EA020961B1 - Combined anti-tuberculosis preparation - Google Patents
Combined anti-tuberculosis preparation Download PDFInfo
- Publication number
- EA020961B1 EA020961B1 EA201200397A EA201200397A EA020961B1 EA 020961 B1 EA020961 B1 EA 020961B1 EA 201200397 A EA201200397 A EA 201200397A EA 201200397 A EA201200397 A EA 201200397A EA 020961 B1 EA020961 B1 EA 020961B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tuberculosis
- isoniazid
- zinc
- rifampicin
- pyrazinamide
- Prior art date
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 13
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 22
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 4
- 229940118149 zinc sulfate monohydrate Drugs 0.000 description 4
- RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen sulfate;hydroxide Chemical compound O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013539 mentalization-based treatment Methods 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 101150100676 Map2k1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- PVCCISSCNBXSKD-UHFFFAOYSA-N zinc heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn] PVCCISSCNBXSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано в различных режимах химиотерапии туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used in various modes of chemotherapy for tuberculosis.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Химиотерапия уже в течение более 60 лет, бесспорно, занимает ведущее место в лечении больных туберкулезом как этиотропный метод, сущность которого заключается в уничтожении или подавлении размножения микобактерий туберкулеза (МБТ) в организме больного [Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с.]. Однако в настоящее время эффективность химиотерапии снижается, что объясняется длительным применением противотуберкулезных препаратов (ПТП) и ростом лекарственной устойчивости МБТ, в том числе не только к отдельным лекарствам, но и их сочетанию в режимах лечения больных туберкулезом легких. Немаловажным фактором при этом также является отсутствие новых классов ПТП.For over 60 years, chemotherapy has undoubtedly occupied a leading place in the treatment of tuberculosis patients as an etiotropic method, the essence of which is to destroy or suppress the multiplication of mycobacterium tuberculosis (MBT) in the patient’s body [Khomenko A.G. Chemotherapy for pulmonary tuberculosis. - M. - 1980. - 279 p.]. However, the effectiveness of chemotherapy is currently being reduced, due to the prolonged use of anti-TB drugs (TB) and the increase in drug resistance of the Office, including not only to individual drugs, but also to their combination in treatment regimens for patients with pulmonary tuberculosis. An important factor in this is also the lack of new classes of anti-TB drugs.
С момента появления первых ПТП в 50-х годах XX столетия и по настоящее время ПТП делились на основные и резервные.From the moment the first anti-tank vehicles appeared in the 50s of the XX century and up to now, anti-tank vehicles were divided into main and reserve ones.
К основным ПТП относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, это наиболее эффективные и бактерицидно действующие на МБТ лекарства с наименьшей частотой нежелательных эффектов. Именно эти препараты используются для лечения впервые выявленных больных туберкулезом.The main anti-TB drugs include isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin, which are the most effective and bactericidal drugs on the MBT with the lowest frequency of undesirable effects. It is these drugs that are used to treat newly diagnosed patients with tuberculosis.
Группу резервных ПТП составляют канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, циклосерин, пара-аминасалициловая кислота (ПАСК). Это менее эффективные лекарства, обладающие бактериостатическим действием, которые являются заменой основных ПТП в случаях выявления лекарственной устойчивости МБТ или появления неустранимых побочных реакций основных ПТП [Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких.//Учебно-методическое пособие для врачей. - М.: МГМСУ. - 2006. 120 с.].The group of reserve anti-TB drugs is kanamycin (amikacin), capreomycin, protionamide, cycloserine, para-aminasalicylic acid (PASK). These are less effective drugs with a bacteriostatic effect, which are a substitute for the main anti-TB drugs in cases of detection of drug resistance of the office or the appearance of fatal side reactions of the main anti-TB drugs [V. Mishin Treatment of patients with pulmonary tuberculosis. // Training manual for doctors. - M .: MGMSU. - 2006.120 p.].
