EA023197B1 - Способ очистки реакционной смеси, содержащей [f]флутеметамол - Google Patents

Способ очистки реакционной смеси, содержащей [f]флутеметамол Download PDF

Info

Publication number
EA023197B1
EA023197B1 EA201290424A EA201290424A EA023197B1 EA 023197 B1 EA023197 B1 EA 023197B1 EA 201290424 A EA201290424 A EA 201290424A EA 201290424 A EA201290424 A EA 201290424A EA 023197 B1 EA023197 B1 EA 023197B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cartridge
tfe
water
acetonitrile
flutemethamol
Prior art date
Application number
EA201290424A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290424A1 (ru
Inventor
Эрик Хорн
Стивен Фэируэй
Димитриос Манцилас
Найджел Пауэлл
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of EA201290424A1 publication Critical patent/EA201290424A1/ru
Publication of EA023197B1 publication Critical patent/EA023197B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nuclear Medicine (AREA)

Abstract

В изобретении описан диагностический визуализирующий агент, полезный для визуализации методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), а также усовершенствованная аппаратура для получения таких визуализирующих агентов. Описаны препарат для инъекций Flutemetamol [F] Injection для визуализации β-амилоидных бляшек в головном мозге и способ для получения этого препарата, включая автоматизированные синтез и очистку [F]флутеметамола посредством твердофазной экстракции (ТФЭ).

Description

Настоящее изобретение относится к диагностическому визуализирующему агенту, полезному для визуализации методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), а также к аппаратным средствам для получения таких визуализирующих агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу очистки неочищенного [18Р]флутеметамола, который, в свою очередь, затем может быть приготовлен в форме препарата для инъекций НШстс1ато1 [18Р] Ьуесйоп для визуализации β-амилоидных бляшек в головном мозге, и к способам и устройствам для его получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к автоматизированному синтезу и очистке [18Р]флутеметамола посредством твердофазной экстракции (ТФЭ).
Предшествующий уровень техники
Р1и1ете1ато1 [18Р] Ьуесйоп является агентом диагностической позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации β-амилоидных бляшек в головном мозге. Синтез этого агента может быть осуществлен с использованием платформ автоматизированного синтеза с использованием или без использования специально изготовленных кассет. Например, синтез может быть осуществлен с использованием либо платформы ТКЛСЕШаЪ РХ Р-Ν, либо платформы РЛ§Т1аЪ™, которые коммерчески доступны от отделения СЕ Неаййсате компании Сепета1 Е1ес1пс Сотрапу, совместно со вспомогательным оборудованием для жидкофазной хроматографии высокого давления. После синтеза нерасфасованный агент передают на оборудование для жидкофазной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для разделения сходных по физико-химическим свойствам соединений с целью отделения [18Р]флутеметамола от его предшественника с удаленными защитными группами АН111832 (6-гидрокси-2-(4'-(^ метил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазол) и, следовательно, получения очищенного [18Р]флутеметамола.
Однако все еще существует потребность в данной области техники в альтернативных способах очистки для получения [18Р]флутеметамола. Данное изобретение, как описано ниже, удовлетворяет такую потребность. Конкретно, авторы данного изобретения создали способ, который исключает использование оборудования для препаративной ЖХВД.
Краткое изложение сущности изобретения
Поскольку [18Р]флутеметамол и его предшественник АН111832 (6-гидрокси-2-(4'-(^метил)амино3'-нитро)фенилбензотиазол) с удаленными защитными группами имеют очень сходные физикохимические свойства, для их разделения требуется препаративная ЖХВД. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что можно заменить оборудование для препаративной ЖХВД, используемое в способах очистки предшествующего уровня техники, недорогими одноразовыми картриджами для твердофазной экстракции (ТФЭ) для очистки [18Р]флутеметамола.
Соответственно согласно настоящему изобретению предложен способ очистки, включающий следующие стадии:
(а) пропускание разбавленной неочищенной продуктовой реакционной смеси, содержащей флутеметамол, через первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ;
(б) промывка указанного первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ смесью вода/ацетонитрил, тетрагидрофуран(ТНР)/вода, метанол(МеОН)/вода или изопропанол/вода, предпочтительно смесью вода/ацетонитрил;
(в) промывка указанного первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ водой сразу после завершения стадии (б);
(г) элюирование указанного первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ ацетонитрилом или тетрагидрофураном, предпочтительно ацетонитрилом;
(д) прямое пропускание смеси с указанной стадии элюирования (г) через нормально-фазовый картридж для ТФЭ с получением ацетонитрильного или тетрагидрофуранового раствора, предпочтительно ацетонитрильного раствора, содержащего очищенный флутеметамол;
(е) разбавление указанного ацетонитрильного или тетрагидрофуранового раствора, предпочтительно ацетонитрильного раствора, содержащего очищенный флутеметамол, водой с образованием разбавленного водно-ацетонитрильного раствора или разбавленного водно-тетрагидрофуранового раствора, предпочтительно разбавленного водно-ацетонитрильного раствора, содержащего очищенный флутеметамол, где указанный водно-ацетонитрильный раствор содержит примерно 40-70% (об./об.) воды, предпочтительно по меньшей мере примерно 40% (об./об.) воды, более предпочтительно по меньшей мере примерно 50% (об./об.) воды;
(ж) пропускание разбавленного водно-ацетонитрильного или разбавленного воднотетрагидрофуранового раствора, предпочтительно разбавленного водно-ацетонитрильного раствора, содержащего очищенный флутеметамол, со стадии (е) через второй обращенно-фазовый картридж для
- 1 023197
ТФЭ и захват флутеметамола на указанном картридже второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ;
(з) промывка указанного второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ водой и (и) элюирование захваченного очищенного флутеметамола из второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ впрыскиваемым органическим растворителем, предпочтительно этанолом или ΌΜδΘ (диметилсульфоксид), предпочтительно этанолом.
Согласно изобретению очищенный флутеметамол может быть собран после стадии (и).
Согласно настоящему изобретению предложен также способ очистки по настоящему изобретению, который представляет собой автоматизированный способ.
Согласно настоящему изобретению предложена также кассета, на которой может быть осуществлен способ очистки по настоящему изобретению.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 изображены гидрофильные производные предшественника;
фиг. 2 иллюстрирует влияние температуры окружающей среды и концентрации ацетонитрила на выход;
фиг. 3 иллюстрирует влияние температуры окружающей среды и концентрации ацетонитрила на уровень химических примесей;
на фиг. 4 представлена блок-схема, описывающая получение и приготовление в форме препарата для инъекций Р1и1ете1ато1 (18Р) 1и)есйои на кассете по настоящему изобретению;
на фиг. 5 представлено изображение полностью собранной кассеты по настоящему изобретению для получения Р1и1ете1ато1 (18Р) 1п]ес1юп. на котором показаны вся система трубок, виалы, предварительно заполненные реагентами, и картридж для ТФЭ;
на фиг. 6 показана нумерация каждой позиции коллектора кассеты по настоящему изобретению; на фиг. 7 и 8 перечислены требуемые исходные материалы и размещение каждого из основных компонентов на кассете по настоящему изобретению;
на фиг. 9 изображен картридж для ТФЭ по настоящему изобретению;
на фиг. 10 изображен предшественник АН111832 (6-гидрокси-2-(4'-(Ы-метил)амино-3'нитро)фенилбензотиазол) с удаленными защитными группами;
на фиг. 11 представлен альтернативный вид кассеты по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения [18Р]Флутеметамол может быть получен путем нуклеофильного замещения нитрогруппы в предшественнике АН 111907 (6-этоксиметокси-2-(4'-(Ы-формил-Н-метил)амино-3 '-нитро)фенилбензотиазол) [18Р]фторидом с последующим удалением защитных групп, как иллюстрируется на схеме 1
Первоначальные исследования, проведенные по АН111907 (6-этоксиметокси-2-(4'-(К-формил-Нметил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазол) и (нерадиоактивному) флутеметамолу, продемонстрировали, что первый взаимодействует с сильными основаниями с образованием менее липофильных веществ (например, гидрофильных производных предшественника, указанных на фиг. 1), тогда как последний останется неизменным. Может быть использовано любое подходящее основание. В одном из воплощений могут быть использованы алкоксидные основания, гидроксиды щелочных металлов или тиооксидные основания. В еще одном воплощении основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, тиометоксида натрия, этоксида натрия и метоксида натрия. В еще одном воплощении основание представляет собой этоксид натрия или метоксид натрия. В еще одном воплощении основание представляет собой метоксид натрия.
В одном из воплощений изобретения неочищенная продуктовая реакционная смесь, содержащая флутеметамол на стадии (а), представляет собой неочищенную реакционную смесь после реакции замещения [18Р]фторидом, содержащую (1) флутеметамол, (2) гидроксил- и аминозащищенный флутеметамол, имеющий следующую структуру:
и (3) АН111907 (6-этоксиметокси-2-(4'-(Н-формил-П-метил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазол), каждый из которых является таким, как описано в данном документе, и подвергается обработке основанием при температуре примерно >100°С с последующей обработкой кислотой. В одном из воплощений
- 2 023197 изобретения обработку основанием неочищенный продуктовой реакционной смеси, содержащей флутеметамол, предпочтительно неочищенной реакционной смеси после реакции замещения [18Р]фторидом, осуществляют при температуре в пределах от примерно 120 до 140°С, более предпочтительно при температуре примерно 130°С. Согласно изобретению для последующей обработки кислотой может быть использована любая минеральная кислота. Примеры подходящих кислот включают, но ими не ограничены, серную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, фосфорную кислоту, бромисто-водородную кислоту (НВг); предпочтительно используемой кислотой является соляная кислота. Полученные в результате менее липофильные вещества затем отделяют от [18Р]флутеметамола с использованием картриджа для твердофазной экстракции (ТФЭ).
Согласно настоящему изобретению используемый здесь флутеметамол может представлять собой либо немеченый флутеметамол, либо флутеметамол, меченный радиоактивным изотопом. В предпочтительном воплощении флутеметамол будет представлять собой [18Р]флутеметамол. [18Р]Флутеметамол может быть получен любым способом, известным в данной области техники, включая, без ограничения, синтез, представленный на схеме 1, который описан в данном документе, с получением неочищенной продуктовой реакционной смеси, содержащей флутеметамол стадии (а).
Подходящий источник [18Р]-фторид-иона (18Р') может быть получен в виде водного раствора, образующегося в результате ядерной реакции 18О(р,п)18Р, и может быть активирован путем добавления катионного противоиона и последующего удаления воды. Подходящие катионные противоионы должны обладать достаточной растворимостью в безводном реакционном растворителе для поддержания растворимости 18Р-. Поэтому противоионы, которые были использованы, включают большие, но мягкие ионы металлов, таких как рубидий и цезий, комплекс калия с криптандом, таким как КгурЮП.х™. или любую тетраалкиламмониевую соль, известную в данной области техники. Предпочтительным противоионом является тетрабутиламмониевая соль. Более подробное описание общеизвестных методов 18Р-мечения можно найти в главе 6 справочника НапбЬоок оГ КабюрЬагтасеибсаП (2003; 1оЬп \УПсу апб 8опз: М.1. \Уе1ск апб С.8. Кебуап1у, Еб§.). Согласно настоящему изобретению стадия промывки (б) обеспечивает удаление гидрофильных соединений, в том числе гидрофильных производных предшественника, образовавшихся в результате реакции с метоксидом натрия (см. фиг. 1), из картриджа в отходы, при этом флутеметамол и вещества со сходной гидрофобностью остаются на первом обращенно-фазовом картридже для ТФЭ. Как будет понятно специалисту в данной области техники, конкретный состав смеси растворителей будет зависеть от используемого картриджа для ТФЭ.
Согласно настоящему изобретению нормально-фазовый картридж для ТФЭ на стадии (д) способа по изобретению, как описано в данной заявке, служит для удерживания многих остаточных гидрофильных примесей. Флутеметамол и другие гидрофобные соединения проходят через нормально-фазовый картридж для ТФЭ с минимальным удерживанием.
Согласно настоящему изобретению стадию промывки (з) осуществляют до тех пор, пока остаточный ацетонитрил не будет присутствовать в приемлемых для инъецирования количествах.
Согласно изобретению стадия элюирования (и) обеспечивает элюирование флутеметамола и соединений со сходной гидрофильностью, таких как остаточные количества его предшественника с удаленными защитными группами АН111832 (6-гидрокси-2-(4'-(Ы-метил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазола). Очищенный флутеметамол со стадии (и) пригоден для приготовления в форме препарата.
Согласно изобретению очищенный флутеметамол может быть собран в любую подходящую виалу для сбора продукта, как будет понятно специалисту в данной области техники. Способ по настоящему изобретению возможно дополнительно включает стадию еще одной/дополнительной промывки указанного второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ водой для полного извлечения флутеметамола и этанола на втором обращенно-фазовом картридже для ТФЭ для переноса в виалу для сбора продукта, как описано в данном документе.
Согласно изобретению обращенно-фазовый картридж для ТФЭ может представлять собой любой известный в данной области техники обращенно-фазовый картридж для ТФЭ с фазой, имеющий длину алкильной цепи более С8, предпочтительно более С18; наиболее предпочтительным является картридж для ТФЭ С30. На фиг. 9 представлен пример обращенно-фазового картриджа для ТФЭ для использования в способе по настоящему изобретению. Обращенно-фазовый картридж для ТФЭ содержит коммерчески доступный сорбент, упакованный между двумя слоями пористой среды в удлиненном корпусе картриджа. Корпус картриджа включает в себя фитинги Люэра для упрощения сбора. Подходящие смонтированные обращенно-фазовые картриджи для ТФЭ для использования в настоящем изобретении могут представлять собой любой смонтированный обращенно-фазовый картридж для ТФЭ, известный в данной области техники, включая, но не ограничивая ими, картриджи для ТФЭ, коммерчески доступные от Масйегеу-№де1 ОтЬН & Со. КО, №итапп-№апбег-81га88е 6-8, Ό-52355 Пиегеп, Оеттапу. Подходящий сорбент для использования в обращенно-фазовом картридже для ТФЭ может представлять собой любой сорбент, известный в данной области техники, включая, но не ограничивая ими, сорбенты, коммерчески доступные от РтшсеФп СЬтотаФдтарйу 1пс., СтапЬшу, N1 08512 И8А. Примером подходящего сорбента является сорбент С30. Согласно изобретению картридж С30 является предпочтительным, так как он имеет более высокую удерживающую способность по сравнению с обращенно-фазовыми картриджами с
- 3 023197 фазой, имеющей более короткую алкильную цепь (С8, С18), и может быть использован для отделения флутеметамола от гидрофильных производных его предшественника.
Первичная очистка - обращенно-фазовая ТФЭ.
В одном из воплощений изобретения первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ может представлять собой обращенно-фазовый картридж для ТФЭ, описанный в данном документе. В предпочтительном воплощении изобретения первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ представляет собой картридж С30.
В одном из воплощений изобретения первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ перед проведением стадии (а) возможно может быть кондиционирован ацетонитрилом, затем водой, как описано выше.
В одном из воплощений изобретения после стадии (б) первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ возможно может быть продут азотом и/или может быть применено разрежение.
В одном из воплощений изобретения на стадии (б) сорбент первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ промывают смесью 40% ацетонитрила:60% воды (об./об.), и затем первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ продувают азотом и/или применяют разрежение.
В одном из воплощений изобретения на стадии (б) сорбент первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ промывают водой и затем первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ продувают азотом и/или применяют разрежение.
В одном из воплощений изобретения на стадии (г) флутеметамол элюируют из первого обращеннофазового картриджа для ТФЭ смесью 35-45% ацетонитрила:вода (об./об.).
В одном из воплощений данного изобретения приемлемые выход и чистота достигаются путем осуществления этих стадий в первом обращенно-фазовом картридже для ТФЭ при температуре от примерно 19 до примерно 34°С, предпочтительно от примерно 20 до 30°С (т.е. при температуре окружающей среды в камере для работы с радиоактивными веществами, в которой располагается первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ) и использования смеси ацетонитрил/вода, в которой концентрация воды составляет примерно 35-45% от общего объема (об./об.) (например, 40% воды + 60% ацетонитрила), предпочтительно примерно 39,5-40,5% от общего объема (об./об.) (см. фиг. 2 и 3). При более низких температурах и более низких концентрациях ацетонитрила флутеметамол-родственные соединения более прочно связываются с твердой фазой и, следовательно, хуже поддаются вымыванию во время промывки смесью ацетонитрил/вода. Результатом является высокий выход флутеметамола, но с большим уровнем примесей. Противоположный эффект наблюдается при более высоких температурах и более высоких концентрациях ацетонитрила. Эта комбинация дает более высокую чистоту, но намного меньший выход.
Вторичная очистка - нормально-фазовая ТФЭ.
Согласно изобретению нормально-фазовый картридж для ТФЭ может представлять собой любой нормально-фазовый картридж для ТФЭ, известный в данной области техники. Примеры подходящих нормально-фазовых картриджей для ТФЭ включают, но ими не ограничены, нормально-фазовые картриджи для ТФЭ с привитыми амино, циано, диольными группами, на основе оксида алюминия и силикагелевые.
В одном из воплощений изобретения нормально-фазовый картридж для ТФЭ будет содержать нормально-фазовые материалы, такие как стационарная фаза на основе силикагеля с привитыми аминогруппами, селективно захватывающая гидрофильные примеси из ацетонитрильного раствора и не удерживающая флутеметамол. Может быть использована любая стационарная фаза на основе силикагеля с привитыми аминогруппами (т.е. амино-сорбент), известная в данной области техники. Примеры подходящей стационарной фазы на основе силикагеля с привитыми аминогруппами включают, но ими не ограничены, стационарные фазы, коммерчески доступные от ГСа1ет8 (Μίΐίοτά, МА, И8А). В одном из воплощений изобретения во время РА§Т1аЪ™ процесса, который описан в данном документе, амино-картриджи, или нормально-фазовые картридж для ТФЭ (например, картридж Уапап Βοηά Е1и1 1т. ΝΗ2) могут быть использованы на системе РА§Т1аЪ™.
В одном из воплощений изобретения амино-сорбент нормально-фазового картриджа для ТФЭ стадии (д) сначала кондиционируют пропусканием ацетонитрила через нормально-фазовый картридж для ТФЭ, а затем этот картридж сушат в потоке азота и после этого через него пропускают фракцию флутеметамол/ацетонитрил из первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ. Согласно настоящему изобретению перед осуществлением стадии (е) нормально-фазовый картридж для ТФЭ стадии (д) возможно может быть дополнительно промыт ацетонитрилом для максимального извлечения флутеметамола.
В одном из воплощений изобретения амино-сорбент сначала кондиционируют пропусканием ацетонитрила через нормально-фазовый картридж для ТФЭ, а затем сушат в потоке азота. Фракцию флутеметамол/ацетонитрил из первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ пропускают через аминокартридж и в шприц РА§Т1аЪ™. Амино-картридж затем промывают дополнительно ацетонитрилом для максимального извлечения флутеметамола.
- 4 023197
Замена растворителя - вторая обращенно-фазовая ТФЭ.
После вторичной очистки на нормально-фазовом картридже для ТФЭ ацетонитрил (и остаточный метанол) может быть удален до того, как очищенное лекарственное вещество (т.е. флутеметамол) будет направлено в виалу для сбора продукта. Этого можно достичь путем осуществления замены растворителя на втором обращенно-фазовом картридже для ТФЭ. Согласно настоящему изобретению второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ может представлять собой обращенно-фазовый картридж для ТФЭ, который описан в данном документе. В предпочтительном воплощении изобретения второй обращеннофазовый картридж для ТФЭ представляет собой картридж С30.
В одном из воплощений изобретения второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ возможно может быть предварительно кондиционирован ацетонитрилом и водой.
В одном из воплощений изобретения перед пропусканием через второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ раствор продукта ацетонитрил/флутеметамол из нормально-фазового картриджа для ТФЭ/амино-картриджа разбавляют водой до содержания ацетонитрила в загрузочном растворе ниже примерно 50% с целью захвата флутеметамола на сорбенте второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ.
В одном из воплощений изобретения второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ впоследствии промывают водой для удаления остаточных растворителей, после чего флутеметамол элюируют из картриджа в виалу для сбора продукта, используя сначала этанол, затем воду.
Способ очистки по изобретению может быть осуществлен вручную. Способ очистки по изобретению может быть автоматизирован. В предпочтительном воплощении способ очистки по изобретению осуществляют на автоматизированной системе/платформе.
В предпочтительном воплощении способ по настоящему изобретению представляет собой автоматизированный способ. [18Р]Флутеметамол можно удобно получать в автоматическом режиме при помощи автоматизированного аппарата для синтеза радиоактивных веществ. Есть несколько примеров таких аппаратов, которые коммерчески доступны, в том числе ТКАСЕШаЪ™ и РА§Т1аЪ™ (оба коммерчески доступны от отделения СЕ НеаИйсате компании Сеиета1 Е1ес1пс Сотрапу). В предпочтительном воплощении изобретения автоматизированным аппаратом для синтеза радиоактивных веществ является РЛ8Т1аЪ™. Автоматизированный аппарат для синтеза радиоактивных веществ обычно содержит кассету, часто одноразовую, в которой осуществляется радиохимический процесс, которая сопряжена с аппаратом для осуществления синтеза радиоактивных веществ. Кассета обычно включает в себя магистрали для текучей среды, реакционный сосуд и каналы для установки виал с реагентами, а также любые картриджи для твердофазной экстракции, используемые на стадиях очистки после синтеза радиоактивного вещества.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложена кассета для автоматизированного синтеза и очистки [18Р]флутеметамола, как описано в данном документе, содержащая:
(1) сосуд, содержащий неочищенную продуктовую реакционную смесь, содержащую флутеметамол;
(2) первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ;
(3) средства для промывки и элюирования первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ;
(4) нормально-фазовый картридж для ТФЭ;
(5) второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ и (6) средства для промывки и элюирования второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ; где каждый компонент такой, как описано в данном документе.
Преимущества такого способа с использованием кассеты с установленными на ней картриджами для ТФЭ заключаются в снижении общего времени синтеза и затрат, а также в улучшении воспроизводимости способа.
На фиг. 5-9 и 11 изображена одноразовая кассета для синтеза 110 и ее компоненты, которые полезны для осуществления способа по настоящему изобретению. На фиг. 6 указаны номера с 1 по 25 каждой позиции коллектора кассеты по настоящему изобретению, причем каждая позиция относится также к клапану коллектора 112. На фиг. 7 представлен список исходных материалов, которые требуются для кассеты по настоящему изобретению. На фиг. 8 указано местоположение каждого из основных компонентов на кассете по настоящему изобретению.
Кассета 110 включает в себя коллектор 112, включающий двадцать пять 3-ходовых/3-позиционных клапанов с запорными кранами 1-25 соответственно. 1-25 также соответствуют их позициями 1-25 на коллекторе. Клапаны коллектора 1, 4-5, 7-10, 17-23 и 25 имеют гнездовые люэровские разъемы, выступающие из них. Клапаны 2, 6 и 12-16 имеют удлиненные открытые гнезда для виал, выступающие вверх, и служат опорой для вышестоящей канюли для прокалывания виалы с реагентом, вставленной в соответствующее гнездо для виалы. Перемещение виалы с реагентом в положение, когда соответствующая канюля протыкает виалу, осуществляется при приведении в действие устройства-синтезатора. На клапанах 3, 11 и 24 установлены выступающие из них длинные открытые цилиндрические корпуса шприцев. Клапаны 1-25 имеют три открытых канала, открывающихся для соседних клапанов коллектора и для их со- 5 023197 ответствующих люэровских разъемов, канюль и цилиндрических корпусов шприцев. Каждый клапан имеет вращающийся запорный кран, который приводит любые два из трех связанных каналов в гидравлическое соединение друг с другом, одновременно изолируя третий канал. Коллектор 112 также имеет на его противоположных концах первый и второй гнездовые разъемы 121 и 123, каждый из которых определяет границы каналов 121а и 123а соответственно. Коллектор 112 и запорные краны клапанов 1-25 желательно изготовлены из полимерного материала, например из РР (полипропилен), РЕ (полиэтилен), Ро1укиИоие, иИеш или Реек.
Кассета 110 представляет собой вариант заранее смонтированного картриджа, предназначенного для синтеза клинических доз разных радиофармацевтических средств с минимальными для заказчика сборкой и соединениями. Кассета 110 включает в себя реакционный сосуд, виалы для реагентов, картриджи, фильтры, шприцы, трубки и разъемы для синтеза радиоактивного индикатора согласно настоящему изобретению. Соединения с виалами, содержащими реагенты, предпочтительно производятся автоматически путем перемещения их мембран на прокалывающие острые выступы для обеспечения доступа синтезатора к реагентам.
Кассета 110 присоединяется к устройству для синтеза, такому как РАЗТЬаЬ, которое совместно с кассетой дает возможность приводить в действие каждый запорный кран и шприц для обеспечения движения жидкости из источника с радиоизотопом через кассету для осуществления процесса химического синтеза. Дополнительно, устройство для синтеза может обеспечивать нагрев реакционного сосуда кассеты 110, если это требуется для химических реакций. Синтезатор запрограммирован так, что он управляет работой насосов, шприцев, клапанов, нагревательного элемента и контролирует подачу азота и создание разрежения в кассете, направляя жидкость из источника на смешивание с реагентами для осуществления химических реакций, далее через соответствующие картриджи для очистки, и избирательно прокачивая выходящий радиоактивный индикатор и жидкие отходы в соответствующие приемные виалы за пределами кассеты. Жидкость, собранную в виале на выходе, обычно вводят в другую систему либо для очистки, либо/или для распределения. После распределения продукта внутренние компоненты кассеты 110 обычно продувают для удаления латентной радиоактивности из кассеты, хотя некоторая активность будет оставаться. Таким образом, кассета 110 может функционировать, осуществляя двухстадийный способ синтеза радиоактивных веществ. За счет установки картриджей для ТФЭ на коллектор кассета 110 способна также обеспечивать простую очистку, что позволяет избавиться от необходимости выполнять ЖХВД.
На фиг. 5 и 11 изображена полностью смонтированная кассета 110 по настоящему изобретению для получения Р1и1ете1ато1 (18Р) Еуесйоп, где показаны все соединительные трубки и виалы, предварительно заполненные реагентами. Кассета 110 включает в себя полимерный корпус 111, имеющий плоскую основную фронтальную поверхность 113 и поверхность, ограничивающую полость корпуса 115, где установлен коллектор 112. Первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ 114 расположен в позиции коллектора 18, а второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ 116 расположен в позиции коллектора 22. Нормально-фазовый (или амино) картридж для ТФЭ 120 расположен в позиции коллектора 21. Первый картридж для ТФЭ 114 используется для первичной очистки. Амино-картридж 120 используется для вторичной очистки. Второй картридж для ТФЭ 116 используется для замены растворителя. Трубка Тудоп 118 длиной от 50 см до свыше 2 м соединяет позицию 19 в кассете с виалой для сбора продукта 129, в которой происходит приготовление лекарственного вещества. Трубка 118 изображена частично линией воображаемого контура, чтобы показать, где она проходит позади фронтальной поверхности 113 с обратной стороны коллектора 112 на виде. Несмотря на то что некоторые из трубок кассеты идентифицированы или будут идентифицированы как изготовленные из конкретного материала, настоящее изобретение предполагает, что трубки, используемые в кассете 110, могут быть изготовлены из любого подходящего полимера и могут иметь любую требуемую длину. Поверхность 113 корпуса 111 имеет отверстие 119, через которое трубка 118 проходит от клапана 19 до виалы для сбора продукта 139. На фиг. 11 изображен такой же смонтированный коллектор кассеты и показаны соединения с виалой, содержащей смесь 40% МеСЫ и 60% воды в позиции коллектора 9, виала со 100% МеСЫ в позиции коллектора 10, виала с водой, присоединенная на остром выступе в позиции коллектора 14, и виала для сбора продукта, присоединенная в позиции коллектора 19. На фиг. 11 коллектор 112 изображен с противоположной стороны, так что вращающиеся запорные краны и каналы 121а и 123а скрыты из виду.
Трубка 122 длиной 14 см тянется между свободным концом картриджа 114 и люэровским разъемом клапана коллектора 17. Трубка 124 длиной 8 см тянется между свободным концом картриджа 116 и люэровским разъемом клапана коллектора 23. Трубка 126 длиной 14 см тянется между свободным концом картриджа 120 и люэровским разъемом клапана коллектора 20. Дополнительно, трубка 128 тянется от люэровского разъема клапана коллектора 1 до сосуда для утилизации мишени 129 (показан на фиг. 11), в котором собирается отходящая обогащенная вода после удаления фторида на картридже ОМА (сорбент с четвертичными метиламмониевыми группами). На свободном конце трубки 128 находится разъем 131, такой как люэровский фитинг или длинная игла и сопряженная трубка для соединения полости с сосудом для утилизации мишени 129. В способе по настоящему изобретению радиоизотоп представляет собой [18Р]фторид, предоставляемый в растворе с Н2[18О] водой-мишенью, и его вводят в клапан коллектора 6.
- 6 023197
Виала 130 с элюентом, представляющим собой бикарбонат тетрабутиламмония, расположена в гнезде для виалы на клапане коллектора 2 и должна прокалываться на остром выступе в нем. Длинный шприцевой насос 132 на 1 мл расположен на клапане коллектора 3. Шприцевой насос 132 имеет длинный поршневой шток 134, который совершает возвратно-поступательные движения при работе устройства для синтеза для прокачивания жидкости через коллектор 112 и присоединенные компоненты. Картридж ОМА 136 установлен на люэровском разъеме клапана коллектора 4 и соединен посредством силиконовой трубки 138 длиной 14 см с люэровским разъемом в позиции коллектора 5. Картридж 136 желательно представляет собой легкий карбонатный картридж ОМА. продаваемый компанией \Уа1сг5. отделением МПйроге. Раствор бикарбоната тетрабутиламмония в смеси 80% ацетонитрила:20% воды (об./об.) обеспечивает элюирование [18Р]фторида из ОМА и катализатора фазового переноса. Резервуар для ввода фторида 140 установлен на клапане коллектора 6.
К клапану коллектора 7 через его люэровский разъем прикреплена трубка 142, которая тянется к первому патрубку 144 реакционного сосуда 146. Люэровский разъем клапана коллектора 8 соединен посредством трубки 148 длиной 14 см со вторым патрубком 150 реакционного сосуда 146. Люэровский разъем клапана коллектора 9 соединен посредством трубки 152 длиной 42 см с виалой 154, содержащей смесь 40% МеСЫ и 60% воды (об./об.). Смесь ацетонитрила и воды используют для обеспечения первичной очистки флутеметамола на первом картридже для ТФЭ 114. Люэровский разъем клапана коллектора 10 соединен посредством трубки 156 длиной 42 см с виалой 158, содержащей 100% МеСЫ, используемый для кондиционирования картриджей и элюирования флутеметамола из первого картриджа для ТФЭ 114. Клапан коллектора 11 несет на себе стенку цилиндрического корпуса для 5-миллилитрового шприцевого насоса 160. Шприцевой насос 160 включает в себя длинный поршневой шток 162, который совершает возвратно-поступательное движение при работе устройства для синтеза для прокачивания жидкости через коллектор 112. Гнездо для виалы на клапане коллектора 12 вмещает в себя виалу 164, содержащую 6-этоксиметокси-2-(4'-(К-формил-Ы-метил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазол). Гнездо для виалы на клапане коллектора 13 вмещает в себя виалу 166, содержащую 4 М соляную кислоту. Соляная кислота обеспечивает удаление защитных групп радиомеченого промежуточного соединения. Г нездо для виалы на клапане коллектора 14 вмещает в себя виалу 168 с метанольным раствором метоксида натрия. Гнездо для виалы на клапане коллектора 15 вмещает в себя полый удлинитель с острым концом 170, который расположен над канюлей на клапане коллектора 15 и представляет собой длинную иглу для резервуара с водой 170а на его свободном конце. Игла 170 прокалывает крышку 172 резервуара с водой 174, содержащего воду, предназначенную как для разбавления, так и для промывки путей движения жидкости в кассете 110. Гнездо для виалы на клапане коллектора 16 вмещает в себя виалу 176, содержащую этанол. Этанол используют для элюирования лекарственного вещества из второго картриджа для ТФЭ 116. Люэровский разъем клапана коллектора 17 соединен посредством силиконовой трубки 122 длиной 14 см с картриджем для ТФЭ 114 в позиции 18. На клапане коллектора 24 установлен длинный цилиндрический корпус 5-миллилитрового шприцевого насоса 180. Шприцевой насос 180 включает длинный поршневой шток 182, который совершает возвратно-поступательное движение при работе устройства для синтеза для прокачивания жидкости через коллектор 112 и присоединенные компоненты. Люэровский разъем клапана коллектора 25 соединен посредством трубки 184 длиной 42 см с третьим патрубком 186 реакционного сосуда 146.
Кассета 110 сопряжена с автоматическим синтезатором, имеющим поворотные манипуляторы, которые зацепляют каждый запорный кран клапанов 1-25 и могут позиционировать каждый кран в желаемой ориентации на всем протяжении работы кассеты. Синтезатор также включает в себя пару втулок, каждая из которых вставлена в каналы 121а и 123а разъемов 121 и 123, обеспечивая герметичное соединение. Через эти две втулки осуществляется соответственно подача азота в коллектор 112 и создание в нем разрежения для способствования переносу среды через него и для работы кассеты 110 в соответствии с настоящим изобретением. Свободные концы поршней шприцев находятся в зацеплении с взаимодействующими элементами синтезатора, которые затем будут обеспечивать возвратно-поступательное движение поршней в шприцах. Флакон, содержащий воду, подсоединяют к синтезатору, затем запрессовывают на игле 170 для обеспечения доступа к жидкости для перемещения соединений при работе поразному задействованных шприцев. Реакционный сосуд должен быть размещен в реакционной камере синтезатора, а виала для сбора продукта и виала для отходов должны быть подсоединены. Синтезатор включает в себя трубопровод для доставки радиоизотопа, который тянется от источника радиоизотопа, обычно либо от виалы, либо от выпускной линии из циклотрона, до доставляющего поршня. Синтезатор перемещает доставляющий поршень из первой верхней позиции, дающей возможность присоединения кассеты к синтезатору, во вторую нижнюю позицию, где поршень вставлен в гнездо на клапане коллектора 6. Поршень обеспечивает герметичное сцепление с гнездом на клапане коллектора 6, так что разрежение, создаваемое синтезатором в коллекторе 112, будет перемещать радиоизотоп по трубопроводу для доставки радиоизотопа и далее в коллектор 112 для обработки. Дополнительно, перед началом процесса синтеза манипуляторы синтезатора прижимают виалы с реагентами к канюлям коллектора 112. Затем может начинаться процесс синтеза.
На фиг. 9 изображен картридж для ТФЭ 210 по настоящему изобретению. Набивка из сорбента 212
- 7 023197 обращенно-фазовых картриджей для ТФЭ будет отличаться от набивки нормально-фазового картриджа для ТФЭ. Картридж 210 включает в себя удлиненный корпус в форме трубы 214, определяющий границы цилиндрической полости 216. Первый конец 214а корпуса 214 имеет поперечную кольцевую стенку 218, определяющую границы выходного отверстия 220 в гидравлическом соединении с полостью 216. Кольцевая стенка 218 также служит опорой для удлиненной открытой стенки в форме трубы 222, образующей наконечник Люэра 224. Противоположный второй конец 214Ь корпуса 214 служит опорой для концевой насадки 226, имеющей корпус 228, определяющий границы входного отверстия 230 в гидравлическом соединении с полостью 216. Корпус насадки 228 включает внешний кольцевой ободок 232, охватывающий внешнюю поверхность 234 корпуса в форме трубы 214 на втором конце 214Ь, и внутреннюю кольцевую стенку 236, охватывающую внутреннюю поверхность 238 корпуса в форме трубы 214 на втором конце 214Ь. Картридж 210 также включает в себя круглые дискообразные пористые фильтровальные элементы 240 и 242, перекрывающие в поперечном направлении полость 216 с набивкой из сорбента 212 между ними. В качестве иллюстрации и без ограничения, картридж 210, как правило, имеет длину примерно 48,6 мм, диаметр на втором конце 214Ь примерно 15,2 мм, диаметр на первом конце 214а примерно 12,0 мм, полость 216 имеет длину примерно 34,6 мм, хотя могут быть выбраны такие размеры и форма картриджа 210, которые подходят для намеченной цели.
Примеры
Пример 1. Синтез РА§Т1аЬ™ [18Р]флутеметамола в форме препарата для инъекций с использованием очистки методом ТФЭ.
Получение и приготовление [18Р]флутеметамола в форме препарата для инъекций Пи1стс1ато1 (18Р) 1п_)ес1юп на кассете по настоящему изобретению описано со ссылкой на фиг. 4, 7 и 8. Для этой цели была сконструирована кассета, проиллюстрированная на фиг. 5 и фиг. 11, для работы на аппарате РА§Т1аЬ™. Сначала раствор [18Р]фторида перекачивается за счет разрежения в РА§Т1аЬ™ и захватывается на картридже ОМА (коммерчески доступный от \Уа1ег5 (МШотб, МА, И8А)), который предварительно был конденсирован. [18О]Обогащенную воду извлекают, и она не принимает дальнейшего участия в синтезе. Затем осуществляется элюирование [18Р]фторида непосредственно из картриджа ОМА в реакционный сосуд с раствором бикарбоната тетрабутиламмония (350 мкл, 0,15 М в смеси 80:20 ацетонитрил:вода).
Реакционный сосуд нагревается установкой для синтеза в потоке азота и под разрежением для сушки [18Р]фторида и удаления растворителей-элюентов ОМА. Для осуществления реакции введения радиоактивной метки конечное промежуточное соединение, АН111907 (6-этоксиметокси-2-(4'-(П-формил-Лметил)амино-3'-нитро)фенилбензотиазол), в безводном диметилсульфоксиде (ЭМЗО) добавляется в реакционный сосуд. Сосуд после этого герметично закрывается путем установления клапанов коллектора 7, 8 и 25 в положение, изолирующее сосуд, и нагревается. Метоксид натрия в метаноле подается в реакционный сосуд, который затем нагревается. Для осуществления удаления защитных групп в реакционный сосуд добавляется соляная кислота, и сосуд затем нагревается. Неочищенная реакционная смесь с удаленными защитными группами, содержащая [18Р]флутеметамол, разбавляется стерильной очищенной водой (примерно 2 мл), после чего пропускается через первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ 114.
Для первичной ТФЭ-очистки первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ 114 промывают 12 мл смеси 40% ацетонитрила:60% воды (об./об.), затем 5 мл воды для удаления большей части примесей (включая гидрофильные производные предшественника). Частично очищенный флутеметамол элюируют из первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ 114 в 2 мл ацетонитрила.
Для вторичной нормально-фазовой ТФЭ очистки 2 мл ацетонитрильного раствора из первого обращенно-фазового картриджа для ТФЭ пропускают в обратном направлении и дальше через аминокартридж (или нормально-фазовый картридж для ТФЭ) 120 для захвата множества оставшихся гидрофильных примесей. Амино-картридж затем промывают дополнительно 1 мл ацетонитрила для максимального извлечения флутеметамола.
Для последующего осуществления замены растворителей и приготовления препарата ацетонитрильный раствор (примерно 3 мл) из амино-картриджа 120 разбавляют водой (примерно 5,5 мл) и пропускают через второй С30 картридж 116. С30 картридж 116 затем промывают три раза водой (вплоть до примерно 20 мл в сумме) для снижения уровней ацетонитрила и метанола. Лекарственное вещество [18Р]флутеметамол остается на картридже 116, и его элюируют этанолом (примерно 3,5 мл) в виалу для сбора продукта, предварительно заполненную полисорбатом 80, фосфатным буфером и хлоридом натрия с получением Р1и1ете!ато1 [18Р] ПцесОоп. С30 картридж 116 затем элюируют водой (примерно 9,3 мл) для вымывания всего оставшегося этанола, и элюат поступает в виалу для сбора продукта. Один из шприцев РА§Т1аЬ™ затем перемещает содержимое виалы для сбора продукта вверх и вниз, для того чтобы гомогенизировать лекарственный продукт.
Все патенты, журнальные статьи, публикации и другие документы, которые обсуждались и/или цитировались выше, включены в данное описание посредством ссылки.
Несмотря на то что было продемонстрировано и описано конкретное воплощение настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что могут быть произведены измене- 8 023197 ния и модификации, не выходящие за пределы замысла данного изобретения. Сведения, изложенные в приведенном выше описании и прилагаемых графических материалах, приведены только в качестве иллюстрации, а не как ограничение. Следует иметь в виду, что фактический объем изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения относительно предшествующего уровня техники.

Claims (12)

  1. (1) указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ на стадии (б) промывают смесью вода/ацетонитрил;
    (1) указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ на стадии (б) промывают смесью вода/ацетонитрил;
    1. Способ очистки реакционной смеси, содержащей [18Р]флутеметамол, включающий следующие стадии, на которых:
    (а) пропускают разбавленную неочищенную продуктовую реакционную смесь, содержащую [18Р]флутеметамол, через первый обращенно-фазовый картридж для твердофазной экстракции (ТФЭ);
    (б) промывают указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ смесью вода/ацетонитрил, тетрагидрофуран(ТНР)/вода, метанол(МеОН)/вода или изопропанол/вода;
    (в) промывают указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ водой сразу после завершения стадии (б);
    (г) элюируют указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ ацетонитрилом или тетрагидрофураном;
    (д) смесь с указанной стадии элюирования (г) пропускают прямо через нормально-фазовый картридж для ТФЭ с получением ацетонитрильного или тетрагидрофуранового раствора, содержащего очищенный [18Р]флутеметамол;
    (е) разбавляют указанный ацетонитрильный или тетрагидрофурановый раствор, содержащий очищенный [18Р]флутеметамол, водой с образованием разбавленного водно-ацетонитрильного раствора или водно-тетрагидрофуранового раствора, содержащего очищенный [18Р]флутеметамол, где указанный водно-ацетонитрильный или водно-тетрагидрофурановый раствор содержит примерно 40-70% (об./об.) воды;
    (ж) пропускают указанный разбавленный водно-ацетонитрильный или разбавленный воднотетрагидрофурановый раствор, содержащий очищенный [18Р]флутеметамол, со стадии (е) через второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ и захватывают [18Р]флутеметамол на указанном втором обращенно-фазовом картридже для ТФЭ;
    (з) промывают указанный второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ водой и (и) элюируют захваченный очищенный [18Р]флутеметамол из второго обращенно-фазового картриджа для ТФЭ впрыскиваемым органическим растворителем.
  2. (2) указанная смесь вода/ацетонитрил на стадии (е) содержит по меньшей мере примерно 50% (об./об.) воды и (3) указанный захваченный очищенный [18Р]флутеметамол на стадии (и) элюируют этанолом.
    (2) указанная смесь вода/ацетонитрил на стадии (е) содержит по меньшей мере примерно 50% (об./об.) воды и (3) указанный захваченный очищенный [18Р]флутеметамол на стадии (и) элюируют этанолом.
    2. Способ очистки по п.1, при котором указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ на стадии (б) промывают смесью вода/ацетонитрил.
  3. 3. Способ очистки по п.1, где указанная смесь вода/ацетонитрил на стадии (е) содержит по меньшей мере примерно 50% (об./об.) воды.
  4. 4. Способ очистки по п.1, при котором указанный захваченный очищенный [18Р]флутеметамол на стадии (и) элюируют этанолом.
  5. 5. Способ очистки по п.1, при котором:
  6. 6. Способ очистки по п.5, который представляет собой автоматизированный способ.
  7. 7. Способ очистки по п.1, где указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ и указанный второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ, оба, представляют собой картридж для ТФЭ С30.
  8. 8. Способ очистки по п.7, при котором:
  9. 9. Способ очистки по п.8, который представляет собой автоматизированный способ.
  10. 10. Способ очистки по п.1, при котором указанный первый обращенно-фазовый картридж для ТФЭ и указанный второй обращенно-фазовый картридж для ТФЭ, оба, предварительно кондиционируют ацетонитрилом и водой.
  11. 11. Способ очистки по п.1, при котором указанную стадию разбавления (е) осуществляют до тех пор, пока указанная разбавленная смесь вода/ацетонитрил, содержащая очищенный [18Р]флутеметамол, не будет содержать менее 50% ацетонитрила.
  12. 12. Способ очистки по п.1, который представляет собой автоматизированный способ.
EA201290424A 2009-10-08 2010-10-08 Способ очистки реакционной смеси, содержащей [f]флутеметамол EA023197B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24965609P 2009-10-08 2009-10-08
US28523909P 2009-12-10 2009-12-10
US31550710P 2010-03-19 2010-03-19
PCT/US2010/051891 WO2011044406A2 (en) 2009-10-08 2010-10-08 Purification method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290424A1 EA201290424A1 (ru) 2012-11-30
EA023197B1 true EA023197B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=43662087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290424A EA023197B1 (ru) 2009-10-08 2010-10-08 Способ очистки реакционной смеси, содержащей [f]флутеметамол

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8969580B2 (ru)
EP (1) EP2509637B1 (ru)
AU (1) AU2010303355B2 (ru)
CA (1) CA2785179C (ru)
DK (1) DK2509637T3 (ru)
EA (1) EA023197B1 (ru)
ES (1) ES2598284T3 (ru)
HU (1) HUE030813T2 (ru)
IL (2) IL220559A0 (ru)
NZ (1) NZ600791A (ru)
PL (1) PL2509637T3 (ru)
PT (1) PT2509637T (ru)
SG (2) SG182378A1 (ru)
WO (2) WO2011044406A2 (ru)
ZA (1) ZA201205580B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2014113912A (ru) * 2011-11-16 2015-10-20 Конинклейке Филипс Н.В. Способ вычисления и представления амилоида мозга в сером веществе
GB201120586D0 (en) * 2011-11-30 2012-01-11 Ge Healthcare Ltd Solid phase extraction neutralisation
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis
GB201223178D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Ge Healthcare Ltd Dose recordal
GB201305687D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling process
KR102234143B1 (ko) * 2013-08-22 2021-03-31 지이 헬쓰케어 리미티드 [18f]-플루오로알킬 토실레이트의 개선된 합성
GB201420093D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Ge Healthcare Ltd Pet tracer purification system
US10660966B2 (en) 2014-12-04 2020-05-26 Ge Healthcare Limited Method for removing acetaldehyde
JP6485914B2 (ja) 2015-10-28 2019-03-20 日本メジフィジックス株式会社 フルテメタモルの製造方法
GB201621864D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Ge Healthcare Ltd Solid phase conditioning
JP6955347B2 (ja) * 2017-02-28 2021-10-27 日本メジフィジックス株式会社 フルテメタモルの製造方法
JP7100841B2 (ja) * 2018-03-07 2022-07-14 日本メジフィジックス株式会社 放射性医薬組成物の製造方法
WO2020046923A1 (en) * 2018-08-27 2020-03-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Modular radio-labeling tracer synthesizer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19809960A1 (de) * 1998-03-07 1999-09-09 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Herstellung von [·1··5·O]Butanol und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
WO2009027452A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19809960A1 (de) * 1998-03-07 1999-09-09 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Herstellung von [·1··5·O]Butanol und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
WO2009027452A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP2509637A2 (en) 2012-10-17
WO2011044410A2 (en) 2011-04-14
US20130012718A1 (en) 2013-01-10
IL220559A0 (en) 2012-08-30
IL243248A0 (en) 2016-02-29
WO2011044406A2 (en) 2011-04-14
PL2509637T3 (pl) 2016-12-30
AU2010303355B2 (en) 2015-09-03
SG182378A1 (en) 2012-08-30
SG2014012686A (en) 2014-06-27
AU2010303355A1 (en) 2012-08-16
HUE030813T2 (en) 2017-05-29
EA201290424A1 (ru) 2012-11-30
DK2509637T3 (en) 2016-10-10
WO2011044410A3 (en) 2011-06-23
US8969580B2 (en) 2015-03-03
PT2509637T (pt) 2016-10-05
ZA201205580B (en) 2013-04-24
CA2785179C (en) 2018-06-05
ES2598284T3 (es) 2017-01-26
WO2011044406A3 (en) 2011-06-23
NZ600791A (en) 2014-02-28
US20150259307A1 (en) 2015-09-17
CA2785179A1 (en) 2011-04-14
US9346771B2 (en) 2016-05-24
EP2509637B1 (en) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023197B1 (ru) Способ очистки реакционной смеси, содержащей [f]флутеметамол
CN108218651B (zh) 用于制备放射性药物的一次性辅助装置及方法
WO2011044422A2 (en) Solid phase extraction purification method
EP3218333B1 (en) Fluoride trapping arrangement
CN208414286U (zh) 用于制备放射性药物的一次性辅助装置
EP3834210A1 (en) Separation of radiometals
US20130240449A1 (en) Device for material purification
EP3218332B1 (en) Pet tracer purification system
DK2880005T3 (en) RADIO FLUOR RING PROCEDURE
JP2014502722A (ja) 遮蔽カラー
AU2015258247B2 (en) Purification method
TW201507730A (zh) 123ｉ－ｍｉｂｇ之自動合成系統及含其之123ｉ－ｍｉｂｇ自動合成分裝裝置
JP2012087098A (ja) 放射性薬剤濃縮装置
CN109922837A (zh) 用于临床应用的[f-18]fddnp的多剂量合成方法
EP2046686A1 (en) Fluoride drying method
WO2008015391A1 (en) Method for the purification of radiolabelled compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM