогол эмулъсионн ый воск)	13 (воск эмулъсионн ый)
Динатрия эдетат	0,001-0,005	0,001	0.002	0,005	0,003	0,004
Вазелин белый	До 100 % масс.

Полученную фармацевтическую композиции по примерам 1-5 заложили на хранение. С течением времени анализировали показатели стабильности (табл. 2).

В ходе анализа стабильности разработанной фармацевтической композиции и прототипа - лекарственного препарата Элоком-С неожиданно установлено, что количественное содержание активных веществ - мометазона фуроата и салициловой кислоты, у разработанной фармацевтической композиции при хранении в течение 3 лет, находится в пределах нормативных значений, указанных в проекте фармакопейной статьи, разработанной ОАО Татхимфармпрепараты, в то время как у препарата Элоком-С по количественному содержанию мометазона фуроата наблюдается отклонение от предельного нормативного значения при хранении в течение 3 лет (0,92 мг, а должно быть не ниже 95 мг в 1 г лекарственного препарата).

Из табл. 2 также следует, что в лекарственном препарате-прототипе наблюдается отклонение содержания посторонних примесей (значения, превышающие норму, подчеркнуты).

- 2 025105

Таблица 2

Нормативное значение по проекту ФСП	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Элоком С
Иск. анализ	2 года	3 года	Исх, анализ	2 года	3 года	Исх, анализ	2 гола	3 года	Исх. анализ	2 года	3 года	Исх. анализ	2 года	3 года	Исх. анализ	2 года	3 года
Количественное
определение: Момегазона фуроата от 0,95 мг до 1,05 мг в 1 г	1,01	0,99	0,97	1,03	1.01	0,98	1.02	0.99	0,97	1,00	0,98	0,96	1,02	1,00	0,98	1,01	0,96	0.92
препарата Салициловой кислоты: от 47,5 мг до 52,5 мг в 1 г препарата	50,3	50,2	50,4	50,2	50,1	50,2	50,4	50,2	50,3	50,1	50,0	50,2	50,3	50,2	50,3	50,2	50,0	50,1
Примеси момегазона фуроата: Примеси С
не более 0,6 %	0		0		0	0	0,05	0,05	0,06	0	0	0	0,06	0,06	0,06	0,08	0,11	0,15
Примеси Н
не более 0,2 %	0	0,02	0,03		0	0	0		0	0	0	0	0,01	0,01	0,01	0,03	0,09	0,12
Примеси Р не более 1,0 %	0.22	0,28	0,33	0.29	0,32	0,35	0,19	0,23	0,27	0.25	0,29	0,34	0,32	0,36	0,40	0,52	0,89	1,12
Примеси ϋ не более 0,2 % Примеси Е	0,07	0,07	0,08		0	0,03	0			0,05	0,06	0,07	0		0	0,05	0,12	0,18
не более 0,6 % Любой н ей де нтиф и цирова н н о й	0.08	0.09	0,10	0.10	0,10	0,10	0.14	0.15	0,16	0.06	0,08	0.09	0.05	0,05	0,05	0,08	0.10	0,14
примеси не более 0,2 %	0,05;	0,05	0,06	0,09	0,09	0,10	0,05	0,05	0,06	0,06	0,06	0,07	0.05	0,05	0,05	0,09	0,10	0,16
	0,06	0,07	0,08	0,03	0,04	0,05	0,05	0.06	0,07	0,05	0,06	0,07	0,05	0,06	0,07	0,11	0,16	0,19
							0,05	0.06	0,07	0,06	0.08	0,08	0,06	0,07	0,08	0,15	0,19	0,22
Сумма примесей не более 2,0 %	0,48	0.58	0,68	0,51	0,55	0,63	0,53	0,60	0,69	0,53	0,63	0,72	0,60	0,66	0,72	1Л	1,76	2,28
Примеси салициловой
кислоты:
Сумма примесей не более 2,0 %	0,42	0,55	0,61	0,39	0,47	0,52	0,44	0.50	0,56	0,36	0,48	0,52	0,54	0,61	0,66	0,78	0,89	1,02

Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что разработанная фармацевтическая композиция обладает лучшей стабильностью при хранении по сравнению с лекарственным препаратом-прототипом. Повидимому, данный факт объясняется комплексообразующими свойствами динатрия эдетата, введенного в состав фармацевтической композиции.

При производстве мягких лекарственных средств для местного применения наиболее серьезный риск для их качества представляет микробная контаминация.

Поэтому проведены лабораторные исследования для оценки антибактериальных свойств изобретения и прототипа - препарата Элоком-С.

Испытание эффективности антимикробного консервирующего действия проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0069-07 Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) XII издания и Европейской Фармакопеи (ЕФ) 7 издания.

Готовили пять инокулятов - суспензий, содержащих различные микроорганизмы:

81арйу1ососси8 аитеик;

РкеиОотоиак аетидшока;

ЕксйепсЫа сой;

СаиОЮа а1Ысаи8;

ЛкрегдШик шдег.

Открывали хвостовой конец тубы лекарственного средства и вносили в тубу инокулят из расчета 0,1 мл инокулята на 10 г препарата. Таким образом, микробная нагрузка составляла 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 г препарата. Инокулированные образцы тщательно перемешивали для обеспечения равномерного распределения микроорганизмов, после чего закрывали хвостовой конец тубы. Каждую из пяти туб с препаратом инокулировали суспензией монокультуры одного из тест-микроорганизмов. Инокулированные образцы хранили в течение 28 суток в защищенном от света месте при температуре от 20 до 25°С. От испытуемых образцов отбирали пробы непосредственно после инокуляции, через 2, 7, 14 и 28 суток и делали высевы на плотные питательные среды для определения числа жизнеспособных клеток бактерий и грибов в 1 г препарата.

Критерием оценки эффективности антимикробного консервирующего действия служит снижение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в препарате за определенный период времени после его инокуляции. В соответствии с требованиями ЕФ 7.0 в препаратах для местного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.

Результаты анализов представлены в табл. 3.

Следует пояснить, каким образом заполняются числовые значения в табл. 3. В скобках показан десятичный логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий и грибов.

По строке исходный высев показывается исходное значение числа бактерий или грибов в фармацевтической композиции (КОЕ/г препарата). В скобках показывается десятичный логарифм от дроби,

- 3 025105 числителем которой является число бактерий или грибов по строке исходная нагрузка, а знаменателем - число бактерий или грибов по строке исходный высев.

По строке 2 сут показано значение числа бактерий или грибов при хранении в течение 2 суток, а в скобках десятичный логарифм от дроби, числителем которой является число бактерий или грибов по строке исходная нагрузка, а знаменателем - число бактерий или грибов по строке 2 сут.

Таблица 3

Из данных, представленных в табл. 3, видно, что в фармацевтической композиции наблюдается быстрая гибель бактерий. Уже в исходном и во всех последующих высевах жизнеспособные клетки тестмикроорганизмов Р. аетидшока, 8. аитеик и Е. сой не были обнаружены.

В отношении грибов исследуемая фармацевтическая композиция также проявила высокую эффективность антимикробного консервирующего действия. В исходном высеве, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки С. а1Ысаи5 и А. шдет не были обнаружены. Такая эффективность антимикробных консервантов существенно превосходит требования критерия А ЕФ 7.0, а также требования ОФС 42-0069-07.

Что касается препарата-прототипа Элоком-С, то значения логарифмов снижения числа бактерий и грибов также находятся в пределах нормативных значений, но сравнивая данные по строке 2 сут., можно сделать вывод, что антибактериальные свойства препарата-прототипа ниже, чем у разработанной композиции. Данный неожиданный эффект, вероятно, объясняется введением в состав фармацевтической композиции динатрия эдетата.

Высокая эффективность антимикробного консервирующего действия является важным показателем качества разработанной фармацевтической композиции, так как при ее случайной микробной контаминации в процессе производства, при хранении, а также при использовании потребителем устраняется риск развития в фармацевтической композиции микроорганизмов и сохраняется высокая степень микробиологической чистоты.

Данные, указанные в табл. 2 и 3, свидетельствуют о том, что технический результат изобретения достигается - фармацевтическая композиция обладает лучшей стабильностью при хранении и лучшими антибактериальными свойствами по сравнению с препаратом-прототипом Элоком-С.

Использованная литература: Отчет о фармацевтической разработке препара-генерика Мометазон-С мазь для наружного применения, г. Харьков.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде мази, состоящая из двух активных веществ мометазона фуроата и салициловой кислоты, и вспомогательных веществ, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества:

- 4 025105 мометазона фуроат - 0,1;

салициловая кислота - 5,0;

вспомогательные вещества:

гидрофильный неводный растворитель - 10-15;

вода очищенная - 2-6;

эмульгатор 2 рода - 2-5;

загуститель - 5-20;

динатрия эдетат - 0,001-0,005;

вазелин белый - до 100.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества: мометазона фуроат - 0,1; салициловая кислота - 5,0; вспомогательные вещества: гексиленгликоль - 12,0; вода очищенная - 3,0;

пропиленгликоль монопальмитостеарат - 2,0; воск белый - 5,0; динатрия эдетат - 0,001; вазелин белый - до 100.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества: мометазона фуроат - 0,1; салициловая кислота - 5,0; вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 15,0; вода очищенная - 2,0; пропиленгликольстеарат - 3,0; воск белый - 7,0; динатрия эдетат - 0,002; вазелин белый - до 100.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества: мометазона фуроат - 0,1; салициловая кислота - 5,0; вспомогательные вещества: глицерин - 13,0; вода очищенная - 5,0; глицерилмоностеарат - 2,0; воск эмульсионный - 10,0; динатрия эдетат - 0,005; вазелин белый - до 100.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества: мометазона фуроат - 0,1; салициловая кислота - 5,0; вспомогательные вещества: макрогол 400 - 15,0; вода очищенная - 6,0; цетостеариловый спирт - 5,0; цетомакрогол эмульсионный воск - 20,0; динатрия эдетат - 0,003; вазелин белый - до 100.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:

активные вещества: мометазона фуроат - 0,1; салициловая кислота - 5,0;

- 5 025105 вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 10,0; вода очищенная - 4,0; глицеролмоноолеат - 2,0; воск эмульсионный - 13,0; динатрия эдетат - 0,004; вазелин белый - до 100.
7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, включающий плавление части вазелина белого, загустителя и эмульгатора 2 рода, растворение салициловой кислоты в гидрофильном неводном растворителе, растворение динатрия эдетата в воде, приготовление суспензии мометазона фуроата в части вазелина белого, введение раствора салициловой кислоты и раствора динатрия эдетата, введение суспензии мометазона фуроата в мазевую основу и гомогенизацию, охлаждение мази при перемешивании, фасовку в тубы.