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также длительности самого курса, осуществляют терапию либо нерегулярно, либо не доводят ее до конца. Это служит причиной возврата заболевания и появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке. Они обеспечивают оптимальный терапевтический эффект в результате предотвращения лекарственной резистентности, возникающей в случае монотерапии. Они снижают риск некорректного дозирования, упрощают практику лекарственного снабжения, оптимизируют прямое, строгого соблюдаемое лечение.The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the duration of the selection of effective drugs, as well as the duration of the course itself, carry out the therapy either irregularly or do not finish it. This causes the disease to return and the secondary resistance of mycobacterium tuberculosis to drugs. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono - and combination therapy and indicates the need for the use of combined anti-TB drugs with fixed doses in one tablet. They provide an optimal therapeutic effect as a result of the prevention of drug resistance arising in the case of monotherapy. They reduce the risk of incorrect dosing, simplify the practice of drug supply, and optimize direct, rigorous adherence to treatment.
Химиотерапия больного туберкулезом обязательно должна быть комплексной и строго индивидуальной. Это и выбор комбинации противотуберкулезных препаратов, и определение режима лечения с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, и выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания.//Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 124; Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины //СОНЫЬШМ шеФсиш - 2008 - № 3. - С. 20-25).Chemotherapy for a tuberculosis patient must necessarily be comprehensive and strictly individual. This includes the choice of a combination of anti-TB drugs, and the definition of a treatment regimen taking into account the regional and individual drug sensitivity of the Office, and the choice of pathogenetic methods aimed at normalizing impaired body functions, reducing the degree of inflammatory reaction, eliminating metabolic and immune disorders, as well as stimulating therapy (Manicheva O.A., Skvortsova L.A., Pavlova M.V., Sapozhnikova N.V., Archakova L.I., Vishnevsky B.I. Bacteriostatic blood activity in patients with pulmonary tuberculosis mania. // Mat. VIII Ross. Congress of TB doctors. - M. - 2007. - P. 124; Mishin V.Yu. Optimization of treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients based on the principles of evidence-based medicine // SON SHEFSIS - 2008 - No. 3. - S. 20-25).
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М.: Медицина. - 1980. - 279 с.). Изониазид имеет высокое бактериоцидное действие на микобактерию туберкулеза, но и обладает сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 22,2-37,1% больных и они переходят в разряд хронических больных [Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких: Автореф. дис. ... канд. мед наук. - М. - 2004. - 25 с.].In standard chemotherapy for tuberculosis, isoniazid is used as the main and most effective anti-tuberculosis drug (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. M .: Medicine. - 1980. - 279 p.). Isoniazid has a high bactericidal effect on mycobacterium tuberculosis, but also has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Resistance of mycobacterium tuberculosis to isoniazid develops in 22.2-37.1% of patients and they become chronic patients [Filatova MS Features of the course and treatment of drug-resistant pulmonary tuberculosis: Abstract. dis. ... cand. medical sciences. - M. - 2004. - 25 p.].
В связи с этим возникает необходимость в назначении четырех и более противотуберкулезных препаратов. Есть два пути предотвращения развития устойчивости МТБ к лекарственным средствам создание комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами препаратов, куда входят препараты различных групп;In this regard, there is a need for the appointment of four or more anti-TB drugs. There are two ways to prevent the development of MTB resistance to drugs; the creation of combined dosage forms with fixed doses of drugs, which include drugs of various groups;
больной получает одновременно комбинацию противотуберкулезных препаратов разных классов.the patient receives at the same time a combination of anti-TB drugs of different classes.
Исследователями был предложен ряд других подходов по повышению эффективности лечения, в том числе включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе ряда исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк совместно с витамином А, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические по- 1 020961 казатели (Кагуай Е., Мек1 С.Т., Зскикшск М., с1 а1. А боиЬ1е Ьйпб, р1асеЬо-сойго11еб кйбу оГ укатш А апб ζίικ кирр1етеп1айоп ίη регкопк Уй йЬегси1о818 ίη йбопейа: еГГеск оп сйтса1 гекропке апб пи1гйопа1 81ай8. Ат ί Сйп Ыий 2002; 75:720-727).The researchers proposed a number of other approaches to increase the effectiveness of treatment, including including various methods of immunomodulation and immunotherapy. In a series of studies, it was found that the administration of zinc-containing preparations together with vitamin A to patients with pulmonary tuberculosis leads to accelerated sputum negation and improves radiological indicators (Kaguay E., Mek1 S.T., Zskikshsk M., s1 . A1 A boi1e ypb, r1aseo-soygo11eb kybu og ukatsh A APB ζίικ kirr1etep1ayop ίη regkopk Uy yegsi1o818 ίη ybopeya: eGGesk op sytsa1 gekropke APB pi1gyopa1 81ay8 At ί Syp Yy 2002; 75:. 720-727).
В патенте РФ № 2253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающийся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,50 мг/кг двух-трехкратным приемом внутрь, курс 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.In RF patent No. 2253460, 2005, a method for the treatment of pulmonary tuberculosis is claimed, including chemotherapy with combinations of anti-TB drugs based on isoniazid or isoniazid and rifampicin, characterized in that zinc sulfate is also prescribed in a daily dose of 2.30-3.50 mg / kg of two - by three ingestion, a course of 21-28 days, which allowed to reduce the duration of chemotherapy due to the pronounced antiapoptotic effect on T-lymphocytes.
В патенте РФ № 2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, в состав которого входят изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed, which includes isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active components does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of additional other anti-TB drugs.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США № 5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetazone and, optionally, isoniazid or ethambutol.
Таким образом, известным препаратам-аналогам присущ ряд существенных недостатков. Так при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную активность комбинации и служит причиной рецидива заболевания, а также развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.Thus, a number of significant drawbacks are inherent in known analogue preparations. So with the course application of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the anti-tuberculosis activity of the combination and causes a relapse of the disease, as well as the development of secondary drug resistance of mycobacterium tuberculosis.
Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.Thus, an important aspect in the selection of the constituent ingredients of the active principle of combined anti-TB drugs is the consideration of their interaction and compatibility in the manufacturing and storage process.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.The objective of the present invention is to provide a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against tuberculosis mycobacteria and minimal toxic side effects.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида, соли цинка, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.The problem is solved in that the proposed anti-tuberculosis agent includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, zinc salt, and pharmaceutically acceptable excipients.
Предпочтительное соотношение ингредиентов действующего начала составляет, мас.ч.The preferred ratio of the ingredients of the active principle is, parts by weight
Рифампицин - 5-180Rifampicin - 5-180
Изониазид - 5-150Isoniazid - 5-150
Пиразинамид - 5-400Pyrazinamide - 5-400
Соль цинка (в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-4,0.Zinc salt (in terms of elemental zinc) - 0.75-4.0.
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем.The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs and is selected empirically.
Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и соли цинка. В качестве соли цинка предпочтительно применяется сульфат цинка.According to the invention, as an active principle, the composition includes a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and a zinc salt. As the zinc salt, zinc sulfate is preferably used.
Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-чувствительным микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии распространенных форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.The use of the claimed combination of active ingredients in the indicated ratio significantly increases antimicrobial activity in relation to drug-sensitive mycobacteria of tuberculosis, and the inclusion of zinc sulfate makes it possible to use a new agent for the treatment of common forms of tuberculosis complicated by destruction of lung tissue.
Биологические исследования щ укго и ш νί\Ό показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность и обеспечивает наиболее полное восстановление структурнофункциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.Biological studies of thyroid gland and sh νί \ Ό showed that the claimed composition has a high anti-tuberculosis activity and provides the most complete restoration of the structurally functional features of the lungs and other parenchymal organs.
Задачей исследования ш укго было изучение микробиологическими методами бактериостатической и бактерицидной активности нового состава и отдельных его составляющих в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) - лабораторного штамма Η37Κν и клинических штаммов, чувствительных к ПТП.The objective of the study was to study the microbiological methods of bacteriostatic and bactericidal activity of the new composition and its individual components with respect to Mycobacterium tuberculosis (MBT) - laboratory strain Η37Κν and clinical strains that are sensitive to PTP.
Определение антимикобактериального действия заявленной комбинации проводилось в соответствии с (Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ, с. 287-292, 2000 г.).The determination of the antimycobacterial effect of the claimed combination was carried out in accordance with (Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances, pp. 287-292, 2000).
В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм МусоЬас1егшт йЬегси1о818 Η37Κν и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН.As a biological test, we used the laboratory strain Musobacterium tuberculosis818 Η37Κν and clinical (wild) strains isolated from the diagnostic material of patients with pulmonary tuberculosis being treated in a hospital at the Central Research Institute of Cardiology.
В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выра- 2 020961 щивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левинштейна-Йенсена (международный стандарт). Рост микобактерий на плотной среде учитывали и регистрировали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37°С. Контролем служили пробирки с посевами тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.In accordance with the work plan, the culture of the selected strains of Mycobacterium tuberculosis was cultivated for 21 days on a solid Levinshtein-Jensen nutrient medium (international standard). The growth of mycobacteria in a dense medium was taken into account and recorded after 21, 42, and 70 days of cultivation in an incubator at 37 ° C. The control was tubes with cultures of test strains that were not exposed to the studied drugs and their mixtures.
Минимальная ингибирующая концентрация отдельных веществ и смесей характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.The minimum inhibitory concentration of individual substances and mixtures was characterized by a significant decrease in the number of colonies in a dense nutrient medium compared to the control. The minimum bactericidal concentration was defined as the concentration causing a complete suppression of the growth of mycobacteria in a dense nutrient medium.
Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Изучение бактериостатической и бактерицидной активности нового заявленного состава в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Η37Κν и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов показало, что указанная композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации состава в питательной среде - 18,7 мкг/мл. В то же время изучение бактериостатической и бактерицидной концентрации механической смеси препаратов ФК, аналогичной по составу с новым составом, в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Η37Κν и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов также показало ее высокое ингибируюшее действие при низких концентрациях. Однако значение МИК и МБК в этом случае выше - 11,46 и 25,0 мкг/мл, соответственно. Таким образом, новый состав обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при его концентрации в питательной среде в количестве 18,7 мкг/мл.A significant increase in the bactericidal activity of the new drug compared with the prototype was noted. A study of the bacteriostatic and bactericidal activity of the new claimed composition against mycobacterium tuberculosis of laboratory strain Η37Κν and clinical strains that are sensitive to anti-TB drugs showed that this composition has a high inhibitory effect at a low concentration of 6.25 μg / ml. The bactericidal effect is observed when the concentration of the composition in the nutrient medium is 18.7 μg / ml. At the same time, the study of the bacteriostatic and bactericidal concentration of a mechanical mixture of FC preparations, similar in composition to the new composition, for mycobacterium tuberculosis of laboratory strain Η37Κν and clinical strains sensitive to anti-TB drugs also showed its high inhibitory effect at low concentrations. However, the MIC and MBC values in this case are higher - 11.46 and 25.0 μg / ml, respectively. Thus, the new composition in relation to mycobacterium tuberculosis clinical, sensitive to anti-TB drugs strains has a high inhibitory effect at a low concentration of 6.25 μg / ml. The bactericidal effect, most desirable when creating new drugs, is observed at its concentration in the nutrient medium in the amount of 18.7 μg / ml.
Экспериментальные исследования ίη νίνο проведены с целью изучения специфической активности в отношении М. 1иЬегси1о818 штамма Η37Κν (МБТ) заявленного нового состава на модели экссудативнонекротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:Experimental studies of ίη νίνο were carried out with the aim of studying the specific activity against M. luyegsi8188 strain Η37Κν (MBT) of the claimed new composition on the model of exudative necrotic tuberculosis of mice. To achieve this goal, the following tasks were identified:
определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных;determine the average life span of animals after infection with a lethal dose of MBT in various experimental groups of animals;
изучить микробиологическим методом ίη νίνο бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого состава;to study the microbiological method остатη νίνο bactericidal and bacteriostatic activity of the studied composition;
оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.evaluate morphological methods the nature of reparative processes in parenchymal organs in the treatment of experimental tuberculosis of mice of the studied groups.
Определение специфической противотуберкулезной активности в системе ίη νίνο проводили на самцах инбредных мышей линии АКК , полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 г. Мышей заражали внутривенным введением М. 1иЬегси1о818 штамма Η37Κν из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5 х 106 КОЕ/мышь.The determination of specific anti-tuberculosis activity in the ίη νίνο system was carried out on male inbred mice of the ACC line, obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of Medical Sciences. The weight of the mice was 22-23 g. The mice were infected by the intravenous injection of M. 1begsi818 strain Η37Κν from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5 x 10 6 CFU / mouse.
В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1 мл) хранили при - 700°С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно-буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80, и доводили до концентрации 5х106 КОЕ/0,5 мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 370°С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.In preparative quantities, MBTs were obtained in the immunogenetics laboratory of the Central Research Institute of Cardiology, Russian Academy of Medical Sciences. Aliquots (1 ml) were stored at - 700 ° C. To infect mice, an aliquot was thawed, transferred to a phosphate-buffered saline containing 0.025% Tween 80, and adjusted to a concentration of 5x10 6 CFU / 0.5 ml. To determine the number of CFU of mycobacteria in the resulting suspension, a series of serial dilutions was prepared and 20 μl of each dilution was placed dropwise into a Petri dish with Dubo agar. The cups were cultured at 370 ° C for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.
Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы:All experimental animals were divided into the following groups:
зараженные мыши без лечения (контроль), зараженные мыши, получающие внутрижелудочно состав, состоящий из препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид в дозе 38 мг/кг;infected mice without treatment (control), infected mice receiving an intragastric composition consisting of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide preparations at a dose of 38 mg / kg;
зараженные мыши, получающие внутрижелудочно заявленный состав: изониазид+рифампицин+пиразинамид+цинка сульфат в дозе 38 мг/кг;infected mice receiving the intragastrically declared composition: isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate at a dose of 38 mg / kg;
зараженные мыши, получающие внутрижелудочно изониазид в дозе 38 мг/кг.infected mice receiving intragastric isoniazid at a dose of 38 mg / kg.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2-х месяцев, через две недели после инфицирования, предварительно растворив в воде. Вводимый объем составлял 0,5 мл/мышь.The test drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, two weeks after infection, previously dissolved in water. The injection volume was 0.5 ml / mouse.
Согласно программе исследования через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. 1иЬегси1о818 (МЕТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.According to the research program, two months after the start of treatment, part of the experimental animals was removed from the experiment by the cervical dislocation method to determine the number of colony forming units (CFU) of M. 1begsi-818 (MET) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver and spleen tissues.
Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведений исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дняTo determine the number of mycobacteria (CFU MBT) in the lungs of infected mice, the lungs were homogenized in 2 ml of physiological saline, a series of 10-fold dilutions of the initial suspension in physiological saline was prepared, and 50 μl of each dilution was placed on a Petri dish coated with Dubo agar. Petri dishes coated with suspensions of lung cells were incubated for 21 days
- 3 020961 при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле- 3,020,961 at 37 ° C, after which the number of colonies on the plate was counted and the number of CFU of mycobacteria in the lungs was determined by the formula
N лег=2Ы1хР/0,1, где N - количество колоний в легких.N light = 2L1xP / 0.1, where N is the number of colonies in the lungs.
Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.For histological examination, pieces of the lung, spleen, and liver were fixed with 10% buffered formalin, embedded in paraffin, and histological sections were prepared, which were stained with hematoxylin and eosin.
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.The main indicators of resistance of an animal to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the multiplication of mycobacteria in organs (i.e., the number of mycobacteria, measured in CFU) and the degree of pathological changes in lung tissue.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, средний срок жизни после смертельной дозы заражения составил 28,2±0,44 дней. Мыши, получавшие заявленный состав изониазид +рифампицин+пиразинамид+цинка сульфат, а также комбинацию, состоящую из препаратов изониазид+рифампицин + пиразинамид, и только один изониазид, на момент забоя и всего эксперимента оставались живыми. Согласно полученным данным количество КОЕ МБТ, высеянных из легких мышей, получавших изониазид и комбинацию, состоящую из препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид, было примерно одинаковым. Однако у мышей, получавших заявленный состав, высевалось в 10 раз меньше МБТ, нежели у мышей вышеуказанных групп.In control group mice that did not receive any drugs, the average life expectancy after a lethal dose of infection was 28.2 ± 0.44 days. Mice treated with the claimed composition isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate, as well as a combination consisting of drugs isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, and only one isoniazid, remained alive at the time of slaughter and the entire experiment. According to the data obtained, the number of CFU of MBT seeded from the lungs of mice treated with isoniazid and the combination consisting of preparations of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide was approximately the same. However, in mice that received the claimed composition, 10 times less MBT were seeded than in mice of the above groups.
При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Нелеченные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 1-2 месяца. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Untreated animals die from generalized tuberculosis after 1-2 months. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, sludge of erythrocytes is observed, young and mature forms of PNL (polymorphonuclear leukocytes) are detected in the blood vessels of large and medium caliber. Around the vessels, cellular infiltrates are formed, consisting of mono- and polynuclear cells; the amount of the latter varies in different organs.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченых животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.Especially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, large accumulations of PNL are determined. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which have a foamy cytoplasm on histological sections due to the numerous granules of a neutral lipid. It is in these cells that MBT accumulations are determined. When lipophages are destroyed, MBTs enter the intraalveolar space, where PNPs are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (PC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is most pronounced in untreated animals. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70% of the histological section; In their composition, large accumulations of PCs are determined, and PNPs that form zones of necrosis are concentrated here.
Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов.Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements.
В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.In areas of the air-retaining parenchyma, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network.
В печени нелеченых мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.In the liver of untreated mice, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention. The cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined.
Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.The spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.
Во всех группах опытных мышей получен хорошо выраженный терапевтический эффект. Практически у всех животных наблюдали почти полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Вместе с тем, во всех паренхиматозных органах сохранялось полнокровие, признаки повышенной проницаемости микроциркуляторного русла. Они максимально выражены в легких животных группы, получавшей 2 месяца комбинацию препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид, где в профилях кровеносных сосудов можно было видеть нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. Периваскулярно располагались небольшие рыхлые скопления лимфоцитов. Субплеврально имело место утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека и умеренной инфильтрации мононуклеарами.In all groups of experimental mice, a pronounced therapeutic effect was obtained. In almost all animals, an almost complete restoration of the structural and functional characteristics of the lungs, liver, and spleen was observed. At the same time, plethora, signs of increased permeability of the microvasculature persisted in all parenchymal organs. They are maximally expressed in the lungs of animals of the group that received a 2 month combination of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, where neutrophilic and eosinophilic leukocytes could be seen in the profiles of blood vessels. Small loose accumulations of lymphocytes were perivascularly located. Subpleurally there was a thickening of the interalveolar septa due to edema and moderate infiltration by mononuclear cells.
Для животных, получавших изониазид, характерна более выраженная инфильтрация межальвеолярных перегородок моноцитами и лимфоцитами, которые могут также формировать небольшие периваскулярные инфильтраты. Вместе с тем в их составе, также как и в просветах кровеносных сосудов, ПЯЛ не находили.Animals treated with isoniazid are characterized by a more pronounced infiltration of the interalveolar septa with monocytes and lymphocytes, which can also form small perivascular infiltrates. At the same time, PNL was not found in their composition, as well as in the lumen of blood vessels.
Наиболее близкое к норме гистологическое строение легких и других паренхиматозных органов наблюдали у животных группы, получавших 2 месяца заявленный комбинированный состав. В этой группеThe histological structure of the lungs and other parenchymal organs closest to normal was observed in animals of the group receiving 2 months of the claimed combined composition. In this group
- 4 020961 опытных животных в легких сохранялись периваскулярные скопления лимфоцитов в небольшом количестве, главным образов в виде лимфонодулей. У отдельных животных отмечено повышение проницаемости микроциркуляторного русла с выходом отдельных эритроцитов во внутриальвеолярное пространство.- 4,020,961 experimental animals in the lungs preserved perivascular accumulations of lymphocytes in a small amount, mainly images in the form of lymphodules. In individual animals, an increase in the permeability of the microvasculature was noted with the release of individual red blood cells into the intraalveolar space.
Таким образом, исходя из полученных данных, можно заключить, что заявленный комбинированный состав оказывает более выраженный терапевтический эффект, чем изониазид и комбинация изониазид+рифампицин+пиразинамид, и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.Thus, based on the data obtained, it can be concluded that the claimed combined composition has a more pronounced therapeutic effect than isoniazid and the combination of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, and provides the most complete restoration of the structural and functional features of the lungs and other parenchymal organs.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового состава и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new composition is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или её соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.The proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms of tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, esters polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline c llyuloza, natriykroskarboksimetiltsellyuloza, polyvinylpyrrolidone, a lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors.
Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает её от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе, например, готовой смеси марки Орабгу Ьго\уп.Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of, for example, a finished mixture of the brand Orabgu Lgo \ pack.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет для рифампицина от 5 до 180 мг, более предпочтительно 150 мг, для изониазида от 5 до 150 мг, более предпочтительно 75 мг, для пиразинамида от 5 до 400 мг, более предпочтительно 400 мг, для соли цинка (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 до 4,0 мг, более предпочтительно 4,0 мг, что соответствует от 2,0 до 11,0 мг моногидрата сульфата цинка, более предпочтительно 11,0 мг моногидрата сульфата цинка или от 3,29 до 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка, более предпочтительно 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка.The preferred amount of the active ingredient in a single dose is for rifampicin 5 to 180 mg, more preferably 150 mg, for isoniazid 5 to 150 mg, more preferably 75 mg, for pyrazinamide 5 to 400 mg, more preferably 400 mg, for salt zinc (in terms of elemental zinc) from 0.75 to 4.0 mg, more preferably 4.0 mg, which corresponds to 2.0 to 11.0 mg of zinc sulfate monohydrate, more preferably 11.0 mg of zinc sulfate monohydrate or 3.29 to 17.6 mg zinc sulfate heptahydrate, more preferably 17.6 mg g zinc sulfate heptahydrate.
Примерами солей цинка являются сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно в заявляемой композиции использовать сульфат цинка. Согласно изобретению сульфат цинка можно вводить в композицию также в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата.Examples of zinc salts are sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, most preferably zinc sulfate is used in the inventive composition. According to the invention, zinc sulfate can also be included in the composition in the form of a hydrate, for example heptahydrate or monohydrate, preferably in the form of a monohydrate.
Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.The preparation of the claimed dosage form can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, by wet granulation followed by adding a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form the dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, coating .
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Г отовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 950 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 150 мг, изониазида - 75 мг, пиразинамида - 400 мг, содержание цинка (УФспектрометрия) - 4,00 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - ΝΣΤ 6 кг.Example 1. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until smooth, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. A pre-sifted mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose are mixed with dry granules in a blender for 10 minutes, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. G otine mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 950 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 150 mg, isoniazid is 75 mg, pyrazinamide is 400 mg, the zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 9.9 mg, strength is ΝΣΤ 6 kg .
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орабгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 965 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.A film-forming composition is applied to the obtained tablets on the basis of a pre-prepared composition consisting of Orabgu Lgo, UP 04B56956, isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 965 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Пример 2. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат.Example 2. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried.
- 5 020961- 5,020,961
Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1050 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 180 мг, изониазида - 150 мг, пиразинамида - 400 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 4,00 мг или в пересчете на сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - ЫЬТ 6 кг.A pre-sifted mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose are mixed with dry granules in a blender for 10 minutes, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 1050 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 180 mg, isoniazid is 150 mg, pyrazinamide is 400 mg, the zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg, or in terms of zinc sulfate - 9.9 mg, strength - Lb 6 kg
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орайгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1071 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.A film-forming composition is applied to the obtained tablets on the basis of a pre-prepared composition consisting of Oraigu Lgo \ UP 04B56956, isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 1071 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Пример 3. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка гептагидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 23,8 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 5 мг, изониазида - 5 мг, пиразинамида - 5 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 0,75 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 1,8 мг, прочность - ΝΗΤ 6 кг.Example 3. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. A pre-sieved mixture of rifampicin, zinc heptahydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose is mixed with dry granules in a blender for 10 minutes, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 23.8 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 5 mg, isoniazid is 5 mg, pyrazinamide is 5 mg, zinc content (UV spectrometry) is 0.75 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 1.8 mg, strength is ΝΗΤ 6 kg
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орайгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 24,5 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.A film-forming composition is applied to the obtained tablets on the basis of a pre-prepared composition consisting of Oraigu Lgo \ UP 04B56956, isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 24.5 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Заявляемая фармацевтическая композиция может найти широкое применение в здравоохранении в качестве лекарственного средства для лечения туберкулеза.The inventive pharmaceutical composition can be widely used in healthcare as a medicine for the treatment of tuberculosis.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009134473/15A RU2430724C2 (en) | 2009-09-16 | 2009-09-16 | Coformulated antituberculous drug |
| PCT/RU2010/000111 WO2011034462A1 (en) | 2009-09-16 | 2010-03-15 | Combined anti-tuberculosis preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200397A1 EA201200397A1 (en) | 2012-08-30 |
| EA020961B1 true EA020961B1 (en) | 2015-03-31 |
Family
ID=43758871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200397A EA020961B1 (en) | 2009-09-16 | 2010-03-15 | Combined anti-tuberculosis preparation |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020961B1 (en) |
| RU (1) | RU2430724C2 (en) |
| UA (1) | UA104337C2 (en) |
| WO (1) | WO2011034462A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10335374B2 (en) | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095887A1 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Solid, orally administered, water-dispersible pharmaceutical form for the treatment of tuberculosis, containing rifampicin, isoniazid, pirazinamide and pyridoxine hydrochloride, method for obtaining and presentation form of said pharmaceutical form |
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| RU2195937C1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-01-10 | НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова | Combined antituberculosis preparation (rizobutol) |
| RU2253460C1 (en) * | 2004-08-02 | 2005-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова | Method for treating pulmonary tuberculosis |
-
2009
- 2009-09-16 RU RU2009134473/15A patent/RU2430724C2/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-15 WO PCT/RU2010/000111 patent/WO2011034462A1/en active Application Filing
- 2010-03-15 EA EA201200397A patent/EA020961B1/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-15 UA UAA201204215A patent/UA104337C2/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| WO2001095887A1 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Solid, orally administered, water-dispersible pharmaceutical form for the treatment of tuberculosis, containing rifampicin, isoniazid, pirazinamide and pyridoxine hydrochloride, method for obtaining and presentation form of said pharmaceutical form |
| RU2195937C1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-01-10 | НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова | Combined antituberculosis preparation (rizobutol) |
| RU2253460C1 (en) * | 2004-08-02 | 2005-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова | Method for treating pulmonary tuberculosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2430724C2 (en) | 2011-10-10 |
| WO2011034462A1 (en) | 2011-03-24 |
| UA104337C2 (en) | 2014-01-27 |
| RU2009134473A (en) | 2011-03-27 |
| EA201200397A1 (en) | 2012-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040131703A1 (en) | Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation | |
| PL198211B1 (en) | The use of certain fumaric acid mono-c1-c5-alkyl esters | |
| AU2017368901B2 (en) | Calcium lactate compositions and methods of use | |
| US20060287372A1 (en) | Pharmaceutical preparations containing thiazolidinediones showing new therapeutic indications | |
| HUE032389T2 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| JP2019504024A (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of kidney stones and its production and use | |
| JP6642892B2 (en) | Drugs for pulmonary fibrosis including dimethylamino Micheliolide | |
| CN105520934B (en) | Application of michelia lactone dimethylamine | |
| CN107334767B (en) | A kind of application of pyridazinone compound in oncotherapy | |
| RU2430724C2 (en) | Coformulated antituberculous drug | |
| CN113329749A (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| RU2468802C2 (en) | Combined antituberculous composition | |
| CN109806263A (en) | A kind of pharmaceutical composition and its preparation method and application | |
| EP0794786B1 (en) | The use of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
| RU2413517C1 (en) | Combined antituberculous composition | |
| WO2021023291A1 (en) | Use of proflavine in treatment of lung cancers | |
| TW201235038A (en) | Sensitizer, kit and use for cancer therapy | |
| CN108392482B (en) | β -methoxy acrylate compound and its application in preparing medicine for preventing and/or treating radiation injury | |
| KR101649675B1 (en) | Composition for antibiotics against Staphylococcus aureus | |
| CN108420810A (en) | Phenylpyruvic acid is preparing the application in alleviating or improving the product of anxiety and Depressive behavior | |
| RU2195937C1 (en) | Combined antituberculosis preparation (rizobutol) | |
| CN102614180A (en) | Use of itraconazole in preparation of drug for treating multiple myeloma | |
| Fadeev et al. | Study of antitumor activity of Sodium phenylbutyrate, histon deacetylase inhibitor, on ehrlich carcinoma model | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition | |
| RU2283112C1 (en) | Anti-inflammatory medicinal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |